CS251087B2 - Způsob výroby ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6- [D-(—) -ar-amino-a-fenylacetamido)penicilanové - Google Patents

Abstract

Tento vynález se týká nového způsobu výroby 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseli2 ny 6-[ D-( — )-«-ammo-a-fenylacetamidojpenicilanové vzorce I

Description

Tento vynález se týká nového způsobu výroby 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseli2 ny 6-[ D-( — )-«-ammo-a-f enylacetamido jpenicilanové vzorce I oCH-CO-NW-Cp coch-coo-ch~o-cooc_zh_£

CH(I)

Sloučenina vzorce I je ester ampicilinu, který je mimořádně důležitý z terapeutického hlediska, protože se dobře absorbuje, pokud je podána orálně, a poskytuje mnohem vyšší hladinu ampicilinu v krvi, než samotný ampicilin.

Tento ester se izoluje ve formě hydrochloridu a je znám jako hydrochlorid bakampicilinu.

Na základě již dříve známých postupů (srov. belgický patent č. 772 723) se hydrochlorid bakampicilinu může syntetizovat těmito dvěma metodami:

A)

Kaliumbenzylpenicilin se nechá reagovat s α-chlordiethylkarbonátem v organických rozpouštědlech nebo· ve vodném roztoku 70% dioxanu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Získaný 1-ethoxykarbonyloxyethylester benzylpenicilinu se podrobí reakci k odstranění fenylacetátového řetězce přes iminochlorid-iminoether za účelem získání 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-¾ minopenicifilanové, který se izoluje jako hydrochlorid.

Následující kondenzací tohoto posledně uvedeného meziproduktu s D-(—)-a-fenylglycinem se získá sloučenina vzorce I.

Β)

Kyselina 6- [ D- (- -) -α-azido-a-fenylacetamidojpenicilanová se podrobí esterifikační reakci s α-chlordiethylkarbonátem v polárním rozpouštědle.

Následující katalytickou hydrogenací 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-[D-(— )-a-azido-a-fenylacetamido]penicilanové se získá sloučenina vzorce I.

Jak je zřejmé, tyto metody jsou příliš složité, ježto zahrnují použití řady surovin a výrobní postup je dlouhý.

Prvním cílem tohoto vynálezu je vypracovat způsob výroby účinné látky, který je snáze proveditelný a průmyslově výhodnější. Specifickým cílem tohoto vynálezu je vypracování způsobu výroby bakampicilinu za použití ampicilinu jako výchozí látky, čímž se značně zjednoduší uvedený způsob a získá se požadovaný produkt o vysoké stupni čistoty.

Prvního cíle tohoto vynálezu, spočívajícího ve výrobě 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6-[D-( — )-a-amino-a-fenylacetamidojpenicilanové vzorce I se podle vynálezu dá dosáhnout tím, že se

a) nechá reagovat ampicilin, s výhodou ve formě alkalické soli, s reaktivním derivátem kyseliny acetooctové za vzniku odpovídajícího enaminu obecného vzorce II

r

- ČH—C(ť I I

CO— N CH—COOX fH) kde

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu,

R² znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu nebo aminoskupinu a

X znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo zbytek organické báze, v aprotickém polárním rozpouštědle za teploty 0 až 60 °C po dobu 2 až 8 hodin, v přítomnosti organické báze nebo uhličitanu -alkalického kovu, výsledný meziprodukt se nechá reagovat s a-halogendiethylkarbonátem obecného vzorce III

Z—CH—O—COOC2H5

CH3 (IIIJ kde

Z znamená chlor nebo jod, v přítomnosti 0,005 až 0,10 dílu molárního, s výhodou 0,01 až 0,10 dílu molárního katalyzátoru zvoleného ze souboru zahrnujícího kvartérní amoniové soli, bromidy alkalických kovů, jodidy alkalických kovů a cyklické ethery, vztaženo na 1 molární díl sloučeniny obecného vzorce III, za vzniku odpovídajícího esteru obecného vzorce IV // \^ch-co-nh-ch—ch W I I I , A ^co^/Γ“ •Sx | \ CH₃

- CH-CQO~ CH~O~CQOC_oHt;

CH~ (iv) kde

R¹, R² a R³ mají význam uvedený výše, a získaná sloučenina se hydrolyzuje za mírných podmínek v kyselém prostředí na sloučeninu obecného vzorce I.

