JPH0717918A - α−ブロモジエチルカーボネート - Google Patents
α−ブロモジエチルカーボネートInfo
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- JPH0717918A JPH0717918A JP3124442A JP12444291A JPH0717918A JP H0717918 A JPH0717918 A JP H0717918A JP 3124442 A JP3124442 A JP 3124442A JP 12444291 A JP12444291 A JP 12444291A JP H0717918 A JPH0717918 A JP H0717918A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
の化合物。
【効果】 本発明の化合物であるα−ブロモジエチルカ
ーボネートは６−アミノペニシラン酸、ペニシリン例え
ばペニシリンＧ、ペニシリンＶおよびアンピシリンおよ
びセファロスポリンの各エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルの製造のために有用な化合物である。この化
合物を使用することにより高収率かつ高純度で最終生成
物が得られる。
ーボネートは６−アミノペニシラン酸、ペニシリン例え
ばペニシリンＧ、ペニシリンＶおよびアンピシリンおよ
びセファロスポリンの各エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルの製造のために有用な化合物である。この化
合物を使用することにより高収率かつ高純度で最終生成
物が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式Ｉ
【化２】 の６−（Ｄ−(−)−α−アミノ−α−フェニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル（バカンピシリン）の製造のために有用な新
規化合物である式
ミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル（バカンピシリン）の製造のために有用な新
規化合物である式
【化３】 のα−ブロモジエチルカーボネートに関する。
【０００２】さらに詳しくは、６−アミノペニシラン
酸、ペニシリン例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶおよ
びアンピシリンおよびセファロスポリンの各エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルの製造におけるα−ブロ
モジエチルカーボネートの使用、α−ブロモジエチルカ
ーボネートの製造法およびα−ブロモジエチルカーボネ
ートの製造における新規な中間体に関する。
酸、ペニシリン例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶおよ
びアンピシリンおよびセファロスポリンの各エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルの製造におけるα−ブロ
モジエチルカーボネートの使用、α−ブロモジエチルカ
ーボネートの製造法およびα−ブロモジエチルカーボネ
ートの製造における新規な中間体に関する。
【０００３】
【従来の技術】前記物質Ｉはアンピシリンエステルであ
るがこれは治療の観点からは極めて重要である。その理
由はそれは経口的に投与された場合良好に吸収されそし
てアンピシリン自体よりもはるかにより高い血中アンピ
シリン水準を与えるからである。
るがこれは治療の観点からは極めて重要である。その理
由はそれは経口的に投与された場合良好に吸収されそし
てアンピシリン自体よりもはるかにより高い血中アンピ
シリン水準を与えるからである。
【０００４】このエステルは塩酸塩の形で単離されそし
てバカンピリシン塩酸塩として知られている。
てバカンピリシン塩酸塩として知られている。
【０００５】これまでに知られている方法（ベルギー特
許第７７２７２３号明細書）に基づいて、バカンピリシ
ン塩酸塩は次の二つの方法により合成することができ
る。
許第７７２７２３号明細書）に基づいて、バカンピリシ
ン塩酸塩は次の二つの方法により合成することができ
る。
【０００６】Ａ） 有機溶媒中または重炭酸ナトリウム
の存在下における７０％ジオキサン水性溶液中でのα−
クロロジエチルカーボネートとのベンジルペニシリンカ
リウムの反応。
の存在下における７０％ジオキサン水性溶液中でのα−
クロロジエチルカーボネートとのベンジルペニシリンカ
リウムの反応。
【０００７】得られるベンジルペニシリンの１−エトキ
シカルボニルオキシエチルエステルを、６−アミノペニ
シラン酸の１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルを得るためにイミノクロリド−イミノエーテルによる
フェニル酢酸鎖除去反応にかけそしてこの６−アミノペ
ニシラン酸エステルを塩酸塩として単離する。
シカルボニルオキシエチルエステルを、６−アミノペニ
シラン酸の１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルを得るためにイミノクロリド−イミノエーテルによる
フェニル酢酸鎖除去反応にかけそしてこの６−アミノペ
ニシラン酸エステルを塩酸塩として単離する。
【０００８】後者の中間体を次いでＤ−(−)−α−フェ
ニルグリシンと縮合させることによって式Ｉの化合物が
得られる。
ニルグリシンと縮合させることによって式Ｉの化合物が
得られる。
【０００９】Ｂ） 極性溶媒中でのα−クロロジエチル
カーボネートによる６−（Ｄ−(−)−α−アジド−α−
フェニルアセトアミド）ペニシラン酸のエステル化反
応。
カーボネートによる６−（Ｄ−(−)−α−アジド−α−
フェニルアセトアミド）ペニシラン酸のエステル化反
応。
【００１０】次いで６−（Ｄ−(−)−α−アジド−α−
フェニルアセトアミド）ペニシラン酸の１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルを接触的に水素化するこ
とによって式Ｉの化合物が得られる。
フェニルアセトアミド）ペニシラン酸の１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステルを接触的に水素化するこ
とによって式Ｉの化合物が得られる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】理解されるように、こ
れらの方法はやや複雑である。その理由はそれらが多数
の粗原料および長い処理時間の使用を伴なうからであ
る。
れらの方法はやや複雑である。その理由はそれらが多数
の粗原料および長い処理時間の使用を伴なうからであ
る。
【００１２】したがって、実施がより容易でありそして
工業的により有利な関連活性物質の製造法の開発が望ま
れている。
工業的により有利な関連活性物質の製造法の開発が望ま
れている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意研究を
行った結果、出発物質としてアンピシリンを使用してバ
カンピシリンを製造する方法において、α−ブロモジエ
チルカーボネートが反応成分として大きな利点をもって
使用されることを見い出した。α−ブロモジエチルカー
ボネートの使用は最終生成物例えばバカンピシリンの特
に高い収率および高純度を招来するものである。
行った結果、出発物質としてアンピシリンを使用してバ
カンピシリンを製造する方法において、α−ブロモジエ
チルカーボネートが反応成分として大きな利点をもって
使用されることを見い出した。α−ブロモジエチルカー
ボネートの使用は最終生成物例えばバカンピシリンの特
に高い収率および高純度を招来するものである。
【００１４】すなわち、一般式
【化４】 を有する６−（Ｄ−(−)−α−アミノ−α−フェニルア
セトアミド）ペニシラン酸の１−エトキシカルボニルオ
キシエステルを製造するにあたり、下記の段階すなわち
（ａ） 好ましくはアルカリ性塩の形のアンピシリンを
アセト酢酸の反応性誘導体と反応させて次式
セトアミド）ペニシラン酸の１−エトキシカルボニルオ
キシエステルを製造するにあたり、下記の段階すなわち
（ａ） 好ましくはアルカリ性塩の形のアンピシリンを
アセト酢酸の反応性誘導体と反応させて次式
【化５】 （式中Ｒ1は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基、置換または未置換のアリール基またはアラルキル基
を表し、Ｒ2は水素、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、置換または未置換のアリール基またはアラル
キル基を表し、Ｒ3は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、置換または未置換のアリール基またはアラル
キル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、
アリールオキシ基またはアミノ基を表し、そしてＸはア
ルカリ金属、アルカリ土類金属または有機塩基を表す）
の相当するエナミンを生成させること、（ｂ） 得られ
た中間体を次式
基、置換または未置換のアリール基またはアラルキル基
を表し、Ｒ2は水素、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、置換または未置換のアリール基またはアラル
キル基を表し、Ｒ3は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、置換または未置換のアリール基またはアラル
キル基、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、
アリールオキシ基またはアミノ基を表し、そしてＸはア
ルカリ金属、アルカリ土類金属または有機塩基を表す）
の相当するエナミンを生成させること、（ｂ） 得られ
た中間体を次式
【化６】 を有するα−ブロモ−ジエチルカーボネートと反応させ
て次式
て次式
【化７】 （式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同一の意味を有す
る）を有する相当するエステルを生成させること、そし
て（ｃ） 酸性媒体中で加水分解させて式(Ｉ)の化合物
を生成させることにより上記目的が達成される。
る）を有する相当するエステルを生成させること、そし
て（ｃ） 酸性媒体中で加水分解させて式(Ｉ)の化合物
を生成させることにより上記目的が達成される。
【００１５】化合物IIおよびIIIの間のエステル化反応
はエステル化触媒を存在させるかまたはその存在なしに
実施することができる。
はエステル化触媒を存在させるかまたはその存在なしに
実施することができる。
【００１６】この段階における触媒の添加は反応時間を
かなり短縮させ、そしてより大きな純度を有する生成物
のより高い収率を与える。
かなり短縮させ、そしてより大きな純度を有する生成物
のより高い収率を与える。
【００１７】この目的のためには第四級アンモニウム塩
例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、アルカリ金
属の臭化物または沃化物および環状エーテルを触媒とし
て使用することができる。
例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、アルカリ金
属の臭化物または沃化物および環状エーテルを触媒とし
て使用することができる。
【００１８】この触媒は、化合物III １モル当たり０.
