CN1571784A - 哌啶衍生物、其制备方法、以及含有该衍生物的用于治疗阿耳茨海默氏病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的哌啶衍生物，其具有抑制乙酰胆碱酯酶和β－淀粉状蛋白聚集的效果，所述β－淀粉状蛋白为引起阿耳茨海默氏病的蛋白，本发明还涉及使用包含所述衍生物的组合物来治疗阿耳茨海默氏病，哌啶衍生物如式3所示。

Description

哌啶衍生物、其制备方法、以及含有该衍生物的 用于治疗阿耳茨海默氏病的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的哌啶衍生物及含有该衍生物的药物组合物。尤其是，本发明涉及用于治疗阿耳茨海默氏病的新的哌啶衍生物及其制备方法。
背景技术
很显然，二十一世纪将是富有的社会，人们追求高质量的生活，具有健康且更长久的生命，而没有有害的疾病。科学的发展增加了具有较长寿命的老年人的数量，由此它导致具有阿耳茨海默氏病的病人的比率突然增加，所述疾病由神经退化引起。阿耳茨海默氏病不仅恶化个人和社会生活的质量，也使病人和其他人感到痛苦。阿耳茨海默氏病是位于癌症、心脏病和脑溢血之后的第四位高死亡原因。
对于发达国家的研究统计表明，患有阿耳茨海默氏病的病人的数量比例随着年龄的增加而增加：60多岁的人中有15-20％患有此病，70多岁的人中有30-40％，80多岁的人中有60％患有此病。也就是说，在80多岁的人中情况变得很严重，每对配偶中的一个将患有阿耳茨海默氏病。在韩国还没有精确的统计，但是已知在日本、美国和欧洲超过一千二百万的人患有这种病，可以预测在近期内这些数字将很快增加。
有几种原因导致阿耳茨海默氏病。首先，阿耳茨海默氏病是由于神经递质-乙酰胆碱的浓度降低而引起的。具有季胺结构的乙酰胆碱是一种在乙酰胆碱酯酶作用下水解得到胆碱的神经递质。根据现有的研究，患有阿耳茨海默氏病的病人具有低浓度的乙酰胆碱，当乙酰胆碱酯酶被抑制时，乙酰胆碱的浓度增加而改善阿耳茨海默氏病的症状。用于治疗阿耳茨海默氏病的现有药物为合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂如Tarcrine(1)和多奈哌齐(Donepezil)(2)，如式1所示。目前在临床检查中使用的另一种物质是石杉碱甲(Huperzine)A，它也是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，得自Hupersia Serrata。
<式1>
Figure A0282046700091
<式2>
Figure A0282046700092
第二，通过研究阿耳茨海默氏病的遗传因素来延迟阿耳茨海默氏病的进展，所述遗传因素涉及β-淀粉状蛋白的合成、进行、神经元的累积、和在皮层中β-淀粉状蛋白的沉积。同样地，通过发现降低β-淀粉状蛋白的细胞外浓度的控制因素，并选择性地除去在脑内的β-淀粉状蛋白沉积物，可以治疗阿耳茨海默氏病。β-淀粉状蛋白聚集是阿耳茨海默氏病的主要原因，因此对此进行了积极研究来抑制它的形成。
第三，通过使用雌激素、抗氧化剂、游离基清除剂或抗炎剂可以治疗阿耳茨海默氏病。从而可以间接防止疾病进展。
第四，通过防止突触和神经元的逐渐和不可逆的退化可治疗阿耳茨海默氏病。
目前，已被美国的食品及药物管理局(FDA)批准的对于阿耳茨海默氏病的疗法都是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂。
在上述疗法中，Tarcrine具有副作用如肝毒性、腹痉挛、呕吐、和腹泻；并且，它仅对约25％的患有阿耳茨海默氏病的病人有效。同时，与Tarcrine相比，多奈哌齐对于乙酰胆碱有较高的选择性，并具有较低的副作用；然而，它治疗该疾病的有效性比较低。
发明详述
本发明涉及对乙酰胆碱酯酶具有高的选择性并有效抑制β-淀粉状蛋白聚集的新的化合物，并提供了制备所述化合物的方法。
本发明还涉及制备包括上述化合物，用于治疗阿耳茨海默氏病的药物。
为了达到上述目的，本发明提供了具有式3的新的哌啶衍生物。
<式3>
Figure A0282046700101
其中R′为苄基
Figure A0282046700102
或二苯甲基
Figure A0282046700103
R为(i)直链或支链的C1-C6烷基，(ii) 或(iii)-NHR2；
R1为-H、-OH、卤素、-NO2、-NH2、直链或支链的C1-C6烷基；
X1为C；
X2、X3、X4、X5和X6独立地为CH或N；
k为1至5的整数；和
R2为H或
在式3中，优选的是(i)当R为直链或支链的C1-C6烷基时，R为-CH3或-(CH2)nCH3(其中n为2至5的整数)；
(ii)当R为 R为
Figure A0282046700116
或
Figure A0282046700117
和
(iii)当R为-NHR2，R为
Figure A02820467001110
Figure A02820467001111
Figure A02820467001112
Figure A02820467001113
或-NH2。
本发明人通过许多研究和实验发现，如式3所示的新的哌啶衍生物能治疗阿耳茨海默氏病。上式3具有包括羧基的哌啶的基本结构，其中R和R′被不同的官能团取代以增强治疗阿耳茨海默氏病的效力。
反应图式1表示了通过结合酶-乙酰胆碱酯酶和配体-新斯的明来抑制乙酰胆碱酯酶的功能的机制。如反应图式1所示，分解乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酶具有官能性阴离子部位和酯部位，彼此相距6。在反应部位之间的距离和相互作用对于这种酶与配体的反应是重要因素，因此设计了哌啶结构，使得在哌啶环上的氮原子将与阴离子部位相互作用，在酯基上的氧原子将与酯部位相互作用。此外，通过用不同的官能团来取代哌啶，本发明验证了在哌啶衍生物和乙酰胆碱酯酶之间的构效关系：
<反应图式1>
Figure A0282046700121
本发明可通过不同的合成方法来制得，下面描述的一个实例包括如下步骤：
(a)将式4的化合物和式5的化合物反应，得到式6的化合物；
(b)还原式6的化合物，得到式7的化合物；
(c)将式7的化合物与RCOOH或R-N＝C＝O反应，得到式3的化合物：
<式4>
Figure A0282046700131
<式5>
<式6>
<式7>
其中，取代基R、R′、R″、R1、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X和k如上式3中所述。
