WO2008152223A1 - Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 - Google Patents

Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 Download PDF

Info

Publication number
WO2008152223A1
WO2008152223A1 PCT/FR2008/000620 FR2008000620W WO2008152223A1 WO 2008152223 A1 WO2008152223 A1 WO 2008152223A1 FR 2008000620 W FR2008000620 W FR 2008000620W WO 2008152223 A1 WO2008152223 A1 WO 2008152223A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
ethyl
methyl
dipyrrolidin
ylpyrimidin
Prior art date
Application number
PCT/FR2008/000620
Other languages
English (en)
Inventor
Grégoire Prevost
Anne-Marie Liberatore
Dennis Bigg
Dominique Pons
Original Assignee
Ipsen Pharma S.A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma S.A.S. filed Critical Ipsen Pharma S.A.S.
Priority to JP2010504793A priority Critical patent/JP2010526045A/ja
Priority to MX2009011474A priority patent/MX2009011474A/es
Priority to BRPI0810871-4A2A priority patent/BRPI0810871A2/pt
Priority to CN200880014571A priority patent/CN101687816A/zh
Priority to US12/598,842 priority patent/US20100137275A1/en
Priority to EP08805532A priority patent/EP2152675A1/fr
Priority to CA002685402A priority patent/CA2685402A1/fr
Priority to AU2008263805A priority patent/AU2008263805A1/en
Publication of WO2008152223A1 publication Critical patent/WO2008152223A1/fr
Priority to IL201378A priority patent/IL201378A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel triamino pyrimidine derivatives. These products have a Cdc25 phosphatase inhibitory activity.
  • the invention also relates to a process for the synthesis of these compounds as well as therapeutic compositions containing them and their use as a medicament.
  • kinases The control of the transition between the different phases of the cell cycle during mitosis or meiosis is provided by a set of proteins whose enzymatic activities are associated with different states of phosphorylation. These states are controlled by two major classes of enzymes: kinases and phosphatases.
  • CDKs cyclin-dependent kinases
  • the enzymatic activity of these different CDKs is controlled by two other families of enzymes that work in opposition (Jessus and Ozon, Prog, CeIl Cycle Res. (1995), 1, 215-228).
  • the first group includes kinases such as Weel and Mikl which deactivate CDKs by phosphorylating certain amino acids (Den Haese et al., Mol Biol, CeIl (1995), 6, 371-385).
  • the second group includes phosphatases such as Cdc25 which activate CDKs by dephosphorylating tyrosine and threonine residues of CDKs (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576).
  • Phosphatases are classified into 3 groups: serine / threonine phosphatases (PPases), tyrosine phosphatases (PTPases) and dual specificity phosphatases (DSPases). These phosphatases play an important role in the regulation of many cellular functions.
  • Cdc25-A, Cdc25-B and Cdc25-C encode Cdc25 proteins.
  • variants derived from alternative splicing of the Cdc25B gene have been identified: they are Cdc25B1, Cdc25B2 and Cdc25B3 (Baldin et al., Onc ⁇ gene (1997), 14, 2485-2495).
  • Cdc25 phosphatases The role of Cdc25 phosphatases in oncogenesis is now better known and the mechanisms of action of these phosphatases are illustrated in particular in the following references: Gal forceov et al., Science (1995), 269, 1575-1577; Gal forceov et al., Nature (1996), 382, 511-517; and Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429.
  • Cdc25 phosphatases also play a role in neurodegenerative diseases (see Zhou et al., Mol. Life ScL (1999), 56 (9-10), 788-806, Ding et al., Am. 2000), 157 (6), 1983-90, Vincent et al., Neuroscience (2001),
  • Another problem addressed by the invention is the search for drugs intended to prevent or treat rejection of organ transplants or to treat autoimmune diseases. In these disorders and / or diseases, inappropriate activation of lymphocytes and monocytes / macrophages is involved.
  • the immunosuppressive drugs known to date have side effects that could be decreased or modified by products specifically targeting signaling pathways in hematopoietic cells that initiate and maintain inflammation
  • the tannin-pyimidine deficits as defined below are new inhibitors of Cdc25 phosphatases. They are likely to be used as drugs, particularly in the treatment and / or prevention of the following diseases or disorders:
  • angiogenesis e.g. angiogenesis, psoriasis or estenosis
  • tumoural pyelotic diseases e.g. a tumoral pyelotic diseases
  • paiasitan diseases piotozoal infection
  • the compounds of the present invention are also, because of their inhibitory properties of Cclc25 phosphatases, which may be used to inhibit or inhibit prevent the proliferation of microorganisms, especially yeasts.
  • One of the advantages of these compounds is their low toxicity on healthy cells.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I)
  • R2 represents a hydrogen atom or a linear or branched C 1 to C 1 alkyl radical
  • W represents -NR6-, -CR6R7-, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R6 and R7 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical
  • n or q are integers between 2 and 6 inclusive;
  • R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical, an aminoalkyl, alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl radical; or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl;
  • R8 represents a hydrogen atom or one of the following radicals: o alkyl,
  • heteroaryl optionally substituted with one or more identical or different groups chosen from: alkyl, heterocycloalkyl, halo and aryloxy optionally substituted by one or more identical or different halogens,
  • aryl optionally substituted with one or more identical or different groups chosen from: alkyl; alkoxy; alkylthio; dialkylamino; halo; haloalkyl; haloalkyloxy; cyano; nitro; heteroaryl; heteroarylthio optionally substituted with one or more identical or different groups selected from halo, haloalkyl; aryloxy optionally substituted with one or more nitro groups; arylsulfonyl optionally substituted with one or more identical or different halogens; or a radical -SO 2 NRI5RI6;
  • an arylalkyl radical optionally substituted with one or more identical or different halogens, or;
  • R9 represents one of the following radicals:
  • aryl optionally substituted by one or more arylcarbonyl radicals
  • heteroaryl optionally substituted with a heteroaryl itself optionally substituted by a haloalkyl group
  • RIO represents an aryl radical optionally substituted with one or more identical or different groups chosen from haloalkyl, nitro;
  • R15 and R16 independently represent a heteroaryl radical optionally substituted by one or more alkyl to C 3 identical or different, alkyl to C 3, an aryl radical or a hydrogen atom; or R15 and R16 may together form a heterocycloalkyl including the nitrogen atom;
  • alkyl When alkyl is not given more precisely, it is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, or hexyl.
  • alkylamino or dialkylamino is understood to mean an amino radical substituted with one or two alkyl radicals as previously defended, such as, for example, methylamino, dimethylamino, methylethylamino, ethylamino or diethylamino.
  • aminoalkyl alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl is meant an alkyl radical as defeni previously substituted by an amino radical, or an alkylamino radical or dialkylamino as defined above such as dimethylaminoethyl or diethylaminoethyl.
  • alkoxy means an -O-alkyl radical in which the alkyl radical is as previously defined, for example the methoxy or ethoxy radical.
  • alkylthio is understood to mean an -S-alkyl radical in which the alkyl radical is as previously defined, for example the methylthio or ethylthio radical.
  • haloalkyl an alkyl radical as defined above substituted with one or more identical or different halogen atoms such as, for example, trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • haloalkyloxy is meant a -O- (haloalkyl) radical in which the haloalkyl radical is as previously defined, such as, for example, the trifluoromethoxy radical.
  • cycloalkyl when not more precise is meant a saturated carbon ring radical comprising 3 to 6 members such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl and preferably cyclopentyl and cyclohexyl.
  • heterocycloalkyl or heterocyl is understood to mean a ring having from 3 to 6 members and comprising one or more identical or different heteroatoms chosen from O, N and S, for example an azeridinyl, azetidinyl or pyrrolidinyl radical, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuran
  • heterocycloalkylalkyl an alkyl radical substituted by a heterocycloalkyl as defined above, such as, for example, the tetrahydrofurylmethyl radical.
  • aryl or aromatic carbocycle is meant an unsaturated carbocyclic system comprising at least one aromatic ring, and preferably a radical selected from phenyl, naphthyl and fluorenyl.
  • aryloxy is meant an -O-aryl radical in which the aryl radical is as defined above, such as, for example, the phenoxy radical.
  • arylalkyl is meant an alkyl radical as defined above substituted with an aryl radical as defined above, such as, for example, the benzyl radical or the phenethyl radical.
  • arylcarbonyl is meant an aryl-substituted carbonyl group as defined above, such as, for example, the phenylcarbonyl radical.
  • aryloxyalkyl is understood to mean an alkyl radical substituted with aryloxy as defined above, for example phenoxymethyl or phenoxyethyl.
  • arylsulfonyl means an -SO 2 -aryl radical in which the aryl radical is as defined above, such as, for example, the phenylsulfonyl radical.
  • heteroaryl within the meaning of the present invention is meant an aromatic unsaturated ring comprising one or more identical or different heteroatoms chosen from N, O and S such as furyl, thienyl isoxazolyl, benzothiadiazolyl, pyridinyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or quinoxalyl.
  • heteroarylalkyl an alkyl radical substituted with a heteroaryl as defined above, such as for example the furylmethyl radical.
  • heteroarylthio is understood to mean an -S-heteroaryl radical in which the heteroaryl radical is as previously defined, for example the pyridylthio radical.
  • salt of a compound is meant the addition salts of said compound with an organic or inorganic acid or, where appropriate, with a base, and in particular the pharmaceutically acceptable salts of said compound.
  • salt in particular inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, diphosphate and nitrate or organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate. , lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate and stearate.
  • salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • the compounds according to the present invention may comprise asymmetric carbon atoms. Therefore, the compounds of the present invention have two possible enantiomeric forms, i.e. the "R” and “S” configurations.
  • the present invention includes both enantiomeric forms and any combinations of these forms, including racemic "RS" mixtures.
  • RS racemic
  • the subject of the invention is also a compound of general formula (I), characterized in that R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl radical.
  • the subject of the invention is also a compound of general formula (I), characterized in that R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl.
  • the subject of the invention is particularly a compound of general formula (I) in which
  • R2 represents a hydrogen atom
  • W represents -CR6R7-
  • R6 and R7 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical
  • R3 represents a hydrogen atom
  • R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl having only one nitrogen atom; and R8 represents an aryl radical optionally substituted with one or more identical or different groups chosen from alkyl and alkoxy; alkylthio; halo; haloalkyl; cyano; nitro; heteroarylthio optionally substituted with one or more identical or different groups selected from halo, haloalkyl; aryloxy optionally substituted with one or more nitro groups; and preferentially when the term heterocycloalkyl denotes a pyrrolidine or a piperidine; the aryl term of the aryl and aryloxy radicals is the phenyl radical; and the heteroarylthio group is the pyridinylthio group.
  • the invention relates to a compound of general formula (I) wherein W represents -NR6- or an oxygen atom, and very preferably W represents -NR6- or an oxygen atom and R1 represents a radical -
  • the invention particularly relates to a compound in which R2 represents a hydrogen atom, R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl containing only carbon atoms, nitrogen, and optionally oxygen, and preferably a heterocycloalkyl having only one nitrogen atom.