００５〜０.１０モルに変動する量から化合物IIIと等モ
ル量までで使用することができる。好ましい具体例にお
いては、テトラブチルアンモニウムブロミドが化合物II
Iの１モル当たり０.０１〜０.１０モルの量で使用され
る。
００５〜０.１０モルに変動する量から化合物IIIと等モ
ル量までで使用することができる。好ましい具体例にお
いては、テトラブチルアンモニウムブロミドが化合物II
Iの１モル当たり０.０１〜０.１０モルの量で使用され
る。
【００１９】上記方法においては、本発明の化合物であ
るα−ブロモジエチルカーボネートの代わりに、式
るα−ブロモジエチルカーボネートの代わりに、式
【化８】 （式中ＺはＣｌまたはＩである）の化合物を使用するこ
ともまた有利である。この場合、反応は触媒量の前記定
義の触媒の存在下に実施される。この触媒は適当には化
合物Ｖの１モル当たり０.００５〜０.１０モル量で使用
される。
ともまた有利である。この場合、反応は触媒量の前記定
義の触媒の存在下に実施される。この触媒は適当には化
合物Ｖの１モル当たり０.００５〜０.１０モル量で使用
される。
【００２０】基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の例は以下のとおり
である。
である。
【００２１】アルキル：ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7、
ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ4Ｈ9 アルコキシ（Ｒ3のみ）：ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）3ＣＨ3
ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ4Ｈ9 アルコキシ（Ｒ3のみ）：ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ（ＣＨ3）2、Ｏ（ＣＨ2）3ＣＨ3
【化９】
【００２２】基Ｘは当該技術分野で周知の基例えばアル
カリ金属（Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土類金属（Ｃａ、Ｍ
ｇ）、有機塩基（ペニシリン合成において知られている
有機塩基例えば第三級アンモニウム基、トリエチルアミ
ン、エチルピペリジンおよびメチルモルホリン）の群か
ら選ばれる。
カリ金属（Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土類金属（Ｃａ、Ｍ
ｇ）、有機塩基（ペニシリン合成において知られている
有機塩基例えば第三級アンモニウム基、トリエチルアミ
ン、エチルピペリジンおよびメチルモルホリン）の群か
ら選ばれる。
【００２３】好ましい具体例においてはアンピシリンの
アミノ基を保護する基は１−メトキシ−カルボニル−プ
ロペン−２−イル基または１−エトキシカルボニル−プ
ロペン−２−イル基であり、それに対して好ましい中間
体はそれぞれ式II（Ｒ1＝メチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝
メトキシまたはエトキシ、そしてＸ＝ＮａまたはＫ）の
Ｎ−（１−メトキシ−カルボニル−プロペン−２−イ
ル）ペニシラン酸およびＮ−（１−エトキシ−カルボニ
ル−プロペン−２−イル）ペニシラン酸のナトリウムま
たはカリウムである。
アミノ基を保護する基は１−メトキシ−カルボニル−プ
ロペン−２−イル基または１−エトキシカルボニル−プ
ロペン−２−イル基であり、それに対して好ましい中間
体はそれぞれ式II（Ｒ1＝メチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝
メトキシまたはエトキシ、そしてＸ＝ＮａまたはＫ）の
Ｎ−（１−メトキシ−カルボニル−プロペン−２−イ
ル）ペニシラン酸およびＮ−（１−エトキシ−カルボニ
ル−プロペン−２−イル）ペニシラン酸のナトリウムま
たはカリウムである。
【００２４】中間体IVは中性またはアルカリ性媒体中で
は安定であり、一方酸媒体中ではアミノ基の保護基を簡
単に迅速にそして選択的に除去することが可能である。
は安定であり、一方酸媒体中ではアミノ基の保護基を簡
単に迅速にそして選択的に除去することが可能である。
【００２５】アンピシリンのアミノ基を保護する基は例
えば英国特許第９９１,５８６号明細書記載の基および
当該技術分野に既知のその他の基から選ぶことができ
る。
えば英国特許第９９１,５８６号明細書記載の基および
当該技術分野に既知のその他の基から選ぶことができ
る。
【００２６】更に特定的には、好ましい態様による方法
は次の段階、すなわち、極性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中でのアンピシリン３水和物のその塩例
えばカリウム塩への変換、およびそれに続くアセト酢酸
誘導体例えばメチルアセトアセテートとの反応による相
当するエナミン(II)の形成、エステル化触媒好ましくは
テトラブチルアンモニウムブロミドの添加、反応混合物
へのα−ブロモジエチルカーボネートの添加によるエナ
ミン形のアンピシリンの１−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル(IV)の生成、有機溶媒例えばｎ−ブチル
アセテート／水中での希ＨＣｌによる保護基の加水分
解、水性相への例えば塩化ナトリウムの飽和そして適当
な溶媒例えばｎ−ブチルアセテートでの抽出によるバカ
ンピシリン塩酸塩の回収、高純度に生成物を結晶化させ
るためのｎ−ブチルアセテート中での低圧での溶液の濃
縮およびそれに続く生成物の濾過による単離を包含す
る。
は次の段階、すなわち、極性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中でのアンピシリン３水和物のその塩例
えばカリウム塩への変換、およびそれに続くアセト酢酸
誘導体例えばメチルアセトアセテートとの反応による相
当するエナミン(II)の形成、エステル化触媒好ましくは
テトラブチルアンモニウムブロミドの添加、反応混合物
へのα−ブロモジエチルカーボネートの添加によるエナ
ミン形のアンピシリンの１−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル(IV)の生成、有機溶媒例えばｎ−ブチル
アセテート／水中での希ＨＣｌによる保護基の加水分
解、水性相への例えば塩化ナトリウムの飽和そして適当
な溶媒例えばｎ−ブチルアセテートでの抽出によるバカ
ンピシリン塩酸塩の回収、高純度に生成物を結晶化させ
るためのｎ−ブチルアセテート中での低圧での溶液の濃
縮およびそれに続く生成物の濾過による単離を包含す
る。
【００２７】この方法の利点の中で主なるものは、この
方法によれば実際的には一つの操作でそして高い純度を
もってバカンピシリン塩酸塩を生成させることが可能で
あるということである。
方法によれば実際的には一つの操作でそして高い純度を
もってバカンピシリン塩酸塩を生成させることが可能で
あるということである。
【００２８】実際、この方法により得られる生成物中に
存在する不純物は当該技術分野の既知方法と比べた場合
に無視されうるものである。
存在する不純物は当該技術分野の既知方法と比べた場合
に無視されうるものである。
【００２９】その他の重要な利点は純粋な形でそして低
コストで容易に入手し得るアンピシリン３水和物が出発
物質として使用されるということである。
コストで容易に入手し得るアンピシリン３水和物が出発
物質として使用されるということである。
【００３０】中間体(II)は例えば英国特許第９９１,５
８６号明細書記載のようにしてアンピシリン３水和物を
化学量論比より１０〜５０％多いメチルまたはエチルア
セトアセテートと有機塩基またはアルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸カリウムの存在下に反応させることによって容
易に９５％以上の収率で製造することができる。
８６号明細書記載のようにしてアンピシリン３水和物を
化学量論比より１０〜５０％多いメチルまたはエチルア
セトアセテートと有機塩基またはアルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸カリウムの存在下に反応させることによって容
易に９５％以上の収率で製造することができる。
【００３１】中間体(II)は単離しそして固体形態でエス
テル化反応に加えることができる。あるいはまた中間体
(II)を単離することなく、エナミン(II)の形成反応が実
施された同一溶媒中でエステル化反応を実施することが
できる。
テル化反応に加えることができる。あるいはまた中間体
(II)を単離することなく、エナミン(II)の形成反応が実
施された同一溶媒中でエステル化反応を実施することが
できる。
【００３２】アンピシリンエナミン(II)の形成反応は中
性極性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチル
スルホキサイド、テトラヒドロフランまたはジオキサン
中で実施される。
性極性溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジメチル
スルホキサイド、テトラヒドロフランまたはジオキサン
中で実施される。
【００３３】反応を完了させるためには混合物の成分を
０℃〜６０℃の間、好ましくは２０℃〜３０℃の間の温
度に２〜８時間好ましくは３時間接触放置しておくだけ
で充分である。
０℃〜６０℃の間、好ましくは２０℃〜３０℃の間の温
度に２〜８時間好ましくは３時間接触放置しておくだけ
で充分である。
【００３４】化合物IIはフェニルグリシンの相当するエ
ナミン誘導体による６−アミノペニシラン酸のアシル化
により、化合物IIを形成させることにより製造でき、そ
してこれはその後で単離することなしに直接エステル化
してバカンピシリンに変換させることができる。
ナミン誘導体による６−アミノペニシラン酸のアシル化
により、化合物IIを形成させることにより製造でき、そ
してこれはその後で単離することなしに直接エステル化
してバカンピシリンに変換させることができる。
【００３５】前記混合物にα−ブロモジエチルカーボネ
ートを添加した後のエステル化反応は１５℃〜８０℃好
ましくは４５℃〜５５℃の温度で１時間〜２４時間好ま
しくは５時間〜１０時間の間実施される。
ートを添加した後のエステル化反応は１５℃〜８０℃好
ましくは４５℃〜５５℃の温度で１時間〜２４時間好ま
しくは５時間〜１０時間の間実施される。
【００３６】エステル化反応は適当には有機溶媒例えば
メチレンクロリドまたはアセトン、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキサ
イドまたは有機溶媒混合物中で実施される。また水含有
有機溶媒を使用することも可能である。エステル化触媒
の使用はアセトンがエステル化反応用溶媒として使用さ
れる場合には望ましい。
メチレンクロリドまたはアセトン、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキサ
イドまたは有機溶媒混合物中で実施される。また水含有
有機溶媒を使用することも可能である。エステル化触媒
の使用はアセトンがエステル化反応用溶媒として使用さ
れる場合には望ましい。
【００３７】工業用目的に対して最も容易かつ最も適当
な条件はエステル化されたエナミン(IV)を反応混合物を
水で希釈しそして次いで水非混和性の適当な溶媒例えば
ｎ−ブチルアセテートで抽出することにより単離させ
る。
な条件はエステル化されたエナミン(IV)を反応混合物を
水で希釈しそして次いで水非混和性の適当な溶媒例えば
ｎ−ブチルアセテートで抽出することにより単離させ
る。
【００３８】その保護基が完全に加水分解されるまでア
セテート相を希ＨＣｌ（０.２〜０.３Ｎ）溶液と共に撹
拌する。これは通常の温度では２〜８時間好ましくは４
〜５時間を必要とする。
セテート相を希ＨＣｌ（０.２〜０.３Ｎ）溶液と共に撹
拌する。これは通常の温度では２〜８時間好ましくは４
〜５時間を必要とする。
【００３９】塩化ナトリウムの添加によって化合物
（Ｉ）は塩酸塩の形で水性相から分離される。これを適
当な溶媒例えばｎ−ブチルアセテートで抽出する。
