CN115141123A - 一种化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶和环氧化物水解酶双重抑制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物水解酶双重抑制剂的应用。本发明提供的化合物具有式I所示结构的。本发明提供的化合物对HDAC和人源sEH(HsEH)的抑制活性高，副作用小，能够作为HDAC和sEH抑制剂用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。

Description

一种化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶和环氧 化物水解酶双重抑制剂中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物水解酶双重抑制剂中的应用。
背景技术
机体细胞受到刺激，花生四烯酸(AA)从细胞膜游离下来后可以经环氧化酶(COX)、脂氧合酶(LOX)和细胞色素酶P450(CYP450)三条途径代谢，COX和LOX途径代谢产物为前列腺素和白三烯等，主要是致炎或过敏介质，而CYP450途径产生的环氧二十碳三烯酸(Epoxyeicosatrienoic acids,EETs)具有炎症消退、镇痛、抗缺血、抗凋亡等作用，从而维持机体内实现致炎/抗炎平衡，但EETs极容易被可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxidehydrolase,sEH)水解失活，sEH抑制剂可以在体内抑制EETs水解，因此，通过抑制sEH活性，增加体内EETs的量，成为治疗EETs相关疾病的新方法。
EETs具有减轻内质网(ER)应激，预防或逆转内皮细胞功能障碍(ECD)以及稳定线粒体功能等作用，虽然EETs 的这些作用机制存在复杂的生化调控过程，但在EETs对抗ER应激和线粒体功能紊乱导致的疼痛中，抑制NF-κB 的活化起重要作用。科学研究发现：EETs通过抑制IκB激酶抑制TNF-α对NF-κB的活化，从而抑制NF-κB向细胞核内的转运，通过激活PPARγ抑制NF-κB的转录活性，抑制下游炎症细胞因子等的转录。EETs还可直接抑制炎症因子PGE2活性。
近年来研究显示，组蛋白去乙酰化修饰等表观遗传学改变与外周炎症和神经损伤引起慢性疼痛密切相关，已有多项研究表明神经损伤上调组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，导致组蛋白去乙酰化水平增加并引起慢性疼痛。目前已发现的HDAC有4类共18个亚型，包括HDAC6在内的多个亚型HDAC在神经病理性疼痛(NP)过程中表达都增加，例如：NP大鼠脊髓HDAC3表达明显增加；外周神经损伤节段脊髓HDAC2表达存在一个稳定且明显的增加；HDAC3也被发现能通过调控NF-κB的乙酰化水平促进前炎性因子的产生。
据报道，高效HDAC6选择性抑制剂Tubastatin A对脂多糖(LPS)诱导的人THP-1巨噬细胞中的TNF-α和IL-6 有明显的抑制作用，而且剂量依赖性地抑制了鼠源Raw264.7巨噬细胞中NO的分泌，能诱导THP-1细胞中α-微管蛋白高乙酰化而不影响细胞生存力，在动物模型中显示出很强的抗炎和抗风湿作用。Ricolinostat(ACY-1215)也是一种选择性HDAC6抑制剂，据报道相对于HDAC1/2/3，其作用于HDAC6选择性高10倍，目前美国FDA也批准了Ricolinostat用于糖尿病神经疼痛的Ⅱ期临床试验，有多篇文献报道Ricolinostat(ACY-1215)能抑制NF-κB通路产生抗炎作用、能阻止顺铂诱导的机械性异常性疼痛，并且还完全逆转已经存在的顺铂诱导的机械性异常性疼痛、自发性疼痛和麻木；而且ACY-1215可以通过抑制MyD88/NF-κB和MyD88/ERK炎症通路治疗NP及NP相关的行为异常也已经得到证实。深入的作用机制研究发现HDAC3抑制剂使细胞核内NF-κBp65乙酰化，随后NF-κB从DNA 上解离出核，HDAC6抑制剂在胞质通过调控NF-κB p65特定位置赖氨酸乙酰化，阻止其核移位，以不同方式抑制 NF-κB活化。
但现有技术中还未见能够同时抑制sEH和HDAC的抑制剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物水解酶双重抑制剂中的应用。本发明提供的化合物对HDAC和人源sEH(HsEH)的抑制活性高，副作用小，能够作为HDAC和 sEH抑制剂用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶和/或可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种化合物，其特征在于，具有式I所示：
Figure BDA0003653219370000011
所述式I中，Z为O、S或NH；
R1包括未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基；
R2包括H、未取代或取代的杂环基中的一种；
M为-O-、-CONH-或-SO2NH-；
Y为无或-CONH-；
A环为未取代或取代的6元环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的6元N杂环基；
B环为无、苯基或6元N杂环基；
所述B环为无时，所述Y为无，所述n为1～12的整数；
所述B环为苯基或6元N杂环基时，所述Y为无或-CONH-，所述n为0～12的整数；
所述B环为苯基时，所述A环为未取代的6元N杂环基或未取代的6元环烷基。
本发明提供的化合物对HDAC和人源sEH(HsEH)的抑制活性高，副作用小，能够作为HDAC和sEH抑制剂用于制备治疗组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物酶介导的疾病的药物。
附图说明
图1为LPS诱导小鼠生存曲线；
图2为第二次口服M4、M9和SP在小鼠SNI模型中的镇痛药效实验结果；
图3为第二次口服M4、M9和SP的镇痛药效-曲线下面积结果；
图4为连续一周口服M4、M9和SP在第7d的镇痛药效实验结果；
图5为连续一周口服M4、M9和SP在第7d的镇痛药效实验-曲线下面积结果；
图6为连续一周口服M4、M9和SP的镇痛药效实验结果；
图7为连续一周口服加巴喷丁的镇痛药效耐受实验测定结果；
图8为连续一周口服EC5026的镇痛药效耐受实验测定结果；
图9为连续一周口服M9的镇痛药效耐受实验测定。
具体实施方式
本发明提供了一种化合物，具有式I所示：
Figure BDA0003653219370000021
所示式I中，Z为O、S或NH；
R1包括未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基；
R2包括H、未取代或取代的杂环基中的一种；
M为-O-、-CONH-或-SO2NH-；
Y为无或-CONH-；
A环为未取代或取代的6元环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的6元N杂环基；
B环为无、苯基或6元N杂环基；
所述B环为无时，所述Y为无，所述n为1～12的整数；
所述B环为苯基或6元N杂环基时，所述Y为无或-CONH-，所述n为0～12的整数；
所述B环为苯基时，所述A环为未取代的6元N杂环基或未取代的6元环烷基。
在本发明中，所述未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基、未取代或取代的6元环烷基、未取代或取代的6元N杂环基中的取代基独立地优选选自 -F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CF3、-OCF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NO2、-CN、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-CO2R、 -C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、烷基、环烷基、芳香基、杂环基或杂芳基。
在本发明中，所述-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-SO2R、-CONR2、 -SO2NR2、-OCOR、-NRCOR或-NRNR中的R基优选包括烷基。
在本发明中，所述所述R1优选为
Figure BDA0003653219370000022
Figure BDA0003653219370000023
Figure BDA0003653219370000031
在本发明中，所述R2优选为H或
Figure BDA0003653219370000032
在本发明中，所述所述A环优选为
Figure BDA0003653219370000033
Figure BDA0003653219370000034
在本发明中，所述B环优选为无、
Figure BDA0003653219370000035
在本发明中，所述化合物具有M1～M105任一所示结构：
Figure BDA0003653219370000036
Figure BDA0003653219370000041
Figure BDA0003653219370000051
Figure BDA0003653219370000061
在本发明中，所述M1所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟 -N-(4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M2所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟 -N-(7-(羟基氨基)-7-氧代戊基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M3所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟 -N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M4所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟 -N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M5所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟 -N-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M6所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟 -N-(9-(羟基氨基)-9-氧代壬基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M7所示结构的化合物的名称为：3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M8所示结构的化合物的名称为：3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M9所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺
在本发明中，所述M10所示结构的化合物的名称为：3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-苯基脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M11所示结构的化合物的名称为：4-(3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苄基)脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M12所示结构的化合物的名称为：4-(3-苄基脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M13所示结构的化合物的名称为：3-氯-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M14所示结构的化合物的名称为：3-溴-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M15所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-羟基 -N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M16所示结构的化合物的名称为：3-氰基-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M17所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)-3-氟 -N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M18所示结构的化合物的名称为：3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基) 苯基)硫脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M19所示结构的化合物的名称为：3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M20所示结构的化合物的名称为：4-(3-二苯甲基硫脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基) 苯甲酰胺。
在本发明中，所述M21所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M22所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M23所示结构的化合物的名称为：4-氨基丁酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M24所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代己基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M25所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M26所示结构的化合物的名称为：4-(3-二苯甲基脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺
在本发明中，所述M27所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M28所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(9-(羟基氨基)-9-氧代壬基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M29所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(10-(羟基氨基)-10-氧代癸基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M30所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(11-(羟基氨基)-11-氧代十一烷基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M31所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(12-(羟基氨基)-12-氧代十二烷基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M32所示结构的化合物的名称为：N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基) 脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M33所示结构的化合物的名称为：3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M34所示结构的化合物的名称为：4-(3-二苯甲基脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M35所示结构的化合物的名称为：N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-苯基脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M36所示结构的化合物的名称为：4-(3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苄基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M37所示结构的化合物的名称为：4-(3-苄基脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M38所示结构的化合物的名称为：4-(3-(4,4-二氟-1-苯基环己基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M39所示结构的化合物的名称为：4-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M40所示结构的化合物的名称为：-(3-(4-(氨基甲基)苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基) 苯甲酰胺。
在本发明中，所述M41所示结构的化合物的名称为：4-(3,3-二(吡嗪-2-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基) 苯甲酰胺。
在本发明中，所述M42所示结构的化合物的名称为：4-(3-(1-(4-氟苯基)环己基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M43所示结构的化合物的名称为：N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(喹啉-8-基)脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M44所示结构的化合物的名称为：N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基) 脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M45所示结构的化合物的名称为：4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M46所示结构的化合物的名称为：N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(吡啶-2-基)嘧啶-2- 基)脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M47所示结构的化合物的名称为：4-(3-(4-(叔丁基)苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基) 苯甲酰胺。
在本发明中，所述M48所示结构的化合物的名称为：N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-((1-甲基-1H-吲哚-3-基) 甲基)脲基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M49所示结构的化合物的名称为：(4-(3-(3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酰基)苯基) 脲基)异恶唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
在本发明中，所述M50所示结构的化合物的名称为：4-(3-(2-(二苯基氨基)嘧啶-5-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M51所示结构的化合物的名称为：N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-苯基噻唑-2-基)脲基) 苯甲酰胺。
在本发明中，所述M52所示结构的化合物的名称为：4-(3-(3-氨基-4-氟苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基) 苯甲酰胺。
在本发明中，所述M53所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M54所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M55所示结构的化合物的名称为：4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M56所示结构的化合物的名称为：4-(3-二苯甲基硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M57所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-3-氟 -N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M58所示结构的化合物的名称为：3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基) 苯基)胍基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M59所示结构的化合物的名称为：3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胍基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M60所示结构的化合物的名称为：4-(3-二苯甲基胍基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M61所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M62所示结构的化合物的名称为：N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基) 胍基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M63所示结构的化合物的名称为：4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胍基)-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M64所示结构的化合物的名称为：4-(3-二苯甲基胍基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M65所示结构的化合物的名称为：6-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰胺)-N-羟基庚酰胺。
在本发明中，所述M66所示结构的化合物的名称为：6-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰胺)-N-羟基己酰胺。
在本发明中，所述M67所示结构的化合物的名称为：6-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯基) 磺酰胺)-N-羟基庚酰胺。
在本发明中，所述M68所示结构的化合物的名称为：6-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯基) 磺酰胺)-N-羟基己酰胺。
在本发明中，所述M69所示结构的化合物的名称为：N-羟基-7-((4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰胺基) 庚酰胺。
在本发明中，所述M70所示结构的化合物的名称为：7-((4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基) 磺酰胺)-N-羟基庚酰胺。
在本发明中，所述M71所示结构的化合物的名称为：7-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)苯基) 磺酰胺)-N-羟基庚酰胺。
在本发明中，所述M72所示结构的化合物的名称为：7-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)苯基) 磺酰胺)-N-羟基庚酰胺。
在本发明中，所述M73所示结构的化合物的名称为：(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3- 氟苯甲酰基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M74所示结构的化合物的名称为：4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M75所示结构的化合物的名称为：(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3- 氟苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M76所示结构的化合物的名称为：(S)-1-(3-氯-4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M77所示结构的化合物的名称为：(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基) 苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M78所示结构的化合物的名称为：(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M79所示结构的化合物的名称为：(S)-N-羟基-1-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯甲酰基) 哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M80所示结构的化合物的名称为：(S)-1-(4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯甲酰基)-N- 羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M81所示结构的化合物的名称为：(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3- 氟苯基)磺酰基)-N-(3-(羟氨基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M82所示结构的化合物的名称为：(S)-1-((3-氟-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M83所示结构的化合物的名称为：(S)-1-((3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M84所示结构的化合物的名称为：(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3- 氟苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M85所示结构的化合物的名称为：(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M86所示结构的化合物的名称为：(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基) 苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M87所示结构的化合物的名称为：(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺。
在本发明中，所述M88所示结构的化合物的名称为：4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1- 羰基)-N-羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M89所示结构的化合物的名称为：4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1- 羰基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M90所示结构的化合物的名称为：N-羟基-4-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M91所示结构的化合物的名称为：4-(4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)-N- 羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M92所示结构的化合物的名称为：4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)哌啶 -1-羰基)-N-羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M93所示结构的化合物的名称为：4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)哌啶-1- 羰基)-N-羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M94所示结构的化合物的名称为：4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)-N-(3-(羟基氨基))-3-氧代丙基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M95所示结构的化合物的名称为：4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M96所示结构的化合物的名称为：N-羟基-4-(((1r,4r)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)环己基) 氧基)苯甲酰胺。