更具体地，该方法可用下面的反应图式2来描述：
<反应图式2>
式4表示的原料可通过不同的合成方法来制得，或可以购买。得到式4的一个常规方法如下面的反应图式3所示：
<反应图式3>
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包括有效量的式3的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。式3的化合物能够以药学上可接受的盐的形式包括在药物组合物中，通过药学上可接受的游离酸形成的酸式盐可用作它的盐。也就是说，式3的化合物可容易地通过常规方法制为药学上可接受的酸式盐。有机酸和无机酸可用作游离酸，其中无机酸为盐酸、溴酸、硫酸、或磷酸，有机酸可用柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖酸、甲磺酸、羟基乙酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
药物组合物对于乙酰胆碱酯酶和β-淀粉状蛋白聚集具有抑制作用。本发明的哌啶衍生物可以与药学上可接受的载体一起口服给药，也可以用适合的溶剂和稀释剂来注射给药。
(1)口服给药
本发明的哌啶衍生物能够以胶囊或片剂的形式口服给药。这里，普通赋形剂如淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁等可用作胶囊赋形剂。任何常规的赋形剂对于片剂也是可接受的，因为片剂由颗粒制得。并且，其它常规载体也都是适合的。
另外，添加剂如淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、山嵛酸甘油酯(glyceryl behanate)等；和稀释剂如葡萄糖、喷雾干燥的乳糖、快速流动型(fast-flo)乳糖、无水乳糖、蔗糖、淀粉、淀粉1500、磷酸一氢钙、磷酸氢钙二水合物(emcompress)、微晶纤维素(avicel)等可以加入到药物组合物中用于口服给药。
湿粘合剂和颗粒溶液如水、乙醇、明胶溶液、淀粉糊剂溶液、蔗糖糖浆、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素衍生物等，和润滑剂如聚乙二醇4000、6000、8000，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、苯甲酸钠、聚一硬脂酸亚乙酯、三乙酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸锌、钙、硬脂酸、滑石、硬化植物油、液体石蜡、石蜡等，可以加入到组合物中用于口服给药。
流态化剂如淀粉、滑石、二氧化硅、碳酸镁、氧化镁等，和粘合抑制剂如淀粉、滑石等，和其它添加剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚丙烯酸、丙烯酸、丙烯酸衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等可以加入到组合物中用于口服给药。
(2)注射
同时，对于注射，溶剂如醇衍生物、高级脂肪酸酯等，和稀释剂，其包括磷酸盐缓冲盐水和生理盐水，和防腐剂如苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，可加入到药物组合物中用于注射。
例如，通过将吡啶衍生物溶解在醇中，并用磷酸盐缓冲盐水或生理盐水稀释，可制备注射用药物组合物。
剂量
本发明的式3化合物对于成人的有效量通常为0.01500mg/kg。此外，对于医生的处方，这个剂量可分为每天1-6个可食用的量。
为了参考，下面引用了各种与本发明相关的文献。这些参考文献与发明一起构成了本发明，背景介绍和发明详述中的一些内容引自这些参考文献。
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附图的简要说明
图1说明了根据本发明的实施例1得到的哌啶衍生物对于乙酰胆碱酯酶活性的抑制；
图2说明了根据本发明的实施例2得到的哌啶衍生物对于乙酰胆碱酯酶活性的抑制；
图3说明了根据本发明的实施例3得到的哌啶衍生物对于乙酰胆碱酯酶活性的抑制；
图4说明了根据本发明的实施例4得到的哌啶衍生物对于乙酰胆碱酯酶活性的抑制；和
图5说明了根据本发明的实施例5得到的哌啶衍生物对于乙酰胆碱酯酶活性的抑制。
哌啶衍生物的制备
实施例1
步骤14-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁酸乙酯的合成
向28ml甲基异丁基酮(MIBK)中加入4-(二苯甲基氧基)哌啶(1.5g)、NaHCO3(1.42g)、碘化钾(催化剂)和4-氯丁酸乙酯(1.2ml)。将所得混合物回流4小时。冷却所得混合物，减压浓缩。然后使用水和氯仿来萃取所得溶液。将有机溶液层用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(1.41g，收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J＝15.2Hz，3H)1.77-1.93(m，6H)2.21-2.30(m，2H)2.32-2.42(m，4H)2.77-2.79(m，2H)3.41-3.44(m，1H)4.14(q，J＝15.2Hz，2H)5.53(s，1H)7.23-7.37(m，10H)
步骤2  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇的合成
将步骤1所得化合物(0.4g)溶解在醚中，然后在冰浴中冷却。将LiAlH4(0.1g)缓慢加入到溶液中。使所得混合物在室温下反应1小时，然后加入水来结束反应。使用水和酯来萃取所得溶液。将有机溶液层用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.15，收率43％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.68-1.77(m，4H)1.78-1.94(m，4H)2.27-2.38(m，4H)2.76-2.79(m，2H)3.45-3.58(m，3H)5.51(s，1H)7.23-7.36 (m，10H)步骤3  4-[4-(二苯甲基氧基)]哌啶子基]丁基-4-硝基苯甲酸酯的合成