Přídavek katalyzátoru ve stupni b) značně zkracuje reakční dobu a poskytuje vyšší výtěžek produktu o vyšším stupni čistoty.

Katalyzátor se může používat v množství, které se mění od 0,005 až 0,10 dílu molárního na 1 díl molární sloučeniny vzorce III do množství rovného množství sloučeniny vzorce III. Při výhodném provedení se tetrabutylamoniumbromid používá v množství od 0,01 do 0,10 dílu molárního na 1 díl molární sloučeniny vzorce III.

Příklady ilustrující skupiny R¹, R² a R³ jsou: alkyl:

CH3, C2H5, n-C3H7, I-C3H7, 11-C4H9, alkoxyskuplna (R³ pouze):

OCH3, OC2H5, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2,

O(CH2)3CH3.

Skupina X je zvolena ze skupin dobře známých v· oboru, například ji tvoří: alkalický kov:

draslík, sodík, kov alkalické zeminy:

vápník, hořčík, zbytek organické báze:

zbytky, které jsou dobře známé při syntéze penicilinu, například terciární aminoskupina nebo zbytek triethylaminu, ethylpiperidinu a methylmorfolinu.

Při výhodném provedení vynálezu, skupinou chránící příslušnou skupinu ampicilinu je l-methoxykarbonylpropen-2-ylová nebo 1-ethoxykarbonylpropen-2-ylová skupina, pro kterou výhodným meziproduktem je sodná nebo draselná sůl kyseliny N-{l-methoxykarbonyopropen-2-yl)-penicilanové nebo Nkarbonylpropen-2-yl)-penicilanové nebo N-(l-ethoxykarbonylpropen-2-yl J-penicilanové obecného vzorce II (R¹ znamená methyl, R² znamená methyl, R³ znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a X znamená sodík nebo draslík).

Meziprodukt obecného vzorce IV je stabilní v neutrálním nebo alkalickém prostředí, zatím co v kyselém prostředí je možné jednoduše, rychle a selektivně odstranit skupinu, která chrání aminoskupinu.

Skupina chránící aminoskupinu ampicilinu se může zvolit například ze skupin zmíněných v britském patentu č. 991 5®6 a z jiných skupin, které jsou známé v oboru.

Způsob výroby podle výhodného provedení tohoto vynálezu zahrnuje tyto stupně:

— převedení trlhydrátu ampicilinu v polárním rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, na jeho sůl, například draselnou, a potom tvorbu odpovídajícího enaminu obecného vzorce II reakcí s derivátem kyseliny acetoctové, například methylacetoacetátem, — přidání esterifikačního katalyzátoru s výhodou tetrabutylamoniumbromidu, — přidání «-chlor- nebo· a-joddiethylkarbonátu do reakční směsi za vzniku 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru ampicilinu ve formě anaminu obecného vzorce IV, — hydrolýzu chránící skupiny působením zředěné kyseliny chlorovodíkové v organickém rozpouštědle, například n-butylacetátu a vodě, — získání hydrochloridu bakampicilinu nasycením vodné fáze, například chloridem sodným a extrakci vhodným rozpouštědlem, například n-butylacetátem, — odpaření roztoku za nízkého tlaku v n-butylacetátu pro krystalizaci produktu o vysokém stupni čistoty, přičemž produkt se potom izoluje filtrací.

Mezi hlavními výhodami způsobu podle vynálezu je nejdůležitější výhodou to, že tímto postupem je možné získat hydrochlorid bakampicilinu prakticky v jediné operaci a o vysokém stupni čistoty.