在本发明中，所述M97所示结构的化合物的名称为：4-(((1r,4r)-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M98所示结构的化合物的名称为：4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M99所示结构的化合物的名称为：4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M100所示结构的化合物的名称为：6-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基己酰胺。
在本发明中，所述M101所示结构的化合物的名称为：7-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基庚酰胺。
在本发明中，所述M102所示结构的化合物的名称为：7-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)环己基)氧基)-N-羟基庚酰胺。
在本发明中，所述M103所示结构的化合物的名称为：7-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)环己基)氧基)-N-羟基庚酰胺。
在本发明中，所述M104所示结构的化合物的名称为：4-(((4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰胺) 甲基)-N-羟基苯甲酰胺。
在本发明中，所述M105所示结构的化合物的名称为：1-(((1r,4r)-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)环己基) 氧基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺。
本发明提供了上述技术方案所述的化合物的制备方法。
本发明根据式I所述结构的化合物的具体结构针对性选择制备方法，下面分别进行具体说明。
(1)当Z为O或S、M为-CONH-、B环为无时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物a、氯化亚砜和甲醇混合进行第一酰化反应，得到化合物1；
将所述化合物1进行还原反应，得到化合物2；
将所述化合物2分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，分别得到化合物Z1或S1；
将所述化合物Z1或S1和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物3；
将所述化合物3进行水解反应，得到化合物4；
将所述化合物4和化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到化合物e；
将所述化合物e与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物；
所述化合物1、化合物2、化合物Z1、化合物S1、化合物3、化合物4、化合物a与化合物e的结构式为：
Figure BDA0003653219370000101
所述化合物I-1的结构式为：
Figure BDA0003653219370000102
所述式I-1中，n为1～12的整数；
所述化合物II包括未取代或取代的苯胺、未取代或取代的萘胺、未取代或取代的杂环胺、未取代或取代的烷胺、取代或未取代的金刚烷胺；
本发明将化合物a、氯化亚砜和甲醇混合(以下称为第一混合)进行第一酰化反应，得到化合物1。在本发明中，所述化合物a和氯化亚砜的摩尔比优选为1：(2～10)，更优选为1：3。在本发明中，所述第一混合优选为将氯化亚砜滴加至所述化合物a中后再与甲醇混合。在本发明中，所述滴加氯化亚砜时的温度优选为-10～30℃，更优选为0℃。在本发明中，所述第一酰化反应的温度优选为10～70℃，更优选为70℃，所述第一酰化反应的保温时间优选为1～8h，更优选为5h。所述第一酰化反应得到第一酰化反应液，本发明优选将所述第一酰化反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到化合物1。
得到化合物1后，本发明将所述化合物1进行还原反应，得到化合物2。在本发明中，所述还原反应所用还原剂优选为铁粉，所述还原反应优选在氯化铵、乙醇和水存在条件下进行。在本发明中，所述还原反应的温度优选为 70～90℃，更优选为80℃，所述还原反应的保温时间优选为40～60min，更优选为50min。所述还原反应得到还原反应液，本发明优选将所得还原反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干得到第一残余物；向第一残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到第二剩余物为化合物2。
得到化合物2后，本发明将所述化合物2和固体光气进行亲核取代反应，得到化合物Z1。在本发明中，所述化合物2和固体光气的摩尔比优选为1：(0.33～0.6)，更优选为1：(0.4～0.5)。在本发明中，所述亲核取代反应优选在三乙胺存在条件下进行。在本发明中，所述亲核取代反应优选在冰浴条件下进行，所述亲核取代反应的时间优选为10～50min，更优选为30min。所述亲核取代反应反应后，不采取任何后处理操作。
或者得到化合物2后，本发明将所述化合物2和硫光气进行亲核取代反应，得到化合物S1。在本发明中，所述化合物2和硫光气的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1～2)。在本发明中，所述亲核取代反应优选在三乙胺存在条件下进行。在本发明中，所述亲核取代反应优选在冰浴条件下进行，所述亲核取代反应的时间优选为10～50 min，更优选为30min。所述亲核取代反应反应后，不采取任何后处理操作。
得到化合物Z1或S1后，本发明将所述化合物Z1或S1和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物3。在本发明中，所述化合物Z1和化合物II的摩尔比优选为1：(0.8～1.3)，更优选为1：1.1。在本发明中，所述第二酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第二酰化反应的温度优选为0～50℃，更优选为25℃，所述第二酰化反应的保温时间优选为30～60min，更优选为50min。所述第二酰化反应后，本发明优选向所得第二酰化反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，之后依次经1mol/L盐酸洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到化合物3。
或得到化合物3后，本发明将化合物3进行水解反应，得到化合物4；在本发明中，所述水解反应优选在10wt％氢氧化钠、四氢呋喃存在条件下进行。在本发明中，所述水解反应的温度优选为30～70℃，更优选为50℃，在本发明中，所述水解反应的保温时间优选为4～10h，更优选为5h。所述水解反应后，本发明优选将所得水解反应液进行减压浓缩以除去溶剂，加入水，冰浴条件下用盐酸调节体系pH值至1～7，析出固体，抽滤干燥后得到化合物4。
得到化合物4后，本发明将化合物4和化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到化合物e；在本发明中，所述化合物4和化合物I-1的摩尔比优选为1：(1.8～2.2)，更优选为1：2。在本发明中，所述化合物4、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比优选为1：(1.3～1.7)：(1.3～1.7)，更优选为1：1.5：1.5。在本发明中，所述第三酰化反应优选在三乙胺和二氯甲烷存在条件下进行。在本发明中，所述第三酰化反应的温度优选为25～35℃，更优选为30℃；所述第三酰化反应的保温时间优选为6～10h，更优选为8h。所述第三酰化反应后，本发明优选将所得第三酰化反应液倒入水中，用二氯甲烷-甲醇混合液(二氯甲烷与甲醇体积比优选为10:1)萃取，之后依次经1mol/L盐酸洗、5wt％氢氧化钠水溶液洗、水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到化合物e。
得到化合物e后，本发明将所述化合物e与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述肟化反应优选在5wt％氢氧化钠、甲醇与50wt％羟胺水溶液存在条件下进行。在本发明中，所述肟化反应优选在冰浴条件下进行，所述肟化反应反应的时间优选为30～90min，更优选为60min。所述肟化反应后，本发明优选将所得反应液进行减压浓缩以除去溶剂，加入水，冰浴条件下用盐酸调节体系pH值至1～7，析出固体，抽滤干燥后得到具有式I所示结构的化合物。
(2)当Z为O或S、M为-SO2NH-、B环为无时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物b和化合物I-1进行酰化反应，得到化合物c；
将所述化合物c进行还原反应，得到化合物d；
将所述化合物d分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，得到化合物Z2或S2；
将所述化合物Z2或S2和化合物Ⅱ进行酰化反应，得到化合物e；
将所述化合物e与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物；
所述化合物b、化合物c、化合物d、化合物Z2和化合物S2的结构式为：
Figure BDA0003653219370000111
本发明将化合物b和化合物I-1进行第四酰化反应，得到化合物c。在本发明中，所述化合物I-1和化合物b的摩尔比优选为(1.8～2.2)：1，更优选为2：1。在本发明中，所述第四酰化反应优选在三乙胺、二氯甲烷存在条件下进行；在本发明中，所述第四酰化反应的温度优选为-40～10℃，更优选为-10℃，所述第四酰化反应的保温时间优选为1～50min，更优选为5min。所述第四酰化反应后，本发明优选将所得反应液加入水，用乙酸乙酯萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到化合物c。
得到化合物c后，本发明将化合物c进行还原反应，得到化合物d；在本发明中，所有还原反应所用还原剂、条件以及后处理方法优选均与步骤(1)中还原反应所用还原剂、条件以及后处理方法一致，此后不再赘述。
得到化合物d后，将所述化合物d和固体光气进行亲核取代反应，得到化合物Z2；在本发明中，所有亲核取代反应所用条件以及后处理方法优选与步骤(1)中亲核取代反应所用条件以及后处理方法一致，此后不再赘述。
或者得到化合物d后，将所述化合物d和硫光气进行亲核取代反应，得到化合物S2；在本发明中，所有亲核取代反应所用条件以及后处理方法优选与步骤(1)中亲核取代反应所用条件以及后处理方法一致，此后不再赘述。
得到化合物Z2或S2后，将化合物Z2或S2和化合物化合物II进行酰化反应，得到化合物e；在本发明中，所述酰化反应反应所用条件以及后处理方法优选与步骤(1)中第二酰化反应反应所用条件以及后处理方法一致，在此不再赘述。
得到化合物e后，本发明将所述化合物e与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所有肟化反应所用条件以及后处理方法优选与步骤(1)中肟化反应所用条件以及后处理方法一致，此后不再赘述。
(3)当Z为O或S、M为-CONH-、B环为苯基或N杂环基时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物a与化合物B1在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到化合物f；
将化合物B2和化合物B3混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到化合物k；
将化合物f进行还原反应，得到化合物g；或将化合物k在酸性条件下进行脱保护基反应，得到化合物g；
本发明将化合物k在酸性条件下进行脱保护基反应，得到g；在本发明中，提供酸性条件的试剂优选为三氟乙酸，所述脱保护基反应优选在二氯甲烷条件下进行。在本发明中，所述脱保护基反应的温度优选为室温，所述脱保护基反应的保温时间优选为1.5～2.5h。所述脱保护基反应后，本发明优选将所得反应液进行减压蒸馏，向所得剩余物中加入水和二氯甲烷，冰水浴条件下用氢氧化钠固体调节体系的pH值至14，分离去除有机层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×2)，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到化合物g。
将化合物g分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，分别得到化合物Z3或S3；
将化合物Z3或S3和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物h；
化合物h与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物，所述具有式I所示结构的化合物中n为0；
将化合物h进行水解反应，得到化合物i；
将化合物i与化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到j；
将所述化合物j与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物，所述具有式I所示结构的化合物中n为1～12的整数；
(4)当Z为O或S、M为-SONH-的整数、B环为苯基或N杂环基时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物b和化合物B1或化合物B7混合进行第四酰化反应，得到化合物f；
得到化合物f后，后续制备方法与制备方法(3)中的方法完全一致，得到具有式I所示结构的化合物；
所述化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物f、化合物k、化合物g、化合物h、化合物i、化合物j、化合物Z3和化合物S3的结构式为：
Figure BDA0003653219370000121
(5)当Z为O或S、M为-O-、B环为苯基或N杂环基时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物B4和化合物B6或化合物B8混合，进行取代反应，得到化合物k；
本发明将化合物B4和化合物B6或化合物B8混合，进行取代反应，得到k。在本发明中，所述取代反应优选在偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦与四氢呋喃条件下进行。在本发明中，所述取代反应的温度优选为优选为0～30℃，更优选为25℃，所述取代反应的保温时间优选为30min～6h。所述取代反应后，本发明优选将所得反应液进行减压蒸馏，向所得剩余物中加入水和二氯甲烷，水层用二氯甲烷萃取，之后依次经水洗、饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥，抽滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到化合物k。得到化合物k后，后续制备方法与制备方法(3)中的方法相同，得到具有式I所示结构的化合物；
(6)当Z为O或S、M为-O-、B为无时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物B4和化合物B5混合，进行取代反应，得到化合物m；
本发明将化合物B4和化合物B5混合，进行取代反应，得到m。在本发明中，该取代反应所用条件以及后处理方法优选与步骤(5)中取代反应所用条件以及后处理方法一致。
将化合物m在酸性条件下进行脱保护基反应，得到化合物n；
将化合物n分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，分别得到化合物Z4或S4；
将化合物Z4或S4和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物o；
化合物o与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物；
所述化合物B4、化合物B5、化合物B6、化合物m、化合物n、化合物o、化合物Z4和化合物S4的结构式为：
Figure BDA0003653219370000131
所述化合物m、n、Z4、S4和o的n为1～12的整数；
(7)当Z为NH的式I所示结构化合物的制备方法包括以下步骤：
以制备方法(2)-(6)中通式I中Z为S的化合物，与氨气的甲醇溶液在20～50℃条件下，反应2～24小时制得具有式I所示结构的化合物；
或以制备方法(1)中Z为S的化合物3与氨气的甲醇溶液在20-50℃条件下，反应2-24小时，得到Z为NH 的化合物3；；
将Z为NH的化合物3进行水解反应，得到Z为NH的化合物4；
将Z为NH的化合物4和化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到Z为NH的化合物e；
将Z为NH的化合物e与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物。
本发明提供了上述技术方案所述的化合物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的化合物或其药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物水解酶双重抑制剂中的应用。
本发明提供了上述技术方案所述的化合物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗可溶性环氧化物酶与组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物中的应用。。
在本发明中，所述可溶性环氧化物酶与组蛋白去乙酰化酶介导的疾病包括炎症性疾病、疼痛、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、肾功能衰竭、系统性红斑狼疮，多发性硬化，异体移植排斥反应、急性肝损伤、慢性阻塞性肺疾病或肺动脉高压疾病。
在本发明中，所述炎症性疾病优选包括脓毒症、细胞因子风暴、炎症性肠病、慢性消化性溃疡或关节炎、肺部炎症疾病、慢性肾炎或皮肤炎症疾病，
在本发明中，所述疼痛优选包括炎性疼痛或神经性疼痛。
在本发明中，所述所述心血管疾病优选包括高血压、中风或动脉粥样硬化。
在本发明中，所述神经退行性疾病优选包括帕金森综合征或阿尔兹海默病。
下面结合实施例对本发明提供的一种具有广谱抗菌活性的水溶性光敏剂及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)向100mL单口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(5g,27mmol)，10mL甲醇，在冰浴下滴加SOCl2(6.3g,54mmol)，滴毕后回流过夜反应，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇和氯化亚砜，向残余物中加入水(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，蒸干得3- 氟-4-硝基苯甲酸甲酯(黄色液体，5.5g)。
(2)向100mL单口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.5g,27.6mmol)，铁粉(4.63g,82.9mmol)，氯化铵(14.7 g,276mmol)，乙醇(50mL)，水(50mL)，升温至70℃反应2h，TLC监测反应完全，停止反应。将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干。向残余物中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3) 萃取，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(黄色油状物，4.1g)。
(3)向50mL两口瓶中加入4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(4.1g,24.2mmol)，三乙胺(7.4g,72.76mmol)，50mL干燥的二氯甲烷，冰盐浴降温至-10℃，缓慢滴加固体光气(3.59g,12.1mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴毕后自然升温至室温。向另一100mL单口瓶中加入盐酸美金刚(4.3g,24.2mmol)，三乙胺(7.4g,72.76mmol)，50mL干燥的二氯甲烷，冰浴下加上述异氰酸酯的二氯甲烷溶液，加完即反应完毕。停止反应，将反应液倒入水中(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，1N HCl洗(30mL)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酸甲酯(7.1g白色固体，收率为78.2％)。
(4)向100mL单口瓶中加入4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.7g,17.9mmol)，氢氧化锂(7.5g,179mmol)，水(50mL)，四氢呋喃(50mL)，50℃反应3h，TLC监测反应完全，停止反应，反应液冷却至室温，减压浓缩除去THF，向残余物中加入水(20mL)，冰浴下用1mol/L HCl调pH至1，析出固体，抽滤干燥得4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酸(5.86g白色固体，收率为90.86％)。
(5)向100mL单口瓶中加入4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酸(0.27g,0.72mmol)， EDCI(0.21g,1.08mmol)，HOBt(0.14g,1.08mmol)，三乙胺(2.2g,2.16mmol)，干燥的二氯甲烷(10mL)，0℃搅拌 30min后加入7-氨基庚酸甲酯(0.2g,1.7mmol)，室温反应8h，TLC监测反应完全，停止反应。将反应液倒入水中 (30mL)，二氯甲烷萃取(40mL×3)，1mol/L盐酸洗(40mL)，水洗(40mL)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析得4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)丁酸甲酯(0.47g白色固体，收率为75.5％)。
(6)向50mL单口瓶中加入4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰胺基)庚酸甲酯(0.37g, 1.02mmol)，10mL甲醇，1mol/LNaOH水溶液(6mL)，冰浴降温至0℃，滴加50％羟胺水溶液(6mL)，滴毕后移至室温反应30分钟，TLC监测反应完全，停止反应，蒸干甲醇，冰浴下用1mol/L盐酸调pH至1，析出固体，抽滤干燥得0.33g粗品，加10mL乙醚打浆得4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)苯甲酰胺(M4，0.25g白色固体,收率为67.6％)m.p.109-112℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 10.32(s,1H),8.65(s,1H),8.35-8.31(m,2H),8.23(t,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),6.61(s,1H),3.21(q,J＝6.6Hz, 2H),2.10-2.09(m,1H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.76(d,J＝2.2Hz,2H),1.59(s,4H),1.51-1.47(m,4H),1.35-1.32(m,2H), 1.28-1.25(m,6H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):503.2[M+H]+,501.0[M-H]-.
实施例2
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(5)中以4-氨基丁酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-(4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺(M1,0.3g淡黄色固体，收率为63.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.73–8.62(m,2H),8.48(s,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.20(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝4.9Hz,2H),2.67(dd,J＝13.0,6.9Hz, 1H),2.32(t,J＝5.6Hz,2H),1.97(d,J＝5.3Hz,2H),1.89(d,J＝12.8Hz,2H),1.72(t,J＝7.0Hz,1H),1.55(dd,J＝12.9, 6.9Hz,2H),1.33–1.20(m,5H),1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):461.3[M+H]+.
实施例3
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(5)中以5-氨基戊酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺(M2，50mg淡黄色固体,收率为11.6％)。m.p.187-189℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s,1H),8.67(s,1H),8.36(s,2H), 8.23(t,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),6.61(s,1H),3.24-3.18(m,2H),2.10-2.09(m,1H),1.97(t,J＝6.7Hz,2H),1.76(d, J＝1.7Hz,2H),1.59(s,3H),1.51-1.49(m,4H),1.35-1.24(m,5H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):473.0[M-H]-.
实施例4
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(5)中以6-氨基己酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺(M3，90mg淡黄色固体，收率为37.5％)。m.p.127-130℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),8.64(d,J＝1.3Hz,1H), 8.35-8.31(m,2H),8.23(t,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),6.61(s,1H),3.21(q,J＝6.4Hz,2H),2.10(t,J＝2.8Hz,1H), 1.99-1.93(m,2H),1.76(s,2H),1.59(s,4H),1.55-1.46(m,4H),1.35-1.30(m,2H),1.28-1.25(m,4H),1.12-1.07(m,2H), 0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):487.1[M-H]-.
实施例5
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(5)中以8-氨基辛酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M5，0.25g白色固体，收率为62.5％)m.p.109-112℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),8.65(s,1H),8.35-8.31(m, 2H),8.23(t,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),6.61(s,1H),3.21(q,J＝6.6Hz,2H),2.10-2.09(m,1H),1.94(t,J＝7.3Hz, 2H),1.76(d,J＝2.2Hz,2H),1.59(s,4H),1.51-1.47(m,4H),1.35-1.32(m,2H),1.28-1.25(m,6H),1.12(s,2H),0.83(s,6H). ESI-MS(m/z):517.3[M+H]+.