（Ｉ）は塩酸塩の形で水性相から分離される。これを適
当な溶媒例えばｎ−ブチルアセテートで抽出する。
【００４０】この有機相を低圧で４０℃の温度で小量が
残るまで濃縮することによって式（Ｉ）の生成物の結晶
化が行われる。
残るまで濃縮することによって式（Ｉ）の生成物の結晶
化が行われる。
【００４１】結晶性生成物を濾過、洗浄および真空乾燥
することにより単離する。
することにより単離する。
【００４２】本発明の式
【化１０】 のα−ブロモジエチルカーボネートは６−アミノペニシ
ラン酸、ペニシリンおよびセファロスポリンのα−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチルエステル例えば抗生物
質バカンピシリンの合成に使用されうる。有利にはα−
ブロモジエチルカーボネートは６−アミノペニシラン
酸、ペニシリンＧ、ペニシリンＶおよびアンピシリンの
エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造に使用
されうる。
ラン酸、ペニシリンおよびセファロスポリンのα−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチルエステル例えば抗生物
質バカンピシリンの合成に使用されうる。有利にはα−
ブロモジエチルカーボネートは６−アミノペニシラン
酸、ペニシリンＧ、ペニシリンＶおよびアンピシリンの
エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造に使用
されうる。
【００４３】本発明のα−ブロモジエチルカーボネート
は以下に示す２種の方法、すなわち方法（Ａ）および方
法（Ｂ）を用いて製造することができる。
は以下に示す２種の方法、すなわち方法（Ａ）および方
法（Ｂ）を用いて製造することができる。
【００４４】方法（Ａ） 方法（Ａ）は以下の段階すなわち（ａ） 式 ＣＨ3ＣＨＯ (VI) のアルデヒドをカルボニルブロミド ＣＯＢｒ2 (VII) と反応させて式
【化１１】 のα−ブロモ−ブロモホルメートを生成させること、お
よび（ｂ） 式VIIIのα−ブロモ−ブロモホルメートを
式Ｃ2Ｈ5ＯＨのアルコールと反応させて所望の式IIIの
α−ブロモジエチルカーボネートを生成させることを包
含する。すなわち方法（Ａ）は次の反応スキームにより
要約させることができる。
よび（ｂ） 式VIIIのα−ブロモ−ブロモホルメートを
式Ｃ2Ｈ5ＯＨのアルコールと反応させて所望の式IIIの
α−ブロモジエチルカーボネートを生成させることを包
含する。すなわち方法（Ａ）は次の反応スキームにより
要約させることができる。
【００４５】
【化１２】
【００４６】式VIIIのα−ブロモ−ブロモホルメートは
それ自体新規化合物である。
それ自体新規化合物である。
【００４７】アルデヒド（ＣＨ3ＣＨＯ）とカルボニル
ブロミドとの間の反応は最も適当には触媒の存在下に実
施される。この触媒は例えば第３級アミン（例えば第３
級脂肪族アミン、第３級混合アルキル／アリールアミン
または第３級芳香族アミン）、第３級ホスフィン、アミ
ド、置換尿素またはチオ尿素、燐酸アミド、第３級オキ
ソニウムまたはスルホニウム塩または第４級アンモニウ
ムまたはホスホニウム塩でありうる。方法（Ａ）で使用
するのに好ましい触媒の例としてはピリジン、ジメチル
ホルムアミド、テトラ−ｎ−ブチル尿素、ヘキサメチル
燐酸トリアミドおよびベンジルトリメチルアンモニウム
ブロミドがあげられる。
ブロミドとの間の反応は最も適当には触媒の存在下に実
施される。この触媒は例えば第３級アミン（例えば第３
級脂肪族アミン、第３級混合アルキル／アリールアミン
または第３級芳香族アミン）、第３級ホスフィン、アミ
ド、置換尿素またはチオ尿素、燐酸アミド、第３級オキ
ソニウムまたはスルホニウム塩または第４級アンモニウ
ムまたはホスホニウム塩でありうる。方法（Ａ）で使用
するのに好ましい触媒の例としてはピリジン、ジメチル
ホルムアミド、テトラ−ｎ−ブチル尿素、ヘキサメチル
燐酸トリアミドおよびベンジルトリメチルアンモニウム
ブロミドがあげられる。
【００４８】触媒は適当にはアルデヒド１モル当たり
０.０５〜０.５モル好ましくは０.０５〜０.１５モルの
量で使用される。
０.０５〜０.５モル好ましくは０.０５〜０.１５モルの
量で使用される。
【００４９】アルデヒドとカルボニルブロミドとの間の
反応は適当には溶媒の存在下に実施されるがこれは例え
ば芳香族炭化水素例えばトルエンまたはハロゲン化炭化
水素例えばジクロロメタン、四塩化炭素またはクロロベ
ンゼンでありうる。アルデヒドとカルボニルブロミドと
の間の反応は適当には−４０°〜１２０℃、好ましくは
０〜４０℃の温度で実施される。カルボニルブロミドは
通常はアルデヒドに関してモル過剰、適当には１０〜１
００％好ましくは２０〜５０％のモル過剰で使用され
る。
反応は適当には溶媒の存在下に実施されるがこれは例え
ば芳香族炭化水素例えばトルエンまたはハロゲン化炭化
水素例えばジクロロメタン、四塩化炭素またはクロロベ
ンゼンでありうる。アルデヒドとカルボニルブロミドと
の間の反応は適当には−４０°〜１２０℃、好ましくは
０〜４０℃の温度で実施される。カルボニルブロミドは
通常はアルデヒドに関してモル過剰、適当には１０〜１
００％好ましくは２０〜５０％のモル過剰で使用され
る。
【００５０】方法（Ａ）の段階（ａ）で製造された式VI
IIの中間体すなわちα−ブロモ−ブロモホルメートはア
ルコールＣ2Ｈ5ＯＨとの反応の前に単離させる必要はな
く、そして事実それはそうしないことが一般に好まし
い。すなわち好ましい態様によれば、（ａ）段階から得
られた反応混合物を例えば減圧下に加温することによ
り、または窒素で置換させることによって過剰のカルボ
ニルブロミドを除去する。粗製のα−ブロモ−ブロモホ
ルメート含有反応混合物を次いで過剰のアルコールと反
応させる。この反応は便利には混合物を臭化水素の発生
が停止するまで還流下に加熱することにより、またはこ
の混合物に第３級塩基を加えそしてそれを必要に応じて
加温することによって実施しうる。段階（ａ）からのす
べての残存触媒またはそのカルボニルブロミドとのコン
プレックスは以後の反応を阻害しないし、そしてある場
合にはこれが有利である。
IIの中間体すなわちα−ブロモ−ブロモホルメートはア
ルコールＣ2Ｈ5ＯＨとの反応の前に単離させる必要はな
く、そして事実それはそうしないことが一般に好まし
い。すなわち好ましい態様によれば、（ａ）段階から得
られた反応混合物を例えば減圧下に加温することによ
り、または窒素で置換させることによって過剰のカルボ
ニルブロミドを除去する。粗製のα−ブロモ−ブロモホ
ルメート含有反応混合物を次いで過剰のアルコールと反
応させる。この反応は便利には混合物を臭化水素の発生
が停止するまで還流下に加熱することにより、またはこ
の混合物に第３級塩基を加えそしてそれを必要に応じて
加温することによって実施しうる。段階（ａ）からのす
べての残存触媒またはそのカルボニルブロミドとのコン
プレックスは以後の反応を阻害しないし、そしてある場
合にはこれが有利である。
【００５１】得られた粗製α−ブロモカーボネートは便
利には減圧下に分留によって反応混合物から単離させう
る。
利には減圧下に分留によって反応混合物から単離させう
る。
【００５２】方法（Ｂ） 方法（Ｂ）はアルキルクロリドまたはアリールアルキル
クロリド（またはそのような基を含有する化合物）をア
ルカリ金属臭化物またはアルカリ金属沃化物と反応させ
て塩素置換分をそれぞれ臭素または沃素置換分で置換さ
せるかまたはアルキルブロミドまたはアリールアルキル
ブロミド（またはそのような基を含有する化合物）をア
ルカリ金属沃化物と反応させて臭素置換分を沃素置換分
で置換させることによるフィンケルシュタイン(Finkels
tein)反応の変形によるα−ブロモジエチルカーボネー
トの製造法である。
クロリド（またはそのような基を含有する化合物）をア
ルカリ金属臭化物またはアルカリ金属沃化物と反応させ
て塩素置換分をそれぞれ臭素または沃素置換分で置換さ
せるかまたはアルキルブロミドまたはアリールアルキル
ブロミド（またはそのような基を含有する化合物）をア
ルカリ金属沃化物と反応させて臭素置換分を沃素置換分
で置換させることによるフィンケルシュタイン(Finkels
tein)反応の変形によるα−ブロモジエチルカーボネー
トの製造法である。
【００５３】フィンケルシュタイン反応は有用である。
その理由は得られるヨーダイドは一般にブロミドよりも
より反応性であり、そしてブロミドはクロリドよりも一
層反応性だからである。ある場合には触媒量のアルカリ
金属ブロミドまたはヨーダイドのみが必要である。得ら
れる一層反応性のものが所望の基質と反応してアルカリ
金属臭化物または沃化物を生成させ、そして反応が継続
することを可能ならしめるからである。
その理由は得られるヨーダイドは一般にブロミドよりも
より反応性であり、そしてブロミドはクロリドよりも一
層反応性だからである。ある場合には触媒量のアルカリ
金属ブロミドまたはヨーダイドのみが必要である。得ら
れる一層反応性のものが所望の基質と反応してアルカリ
金属臭化物または沃化物を生成させ、そして反応が継続
することを可能ならしめるからである。
【００５４】すべての任意に置換されたアルキルクロリ
ドまたはアリールアルキルクロリドがこの反応を起こす
わけではない。そして特に、α−クロロエステルおよび
α−クロロカーボネートすなわち−ＣＯ−Ｏ−基のどち
らかの端に結合している炭素原子に塩素原子が結合して
いるような化合物に関してはこの反応を実施するのは困
難であることがわかっている。そのようなα−クロロカ
ーボネートの例はα−クロロジエチルカーボネートであ
り、これは６−アミノペニシラン酸およびペニシリンの
エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造におけ
る既知の中間体である。
ドまたはアリールアルキルクロリドがこの反応を起こす
わけではない。そして特に、α−クロロエステルおよび
α−クロロカーボネートすなわち−ＣＯ−Ｏ−基のどち
らかの端に結合している炭素原子に塩素原子が結合して
いるような化合物に関してはこの反応を実施するのは困
難であることがわかっている。そのようなα−クロロカ
ーボネートの例はα−クロロジエチルカーボネートであ
り、これは６−アミノペニシラン酸およびペニシリンの
エトキシカルボニルオキシエチルエステルの製造におけ
る既知の中間体である。
【００５５】本発明者等は上記の問題は、この反応を相
の一方が水でありそして他方が水非混和性有機溶媒であ
るような二相溶媒系を使用して相間移動触媒の存在下で
実施することにより克服しうることを見い出した。
の一方が水でありそして他方が水非混和性有機溶媒であ
るような二相溶媒系を使用して相間移動触媒の存在下で
実施することにより克服しうることを見い出した。
【００５６】従って、方法（Ｂ）によれば、α−クロロ
ジエチルカーボネートとアルカリ金属臭化物の反応によ
りα−ブロモジエチルカーボネートを製造することがで
きる。この方法はこの反応を水と水非混和性有機溶媒を
包含する二相溶媒系中で相間移動触媒の存在下に実施す
る。
ジエチルカーボネートとアルカリ金属臭化物の反応によ
りα−ブロモジエチルカーボネートを製造することがで
きる。この方法はこの反応を水と水非混和性有機溶媒を
包含する二相溶媒系中で相間移動触媒の存在下に実施す
る。
【００５７】方法（Ｂ）において使用するための適当な
水非混和性有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素例え
ばハロゲン化パラフィン例えばジクロロメタン、芳香族
炭化水素例えばトルエンがあげられる。適当な相間移動
触媒としては第４級アンモニウム塩例えばテトラアルキ
ルアンモニウム塩例えばセチルトリメチルアンモニウム
ブロミドおよびテトラｎ−ブチル硫酸水素アンモニウム
があげられる。アルカリ金属臭化物は例えばナトリウ
ム、カリウムまたはリチウムの臭化物でありうる。臭化
リチウムが好ましい。
水非混和性有機溶媒としては、ハロゲン化炭化水素例え
ばハロゲン化パラフィン例えばジクロロメタン、芳香族
炭化水素例えばトルエンがあげられる。適当な相間移動
触媒としては第４級アンモニウム塩例えばテトラアルキ
ルアンモニウム塩例えばセチルトリメチルアンモニウム
ブロミドおよびテトラｎ−ブチル硫酸水素アンモニウム
があげられる。アルカリ金属臭化物は例えばナトリウ