Ve skutečnosti nečistoty, přítomné v produktu získaném způsobem podle tohoto vynálezu jsou zanedbatelné ve srovnání se známými postupy podle dosavadního stavu techniky.

Jiná rovněž tak důležitá výhoda spočívá v tom, že se jako výchozí látky používá trihydrátu ampicilinu, který je známé antibiotikum, jež lze snadno získat v čisté formě a s nízkými náklady.

Meziprodukt obecného vzorce II se může snadno vyrobit, jak je například popsána v britském patentu č. 991 586 s výtěžkem překračujícím 95 %, reakcí trihydrátu ampicilinu s methylacetoacetátem nebo ethylacetoacetátem v množství překračujícím o 10 až 50 % stechiometrický poměr, v přítomnosti organické báze nebo uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu draselného.

Meziprodukt obecného vzorce II se může izolovat a při esterlfikační reakci přidat v pevné formě. Tento meziprodukt se může bez izolace použít k esterifikael ve stejném rozpouštědle, ve kterém probíhala reakce vedoucí ke vzniku enaminu obecného vzorce II.

Reakce vedoucí ke vzniku enaminu ampicilinu obecného vzorce II se provádí v aprotickém polárním rozpouštědle, jako v N,N-dimethylacetamidu, N,N-dimethylformamidu, dimethoxyethanu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu.

K ukončení reakce postačí ponechat složky směsi ve styku za teploty mezi 0 a 60 °C, s výhodou mezi 20 a 30 °C, po dobu 2 až 8 hodin, s výhodou 3 hodiny.

Sloučenina obecného vzorce II se může vyrábět acylocí kyseliny 6-aminopenicilanové odpovídajícím enaminovým derivátem fenylglycinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, která se potom může přímo esterlfikovat a převést na bakampicilin.

Esterifikační reakce po přidání a-chlornebo a-joddimethylkarbonátu k uvedené směsi probíhá za teploty mezi 15 a 80 °C, s výhodou mezi 45 a 55 °C, po dobu 1 až 24 hodin, s výhodou 5 až 10 hodin.

Esterifikace se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo acetonu, dimethylacetamidu, dimethylformamidu a dimethylsulfoxidu nebo ve směsi organických rozpouštědel. Je také možné použít organického rozpouštědla, které obsahuje vodu.

Pro nejsnadnější a nejvhodnější podmínky pro průmyslové účely se esterlfikovaný enamin obecného vzorce IV izoluje tím, že se reakční směs zředí vodou a potom extrahuje vhodným s vodou neutišitelným rozpouštědlem, například n-butylacetátem.

Acetátová fáze se míchá se zředěným 0,2 až 0,3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dokud se chránicí skupina úplně nehydrolyzuje. Toto se dosahuje za dobu styku 2 až 8 hodin, s výhodou 4 až 5 hodin, při běžné teplotě.

Přidáním chloridu sodného se sloučenina obecného vzorce I oddělí od vodné fáze ve formě hydrochloridu, který se extrahuje vhodným rozpouštědlem, například n-butylacetátem.

Odpařováním organické fáze za sníženého tlaku při teplotě 40 °C až na malý objem odparku a krystalizací se dostane sloučenina obecného vzorce I.

Krystalický produkt se odfiltruje, promyje a suší za sníženého tlaku.

Následující příklady ilustrují tento vynález, aniž by jej jakkoli omezovaly.

Přikladl

36,4 g (0,075 molu) draselné soli kyseliny N- (l-methoxykarbonyl-2-propenyl j -6- [ Ο’ί—j-K-amino-a-fenylacetamidojpenicilanové se přidá k roztoku 17,8 g (0,116 molu j a-chlordiethylkarbonátu a 3g (0,01 molu) tetrabutylamoniumbromidu ve 150 ml N,N-dimethylformamidu. Za míchání teplota vy8 stoupí na 45 °C a udržuje se v rozmezí 45 až 50 °C po dobu 5 hodin.