实施例6
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(5)中以9-氨基壬酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟-N-(9-(羟基氨基)-9-氧代壬基)苯甲酰胺(M6，0.2g白色固体，收率为72.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.70(s,1H),8.67–8.58(m,2H),7.87(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.11(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H), 2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.89(d,J＝13.0Hz,2H),1.71(d,J＝6.9Hz,1H),1.62–1.47(m,6H),1.36–1.20(m,13H),1.20 –1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):531.3[M+H]+.
实施例7
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以对三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得到3-氟 -N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯甲酰胺(M7,0.16g淡黄色固体，收率为72.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.70(s,1H),8.67–8.58(m,2H),8.23(s,1H),7.86(dd,J＝8.9,2.0Hz, 1H),7.60–7.51(m,3H),7.33–7.25(m,2H),7.08(s,1H),3.30(t,J＝5.0Hz,2H),2.32(t,J＝5.6Hz,2H),1.62–1.47(m, 4H),1.29-1.27(m,4H).ESI-MS(m/z):501.2[M+H]+.
实施例8
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得到3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M8,0.32g白色固体，收率为 72.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.42(s,1H),8.70(s,1H),8.67–8.57(m,2H),8.17(dd,J＝7.5, 2.1Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.24(dd,J＝7.5,5.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.83 (dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.55(d,J＝7.9Hz,4H),1.37–1.20(m, 4H).ESI-MS(m/z):519.2[M+H]+.
实施例9
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以二苯甲胺代替美金刚，得到4-(3-二苯甲基脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M26,0.26g白色固体，收率为68.5％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.70(s,1H),8.63(d,J＝11.2Hz,2H),7.88(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5,2.1Hz, 1H),7.37–7.19(m,10H),7.11(s,1H),6.42(s,1H),3.30(t,J＝5.0Hz,2H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),1.62–1.47(m,4H), 1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):507.2[M+H]+.
实施例10
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以苯胺代替美金刚，得到3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-苯基脲基)苯甲酰胺(M10,0.33g白色固体，收率为64.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.51(s,1H),8.70(s,1H),8.67–8.57(m,2H),8.23(s,1H),7.88(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H), 7.51–7.43(m,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.13–7.03(m,2H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.55(d, J＝7.9Hz,4H),1.37–1.20(m,4H).ESI-MS(m/z):417.2[M+H]+.
实施例11
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苄腈代替美金刚，得到4-(3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苄基)脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M11,0.11g淡黄色固体，收率为85.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.70(s,1H),8.67–8.57(m,2H),8.00–7.94(m,1H),7.90–7.82(m,2H),7.78(s,1H),7.77(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.11(s,1H),4.46(d,J＝1.1Hz, 2H),3.30(t,J＝5.1Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.20(m,4H).ESI-MS(m/z):524.2 [M+H]+.
实施例12
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以苯甲胺代替美金刚，得到4-(3-苄基脲基)-3- 氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M12,0.23g白色固体，收率为85.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.49(s,1H),8.73–8.60(m,3H),7.87(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(s,3H), 7.34–7.23(m,2H),7.10(s,1H),4.30(s,2H),3.30(t,J＝5.0Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37– 1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):431.2[M+H]+.
实施例13
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以3-氯-4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，得到3-氯-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M13,0.46g白色固体，收率为87.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),9.46(s,1H),8.64(s,1H),8.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.11(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.50(dd,J＝13.0, 7.0Hz,1H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.98(d,J＝12.8Hz,2H),1.70(d,J＝6.9Hz,1H),1.62–1.47(m,6H),1.36–1.20 (m,9H),1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):541.3[M+Na]+.
实施例14
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以3-溴-4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，得到3-溴-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M14,0.42g白色固体，收率为84.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.70(s,1H),8.64(s,1H),8.41(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.10(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.50(dd,J＝ 13.0,6.9Hz,1H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.98(d,J＝13.0Hz,2H),1.70(h,J＝6.9Hz,1H),1.62–1.47(m,6H),1.36– 1.20(m,9H),1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):585.2[M+Na]+.
实施例15
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以3-羟基-4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-羟基-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M15,0.22g 白色固体，收率为54.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.70(s,1H),8.64(s,1H),7.90(d,J＝7.5Hz, 1H),7.49(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.11(s,1H),6.14(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(dd,J＝13.0,6.9 Hz,1H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),1.97(d,J＝13.0Hz,2H),1.70(d,J＝6.9Hz,1H),1.62–1.47(m,6H),1.36–1.27(m, 2H),1.31–1.19(m,7H),1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):501.3[M+H]+.
实施例16
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以3-氰基-4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，得到3-氰基-4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M16,0.13g 淡黄色固体，收率为46.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.79–8.68(m,2H),8.64(s,1H),8.12(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(dd,J＝13.0,6.9Hz, 1H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),1.93(d,J＝13.0Hz,2H),1.70(d,J＝6.9Hz,1H),1.62–1.47(m,6H),1.36–1.20(m,9H), 1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):510.3[M+H]+.
实施例17
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，得到 4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M17,0.21g淡黄色固体，收率为66.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.51(s,1H),8.64(s,1H),8.02(dd,J＝7.5,5.7Hz, 1H),7.82(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.10(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t, J＝8.1Hz,2H),1.89–1.75(m,2H),1.55(d,J＝7.9Hz,4H),1.45–1.34(m,4H),1.36–1.09(m,10H),1.03(d,J＝13.1 Hz,1H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):519.3[M+H]+.
实施例18
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，以对三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得到3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)硫脲基)苯甲酰胺(M18,0.15g白色固体，收率为43.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),10.48(d,J＝19.9Hz,2H),8.64(s,1H),8.02(dd, J＝7.5,5.7Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.30–7.22(m,2H), 7.16(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t,J＝5.6Hz,2H),1.62–1.48(m,4H),1.37–1.20(m,4H).ESI-MS(m/z):517.2 [M+H]+.
实施例19
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得到3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M19, 0.11g淡黄色固体，收率为34.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.48(d,J＝19.9Hz,2H),8.64(s, 1H),8.02(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H), 7.12–7.01(m,2H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m,4H). ESI-MS(m/z):557.2[M+Na]+.
实施例20
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，以二苯甲胺代替美金刚，得到4-(3-二苯甲基硫脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M20,0.23g白色固体，收率为74.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.51(s,1H),8.64(s,1H),8.02(dd,J＝7.6,5.7Hz,1H),7.89–7.79(m, 2H),7.50(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.37–7.19(m,10H),7.11(s,1H),6.08(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t,J＝8.1 Hz,2H),1.55(d,J＝7.9Hz,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):523.2[M+H]+.
实施例21
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以甘氨酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(2-(羟基氨基)-2- 氧代乙基)苯甲酰胺(M21,0.32g，收率为78.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.27(s,1H),9.05(s, 1H),7.91–7.84(m,2H),7.82–7.75(m,2H),7.02(s,1H),5.58(s,1H),4.09(s,2H),2.57(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),1.94 (d,J＝12.8Hz,2H),1.70(h,J＝6.9Hz,1H),1.55(dd,J＝13.0,7.0Hz,2H),1.33–1.20(m,5H),1.20–1.06(m,2H), 0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):415.2[M+H]+.
实施例22
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以3-氨基丙酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)苯甲酰胺(M22,0.35g，收率为82.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.27(s,1H), 8.50(s,1H),7.94–7.87(m,2H),7.77–7.70(m,2H),7.02(s,1H),5.58(s,1H),3.68(t,J＝8.0Hz,2H),2.76–2.61(m, 3H),1.89(d,J＝12.8Hz,2H),1.71(h,J＝6.9Hz,1H),1.55(dd,J＝13.0,6.9Hz,2H),1.33–1.15(m,5H),1.17–1.06(m, 2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):429.2[M+H]+.
实施例23
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以4-氨基丁酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)苯甲酰胺(M23,0.16g，收率为56.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.26(s,1H), 8.45(s,1H),7.89–7.81(m,2H),7.75–7.68(m,2H),7.05(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(dd,J＝13.0, 7.0Hz,1H),2.32(t,J＝5.5Hz,2H),1.97(tt,J＝7.5,5.5Hz,2H),1.90(d,J＝12.8Hz,2H),1.71(d,J＝6.9Hz,1H),1.54 (dd,J＝13.0,7.0Hz,2H),1.33–1.15(m,5H),1.17–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):441.3[M-H]-.
实施例24
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以5-氨基戊酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到34-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺(M39,0.14g，收率为18.6％)。m.p.132-134℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm) 10.33(s,1H),8.48(s,1H),8.22(t,J＝5.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),5.99(s,1H),3.21(q,J＝6.2 Hz,2H),2.10-2.09(m,1H),1.97(t,J＝6.8Hz,2H),1.76(d,J＝2.3Hz,2H),1.58(s,4H),1.53-1.49(m,4H),1.34-1.25(m, 5H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):455.1[M-H]-.
实施例25
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以6-氨基己酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到34-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺(M39,0.14g淡黄色固体,收率为18.7％)。m.p.118-120℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),8.49(s,1H),8.20(t,J＝5.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),5.99 (s,1H),3.20(q,J＝6.6Hz,2H),2.10-2.08(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.76(d,J＝2.3Hz,2H),1.58(s,4H),1.53-1.47(m, 4H),1.35-1.24(m,7H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):469.1[M-H]-.
实施例26
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M9,0.38g白色固体，收率为48.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s,1H),8.52(s,1H),8.19(t,J＝5.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),6.02(s,1H),3.22(q,J＝6.4Hz,2H),2.09(s,1H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.76(s,2H),1.58(s, 4H),1.50-1.47(m,4H),1.35-1.28(m,9H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):482.9[M-H]-.
实施例27
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以8-氨基辛酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(8-(羟基氨基)-8-氧代辛基)苯甲酰胺(M27，0.265g白色固体，收率为68.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H), 9.26(s,1H),8.64(s,1H),7.89–7.81(m,2H),7.76–7.69(m,2H),7.11(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.52 (dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.97(d,J＝12.8Hz,2H),1.70(h,J＝7.0Hz,1H),1.62–1.47(m,6H), 1.37–1.15(m,11H),1.16–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):499.2[M+H]+.
实施例28
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以9-氨基壬酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(9-(羟基氨基)-9-氧代壬基)苯甲酰胺(M28，0.22g白色固体，收率为62.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H), 9.27(s,1H),8.64(s,1H),7.92–7.85(m,2H),7.76–7.69(m,2H),7.11(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.7Hz,2H),2.55 (dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.95(d,J＝13.0Hz,2H),1.71(d,J＝7.0Hz,1H),1.62–1.47(m,6H), 1.37–1.26(m,6H),1.27(s,4H),1.30–1.18(m,4H),1.22–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):513.2[M+H]+.
实施例29
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以10-氨基葵酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(10-(羟基氨基)-10-氧代癸基)苯甲酰胺(M29，0.32g白色固体，收率为85.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s, 1H),9.25(s,1H),8.64(s,1H),7.88–7.81(m,2H),7.76–7.69(m,2H),7.10(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H), 2.51(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.97(d,J＝12.8Hz,2H),1.70(d,J＝7.0Hz,1H),1.62–1.47(m, 6H),1.36–1.23(m,14H),1.27–1.15(m,2H),1.16–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):527.2[M+H]+.
实施例30
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以11-氨基十一酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(11-(羟基氨基)-11-氧代十一烷基)苯甲酰胺(M30，0.33g白色固体，收率为86.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50 (s,1H),9.27(s,1H),8.64(s,1H),7.89–7.81(m,2H),7.75–7.69(m,2H),7.11(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.7Hz, 2H),2.50(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.97(d,J＝13.0Hz,2H),1.70(d,J＝6.9Hz,1H),1.62–1.47 (m,6H),1.36–1.20(m,17H),1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):541.4[M+H]+.
实施例31
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(5)中以12-氨基十二酸甲酯代替7-氨基庚酸甲酯，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-N-(12-(羟基氨基)-12-氧代十二烷基)苯甲酰胺(M31，0.31g白色固体，收率为81.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54 (s,1H),9.27(s,1H),8.64(s,1H),7.88–7.81(m,2H),7.76–7.69(m,2H),7.12(s,1H),5.58(s,1H),3.30(t,J＝7.7Hz, 2H),2.66(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),2.19(d,J＝13.0Hz,1H),1.77–1.35(m,10H),1.36–1.23 (m,17H),1.27–1.04(m,4H),0.89(d,J＝8.5Hz,6H).ESI-MS(m/z):555.4[M+H]+.
实施例32
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以对三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得到N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯甲酰胺(M32,0.18g淡黄色固体，收率为74.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.93(s,1H),8.81(s,1H), 8.64(s,1H),7.94–7.87(m,2H),7.78–7.71(m,2H),7.59–7.52(m,2H),7.32–7.26(m,2H),7.12(s,1H),3.30(t,J＝ 5.0Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):483.3[M+H]+.
实施例33
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得到3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M33,0.32g白色固体，收率为72.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.40(s,1H), 8.93(s,1H),8.64(s,1H),8.09(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.76–7.68(m,2H),7.15(dd,J＝7.5,5.7Hz, 1H),7.04(s,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),3.30(t,J＝5.0Hz,2H),2.32(t,J＝5.5Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37 –1.20(m,4H).ESI-MS(m/z):501.3[M+H]+.
实施例34
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以二苯甲胺代替美金刚，得到4-(3-二苯甲基脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M34,0.36g白色固体，收率为88.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.35(s,1H),8.62(d,J＝19.9Hz,2H),8.00– 7.93(m,2H),7.75–7.68(m,2H),7.37–7.19(m,10H),7.16(s,1H),6.30(s,1H),3.30(t,J＝5.1Hz,2H),2.32(t,J＝5.8 Hz,2H),1.62–1.48(m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):489.3[M+H]+.
实施例35
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以苯胺代替美金刚，得到N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-苯基脲基)苯甲酰胺(M35,0.43g白色固体，收率为84.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.93(s,1H),8.64(s,1H),8.23(s,1H),7.95–7.88(m, 2H),7.79–7.72(m,2H),7.47(dd,J＝7.5,1.9Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.14–7.03(m,2H),3.30(t,J＝5.0Hz, 2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):399.3[M+H]+.
实施例36
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苄腈代替美金刚，得到4-(3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苄基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)苯甲酰胺(M36,0.18g淡黄色固体，收率为88.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.64(s, 1H),8.19(s,1H),8.00–7.87(m,2H),7.88–7.74(m,4H),7.66–7.59(m,2H),7.29(s,1H),4.46(d,J＝1.1Hz,2H),3.30 (t,J＝5.3Hz,2H),2.32(t,J＝5.2Hz,2H),1.62–1.48(m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):506.3[M+H]+.
实施例37
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以苯甲胺代替美金刚，得到4-(3-苄基脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M37,0.29g白色固体，收率为87.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.64(s,1H),8.19(s,1H),7.86–7.79(m,2H),7.73(d,J ＝7.5Hz,2H),7.30(s,3H),7.36–7.23(m,2H),7.10(s,1H),6.38(s,1H),4.30(s,2H),3.30(t,J＝5.1Hz,2H),2.32(t,J＝ 8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):413.3[M+H]+.
实施例38
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以4,4-二氟-1-苯基环己-1-胺代替美金刚，得到4-(3-(4,4-二氟-1-苯基环己基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M38,0.10g白色固体，收率为56.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.27(s,1H),8.64 (s,1H),8.32(s,1H),7.94–7.87(m,2H),7.74–7.67(m,2H),7.41(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),7.33(dd,J＝8.2,6.4Hz,2H), 7.24(d,J＝9.3Hz,1H),7.09(s,1H),3.30(t,J＝5.1Hz,2H),3.19(dt,J＝12.4,6.8Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),2.22 –1.99(m,2H),1.82–1.47(m,9H),1.37–1.20(m,4H).ESI-MS(m/z):517.3[M+H]+.
实施例39
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以3,4-二氯苯胺代替美金刚，得到4-(3-(3,4-二氯苯基)脲基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M39, 0.13g白色固体，收率为73.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.52(s,1H),8.93(s,1H),8.64(s,1H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.45–7.32(m,3H),7.13(s,1H),3.30(t,J＝5.2Hz, 2H),2.32(t,J＝7.9Hz,2H),1.61–1.47(m,4H),1.36–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):467.1[M+H]+.
