JPS61134351A - ４‐アシルオキシ‐３‐オキソ‐酪酸エステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製薬学的に活性な化合物類の製造用に使用でき
る一部のものは公知である４−７シルオキシー３−オキ
ソ−酪酸エステル類の新規な製造方法に関するものであ
る。

これまで公知の全ての方法は費用がかかったりまたは安
全性および生態学的理由のために許容できなかった（１
．ラツスキイ（Ｒａｔｕｓｋｙ）、Ｆ、ソルム（Ｓｏｒ
ｍ）、ヘミッケ・リステ４　　（Ｃｈｅｍ、Ｌｉ　５ｔ
ｙ）、５ユ、１０９１−１１００　（１９５７）；Ｊ、
１．デ・グロウ（Ｇｒａｗ）、テトラヘドロ７（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ）、２８，９６７−９７２　（１９７
２）；およびＡ、Ｌ、ヴエレシュ・チョジン（Ｅｅｒｅ
ｓｈ　　ｃｈｏｇｉｎ）、Ａ、Ａ、−ｔ＝メナウ（Ｓｅ
ｍｅｎｏｗ）、Ｚｈ、Ｏｒｇ、Ｋｈｉｍ。

１８．１７７２／３　（１９８２）参照）。

一般式（Ｉ） （Ｉ） ［式中、 Ｒ１は炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、好適にはメチルまたはエチル、を表わし、そして Ｒ２ば（任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシま
たはフェニルにより置換されていてもよい）炭素数が４
までの、好適には炭素数が２までの、直鎖もしくは分枝
鎖状のアルキル、特に好適にはメチル、を表わすか、或
いはアリール、好適にはフェニル、を表わす］ の４−アシルオキシ−３−オキソ−酪酸エステル類が、
一般式（ＩＩ） ［式中。

ＨＩは上記の意味を有し、そして Ｘは塩素または臭素、好適には塩素、を表わす］ の４−ハロゲン酪酸エステル類を、酸結合剤類の存在下
でプロトン性または非プロトン性有機溶媒類中で、一般
式（ＩＩＩ） Ｒ２−Ｃ−ＯＨ（ｍ） 目 ［式中、 Ｒ２は上記の意味を有するＪ のカルボン酸類と反応させる方法により得られるという
ことを今見出した。

驚くべきことに、本発明に従う方法は臭素誘導体類を使
用した時だけでなく化合物（ＩＩ）の塩素誘導体類を使
用した時にも最終生成物を良好な収率で与える。さらに
最終生成物類の処理および精製を工業的に実施すること
が容易である。

本発明に従う式（１）の化合物類は、２−および３−位
置にラクトン環を有する１、４−ジヒドロピリジン類の
製造用に特に適している。製造は例えば式（１）の化合
物類をアルデヒド類と反応させ、そして適宜生成したイ
リデン化合物類を単離した後にアミノクロトン酸エステ
ル類と反応させて対応するジヒドロピリジン類を与える
ことにより実施される（ドイツ公開明細書３，２０６゜
６７１参照）。

４−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルおよび酢酸を出発
物質類として使用する場合、反応過程は下記の反応式に
より説明できる： Ｃｌ−ＣＨ２−Ｃ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３４−Ｃａｂ　
Ｃ０ＯＨ０（塩基）　　−ＨＣｌ 出発物質類は公知であるかまたは公知の方法により製造
できる。

使用可能な溶媒類は全てのプロトン性および非プロトン
性有機溶媒類である。これらには、ハロゲン化された炭
化水素類１例えば塩化メチレン、クロロホルムおよびト
リクロロエチレン、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはグリコール
モノメチルもしくはグリコールジメチルエーテル、炭化
水素類１例えばトルエンまたはキシレン、第二級および
第三級アルコール類、例えば・Ｃンブロパノール、２−
ブタノールおよびターシャリー−ブタノール、ジメチル
ホルムアミド、メチルイソブチルケトンまたはアセトニ
トリルが包含される。好適な溶媒類はトルエン、ジメチ
ルホルムアミドおよびメチルイソブチルケトンである。

使用可能な酸結合剤類は一般的な有機塩基類である。こ
れらには第三級および第二級アルキルアミン類、ピリジ
ンまたはピペリジンが包含される。トリエチルアミンが
特に好適である。

反応は０−１７０℃の温度において、好適には６０−１
２０℃の温度において、実施される。適宜、使用する溶
媒の沸点において反応を行なうことが有利であると証明
されている。