ム、カリウムまたはリチウムの臭化物でありうる。臭化
リチウムが好ましい。
【００５８】方法（Ｂ）においては式
【化１３】 のα−クロロジエチルカーボネートを、一つの相が水で
ありそして他方が水非混和性有機溶媒である２相溶媒系
中で式 Ｒ−Ｂｒ （Ｘ） （式中Ｒはアルカリ金属例えばＮａ、ＫおよびＬｉであ
る）のアルカリ金属臭化物と反応させて式
ありそして他方が水非混和性有機溶媒である２相溶媒系
中で式 Ｒ−Ｂｒ （Ｘ） （式中Ｒはアルカリ金属例えばＮａ、ＫおよびＬｉであ
る）のアルカリ金属臭化物と反応させて式
【化１４】 の化合物を生成させる。
【００５９】前述したように、好ましいアルカリ金属Ｒ
はＬｉでありその結果ＬｉＢｒが好ましい式Ｘの試薬で
ある。
はＬｉでありその結果ＬｉＢｒが好ましい式Ｘの試薬で
ある。
【００６０】方法（Ｂ）に関しては、臭化リチウムを通
常のフィンケルシュタイン反応において有利に使用して
例えばα−クロロカーボネートをハロゲン化できること
がわかった（すなわち単一相有機溶媒系を使用）。
常のフィンケルシュタイン反応において有利に使用して
例えばα−クロロカーボネートをハロゲン化できること
がわかった（すなわち単一相有機溶媒系を使用）。
【００６１】従って、α−クロロジエチルカーボネート
を臭化リチウムと反応させることによってもまたα−ブ
ロモジエチルカーボネートを製造することができる。
を臭化リチウムと反応させることによってもまたα−ブ
ロモジエチルカーボネートを製造することができる。
【００６２】この場合に使用される適当な溶媒としては
低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ケトン、低級脂肪族
エーテルおよび蟻酸の低級脂肪族アミドがあげられる。
低級脂肪族アルコール、低級脂肪族ケトン、低級脂肪族
エーテルおよび蟻酸の低級脂肪族アミドがあげられる。
【００６３】次に、６−アミノペニシラン酸、ペニシリ
ンおよびセファロスポリンのエトキシカルボニルオキシ
エチルエステル製造におけるα−ハロゲンジエチルカー
ボネート、特に本発明のα−ブロモジエチルカーボネー
トの使用について説明する。
ンおよびセファロスポリンのエトキシカルボニルオキシ
エチルエステル製造におけるα−ハロゲンジエチルカー
ボネート、特に本発明のα−ブロモジエチルカーボネー
トの使用について説明する。
【００６４】要約すればこの使用態様は以下のことを包
含する。 １．６−アミノペニシラン酸、ペニシリン例えばペニシ
リンＧ、ペニシリンＶおよびアンピシリンおよびセファ
ロスポリンのエトキシカルボニルオキシエチルエステル
製造におけるα−ブロモジエチルカーボネートの使用。
含する。 １．６−アミノペニシラン酸、ペニシリン例えばペニシ
リンＧ、ペニシリンＶおよびアンピシリンおよびセファ
ロスポリンのエトキシカルボニルオキシエチルエステル
製造におけるα−ブロモジエチルカーボネートの使用。
【００６５】２．α−ハロゲンジエチルカーボネートと
６−アミノペニシラン酸、ペニシリンまたはセファロス
ポリンとの間のエステル化反応において、エステル化段
階で第４級アンモニウム化合物を使用しそして前記第４
級アンモニウム化合物が６−アミノペニシラン酸、ペニ
シリンまたはセファロスポリン量に関して当モル量の１
〜２５％、好ましくは１〜１０％量で存在していること
を包含する改善。
６−アミノペニシラン酸、ペニシリンまたはセファロス
ポリンとの間のエステル化反応において、エステル化段
階で第４級アンモニウム化合物を使用しそして前記第４
級アンモニウム化合物が６−アミノペニシラン酸、ペニ
シリンまたはセファロスポリン量に関して当モル量の１
〜２５％、好ましくは１〜１０％量で存在していること
を包含する改善。
【００６６】この使用態様は、α−ブロモジエチルカー
ボネートとのカルボン酸の塩の反応によるエステルの製
造における改善をもたらす。
ボネートとのカルボン酸の塩の反応によるエステルの製
造における改善をもたらす。
【００６７】カルボン酸の金属塩とアルキルハライドま
たはアリールアルキルハライドとのエステル形成反応は
周知である。しかしながらその収率は特に高くはなく、
そしてこの反応は一般に強制条件例えば高温および／ま
たは長い反応時間が要求される。これらの強制的条件は
この反応の合成有用性および熱感受性および不安定物質
例えばピレスロイド、プロスタグランジン、ペプチド、
ペニシリンおよびセファロスポリンへのその工業的応用
性を限定するものである。
たはアリールアルキルハライドとのエステル形成反応は
周知である。しかしながらその収率は特に高くはなく、
そしてこの反応は一般に強制条件例えば高温および／ま
たは長い反応時間が要求される。これらの強制的条件は
この反応の合成有用性および熱感受性および不安定物質
例えばピレスロイド、プロスタグランジン、ペプチド、
ペニシリンおよびセファロスポリンへのその工業的応用
性を限定するものである。
【００６８】英国特許第１,４４３,７３８号明細書はペ
ニシリンおよびセファロスポリンエステルの製造におい
て、その金属塩の代わりにペニシリンおよびセファロス
ポリンの第４級アンモニウム塩を使用することを開示し
ている。
ニシリンおよびセファロスポリンエステルの製造におい
て、その金属塩の代わりにペニシリンおよびセファロス
ポリンの第４級アンモニウム塩を使用することを開示し
ている。
【００６９】酸の第４級アンモニウム塩の製造は時間が
かかり、そして高価なものでありうる。しかしながら、
英国特許第１,４４３,７３８号明細書に開示されている
ようにペニシリンまたはセファロスポリンの第４級アン
モニウム塩を最初に製造する必要はない。この反応は、
カルボン酸すなわち６−アミノペニシラン酸、ペニシリ
ンまたはセファロスポリンの金属塩をカルボン酸の塩以
外の第４級アンモニウム塩の存在下にアルキルまたはア
リールアルキルハライドと反応させることによって実施
されうる。
かかり、そして高価なものでありうる。しかしながら、
英国特許第１,４４３,７３８号明細書に開示されている
ようにペニシリンまたはセファロスポリンの第４級アン
モニウム塩を最初に製造する必要はない。この反応は、
カルボン酸すなわち６−アミノペニシラン酸、ペニシリ
ンまたはセファロスポリンの金属塩をカルボン酸の塩以
外の第４級アンモニウム塩の存在下にアルキルまたはア
リールアルキルハライドと反応させることによって実施
されうる。
【００７０】本発明者等はカルボン酸すなわち６−アミ
ノペニシラン酸、ペニシリンまたはセファロスポリンに
関して化学量論的量で前記第４級アンモニウム塩を使用
する必要はないこと、そしてカルボン酸すなわち６−ａ
ｐａ（６−アミノペニシラン酸）、ペニシリンまたはセ
ファロスポリンに関して化学量論的量以下で充分である
ことを見い出した。
ノペニシラン酸、ペニシリンまたはセファロスポリンに
関して化学量論的量で前記第４級アンモニウム塩を使用
する必要はないこと、そしてカルボン酸すなわち６−ａ
ｐａ（６−アミノペニシラン酸）、ペニシリンまたはセ
ファロスポリンに関して化学量論的量以下で充分である
ことを見い出した。
【００７１】従って、６−ａｐａ、ペニシリンまたはセ
ファロスポリンの金属塩を、第４級アンモニウム塩（前
記カルボン酸の塩以外）の存在下にそしてその第４級ア
ンモニウム化合物を６−ａｐａ、ペニシリンまたはセフ
ァロスポリンに関する化学量論的量以下で存在させてα
−ハロゲンジエチルカーボネートと反応させることによ
って６−ａｐａ、ペニシリンまたはセファロスポリンの
エトキシカルボニルオキシエチルエステルを製造するこ
とができる。
ファロスポリンの金属塩を、第４級アンモニウム塩（前
記カルボン酸の塩以外）の存在下にそしてその第４級ア
ンモニウム化合物を６−ａｐａ、ペニシリンまたはセフ
ァロスポリンに関する化学量論的量以下で存在させてα
−ハロゲンジエチルカーボネートと反応させることによ
って６−ａｐａ、ペニシリンまたはセファロスポリンの
エトキシカルボニルオキシエチルエステルを製造するこ
とができる。
【００７２】この場合、カルボン酸の金属塩１当量当た
り１％〜２５％当量の第４級アンモニウム塩が使用さ
れ、そしてより好ましくは１％〜１０％の第４級アンモ
ニウム塩当量が使用される。
り１％〜２５％当量の第４級アンモニウム塩が使用さ
れ、そしてより好ましくは１％〜１０％の第４級アンモ
ニウム塩当量が使用される。
【００７３】カルボン酸の第４級アンモニウム塩は、適
当にはカルボン酸の金属塩と前記カルボン酸以外の酸、
典型的には鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸または硫酸の第
４級アンモニウム塩との反応により製造される。
当にはカルボン酸の金属塩と前記カルボン酸以外の酸、
典型的には鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸または硫酸の第
４級アンモニウム塩との反応により製造される。
【００７４】この場合、使用するのに適当なカルボン酸
の金属塩（カルボン酸第４級アンモニウム塩に対する前
駆体またはそれ自体）はアルカリ金属またはアルカリ土
類塩例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシ
ウムおよびカルシウム塩である。カルボン酸以外の酸の
適当な第４級アンモニウム塩（カルボン酸第４級アンモ
ニウム塩のための前駆体またはそれ自体）としては例え
ばテトラアルキルアンモニウム塩例えばテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムブロミドおよびセチルトリメチルアン
モニウムブロミドおよび第４級ピリジニウム塩例えばセ
チルピリジニウムブロミドがあげられる。適当なハライ
ドとしてはフルオライド、クロリド、ブロミドおよびヨ
ーダイド、好ましくは活性化フルオライドまたは活性化
クロリド、またはブロミドまたはヨーダイドがあげられ
る。
の金属塩（カルボン酸第４級アンモニウム塩に対する前
駆体またはそれ自体）はアルカリ金属またはアルカリ土
類塩例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシ
ウムおよびカルシウム塩である。カルボン酸以外の酸の
適当な第４級アンモニウム塩（カルボン酸第４級アンモ
ニウム塩のための前駆体またはそれ自体）としては例え
ばテトラアルキルアンモニウム塩例えばテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムブロミドおよびセチルトリメチルアン
モニウムブロミドおよび第４級ピリジニウム塩例えばセ
チルピリジニウムブロミドがあげられる。適当なハライ
ドとしてはフルオライド、クロリド、ブロミドおよびヨ
ーダイド、好ましくは活性化フルオライドまたは活性化
クロリド、またはブロミドまたはヨーダイドがあげられ
る。
【００７５】このエステル化反応は溶媒の存在下または
その不存在下に実施されうる。適当な溶媒としては低級
脂肪族アルコール、低級脂肪族ケトン、蟻酸の低級脂肪
族アミドおよびジメチルスルホキサイドがあげられる。
あるいはまた溶媒が使用されない場合には過剰のエステ
ル形成性ハライドを特にこれが反応温度で液体である場
合には使用しうる。
その不存在下に実施されうる。適当な溶媒としては低級
脂肪族アルコール、低級脂肪族ケトン、蟻酸の低級脂肪
族アミドおよびジメチルスルホキサイドがあげられる。
あるいはまた溶媒が使用されない場合には過剰のエステ
ル形成性ハライドを特にこれが反応温度で液体である場
合には使用しうる。
【００７６】６−ａｐａ、ペニシリンおよびセファロス
ポリンのエトキシカルボニルオキシエチルエステルの製
造においてα−ブロモジエチルカーボネートを使用する
場合、触媒の使用は任意である。約等モル量のカルボン
酸第４級アンモニウム塩とエステル形成性ハライドとを
この反応において使用することができる。好ましくは使
用されるカルボン酸塩１当量当たり５％〜１００％過剰
のエステル形成性ハライドが使用され、そしてより好ま
しくは２０％〜６０％過剰のエステル形成性ハライドが
使用される。
ポリンのエトキシカルボニルオキシエチルエステルの製
造においてα−ブロモジエチルカーボネートを使用する
場合、触媒の使用は任意である。約等モル量のカルボン
酸第４級アンモニウム塩とエステル形成性ハライドとを
この反応において使用することができる。好ましくは使
用されるカルボン酸塩１当量当たり５％〜１００％過剰