实施例40
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以4-氨基苄胺代替美金刚，得到4-(3-(4-(氨基甲基)苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M40, 0.12g白色固体，收率为48.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.93(s,1H),8.73(s,2H),8.64(s,1H), 8.57(s,1H),7.95–7.88(m,2H),7.79–7.71(m,4H),7.36–7.29(m,2H),7.12(s,1H),3.98(d,J＝1.5Hz,2H),3.30(t,J ＝5.0Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.36–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):428.3[M+H]+.
实施例41
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以二(吡嗪-2-基)胺代替美金刚，得到4-(3,3-二(吡嗪-2-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M41, 0.14g白色固体，收率为63.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.84(s,2H),8.73–8.62(m,4H),8.35 (d,J＝7.4Hz,2H),8.01–7.94(m,2H),7.72–7.65(m,2H),7.08(s,1H),3.30(t,J＝4.9Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H), 1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):479.3[M+H]+.
实施例42
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以1-(4-氟苯基)环己烷-1-胺代替美金刚，得到4-(3-(1-(4-氟苯基)环己基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基) 苯甲酰胺(M42,0.15g白色固体，收率为53.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.12(s,1H),8.64(s, 1H),8.46(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.69(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(dd,J＝7.5,5.8Hz,2H),7.25–7.14(m,3H), 3.30(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝5.7Hz,2H),2.17–2.05(m,2H),1.88–1.72(m,4H),1.68–1.39(m,7H),1.36–1.13 (m,5H).ESI-MS(m/z):499.3[M+H]+.
实施例43
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以喹啉-8-胺代替美金刚，得到N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(喹啉-8-基)脲基)苯甲酰胺(M43,0.21g 白色固体，收率为75.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.00(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.70(s,1H), 8.64(s,1H),8.50(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),8.34(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.06–7.98(m,2H),7.75–7.67(m, 2H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.55–7.41(m,2H),7.12(s,1H),3.30(t,J＝5.0Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47 (m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):450.2[M+H]+.
实施例44
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以1-甲基-2-氨基吲哚代替美金刚，得到N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)脲基)苯甲酰胺(M44,0.21g淡黄色固体，收率为68.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),9.18(s,1H),8.64(s, 1H),8.56(s,1H),7.95–7.88(m,2H),7.78–7.69(m,3H),7.58(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.11– 7.00(m,2H),3.56(s,3H),3.30(t,J＝4.9Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m,4H). ESI-MS(m/z):452.3[M+H]+.
实施例45
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以1H-苯并[D]咪唑-2-胺代替美金刚，得到4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基) 苯甲酰胺(M45,0.22g白色固体，收率为73.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.99(s,1H),9.17(s, 1H),8.64(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.44–7.36(m,2H),7.13(d,J＝4.1Hz,5H),3.30(t,J＝5.0Hz,2H),2.32(t,J＝ 5.4Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):439.3[M+H]+.
实施例46
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以4-(吡啶-2基)嘧啶-2-胺代替美金刚，得到N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基) 脲基)苯甲酰胺(M46,0.12g白色固体，收率为82.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.99(s,1H),9.46 (s,1H),8.77–8.68(m,2H),8.64(s,1H),8.40(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.30–8.21(m,2H),8.07–7.97(m,3H),7.69(d, J＝7.6Hz,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),3.30(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),1.62–1.48(m,4H),1.36–1.21 (m,4H).ESI-MS(m/z):478.3[M+H]+.
实施例47
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以4-(叔丁基)苯胺代替美金刚，得到4-(3-(4-(叔丁基)苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M47, 0.22g白色固体，收率为75.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.93(s,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,2H),7.79–7.65(m,4H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),7.10(s,1H),3.30(t,J＝4.9Hz,2H),2.32(t,J＝8.1 Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.31(s,10H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):455.3[M+H]+.
实施例48
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺代替美金刚，得到N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-((1-甲基-1H-吲哚-3-基) 甲基)脲基)苯甲酰胺(M48,0.12g白色固体，收率为76.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.64(s,1H), 8.19(s,1H),7.95–7.88(m,2H),7.78–7.70(m,3H),7.61(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.51–7.36(m,2H),7.18(t,J＝7.5 Hz,1H),7.11(d,J＝15.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.62(s,3H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.55(dp,J＝ 12.5,7.9Hz,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):466.3[M+H]+.
实施例49
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以(4-(3-氨基异恶唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯代替美金刚，得到(4-(3-(3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酰基)苯基)脲基)异恶唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(M49,0.08g白色固体，收率为44.2％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.51(s,1H),9.59(s,1H),9.18(s,1H),8.64(s,1H),7.91–7.80(m,4H),7.77–7.66(m,4H), 7.09(s,1H),6.74(s,1H),3.30(t,J＝5.1Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.49(m,4H),1.49(s,9H),1.37–1.21(m, 4H).ESI-MS(m/z):581.3[M+H]+.
实施例50
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以N,N-二苯基嘧啶-2,5-二胺代替美金刚，得到4-(3-(2-(二苯基氨基)嘧啶-5-基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M50,0.17g白色固体，收率为76.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.62(d,J＝ 16.0Hz,2H),8.23(s,1H),7.94–7.80(m,4H),7.24(t,J＝7.5Hz,4H),7.12–7.04(m,4H),7.00(tt,J＝7.5,2.1Hz,2H), 6.50(s,1H),3.30(t,J＝4.8Hz,2H),2.32(t,J＝5.3Hz,2H),1.62–1.48(m,4H),1.36–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):568.3 [M+H]+.
实施例51
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以4-苯基噻唑-2-胺代替美金刚，得到N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-苯基噻唑-2-基)脲基)苯甲酰胺 (M51,0.13g白色固体，收率为56.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(d,J＝12.0Hz,2H),9.50(s,1H),8.64 (s,1H),7.97–7.90(m,2H),7.83(dd,J＝7.5,2.0Hz,2H),7.78–7.71(m,2H),7.61(s,1H),7.52–7.34(m,3H),7.10(s, 1H),3.30(t,J＝4.9Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.20(m,4H).ESI-MS(m/z):482.3 [M+H]+.
实施例52
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以4-氟-1,3-二氨基苯代替美金刚，得到4-(3-(3-氨基-4-氟苯基)脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M52,0.23g白色固体，收率为74.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.34(s,1H),8.93(s,1H),8.64 (s,1H),7.89–7.82(m,2H),7.79–7.71(m,2H),7.56(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.92(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H), 6.52(d,J＝7.5Hz,1H),5.52(s,2H),3.30(t,J＝4.9Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m, 4H).ESI-MS(m/z):432.3[M+H]+.
实施例53
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M53,0.13g白色固体，收率为45.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.51(s,1H), 8.64(s,1H),7.79–7.66(m,5H),7.01(s,1H),3.30(t,J＝5.1Hz,2H),2.32(t,J＝5.9Hz,2H),1.89–1.72(m,2H),1.62– 1.48(m,4H),1.47–1.35(m,4H),1.36–1.11(m,10H),1.05(d,J＝12.8Hz,1H),0.90(s,6H).ESI-MS(m/z):501.3 [M+H]+.
实施例54
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中硫光气代替固体光气，以对三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基) 硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M54,0.32g白色固体，收率为75.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.16(s,1H),10.48(d,J＝19.9Hz,2H),8.64(s,1H),7.70(s,4H),7.47–7.40(m,2H),7.29–7.23(m,2H),7.10(s,1H), 3.30(t,J＝7.7Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.36–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):499.2[M+H]+.
实施例55
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中硫光气代替固体光气，以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得到4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M55,0.21g白色固体，收率为63.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1H),10.48(d,J＝19.9Hz,2H),8.64(s,1H),7.70(s,4H),7.25–7.08(m,4H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t,J ＝8.1Hz,2H),1.55(d,J＝8.1Hz,4H),1.37–1.20(m,4H).ESI-MS(m/z):517.2[M+H]+.
实施例56
按照实施例1的方法制备，与实施例1的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中硫光气代替固体光气，以二苯甲胺代替美金刚，得到4-(3-二苯甲基硫脲基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基) 苯甲酰胺(M56,0.25g白色固体，收率为63.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),10.51(s,1H),8.64(s, 1H),8.20(s,1H),7.74–7.62(m,4H),7.37–7.28(m,5H),7.32–7.19(m,5H),7.17(s,1H),6.11(s,1H),3.30(t,J＝7.6 Hz,2H),2.32(t,J＝5.5Hz,2H),1.55(d,J＝7.7Hz,4H),1.29(t,J＝8.0Hz,4H).ESI-MS(m/z):505.2[M+H]+.
实施例57
(1)向100mL单口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸(5g,27mmol)，10mL甲醇，在冰浴下滴加SOCl2(6.3g,54mmol)，滴毕后回流过夜反应，反应完毕后减压蒸馏除去甲醇和氯化亚砜，向残余物中加入水(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(50mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，蒸干得3- 氟-4-硝基苯甲酸甲酯(黄色液体，5.5g)。
(2)向100mL单口瓶中加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.5g,27.6mmol)，铁粉(4.63g,82.9mmol)，氯化铵(14.7 g,276mmol)，乙醇(50mL)，水(50mL)，升温至70℃反应2h，TLC监测反应完全，停止反应。将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干。向残余物中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3) 萃取，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(黄色油状物，4.1g)。前两步与实施例1的(1)、(2)方法相同。
(3)向50mL两口瓶中加入4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(0.4g,2.4mmol)，三乙胺(0.74g,7.3mmol)，20mL干燥的二氯甲烷，冰盐浴降温至-10℃，缓慢滴加硫光气(0.37g,3.2mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴毕后自然升温至室温。向另一100mL单口瓶中加入盐酸美金刚(0.43g,2.4mmol)，三乙胺(0.74g,7.3mmol)，20mL干燥的二氯甲烷，冰浴下加上述异氰酸酯的二氯甲烷溶液，加完即反应完毕。停止反应，将反应液倒入水中(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，1N HCl洗(30mL)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.7g淡黄色固体，收率为75.8％)。
(4)硫脲生成胍的通用反应
向100mL单口瓶中加入4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.7g,1.79mmol)，甲醇，充入氨气，50℃反应8h，TLC监测反应完全，停止反应，减压浓缩除去甲醇，硅胶柱层析得 4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.32g,淡黄色固体，收率为47.8％)。
(5)向100mL单口瓶中加入4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.32g,0.86mmol)，氢氧化锂(0.2g,8.6mmol)，水(20mL)，四氢呋喃(20mL)，50℃反应3h，TLC监测反应完全，停止反应，反应液冷却至室温，减压浓缩除去THF，向残余物中加入水(20mL)，冰浴下用1mol/L HCl调pH至1，析出固体，抽滤干燥得4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-3-氟苯甲酸(0.29g白色固体，收率为94.2％)。
(6)向100mL单口瓶中加入4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-3-氟苯甲酸(0.29g,0.81mmol)， EDCI(0.24g,1.21mmol)，HOBt(0.16g,1.21mmol)，三乙胺(0.294g,2.43mmol)，干燥的二氯甲烷(10mL)，0℃搅拌 30min后加入7-氨基庚酸甲酯(0.13g,1.0mmol)，室温反应8h，TLC监测反应完全，停止反应。将反应液倒入水中(30mL)，二氯甲烷萃取(40mL×3)，1mol/L盐酸洗(40mL)，水洗(40mL)，饱和食盐水洗(40mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析得7-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-3-氟苯甲酰胺基)庚酸甲酯(0.30g白色固体，收率为74.1％)。
(7)向50mL单口瓶中加入7-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-3-氟苯甲酰胺基)庚酸甲酯(0.3g, 0.6mmol)，10mL甲醇，1mol/LNaOH水溶液(6mL)，冰浴降温至0℃，滴加50％羟胺水溶液(6mL)，滴毕后移至室温反应30分钟，TLC监测反应完全，停止反应，蒸干甲醇，冰浴下用1mol/L盐酸调pH至1，析出固体，抽滤干燥得0.33g粗品，加10mL乙醚打浆得4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)苯甲酰胺(M57，0.25g白色固体,收率为83.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),10.33(s,1H), 8.93(s,1H),8.64(s,1H),7.67(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.37–7.24(m,2H),7.10(s,1H),3.30(t,J＝7.7Hz, 2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.81(d,J＝7.0Hz,1H),1.62–1.47(m,5H),1.42–1.08(m,15H),1.02(d,J＝12.9Hz,1H), 0.88(s,6H).ESI-MS(m/z):502.3[M+H]+.
实施例58
按照实施例57的方法制备，与实施例57的区别在于，步骤(3)中以三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得到3-氟 -N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)胍基)苯甲酰胺(M58,0.13g白色固体，收率为53.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,2H),8.64(s,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.32– 7.18(m,2H),7.10(s,1H),7.07–7.01(m,2H),6.73–6.67(m,2H),3.30(t,J＝7.7Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62 –1.47(m,4H),1.36–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):522.3[M+Na]+.
实施例59
按照实施例57的方法制备，与实施例57的区别在于，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得到3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胍基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M59,0.21g白色固体，收率为72.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,2H),8.64(s,1H),7.79(dd,J＝8.9,1.9 Hz,1H),7.26(d,J＝7.4,2H),7.10(s,1H),6.94(dd,J＝7.5,5.6Hz,1H),6.44(d,J＝8.1Hz,2H),3.30(t,J＝5.0Hz,2H), 2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.20(m,4H).ESI-MS(m/z):518.2[M+H]+.
实施例60
按照实施例57的方法制备，与实施例57的区别在于，步骤(3)中以二苯甲胺代替美金刚，得到4-(3-二苯甲基胍基)-3-氟-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M60,0.25g白色固体，收率为78.9％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,1H),8.64(s,1H),7.94(s,1H),7.68(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.39–7.22 (m,11H),7.27–7.19(m,1H),7.11(s,1H),5.46(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.55(d,J＝7.9 Hz,4H),1.36–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):506.3[M+H]+.
实施例61
按照实施例57的方法制备，与实施例57的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，得到4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M61,0.35g白色固体，收率为86.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,1H),8.64(s,1H),7.60–7.48(m, 3H),7.12(s,1H),6.99–6.93(m,2H),3.30(t,J＝5.2Hz,2H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),1.82(d,J＝7.0Hz,1H),1.62– 1.47(m,5H),1.41–1.07(m,15H),1.02(d,J＝13.1Hz,1H),0.88(s,6H).
ESI-MS(m/z):506.3[M+Na]+.
实施例62
按照实施例57的方法制备，与实施例57的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得到N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)胍基)苯甲酰胺(M62,0.33g白色固体，收率为73.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,2H), 8.64(s,1H),7.57–7.50(m,2H),7.12(s,1H),7.07–7.01(m,2H),6.99–6.93(m,2H),6.73–6.67(m,2H),3.30(t,J＝ 5.0Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.36–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):482.3[M+H]+.
实施例63
按照实施例57的方法制备，与实施例57的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得到4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)胍基)-N-(7-(羟基氨基)-7- 氧代庚基)苯甲酰胺(M63,0.34g白色固体，收率为83.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.33(s, 1H),8.93(s,2H),8.64(s,1H),7.57–7.50(m,2H),7.10(s,1H),7.00–6.91(m,3H),6.44(d,J＝8.1Hz,2H),3.30(t,J＝ 7.7Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.62–1.47(m,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):500.2[M+H]+.
实施例64
按照实施例57的方法制备，与实施例57的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸代替3-氟-4-硝基苯甲酸，步骤(3)中以二苯甲胺代替美金刚，得到4-(3-二苯甲基胍基)-N-(7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)苯甲酰胺(M64,0.21g 白色固体，收率为68.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,1H),8.64(s,1H),7.99 (s,1H),7.57–7.50(m,2H),7.37–7.19(m,10H),7.10(s,1H),6.99–6.93(m,2H),5.46(s,1H),3.30(t,J＝7.6Hz,2H), 2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.55(d,J＝7.9Hz,4H),1.37–1.21(m,4H).ESI-MS(m/z):488.3[M+H]+.