  • the subject of the invention is a compound of general formula (I), characterized in that:
  • R2 represents a hydrogen atom
  • W represents -NR6- or the oxygen atom
  • R6 represents an alkyl radical
  • R3 represents a hydrogen atom
  • R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, an alkyl radical; or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl having only one nitrogen atom;
  • R8 represents an aryl radical optionally substituted with one or more identical or different groups chosen from alkyl and alkoxy; alkylthio; halo; haloalkyl; cyano; nitro; heteroarylthio optionally substituted with one or more identical or different groups selected from halo, haloalkyl; aryloxy optionally substituted with one or more nitro groups; a radical -SO 2 NRISRIO;
  • R15 and R16 may together form a heterocycloalkyl comprising a nitrogen atom, or R15 and R16 independently represent a heteroaryl radical optionally substituted by one or more C 1 to C3 are identical or different, an alkyl radical in C 1 -C 3 an aryl radical or a hydrogen atom; and preferentially when the term heterocycloalkyl denotes a pyrrolidine or a piperidine; the aryl term of the aryl and aryloxy radicals is the phenyl radical; and the heteroaryl term of the heteroaryl and heteroarylthio radicals is pyridine or pyrimidine.
  • aryl term of the aryl, aryloxy, arylsulfonyl, arylalkyl, aryloxyalkyl and arylcarbonyl radicals preferably represents the phenyl, naphthyl or fluronenyl radical, and / or
  • heteroaryl of the heteroaryl, heteroarylalkyl and heteroarylthio radicals preferably represents the furyl, thienyl isoxazolyl, benzothiadiazolyl, pyridinyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or quinoxalyl radical; and or
  • cycloalkyl preferably represents cyclopentyl or cyclohexyl
  • heterocycloalkyl of the heterocycloalkyl and heterocycloalkylalkyl radicals preferably represents the tetrahydrofuryl, azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or piperidyl radical.
  • the subject of the present invention is also the compounds of general formula (I)
  • W is independently NR6, CR6R7, an oxygen atom or a sulfur atom with the proviso that R6 and R7 are independently hydrogen or linear alkyl or branched C l -C 6;
  • R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched C1-C4 alkyl radical
  • R2 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical
  • R4 and R5 together form a heterocycle comprising the nitrogen atom; or R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical C l -C 6, a phenyl radical, an alkylaminoalkyl radical or a - (CH 2) 2 -N (CH 3) 2;
  • n or q are integers between 2 and 6 inclusive;
  • R8 represents either a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical C l -C 6, a thiophene radical, a naphthyl radical, a tetrahydronaphthyl, a cyclopentyl group, a benzothiadiazole group, an isoxazole group optionally substituted by 1 or 2 alkyl radicals in C 2, a methylfuryl group, a tetrahydrofuryl group, a benzyl radical optionally substituted by a halogen atom, or a pyridine group optionally substituted with a radical phen ⁇ xy, by a halogen atom, a radical halophenoxy or with a morpholino radical; or
  • R8 represents a radical 2
  • R 11, R 12, R 13, R 14 or R 17 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a radical -CN, -NO 2 , -OCF 3 , -CF 3 , an alkylthio radical, an alkylamino radical, an oxazole radical, a pyrazole radical, an alkoxy radical, a phenoxy radical which is optionally substituted with a radical -NO 2 , a linear or branched C 1 -C 6 alkyl radical, a thiopyridine radical optionally substituted by a halogen atom and by a -CF 3 radical, an arylsulphone radical optionally substituted with a halogen atom,
  • R12, R13, R14 or R17 independently represent an -SO2-NR15R16 radical, it being understood that R15 and R16 may together form a heterocycle comprising the nitrogen atom; or one of R15 or R16 independently represents a dimethylpyrimidine radical, a C 1 -C 3 alkyl radical, a phenyl radical or a hydrogen atom;
  • R9 represents a radical
  • IO represents a radical
  • the subject of the present invention is the compounds of general formula
  • W is independently NR 6 with R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical C l -C 6;
  • R3 represents a hydrogen atom, a linear or branched C1-C4 alkyl radical
  • R2 independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical C l -C 3;
  • R4 and R5 together form a heterocycle comprising the nitrogen atom
  • n or q are integers between 2 and 6 inclusive;
  • R8 represents either a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 4 alkyl radical, a thiophene radical, a methylphenoxy radical, a naphthyl radical, a dihydronaphthyl radical, a cyclopentyl radical, a benzothiadiazole radical or an optionally isoxazole radical; substituted with 1 or 2 methyl radicals, a pyrazole radical, a methylfuryl radical, a methyldihydrofuryl radical, a benzyl radical optionally substituted with a fluorine atom, or a pyridine radical optionally substituted with a phenoxy radical, with a halogen atom, with a fluorophenoxy radical or a morpholino radical;
  • R8 represents a radical
  • R 11, R 12, R 13, R 14 or R 17 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a radical -CN, -NO 2 , -OCF 3 , -CF 3 , -S-CH 3 , a radical dimethyl amine, an oxazole radical, a methoxy radical, a phenoxy radical optionally substituted with a radical -NO 2 , a linear or branched C 1 -C 6 alkyl radical, thiopyridine optionally substituted with halogen atoms or -CF 3 , a arylsulfone radical optionally substituted by a halogen atom,
  • R12, R13, R14 or R17 independently represent a radical
  • R15 and R16 may together form a heterocycle comprising the nitrogen atom
  • the compound according to the invention has radicals R4 and R5 which together form a heterocycle comprising the nitrogen atom, and more particularly which form a pyrrolidine radical.
  • the compound according to the invention has a radical R 3 which represents a hydrogen atom.
  • the compound according to the invention is such that n or q are integers equal to 2 or 3, more particularly n and q are equal to 2.
  • the compound according to the invention has a radical W which represents a radical NR6, and more particularly which represents a radical NR6 with R6 being a linear alkyl radical.
  • R 11, R 12, R 13, R 14 or R 17 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a radical -CN, -NO 2 , -CF 3, an alkoxy radical or a phenoxy radical.
  • the invention more particularly relates also to a compound of general formula (I) characterized in that it is selected from •
  • the compounds according to the invention may be prepared according to the reaction schemes described below.
  • the di-aminopyrimidine derivatives of general formula (IV) can be prepared according to the method described by Bundy et al. In Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 by reacting, for example, the compound (II) in which z, z and z "represent a halogen atom and preferably a chlorine atom, with the amino compound of general formula (III) wherein R4 and R5 are as previously defined, at a temperature of between -5 ° C. and 5 ° C. (preferably 0 ° C.), in an inert solvent such as, for example, tetrahydrofuran.
  • an inert solvent such as, for example, tetrahydrofuran.
  • R4 and R5 both represent a methyl radical and in the particular case where R4 and R5 represent a hydrogen atom and an ethyl radical
  • the conditions of preparation of the derivatives of formula (IV) are as described by Atri et al. in Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629.
  • the reaction is carried out at a temperature of between 30 ° C. and 50 ° C. (preferably 40 ° C.) in a polar and inert solvent such as, for example, ethanol.
  • the compounds of general formula (Ia) in which R 2, R 3, R 4, R 5, W, n and q are as defined above and R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical can be obtained, for example, by heating at a temperature of between 150 ° C. and 250 ° C. (preferably 190 ° C.) or by treatment with microwaves, the compound of formula (IV) in which z "represents a halogen atom and preferably a chlorine atom, with a large excess of the diamine compound (V).
  • R2, R3, R4, R5, W, n and q are as defined above and R1 is hydrogen, and obtained as described above, are used as starting material in the reaction schemes below.
  • the derivatives of general formula (Ib) in which R 2, R 3, R 4, R 5, W, n, q, and R 8 are as defined above and Y represents a sulfur or oxygen atom may be prepared according to the method described in Scheme C by reacting the compound (Ia) with the isocyanate or isothiocyanate compound of the general formula (VII) at a temperature of between 10 ° C. and 30 ° C. (preferably 20 ° C.) in a polar and inert solvent such as for example, dichloromethane, 1,2-dichloromethane or dimethylformamide.
  • a polar and inert solvent such as for example, dichloromethane, 1,2-dichloromethane or dimethylformamide.
  • the compounds of general formula (Id) in which R2, R3, R4, R5, W, n, q, Y, and R8 are as defined above can be obtained by heating at reflux of a polar solvent such as tetrahydrofuran, the ammopyrimidine derivative of general formula (Ia) with the cyanoethylenic derivative in its salified foime of general formula (IX).
  • the salified derivative of foimule (IX) can be obtained by reacting the isothiocyanate derivative of general formula (VII ') and the sodium cyanamide compound in a polar solvent, for example ethanol, at a temperature of between 10 ° C. and 10 ° C. 30 0 C (preferably 20 0 C).
  • the compounds of general formula (Ie) in which R2, R3, R4, R5, W, n, q, Y, and R9 are as defined above can be obtained for example, by condensing on the acyl halide compound of general formula (X) wherein z 'represents a halogen atom and preferably a chlorine atom, the compound of formula (Ia) in the presence of a mineral acid trap as a tertiary amine compound such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature between 10 0 C and 30 0 C (preferably 20 ° C) in an inert solvent such as for example, dichloromethane or ethyl ether according to methods known to those skilled in the art.
  • a mineral acid trap as a tertiary amine compound such as triethylamine or diisopropylethylamine at a temperature between 10 0 C and 30 0 C (preferably 20 ° C) in an inert
  • the derivatives of general formula (If) in which R2, R3, R4, R5, W, n, q, and R10 are as defined above, can be prepared according to the method described in scheme H above by reacting the compound (Ia) with the arylsulfonyl halide compound of formula (XII) in which z 'represents a halogen atom and preferably a chlorine atom, in the presence of a mineral acid scavenger such as a tertiary amine compound such as for example, triethylamine or diisopropylethylamine, in a polar solvent such as, for example, dichloromethane, 1,2-dichloromethane or dimethylformamide at a temperature of between 10 ° C. and 30 ° C. (preferably 20 ° C.) .
  • a mineral acid scavenger such as a tertiary amine compound such as for example, triethylamine or diisopropylethylamine
  • the invention also relates to a process for preparing a compound of general formula (I) as defined above, comprising the following steps:
  • an isocyanate or isothiocyanate compound of the general formula R8NCY in which Y represents a sulfur or oxygen atom and R8 is as defined above, at a temperature of between 10 ° C. and 30 ° C. in a chosen solvent from dichloromethane, 1,2-dichloromethane or dimethylformamide to give the compound of general formula (I) wherein R1 represents -C ( ⁇ Y) -NHR8 (compound Ib);
  • (Ic) is a cyanoethylenic derivative in its salified form of general formula (IX), wherein R8 is as defined above,
  • (Ie) is an arylsulfonyl halide compound of fo ⁇ nule RlOSO 2 Z ', wherein z' represents a halogen atom and RIO is as defined above, in the presence of a tertiary amine in a solvent selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloromethane or dimethylformamide at a temperature of between 10 ° C. and 30 ° C. to give the compound of general formula (I) in which R 1 represents -SO 2 -R 10 (compound If)
  • the subject of the invention is also a process for preparing compounds of general formula (Ia) in which R2, R3, R4, R5, W, n and q are as defined above, and which can be obtained, for example, by heating at high temperature by microwave heating, the compound of formula (IV) with a large excess of the diamine compound (V) wherein R1 is hydrogen to form the pyrimidine monoamine derivative of general formula (Ia).