のエステル形成性ハライドが使用され、そしてより好ま
しくは２０％〜６０％過剰のエステル形成性ハライドが
使用される。
【００７７】このエステル化法における改善は特に６−
ａｐａ、ペニシリンおよびセファロスポリンのエステル
製造に適当であり、そして好ましい態様によればそのカ
ルボン酸は式
ａｐａ、ペニシリンおよびセファロスポリンのエステル
製造に適当であり、そして好ましい態様によればそのカ
ルボン酸は式
【化１５】 または
【化１６】 〔式中Ｒ1は水素原子またはアシル基特に置換アセチル
基例えばフェニルアセチル、α−アミノフェニルアセチ
ル、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル、フ
ェノキシアセチル、α−カルボキシフェニルアセチルま
たはα−カルボキシ−３−チエニルアセチル基でありま
たはカルボン酸が式XIIのものである場合には基
基例えばフェニルアセチル、α−アミノフェニルアセチ
ル、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル、フ
ェノキシアセチル、α−カルボキシフェニルアセチルま
たはα−カルボキシ−３−チエニルアセチル基でありま
たはカルボン酸が式XIIのものである場合には基
【化１７】 （式中Ｒ3は水素原子またはアミノ保護基例えばベンジ
ルオキシカルボキシル、トリメチルシリルまたは第３級
ブチルオキシカルボキシル基である）であり、そしてＲ
2は水素原子、アルキル基（例えばメチル基）、置換ア
ルキル基、例えばヒドロキシメチレン、アルコキシまた
はアリールオキシメチレンまたはアセトキシメチレン
基）またはアセトキシまたは置換アセトキシ基（例えば
アルキルアセトキシ、アリールアセトキシまたはアリー
ルアルキルアセトキシ基または基Ｃ6Ｈ5ＣＨＯＨ・ＣＯ
-である〕を有するものでありうる。
ルオキシカルボキシル、トリメチルシリルまたは第３級
ブチルオキシカルボキシル基である）であり、そしてＲ
2は水素原子、アルキル基（例えばメチル基）、置換ア
ルキル基、例えばヒドロキシメチレン、アルコキシまた
はアリールオキシメチレンまたはアセトキシメチレン
基）またはアセトキシまたは置換アセトキシ基（例えば
アルキルアセトキシ、アリールアセトキシまたはアリー
ルアルキルアセトキシ基または基Ｃ6Ｈ5ＣＨＯＨ・ＣＯ
-である〕を有するものでありうる。
【００７８】ペニシリンおよびセファロスポリンのエス
テル製造においては、エステル形成ハライドは式 ＣＨ3−ＣＨ(Ｘ)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3 （式中Ｘは塩素、臭素または沃素原子、好ましくは臭素
原子である）のα−ハロジアルキルカーボネートであ
る。
テル製造においては、エステル形成ハライドは式 ＣＨ3−ＣＨ(Ｘ)−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3 （式中Ｘは塩素、臭素または沃素原子、好ましくは臭素
原子である）のα−ハロジアルキルカーボネートであ
る。
【００７９】ペニシリンおよびセファロスポリンのエス
テル製造のための好ましい態様によれば使用される第４
級アンモニウム塩はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブ
ロミドである。
テル製造のための好ましい態様によれば使用される第４
級アンモニウム塩はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブ
ロミドである。
【００８０】また、特に６−アミノペニシラン酸および
ペニシリンＧのエトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルは、当該技術分野では既知のように例えば得られたペ
ニシリンＧエステルの側鎖の除去後に６−ＮＨ2基をア
シル化することによる所望の半合成ペニシリンエステル
を製造するに当たって使用される。
ペニシリンＧのエトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルは、当該技術分野では既知のように例えば得られたペ
ニシリンＧエステルの側鎖の除去後に６−ＮＨ2基をア
シル化することによる所望の半合成ペニシリンエステル
を製造するに当たって使用される。
【００８１】
【実施例】以下の実施例および参考例は本発明の態様に
いかなる限定も加えることなくこれを説明するものであ
る。
いかなる限定も加えることなくこれを説明するものであ
る。
【００８２】実施例 １ α−ブロムジエチルカーボネートの製造
【化１８】 アセトン（６００ml）に溶解した臭化ナトリウム（１０
２.９ｇ）を常温（２０〜２５℃）で２〜３時間、１０
０mlのアセトンに溶解したα−クロロジエチルカーボネ
ート（１５２.６ｇ）と反応させた。次いで半固体塊を
得るまでこの混合物を真空下に最高３５℃の低温で濃縮
した。この反応混合物を次いでＨ2Ｏ／エチルエーテル
に分配させた。水性相を分離し、次いで４００mlのエチ
ルエーテルで２回抽出した。
２.９ｇ）を常温（２０〜２５℃）で２〜３時間、１０
０mlのアセトンに溶解したα−クロロジエチルカーボネ
ート（１５２.６ｇ）と反応させた。次いで半固体塊を
得るまでこの混合物を真空下に最高３５℃の低温で濃縮
した。この反応混合物を次いでＨ2Ｏ／エチルエーテル
に分配させた。水性相を分離し、次いで４００mlのエチ
ルエーテルで２回抽出した。
【００８３】α−ブロムジエチルカーボネート含有の併
せた有機相を８００mlのＨ2Ｏ、１０００mlの１％メタ
重硫酸ナトリウム溶液、そして１０００mlのＮａＣｌ飽
和溶液で洗った。
せた有機相を８００mlのＨ2Ｏ、１０００mlの１％メタ
重硫酸ナトリウム溶液、そして１０００mlのＮａＣｌ飽
和溶液で洗った。
【００８４】有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次いで最高３５℃の低温で真空濃縮すると、液体の形態
で表記生成物（６０％）を与えた。これは最初は無色ま
たはわずかに黄褐色であった。
次いで最高３５℃の低温で真空濃縮すると、液体の形態
で表記生成物（６０％）を与えた。これは最初は無色ま
たはわずかに黄褐色であった。
【００８５】これはそのまま以下の参考例１のエステル
化段階で使用した。
化段階で使用した。
【００８６】実施例 ２ アセトアルデヒド（４４ｇ、１モル）、四塩化炭素（３
００ml）および新たに蒸留したカルボニルブロミド（２
３５ｇ、１.２５モル）の混合物を０℃に冷却しそして
１時間にわたってピリジン（１１.９ｇ、０.１５モル）
を添加している間外的冷却によってこの温度に保持させ
た。
００ml）および新たに蒸留したカルボニルブロミド（２
３５ｇ、１.２５モル）の混合物を０℃に冷却しそして
１時間にわたってピリジン（１１.９ｇ、０.１５モル）
を添加している間外的冷却によってこの温度に保持させ
た。
【００８７】この混合物を常温まで加温せしめ、次いで
５０℃に加熱しそして３時間この温度に保持したがこの
間に沈殿が形成された。
５０℃に加熱しそして３時間この温度に保持したがこの
間に沈殿が形成された。
【００８８】減圧下に５０℃でこの反応混合物を蒸発さ
せると半固体油状塊を与えたが、これはエタノール（９
２ｇ、２モル）中で加温しそして加熱還流させると容易
に溶解した。更に２時間加熱還流させた後過剰のエタノ
ールを真空中で除去し、そして残渣を水（１００ml）お
よびメチレンクロリド（２００ml）で磨砕した。
せると半固体油状塊を与えたが、これはエタノール（９
２ｇ、２モル）中で加温しそして加熱還流させると容易
に溶解した。更に２時間加熱還流させた後過剰のエタノ
ールを真空中で除去し、そして残渣を水（１００ml）お
よびメチレンクロリド（２００ml）で磨砕した。
【００８９】有機層を分離しそして分留すると４５ｍｍ
Ｈｇで９０〜９２℃の沸点を有しそしてすべての点で標
準品と同一の純粋なα−ブロモジエチル−カーボネート
（１３０ｇ、６６％収率）が得られた。
Ｈｇで９０〜９２℃の沸点を有しそしてすべての点で標
準品と同一の純粋なα−ブロモジエチル−カーボネート
（１３０ｇ、６６％収率）が得られた。
【００９０】実施例 ３ アセトアルデヒド（４４ｇ、１モル）、ジクロロメタン
（３００ml）およびヘキサメチル燐酸トリアミド（１
７.９ｇ、０.１モル）を−１０℃に冷却しそして新たに
蒸留したカルボニルブロミド（２０７ｇ、１.１モル）
を徐々に４時間かけて加えた。この間温度を１０℃に上
昇せしめた。
（３００ml）およびヘキサメチル燐酸トリアミド（１
７.９ｇ、０.１モル）を−１０℃に冷却しそして新たに
蒸留したカルボニルブロミド（２０７ｇ、１.１モル）
を徐々に４時間かけて加えた。この間温度を１０℃に上
昇せしめた。
【００９１】次いでこの混合物を４時間静かに加熱還流
（約４０℃）させた。還流している間にエタノール（６
９ｇ、１.５モル）を注意して１時間かけて加え、そし
て加熱還流を更に１時間続けた。
（約４０℃）させた。還流している間にエタノール（６
９ｇ、１.５モル）を注意して１時間かけて加え、そし
て加熱還流を更に１時間続けた。
【００９２】得られた混合物の分留は直接純粋なα−ブ
ロモジエチルカーボネート（１１４ｇ、５８％収率）を
与えた。
ロモジエチルカーボネート（１１４ｇ、５８％収率）を
与えた。
【００９３】形成されたα−ブロモジエチルカーボネー
トは分析および次のような独立の合成により確認した。
トは分析および次のような独立の合成により確認した。
【００９４】ジエチルカーボネート（１１８ｇ、１.０
モル）を１１０°〜１２０℃の間で撹拌加熱し、そして
１５０ワットタングステンフィラメントランプで照射さ
せた。臭素（９６ｇ、０.６モル）を３〜４時間にわた
って、そして混合物が淡橙色以上に濃色にならないよう
な速度で滴加した。
モル）を１１０°〜１２０℃の間で撹拌加熱し、そして
１５０ワットタングステンフィラメントランプで照射さ
せた。臭素（９６ｇ、０.６モル）を３〜４時間にわた
って、そして混合物が淡橙色以上に濃色にならないよう
な速度で滴加した。
【００９５】臭素の添加完了後、混合物を常温まで冷却
しそして重炭酸ナトリウム（２０ｇ）を加えた。
しそして重炭酸ナトリウム（２０ｇ）を加えた。
【００９６】得られた混合物の蒸留および分留は４０ｍ
ｍＨｇで８７〜８８℃の沸点を有するα−ブロモジエチ
ルカーボネート標準品（８４.２ｇ、７０％収率）を与
えた。
ｍＨｇで８７〜８８℃の沸点を有するα−ブロモジエチ
ルカーボネート標準品（８４.２ｇ、７０％収率）を与
えた。
【００９７】実施例 ４ 臭化リチウム（４３ｇ、０.５Ｍ）、α−クロロジエチ
ルカーボネート（１５.３ｇ、０.１ｍ）、水（１００m
l）、ジクロロメタン（１００ml）およびセチルトリメ
チルアンモニウムブロミド（１.５ｇ）の混合物を常温
で２４時間撹拌した。水性層を除去し、そしてセチルト
リメチルアンモニウムブロミド（１ｇ）を含有する水
（４０ml）中の臭化リチウム（２６ｇ、０.３ｍ）の新
しい溶液で置換させた。更に２４時間撹拌しこの間温度
を３５℃に上昇させた。その後、有機層を分離し、乾燥
させそして真空蒸留して、反復分留した後、新しい化合
物である３３ｍｍＨｇで９０〜９２℃の沸点を有するα
−ブロモジエチルカーボネート（１５.０ｇ、７６％収
率）を生成させた。
ルカーボネート（１５.３ｇ、０.１ｍ）、水（１００m
l）、ジクロロメタン（１００ml）およびセチルトリメ
チルアンモニウムブロミド（１.５ｇ）の混合物を常温
で２４時間撹拌した。水性層を除去し、そしてセチルト
リメチルアンモニウムブロミド（１ｇ）を含有する水
（４０ml）中の臭化リチウム（２６ｇ、０.３ｍ）の新
しい溶液で置換させた。更に２４時間撹拌しこの間温度
を３５℃に上昇させた。その後、有機層を分離し、乾燥
させそして真空蒸留して、反復分留した後、新しい化合
物である３３ｍｍＨｇで９０〜９２℃の沸点を有するα
−ブロモジエチルカーボネート（１５.０ｇ、７６％収
率）を生成させた。
【００９８】実測値：Ｃ ３０.７ Ｈ ４.８ Ｂ
ｒ ４０.１％ 計算値：Ｃ ３０.５ Ｈ ４.６ Ｂｒ ４０.６
％
ｒ ４０.１％ 計算値：Ｃ ３０.５ Ｈ ４.６ Ｂｒ ４０.６
％
【００９９】ＮＭＲスペクトルは以下のピークを示し
た。
た。
【０１００】１.２〜１.６（３Ｈ、トリプレット）−Ｃ
Ｈ2・ＣＨ3 ２.０〜２.２（３Ｈ、ダブレット）−ＣＨ・ＣＨ3 ４.１〜４.５（２Ｈ、カルテット）−ＣＨ2 ・ＣＨ3 ６.５〜６.８（１Ｈ、カルテット）−ＣＨ・ＣＨ3