实施例65
(1)在50ml单口瓶中加入氨基庚酸甲酯(0.24g,1.51mmol)，三乙胺(0.37g,3.75mmol)，10mL DCM，降温至 0℃，滴加3-氟-4-硝基苯磺酰氯(0.3g,1.25mmol)的DCM溶液(2mL),滴加完毕立即停止反应，加入水(20mL)， DCM萃取(20mL×3)，6N HCl洗(10mL)，水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，减压浓缩得6-((3-氟-4-硝基苯基)磺酰胺基)庚酸甲酯(0.33g黄色油状，收率为72.6％)。
(2)向100mL单口瓶中加入6-((3-氟-4-硝基苯基)磺酰胺基)庚酸甲酯(0.33g,0.91mmol)，铁粉(0.17g,3.0mmol)，氯化铵(0.49g,9.1mmol)，乙醇(10mL)，水(10mL)，室温搅拌，反应完毕后，将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干。向残余物中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得6-((4-氨基-3-氟苯基)磺酰胺基)庚酸甲酯(0.2g，黄色油状物，收率为66％)。
(3)向50mL单口瓶中加入固体光气(0.09g,0.30mmol)，干燥的二氯甲烷(10mL)，降温至-80℃，缓慢滴加6-((4-氨基-3-氟苯基)磺酰胺基)庚酸甲酯(0.20g,0.60mmol)，TEA(0.18g,1.80mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加完毕后移至室温搅拌30分钟，再将反应液降温至-80℃，缓慢滴加盐酸美金刚(0.13g,0.72mmol)，TEA(0.18g, 1.8mmol)的DCM溶液(10mL)。反应完毕后，加30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，1N盐酸洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂蒸干得：0.3g，过柱子得6-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5- 二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯基)磺酰胺基庚酸甲酯(80mg，白色固体，收率为24.73％)
(4)向50mL单口瓶中加入6-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯基)磺酰胺基庚酸甲酯(0.08g, 0.15mmol)，10mL甲醇，1MNaOH水溶液(2mL)，冰浴降温至0℃左右，滴加50％羟胺水溶液(2mL)，滴毕后移至室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，向残余物中加入水(20mL)，用1N盐酸调pH至1，析出固体，用水洗涤滤饼，干燥得7-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰胺)-N-羟基庚酰胺(M65，67mg淡黄色固体,收率为83.7％)。m.p.98-100℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.30(s,1H),8.64(s,1H),8.52(d,J＝2.9Hz, 1H),8.37(t,J＝8.5Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),6.69(s,1H),2.70-2.67(m,2H),2.10-2.09(m,1H),1.90(t,J＝7.3Hz,2H), 1.76(d,J＝2.0Hz,2H),1.46-1.39(m,2H),1.35-1.32(m,4H),1.28-1.25(m,2H),1.18-1.17(m,4H),1.12(s,2H),0.83(s, 6H).ESI-MS(m/z):561.29[M+Na]-,537.36[M-H]-
实施例66
按照实施例65的方法制备，与实施例65的区别在于，步骤(1)中以氨基己酸甲酯代替氨基庚酸甲酯，得到 6-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰胺)-N-羟基己酰胺(M66,0.08g淡黄色固体，收率为80.0％)。m.p.100-102℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(t, J＝8.4Hz,1H),7.53-7.44(m,3H),6.71(s,1H),2.67(q,J＝6.6Hz,2H),,2.10-2.09(m,1H),1.90(t,J＝7.3Hz,2H),1.76(d, J＝1.8Hz,2H),1.59(s,4H),1.46-1.40(m,2H),1.38-1.32(m,4H),1.28-1.19(m,5H),1.12(s,2H),0.83(s,6H). ESI-MS(m/z):547.25[M+Na]+.
实施例67
按照实施例65的方法制备，与实施例65的区别在于，步骤(1)中以对硝基苯磺酰氯代替3-氟-4-硝基苯磺酰氯，得到7-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯基)磺酰胺)-N-羟基庚酰胺(M67,0.30g白色固体，收率为85.7％)。m.p.106-108℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s,1H),8.69(s,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H), 7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(t,J＝5.9Hz,1H),6.08(s,1H),2.65(q,J＝6.6Hz,2H),2.10-2.09(m,1H),1.90(t,J＝7.3Hz, 2H),1.76(d,J＝2.2Hz,2H),1.61-1.55(m,4H),1.46-1.39(m,2H),1.34-1.25(m,7H),1.18-1.14(m,4H),1.12(s,2H),0.83 (s,6H).ESI-MS(m/z):543.26[M+Na]+.
实施例68
按照实施例65的方法制备，与实施例65的区别在于，步骤(1)中以对硝基苯磺酰氯代替3-氟-4-硝基苯磺酰氯，以氨基己酸甲酯代替氨基庚酸甲酯，得到6-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯基)磺酰胺)-N- 羟基己酰胺(M68,0.60g淡红色固体，收率为86.7％)。m.p.107-109℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.31 (s,1H),8.79(s,1H),8.64(s,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.30(t,J＝5.9Hz,1H),6.14(s,1H),2.64 (q,J＝6.6Hz,2H),2.10-2.08(m,1H),1.89(t,J＝7.3Hz,2H),1.76(d,J＝2.3Hz,2H),1.61-1.55(m,4H),1.45-1.37(m,2H), 1.34-1.15(m,8H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):529.27[M+Na]+.
实施例69
按照实施例65的方法制备，与实施例65的区别在于，步骤(3)中以三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得到N-羟基-7-((4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰胺基)庚酰胺(M69,0.24g白色固体，收率为65.4％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.81(s,1H),8.23(s,1H),7.60–7.43(m,7H),7.33–7.25(m,2H),7.15(s,1H),2.69(t, J＝4.9Hz,2H),2.32(t,J＝5.6Hz,2H),1.53(d,J＝5.6Hz,2H),1.38–1.20(m,6H).ESI-MS(m/z):519.1[M+H]+.
实施例70
按照实施例65的方法制备，与实施例65的区别在于，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得到7-((4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰胺)-N-羟基庚酰胺(M70,0.20g淡黄色固体，收率为66.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),10.51(s,1H),8.23(s,1H),8.04(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H), 7.57–7.43(m,5H),7.13(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.71(s,1H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.32(t,J＝7.9Hz,2H),1.53(d,J＝7.8Hz,2H),1.40–1.21(m,6H).ESI-MS(m/z):537.1[M+H]+.
实施例71
按照实施例65的方法制备，与实施例65的区别在于，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，得到 7-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)苯基)磺酰胺)-N-羟基庚酰胺(M71,0.15g白色固体，收率为 58.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.51(s,1H),7.56–7.42(m,5H),7.24(s,1H),7.10(s,1H),2.69 (t,J＝4.8Hz,2H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),1.87(d,J＝6.9Hz,1H),1.77(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),1.59–1.22(m,17H), 1.15(d,J＝13.0Hz,1H),1.05(d,J＝13.1Hz,1H),0.90(s,6H).ESI-MS(m/z):559.1[M+Na]+.
实施例72
向100mL单口瓶中加入7-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)苯基)磺酰胺)-N-羟基庚酰胺 (M71,0.22g，0.45mmol)，10mL甲醇，充入氨气，50℃反应8h，TLC监测反应完全，停止反应，减压浓缩除去甲醇，硅胶柱层析得7-((4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)苯基)磺酰胺)-N-羟基庚酰胺(M72，0.10g,白色固体，收率为47.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,1H),7.46(s,1H),7.28– 7.19(m,3H),7.09(s,1H),6.81–6.75(m,2H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.79(h,J＝7.0Hz,1H), 1.60–1.47(m,3H),1.40–1.07(m,16H),1.01(d,J＝13.1Hz,1H),0.88(s,6H).ESI-MS(m/z):520.3[M+H]+.
实施例73
(1)在50ml单口瓶中依次加入3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.5g,27.6mmol)，铁粉(4.63g,82.9mmol)，氯化铵 (14.7g,276mmol)，20mL乙醇，10mL水，升温至70℃反应，一个小时后反应完毕，将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干。向残余物中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，水洗(30 mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(4.1g，黄色油状，收率为89.7％)。
(2)向50mL两口瓶中加入4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(4.1g,24.2mmol)，三乙胺(7.4g,72.76mmol)，50mL 干燥的二氯甲烷，冰盐浴降温至-10℃以下，缓慢滴加BTC(3.59g,12.1mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴毕后自然升温至室温。向另一100mL单口瓶中加入盐酸美金刚(4.3g,24.2mmol)，三乙胺(7.4g,72.76mmol)，50mL干燥的二氯甲烷，冰浴下加上述异氰酸酯的二氯甲烷溶液，加完即反应完毕。停止反应，将反应液倒入水中(30mL)，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机层，1N HCl洗(30mL)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30 mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酸甲酯(7.1g，白色固体，收率为78.2％)。
(3)向50mL单口瓶加入4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酸甲酯(6.7g,17.9mmol)，水合氢氧化锂(7.5g,179mmol)，20mL THF，10mL水，室温搅拌过夜，停止反应，蒸干溶剂，用3N HCl调 pH至1，混合物抽滤，滤饼用少量水洗涤，干燥得4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酸(5.86 g，白色固体，收率为90.86％)。
(4)向50ml单口瓶中加入4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酸(0.5g,1.39mmol)，30 mLDCM，然后添加(S)-3-哌啶甲酸甲酯(0.28g,1.8mmol)，再向混合物中加入HOBt(0.23g,1.67mmol)，EDCI(0.32 g,1.67mmol)和三乙胺(0.17g,1.67mmol)，室温搅拌。反应完毕后，加30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，1N盐酸洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，有机层蒸干得 (S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.57g，白色固体，收率为 82.2％)。
(5)向100mL单口瓶加入(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.57g,1.14mmol)，10mL THF溶解，再加入1M氢氧化钠溶液(10mL)，室温搅拌，五个小时反应完毕，蒸干 THF，加1N HC l调pH至1，析出固体，抽滤干燥得(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(0.46g，白色固体，收率为85.5％)。
(6)向50ml单口瓶中加入(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸 (0.46g,0.98mmol)，30mL DCM，然后添加3-氨基丙酸甲酯(0.12g,1.17mmol)，再向混合物中加入HOBt(0.16g,1.17 mmol)，EDCI(0.22g,1.17mmol)和三乙胺(0.12g,1.17mmol)，室温搅拌。反应完毕后，加30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，1N盐酸洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂蒸干得甲基3-((S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸酯(0.32g，白色固体，收率为58.9％)。
(7)向50mL单口瓶中加入甲基3-((S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)哌啶 -3-甲酰胺基)丙酸酯(0.32g,0.57mmol)，20mL甲醇，1M NaOH水溶液(10mL)，冰浴降温至0℃左右，滴加 50％羟胺水溶液(10mL)，滴毕后移至室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，向残余物中加入水(20mL)，用1N盐酸调pH至1，析出固体，抽滤干燥得(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酰胺(M73，40mg，淡黄色固体，收率为12.5％。m.p.156-159℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.38(s,1H),8.69(s,1H),8.28(d,J＝2.6Hz,1H),8.19(t,J＝8.4Hz,2H),7.95(s,1H),7.22-7.18(m,1H), 7.10-7.07(m,1H),6.56(s,1H),3.22-3.20(m,2H),2.32-2.26(m,1H),2.10-2.09(m,3H),1.86-1.83(m,1H),1.76(d,J＝1.9Hz, 2H),1.61-1.55(m,6H),1.35-1.24(m,8H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):456.45[M-H]-.
实施例74
按照实施例73的方法制备，与实施例73的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，得(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯甲酰基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧丙基)哌啶-3-甲酰胺(M74，80mg,淡黄色固体，收率为26.6％)。m.p.125-128℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.37(s,1H), 8.68(s,1H),8.46(s,1H),7.93(s,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),5.98(s,1H),3.21-3.16(m,2H),2.89 (s,2H),2.32-2.25(m,1H),2.10-2.09(m,2H),1.86-1.83(m,1H),1.76(d,J＝1.9Hz,2H),1.61-1.55(m,6H),1.35-1.24(m, 6H),1.12(s,2H),0.83(s,6H).ESI-MS(m/z):540.3[M+H]+.
实施例75
按照实施例73的方法制备，与实施例73的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，步骤(4)得到的化合物不用经过(5)、(6)步骤，直接进行(7)步，得(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M75，0.12g,白色固体，收率为75.4％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.73–8.60(m,2H),7.90(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.18(s, 1H),5.58(s,1H),4.11(dd,J＝12.6,6.9Hz,1H),3.42(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.15(dt,J＝12.6,7.0Hz,1H),2.72– 2.53(m,2H),2.05(dq,J＝12.4,7.8,7.2Hz,1H),1.89(d,J＝13.0Hz,2H),1.79–1.44(m,6H),1.33–1.20(m,5H),1.20 –1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):487.3[M+H]+.
实施例76
按照实施例73的方法制备，与实施例73的区别在于，步骤(1)中以3-氯4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，步骤(4)得到的化合物不用经过(5)、(6)步骤，直接进行(7)步，得(S)-1-(3-氯-4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5- 二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M76，0.12g,白色固体，收率为75.4％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.47(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,2.0Hz, 1H),7.19(s,1H),5.58(s,1H),4.11(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.42(dd,J＝12.6,7.0Hz,1H),3.28(dt,J＝12.5,7.1Hz, 1H),3.14(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),2.72–2.53(m,2H),2.05(dq,J＝12.5,7.9,7.2Hz,1H),1.89(d,J＝13.0Hz,2H), 1.79–1.63(m,1H),1.67–1.44(m,5H),1.33–1.20(m,5H),1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):503.3[M+H]+.
实施例77
按照实施例73的方法制备，与实施例73的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，步骤(2)中以硫光气代替固体光气，步骤(4)得到的化合物不用经过(5)、(6)步骤，直接进行(7) 步，得(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M77，0.11g,白色固体，收率为56.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.51(s,1H),7.73–7.67(m,2H),7.27–7.18(m, 3H),7.00(s,1H),4.07(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),3.43(dd,J＝12.5,7.1Hz,1H),3.31(dt,J＝12.5,6.9Hz,1H),3.14(dt,J ＝12.5,6.9Hz,1H),2.59(d,J＝6.8Hz,1H),2.05–1.82(m,2H),1.77(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),1.65–1.49(m,2H),1.54 –1.45(m,2H),1.49–1.25(m,10H),1.18(s,2H),0.90(s,6H).ESI-MS(m/z):485.3[M+H]+.
实施例78
向100mL单口瓶中加入(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M77,0.22g，0.45mmol)，10mL甲醇，充入氨气，50℃反应8h，TLC监测反应完全，停止反应，减压浓缩除去甲醇，硅胶柱层析得(S)-1-(4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M78，0.18g,白色固体，收率为85.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,1H),7.47(s, 1H),7.13(s,1H),7.04–6.92(m,4H),4.08(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.47(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),3.32(dt,J＝12.5, 7.1Hz,1H),3.08(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.59(d,J＝7.0Hz,1H),2.04(d,J＝7.0Hz,1H),1.89–1.48(m,5H),1.43– 1.07(m,10H),1.02(d,J＝12.9Hz,1H),0.88(s,6H).ESI-MS(m/z):468.3[M+H]+.
实施例79
按照实施例73的方法制备，与实施例73的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，步骤(2)中以三氟甲氧基苯胺代替美金刚，步骤(4)得到的化合物后不用经过(5)、(6)步骤，直接进行(7)步，得(S)-N-羟基-1-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯甲酰基)哌啶-3-甲酰胺(M79，0.24g,白色固体，收率为82.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.93(s,1H),8.81(s,1H),7.99–7.90(m,2H),7.60–7.52(m, 2H),7.33–7.21(m,4H),7.19(s,1H),4.09(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),3.40(d,J＝7.0Hz,2H),3.17(t,J＝6.9Hz,1H), 2.59(d,J＝7.0Hz,1H),2.10–1.95(m,1H),1.68–1.54(m,1H),1.52(d,J＝3.1Hz,2H).ESI-MS(m/z):467.2[M+H]+.
实施例80
按照实施例73的方法制备，与实施例73的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯，步骤(2)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，步骤(4)得到的化合物后不用经过(5)、(6)步骤，直接进行(7)步，得(S)-1-(4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯甲酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M80，0.35g,白色固体，收率为95.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.37(s,1H),8.93(s,1H),8.17(dd,J＝7.5,1.9Hz, 1H),7.96–7.88(m,2H),7.29–7.21(m,2H),7.20–7.12(m,2H),6.92(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),4.10(dd,J＝12.4,7.1 Hz,1H),3.40(dd,J＝12.6,7.0Hz,1H),3.32(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),3.14(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.59(d,J＝7.0Hz, 1H),2.04(d,J＝6.9Hz,1H),1.67–1.42(m,3H).ESI-MS(m/z):485.2[M+H]+.