  • the invention also relates to an industrial compound chosen from: 2,4-diazetid-1-yl-6-chloropyrimidine; 6-chloro-N, N'-bis [2- (dimethylamino) ethyl] -N, N'-dimethylpyriridine-2,4-diamine.
  • the compounds of general formula (I) according to the present invention possess interesting pharmacological properties: they have a Cdc25 phosphatase inhibitory activity. They can therefore be used in different therapeutic applications.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as active principle, a compound of general formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, with at least one pharmaceutically acceptable excipient. acceptable.
  • the subject of the present invention is also, as a medicament, a compound of general formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.
  • the present invention also relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament for treating or preventing a disease or a disorder chosen from the following diseases or the following disorders: cancers, proliferative tumoral diseases, non-tumoral proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, rejection of transplants, inflammatory diseases or allergies.
  • a disease or a disorder chosen from the following diseases or the following disorders: cancers, proliferative tumoral diseases, non-tumoral proliferative diseases, neurodegenerative diseases, parasitic diseases, viral infections, spontaneous alopecia, alopecia induced by exogenous products, radiation-induced alopecia, autoimmune diseases, rejection of transplants, inflammatory diseases or allergies.
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament for treating or preventing cancers. .
  • the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for preparing a medicament for treating or preventing the cancer, said cancer being selected from cancers of the colon, rectum, stomach, lungs, pancreas, kidney, testes, breast, the uterus, ovary, prostate, skin, bones, spinal cord, neck, tongue, head as well as sarcomas, caicinomas, fibroadenomas, neuroblastomas, leukemias, melanomas.
  • the compound of general formula (I) or its salt used according to the invention may be in the form of a solid, for example powders, granules, tablets, capsules, liposomes or suppositories.
  • Suitable solid supports may be for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidine and the like. wax.
  • the compound of general formula (I) or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may also be in liquid form, for example solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • Appropriate liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as their mixtures, in varying proportions, in water.
  • the administration of a compound of general formula (I) or its salt used according to the invention or the combination according to the invention may be carried out topically, orally, parenterally, by intramuscular injection, subcutaneously, etc.
  • the dose of a product according to the present invention varies according to the mode of administration, the age and the body weight of the subject to be treated as well as the state of the latter, and it will ultimately be decided by the attending physician or veterinarian.
  • a quantity determined by the attending physician or veterinarian is here called a "therapeutically effective amount”.
  • the envisaged administration dose for a drug according to the invention is between 0.1 mg and 10 g depending on the type of active compound used.
  • the NMR analyzes of Examples 1 to 90 were carried out on a 400 MHz Bruker-Avance II spectrometer.
  • the compounds are characterized by their molecular peak (MH +) determined by mass spectrometry (MS), a simple quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platfoim model) equipped with an electiospiay source is used with a resolution of 0.8 da at 50% of valley.
  • MS mass spectrometry
  • a simple quadrupole mass spectrometer Micromass, Platfoim model equipped with an electiospiay source is used with a resolution of 0.8 da at 50% of valley.
  • the elution conditions corresponding to the results indicated are as follows: elution with acetonitrile-water-trifluoroacetic acid 50-950-0.2 (A) for 1 minute and then passing the mixture (A) to an acetonitrile-water mixture 950-50 (B) by a linear gradient over a period of 7.5 minutes, then eluting with pure B mixture for 2 minutes.
  • the compounds according to the invention can be prepared according to the various procedures described above.
  • the compound 4-chloro-2,6-dipyrrolidone is heated at 190 ° C. in a microwave oven (Biotage, Emrys Optimiser) for 3600 seconds.
  • Ylpyrimidine as prepared in paragraph (1-1) (0.8 g, 3.2 mmol) and N-methyl ethylenediamine (3.3 ml, 26 mmol).
  • 20 ml of water are added and the mixture is extracted with ethyl acetate. Wash with 3x20 ml of water and then dry the organic phase over sodium sulfate. Evaporated to dryness and then added about 10 ml of heptane to the oil obtained. Stirred and then filtered on frit the solid obtained. A solid is obtained in the form of a white powder. The yield of the reaction is 69%.
  • Example 3 N- (2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl) - ⁇ ir, r ⁇ '-dimethyl-N' - [3- (methylammo) propyl] propane-l, 3-diamine This compound is synthesized according to the method presented for Example 1 from the compound synthesized in paragraph 1-1).
  • Example 7a N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ methyl ) amino] ethyl ⁇ urea hydrochloride
  • N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyl-1-propyl-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino ] ethyl ⁇ urea (0.3 g, 0.54 mmol) as prepared in Example 7 is dissolved in 10 ml of methanol. At 23 ° C., a solution of 1M hydrochloric acid in ether (3.25 ml, 3.2 mmol) is added to this solution, followed by stirring for 2 hours at this temperature. The excess hydrochloric acid is removed from the evaporator and then triturated in ether.
  • Example 7b N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) ) amino] ethyl ⁇ urea sulfate
  • N- [4-chloro-3- (trifluoroniethyl) phenyl] -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino ] ethyl ⁇ urea (0.13 g, 0.26 mmol) as prepared in Example 7 is dissolved in 1 ml of dimethylformamide. At 23 ° C., an IM sulfuric acid solution (0.13 ml, 0.13 mmol) is added to this solution and the mixture is then stirred for 30 minutes at this temperature. Add 5 ml of water and filter through the solid obtained by washing with water. After drying, a white powder is obtained.
  • Example 7c N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -N '- ⁇ 2- [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ methyl ) ami ⁇ o] ethyl ⁇ urea tartarate
  • N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) ammo] ethyl ⁇ (methyl) amino ] ethyl ⁇ urea (0.3 g, 0.6 mmol) as prepared in Example 7 is dissolved in 3 ml of dimethylformamide. At 23 ° C., an IM tartaric acid solution (0.6 ml, 0.6 mmol) is added to this solution and then the mixture is stirred for 2 hours at this temperature. Add 7 ml of water and filter the solid obtained by washing with water. After drying, a white powder is obtained.
  • Example 7d N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyridin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (niethyl) ) ainino] ethyl ⁇ urea citrate
  • N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino ] ethyl ⁇ urea (0.21 g, 0.38 mmol) as prepared in Example 7 is dissolved in 2 ml of dimethylformamide. At 23 ° C., an IM citric acid solution (0.38 ml, 0.38 mmol) is added to this solution, followed by stirring for 2 hours at this temperature. Add 5 ml of water and filter through the solid obtained by washing with water. After drying, a white powder is obtained.
  • Example 11 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidm-4- yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ - ⁇ r '- [(2JR) -l , 2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl] urea
  • Example 13 N- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ urea
  • Example 16 N- (4-chlorophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrobidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ urea
  • 1 H NMR ⁇ ppm, CDCl 3 ): 1.88-1.95 (m, 8H); 2.29 (s, 3H); 2.50-2.66 (m, 4H); 3.20- 3.52 (m, 12H); 4.72 (s, 1H); 5.17 (se, 1H); 5.72 (se, 1H); 7.14-7.31 (m, 4H); 7.87 (sé +, IH)
  • Example 17 N- (3,4-dichlorophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ urea
  • Example 18 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -iV'-ethylurea
  • Example 21a N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -N '- ⁇ 3 - [ ⁇ 3 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] propyl ⁇ (methyl) ) amino] propyl ⁇ ureahydrochloride
  • Example 22 N- (4-chlorophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea
  • Example 22a N- (4-chlorophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea hydrochloride
  • the compounds 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 67, 76 and 77 were synthesized according to a method similar to that described in FIG. example 22.
  • Example 26 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N'-pyridin-3-ylthiourea
  • Example 27 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl] -N '- [4- (piperidin-1) -ylsulfonyl) phenyl] thiourea
  • Example 28 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N'-ethylthiourea
  • Example 32 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N '- (6-morpholin-4-) ylpyridin-3-yl) thiourea
  • Example 33 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N '- [4- (1,3) -oxazol-5-yl) phenyl] thiourea
  • Example 35 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N '- (4-methoxyphenyl) thiourea
  • Example 36 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N '- (4-phenoxyphenyl) thiourea
  • Example 37 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N'-1-naphthylthiourea
  • Example 38 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N '- trimethoxyphenyl) thiourea
  • Example 40 N- (2,4-difluorophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea
  • Example 43 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -N '- (4-nitrophenyl) thiourea 1 H NMR ( ⁇ ppm, DMSO): 1.84-1.94 (m, 8H); 2.31 (s, 3H); 2.65-2.70 (m, 4H); 3.22-3.74 (m, 12H); 4.70 (s, 1H); 5.35 (se, 1H); 7.50 (se, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.12 (d, 2H); 9.50 (se, IH)
  • Example 48 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl] -N '- [4- (1H-pyrazol) -l-yl) phenyl] thiourea
  • Example 60 N- ⁇ 4 - [(4-bromophenyl) sulfonyl] phenyl ⁇ -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ ( methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea
  • Example 61 4 - ⁇ [( ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ amino) carbonothioyl] amino ⁇ benzenesulfonamide
  • Example 62 4 - ⁇ [( ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ amino) carbonothioyl] amino ⁇ -N - phenylbenzenesulfonamide
  • Example 63 N ⁇ 6 ⁇ - ⁇ 2 - [(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -N ⁇ 2 ⁇ , N ⁇ 4 ⁇ -bis [2- (dimethylamino) ethyl] -N ⁇ 2 ⁇ , N ⁇ 4 ⁇ -dimethylpyrimidine-2,4,6-triamine
  • Example 66 N- (4-chlorophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea
  • Example 69 N- (4-chlorophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipiperidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea
  • This compound is synthesized according to the method presented for Example 22 from the compound synthesized in paragraph 68-2)
  • Example 70 N ⁇ 6 - ⁇ 2 - [(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ - N ⁇ 2 ⁇ , N ⁇ 2 ⁇ ⁇ Vf ⁇ 4 ⁇ , N ⁇ 4 ⁇ -tetraethylpyrimidine-2,4 6-triamine 70-1) 6-chloro-N, JSf, N ', N'-tetraethylpyrimidine-2,4-diamine
  • Example 72 N ⁇ 6 - ⁇ 2 - [(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ - N ⁇ 2 ⁇ , N ⁇ 2 ⁇ , N ⁇ 4 ⁇ , N ⁇ 4 ⁇ -tetramethylpyrimidine-2,4 6-traminamine 72-1) 6-chloro-N, N, N ', N'-tetramethylpyriinidine-2,4-diamine
  • Example 75 N- (4-chlorophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-diazetidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea
  • Example 76 N- [4- (dimethylamino) phenyl] -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea 1 H NMR ( ⁇ ppm, CDCl 3 ): 1.80-1.95 (m, 8H); 2.30 (s, 3H); 2.62-2.67 (m, 4H); 2.90 (s, 6H); 3.20-3.71 (m, 12H); 4.50 (se, 1H); 4.65 (s, 1H); 6.60 (se, 1H); 6.70 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 7.70 (se, 1H)
  • Example 77 N- (4-cyanophenyl) -N '- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimid-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ thiourea
  • Example 78 N ⁇ 4 - ⁇ 2 - [(2-aminoethyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ -N ⁇ 2 ⁇ , N ⁇ 6 ⁇ - diethylpyrimidine-2,4,6-triamine
  • This compound is synthesized according to the method presented for Example 22 from the compound synthesized in Section 78-2.