Ｈ2・ＣＨ3 ２.０〜２.２（３Ｈ、ダブレット）−ＣＨ・ＣＨ3 ４.１〜４.５（２Ｈ、カルテット）−ＣＨ2 ・ＣＨ3 ６.５〜６.８（１Ｈ、カルテット）−ＣＨ・ＣＨ3
【０１０１】実施例 ５ 臭化リチウム（１７.４ｇ、０.２ｍ）をジメチルホルム
アミド（１５０ml）に溶解させ、そしてこの混合物を常
温まで冷却させた。α−クロロジエチルカーボネート
（３０.５ｇ、０.２ｍ）を加えそしてこの混合物を常温
で２４時間撹拌した。沈殿した塩化リチウムを濾別し、
そして濾液を真空蒸留して注意深い再分留の後回収され
たα−クロロジエチルカーボネート基準で７６％の収率
でα−ブロモジエチルカーボネートを得た。
アミド（１５０ml）に溶解させ、そしてこの混合物を常
温まで冷却させた。α−クロロジエチルカーボネート
（３０.５ｇ、０.２ｍ）を加えそしてこの混合物を常温
で２４時間撹拌した。沈殿した塩化リチウムを濾別し、
そして濾液を真空蒸留して注意深い再分留の後回収され
たα−クロロジエチルカーボネート基準で７６％の収率
でα−ブロモジエチルカーボネートを得た。
【０１０２】参考例 １ 前記の新規な化合物たるα−ブロモジエチルカーボネー
トの正当性を次の独立の合成により確認した。
トの正当性を次の独立の合成により確認した。
【０１０３】四塩化炭素（５０ml）中のジエチルカーボ
ネート（３５ｇ、０.３ｍ）とα−アゾ−イソブチロニ
トリル（ＡＩＢＮ）（０.１ｇ）の混合物を穏和に加熱
還流させ、そしてジブロモジメチルヒダントイン（２
８.６ｇ、０.１ｍ）を少量ずつ追加のＡＩＢＮの添加
（８×０.０５ｇ）と共に８時間にわたって加えた。反
応混合物中に遊離臭素が蓄積しないように注意が払われ
た。反応の終わりに混合物を真空分留にかけて実施例４
および実施例５の生成物に関してすべての点で同一の純
粋のα−ブロモジエチルカーボネート（３２.３ｇ、８
２％収率）を生成させた。
ネート（３５ｇ、０.３ｍ）とα−アゾ−イソブチロニ
トリル（ＡＩＢＮ）（０.１ｇ）の混合物を穏和に加熱
還流させ、そしてジブロモジメチルヒダントイン（２
８.６ｇ、０.１ｍ）を少量ずつ追加のＡＩＢＮの添加
（８×０.０５ｇ）と共に８時間にわたって加えた。反
応混合物中に遊離臭素が蓄積しないように注意が払われ
た。反応の終わりに混合物を真空分留にかけて実施例４
および実施例５の生成物に関してすべての点で同一の純
粋のα−ブロモジエチルカーボネート（３２.３ｇ、８
２％収率）を生成させた。
【０１０４】参考例 ２ ２５.０８ｇ（０.１８１モル）の微細粉砕無水炭酸カリ
ウムを２００mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドに懸濁
させ、そして３２.４ml（０.３Ｍ）のメチルアセトアセ
テートおよび６０.４ｇ（０.１５Ｍ）のアンピシリン３
水和物を加える。
ウムを２００mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドに懸濁
させ、そして３２.４ml（０.３Ｍ）のメチルアセトアセ
テートおよび６０.４ｇ（０.１５Ｍ）のアンピシリン３
水和物を加える。
【０１０５】この混合物を迅速な撹拌下に５時間２０〜
２５℃に保持した。その後、４６.１ｇ（０.２３４Ｍ）
のα−ブロムジエチルカーボネート、６ｇ（０.０２
Ｍ）のテトラブチルアンモニウムブロミドおよび１００
mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを加える。
２５℃に保持した。その後、４６.１ｇ（０.２３４Ｍ）
のα−ブロムジエチルカーボネート、６ｇ（０.０２
Ｍ）のテトラブチルアンモニウムブロミドおよび１００
mlのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを加える。
【０１０６】それを更に４０°〜４２℃で１０時間撹拌
下に加熱し、反応物を１２００mlの水と４００mlのｎ−
ブチルアセテートよりなる混合物中に注ぐ。
下に加熱し、反応物を１２００mlの水と４００mlのｎ−
ブチルアセテートよりなる混合物中に注ぐ。
【０１０７】水性相を集め、そして他の１００mlのｎ−
ブチルアセテートで抽出する。
ブチルアセテートで抽出する。
【０１０８】合した有機相を各回１００mlの水で２回洗
う。１５０mlの１Ｎ ＨＣｌおよび３７０mlの水をこの
有機相に加え、これを撹拌する。これを２２℃〜２３℃
に４時間撹拌放置する。
う。１５０mlの１Ｎ ＨＣｌおよび３７０mlの水をこの
有機相に加え、これを撹拌する。これを２２℃〜２３℃
に４時間撹拌放置する。
【０１０９】水性相を集め、そして有機相を水１００ml
で抽出する。
で抽出する。
【０１１０】再び合した水性相を１０％Ｎａ2ＣＯ3水性
溶液でｐＨ４とし、次いで漂白炭をこれに加えそして濾
過する。
溶液でｐＨ４とし、次いで漂白炭をこれに加えそして濾
過する。
【０１１１】３００mlのｎ−ブチルアセテートおよび８
０ｇの塩化ナトリウムをこの水性濾液に加える。
０ｇの塩化ナトリウムをこの水性濾液に加える。
【０１１２】有機相を分離しそして水性相を２００mlの
ｎ−ブチルアセテートで抽出する。
ｎ−ブチルアセテートで抽出する。
【０１１３】再び合したｎ−ブチルアセテート中の相を
低圧で４０℃で濃縮して約３００mlの容量とする。この
生成物を＋５℃に１５時間放置して結晶化させる。
低圧で４０℃で濃縮して約３００mlの容量とする。この
生成物を＋５℃に１５時間放置して結晶化させる。
【０１１４】それを濾過し、ｎ−ブチルアセテート（１
００ml）および酢酸エチル（１００ml）で洗う。これを
４０℃で２４時間真空乾燥させる。６−（Ｄ（−）−α
−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸１
−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの収量５
４.２ｇ（７２％）。m.p．１６０〜２℃（分解）および
標準品塩酸塩試料に一致する性質を有する。
００ml）および酢酸エチル（１００ml）で洗う。これを
４０℃で２４時間真空乾燥させる。６−（Ｄ（−）−α
−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニシラン酸１
−エトキシカルボニルオキシエチルエステルの収量５
４.２ｇ（７２％）。m.p．１６０〜２℃（分解）および
標準品塩酸塩試料に一致する性質を有する。
【０１１５】参考例 ３ １６０mlのアセトン、２２.６ｇ（０.０７５モル）のＤ
（−）−Ｎ−エトキシカルボニルプロペン−２−イル−
アミノフェニル酢酸カリウム塩、６.９ml（０.０８８モ
ル）のエチルクロロホルメートおよび３滴のＮ−メチル
モルホリンの混合物を−２０°〜−３０℃の温度で１５
分撹拌する。この反応混合物に７.６ｇ（０.０７５モ
ル）のトリエチルアミンを撹拌しながら静かに添加する
ことにより３５mlの水に溶解させた１６.２ｇの６−ア
ミノペニシラン酸溶液を一時に加える。その後、この混
合物を９０mlアセトンで希釈しそして−２０℃に冷却す
る。
（−）−Ｎ−エトキシカルボニルプロペン−２−イル−
アミノフェニル酢酸カリウム塩、６.９ml（０.０８８モ
ル）のエチルクロロホルメートおよび３滴のＮ−メチル
モルホリンの混合物を−２０°〜−３０℃の温度で１５
分撹拌する。この反応混合物に７.６ｇ（０.０７５モ
ル）のトリエチルアミンを撹拌しながら静かに添加する
ことにより３５mlの水に溶解させた１６.２ｇの６−ア
ミノペニシラン酸溶液を一時に加える。その後、この混
合物を９０mlアセトンで希釈しそして−２０℃に冷却す
る。
【０１１６】それ以上冷却することなしに４５分撹拌し
た後２３.４ｇ（０.１１７モル）のα−ブロモジエチル
カーボネート、３ｇ（０.０１モル）のテトラブチルア
ンモニウムブロミドおよび２５０mlのＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドをこの順序で加える。この混合物を２５℃
で１８時間撹拌する。その後、この反応物を６００mlの
水および２００mlのｎ−ブチルアセテートよりなる混合
物中に注ぎ、そしてそれを完全な溶液が得られるまで撹
拌する。この水性相を集め、そして他の５０mlのｎ−ブ
チルアセテートで抽出する。
た後２３.４ｇ（０.１１７モル）のα−ブロモジエチル
カーボネート、３ｇ（０.０１モル）のテトラブチルア
ンモニウムブロミドおよび２５０mlのＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドをこの順序で加える。この混合物を２５℃
で１８時間撹拌する。その後、この反応物を６００mlの
水および２００mlのｎ−ブチルアセテートよりなる混合
物中に注ぎ、そしてそれを完全な溶液が得られるまで撹
拌する。この水性相を集め、そして他の５０mlのｎ−ブ
チルアセテートで抽出する。
【０１１７】合した有機相を各回５０mlの水で２回洗
う。１８５mlの水をこの有機相に加えそして１Ｎ ＨＣ
ｌを撹拌しながら滴加してｐＨ１.９とする。この混合
物を撹拌下に２２〜２３℃に４時間放置する。
う。１８５mlの水をこの有機相に加えそして１Ｎ ＨＣ
ｌを撹拌しながら滴加してｐＨ１.９とする。この混合
物を撹拌下に２２〜２３℃に４時間放置する。
【０１１８】水性相を集め、そして有機相を５０mlの水
で抽出する。再度合した水性相を１０％水性Ｎａ2ＣＯ3
溶液でｐＨ４とし、活性炭を加えそしてそれを濾過す
る。１５０mlのｎ−ブチルアセテートおよび４０ｇの塩
化ナトリウムをこの水性濾液に加える。
で抽出する。再度合した水性相を１０％水性Ｎａ2ＣＯ3
溶液でｐＨ４とし、活性炭を加えそしてそれを濾過す
る。１５０mlのｎ−ブチルアセテートおよび４０ｇの塩
化ナトリウムをこの水性濾液に加える。
【０１１９】有機相を分離しそして水性相を１００mlの
ｎ−ブチルアセテートで抽出する。再び合したブチルア
セテート中の相を低圧で４０℃で濃縮して約１５０mlの
容量とする。この生成物を＋５℃に１５時間放置して結
晶化させる。
ｎ−ブチルアセテートで抽出する。再び合したブチルア
セテート中の相を低圧で４０℃で濃縮して約１５０mlの
容量とする。この生成物を＋５℃に１５時間放置して結
晶化させる。
【０１２０】これを濾過し、ｎ−ブチルアセテート（２
５ml）および酢酸エチル（２５ml）で洗う。これを１０
mmHg真空下に２５℃で２４時間乾燥させる。
５ml）および酢酸エチル（２５ml）で洗う。これを１０
mmHg真空下に２５℃で２４時間乾燥させる。
【０１２１】６−（Ｄ（−）−α−アミノ−α−フェニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル塩酸塩の収量１.１７ｇ、m.p．１
５９〜１６１℃。このものは標品に一致する特性（ＮＭ
Ｒ、ＴＬＣ）を有している。
ルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニル
オキシエチルエステル塩酸塩の収量１.１７ｇ、m.p．１
５９〜１６１℃。このものは標品に一致する特性（ＮＭ
Ｒ、ＴＬＣ）を有している。
【０１２２】参考例 ４ ３５mlの水の代わりに２０mlの水に６−アミノペニシラ
ン酸を溶解する以外には参考例４の方法を繰り返した。
６−（Ｄ（−）−α−アミノ−α−フェニルアセトアミ
ドペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル塩酸塩（白色結晶性粉末）の収量１.０５ｇ。m.
p．１４８〜１５１℃（分解）。標準試料に合致する特
性（ＴＬＣ、ＩＲ）を有している。
ン酸を溶解する以外には参考例４の方法を繰り返した。
６−（Ｄ（−）−α−アミノ−α−フェニルアセトアミ
ドペニシラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル塩酸塩（白色結晶性粉末）の収量１.０５ｇ。m.
p．１４８〜１５１℃（分解）。標準試料に合致する特
性（ＴＬＣ、ＩＲ）を有している。
【０１２３】参考例 ５ ６.２５ｇ（０.０４５モル）の微粉状無水炭酸カリウム
を５０mlのジメチルスルホキシド中に懸濁しそして８.
１ml（０.０７５モル）のメチルアセトアセテートおよ
び１５.１ｇ（０.０３７５モル）のアンピシリン３水和
物を加えた。
を５０mlのジメチルスルホキシド中に懸濁しそして８.