实施例81
(1)向100mL三口瓶中加入(S)-3-哌啶甲酸乙酯(0.87g,5.52mmol)，三乙胺(1.52g,15.06mmol)，干燥的THF(10 mL)，冰浴降温至0℃，滴加3-氟-4-硝基苯磺酰氯1(1.2g,5.02mmol)的THF溶液(5mL)，滴毕后移至室温反应。 60min后TLC显示反应完全，减压浓缩除去THF。向残余物中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，6N HCl(30 mL)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得(S)-1-(((3-氟-4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(1.8g，淡黄色油状，收率99.6％)。ESI-MS(m/z):383.1[M+Na]+。
(2)向100mL单口瓶中加入(S)-1-(((3-氟-4-硝基苯基)磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(1.8g,5mmol)，铁粉(0.92 g,16.5mmol)，氯化铵(2.67g,50mmol)，乙醇(10mL)，水(10mL)，升温至70℃。1h后TLC显示反应完全，将反应液冷却至室温，硅藻土抽滤，滤饼用少量乙醇淋洗，滤液减压浓缩至干。向残余物中加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得(S)-1-(((4-氨基-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(1.65g，棕黄色油状物，收率为85.6％)。ESI-MS(m/z):331.1[M+H]+,353.0[M+Na]+。
(3)向50mL三口瓶中加入(S)-1-(((4-氨基-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(1.65g,5.02mmol)，三乙胺(1g,10.04mmol)，干燥的二氯甲烷(30mL)，冰盐浴降温至-10℃以下，缓慢滴加BTC(0.74g,2.51mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，滴毕后自然升温至室温。30min后反应完全，停止反应，将反应液冷却至室温，减压浓缩至干，向残余物中加入干燥的二氯甲烷(20mL)溶解备用。另外向100mL三口瓶中加入盐酸美金刚(0.9g,5.02mmol)，三乙胺(1g,10.04mmol)，干燥的二氯甲烷(10mL)，水浴下滴加上述异氰酸酯的二氯甲烷溶液。滴毕后TLC监测反应完全，将反应液倒入水中(30mL)，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机层，1N HCl洗(30mL)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得2.43g黄色油状物，2.7g硅胶拌样，24 g硅胶装柱，EA：PE＝1:6作洗脱剂，得(S)-1-(((4-(3-((1r，3R，5S，7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3- 氟苯基)磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(1.4g，白色固体，收率为62.3％)。ESI-MS(m/z):536.3[M+H]+.
(4)向100mL单口瓶中加入(S)-1-(((4-(3-((1r，3R，5S，7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.35g,0.65mmol)，氢氧化锂(0.27g,6.5mmol)，水(5mL)，四氢呋喃(5mL)，50℃反应，1h，TLC显示反应完全，将反应液冷却至室温，减压浓缩除去THF，向残余物中加入水(20mL)，冰浴下用 1N HCl调pH至1，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得(S)-1-((4-(3-(((1r，3R，5S，7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-3-羧酸(0.3 g，黄色固体，收率为90.5％)。ESI-MS(m/z):508.2[M+H]+.
(5)向50ml单口瓶中加入DCM，(S)-1-((4-(3-(((1r，3R，5S，7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3- 氟苯基)磺酰基)哌啶-3-羧酸(0.28g,0.55mmol)，然后添加3-氨基丙酸甲酯(0.07g,0.66mmol)，向混合物中加入 HOBt(0.09g,0.66mmol)，EDCI(0.13g,0.66mmol)和三乙胺(0.07g,0.66mmol)，将混合物在0℃下搅拌60分钟，然后移至室温搅拌。13h后反应完毕后，加20mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，1N盐酸洗(30mL×2)，水洗(30 mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂蒸干得：0.28g，0.3g硅胶拌样，5g硅胶装柱，EA：PE＝1:2作洗脱剂，得3-((S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-3-甲酰胺基) 丙酸酯(0.16g，白色固体，收率为48.9％)。
(6)向50mL三口瓶中加入3-((S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰基)哌啶-3 -甲酰胺基)丙酸酯(0.16g,0.27mmol)，10mL甲醇，冰盐浴降温至0℃以下，滴加50％羟胺水溶液，再滴加1MNaOH 水溶液，滴毕后移至室温反应，1h后反应完毕，停止反应，蒸除甲醇，冰浴下调pH至1，析出固体抽滤，得 (S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰基)-N-(3-(羟氨基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酰胺(0.13g，浅黄色固体,收率为81.1％)。m.p.152-154℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.70(s,1H), 8.52(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.03(s,1H),5.58 (s,1H),4.22(dd,J＝12.4,6.8Hz,1H),3.70(d,J＝7.0Hz,2H),3.18–3.05(m,2H),3.09–2.99(m,2H),2.66(dd,J＝13.0, 6.9Hz,1H),2.27–2.15(m,2H),2.17–2.03(m,2H),1.96–1.82(m,1H),1.79–1.62(m,2H),1.66–1.56(m,3H),1.59– 1.36(m,3H),1.27-1.25(m,3H),1.20–1.05(m,3H),0.89(d,J＝9.3Hz,6H).ESI-MS(m/z):594.3[M+H]+.
实施例82
按照实施例81的方法制备，与实施例81的区别在于，步骤(3)中以三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得(S)-1-((3- 氟-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酰胺(M82，13mg，白色固体, 收率为43.3％)。。m.p.130-133℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.41(s,1H),9.42(s,1H),9.02(d,J＝2.5Hz, 1H),8.73(s,1H),8.47(t,J＝8.3Hz,1H),8.04(t,J＝5.3Hz,1H),7.62-7.54(m,4H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),3.61(t,J＝7.2 Hz,2H),3.22(dd,J＝12.7,6.6Hz,2H),2.40-2.34(m,1H),2.26-2.16(m,2H),2.11(t,J＝7.1Hz,1H),1.73(d,J＝10.6Hz, 2H),1.49-1.40(m,1H),1.31-1.23(m,2H).ESI-MS(m/z):592.25[M+H]+,614.22[M+Na]+.
实施例83
按照实施例81的方法制备，与实施例81的区别在于，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得(S)-1-((3-氟-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰基)-N-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)哌啶-3-甲酰胺(M83， 38mg淡红色固体，收率为75.9％)。m.p.111-113℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.40(s,1H),9.77(s,1H), 9.16(s,1H),8.71(s,1H),8.45(t,J＝8.3Hz,1H),8.04(t,J＝5.5Hz,1H),7.74(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝10.6, 1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.50(t,J＝8.7Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),3.63-3.58(m,2H),3.21(q,J＝6.8Hz, 2H),2.26-2.13(m,2H),2.13-2.09(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.26-1.24(m,3H).ESI-MS(m/z):610.23[M+H]+,632.22[M+Na]+.
实施例84
按照实施例81的方法制备，与实施例81的区别在于，步骤(3)得到的化合物后不用经过(4)、(5)步骤，直接进行(6)步，得(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-氟苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M84，0.2g，白色固体，收率为85.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.56(s,1H),8.78(s,1H),8.44(t, J＝8.5Hz,1H),7.51(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),6.71(s,1H),3.58-3.55(m,2H),2.27-2.09(m, 4H),1.77-1.76(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.59(s,4H),1.48-1.38(m,1H),1.35-1.25(m,5H),1.12(s,2H),0.83(s,6H). ESI-MS(m/z):520.9[M-H]-.
实施例85
按照实施例81的方法制备，与实施例81的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯磺酰氯代替3-氟-4-硝基苯磺酰氯，步骤(3)得到的化合物后不用经过(4)、(5)步骤，直接进行(6)步，得(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M85，0.12g,白色固体，收率为68.7％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.25(s,1H),7.82–7.75(m,2H),7.56–7.50(m,2H),7.15(s,1H),5.58(s,1H),4.08(dd,J＝ 12.6,6.9Hz,1H),3.64–3.52(m,2H),2.58–2.45(m,2H),2.08–1.93(m,3H),1.79–1.56(m,2H),1.60–1.39(m,4H), 1.33–1.20(m,5H),1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):505.3[M+H]+.
实施例86
按照实施例81的方法制备，与实施例81的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯磺酰氯代替3-氟-4-硝基苯磺酰氯，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，步骤(3)得到的化合物后不用经过(4)、(5)步骤，直接进行(6)步，得(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M86，0.25g,淡黄色固体，收率为79.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.51(s,1H),7.75–7.68(m,2H),7.52(d,J＝7.5 Hz,2H),7.28(s,1H),7.15(s,1H),4.23(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.81(dt,J＝12.2,6.9Hz,1H),3.08–2.90(m,2H), 2.58(d,J＝6.9Hz,1H),2.04–1.90(m,1H),1.90–1.63(m,3H),1.67–1.46(m,2H),1.40(dd,J＝12.9,7.0Hz,4H), 1.31(t,J＝3.0Hz,1H),1.32–1.24(m,2H),1.21–1.09(m,3H),1.02(d,J＝12.9Hz,1H),0.89(s,6H).
ESI-MS(m/z):521.3[M+H]+.
实施例87
向100mL单口瓶中加入(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3- 甲酰胺(M86,0.22g，0.45mmol)，10mL甲醇，充入氨气，50℃反应8h，TLC监测反应完全，停止反应，减压浓缩除去甲醇，硅胶柱层析得(S)-1-((4-(3-((1r,3R,5S,7S)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)苯基)磺酰基)-N-羟基哌啶-3-甲酰胺(M87，0.15g,白色固体，收率为68.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.33(s,1H),8.93(s,1H), 7.57(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(s,1H),7.08(s,1H),6.81–6.75(m,2H),4.07(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),3.64(dt,J＝12.6, 6.9Hz,1H),3.39(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),3.05(dt,J＝12.3,6.8Hz,1H),2.58(d,J＝6.9Hz,1H),2.02–1.87(m,1H), 1.81(d,J＝7.0Hz,1H),1.67–1.45(m,4H),1.42–1.07(m,11H),1.01(d,J＝13.1Hz,1H),0.88(s,6H).ESI-MS(m/z): 504.3[M+H]+.
实施例88
(1)向50ml单口瓶中加入20mLDCM，对苯二甲酸单甲酯(0.5g,2.78mmol)，EDCI(0.67g,3.33mmol),TEA (0.83g,8.3mmol),HOBT(0.46g,3.33mmol),室温搅拌一个小时，再加入4-Boc-氨基哌啶(0.56g,2.78mmol)继续反应,反应完毕后，加30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，1N盐酸洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30 mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂蒸干得4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(1.2g，白色固体，收率为99.5％)。
(2)向50ml单口瓶中加入4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.5g,1.38mmol)，10mL DCM， 4mL三氟乙酸，室温搅拌，反应完毕后蒸干反应液，加10ml水，调pH至8，DCM：MeOH＝1:10萃取(50mL×4)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.12g，白色固体，收率为33.16％)。
(3)向50mL单口瓶中加入固体光气(0.07g,0.23mmol)，干燥的二氯甲烷(10mL)，降温至-10℃，缓慢滴加4-(4-氨基哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.12g,0.46mmol)，TEA(0.10g,0.92mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加完毕后移至室温搅拌30分钟，再将反应液降温至-10℃，缓慢滴加盐酸美金刚(0.10g,0.55mmol)，TEA(0.10g,0.92 mmol)的DCM溶液(10mL)。滴毕后停止反应，加30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，1N盐酸洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂蒸干得0.2g，过柱子得4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5- 二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.1g，白色固体，收率为46.7％)。ESI-MS(m/z):468.1[M+H]+, 466.0[M-H]-.
(4)向50mL单口瓶中加入4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.1g, 0.21mmol)，5mL甲醇，1MNaOH水溶液(2mL)，冰浴降温至0℃左右，滴加50％羟胺水溶液(2mL)，滴毕后移至室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，向残余物中加入水(20mL)，用1N盐酸调pH至1，析出固体，抽滤得 4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1-羰基)-N-羟基苯甲酰胺(M88,80mg，白色固体,收率为79.8％)。m.p.177-179℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.31(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz, 2H),5.73(d,J＝7.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.24-4.21(m,1H),3.57(s,1H),3.17-3.01(m,2H),2.04(s,1H),1.81(s,1H), 1.68(s,3H),1.52-1.46(m,5H),1.29-1.21(m,7H),1.07(s,2H),0.79(s,6H).ESI-MS(m/z):491.26[M+Na]+.
实施例89
(1)向50ml单口瓶中加入4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.2g, 0.43mmol)，20mL THF溶解，再加入1mol/L氢氧化钠溶液(10mL)，60℃反应，反应完毕后，蒸干THF，冰浴下调pH至3，加50ml DCM，水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机层蒸干得4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1- 羰基)苯甲酸(0.16g，白色固体，收率为82.1％)。
(2)向50ml单口瓶中加入20mLDCM，4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酸(0.16g,0.35mmol)，EDCI(1.02g,0.52mmol),TEA(1.0g,1.0mmol),HOBT(0.73g,0.52mmol),室温搅拌一个小时，再加入氨基戊酸甲酯(0.45g,3.44mmol)继续反应,反应完毕后，加30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，1N盐酸洗 (30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂蒸干得5-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5- 二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酰氨基)戊酸甲酯(0.12g，白色固体，收率为60.6％)。ESI-MS(m/z): 565.0[M-H]-.
(3)向50mL单口瓶中加入5-(4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酰氨基)戊酸甲酯(0.12g,0.21mmol)，5mL甲醇，1MNaOH水溶液(2mL)，冰浴降温至0℃左右，滴加50％羟胺水溶液(2 mL)，滴毕后移至室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，向残余物中加入水(20mL)，用1N盐酸调pH至1，析出固体，抽滤得4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)哌啶-1-羰基)-N-(5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)苯甲酰胺(M89， 70mg白色固体,收率为58.3％)m.p.>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),8.68(s,1H),8.56(t, J＝5.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),5.72(d,J＝7.4Hz,1H),5.49(s,1H),4.22(s,1H),3.58(s, 1H),3.25(d,J＝5.7Hz,2H),3.09-3.01(m,2H),2.04(s,1H),1.98(t,J＝6.5Hz,2H),1.82(s,1H),1.67(s,2H),1.52-1.49(m, 8H),1.29-1.21(m,7H),1.11-1.07(m,3H),0.79(s,6H).ESI-MS(m/z):590.1[M+Na]+,566.0[M-H]-.
实施例90
按照实施例88的方法制备，与实施例88的区别在于，步骤(3)中以三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得N-羟基 -4-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺(M90，0.24g,白色固体，收率为84.6％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.22(s,1H),8.12–8.04(m,2H),8.04–7.96(m,2H),7.51–7.43(m,2H),7.33–7.22(m,3H), 7.06(s,1H),3.82–3.65(m,3H),2.97(d,J＝7.1Hz,2H),1.91(d,J＝7.1Hz,2H),1.47(d,J＝7.1Hz,2H).ESI-MS(m/z): 467.2[M+H]+.
实施例91
按照实施例88的方法制备，与实施例88的区别在于，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得4-(4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)-N-羟基苯甲酰胺(M91，0.22g,白色固体，收率为81.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.25(s,1H),8.12–7.97(m,5H),7.22(s,1H),7.15(dd,J＝7.5,5.7Hz, 1H),7.06(s,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),3.84–3.68(m,2H),3.73–3.65(m,1H),2.97(d,J＝7.1Hz,2H),1.91(d, J＝7.1Hz,2H),1.46(d,J＝7.1Hz,2H).ESI-MS(m/z):485.2[M+H]+.
实施例92
按照实施例88的方法制备，与实施例88的区别在于，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，得 4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)哌啶-1-羰基)-N-羟基苯甲酰胺(M92，0.3g,淡黄色固体，收率为32.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.04–7.97(m,2H),7.96–7.90(m,2H),7.31(s,1H),7.23(s, 1H),7.11(s,1H),3.80(d,J＝7.1Hz,1H),3.70(dt,J＝12.6,7.1Hz,2H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),1.94–1.67(m,4H),1.61–1.48(m,2H),1.41(s,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,6H),1.25(d,J＝13.0Hz,2H),1.15(d,J＝12.8Hz,1H),1.05(d,J＝ 13.1Hz,1H),0.90(s,6H).ESI-MS(m/z):485.3[M+H]+.