Jakmile je zahřívání ukončeno, reakční směs se vylije do směsi tvořené 200 ml 14% vodného roztoku chloridu sodného a 600 ml n-butylacetátu. Směs se míchá 10 minut, potom se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml n-butylacetátu. Spojené organické fáze se po dvojnásobném promytí 75 ml 14% vodného' roztoku chloridu sodného' odpařují za nízkého tlaku, až se získá olej.

Olej se míchá s 200 ml tetrahydrofuranu a 100 ml vody a získaný roztok o pH 4,8 se za míchání upraví na pH 1,5 přidáním celkem 12 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové během hodiny.

Poté se roztok nechá stát další hodinu za teploty místnosti, tetrahydrofuran se odstraní při nízkém tlaku za teploty 40 °C, přidá se 150 ml n-butylacetátu ke zbývající vodné fázi o objemu 150 ml a potom se přidá 15 g chloridu sodného.

Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml n-butylacetátu. Spojené organické fáze se odpaří při sníženém tlaku za teploty 40 °C na objem 120 ml. Produkt se nechá krystalovat 15 hodin za teploty 5 stupňů Celsia. Produkt se poté filtruje, promyje 50 ml n-butylacetátu a 50 ml ethylacetátu. Sušení se provádí při sníženém tlaku za teploty 40 °C.

ridu 1-ethoxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6- [ D- (—) -α-amino-a-f enylacetamido ] penicilanové o teplotě tání 160 až 162 °C. Analytické stanovení:

Titr:

97,82 %, úhel optické otáčivosti:

+166,3 ° (c = 1, C2H5OH 95 °j, pH:

4,05 (2% vodný roztok], obsah vlhkosti:

0,82 %, zbytková rozpouštědla:

0,45 % ethylacetátu, 0,98 % n-butylacetátu,

IČ a NMR spektra jsou standardní, zbytkový ampicilin:

0,06 %.

Příklad 2

16,2 ml (0,15 molu) methylacetoacetátu a

30,2 (0,075 molu) trihydrátu ampicilinu se přidá k suspenzi 12,54 g (0,0907 molu) jemně práškovitého bezvodého uhličitanu draselného ve 100 ml N,N-dimethylformamidu.

Směs se udržuje za míchání 3 hodiny za teploty 22 až 23 °C a po této době se může pozorovat značná fluidizace hmoty.

Nyní se přidá 17,8 g (0,117 molu) a-chlordiethylkarbonátu, 3g (0,01 molu) tetrabutylamoniumbromidu a 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu v uvedeném pořadí.

Směs se zahřívá za mícéhání 5 hodin na teplotu 45 až 50 °C a potom se nechá stát 15 hodin za teploty +5 °C.

Reakční hmota se vylije na směs sestávající z 600 ml vody a 200 ml n-butylacetátu a míchá se až se získá roztok. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dalšími 5-0 ml n-butylacetátu.

Opět spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 50 ml vody. K míchaná organické fázi se přidá 75 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 185 ml vody a nechá se míchat 4 hodiny za teploty 22 až 23 °C.

Vodná fáze se oddělí a organická fáze extrahuje 50 ml vody. Spojené vodné fáze se upraví na pH 4 pomocí 10% vodného roztoku uhličitanu sodného-, poté se přidá uhlí jako bělicí činidlo a provede se filtrace.

K vodnému filtrátu se přidá 150 ml n-butylacetátu a 40 g chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze extrahuje 100 ml n-butylacetátu. Spojené butylacetáíové fáze se odpaří při nízkém tlaku za teploty 40 °C na objem přibližně 150 ml. Produkt se nechá krystalovat 15 hodin při teplotě +5 ^QC. Potom se provede filtrace a promytí 50 ml n-butylacetátu a 50 ml ethyl,acetátu.