向4ml氯仿中加入步骤2所得4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.11g)、4-硝基苯甲酸(0.1g)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.12g)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g)。然后使所得混合物在室温下反应3小时，然后加入水来结束反应。用1N盐酸酸化所得溶液，并使用氯仿来萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.12g，收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.89(m，8H)2.06-2.16(m，2H)2.39(t，J＝14.8Hz，2H)2.74-2.77(m，2H)3.45-3.48(m，1H)4.40(t，J＝12.9Hz，2H)5.53(s，1H)7.23-7.37(m，2H)8.21(d，J＝8.8Hz，2H)8.29(d，J＝8.7Hz，2H)
实施例2  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-4-氯苯甲酸酯的合成
向5ml氯仿中加入由实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.15g)、4-氯苯甲酸(0.11g)、4-二甲基氨基吡啶(0.16g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g)。使所得混合物在室温下反应2小时，然后加入水来结束反应。用1N盐酸来酸化所得溶液，使用氯仿来萃取。用4N氢氧化钠洗涤有机溶液层，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.15g，收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.62-1.90(m，8H)2.14-2.22(m，2H)2.39(t，J＝14.9Hz，2H)3.45-3.51(m，1H)4.3(t，J＝12.7Hz，2H)5.53(s，1H)727-7.37(m，10H)7.41(d，J＝8.5Hz，2H)7.97(d，J＝8.5Hz，2H)
实施例3  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基4-氟苯甲酸酯的合成
向5ml氯仿中加入由实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.16g)、4-氟苯甲酸(0.1g)、4-二甲基氨基吡啶(0.17g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g)。使所得混合物在室温下反应2小时，然后加入水来结束反应。用1N盐酸来酸化所得溶液，并使用氯仿来萃取。有机溶液层用4N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体产物(0.16g，收率74％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.61-1.89(m，8H)2.11-2.14(m，2H)2.34(t，J＝15.2Hz，2H)2.69-2.77(m，2H)3.38-3.45(m，1H)4.29(t，J＝13.2Hz，2H)5.50(s，1H)7.07(t，J＝22.8Hz，2H)7.21-7.39(m，10H)8.02(d，d J＝19.6Hz，2H)
实施例4  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基苯甲酸酯的合成
向6ml氯仿中加入由实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.21g)、苯甲酸(0.11g)、4-二甲基氨基吡啶(0.23g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.13g)。使所得混合物在室温下反应2小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，使用氯仿来萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.17g，收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.67-1.91(m，8H)2.12-2.20(m，2H)2.40(t，J＝15.0Hz，2H)2.77-2.80(m，2H)3.44-3.50(m，1H)4.35(t，J＝12.7Hz，2H)5.54(s，1H)7.25-7.37(m，10H)7.42-7.47(m，2H)7.54-7.57(m，1H)8.05(d，J＝8.5Hz，2H)
实施例5  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基4-异丙基苯甲酸酯的合成
向12ml氯仿中加入由实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.3g)、4-异丙基苯甲酸(0.22g)、4-二甲基氨基吡啶(0.32g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g)。使所得混合物在室温下反应3小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸来酸化，并使用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.28g，收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.24(d，J＝14.4Hz，6H)1.58-1.86(m，8H)2.04-2.18(m，2H)2.34(t，J＝15.2Hz，2H)2.72-2.78(m，2H)2.97-2.90(m，1H)3.46-3.40(m，1H)4.28(t，J＝19.6Hz，2H)5.50(s，1H)7.34-7.19(m，12H)7.93(d，J＝16.0Hz，2H)
实施例6 4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基4-(叔丁基)苯甲酸酯的合成