  • Example 80 N - [( ⁇ 2-t ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl) amino) carbonothioyl] -4-methoxybenzamide
  • Example 82 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ quinoxaline-2-carboxamide
  • the organic phase is poured into ice water and then neutralized with a saturated sodium bicarbonate solution and then with a saturated solution of sodium chloride. We dry organic phase over sodium sulfate and then the solvent is evaporated on a rotary evaporator.
  • the oil thus obtained is chromatographed on a Biotage silica column (eluent: dichloromethane-MeOH: 100-0 to 90-10) and a solid is obtained in the form of a pale yellow powder.
  • the reaction yield is 38%.
  • Example 83 4-Benzoyl-N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ benzamide
  • Example 84 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -2-phenoxypropanamide
  • Example 85 N- ⁇ 2 - [ ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -9-oxo-9H-fluorene-4- carboxamide R2008 / 000620
  • Example 88 N- ⁇ 2-t ⁇ 2 - [(2,6-Dipyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ -3- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide
  • the phosphatase activity of the MBP-Cdc25C protein is assessed by the dephosphorylation of 3-O-methylfluorescein-phosphate (OMFP) to 3-O-methylfluorescein (OMF) with a determination of the fluorescence at 475 nm of the reaction product. This test makes it possible to identify inhibitors of the recombinant Cdc25 enzyme.
  • OMFP 3-O-methylfluorescein-phosphate
  • OMF 3-O-methylfluorescein
  • the reaction is carried out in 384-well plate format in a final volume of 50 ⁇ l.
  • the MBP-Cdc25C protein (prepared as described above) is stored in the following elution buffer: 20 mM Tris-HCl pH 7.4; 250 mM NaCl; ImM EDTA; 1mM dithiothreitol (DTT); 10 mM maltose. It is diluted to the concentration of 60 ⁇ M in the next reaction buffer: 50 mM Tris-HCl pH 8.2; 50 mM NaCl; 1 mM DTT; 20% glycerol.
  • the measurement of the background noise is carried out with the buffer without the addition of the enzyme. The products are tested at decreasing concentrations starting from 40 ⁇ M.
  • the reaction is initiated by the addition of a final 500 ⁇ M OMFP solution (prepared extemporaneously from a 12.5 mM stock solution in 100% DMSO (Sigma # M2629)). After 4 hours at 30 ° C. in a 384-well single-use plate, the fluorescence measured at OD 475 nm is read using a Victor 2 plate reader (EGG-Wallac). Determination of the concentration inhibiting the enzymatic reaction by 50% is calculated from three independent experiments. Only the values contained in the linear part of the sigmoid are retained for the linear regression analysis.
  • modified Dulbecco's Eagle medium Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France
  • the cells were treated on day 1 for 96 hours with increasing concentrations of each of the test compounds up to 10 ⁇ M. At the end of this period, quantification of cell proliferation is evaluated by colorimetric assay based on the cleavage of the tetrazolium salt WST1 by mitochondrial dehydrogenases in viable cells leading to the formation of formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France ). These tests are performed in duplicate with 8 determinations per concentration tested. For each test compound, the values included in the linear part of the sigmoid were retained for a linear regression analysis and used to estimate the IC 50 inhibitory concentration. The products are solubilized in dimethylsulfoxide (DMSO) at 10 -2 M and used in culture with 0.1% DMSO final. Test results:
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the compounds of Examples 1 to 56, 58 to 62, 64, 66, 67, 69, 71, 73, 75 to 77, 80, 81, and 83 to 89 have an IC 50 less than or equal to 10,000 nM on the activity. of the purified Cdc25-C recombinant enzyme.
  • Examples 1 to 24, 26 to 56, 58 to 62, 64, 67, 69, 71, 73, 77, 80, 81, and 83-89 have an IC 50 less than or equal to 5000 nM.
  • Examples 7, 10, 13 to 17, 19, 22, 26, 28, 38 to 40, 43, 44, 46, 47, 49 to 53, 59 to 62, 67, 69, 71, 77, 81, and 87 have an IC 50 less than or equal to 1000 nM.
  • the compounds of Examples 7, 10, 11, 15 to 17, 19 to 27, 29, 30, 33 to 49, 51 to 58, 60, 62, 64, 67, 69, 71, 73, 75 to 77, 79, and 84 to 89 have an IC 50 less than or equal to 5000 nM on the cell proliferation of Mia-Paca2 lines.
  • Examples 7, 10, 11, 20, 22 to 25, 30, 33 to 37, 39 to 41, 43 to 45, 49, 51, 52, 54 to 58, 67, 69, 71, and 77 have an IC 50 less than or equal to 1000 nM.
  • Compounds of Examples 7, 10, 11, 15 to 17, 19 to 25, 27; 29, 30, 33 to 49, 51 to 58, 60, 62, 67, 69, 71, 73, 75 to 77, 88, and 89 have an IC 50 of less than or equal to 5000 nM on the cell proliferation of 145.
  • Examples 7, 20, 22, 34, 39 to 41, 43, 49, 52, 54 to 58, 67, 71, and 77 have an IC 50 of less than or equal to 1000 nM.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de triamino-pyrimidine de formule (I) dans laquelle R1, R2, W, R3, R4, et R5 sont des groupements variables.formule (I) Ces produits ont une activité inhibitrice de phosphatases Cdc25. L'invention concerne également un procédé de synthèse de ces composés ainsi que des compositions thérapeutiques contenant ces produits et leur utilisation comme médicament.

Description

DERIVES DE TRI-AMINO-PYRIMIDINE COMME INHIBITEURS DE
PHOSPHATASE CDC25
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de triamino-pyrimidine. Ces produits ont une activité inhibitrice de phosphatases Cdc25. L'invention concerne également un procédé de synthèse de ces composés ainsi que des compositions thérapeutiques les contenant et leur utilisation comme médicament.
Le contrôle de la transition entre les différentes phases du cycle cellulaire durant la mitose ou de la méiose est assuré par un ensemble de protéines dont les activités enzymatiques sont associées à des états différents de phosphorylation. Ces états sont contrôlés par deux grandes classes d'enzymes : les kinases et les phosphatases.
La synchronisation des différentes phases du cycle cellulaire permet ainsi la réorganisation de l'architecture cellulaire à chaque cycle dans l'ensemble du monde vivant (microorganismes, levures, vertébrés, plantes). Parmi les kinases, les kinases dépendantes des cyclines (CDKs) jouent un rôle majeur dans ce contrôle du cycle cellulaire. L'activité enzymatique de ces différentes CDKs est contrôlée par deux autres familles d'enzymes qui travaillent en opposition (Jessus et Ozon, Prog. CeIl Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La première regroupe des kinases telles que Weel et Mikl qui désactivent les CDKs en phosphorylant certains acides aminés (Den Haese et coll., Mol. Biol. CeIl (1995), 6, 371- 385). La seconde regroupe des phosphatases telles que Cdc25 qui activent les CDKs en déphosphorylant des résidus tyrosine et thréonine de CDKs (Gould et coll., Science (1990), 250, 1573-1576).
Les phosphatases sont classifiées en 3 groupes : les sérines/thréonines phosphatases (PPases), les tyrosines phosphatases (PTPases) et les phosphatases à double spécificité (DSPases). Ces phosphatases jouent un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires.
En ce qui concerne les phosphatases Cdc25 humaines, 3 gènes (Cdc25-A, Cdc25-B et Cdc25-C) codent pour les protéines Cdc25. De plus, des variants issus de splicing alternatif du gène Cdc25B ont été identifiés : il s'agit de Cdc25Bl, Cdc25B2 et Cdc25B3 (Baldin et coll., Oncσgene (1997), 14 , 2485-2495). Le rôle des phosphatases Cdc25 dans l'oncogénèse est maintenant mieux connu et les mécanismes d'action de ces phosphatases sont illustrés en particulier dans les références suivantes : Galaktionov et coll., Science (1995), 269, 1575-1577 ; Galaktionov et coll., Nature (1996), 382, 511-517 ; et Mailand et coll., Science (2000), 288, 1425-1429.
La surexpression des différentes formes de Cdc25 est maintenant rapportée dans de nombreuses séries de tumeurs humaines, par exemple :
- Cancer du sein : cf. Cangi et coll., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000) ;
- Lymphomes : cf. Hemandez et coll., Int. J. Cancer (2000), 89, 148-152 et Hernandez et coll., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767 ; - Cancers du cou et de la tête : cf. Gasparotto et coll., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368 ;
- Cancers du pancréas : cf. Junchao Guo et coll., Oncogene (2004), 23, 71-81.
Par ailleurs, le groupe de E. Sausville rapporte une corrélation inverse entre le niveau d'expression de Cdc25-B dans un panel de 60 lignées et leurs sensibilités aux inhibiteurs de CDK, suggérant que la présence de Cdc25 puisse apporter une résistance à certains agents antitumoraux et plus particulièrement aux inhibiteurs de CDK (Hose et coll., Proceedings ofAACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
Parmi d'autres cibles, on recherche donc à présent des composés capables d'inhiber les phosphatases Cdc25 afin de les utiliser notamment comme agents anti-cancéreux.
Les phosphatases Cdc25 jouent également un rôle dans les maladies neurodégénératives (cf. Zhou et coll., CeIl Mol. Life ScL (1999), 56(9-10), 788-806 ; Ding et coll., Am. J. Pathol (2000), 157(6), 1983-90 ; Vincent et coll., Neuroscience (2001),
105(3), 639-50) de sorte que l'on peut aussi envisager d'utiliser des composés possédant une activité d'inhibition de ces phosphatases pour traiter ces maladies.