１ml（０.０７５モル）のメチルアセトアセテートおよ
び１５.１ｇ（０.０３７５モル）のアンピシリン３水和
物を加えた。
【０１２４】混合物を早く撹拌して２０〜２５℃に５時
間維持し、その後１１.５ｇ（０.０５９モル）のブロモ
ジエチルカーボネートおよび２５mlのジメチルスルホキ
シドを加える。
間維持し、その後１１.５ｇ（０.０５９モル）のブロモ
ジエチルカーボネートおよび２５mlのジメチルスルホキ
シドを加える。
【０１２５】それを撹拌して３５〜３７℃で１７時間加
熱し、反応物を３００mlの水および１００mlのｎ−ブチ
ルアセテートからなる混合物中に注ぐ。
熱し、反応物を３００mlの水および１００mlのｎ−ブチ
ルアセテートからなる混合物中に注ぐ。
【０１２６】水性相を集めそして別の１００mlのｎ−ブ
チルアセテートで抽出する。
チルアセテートで抽出する。
【０１２７】合した有機相を各回２５mlの水で２回洗浄
する。
する。
【０１２８】９２.５mlの水およびｐＨ１.９にしたＮＨ
4Ｃｌ（７.０ml）を有機相に加えて撹拌する。それを撹
拌下に２２〜２３℃に２.５時間放置する。
4Ｃｌ（７.０ml）を有機相に加えて撹拌する。それを撹
拌下に２２〜２３℃に２.５時間放置する。
【０１２９】水性相を集めそして有機相を２５mlの水で
抽出する。
抽出する。
【０１３０】合した水性相をＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液
でｐＨ４にし次に活性炭をそれに加えそして濾過する。
でｐＨ４にし次に活性炭をそれに加えそして濾過する。
【０１３１】７５mlのｎ−ブチルアセテートおよび３７
ｇの塩化ナトリウムを水性濾液に加える。
ｇの塩化ナトリウムを水性濾液に加える。
【０１３２】有機相を分離しそして水性相を５０mlのｎ
−ブチルアセテートで抽出する。
−ブチルアセテートで抽出する。
【０１３３】再び合したｎ−ブチルアセテート中の相を
４０℃、低圧で濃縮して約７５mlの容積にする。生成物
を＋５℃で１５時間結晶化させる。
４０℃、低圧で濃縮して約７５mlの容積にする。生成物
を＋５℃で１５時間結晶化させる。
【０１３４】それを濾過しそしてｎ−ブチルアセテート
（２５ml）および酢酸エチル（２５ml）で洗浄する。そ
れを４０℃で３時間真空乾燥する。
（２５ml）および酢酸エチル（２５ml）で洗浄する。そ
れを４０℃で３時間真空乾燥する。
【０１３５】６−（Ｄ−（−）−α−アミノ−α−フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸の１−エトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル収量１.９ｇ（１０％）。m.
p．１６０〜１６２℃。塩酸塩の標準試料（例えば、Ｉ
Ｒ：ν １７９０cm-1、β−ラクタムカルボニル）に合
致する特性を有している。
ニルアセトアミド）ペニシラン酸の１−エトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル収量１.９ｇ（１０％）。m.
p．１６０〜１６２℃。塩酸塩の標準試料（例えば、Ｉ
Ｒ：ν １７９０cm-1、β−ラクタムカルボニル）に合
致する特性を有している。
【０１３６】参考例 ６ ベンジルペニシリンエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル ペニシリンＧカリウム（７.４ｇ、２０ミリモル）、エ
チルα−クロロ−エチルカーボネート（４.６ｇ、３０
ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド
（０.８ｇ、２.５ミリモル）およびアセトン（８０ml）
の混合物を４時間静かに還流させつつ撹拌加熱した。一
部真空下に過剰のアセトンを除去しそして残渣を氷冷水
とメチルイソブチルケトンで磨砕した。乾燥メチルイソ
ブチルケトンを真空下に蒸発させると、半結晶性油状物
（３.８ｇ）が得られた。これをエタノールで磨砕する
とＨＰＬＣによって９８〜９９％の純度を有するペニシ
リンＧのα−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエス
テルの白色結晶（０.９ｇ）を残した。
ステル ペニシリンＧカリウム（７.４ｇ、２０ミリモル）、エ
チルα−クロロ−エチルカーボネート（４.６ｇ、３０
ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド
（０.８ｇ、２.５ミリモル）およびアセトン（８０ml）
の混合物を４時間静かに還流させつつ撹拌加熱した。一
部真空下に過剰のアセトンを除去しそして残渣を氷冷水
とメチルイソブチルケトンで磨砕した。乾燥メチルイソ
ブチルケトンを真空下に蒸発させると、半結晶性油状物
（３.８ｇ）が得られた。これをエタノールで磨砕する
とＨＰＬＣによって９８〜９９％の純度を有するペニシ
リンＧのα−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエス
テルの白色結晶（０.９ｇ）を残した。
【０１３７】 実測値：Ｃ ４３.０ Ｈ ７.４ Ｎ ７.７％ 計算値：Ｃ ４３.４ Ｈ ７.４ Ｎ ８.０％
【０１３８】参考例 ７ ベンジルペニシリンエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル 参考例６の前記実験を、α−クロロジエチルカーボネー
トの代わりにα−ブロモジエチルカーボネート（５.９
ｇ、３０ミリモル）を使用して繰り返した。メチルイソ
ブチルケトンを蒸発させると６.０ｇの半結晶性油状物
が得られた。この油状物を温エタノールで磨砕し、次い
で冷却するとペニシリンＧのα−（エトキシカルボニル
オキシ）−エチルエステルの白色結晶（２.５ｇ、３５
％収率）を与えた。
ステル 参考例６の前記実験を、α−クロロジエチルカーボネー
トの代わりにα−ブロモジエチルカーボネート（５.９
ｇ、３０ミリモル）を使用して繰り返した。メチルイソ
ブチルケトンを蒸発させると６.０ｇの半結晶性油状物
が得られた。この油状物を温エタノールで磨砕し、次い
で冷却するとペニシリンＧのα−（エトキシカルボニル
オキシ）−エチルエステルの白色結晶（２.５ｇ、３５
％収率）を与えた。
【０１３９】参考例 ８ ベンジルペニシリンエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル ベンジルペニシリン酸カリウム（２５.０８ｇ、６６.７
ミリモル）、重炭酸ナトリウム（０.５０ｇ、６.０ミリ
モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２.
１５ｇ、６.６７ミリモル）をメチレンクロリド（４１m
l）中で注意して撹拌しそして４０℃に加温した。この
温度に達した時点でα−ブロモジエチルカーボネート
（１７.１６ｇ、８６.７ミリモル）を加えそしてこのス
ラリーを４.０時間撹拌した。水（３０ml）を加え、次
いで鉱酸を加えてｐＨを約５とした。この混合物を約４
時間撹拌したがこの間ｐＨを２.５〜３.０に保持させる
ために水酸化ナトリウム（４％）を加えた。次いでメチ
レンクロリド（５０ml）を加え、そしてこの混合物を数
分間分離させた。有機相を水（６５ml）で洗い、次いで
減圧下に蒸発させた。このようにして得られた油状物を
メチレンクロリド（１００ml）に溶解させそして再び蒸
発させた。残存する油状物をメチレンクロリドに溶解さ
せて全量１００mlとした。
ステル ベンジルペニシリン酸カリウム（２５.０８ｇ、６６.７
ミリモル）、重炭酸ナトリウム（０.５０ｇ、６.０ミリ
モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２.
１５ｇ、６.６７ミリモル）をメチレンクロリド（４１m
l）中で注意して撹拌しそして４０℃に加温した。この
温度に達した時点でα−ブロモジエチルカーボネート
（１７.１６ｇ、８６.７ミリモル）を加えそしてこのス
ラリーを４.０時間撹拌した。水（３０ml）を加え、次
いで鉱酸を加えてｐＨを約５とした。この混合物を約４
時間撹拌したがこの間ｐＨを２.５〜３.０に保持させる
ために水酸化ナトリウム（４％）を加えた。次いでメチ
レンクロリド（５０ml）を加え、そしてこの混合物を数
分間分離させた。有機相を水（６５ml）で洗い、次いで
減圧下に蒸発させた。このようにして得られた油状物を
メチレンクロリド（１００ml）に溶解させそして再び蒸
発させた。残存する油状物をメチレンクロリドに溶解さ
せて全量１００mlとした。
【０１４０】このメチレンクロリド溶液のＨＰＬＣ分析
は９６〜９７％のベンジルペニシリンエトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル収率を示した。
は９６〜９７％のベンジルペニシリンエトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル収率を示した。
【０１４１】参考例 ９ ベンジルペニシリンエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル ジメチルスルホキサイド（１３.５ml）中のベンジルペ
ニシリン酸カリウム（５.０２ｇ、１３.３ミリモル）と
重炭酸カリウム（２.９９ｇ、３８.３ミリモル）を氷浴
中で注意して撹拌した。注射器ポンプを使用してα−ブ
ロモジエチルカーボネート（３.７０ｇ、１８.６ミリモ
ル）を３０〜４０分間にわたって加えた。反応混合物を
氷浴中に保ちつつ撹拌を続けた。ＨＰＬＣ分析はベンジ
ルペニシリンエトキシカルボニルオキシエチルエステル
の約７０％収率が５〜１０分以内に得られることを示し
た。
ステル ジメチルスルホキサイド（１３.５ml）中のベンジルペ
ニシリン酸カリウム（５.０２ｇ、１３.３ミリモル）と
重炭酸カリウム（２.９９ｇ、３８.３ミリモル）を氷浴
中で注意して撹拌した。注射器ポンプを使用してα−ブ
ロモジエチルカーボネート（３.７０ｇ、１８.６ミリモ
ル）を３０〜４０分間にわたって加えた。反応混合物を
氷浴中に保ちつつ撹拌を続けた。ＨＰＬＣ分析はベンジ
ルペニシリンエトキシカルボニルオキシエチルエステル
の約７０％収率が５〜１０分以内に得られることを示し
た。
【０１４２】参考例 １０ ベンジルペニシリンエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル ベンジルペニシリン酸カリウム（４７.０３ｇ、１２５
ミリモル）、重炭酸ナトリウム（０.９４ｇ、１１ミリ
モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２.
０１ｇ、６.２５ミリモル）を注意してアセトン（７７m
l）中で撹拌し、そして４０℃に加温した。この温度に
達した時点でα−ブロモジエチルカーボネート（２６.
０６ｇ、１３１ミリモル）を加えそしてこのスラリーを
４.５時間撹拌した。水（５６ml）を加え、次いで鉱酸
を加えてｐＨを約５とした。この混合物を約３時間撹拌
したがこの間ｐＨを４.５〜４.８に保つために水酸化ナ
トリウム（４％）を加えた。次いでブチルアセテート
（１００ml）を加え、そしてこの混合物を数分間分離さ
せた。有機相を水（８０ml）で洗い、次いで減圧下に蒸
発させた。残存する油状生成物をメチレンクロリド中に
溶解させて全容量を２５０mlとした。このメチレンクロ
リド溶液のＨＰＬＣ分析は９８〜９９％のベンジルペニ
シリンエトキシカルボニルオキシエチルエステル収率を
示した。
ステル ベンジルペニシリン酸カリウム（４７.０３ｇ、１２５
ミリモル）、重炭酸ナトリウム（０.９４ｇ、１１ミリ
モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２.
０１ｇ、６.２５ミリモル）を注意してアセトン（７７m
l）中で撹拌し、そして４０℃に加温した。この温度に
達した時点でα−ブロモジエチルカーボネート（２６.