向5ml氯仿中加入实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.15g)、4-叔丁基苯甲酸(0.12g)、4-二甲基氨基吡啶(0.16g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g)。使所得混合物在室温下反应3小时，然后加入水来结束反应。反应混合物用1N盐酸酸化，用二氯甲烷来萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.19g，收率96％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.41(s，9H)1.72-1.86(m，8H)2.05-2.15(m，2H)2.34(t，J＝14.6Hz，2H)2.71-2.77(m，2H)3.39-3.47(m，1H)4.3(t，J＝12.5Hz，2H)5.51(s，1H)7.21-7.37(m，10H)7.42(d，J＝8.74Hz，2H)7.96(d，J＝10.56Hz，2H)
实施例7  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基3-氯苯甲酸酯的合成
向6ml氯仿中加入实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.2g)、3-氯苯甲酸(0.14g)、4-二甲基氨基吡啶(0.22g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.13g)。使所得混合物在室温下反应4小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，使用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.092g，收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.57-1.92(m，8H)2.10-2.18(m，2H)2.34(t，J＝14.8Hz，2H)2.73-2.79(m，2H)3.41-3.48(m，1H)4.31(t，J＝12.8Hz，2H)5.50(s，1H)7.20-7.39(m，11H)7.50(d，J＝8Hz，1H)7.89(d，J＝7.6Hz，1H)7.98(s，1H)
实施例8  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基3-氟苯甲酸酯的合成
向6ml氯仿中加入实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.21g)、3-氟苯甲酸(0.13g)、4-二甲基氨基吡啶(0.23g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.13g)。使所得混合物在室温下反应3小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.0388g，收率14％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.66-1.92(m，8H)2.17-2.24(m，2H)2.40(t，J＝14.4Hz，2H)2.76-2.82(m，2H)3.44-3.49(m，1H)4.35(t，J＝12.8Hz，2H)5.53(s，1H)7.23-7.43(m，12H)7.72(d，J＝7.7Hz，1H)7.84(d，J＝7.7Hz，1H)
实施例9  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯的合成
向19ml乙腈中加入实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.66g)、4-氯苯基异氰酸酯(0.3g)。将所得混合物回流4小时。冷却反应混合物，并减压浓缩。然后使用水和氯仿来萃取所得溶液。有机溶液层用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.23g，收率24％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.68-1.94(m，6H)2.04-2.12(m，2H)2.22-2.28(m，2H)2.43(t，J＝13.4Hz，2H)2.76-2.82(m，2H)3.47-3.51(M，1H)4.18(t，J＝10.8Hz，2H)5.52(s，1H)6.85(s，1H)7.24-7.43(m，14H)
实施例10  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基N-(4-氟代苯基)氨基甲酸酯的合成
向14ml乙腈中加入实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.48g)、4-氟代苯基异氰酸酯(0.23g)。将混合物回流4小时。冷却反应混合物，并减压浓缩。然后使用水和氯仿来萃取所得混合物。有机溶液层用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.18g，收率24％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.66-1.92(m，6H)1.81-1.97(m，2H)2.09-2.16(m，2H)2.31(t，J＝12.2Hz，2H)2.74-2.82(m，2H)3.39-3.42(m，1H)4.12(t，J＝11.2Hz，2H)5.49(s，1H)6.67(s，1H)6.98(t，J＝10.6Hz，2H)7.14-7.25(m，12H)
实施例11  4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基丁基烟酸酯的合成