反応は常圧下または加圧下で実施できる。一般に、それ
は常圧下で実施される。

本発明に従う方法の実施においては、１モルの式（ＩＩ
）のハロゲン化合物当たり１−５モルの、ｆ適にはｌ−
２，５モルの、式（ＩＩＩ）のカルボン酸が使用される
。一方、１モルの式（ＩＩＩ）のカルボン酸当たり０．
５−１．５モルの酸結合剤が使用される。適宜カルボン
酸類のアンモニウム塩類を使用することもできる。

生成物類は水溶性成分類の抽出およびその後の蒸留また
は結晶化により非常に簡単に精製できる。

）ＪＬｆ２ｕ：　４−アセトキシ−３−オキソ−酪酸エ
チル １．２０４リツトル（２１，０モル）の氷酢酸および２
．７８６リツトル（２０，０モル）のトリエチルアミン
の８．７５リツトルのメチルイソブチルケトン中溶液を
還流下で加熱しそして１゜４９８リツトル（１１、２モ
ル）の４−クロロー３−オキソ酪酸エチルの１．７５リ
ツトルのメチルイソブチルケトン中溶液を沸点において
２０分間にわたって加えた。添加が終了した後に、混合
物を還流下でさらに３０分間加熱し、約５℃に冷却し、
そして沈澱した塩類を濾別した。フィルター上の残渣を
４．５リツトルのメチルイソブチルケトンで洗浄した。

−緒にした濾液を真空中で濃縮し、そして最初は２リツ
トルの飲料水をそして次に４リツトルの９％強度炭酸水
素ナトリウム溶液を残渣に加えた。懸濁液をそれぞれ４
リツトルの酢酸エチルで抽出し、−緒にした抽出物を２
ｋｇの硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回転
蒸発器中で４０℃の浴温において濃縮した。

残液を分別蒸留にかけた。

収量：８８５ｇ（理論値の４２％） 沸点：８４二８６℃１０．４ｍｍＨＪＬｕ：　４−アセ
トキシ−３−オキソ−酪酸エチル 実施例１に記されている工程により１リツトルのジメチ
ルホルムアミド中で７１ｍ１の４−クロロ−３−オキソ
酪酸エチルを５７ｍ１の酢酸および１３２ｍ１のトリエ
チルアミンと反応させた。

収量：４３．２ｇ（理論値の４３．３％）。

Ｘ惠例ユニ　４−アセトキシ−３−オキソ−酪酸エチル 実施例１に記されている工程により１リツトルの２−ブ
タノール中で７１ｍ１の４−クロロ−３−オキソ酪酸エ
チルを５７ｍ１の酢酸および１３２ｍ１のトリエチルア
ミンと反応させた。

収量：４２．４ｇ（理論値の４２．５％）。

ｕ：　４−プロピオニルオキシ−３−オキソ−酪酸エチ
ル ７１　ｍ　１（７）４−クロロ−３−オキシ酪酸エチル
の１６５．ｍ　ｌのトルエン中溶液を７３ｍ１のプロピ
オン酸および１３２ｍ１のトリエチルアミンの８３３　
ｍ　ｌのトルエン中沸騰溶液に３０分間にわたって加え
た。混合物を還流下で９０分間にわたって沸騰させ、次
に冷却し、沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を吸引濾別
し、それぞれ３００　ｍ　ｌの水で２回抽出し、そして
溶媒を真空中で蒸留除去した。残液を高真空下で分別蒸
留にかけた。

収量：４８．Ｏｇ（理論値の４４．８％）。

Ｃ９Ｈａ　＋　Ｏｓ　　（２０２，２）計算値：Ｃ５３
，５Ｈ６，６０３９，６実測値：Ｃ５３，２Ｈ６，９０
３９，８蓑ムｕ：　４−ベンジルオキシ−３−オキソ−
酪酸エチル 実施例４に記されている工程により１リツトルのトルエ
ン中で７１ｍ１の４−クロロ−３−オキシ酪酸エチルを
１２１．４ｇの安息香酸および１３２ｍ１のトリエチル
アミンと反応させた。蒸留による溶媒の除去後に、残液
は事実上純粋な生成物であった。