实施例93
向100mL单口瓶中加入4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)哌啶-1-羰基)-N-羟基苯甲酰胺 (M92,0.22g，0.45mmol)，10mL甲醇，充入氨气，50℃反应8h，TLC监测反应完全，停止反应，减压浓缩除去甲醇，硅胶柱层析得4-(4-(3-((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)哌啶-1-羰基)-N-羟基苯甲酰胺(M93，0.18g, 白色固体，收率为81.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),10.33(s,1H),8.05–7.98(m,2H),7.99–7.91 (m,2H),7.26(s,1H),6.76(s,1H),6.65(s,1H),3.67(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),3.12(d,J＝7.0Hz,1H),2.84(dt,J＝12.4, 7.1Hz,2H),1.74-1.61(m,3H),1.57–1.44(m,3H),1.38 1.06(m,10H),1.01(d,J＝12.9Hz,1H),0.87(s,6H). ESI-MS(m/z):468.3[M+H]+.
实施例94
(1)向100mL二口瓶中加入顺式-4-(Boc-氨基)环己醇(1.0g,4.65mmol)，对羟基苯甲酸甲酯(0.71g,4.65 mmol)，三苯基膦(2.44g,9.3mmol)，重蒸的THF(10mL)，降温至0℃，缓慢滴加DIAD(1.88g,9.3mmol)的THF 溶液(5mL)，控温不高于5℃。搅拌过夜，停止反应，蒸干溶剂，加100ml EA，用20ml饱和氢氧化钠溶液洗三次，水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机层蒸干得4.5g，过柱子得4-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基) 氧基)苯甲酸甲酯(0.8g，白色固体，收率为49.3％)。
(2)向100mL单口瓶加入4-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯(0.8g,2.29mmol)，15mLTHF溶解，再加入1mol/L氢氧化钠溶液(15mL)，室温搅拌，反应完毕后，蒸干THF，抽滤除去不溶的杂质，调pH至3，析出固体抽滤烘干得4-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氧基)苯甲酸(0.32g，白色固体，收率为41.7％)。
(3)向50ml单口瓶中加入20mL DCM，4-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氧基)苯甲酸(0.32g,0.95 mmol)，DIPEA(0.37g,2.86mmol),HATU(0.44g,1.14mmol),室温搅拌一个小时，再加入3-氨基丙酸甲酯(0.1g,1 mmol)继续反应,反应完毕后，加30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，1N盐酸洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，溶剂蒸干得0.4g,过柱子得3-(4-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氧基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.31g，白色固体，收率为82.4％)。
(4)向50ml单口瓶中加入3-(4-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氧基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.31g, 0.74mmol)，10mLDCM，4mL三氟乙酸，室温搅拌，反应完毕后蒸干反应液，加10ml水，调pH至9，DCM 萃取(50mL×4)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得3-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(0.15g，白色固体，收率为63.5％)。
(5)向50mL单口瓶中加入固体光气(0.07g,0.23mmol)，干燥的二氯甲烷(10mL)，降温至-10℃，缓慢滴加3-(4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(0.15g,0.47mmol)，TEA(0.1g,0.94mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加完毕后移至室温搅拌30分钟，再将反应液降温至-10℃，缓慢滴加盐酸美金刚(0.1g,0.56mmol)， TEA(0.1g,0.94mmol)的DCM溶液(10mL)。滴毕后停止反应，向溶液中加入1mol/L HCl(30mL)，DCM萃取(30 mL×3)，1mol/L HCl洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得 0.15g，过柱子得3-(4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯 (80mg，白色固体，收率为32.5％)。
(6)向50mL单口瓶中加入3-(4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(0.08g,0.15mmol)，5mL甲醇，1MNaOH水溶液(2mL)，冰浴降温至0℃左右，滴加50％羟胺水溶液(2mL)，滴毕后移至室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，向残余物中加入水(20mL)，用1N盐酸调pH至1，析出固体，抽滤得4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)-N-(3-(羟基氨基))-3-氧代丙基)苯甲酰胺(M94，60mg白色固体,收率为75％)。m.p.158-160℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.46 (s,1H),10.22(s,1H),8.37(t,J＝5.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),5.47(s,2H),4.42-4.37(m,1H), 3.44-3.39(m,2H),3.36-3.33(m,1H),2.25(t,J＝7.3Hz,1H),2.05-1.99(m,3H),1.84-1.82(m,2H),1.67(d,J＝2.2Hz,2H), 1.53-1.46(m,4H),1.43-1.37(m,2H),1.29-1.18(m,7H),1.07(s,2H),0.79(s,6H). ESI-MS(m/z):527.33[M+H]+,549.35[M+Na]+.
实施例95
(1)向100mL二口瓶中加入顺式-4-(Boc-氨基)环己醇(1.0g,4.65mmol)，对羟基苯甲酸甲酯(0.71g,4.65 mmol)，三苯基膦(2.44g,9.3mmol)，重蒸的THF(10mL)，降温至0℃，缓慢滴加DIAD(1.88g,9.3mmol)的THF 溶液(5mL)，控温不高于5℃。搅拌过夜，停止反应，蒸干溶剂，加100ml EA，用20ml饱和氢氧化钠溶液洗三次，水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机层蒸干得4.5g，过柱子得4-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基) 氧基)苯甲酸甲酯(0.8g，白色固体，收率为49.3％)。
(2)向50ml单口瓶中加入4-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯(0.8g,2.96mmol)，10 mLDCM，4mL三氟乙酸，室温搅拌，反应完毕后蒸干反应液，加10ml水，调pH至9，DCM萃取(50mL×4)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)苯甲酸甲酯(0.65g，白色固体，收率为88.2％)。
(3)向50mL单口瓶中加入固体光气(0.29g,1.0mmol)，干燥的二氯甲烷(10mL)，降温至-10℃，缓慢滴加4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)苯甲酸甲酯(0.65g,2.6mmol)，TEA(0.8g,7.8mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加完毕后移至室温搅拌30分钟，再将反应液降温至-10℃，缓慢滴加盐酸美金刚(0.48g,2.6mmol)，TEA(0.8g,7.8 mmol)的DCM溶液(20mL)。滴毕后停止反应，向溶液中加入1mol/LHCl(30mL)，DCM萃取(30mL×3)，1mol/L HCl洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩过柱子得 4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯(0.7g，白色固体，收率为 50.7％)。
(4)向50mL单口瓶中加入4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)苯甲酸甲酯(0.5g,1.1mmol)，5mL甲醇，1M NaOH水溶液(6mL)，冰浴降温至0℃左右，滴加50％羟胺水溶液(6mL)，滴毕后移至室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，向残余物中加入水(20mL)，用1N盐酸调pH至1，析出固体，抽滤得4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺(M95，0.42g白色固体, 收率为84.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.80–7.73(m,2H),7.27(s,1H),7.18(s,1H),6.98– 6.92(m,2H),5.58(s,1H),3.86(d,J＝6.8Hz,1H),2.62(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),2.31–2.17(m,2H),1.89–1.78(m, 4H),1.82–1.65(m,2H),1.69–1.48(m,7H),1.33–1.19(m,5H),1.19–1.06(m,2H),0.88(s,6H).
ESI-MS(m/z):456.3[M+H]+.
实施例96
按照实施例95的方法制备，与实施例95的区别在于，步骤(3)中以三氟甲氧基苯胺代替美金刚，得N-羟基 -4-(((1r,4r)-4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)环己基)氧基)苯甲酰胺(M96，0.12g,白色固体，收率为58.4％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.22(s,1H),7.81–7.73(m,2H),7.51–7.43(m,2H),7.33–7.24(m,3H),7.06(s, 1H),6.99–6.91(m,2H),3.94–3.82(m,1H),3.67–3.55(m,1H),2.34–2.20(m,2H),1.90–1.75(m,2H),1.69–1.51 (m,4H).ESI-MS(m/z):454.2[M+H]+.
实施例97
按照实施例95的方法制备，与实施例95的区别在于，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得4-(((1r,4r)-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺(M97，0.32g,淡黄色固体，收率为 86.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.25(s,1H),7.84(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.81–7.73(m,2H), 7.27(s,1H),7.14(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),7.08–6.99(m,2H),6.99–6.91(m,2H),3.94(d,J＝6.9Hz,1H),3.64–3.52 (m,1H),2.31–2.15(m,2H),1.82(t,J＝5.9Hz,2H),1.68–1.54(m,4H).ESI-MS(m/z):470.1[M-H]-.
实施例98
按照实施例95的方法制备，与实施例95的区别在于，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，得 4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺(M98，0.27g,淡黄色固体，收率为42.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.01(s,1H),7.81–7.74(m,2H),7.26(s,1H),7.13(s, 1H),6.98–6.92(m,2H),4.33–4.21(m,1H),3.55–3.43(m,1H),1.92(dt,J＝12.4,6.9Hz,2H),1.89–1.70(m,4H), 1.61–1.09(m,14H),1.02(d,J＝13.1Hz,1H),0.88(s,6H).ESI-MS(m/z):472.3[M+H]+.
实施例99
向100mL单口瓶中加入4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺(M98,0.10g，0.21mmol)，10mL甲醇，充入氨气，50℃反应8h，TLC监测反应完全，停止反应，减压浓缩除去甲醇，硅胶柱层析得4-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)环己基)氧基)-N-羟基苯甲酰胺(M99，80mg,白色固体，收率为80.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),10.33(s,1H),7.77(d,J＝7.5 Hz,2H),7.28(d,J＝10.0Hz,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,2H),6.46(s,1H),3.61(p,J＝7.0Hz,1H),3.48(d,J＝6.9Hz,1H), 1.91(dt,J＝12.7,6.9Hz,2H),1.87–1.74(m,1H),1.78–1.66(m,2H),1.57–1.37(m,5H),1.38–1.06(m,10H),1.01(d, J＝12.9Hz,1H),0.87(s,6H).ESI-MS(m/z):455.3[M+H]+.
实施例100
(1)向100mL二口瓶中加入顺式-4-(Boc-氨基)环己醇(1.0g,4.65mmol)，6-羟基己酸甲酯(0.68g,4.65mmol)，三苯基膦(2.44g,9.3mmol)，重蒸的THF(10mL)，降温至0℃，缓慢滴加DIAD(1.88g,9.3mmol)的THF溶液(5 mL)，控温不高于5℃。搅拌过夜，停止反应，蒸干溶剂，加100ml EA，用20ml饱和氢氧化钠溶液洗三次，水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机层蒸干得2.2g，过柱子得6-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氧基)己酸甲酯(0.95g，白色固体，收率为59.6％)。
(2)向50ml单口瓶中加入6-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氧基)己酸甲酯(0.95g,2.77mmol)，10mL DCM，4mL三氟乙酸，室温搅拌，反应完毕后蒸干反应液，加10ml水，调pH至9，DCM萃取(50mL×4)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤蒸干得6-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)己酸甲酯(0.43g，白色固体，收率为63.8％)。
(3)向50mL单口瓶中加入固体光气(0.22g,0.71mmol)，干燥的二氯甲烷(10mL)，降温至-10℃，缓慢滴加6-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)己酸甲酯(0.43g,1.77mmol)，TEA(0.1g,0.94mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加完毕后移至室温搅拌30分钟，再将反应液降温至-10℃，缓慢滴加盐酸美金刚(0.34g,1.90mmol)，TEA(0.51g, 5.1mmol)的DCM溶液(10mL)。滴毕后停止反应，向溶液中加入1mol/L HCl(30mL)，DCM萃取(30mL×3)，1mol/LHCl洗(30mL×2)，水洗(30mL)，饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得0.61g，过柱子得 6-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)环己基)氧基)己酸甲酯(0.55g，白色固体，收率为69.5％)。
(4)向50mL单口瓶中加入6-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)环己基)氧基)己酸甲酯 (0.55g，1.23mmol)，10mL甲醇，1M NaOH水溶液(4mL)，冰浴降温至0℃左右，滴加50％羟胺水溶液(6mL)，滴毕后移至室温反应，反应完毕后蒸干溶剂，向残余物中加入水(20mL)，用1N盐酸调pH至1，析出固体，抽滤得6-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基己酰胺(M100，0.43g白色固体, 收率为78.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12(d,J＝6.9Hz,2H),4.08–3.96(m,1H),3.50(d,J＝6.5Hz,1H), 3.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.60(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.84(d,J＝13.1Hz,2H),1.80–1.63(m, 5H),1.60–1.33(m,10H),1.38–1.19(m,8H),1.19–1.05(m,2H),0.88(s,6H).ESI-MS(m/z):450.3[M+H]+.
实施例101
按照实施例100的方法制备，与实施例100的区别在于，步骤(1)中以7-羟基庚酸甲酯代替6-羟基己酸甲酯，得7-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基庚酰胺(M101，0.33g,白色固体，收率为82.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.10(d,J＝14.5Hz,2H),5.58(s,1H),3.34(t,J＝7.3Hz,2H),2.61(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.32(t,J＝8.1Hz,2H),1.84(d,J＝13.1Hz,2H),1.81–1.63(m,5H),1.60–1.19(m, 19H),1.19–1.05(m,2H),0.88(s,6H).ESI-MS(m/z):464.3[M+H]+.
实施例102
按照实施例100的方法制备，与实施例100的区别在于，步骤(1)中以7-羟基庚酸甲酯代替6-羟基己酸甲酯，步骤(3)中以硫光气代替固体光气，得7-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)环己基)氧基)-N- 羟基庚酰胺(M102，0.12g,白色固体，收率为53.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.01(s,1H),7.17 (s,1H),7.07(s,1H),4.22(d,J＝6.9Hz,1H),3.55–3.43(m,1H),3.34(t,J＝4.4Hz,2H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H),1.92– 1.64(m,6H),1.60–1.18(m,21H),1.14(d,J＝12.9Hz,1H),1.04(d,J＝13.1Hz,1H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):480.3 [M+H]+.
实施例103
向100mL单口瓶中加入7-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)硫脲基)环己基)氧基)-N-羟基庚酰胺(M102,0.10g，0.21mmol)，10mL甲醇，充入氨气，50℃反应8h，TLC监测反应完全，停止反应，减压浓缩除去甲醇，硅胶柱层析得47-(((1R,4r)-4-(3-((1r,3R,5S,7R)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)胍基)环己基)氧基)-N-羟基庚酰胺(M103，80mg,白色固体，收率为84.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),10.33(s,1H),9.01(s,1H), 7.15(s,1H),7.12(s,1H),4.22(d,J＝6.9Hz,1H),3.55–3.43(m,1H),3.34(t,J＝4.4Hz,2H),2.32(t,J＝5.4Hz,2H), 1.92–1.64(m,6H),1.60–1.18(m,21H),1.14(d,J＝12.9Hz,1H),1.04(d,J＝13.1Hz,1H),0.87(s,6H).ESI-MS(m/z): 463.3[M+H]+.
实施例104
按照实施例81的方法制备，与实施例81的区别在于，步骤(1)中以4-硝基苯磺酰氯代替3-氟-4-硝基苯磺酰氯，以4-氨基苯甲酸甲酯代替(S)-3-哌啶甲酸乙酯，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，步骤(3) 得到的化合物后不用经过(4)、(5)步骤，直接进行(6)步，得4-(((4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)磺酰胺)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(M104，0.21g,白色固体，收率为76.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H), 9.25(s,1H),7.93–7.85(m,2H),7.81–7.73(m,2H),7.67(s,1H),7.56–7.50(m,2H),7.08–6.99(m,2H),6.99–6.91 (m,2H),6.15(s,1H),5.58(s,1H),4.08(dd,J＝12.6,6.9Hz,1H),3.64–3.52(m,2H),2.58–2.45(m,2H),2.08–1.93(m, 3H),1.79–1.56(m,2H),1.60–1.39(m,4H),1.33–1.20(m,5H),1.20–1.06(m,2H),0.89(s,6H).ESI-MS(m/z):529.1 [M+H]+.
实施例105
按照实施例95的方法制备，与实施例95的区别在于，步骤(1)中以1-羟基哌啶-4-羧酸甲酯代替对羟基苯甲酸甲酯，步骤(3)中以3-氟-4-(三氟甲氧基)苯胺代替美金刚，得1-(((1r,4r)-4-(3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)环己基)氧基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺(M105，0.35g,白色固体，收率为78.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s, 1H),9.25(s,1H),7.84(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.81–7.73(m,2H),7.27(s,1H),7.14(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),3.94(d,J ＝6.9Hz,1H),3.64–3.52(m,1H),2.31–2.15(m,2H),1.82(t,J＝5.9Hz,2H),1.68–1.54(m,4H).ESI-MS(m/z):477.2 [M-H]-.