向8ml氯仿中加入实施例1步骤2所得的4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.14g)、烟酸(0.1g)、4-二甲基氨基吡啶(0.12g)、1-[3-(二甲基氨基)]丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g)。使混合物在室温下反应3小时，然后加入水来结束反应。反应混合物用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.12g，收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.64-1.89(m，8H)2.14-2.17(m，2H)2.38(t，J＝14.9Hz，2H)2.75-2.78(m，2H)3.46-3.51(m，1H)4.38(t，J＝12.9Hz，2H)5.53(s，1H)7.24-7.39(m，11H)8.35(d，J＝4.9Hz，1H)8.78(d，J＝4.8Hz，1H)9.23(s，1H)
实施例12
步骤14-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁酸乙酯的合成
向12ml N，N-二甲基甲酰胺中加入4-(苄氧基)哌啶(0.8g)、碳酸氢钠(1.05g)、碘化钾(用作催化剂)、4-氯丁酸乙酯(0.88ml)。将所得混合物回流4小时。冷却所得混合物，减压浓缩。然后使用水和氯仿来萃取所得混合物。有机溶液层用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(1.05g，收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.22(t，J＝16.8Hz，3H)1.67-1.91(m，6H)2.09-2.19(m，2H)2.27-2.36(m，4H)2.78-2.81(M，2H)3.38-3.42(m，1H)4.10(q，J＝16.8Hz，2H)4.51(s，2H)7.23-7.34(M，5H)
步骤2  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇的合成
将步骤1所得的混合物(4.8g)溶解在醚中，在冰浴中冷却。将LiAlH4(0.1g)缓慢加入到溶液中。使所得混合物在室温下反应1小时，然后加入水来结束反应。然后使用水和酯来萃取所得溶液。有机溶液层用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(3.44g，收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.62-1.76(m，6H)1.84-1.91(m，2H)2.21-2.31(m，4H)2.70-2.76(m，2H)3.42-3.56(m，3H)4.48(s，2H)7.19-7.30(m，5H)
步骤3  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基4-硝基苯甲酸酯的合成
向14ml氯仿中加入步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.37g)、4-硝基苯甲酸(0.35g)、4-二甲基氨基吡啶(0.51g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.3g)。使所得混合物在室温下反应2小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.58g，收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.64-1.91(m，8H)2.12-2.18(m，2H)2.40(t，J＝14.9Hz，2H)2.76-2.82(m，2H)3.42-3.48(m，1H)4.40(t，J＝12.9Hz，2H)4.55(s，1H)7.27-7.36(m，5H)8.21(d，J＝10.7Hz，2H)8.29(d，J＝10.6Hz，2H)
实施例13  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基4-氯苯甲酸酯的合成
向30ml氯仿中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.8g)、4-氯苯甲酸(0.71g)、4-二甲基氨基吡啶(0.64g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.11g)。使所得混合物在室温下反应4小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.74g，收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.68-1.94(m，8H)2.15-2.22(m，2H)2.40(t，J＝14.7Hz，2H)2.78-2.84(m，2H)3.42-3.46(m，1H)4.34(t，J＝12.6Hz，2H)4.56(s，2H)7.28-7.37(m，5H)7.42(d，J＝8.4Hz，2H)7.98(d，J＝8.4Hz，2H)
实施例14  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基4-氟苯甲酸酯的合成
向14ml氯仿中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.37g)、4-氟苯甲酸(0.3g)、4-二甲基氨基吡啶(0.51g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.3g)。使所得混合物在室温下反应2小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.34g，收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.61-1.78(m，6H)1.84-1.90(m，2H)2.10-2.16(m，2H)2.34(t，J＝15.2Hz，2H)2.71-2.78(m，2H)3.38-3.44(m，1H)4.29(t，J＝13.2Hz，2H)4.51(s，2H)7.07(t，J＝23.2Hz，2H)7.21-7.34(m，5H)8.02(d，d J＝20.0Hz，2H)
实施例15  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基苯甲酸酯的合成