Un autre problème auquel s'adresse l'invention est la recherche de médicaments destinés à prévenir ou traiter le rejet de greffes d'organes ou encore à traiter des maladies auto-immunes. Dans ces désordres et/ou maladies, l'activation non appropriée des lymphocytes et des monocytes/macrophages est impliquée. Or les médicaments immunosuppresseurs connus à ce jour ont des effets secondaires qui pourraient être diminués ou modifiés par des produits ciblant spécifiquement les voies de signalisation dans les cellules hématopoiétiques qui initient et maintiennent l'inflammation
Les dénvés de tπamino-pyiimidme tels que définis ci-après sont de nouveaux mhibiteuis de phosphatases Cdc25. Ils sont susceptibles d'être utilisés comme médicaments, en particulier dans le traitement et / ou la prévention des maladies ou désordres suivants :
• l' inhibition de la prohféiation tumorale seule ou en combinaison avec d'autres traitements ,
• les cancers , • l'inhibition de la pioliféiation des cellules normales seule ou en combinaison avec d'autres traitements ,
• les maladies neurodégénéiatives ,
• la prévention de Y alopécie spontanée ,
• la piévention de l'alopécie induite pai des pioduits exogènes ; • la prévention de l'alopécie îadio-indmte ,
• la piévention de l'apoptose spontanée ou induite des cellules normales ,
• la piévention de la méiose et / ou la fécondation ;
• la piévention de la matmation des ovocytes ;
• toutes les maladies et/ou tous les désordres correspondant à des utilisations i apportées pour les inhibiteurs de CDKs, et notamment les maladies piohfératives non tumorales
(pai exemple angiogénèse, psoriasis ou îesténose), maladies pioliféiatives tumoiales, les maladies paiasitanes (piohfération de piotozoaues), infections vnales, maladies neuiodégénératives, myopathies , et / ou
• toutes les maladies et/ou tous les désoidies couespondant à des applications cliniques de la vitamine K et de ses dénvcs
Pai ailleuis, les composés de la piésente invention sont également, du fait de leuis piopuétés d'inhibition des phosphatases Cclc25, susceptibles d'êtie utilisés poui mhibei ou prévenir la prolifération des microorganismes, notamment des levures. L'un des avantages de ces composés consiste en leur faible toxicité sur les cellules saines.
La présente invention a pour objet un composé de formule générale (I)
Figure imgf000005_0001
sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
• Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical -C(=O)-NHR8,
-C(=S)-NHR8, -C(=S)-NH-C(=O)-R8, -C(=N-CN)-NHR8, -C(=O)-R9, ou -SO2- RlO ;
• R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à
C3;
• W représente -NR6-, -CR6R7-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
• R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
• n ou q sont des nombres entiers compris entre 2 et 6 inclus ;
• R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
• R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
• R8 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux suivants : o alkyle,
o cycloalkyle,
o hétérocycloalkylalkyle,
o hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi : alkyle, hétérocycloalkyle, halo et aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes identiques ou différents,
o hétéroarylalkyle,
o aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi : alkyle ; alkoxy ; alkylthio ; dialkylamino ; halo ; haloalkyle ; haloalkyloxy ; cyano ; nitro ; hétéroaryle ; hétéroarylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, haloalkyle ; aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements nitro ; arylsulfonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes identiques ou différents ; ou un radical -SO2NRI5RI6 ;
o un radical arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes identiques ou différents, ou ;
o un radical de formule :
Figure imgf000006_0001
• R9 représente l'un des radicaux suivants :
o aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux arylcarbonyles,
o aryloxyalkyle éventuellement substitué par un groupement alkyle en Ci à C3,
o hétéroaryle, o hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un hétéroaryle lui-même éventuellement substitué par un groupement haloalkyle ;
• RIO représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi haloalkyle, nitro ;
• R15 et R16 représentent indépendamment un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en Ci à C3 identiques ou différents, un radical alkyle en Ci à C3, un radical aryle ou un atome d'hydrogène; ou bien R15 et R16 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle comprenant l'atome d'azote ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessous et des exemples est la terminologie anglaise IUPAC.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, ou hexyle.
Par alkylamino ou dialkylamino, on entend au sens de la présente invention un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyle tel que déféni précédemment comme par exemple méthylamino, diméthylamino, méthyléthylamino, éthylamino ou diéthylamino.
Par aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, on entend un radical alkyle tel que déféni précédemment substitué par un radical amino, ou par un radical alkylamino ou dialkylamino tels que définis précédemment comme par exemple diméthylaminoéthyle ou diéthylaminoéthyle.
Par alkoxy (ou alcoxy), on entend au sens de la présente invention un radical -O- alkyle dans lequel le radical alkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical méthoxy ou éthoxy. Par alkylthio, on entend au sens de la présente invention un radical -S-alkyle dans lequel le radical allcyle est tel que précédemment défini comme par exemple le radical méthylthio ou éthylthio.
Par haloalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents comme par exemple le trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle.
Par haloalkyloxy, on entend un radical -O-(haloalkyle) dans lequel le radical haloalkyle est tel que précédemment défini, comme par exemple le radical trifluorométhoxy.
Par cycloalkyle lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical cyclique carboné saturé comprenant 3 à 6 chaînons tel que le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle ou le cyclohexyle et de préférence le cyclopentyle et le cyclohexyle.
Par hétérocycloalkyle (ou hétérocyle) au sens de la présente invention, on entend un cycle ayant de 3 à 6 chaînons et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S comme par exemple un radical azéridinyl, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, tétrahydrofurane
Par hétérocycloalkylalkyle, on entend un radical alkyle substitué par un hétérocycloalkyle tel que défini ci-dessus, comme par exemple le radical tétrahydrofurylméthyle.
Par aryle (ou carbocycle aromatique), on entend un système carbocyclique insaturé comprenant au moins un cycle aromatique, et de préférence un radical choisi parmi phényle, naphtyle et fluorényle.
Par aryloxy, on entend un radical -O-aryle dans lequel le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple le radical phénoxy.
Par arylalkyle, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment substitué par un radical aryle tel que défini précédemment comme par exemple le radical benzyle ou le radical phénéthyle. Par arylcarbonyle, on entend un groupement carbonyle substitué par un aryle tel que défini précédemment comme par exemple, le radical phénylcarbonyle.
Par aryloxyalkyle, on entend au sens de la présente invention un radical alkyle substitué par aryloxy tel que défini précédemment comme par exemple phénoxyméthyle, phénoxyéthyle.
Par arylsulfonyle on entend un radical -SO2-aryle dans lequel le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple le radical phénylsulfonyle.
Par hétéroaryle au sens de la présente invention, on entend un cycle insaturé aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O et S tels que furyle, thiènyle isoxazolyle, benzothiadiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle ou quinoxalyle.
Par hétéroarylalkyle, on entend un radical alkyle substitué par un hétéroaryle tel que défini ci-dessus comme par exemple le radical furylméthyle.
Par hétéroarylthio, on entend au sens de la présente invention un radical -S- hétéroaryle dans lequel le radical hétéroaryle est tel que précédemment défini comme par exemple le radical pyridylthio.
Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique ou, le cas échéant, avec une base, et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Sait sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention a également pour objet un composé de formule générale (I) caractérisé en ce que R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle.
L'invention a aussi pour objet un composé de formule générale (I) caractérisé en ce que R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle.
L'invention a préférentiellement pour objet un composé de formule générale (I) caractérisé en ce que W représente -CR6R7-, et de manière très préférentielle W représente -CR6R7- et Rl représente -C(=S)-NHR8, -C(=S)-NH-C(=O)-R8, ou -C(=N- CN)-NHR8.
L'invention a particulièrement pour objet un composé de formule générale (I) dans lequel
Rl représente un radical -C(=S)-NHR8 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
W représente -CR6R7- ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
R4 ei R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ne comportant qu'un atome d'azote ; et R8 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy ; alkylthio ; halo ; haloalkyle ; cyano ; nitro ; hétéroarylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, haloalkyle ; aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements nitro ; et préférentiellement lorsque le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine ; le terme aryle des radicaux aryle et aryloxy est le radical phényle ; et le groupement hétéroarylthio est le groupement pyridinylthio.
Préférentiellement également, l'invention concerne un composé de formule générale (I) caractérisé en ce que W représente -NR6- ou un atome d'oxygène, et de manière très préférentielle W représente -NR6- ou un atome d'oxygène et Rl représente un radical -
C(=O)-NKR8, -C(=S)-NHR8, -C(=S)-NH-C(=O)-R8, -C(=N-CN)-NHR8, -C(=O)-R9, ou -SO2-RlO. Dans ces cas, l'invention concerne tout particulièrement un composé dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène, R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ne comportant que des atomes de carbone, d'azote, et éventuellement d'oxygène, et préférentiellement un hétérocycloalkyle ne comportant qu'un atome d'azote.
Préférentiellement également, l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) caractérisé en ce que :
Rl représente soit un radical -C(=O)-NHR8, -C(=S)-NHR8 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
W représente -NR6- ou l'atome d'oxygène ;
R6 représente un radical alkyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ne comportant qu'un atome d'azote ; R8 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy ; alkylthio ; halo ; haloalkyle ; cyano ; nitro ; hétéroarylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, haloalkyle ; aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements nitro ; un radical -SO2NRISRIO ;
R15 et R16 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle comprenant l'atome d'azote, ou R15 et R16 représentent indépendamment un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en C1 à C3 identiques ou différents, un radical alkyle en C1 à C3, un radical aryle ou un atome d'hydrogène ; et préférentiellement lorsque le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine ; le terme aryle des radicaux aryle et aryloxy est le radical phényle ; et le terme hétéroaryle des radicaux hétéroaryle et hétéroarylthio représente une pyridine ou une pyrimidine.