０６ｇ、１３１ミリモル）を加えそしてこのスラリーを
４.５時間撹拌した。水（５６ml）を加え、次いで鉱酸
を加えてｐＨを約５とした。この混合物を約３時間撹拌
したがこの間ｐＨを４.５〜４.８に保つために水酸化ナ
トリウム（４％）を加えた。次いでブチルアセテート
（１００ml）を加え、そしてこの混合物を数分間分離さ
せた。有機相を水（８０ml）で洗い、次いで減圧下に蒸
発させた。残存する油状生成物をメチレンクロリド中に
溶解させて全容量を２５０mlとした。このメチレンクロ
リド溶液のＨＰＬＣ分析は９８〜９９％のベンジルペニ
シリンエトキシカルボニルオキシエチルエステル収率を
示した。
【０１４３】参考例 １１ ３６.４ｇ（０.０７５Ｍ）のカリウムＮ−（１−メトキ
シカルボニル−プロペン−２−イル）−６−（Ｄ（−）
−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニシレー
トを１５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１７.
８ｇ（０.１１６Ｍ）のα−クロロジエチルカーボネー
トおよび３ｇ（０.０１Ｍ）のテトラブチルアンモニウ
ムブロミドの溶液に加える。撹拌下に温度を４５℃に上
昇させ、そして４５℃〜５０℃に５時間保持する。
シカルボニル−プロペン−２−イル）−６−（Ｄ（−）
−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニシレー
トを１５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１７.
８ｇ（０.１１６Ｍ）のα−クロロジエチルカーボネー
トおよび３ｇ（０.０１Ｍ）のテトラブチルアンモニウ
ムブロミドの溶液に加える。撹拌下に温度を４５℃に上
昇させ、そして４５℃〜５０℃に５時間保持する。
【０１４４】加熱完了時にこの反応混合物を３００mlの
１４％水性塩化ナトリウム溶液および６００mlのｎ−ブ
チルアセテートを包含する混合物中に注ぐ。この混合物
を１０分撹拌し、次いで有機相を分離しそして水性相を
１００mlのｎ−ブチルアセテートで抽出する。再度合し
た有機相を、７５mlの１４％塩化ナトリウム水性溶液で
２回洗った後、低圧で油状物が得られるまで濃縮させ
る。
１４％水性塩化ナトリウム溶液および６００mlのｎ−ブ
チルアセテートを包含する混合物中に注ぐ。この混合物
を１０分撹拌し、次いで有機相を分離しそして水性相を
１００mlのｎ−ブチルアセテートで抽出する。再度合し
た有機相を、７５mlの１４％塩化ナトリウム水性溶液で
２回洗った後、低圧で油状物が得られるまで濃縮させ
る。
【０１４５】この油状物を２００mlのテトラヒドロフラ
ンおよび１００mlの水と混合する。この得られた溶液
（ｐＨ４.８）を撹拌下に全部で１２mlの６Ｎ ＨＣｌを
１時間で加えることによってｐＨ１.５とする。
ンおよび１００mlの水と混合する。この得られた溶液
（ｐＨ４.８）を撹拌下に全部で１２mlの６Ｎ ＨＣｌを
１時間で加えることによってｐＨ１.５とする。
【０１４６】更に１時間常温にこの溶液を放置した後、
テトラヒドロフランを４０℃において低圧で除去し、１
５０mlのｎ−ブチルアセテートをこの残存水性相（１５
０ml）に加えそして次いで１５ｇの塩化ナトリウムを加
える。
テトラヒドロフランを４０℃において低圧で除去し、１
５０mlのｎ−ブチルアセテートをこの残存水性相（１５
０ml）に加えそして次いで１５ｇの塩化ナトリウムを加
える。
【０１４７】有機相を分離し、そして水性相を１００ml
のｎ−ブチルアセテートで抽出する。
のｎ−ブチルアセテートで抽出する。
【０１４８】再び合した有機相を真空下に４０℃で濃縮
して１２０ml容量とする。
して１２０ml容量とする。
【０１４９】この生成物を５℃で１５時間結晶化させ
る。
る。
【０１５０】次いでこれを濾過し、ｎ−ブチルアセテー
ト（５０ml）および酢酸エチル（５０ml）で洗う。
ト（５０ml）および酢酸エチル（５０ml）で洗う。
【０１５１】それを４０℃で真空乾燥させる。
【０１５２】２５.２ｇ（６６.９％）の６−（Ｄ−
（−）−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニ
シラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
塩酸塩（m.p．１６０〜２℃）が得られる。分析測定結
果は次のとおりである。
（−）−α−アミノ−α−フェニルアセトアミド）ペニ
シラン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル
塩酸塩（m.p．１６０〜２℃）が得られる。分析測定結
果は次のとおりである。
【０１５３】力価 ９７.８２％ 旋光度 ＋１６６.３°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ ９５°） ｐＨ ４.０５（２％水性溶液） 水含量 ０.８２％ 残存溶媒 酢酸エチル０.４５％、ｎ−ブチルアセテー
ト０.９８％ ＩＲおよびＮＭＲスペクトル 標準品に合致 残存ペニシリン ０.０６％。
ト０.９８％ ＩＲおよびＮＭＲスペクトル 標準品に合致 残存ペニシリン ０.０６％。
【０１５４】参考例 １２ １６.２ml（０.１５ｍ）のメチルアセトアセテートおよ
び３０.２ｇ（０.０７５Ｍ）のアンピシリン３水和物を
１００mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の微細粉末
化された無水炭酸カリウム１２.５４ｇ（０.０９０７
Ｍ）の懸濁液に加える。
び３０.２ｇ（０.０７５Ｍ）のアンピシリン３水和物を
１００mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の微細粉末
化された無水炭酸カリウム１２.５４ｇ（０.０９０７
Ｍ）の懸濁液に加える。
【０１５５】これを３時間２２℃〜２３℃に撹拌しつつ
保持する。この時間の後では全体のかなりの流動化を観
察することができる。
保持する。この時間の後では全体のかなりの流動化を観
察することができる。
【０１５６】１７.８ｇ（０.１１７Ｍ）のα−クロロジ
エチルカーボネート、３ｇ（０.０１Ｍ）のテトラブチ
ルアンモニウムブロミドおよび５０mlのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドをここでこの順序で加える。
エチルカーボネート、３ｇ（０.０１Ｍ）のテトラブチ
ルアンモニウムブロミドおよび５０mlのＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドをここでこの順序で加える。
【０１５７】この混合物を４５℃〜５０℃で５時間撹拌
加熱し、次いで＋５℃に１５時間放置する。
加熱し、次いで＋５℃に１５時間放置する。
【０１５８】この反応物を６００mlの水および２００ml
のｎ−ブチルアセテートよりなる混合物中に注ぎ、そし
てそれを完全な溶液が得られるまで撹拌し、水性相を集
めそして他の５０mlのｎ−ブチルアセテートで抽出す
る。
のｎ−ブチルアセテートよりなる混合物中に注ぎ、そし
てそれを完全な溶液が得られるまで撹拌し、水性相を集
めそして他の５０mlのｎ−ブチルアセテートで抽出す
る。
【０１５９】再び合した有機相を各回５０mlの水で２回
洗う。７５mlの１Ｎ ＨＣｌおよび１８５mlの水をこの
有機相に加え、撹拌にかける。それを２２℃〜２３℃に
４時間撹拌放置する。
洗う。７５mlの１Ｎ ＨＣｌおよび１８５mlの水をこの
有機相に加え、撹拌にかける。それを２２℃〜２３℃に
４時間撹拌放置する。
【０１６０】水性相を集めそして有機相を５０mlの水で
抽出する。再び合した水性相をＮａ2ＣＯ3の１０％水性
溶液でｐＨ４とし、次いで漂白炭をそれに加えそしてそ
れを濾過する。
抽出する。再び合した水性相をＮａ2ＣＯ3の１０％水性
溶液でｐＨ４とし、次いで漂白炭をそれに加えそしてそ
れを濾過する。
【０１６１】１５０mlのｎ−ブチルアセテートおよび４
０ｇの塩化ナトリウムをこの水性濾液に加える。
０ｇの塩化ナトリウムをこの水性濾液に加える。
【０１６２】有機相を分離し、そして水性相を１００ml
のｎ−ブチルアセテートで抽出する。
のｎ−ブチルアセテートで抽出する。
【０１６３】再び合した酢酸ブチル中の相を低圧下に４
０℃で約１５０ml容量まで濃縮する。
０℃で約１５０ml容量まで濃縮する。
【０１６４】この生成物を１５時間＋５℃に放置して結
晶化させる。
晶化させる。
【０１６５】これを濾過し、ｎ−ブチルアセテート（５
０ml）および酢酸エチル（５０ml）で洗う。
０ml）および酢酸エチル（５０ml）で洗う。
【０１６６】これを２５℃で２４時間水分の存在下に１
０ｍｍＨｇの真空下に乾燥させる。
０ｍｍＨｇの真空下に乾燥させる。
【０１６７】６−（Ｄ−（−）−α−アミノ−α−フェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル塩酸塩の収量２０.８ｇ（５５
％）、m.p．１５９〜１６１℃。標準試料に合致する特
性を有している。
ニルアセトアミド）ペニシラン酸１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル塩酸塩の収量２０.８ｇ（５５
％）、m.p．１５９〜１６１℃。標準試料に合致する特
性を有している。
【０１６８】参考例 １３ アンピシリンデーン塩（アミノ基において１−メトキシ
カルボニル−プロペン−２−イル基により保護されたア
ンピシリン）のエチルアセトアセテートによるエステル
化を前記参考例１２の方法によって行った。結果は次の
とおりである。白色結晶性生成物の収量１６.１ｇ。m.
p．１４４〜１４８℃。ＩＲ／ＴＬＣは標準試料に合
致。K.F. ０.３５％、ｐＨ３.５５（２％水溶液）。純
度９５.２％。全残留溶媒３.５％。
カルボニル−プロペン−２−イル基により保護されたア
ンピシリン）のエチルアセトアセテートによるエステル
化を前記参考例１２の方法によって行った。結果は次の
とおりである。白色結晶性生成物の収量１６.１ｇ。m.
p．１４４〜１４８℃。ＩＲ／ＴＬＣは標準試料に合
致。K.F. ０.３５％、ｐＨ３.５５（２％水溶液）。純
度９５.２％。全残留溶媒３.５％。
【０１６９】別法としてクロロジエチルカーボネートの
添加を２段階で行った。第１段階で９ｇを直ちに加え、
第２段階で２時間後他の９ｇを加えた。４５℃で３時間
加熱した。結果は次のとおりであった。茶褐色の結晶性
生成物の収量１３.７ｇ。m.p．１４３〜１４６℃。ＩＲ
／ＴＬＣは標準試料に合致。K.F．０.２％、ｐＨ３.４
３（２％水溶液）。純度９４.８％。残留溶媒２.６％。
添加を２段階で行った。第１段階で９ｇを直ちに加え、
第２段階で２時間後他の９ｇを加えた。４５℃で３時間
加熱した。結果は次のとおりであった。茶褐色の結晶性
生成物の収量１３.７ｇ。m.p．１４３〜１４６℃。ＩＲ
／ＴＬＣは標準試料に合致。K.F．０.２％、ｐＨ３.４
３（２％水溶液）。純度９４.８％。残留溶媒２.６％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８２３２６２９ (32)優先日 1982年11月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ８３００３３１ (32)優先日 1983年１月７日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 デレク・レジナルド・パーマー イギリス国マージーサイド．ヘスウオー ル．タワーロードノース．ラウアン（番地 なし) (72)発明者 ロバート・グレイアム・タイソン イギリス国プレステイテインクライド．ア バーコンウエイドライブ15
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 の化合物。
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22141/82A IT1190897B (it) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB838300331A GB8300331D0 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Preparation of bromo carbonates |
| GB22141-A/82 | 1983-01-07 | ||
| GB8300331 | 1983-01-07 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58114465A Division JPS5920287A (ja) | 1982-06-29 | 1983-06-27 | バカンピシリンの新規な製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0717918A true JPH0717918A (ja) | 1995-01-20 |
| JPH0819052B2 JPH0819052B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=27516485
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3124442A Expired - Lifetime JPH0819052B2 (ja) | 1982-06-29 | 1991-04-30 | α−ブロモジエチルカーボネート |
| JP3124441A Expired - Lifetime JPH0730082B2 (ja) | 1982-06-29 | 1991-04-30 | バカンピシリンの新規な製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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