向14ml氯仿中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.3g)、苯甲酸(0.26g)、4-二甲基氨基吡啶(0.51g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.3g)。使所得混合物在室温下反应2小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.35g，69％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：1.58-1.79(m，6H)1.88-1.96(m，2H)2.08-2.16(m，2H)2.35(t，J＝15.2Hz，2H)2.74-2.78(m，2H)3.36-3.44(m，1H)4.30(t，J＝13.2Hz，2H)4.51(s，2H)7.21-7.33(m，5H)7.38-7.45(m，2H)7.50-7.54(m，1H)8.01(d，J＝9.6Hz，2H)
实施例16  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基4-异丙基苯甲酸酯的合成
向20ml氯仿中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.63g)、4-异丙基苯甲酸(0.59g)、4-二甲基氨基吡啶(0.50g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.88g)。所得混合物在室温下反应3小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.62g，收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.24(d，J＝8.2Hz，6H)1.63-1.77(m，6H)1.80-1.94(m，2H)2.10-2.14(m，2H)2.39(t，J＝14.9Hz，2H)2.76-2.81(m，2H)2.90-2.97(m，1H)3.38-3.44(m，1H)4.33(t，J＝12.7Hz，2H)4.56(s，2H)7.29-7.37(m，12H)7.94(d，J＝8.2Hz，2H)
实施例17  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基4-(叔丁基)苯甲酸酯的合成
向30ml氯仿中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.35g)、4-叔丁基苯甲酸(0.36g)、4-二甲基氨基吡啶(0.49g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.28g)。所得混合物在室温下反应2小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用无水硫酸钠脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.42g，收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.32(s，9H)1.64-1.78(m，6H)1.86-1.92(m，2H)2.08-2.14(m，2H)2.35(t，J＝15.2Hz，2H)2.72-2.77(m，2H)3.37-3.41(m，1H)4.29(t，J＝12.8Hz，2H)4.51(s，2H)7.23-7.36(m，5H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)7.94(d，J＝8.0Hz，2H)
实施例18  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基3-氯苯甲酸酯的合成
向12ml氯仿中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.43g)、3-氯苯甲酸(0.38g)、4-二甲基氨基吡啶(0.60g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.34g)。所得混合物在室温下反应4小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.31g，收率47％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.57-1.77(m，6H)1.89-1.96(m，2H)2.08-2.14(m，2H)2.31(t，J＝14.8Hz，2H)2.71-2.78(m，2H)3.36-3.42(m，1H)4.30(t，J＝12.8Hz，2H)4.51(s，2H)7.21-7.38(m，6H)7.48(d，J＝8.0Hz，1H)7.86(d，J＝7.6Hz，1H)7.94(s，1H)
实施例19  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基3-氟苯甲酸酯
向26ml氯仿中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.7g)、3-氟苯甲酸(0.56g)、4-二甲基氨基吡啶(0.97g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.56g)。使所得混合物在室温下反应4小时，然后加入水来结束反应。所得溶液用1N盐酸酸化，用氯仿萃取。有机溶液层用1N氢氧化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.49g，收率48％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.64-1.79(m，6H)1.89-1.94(m，2H)2.08-2.17(m，2H)2.35(t，J＝15.2Hz，2H)2.73-2.84(m，2H)3.39-3.44(m，1H)4.31(t，J＝12.8Hz，2H)4.51(s，2H)7.24-7.66(m，7H)7.80(d，J＝2.8Hz，1H)7.79(d，J＝3.2Hz，1H)
实施例20  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯的合成