Dans les composés de formule générale (I) selon la présente invention,
- le terme aryle des radicaux aryle, aryloxy, arylsulfonyle, arylalkyle, aryloxyalkyle et arylcarbonyle représente préférentiellement le radical phényle, naphtyle ou flurorényle, et/ou
- le terme hétéroaryle des radicaux hétéroaryle, hétéroarylalkyle et hétéroarylthio représente préférentiellement le radical furyle, thiènyle isoxazolyle, benzothiadiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle ou quinoxalyle ; et/ou
- le terme cycloalkyle représente préférentiellement cyclopentyle ou cyclohexyle ; et/ou
le terme hétérocycloalkyle des radicaux hétérocycloalkyle et hétérocycloalkylalkyle représente préférentiellement le radical tétrahydrofuryle, azétidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou pipéridyle. La présente invention a également pour objet les composés de formule générale (I)
Figure imgf000013_0001
(D sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
W représente indépendamment NR6, CR6R7, un atome d'oxygène ou un atome de soufre étant entendu que R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C6 ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C^ ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C3 ;
soit R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; soit R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C6, un radical phenyle, un radical alkylaminoalkyle ou un groupe -(CH2)2-N(CH3)2 ;
n ou q sont des nombres entiers compris entre 2 et 6 inclus ;
Rl représente soit un atome d'hydrogène, un radical -C(=O)~NHR8, -C(=S)-NHR8, - C(=S)-NH-C(=O)-R8, -C(=N-CN)-NHR8, -C(=O)-R9, ou -SO2-RlO ;
R8 représente soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C6, un radical thiophène, un radical naphtyle, un radical tétrahydronaphtyle, un radical cyclopentyle, un radical benzothiadiazole, un radical isoxazole éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux alkyle en Ci à C2, un radical méthylfuryle, un radical tétrahydrofuryle, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou encore un radical pyridine éventuellement substituée par un radical phenσxy, par un atome d'halogène, par un radical halogénophénoxy ou par un radical morpholino; ou bien
R8 représente un radical 2
Figure imgf000014_0001
R14 R13
dans lequel RIl, R12, R13, R14 ou R17 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -CN, -NO2, -OCF3, -CF3, un radical alkylthio, un radical alkylamino, un radical oxazole, un radical pyrazole, un radical alcoxy, un radical phénoxy événetuellement substitué par un radical -NO2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, un radical thiopyridine éventuellement substitué par un atome d'halogène et par un radical -CF3, un radical arylsulfone éventuellement substitué par un atome d'halogène,
ou encore RIl, R12, R13, R14 ouR17 représentent indépendamment un radical -SO2-NR15R16 étant entendu que R15 et R16 peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ; ou l'un de R15 ou R16 représentent indépendamment un radical diméthylpyrimidine, un radical alkyle en C1 à C3, un radical phenyle ou un atome d'hydrogène ;
R9 représente un radical
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
ou IO représente un radical
Figure imgf000015_0001
étant entendu que signifie, chaque fois qu'il intervient, le point d'attachement à la formule générale (I) ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, la présente invention a pour objet les composés de formule générale
(D
Figure imgf000015_0002
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
W représente indépendamment NR6 avec R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C6 ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci à CQ ;
R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C3 ;
R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ;
n ou q sont des nombres entiers compris entre 2 et 6 inclus ; Rl représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical -C(=0)-NHRs, ou soit un radical -C(=S)-NHR8 ;
R8 représente soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4, un radical thiophène, un radical methylphenoxy, un radical naphtyle, un radical dihydronaphtyle, un radical cyclopentyle, un radical benzothiadiazole, un radical isoxazole éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux méthyle, un radical pyrazole, un radical méthylfuryle, un radical méthyldihydrofuryle, un radical benzyle éventuellement substituée par un atome de fluor, ou un radical pyridine éventuellement substituée par un radical phenoxy, par un atome d'halogène, par un radical fluorophénoxy ou par un radical morpholino;
ou bien
R8 représente un radical
Figure imgf000016_0001
m 4 R13
dans lequel RIl, R12, R13, R14 ou R17 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -CN, -NO2, -OCF3, -CF3, -S-CH3, un radical diméthyl aminé, un radical oxazole, un radical méthoxy, un radical phénoxy éventuellement substitué par un radical -NO2, un radical allcyle linéaire ou ramifié en Ci à C6, thiopyridine éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou -CF3, un radical arylsulfone éventuellement substitué par un atome d'halogène,
ou encore RIl, R12, R13, R14 ouR17 représentent indépendamment un radical
-SO2-NR15R16 étant entendu que R15 et R16 peuvent former ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, le composé selon l'invention possède des radicaux R4 et R5 qui forment ensemble un hétérocycle comprenant l'atome d'azote, et plus particulièrement qui forment un radical pyrrolidine.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical R3 qui représente un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé selon l'invention est tel que n ou q sont des nombres entiers égaux à 2 ou à 3, plus particulièrement n et q sont égaux à 2.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical W qui représente un radical NR6, et plus particulièrement qui représente un radical NR6 avec R6 étant un radical alkyle linéaire.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical R2 qui représente un atome d'hydrogène et un radical Rl qui représente un radical -C(=O)-NHR8 ou un radical -C(=S)-NHR8.
Encore plus préférentiellement, le composé selon l'invention possède un radical R2 qui représente un atome d'hydrogène et un radical Rl qui représente un radical -C(=S)- NHR8.
De préférence, le composé selon l'invention possède un radical R2 qui représente un atome d'hydrogène et Rl qui représente soit un radical -C(=0)-NHR8, soit un radical - C(=S)-NHR8, avec R8 étant un radical
2
Figure imgf000017_0001
R14 R13
dans lequel RIl, R12, R13, R14 ou R17 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -CN, -NO2, -CF3, un radical alcoxy ou un radical phénoxy. L'invention a plus particulièiement pour objet également un composé de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il est choisi parmi •
• N-{2-[(2,6-dipynolidm-l-ylpyπmidm-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2- diamine ,
• N-(3-armnopropyl)-N'-(2,6-dipyrrolidm-l-ylpyπmidm-4-yl)-N-methylpropane-
1,3-diamme ;
• N-(2,6-dipyrrolidin- l-ylpynmidm-4-yl)-N,N'-dimethyl-N'-[3- (methylamino)piopyl]propane- 1 ,3-diamme ;
• N-(2,6-dipyiiolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)pentane-l,5-diamme ,
• N'-(2,6 dipyrrolidin-l-ylpyπmidin-4-yl)-N,N-dimethylpentane-l,5-diamme ;
• N'-(2,6-dipyrrolidm-l-ylpynmidin-4-yl)-N,N-diethylpentane-l,5-diamine ;
• N-[4 chloro-3-(tπfluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2)6-dipyrrohdin-l- ylpyiixnidm-4-yl)amino]ethyl}(methyl)ammo]ethyl}urea ,
• N-benzyl-N'- { 2- [ { 2- [(2 ,6-dipyiτolidm- 1 -ylpyrimidin-4- yl)ammo]ethyl}(methyl)ammo]ethyl}urea ;
• N-(tert-butyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyiτolidm-l-ylpyπmidm-4- yl)amino]ethyl } (methyl) amino] ethyl } m ea ,
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyπ ohdm- 1 -ylpyπmidin-4- yl)ammo]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-2-thienyluiea ,
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyuohdm-l-ylpyπmidin-4- yl)ammo]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[(2R) l,2,3,4-tetrahydionaphlhalen-2- yljurea ,
• N-cyclopentyl-N'-{ 2-[{ 2-[(2,6-dipyirolidm-l-ylρynmidin-4- yl)armno]ethyl } (methyl)amino]ethyl } ui ea , • N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipynOlidin-l-ylpyrimidin-4- yl) amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } urea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyiτolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(2-furylmethyl)urea ;
• N-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyiτolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl Jurea ;
• N-(3,4-dichlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-ethylurea ;
• N-(4-chloiOphenyl)-N'-{5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}urea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-(2-{2-[(2,6-dipynOlidm-l-ylpyrimidin-
4-yl)amino]ethoxy}ethyl)urea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{3-[{3-[(2)6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}urea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyπOlidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl } -N'-[4-(trifluoiOmethoxy)phenyl]thiourea ;
• N- { 2- [ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]èthyl } -N -(4-fluorophenyl)thiourea ; • N-{2-[{2-[(2,6-dipyiτolidin-l-ylpyiimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N '-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea ;
• N- { 2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylρyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } -N -pyridm-3-ylthiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(piperidin-l- ylsulfonyl)phenyl]thiourea ;
• N- { 2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl) amino] ethyl } -N -ethylthiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(2-furylmethyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N '-(6-phenoxypyridin-3-yl)thiourea ;
• N- { 2-[ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl) amino] ethyl } -N -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)thiourea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)thiourea ;
• N- { 2-[ { 2- t(2,6-dipyiτolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(l,3-oxazol-5-yl)phenyl]thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyπolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino] ethyl } -N'-(pentafluorophenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyiτolidin-l-ylpyrimidm-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-methoxyphenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-diρyπ:olidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl) amino] ethyl } -N'-(4-phenoxyphenyl)thiourea ; » N- { 2- [ { 2-[(2,6-dipyrrolidm- 1 -ylpyrimidin-4- yl) amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } -N - 1 -naphthylthiourea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2 ,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiourea ; • N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidm-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(3-fluorophenyl)thiourea ;
• N-(2,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl) amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } thiourea ;
• N-(3,5-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-diρyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-(2-fluorophenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N '-(4-nitrophenyl)thiourea ; • N-(4-tert-butylphenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipynOlidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylρyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl) amino] ethyl } -N'-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N -(4-fluorobenzyl)thiourea ;
• N-[2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]-N-{2-[{2-[(2,6-diρyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyiτolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]elhyl}-N'-[4-(lH-pyrazol-l-yl)ρhenyl]thiourea ; • N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-(3-nitrophenyl)thiourea ;
• N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}ammo)carbonothioyl]amino}benzene- sulfonamide;
• N- { 2- [ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N-[4-(methylthio)phenyl]thiourea ;
• N-(4-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]thio}phenyl)-N-{2-[{2-[(2,6- dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ;
• N-(6-chloropyridin-3-yl)-N '-{2-[{2-t(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N -{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jthiourea ;
• N-(3,4-dichlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyπ.Olidin-l-ylpyrimidm-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jthiourea ;
• N-(4-chloro-3 -fluorophenyl)-N - { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{5-[(2,6-dipyπOlidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}thiourea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{ 5-[(2,6-dipyriOlidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}thiourea ;
• 4-{ [({2-[{2-[(2,6-dipynOlidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl]amino}-N- methylbenzenesulfonamide ; • N-{4-[(4-bromophenyl)sulfonyl]phenyl}-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl jthiourea ;
• 4-{ [({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl]amdno jbenzenesulfona mide;
• 4-{ [({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl]amino}-N- phenylbenzenesulfonamide ;
• N~6~- { 2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl } -N~2~ ,N~4~-bis[2- (dimethylamino)ethyl]-N~2~,N~4— dimethylpyrimidine-2,4,6-triamine
• N-{2-[[2-({2,6-bis[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]pyrimidin-4- yl } amino)ethyl] (methyl)amino]ethyl } -N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N-{2-[(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2- diamine
• N-(4~chlorophenyl)-N'- { 2-[ { 2-[(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-(3,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N- { 2-[(2,6-dipiperidin- l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } -N-methylethane- 1 ,2- diamine ;
• N-(4-chloiOphenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipiperidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)a1ταdno]ethyl}thiourea ;
c N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~2~)N~4~,N~4~- tetraethylpyrimidine-2,4,6-triamine ; • N-{2-[(2-{ [2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4- yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
o N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~2~,N~4~,N~4~- tetramethylpyrimidine-2,4,6-triamine ;
• N-{2-[(2-{[2,6-bis(dimethylamino)pyrimidin-4- yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N- { 2-[(2,6-diazetidin- l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } -N-methylethane- 1 ,2- diamine;
• N-(4-chloiOphenyl)-N-{2-[{2-[(2,6-diazetidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-[4-(dimethylamino)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidm-l-ylpyrimidm-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jthiourea ;
• N-(4-cyanophenyl)-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } thiourea ;
• N~4~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~6~-diethylpyrimidine-
2,4,6-triamine
• N-{2-[(2-{[2,6-bis(ethylarnino)pyritnidin-4-yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}- N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N-[({ 2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl]-4- methoxybenzamide ;
• N-(4-chlorophenyl)-N "-cyano-N - { 2- [ { 2- [(2 ,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidm-4- yl) amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } guanidine ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)a1χιino]ethyl}quinoxaline-2-carboxamide • 4-benzoyl-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl Jbenzamide ;
• N-{2-[{ 2-[(2,6-dipyiτolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -2-phenoxypropanamide ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-9-oxo-9H-fluorene-4-carboxamide ;
• N- { 2- [ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-l-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2- yl]piperidine-4-carboxamide ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -4-nitrobenzenesulf onamide ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -3-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } -4-(trifluoromethyl)benzenesulf onamide ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
et de manière très préférentielle, il est choisi parmi :
• N-[4-chloiO-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-(2-{2-[(2,6-dipyπ.Olidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)ammo]ethoxy}ethyl)urea ;
• N-(4-chlorophenyl)-Nl-{5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}urea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)ρhenyl]-NI-(2-{2-[(2,6-dipynOlidin-l-ylpyrimidin- 4-yl) amino] ethoxy } ethyl) urea ;
• N-[4-chloiO-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{3-[{3-[(2,6-dipyrrolidm-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]piOpyl } (methyl)amino]propyl }urea ; • N-(4-chloiOphenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyπ.Olidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl)amino]ethyl } thiourea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(piperidin-l- ylsulfonyl)phenyl]thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidm-4- yl)axnino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(pentafluorophenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-methoxyphenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-(4-phenoxyphenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N -(3-fluorophenyl)thiourea ;
• N-(2,4-difluorophenyl)-N'- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-(3,5-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(melhyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-(4-nitrophenyl)thiourea ;
• N-(4-tert-butylphenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyriraidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl) amino] ethyl } thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(3-nitiOphenyl)thiourea ; • N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyπ.Olidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl] amino jbenzenesulfona mide;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(methylthio)phenyl]thiourea ;
• N-(4-{ [3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]thio}phenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6- dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino] ethyl } thiourea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } thiourea ;
• N-(3 ,4-dichlorophenyl)-N - { 2-[ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ;
• N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-N-{2-[{2-t(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N- [4-chloro-3 - (trifluoromethyl)phenyl] -N'- { 5 -[(2,6-diρyiτolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl }thiourea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{ 5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}thiourea ;
• M [({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl] amino } -N- methylbenzenesulfonamide ;
• N-{4-[(4-biOmophenyl)sulfonyl]phenyl}-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyiτolidm-l- ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } thiourea ;
• 4-{ [({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)arnino]ethyl}(methyl)arnino]ethyl}arnino)carbonolhioyl]amino}benzenesulfona mide ; • 4-{ [({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl) amino] ethyl } (methyl) amino]ethyl } amino)carbonothioyl] amino } -N- phenylbenzenesulfonamide ;
• N-(3,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylρyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N-{2-[{2-[(2,6-dipiperidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl) amino] ethyl } thiourea ;
• N-{2-[(2-{ [2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4- yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N-(4-cyanophenyl)-N -{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon la nature des radicaux Rl, R2, W, R3, R4, et R5, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les schémas réactionnels décrits ci-dessous.
1) Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) :
Figure imgf000028_0001
Les dérivés di-aminopyrimidine de formule générale (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite par Bundy et collaborateurs dans Journal of Médicinal Chemistry, 1995, 35, 4161-4163 en faisant réagir par exemple le composé (II) dans lequel z, z' et z" représentent un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, avec le composé aminé de formule générale (III) dans lequel R4 et R5 sont tels que définis précédemment, à une température comprise entre -50C et 5°C (de préférence O0C), dans un solvant inerte tel que par exemple le tetrahydrofurane.
Dans le cas particulier où R4 et R5 représentent tous les deux un radical méthyle et dans le cas particulier où R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et un radical éthyle, les conditions de préparation des dérivés de formule (IV) sont telles que décrites par Atri et collaborateurs dans Journal of Médicinal Chemistry, 1984, 27, 1621-1629. La réaction s'effectue à une température comprise entre 300C et 5O0C (de préférence 400C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple l'éthanol.
2) Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle :
Figure imgf000029_0001
schéma B
Comme décrit dans le schéma B ci-dessus, les composés de formule générale (Ia) dans laquelle R2, R3, R4, R5, W, n et q sont tels que définis précédemment et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, peuvent être obtenus, par exemple, par chauffage à une température comprise entre 1500C et 2500C (de préférence 1900C) ou par traitement aux micro-ondes, du composé de formule (IV) dans lequel z" représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, avec un large excès du composé diamine (V).
Les composés de formule générale (Ia)
Figure imgf000030_0001
(la)
dans laquelle R2, R3, R4, R5, W, n et q sont tels que définis précédemment et Rl est un hydrogène, et obtenus comme décrit ci-dessus, sont utilisés comme produit de départ dans les schémas réactionnels ci-dessous.
3) Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente - C(=Y)-NHR8 (composé Ib) :
Figure imgf000030_0002
schéma C
Les dérivés de formule générale (Ib) dans laquelle R2, R3, R4, R5, W, n, q, et R8 sont tels que définis précédemment et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma C en faisant réagir le composé (Ia) avec le composé isocyanate ou isothiocyanate de formule générale (VII) à une température comprise entre 1O0C et 3O0C (de préférence 200C) dans un solvant polaire et inerte tel que par exemple le dichlorométhane, le 1,2-dichlorométhane ou le diméthylformamide.
4) Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -
C(=S)-NHC(=O)R8 (composé Ic) :
Figure imgf000031_0001
schéma D
Comme décrit dans le schéma D ci-dessus, les composés de formule générale (Ic) dans laquelle R2, R3, R4, R5, W, n, q, et R8 sont tels que définis précédemment, peuvent être facilement obtenus dans des conditions opératoires similaires à celles décrites précédemment pour le composé (Ib) et en utilisant les dérivés carboxy-isothiocyanates de formule (VIII)
5) Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -
C(=N-CN)-NHR8 (composé Id) :
Figure imgf000031_0002
schéma E
Comme décrit dans le schéma E ci-dessus, les composés de formule générale (Id) dans laquelle R2, R3, R4, R5, W, n, q, Y, et R8 sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus en chauffant au reflux d'un solvant polaire tel que le tetrahydrofurane, le dérivé ammopyrimidme de formule générale (Ia) avec le dérivé cyano éthylénique dans sa foime salifiée de formule générale (IX). Le dérivé salifié de foimule (IX) peut être obtenu en faisant réagir le dérivé isothiocyanate de formule générale (VII') et le composé cyanamide de sodium dans un solvant polaue comme par exemple l'éthanol, à une tempéiature comprise entre 1O0C et 300C (de préféience 200C).
6) Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -
C(=O)-R9 (composé Ie) :
Figure imgf000032_0001
(la) (le) schéma F
Comme décrit dans le schéma F ci-dessus, les composés de formule générale (Ie) dans laquelle R2, R3, R4, R5, W, n, q, Y, et R9 sont tels que définis précédemment, peuvent être obtenus par exemple, en condensant sur le composé halogénure d'acyle de formule générale (X) dans laquelle z' représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, le composé de formule (Ia) en présence d'un piègeur d'acide minéral comme un composé aminé tertiaire tel que la triéthylamine ou la diisopropylethylamine à une température comprise entre 100C et 300C (de préférence 2O0C) dans un solvant inerte tel que par exemple, le dichlorométhane ou l'éther éthylique selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Ces mêmes composés de formule générale (Ie) peuvent également être préparés dans des conditions similaires aux couplages peptidiques, en faisant réagir l'acide carboxylique de formule générale (XI) sur le composé (Ia) à une température comprise entre 100C et 300C (de préférence 200C) dans un solvant inerte tel que par exemple le dichlorométhane ou le 1,2-dichlorométhane, comme décrit dans le schéma G ci-dessous.
Figure imgf000032_0002
Oa) (le) schéma G
7) Préparation du composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente - SO2-RlO (composé If) :
Figure imgf000033_0001
(la) (If) schéma H
Les dérivés de formule générale (If) dans laquelle R2, R3, R4, R5, W, n, q, et RIO sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le schéma H ci-dessus en faisant réagir le composé (Ia) avec le composé halogénure d'arylsulfonyle de formule (XII) dans lesquels z' représente un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore, en présence d'un piégeur d'acide minéral comme un composé aminé tertiaire tel que par exemple, la triéthylamine ou la diisopropylethylamine, dans un solvant polaire tel que par exemple, le dichlorométhane, le 1,2-dichlorométhane ou le diméthylformamide à une température comprise entre 1O0C et 300C (de préférence 2O0C).
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus, comprenant les étapes suivantes :
A) on fait réagir le composé de formule générale (II)
Figure imgf000033_0002
dans laquelle z, z' et z" représentent un atome d'halogène, avec une aminé de formule générale R5R4NH dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, à une température comprise entre -50C et 5°C, dans un solvant inerte pour former le composé de formule générale (IV)
Figure imgf000034_0001
(IV) dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus et z" représente un atome d'halogène ;
B) puis on fait réagir le composé de formule générale (IV) ainsi obtenu, avec la diamine de formule générale R3HN-(CH2)n-W-(CH2)q-NRlR2 dans laquelle R3, W, n et q sont tels que définis ci-dessus, et Rl et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, par chauffage à une température comprise entre 1500C et 250°C, pour former le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
C) et pour obtenir les composés de formule générale (I) dans lesquels Rl n'est ni un atome d'hydrogène ni un radical alkyle, on peut faire réagir le composé correspondant dans lequel pour lequel Rl est un atome d'hydrogène tel qu'obtenu ci-dessus avec :
• soit un composé isocyanate ou isothiocyanate de formule générale R8NCY, dans laquelle Y représente un atome de soufre ou d'oxygène et R8 est tel que défini ci- dessus, à une température comprise entre 100C et 300C dans un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le 1,2-dichlorométhane ou le diméthylformamide pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -C(≈Y)- NHR8 (composé Ib) ;
Figure imgf000034_0002
(lb>
• soit un dérivé carboxy-isothiocyanate de formule générale R8C(O)NCS, dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus, à une température comprise entre 10°C et 3O0C dans un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le 1,2-dichlorométhane ou le diméthylformamide pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -C(=S)-NHC(=O)R8 (composé Ic) ;
Figure imgf000035_0001
(Ic) soit un dérivé cyano éthylénique dans sa forme salifiée de formule générale (IX), dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000035_0002
au reflux d'un solvant polaire, pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -C(=N-CN)-NHR8 (composé Id),
Figure imgf000035_0003
(Id) soit un composé halogénure d'acyle de formule générale R9C(O)z\ dans laquelle z' représente un atome d'halogène et R9 est tel que défini ci-dessus, en présence d'une aminé tertiaire à une température comprise entre 100C et 300C dans un solvant inerte, ou encore un composé de formule générale R9CO2H dans laquelle R9 est tel que défini ci-dessus, en présence d'un agent de couplage peptidique, à une température comprise entre 1O0C et 3O0C (de préférence 200C) dans un solvant inerte pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -C(=O)-R9 (composé Ie) ;
Figure imgf000036_0001
(Ie) soit un composé halogénure d'arylsulfonyle de foπnule RlOSO2Z', dans laquelle z' représente un atome d'halogène et RIO est tel que défini ci-dessus, en présence d'une aminé tertiaire dans un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le 1,2- dichlorométhane ou le diméthylformamide à une température comprise entre 1O0C et 300C pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -SO2-RlO (composé If)
Figure imgf000036_0002
(If)
L'invention a pour objet également un procédé de préparation des composés de formule générale (Ia) dans laquelle R2, R3, R4, R5, W, n et q sont tels que définis ci dessus, et qui peuvent être obtenus, par exemple, en chauffant à forte température par chauffage micro-ondes, le composé de formule (IV) avec un large excès du composé diamine (V) dans laquelle Rl est un hydrogène pour former le dérivé pyrimidine monoamine de formule générale (Ia).