测试例1
sEH抑制活性测试。检测原理：特异性底物(3-苯基-氧基)-乙酸氰基-(6-甲氧基-萘-2-基)甲酯即PHOME(密歇根州安阿伯开曼化工公司)本身无荧光，但在sEH酶的作用下水解生成产物6-甲氧基-2-萘醛，6-甲氧基-2-萘醛能在 330nm光波激发下发出波长为465nm的荧光。检测到的荧光信号强弱与对sEH酶的抑制作用强弱成反比。根据以上原理，利用反应速率法测定sEH的酶活性。在反应曲线上选取初始阶段最接近直线的一段，即可计算其反应初速度Vmax(标示酶活性水平)。求出各样品处理后酶的Vmax，然后与正常对照进行比较，计算出化合物M1～M105 的百分抑制率。动力学监测模式连续读取各时间点的荧光信号强度值，代表产物的生成量，按照酶反应速率法，其产物的生成速率可以反映酶的活力。
将待测化合物分别溶解于二甲基亚砜中，得到储存浓度为20mM的待测化合物溶液，与-20℃冰箱保存，使用前用DMSO进行稀释。
仪器：spectramax、96孔板(黑色)、0.2～2.0μL、20～200μL、100～1000μL移液枪、30～300μL多通道移液器、塑料槽，冰盒。
试剂：pH＝7.4的磷酸钠缓冲溶液(NaH2PO4、Na2HPO4)、sEH酶、BSA，DMSO，PHOME底物，阳性对照 AR-9281以及系列待测化合物。
sEH酶的信息：浓度为2.74mg/mL，共50μg，体积为18.2μL(TBS，pH＝7.4，含20％乙二醇)。
sEH酶的稀释：取2μL sEH酶，加入546μL磷酸钠缓冲溶液，得10μg/mL的sEH酶溶液(共548μL)，使用前用磷酸钠缓冲液(含0.1mg/mLBSA)的稀释到1μg/mL(置于冰盒中)。
PHOME底物的配制：取0.79mg PHOME，加入DMSO 106μL，得到浓度为20mmol/L的PHOME溶液，使用前用磷酸钠缓冲液稀释至1/3mmol/L(现配现用)。
实验步骤：
1、96孔板每孔加74μLpH＝7.4的磷酸钠缓冲液；
2、待测样品：1μL(底物组、底物+酶组用DMSO代替，阳性对照组加AR-9281)；
3、梯度稀释共8个浓度，分别为5000nM、2500nM、1250nM、625nM、312.5nM、156.25nM、78125nM、 39.0625nM；
4、s-EH：10μL(底物组用磷酸钠缓冲液代替)；
5、PHOME底物：15μL；
6、37℃孵育10min；
7、酶标仪检测荧光信号数据(激发波长330nm，发射波长465nm)；
8、处理数据(三个复孔的均值为待测化合物的荧光值)，抑制率＝[(S-S1)/S]*100(S：底物+酶组荧光值；S1：待测化合物荧光值)，利用GraphPadPrism 6计算IC50值。
备注：每个样品设置三个复孔；PHOME终浓度c[final]＝50μmol/L；酶终浓度c[final]＝100ng/mL
表1化合物M1～M105对HsEH的抑制活性
Figure BDA0003653219370000311
由表1可知，本发明提供的化合物M1～M105对HsEH的IC50值在0.1nM～10nM之间，均具有较好的抑制作用。
测试例2
HDAC抑制活性测试，
1、抑制活性测试
检测原理：采用荧光分析法检测化合物的抑酶活性，是将HDAC荧光底物(包含一个乙酰化的赖氨酸侧链)与含HDAC2,3，6的样本共同孵育，使底物脱去乙酰基。底物脱去乙酰基后被激活，用胰酶水解赖氨酸侧链后产生荧光基团，酶标仪读取分析。以SAHA为阳性对照药，并转换成化合物对酶的抑制率。根据抑制率与浓度利用SPSS 20 软件计算化合物的IC50值。
2、实验步骤
首先在96孔板中依次加入HDAC缓冲液，待测化合物，再加入HDAC酶溶液,混合均匀15min后,继续加入 HDAC荧光底物，于37℃恒温摇床中孵育60min。最后加入Trypsin终止反应，于37℃恒温摇床中作用15min，采用酶标仪读取激发波长330nm，发射波长465nm下荧光的吸收强度。根据测得的荧光值计算IC50值。
表2化合物M1-M105对HDAC的抑制活性
Figure BDA0003653219370000312
Figure BDA0003653219370000321
生物学测试例3
LPS诱导的脓毒症模型药效学评价
1、实验材料
实验动物：C57BL/6小鼠(体重约20～22g)，雄性，SPF级，来自辽宁长生生物技术股份有限公司。适应饲养 3天。
受试化合物：M4、M9、阳性对照地塞米松磷酸钠注射液。
主要试剂：生理盐水、DMSO、吐温80。
2、实验方法
分组：本实验共32只小鼠，平均体重为20.17g。将小鼠随机分为4组，分别为溶媒对照组，对照药地塞米松组、M4组、M9组，8只/组。均给药两次(造模后立刻第1次给药，造模后8h第2次给药)
表3剂量与各组药物信息
Figure BDA0003653219370000331
表4 LPS和受试药物的配制
Figure BDA0003653219370000332
32只小鼠被随机分为4组。小鼠于实验前禁食12h。小鼠腹腔注射LPS(30mg/kg，LPS与药物分别注射小鼠腹中线的左侧与右侧)，记录注射LPS时间，然后受试药组小鼠分别腹腔注射给药相应药物，模型对照组小鼠腹腔注射等体积溶媒溶液，记录注射给药时间。注射LPS后，恢复给食。以注射LPS时间为准，地塞米松组、M4组、 M9组分别在LPS造模后8h进行第2次给药，溶媒组给药相同体积。每隔1h观察并记录一次小鼠的存活率，连续观察72h。
3、数据处理
生存曲线使用GraphPadPrism软件进行分析，结果如图1所示，由图1结果显示，可能由于注射的LPS浓度太大，溶媒组和地塞米松组均在35h内全部死亡，死亡率达到100％。化合物M4组也在48h内全部死亡，但死亡时间略微延长，说明化合物M4可以延长脓毒症小鼠的生存时间，对脓毒症的治疗效果稍强于地塞米松。化合物M9 组72h内死亡率75％，且死亡时间明显延长，说明化合物M9可以延长脓毒症小鼠的生存时间并降低一定的死亡率，对脓毒症的治疗效果明显强于地塞米松。
生物学测试例4
在昆明种小鼠SNI模型上通过机械刺激痛模型筛选M4、M9和SP三种药物的镇痛药效和急毒反应
实验方法和操作徐淑云主编的药理实验方法学
实验结果：如图2和3所示，图2为第二次口服M4、M9和SP在小鼠SNI模型中的镇痛药效实验，图3为第二次口服M4、M9和SP的镇痛药效-曲线下面积，由图2和图3可以得出：与SNI模型组相比，M4(100mg/kg)、 M9(100mg/kg)和SP(30mg/kg)口服7h内显示出较明显是镇痛作用。但与阳性对照加巴喷丁相比，待试药物的镇痛效果弱于阳性对照。与原研药EC5026相比，仅M9展示了类似的镇痛药效，M4和SP均达不到一致的镇痛药效。
连续口服一周M4/M9/SP镇痛药效测定：如图4、图5和图6所示，图4为连续一周口服M4、M9和SP在第 7d的镇痛药效实验结果，图5为连续一周口服M4、M9和SP在第7d的镇痛药效实验-曲线下面积结果，图6为连续一周口服M4、M9和SP的镇痛药效实验结果。由图4、图5和图6可知，连续口服7d后，与SNI模型组相比， M4(100mg/kg)、M9(100mg/kg)和SP(30mg/kg)给药7h后仍有镇痛效果。M9仍是三个类似物中镇痛药效最好的一个，并与阳性对照药加巴喷丁相比，其镇痛效果虽弱于加巴喷丁，但没有显著性差异。与原研药EC5026 相比，M9展示了更优的镇痛药效。
连续一周口服M4、M9和SP的镇痛耐受测定：如图7、图8和图9所示，图7为连续一周口服加巴喷丁的镇痛药效耐受实验测定，图8为连续一周口服EC5026的镇痛药效耐受实验测定，图9为连续一周口服M9的镇痛药效耐受实验测定，由图7～9可以得出：连续口服7d的M4(100mg/kg)、M9(100mg/kg)、SP(30mg/kg)、EC5026 (3mg/kg)和加巴喷丁(60mg/kg)，统计第一天和第七天的镇痛药效计算药物耐受。结果发现，与SNI模型组相比，仅有M9(100mg/kg)和EC5026(30mg/kg)连续给药7d没有产生耐受，加巴喷丁组耐受明显，图7展示在给药后第三天即药效降低。由于M4和SP药效弱，并未统计耐受情况。
口服M9急毒毒性实验测定：单次口服高剂量M9(4g/kg)后，检测9d内的小鼠生存状态、体重等数据。结果发现，给药M9(4g/kg)的30min内，小鼠活动明显减少，1h左右恢复饮食和活动，前三天体重下降，三天后恢复。M9的小鼠口服LD50大于4g/kg。
结论：在小鼠SNI模型中，连续口服7d的M4(100mg/kg)、M9(100mg/kg)、SP(30mg/kg)、EC5026 (3mg/kg)和加巴喷丁(60mg/kg)均展示有镇痛药效，但仅有M9在100mg/kg的剂量下展示出与EC5026同等的药效，稍弱于加巴喷丁-60mg/kg的药效，其镇痛效果虽弱于加巴喷丁，但没有显著性差异。与原研药EC5026相比，M9展示了更优的镇痛药效。并且与SNI模型组相比，连续口服M9(100mg/kg)7d，没有产生耐受，加巴喷丁组耐受明显。M9的急毒实验发现，单次口服M9(4g/kg)时未见动物死亡，仅有短暂的轻微体重减轻。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0003653219360000011
所示式I中，Z为O、S或NH；
R1包括未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基；
R2包括H、未取代或取代的杂环基中的一种；
M为-O-、-CONH-或-SO2NH-；
Y为无或-CONH-；
A环为未取代或取代的6元环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的6元N杂环基；
B环为无、苯基或6元N杂环基；
所述B环为无时，所述Y为无，所述n为1～12的整数；
所述B环为苯基或6元N杂环基时，所述Y为无或-CONH-，所述n为0～12的整数；
所述B环为苯基时，所述A环为未取代的6元N杂环基或未取代的6元环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代或未取代的金刚烷基、未取代或取代的6元环烷基、未取代或取代的6元N杂环基中的取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-CF3、-OCF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NO2、-CN、-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR、-NRNR2、烷基、环烷基、芳香基、杂环基或杂芳基，所述-OR、-SR、-NR2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-S(O)R、-SO2R、-CONR2、-SO2NR2、-OCOR、-NRCOR或-NRNR中的R基包括烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为
Figure FDA0003653219360000012
Figure FDA0003653219360000013
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2为H或
Figure FDA0003653219360000014
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述A环为
Figure FDA0003653219360000015
Figure FDA0003653219360000021
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述B环为无、
Figure FDA0003653219360000022
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物具有M1～M105任一所示结构：
Figure FDA0003653219360000023
Figure FDA0003653219360000031
Figure FDA0003653219360000041
Figure FDA0003653219360000051
8.权利要求1～7任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，
(1)当Z为O或S、M为-CONH-、B环为无时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物a、氯化亚砜和甲醇混合进行第一酰化反应，得到化合物1；
将所述化合物1进行还原反应，得到化合物2；
将所述化合物2分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，分别得到化合物Z1或S1；
将所述化合物Z1或S1和化合物II进行第二酰化反应，得到化合物3；
将所述化合物3进行水解反应，得到化合物4；
将所述化合物4和化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到化合物e；
将所述化合物e与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物；
所述化合物1、化合物2、化合物Z1、化合物S1、化合物3、化合物4、化合物a与化合物e的结构式为：
Figure FDA0003653219360000052
所述化合物I-1的结构式为：
Figure FDA0003653219360000061
所述式I-1中，n为1～12的整数；
所述化合物II包括未取代或取代的苯胺、未取代或取代的萘胺、未取代或取代的杂环胺、未取代或取代的烷胺、取代或未取代的金刚烷胺；
(2)当Z为O或S、M为-SO2NH-、B环为无时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物b和化合物I-1进行酰化反应，得到化合物c；
将所述化合物c进行还原反应，得到化合物d；
将所述化合物d分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，得到化合物Z2或S2；
将所述化合物Z2或S2和化合物Ⅱ进行酰化反应，得到化合物e；
将所述化合物e与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物；
所述化合物b、化合物c、化合物d、化合物Z2和化合物S2的结构式为：
Figure FDA0003653219360000062
(3)当Z为O或S、M为-CONH-、B环为苯基或N杂环基时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物a与化合物B1在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行酰化反应，得到化合物f；
将化合物B2与化合物B3在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行酰化反应，得到化合物k；
将化合物f进行还原反应，得到化合物g；或将化合物k在酸性条件下进行脱保护基反应，得到化合物g；
将化合物g分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，分别得到化合物Z3或S3；
将化合物Z3或S3和化合物II进行酰化反应，得到化合物h；
化合物h与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物，所述具有式I所示结构的化合物中n为0；
将化合物h进行水解反应，得到化合物i；
将化合物i与化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行酰化反应，得到化合物j；
将所述化合物j与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物，所述具有式I所示结构的化合物中n为1～12的整数；
(4)当Z为O或S、M为-SO2NH-、B环为苯基或N杂环基时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物b和化合物B1或化合物B7混合进行酰化反应，得到化合物f；
将化合物f进行还原反应，得到化合物g；
将化合物g分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，分别得到化合物Z3或S3；
将化合物Z3或S3和化合物II进行酰化反应，得到化合物h；
化合物h与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物，所述具有式I所示结构的化合物中n为0；
将化合物h进行水解反应，得到化合物i；
将化合物i与化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行酰化反应，得到化合物j；
将所述化合物j与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物，所述具有式I所示结构的化合物中n为1～12的整数；
所述化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物f、化合物k、化合物g、化合物h、化合物i、化合物j、化合物Z3和化合物S3的结构式为：
Figure FDA0003653219360000071
(5)当Z为O或S、M为-O-、B环为苯基或N杂环基时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物B4和化合物B6或化合物B8混合，进行取代反应，得到化合物k；
将化合物k在酸性条件下进行脱保护基反应，得到化合物g；
将化合物g分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，分别得到化合物Z3或S3；
将化合物Z3或S3和化合物II进行酰化反应，得到化合物h；
化合物h与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物，所述具有式I所示结构的化合物中n为0；
将化合物h进行水解反应，得到化合物i；
将化合物i与化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行酰化反应，得到化合物j；
将所述化合物j与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物，所述具有式I所示结构的化合物中n为1～12的整数；
(6)当Z为O或S、M为-O-、B为无时，式I所示结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
将化合物B4和化合物B5混合，进行取代反应，得到化合物m；
将化合物m在酸性条件下进行脱保护基反应，得到化合物n；
将化合物n分别和固体光气或硫光气进行亲核取代反应，分别得到化合物Z4或S4；
将化合物Z4或S4和化合物II进行酰化反应，得到化合物o；
化合物o与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物；
所述化合物B4、化合物B5、化合物B6、化合物m、化合物n、化合物o、化合物Z4和化合物S4的结构式为：
Figure FDA0003653219360000072
Figure FDA0003653219360000081
所述化合物m、n、Z4、S4和o的n为1～12的整数；
(7)当Z为NH的式I所示结构化合物的制备方法包括以下步骤：
以制备方法(2)～(6)中通式I中Z为S的化合物，与氨气的甲醇溶液在20～50℃条件下，反应2～24小时制得具有式I所示结构的化合物；
或以制备方法(1)中Z为S的化合物3与氨气的甲醇溶液在20～50℃条件下，反应2-24小时，得到Z为NH的化合物3；
将Z为NH的化合物3进行水解反应，得到Z为NH的化合物4；
将Z为NH的化合物4和化合物I-1混合，在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑存在条件下进行第三酰化反应，得到Z为NH的化合物e；
将Z为NH的化合物e与羟胺水溶液混合，发生肟化反应得到具有式I所示结构的化合物。
9.权利要求1～7任一项所述的化合物或权利要求8所述的制备方法制备得到的化合物或其药学上可接受的盐在制备组蛋白去乙酰化酶和可溶性环氧化物水解酶双重抑制剂中的应用。
10.权利要求1～7任一项所述的化合物或权利要求8所述的制备方法制备得到的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗可溶性环氧化物酶与组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的药物中的应用。
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