向26ml乙腈中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.7g)、4-氯苯基异氰酸酯(0.42g)。将混合物回流4小时。冷却所得混合物，减压浓缩。然后使用水和氯仿来萃取所得混合物。有机溶液层用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.67g，收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.53-1.69(m，6H)1.89-1.99(m，2H)2.08-2.16(m，2H)2.32(t，J＝15.2Hz，2H)2.68-2.74(m，2H)3.38-3.43(m，1H)4.14(t，J＝12.8Hz，2H)4.51(s，2H)6.67(s，1H)7.21-7.32(m，9H)
实施例21  4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基N-(4-氟代苯基)氨基甲酸酯的合成
向37ml乙腈中加入实施例12步骤2所得的4-[4-(苄氧基)哌啶子基]-1-丁醇(0.99g)、4-氟代苯基异氰酸酯(0.49ml)。将混合物回流5小时。冷却反应混合物，减压浓缩。然后使用水和氯仿来萃取所得混合物。有机溶液层用硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。然后进行柱色谱分离，从而得到题述微黄色液体粗产物(0.72g，48％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：1.59-1.71(m，6H)1.88-1.94(m，2H)2.12-2.18(m，2H)2.36(t，J＝14.8Hz，2H)2.78-88(m，2H)3.42-3.48(m，1H)4.18(t，J＝12.6Hz，2H)4.56(s，2H)6.78(s，1H)7.02(t，J＝8.6Hz，2H)7.28-7.36(m，7H)测定乙酰胆碱酯酶抑制效果的实验
1.试剂
用于测定乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的化合物如乙酰胆碱酯酶(V-S型：得自electric eel)、乙酰胆碱碘化物、5，5-二硫代-双(2-硝基苯甲酸)和溴化新斯的明为Sigma Chemical Co.，U.S.A.的产品，选择高纯度的试剂作为其它试剂。
2.仪器和设备
SmartSpec3000为UV分光计，由BioRad Company制造；MettlerAB204S为化学天平，由Toledo company制造；pH计360由BeckmanCompany制造；其它仪器如制冰机、水浴、冷冻设备为标准产品。
3.乙酰胆碱酯酶活性的测定
使用用于测定酶活性的改进的Ellman′s方法来进行乙酰胆碱酯酶活性的测定。将酶分为适当的量，保持在-80℃下。实验中使用的酶的最终浓度为0.03单位浓度。将1000μM乙酰胆碱碘化物溶于0.1M磷酸钠缓冲液(pH8.0)，用作底物。对于染料试剂，使用溶解在10ml磷酸钠缓冲液(0.1M，pH7.0)中的5，5-二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(39.6mg)和碳酸氢钠(15mg)。
酶反应的过程如下所述。在将200μl DTNB和100μl酶(0.03U)加入到2ml磷酸钠缓冲液(pH8.0)中后，将所得混合物在37℃预加热10分钟。向所得混合物中加入200μl底物，使其反应3分钟。在412nm波长处测量最终反应物的光谱。通过定量剂量反应来测定与活性抑制相关的IC50值。结果概述于表1a和表1b。
抑制β-淀粉状蛋白聚集的测定实验
1.试剂
作为测量β-淀粉状蛋白聚集的物质，β-淀粉状蛋白(1-42)为American Peptide Co.，U.S.A.的产品；硫代黄素T(thioflavin T)、磷酸盐缓冲盐片剂和二甲基亚砜(DMSO，99.5％)为Sigma Chemical Co.，U.S.A.的产品，选择高纯度的试剂作为其它试剂。
2.装置和设备
RF-5300PC为荧光分光计，由Shimadzu Corp.制造；Mettler AB204S为化学天平，由Toledo company制造；pH计360由Beckman Company制造；其它装置如制冰机、水浴、冷冻设备为标准产品。
3.测量β-淀粉状蛋白(1-42)聚集的实验
在测量β-淀粉状蛋白聚集时使用荧光分析。将该肽化合物放在深冷器(-80℃)中，测量所用的最终浓度为5μM。将需要分析的化合物溶解在99.5％DMSO中，将硫代黄素T(5μM)溶解在0.01 M磷酸钠缓冲液中制得荧光物质。
聚集反应的步骤如下所述。向0.01M磷酸钠缓冲液(92.5μl)中加入固定浓度的化合物(5μl)进行测量，并加入5μM β-淀粉状蛋白1-42(2.5μl)。将所得混合物在37℃保持26小时，进行聚集。向其中加入5μM硫代黄素T(2000μl)，然后用荧光分光计测量荧光强度。将荧光分光计的波长设定在Ex＝446nm(狭缝宽度＝5nm)、Em＝490nm(狭缝宽度＝10nm)，通过定量剂量反应来测量与聚集抑制相关的IC50值。结果概述于表1a。
如表1a所示，作为实施例2合成的式3哌啶衍生物，其中R为氯苄基，R′为二苯甲基，以最低浓度(0.3μM)使用，可抑制50％的酶活性。因此，它们可用作治疗阿耳茨海默氏病的药物成分。同样，作为实施例6合成的哌啶衍生物，其中R为叔丁基，R′为二苯甲基，以最低浓度使用，抑制β-淀粉状蛋白聚集。通常，用二苯甲基而不是苄基取代的R′有利于抑制乙酰胆碱酯酶和β-淀粉状蛋白。
[表1a]
[表1b]
急性毒性试验
为了将化合物包括在治疗阿耳茨海默氏病的药物组合物中，该化合物必须是无毒的。对通过实施例2合成的代表性化合物(抑制乙酰胆碱酯酶的最佳物质)和通过实施例6合成的代表性化合物(抑制β-淀粉状蛋白聚集的最佳物质)进行了对于动物的急性毒性测试。这个试验遵循韩国食品及药物管理局(Korea Food&Drug Administration)的规定。对几组ICR小鼠(雄性，重量30±3g)，其中一组包括4个小鼠，立即用上述化合物进行腹膜内注射，浓度为50mg/kg至500mg/kg，在10天内观察死亡率和重量变化。用于试验的化合物用小麦胚芽油稀释。结果，用实施例2和实施例6的化合物注射的两个组中都没有出现死亡。尽管实施例2化合物的500mg/kg注射(6.96％)组和实施例6化合物的200mg/kg注射(6.31％)组在注射第一天出现了一些重量损失，但是从第二天开始重量持续增加。此外，在动物活动性方面没有问题。通过实验，可以预计化合物的致死剂量远高于500mg/kg的浓度，这表明这些物质的使用非常安全。结果概述于表2(实施例2的化合物)和表3(实施例6的化合物)。