収量：１１８．３ｇ（理論値の８９％）。

Ｃ＋　３Ｈ＋　ａ　Ｏｓ　　（２５０，３）計算値：Ｃ
６２，４Ｈ５，６０３２，０実測値：Ｃ６２，７Ｈ５，
５０３１，８’　Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１
３）　　δ＝１．３０　（ｔ　、３Ｈ；ＣＨ２−立旦３
）、３．５２　（Ｓ　、２Ｈ；　２−Ｈ）、４．２４　
（（１，２Ｈ；０−ＣＨ２−ＣＨ３）、５．６０　（９
，２Ｈ；　４−Ｈ）、７．５２（ｔ、２Ｈ；３’、５’
−Ｈ）、７．６８　（ｔ　、ＩＨ；　４’−Ｈ）、およ
び８゜１４　（ｄ、２Ｈ；２”、６’−Ｈ）。

衷旌鍔互：　４−　（メトキシアセトキシ）−３−オキ
ソ−酪酸エチル 実施例４に記されている工程により１リツトルのトルエ
ン中で７１ｍ１の４−クロロ−３−オキシ酪酸エチルを
８９．５ｇのメトキシ酢酸および１３２　ｍ　ｌのトリ
エチルアミンと反応させた。生成物をバルブ管蒸留によ
り精製した。

収量：４４．３ｇ（理論値の３８．３％）。

Ｃｓ　Ｈｌａ　Ｏｓ　　（２１８，２）計算値：Ｃ４９
，５Ｈ６，５０４４，０実測値：Ｃ４９，８Ｈ６，６０
４３，７’　Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）
δ＝１．２７　（ｔ　、３Ｈ，０−ＣＨ２−立並Ｌ）、
３．４７　　（Ｓ、２Ｈ，０−ＣＨ５）、３．５０（Ｓ
、２Ｈ；２−Ｈ）、４．１４　（Ｓ、２Ｈ；Ｃ〇−立並
、Ｌ−０−ＣＨ３）　４　、２４　（ｑ　、　２Ｈ；〇
一旦旦、−ＣＨ５）および４．９０（Ｓ、２Ｈ；４−Ｈ
）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１は炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル
   キルを表わし、そして Ｒ＾２は任意にハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシま
   たはフェニルにより置換されていてもよい炭素数が４ま
   での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或い
   はアリールを表わす］ の４−アシルオキシ−３−オキソ−酪酸エステル類の製
   造方法において、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＾１は上記の意味を有し、そして Ｘは塩素または臭素を表わす］ の４−ハロゲノ酪酸エステル類を、酸結合剤類の存在下
   でプロトン性または非プロトン性有機溶媒類中で０〜１
   ７０℃の間の温度において、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｒ＾２は上記の意味を有する］ のカルボン酸類と反応させることを特徴とする方法。 ２、特許請求の範囲第１項記載の一般式（II）の４−ハ
   ロゲノ酪酸エステル類を６０〜１２０℃において一般式
   （III）のカルボン酸類と反応させることを特徴とする
   、 Ｒ＾１がメチルまたはエチルを表わし、そしてＲ＾２が
   任意に弗素、塩素もしくは臭素、ヒドロキシル、炭素数
   が１もしくは２のアルコキシまたはフェニルにより置換
   されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖
   状のアルキルを表わすか、或いはフェニルを表わす、特
   許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の４−アシル
   オキシ−３−オキソ−酪酸エステル類の製造方法。 ３、ハロゲン化された炭化水素類、エーテル類、第二級
   および第三級アルコール類、炭化水素類、ジメチルホル
   ムアミドもしくはメチルイソブチルケトンまたはそれら
   の混合物類を有機溶媒類として使用することを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１または２項に記載の方法。 ４、第二級および第三級アルキルアミン類、ピリジン、
   ピペリジンまたはカルボン酸類のアンモニウム塩を酸結
   合剤類として使用することを特徴とする、特許請求の範
   囲第１、２または３項に記載の方法。 ５、１モルの式（II）のハロゲン化合物当たり１−５モ
   ルの式（III）のカルボン酸を使用し、そして１モルの
   式（III）のカルボン酸当たり０．５−１．５モルの酸
   結合剤を使用することを特徴とする、特許請求の範囲第
   １、２、３、または４項に記載の方法。 ６、製薬学的に活性な化合物類を使用するための、特許
   請求の範囲第１〜５項に従い得られる一般式（ I ）の
   化合物類の使用。 ７、アルデヒド類およびアミノクロトン酸エステル類と
   の環化反応による２−および３−位置の置換基のラクト
   ン構造を有するジヒドロピリジン類を製造するための、
   特許請求の範囲第６項記載の使用。 ８、アルデヒド類との反応、それにより製造されたイリ
   デン化合物類の単離およびその後のそれとアミノクロト
   ン酸エステル類との反応による、特許請求の範囲第６ま
   たは７項に記載の式（ I ）の化合物類の使用。