Vlhký produkt se suší za nízkého tlaku 1 330 Pa, poté se v sušení pokračuje za teploty 25 °C 24 hodin.

Výtěžek činí 20,8 g (55 %) hydrochloridu 1-ethQxykarbonyloxyethylesteru kyseliny 6- [ D- (—) -a-amino-a-f enylacetamido ] penicilanové o teplotě tání 159 až 161 °C a charakteristických parametrech potvrzených autentickým vzorkem.

Esterifikací soli ampicilinu ethylacetoacetátem se získává bílý krystalický produkt o teplotě tání 144 až 148 °C. Infračervená analýza a chromatografie na tenké vrstvě potvrzují očekávanou strukturu, 2% vodný roztok vykazuje pH 3,55. Celkový zbytek rozpouštědel činí 3,5 %

Přídavek chlordiethylkarbonátu, provedený ve 2 dávkách vždy po 2 hodinách z,a teploty 45 °C vede ke krystalickému bělavému produktu o teplotě tání 143 až 146 °C. Infračervená analýza a chromatografie na tenké vrstvě potvrzují očekávanou strukturu. 2% vodný roztok vykazuje pH 3,43. Celkový zbytek rozpouštědel činí 2,6 %.

Claims (5)

1. PREDMET vynálezu

   1. Způsob výroby 1-ethoxykarboiiyloxye-thylesteru kyseliny 6-[D-( — )-a-amino-«-fenylacetamidojpenicilanové vzorce I /—.

   ξ Λ- C H~C O-N H - C /-/ C NH- ^CU • C H r Ί 5

   N—CH-CÓb-CH-O-COOCH,

   Cri (I) vyznačující se tím, že se nechá reagovat ampicilin, s výhodou ve formě alkalické soli, s reaktivním derivátem kyseliny acetooctové za vzniku odpovídajícího aminu obec ného vzorce II

   -NH

   CH~

   I coCH'

   I

   -N'S\ / c' ch₃

   I ^x-CH3 CH-COOX (») kde

   R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou nebo alkylovou skupinu,

   R² znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu,

   R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu nebo aminoskupinu a

   X znamená alkalický kov, kov alkalické zeminy nebo zbytek arganické báze, v aprotickém polárním rozpouštědle za teploty 0 až 60 °C po dobu 2 až 8 hodin, v přítomnosti organické báze nebo uhličitanu alkalického kovu, výsledný meziprodukt se nechá reagovat s a-halogendlethylkarbonátem obecného vzorce III

   Z—CH—- O—COOC2H5

   I

   I

   GH3 (III) kde

   Z znamená chlor nebo jod, v přítomnosti 0,005 až 0,10 dílu molárního, s výhodou 0,01 až 0,10 dílu molárního- katalyzátoru zvoleného ze souboru zahrnujícího kvartérní amoniové soli, bromidy alkalických kovů, jodidy alkalických kovů a cyklické ethery, vztaženo na 1 molární díl sloučeniny obecného vzorce III, za vzniku odpovídajícího esteru obecného- vzorce IV rf-f.

   ''K.Crí<O--NH--CH—Cti 'A.,, \.,J I I I I '-» ^{C0 N}

   X -í) a .0

   CA

   CCI-COÚ~CH-O--CC

   I ch₃ (IV) kde

   R¹, R² a R³ mají význam uvedený výše, a získaná sloučenina se hydrolyzuje za mírných podmínek v kyselém prostředí na sloučeninu obecného vzorce I.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkylacetoacetátu použije methylacetoacetátu nebo ethylacetoacetátu v množství o 10 až 50 % větším, než je stechiometrický poměr.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije polárního aprotického rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího Ν,Ν-dimethylacetamid, N,N-dimethylformamid, dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a dio-xan.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce ampicilinu, popřípadě ve formě alkalické soli s reaktivním derivátem kyseliny acetooctové provádí za teploty 20 až 30 °C, po dobu 3 hodin.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije tetrabutylamoniumbromidu.