[表2]对于在实施例2中合成的化合物的毒性实验
Figure A0282046700331
[表3]对于在实施例6中合成的化合物的毒性实验
本申请的化合物具有哌啶环结构，所述哌啶环具有丁基羧酸酯官能团、和苄氧基或二苯甲基官能团。通过设计和合成，考虑到丁基羧酸酯基和苄氧基或二苯甲基对于哌啶母结构的反应部位的距离和反应性，该化合物可用作治疗物质。此外，当给电子基团和吸电子基团作为哌啶取代基引入时，化合物的反应性表明，对于乙酰胆碱酯酶和β-淀粉状蛋白聚集具有良好抑制效果。最后，该化合物表明，在进行急性毒性试验时，即使使用500mg/kg的注射量也不会对小鼠产生毒性。
本发明的工业实用性
如上文所述，本发明作为阿耳茨海默氏病的治疗物质极为有用，因为它在抑制乙酰胆碱酯酶和β-淀粉状蛋白聚集方面具有优良性能，所述酶和蛋白聚集与该疾病的产生相关。

Claims (9)

1.一种具有式3的哌啶衍生物：
<式3>
Figure A028204670002C1
其中R′为苄基 或二苯甲基
Figure A028204670002C3
R为(i)直链或支链的C1-C6烷基，(ii) 或(iii)-NHR2；
R1为-H、-OH、卤素、-NO2、-NH2、直链或支链的C1-C6烷基；
X1为C；
X2、X3、X4、X5和X6独立为CH或N；
k为1至5的整数；和
R2为H或
Figure A028204670002C5
2.如权利要求1所述的吡啶衍生物，其中R选自下列部分：
(i)-CH3、-(CH2)nCH3(其中n为2至5的整数)，
Figure A028204670003C1
3.如权利要求1所述的吡啶衍生物，其中吡啶衍生物选自：
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-4-硝基苯甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧氧)哌啶子基]丁基-4-氯苯甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-4-氟苯甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基苯甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-4-异丙基苯甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-4-(叔丁基)苯甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-3-氯苯甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-3-氟苯甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基-N-(4-氟代苯基)氨基甲酸酯；
4-[4-(二苯甲基氧基)哌啶子基]丁基烟酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-4-硝基苯甲酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-4-氯苯甲酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-4-氟苯甲酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基苯甲酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-4-异丙基苯甲酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-(叔丁基)苯甲酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-3-氯苯甲酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-3-氟苯甲酸酯；
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯；和
4-[4-(苄氧基)哌啶子基]丁基-N-(4-氟代苯基)氨基甲酸酯。
4.一种制备权利要求1的吡啶衍生物的方法，所述方法包括如下步骤：
(a)将式4的化合物和式5的化合物反应，得到式6的化合物；
(b)还原式6的化合物，得到式7的化合物；
(c)将式7的化合物与RCOOH或R-N＝C＝O反应，得到式3的化合物：
<式3>
<式4>
<式5>
<式6>
<式7>
其中，R′为苄基
Figure A028204670005C2
或二苯甲基
R为(i)直链或支链的C1-C6烷基，(ii) 或(iii)-NHR2；
R1为-H、-OH、卤素、-NO2、-NH2、直链或支链的C1-C6烷基；
X1为C；
X2、X3、X4、X5和X6独立地为CH或N；
k为1至5的整数；和
R2为H或
R″为C1-C4烷基；和
X为卤族元素。
5.如权利要求4所述的方法，所述方法包括由下面的反应图式2表示的步骤：
<反应图式2>
6.一种治疗阿耳茨海默氏病的药物组合物，所述组合物包括有效量的权利要求1的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的药物组合物，所述组合物另外包括药学土可接受的载体。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物用于口服给药，其另外包括：
(i)胶囊赋形剂；
(ii)片剂赋形剂；
(iii)添加剂，所述添加剂选自淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮和山嵛酸甘油酯；
(iv)稀释剂；
(v)湿粘合剂；
(vi)润滑剂；
(vii)流态化剂；或
(viii)粘合抑制剂。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物用于注射，
其另外包括：
(i)溶剂；
(ii)稀释剂；或
(iii)防腐剂。
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