Figure imgf000036_0003
(la)
L'invention a également pour objet un composé industriel choisi parmi : s 2,4-diazetidm-l-yl-6-chloropyrimidine ; • 6-chloro-N,N'-bis [2-(dimethylamino)ethyl] -N,N'-dimethylpyrirridine-2,4-diamine.
Les composés de formule générale (I) selon la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils ont une activité inhibitrice de phosphatase Cdc25. Hs peuvent donc être utilisés dans différentes applications thérapeutiques.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
De préférence, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers.
De manière très préférentielle la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir le cancer, ledit cancer étant choisi parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utéius, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épmière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les caicinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l' invention peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropπés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant Une telle quantité déterminée pai le médecin ou le vétéπnaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".
A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Partie expérimentale
Les analyses RMN des exemples 1 à 90 ont été léalisées sur un spectromètre Bruker- Avance II de 400 MHz.
Les composés sont caractérisés par leur pic moléculaire (MH+) déterminé par spectiométiie de masse (SM), un spectromètre de masse simple quadupôle (Micromass, modèle Platfoim) équipé d'une source d'électiospiay est utilisé avec une résolution de 0,8 da à 50% de vallée. Pour les exemples 1 à 90 ci-après, les conditions d'élution correspondant aux résultats indiqués sont les suivantes : élution avec le mélange acétonitrile-eau-acide trifluoroacétique 50-950-0,2 (A) pendant 1 minute puis passage du mélange (A) à un mélange acétonitrile-eau 950-50 (B) par un gradient linéaire sur une période de 7,5 minutes, puis élution avec le mélange B pur pendant 2 minutes.
Suivant les définitions précédentes des groupes variables Rl, R2, R3, R4, R5, n, q, et W, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus.
Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Exemple 1 : N-{2-[(2?6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine
1-1) 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidine
On ajoute à O0C, le composé 2,4,6-trichloropyrimidine (30 g, 164 mmol) dans une solution contenant le composé pyrrolidine (44 ml, 524 mmol) dans 60 ml de tétrahydrofurane. On agite pendant 2 heures à cette température puis 12 heures à 23°C. On ajoute ensuite 15 ml de pyridine puis on laisse sous agitation, une demi-joumée. On rajoute 60 ml d'eau puis on extrait avec 3x30 ml de dichlorométhane. On verse la phase organique dans de l'eau glacée puis on neutralise avec une solution saturée en bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est chromatographiée sur colonne de silice de type Biotage (éluant : acétate d'éthyle-heptane : 0-100 à 5-95) et on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est 66%. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,84-1,87 (m, 8H) ; 3-3,39 (m, 8H) ; 5,74 (s, IH) MH+ expérimental = 253,20 ; M théorique = 252,12 Point de fusion : 84-86° C l-2) N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methyIethane-l,2- diamine
Dans un tube en verre scellé adapté au chauffage micro-ondes, on chauffe à 190°C dans un four à micro-ondes (Biotage, Emrys Optimiser) pendant 3600 secondes, le composé 4- chloro-2,6-dipyrrolidm-l-ylpyrimidine tel que préparéeau paragraphe (1-1) (0,8 g, 3,2 mmol) et du N-méthyl éthylènediamine (3,3 ml, 26 mmol). Un fois la réaction terminée, on rajoute 20 ml d'eau puis on extrait à Y acétate d'éthyle. On lave avec 3x20 ml d'eau puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore à sec puis on rajoute environ 10 ml d'heptane à l'huile obtenue. On agite puis on filtre sur fritte le solide obtenu. On obtient un solide sous forme de poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 69%.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,61 (se, 2H) ; 1,87-1,94 (m, 8H) ; 2,23-2,25 (m, 3H) ; 2,43- 2,46 (m, 2H) ; 2,58-2,61 (m, 2H) ; 2,76-2,79 (m, 2H) ; 3,28-3,30 (m, 2H) 3,42-3,54 (m, 8H) ; 4,75 (s, IH) ; 4,80-4,85 (m , IH) MH+ expérimental = 334,35 ; M théorique = 333 ,26 Point de fusion : 67-69° C
Exemple 2 : iV-(3-aminopropyl)-iV'-(2,6-dipyrrolidLn-l-ylpyriinidin-4-yl)-N- methylpropane-l,3-diamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 1 à partir du composé synthétisé au paragraphe 1-1)
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,60-1,67 (m, 2H) ; 1,73-1,80 (m, 2H) 1,5-2 (mé, 2H) ; 1,86- 1,92 (m, 8H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,38-2,46 (m, 4H) ; 2,74-2,76 (m, 2H) ; 3,21-3,26 (m, 2H) ; 3,43-3,53 (m, 8H) ; 4,71 (s, 2H)
MH+ expérimental = 362,40 ; M théorique = 361,53
Exemple 3 : N-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-Λir,Λr'-dimethyl-iV'-[3- (methylammo)propyl]propane-l,3-diamine Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 1 à partir du composé synthétisé au paragraphe 1-1).
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,66-1,76 (m, 4H) ; 1,87-1,93 (m, 8H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,33- 2,59 (m, 4H) ; 2,60 (s, 3H) ; 2,59-2,61 (m, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,41-3,54 (m, 10H) ; 4,74 (s, IH)
MH+ expérimental = 390,40 ; M théorique = 389,58
Exemple 4 : iV-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)pentane-l,5-diamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 1 à partir du composé synthétisé au paragraphe 1-1). RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,27-1,35 (m, 4H) ; 1,43-1,48 (m, 3H) ; 1,81-1,85 (m, 8H) ; 2,43-2,46 (m, 2H) ; 3,10-3,14 (m, 2H) ; 3,28-3,39 (m, 9H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,99 (se, IH)
MH+ expérimental = 319,30 ; M théorique = 318,46
Exemple 5 : N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-iV,iV-dimethylpentane-l,5- diamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 1 à partir du composé synthétisé au paragraphe 1-1).
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,36-1,42 (m, 2H) ; 1,49-1,53 (m, 2H) ; 1,58-1,66 (m, 2H) ; 1,89-1,93 (m, 8H) ; 2,24-2,27 (m, 8H) ; 3,15-3,20 (m, 2H) ; 3,43-3,53 (m, 8H) ; 4,36 (se, IH) ; 4,70 (s , IH) MH+ expérimental = 347,40 ; M théorique = 346,52
Exemple 6 : iV'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidm-4-yl)-iV,N-diethylpentane-l,5- diamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 1 à partir du composé synthétisé au paragraphe 1-1). RMN-1H (δppm, CDCl3) : 1.02 (t, 6H) ; 1,36-1,42 (m, 2H) ; 1,49-1,53 (m, 2H) ; 1,58-1,66 (m, 2H) ; 1,87-1,93 (m, 8H) ; 2,40-2,44 (m, 2H) ; 2,49-2,55 (m, 4H) ; 3,15-3,20 (m, 2H) ; 3,43-3,53 (m, 8H) ; 4,34 (se, IH) ; 4,71 (s, IH)
MH+ expérimental = 375,40 ; M théorique = 374,57
Exemple 7 : N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidm-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea
Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-diρyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine telle que préparée au paragraphe 1-2) (0,1 g, 0,3 mmol) et du 4- chloro-3-trifluorométhylphenylisocyanate (0,066 g, 0,3 mmol) dans 3 ml de dichlorométhane est agité à 23°C pendant 5 heures. On rajoute 3 ml d'ether puis on agite pendant quinze minutes. On filtre sur fritte le solide formé et on lave à l'éther. Après séchage, on obtient un solide sous forme d'une poudre blanche. Le rendement de la réaction est de 66%.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,76-1,81 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,43-2,50 (m, 4H) ; 3,15- 3,37 (m, 12H) ; 4,71 (s, IH) ; 5,85 (se, IH) ; 6,23-6,26 (se, IH) ; 7,50-7,54 (m, 2H) , 8,03- 804 (se, IH) ; 9,11 (s, IH)
MH+ expérimental = 555,33 ; M théorique = 554,25 Point de fusion : 149-151°C
Exemple 7a : N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidm-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea hydrochloride
La N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyiτolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea (0,3 g, 0,54 mmol) telle que préparée à l'exemple 7 est dissoute dans 10 ml de méthanol. A 230C on ajoute à cette solution, une solution d'acide chlorhydrique IM dans l'éther (3,25 ml, 3,2 mmol) puis on agite pendant 2 heures à cette température. On enlève l'excès d'acide chlorhydrique à l'évaporateur puis on triture dans l'éther- On filtre sur fritte le solide obtenu en lavant à l'éther. Après séchage, on obtient une poudre beige. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,92-2,02 (m, 8H) ; 2,25 (m, 2H) ; 3,06 (m, 3H) ; 3,33-3,44 (m, 16H) ; 4,90 (s, IH) ; 7,20-7,30 (m, 2H) ; 7.58 (se, IH) ; 7,87 (s, IH) ; 8,23 (s, IH) ; 8,99 (s, IH)
MH+ expérimental = 555,20 ; M théorique = 554,25 Point de fusion : 203-2050C
Exemple 7b : N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea sulfate
La N-[4-chloro-3-(trifluoroniethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea (0,13 g, 0,26 mmol) telle que préparée à l'exemple 7 est dissoute dans 1 ml de diméthylformamide. A 23°C on ajoute à cette solution, une solution d'acide sulfurique IM (0,13 ml, 0,13 mmol) puis on agite pendant 30 minutes à cette température. Rajouter 5 ml d'eau puis on filtre sur fritte le solide obtenu en lavant à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre blanche.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,72-1,86 (m, 8H) ; 2,66 (s, 3H) ; 3,02-3,10 (m, 4H) ; 3,33- 3,44 (m, 13H) ; 4,90 (s, IH) ; 7.11 (se, IH) ; 7,36-7,52 (m, 3H) ; 7,98 (s, IH) ; 9,66 (s, IH)
MH+ expérimental = 555,18 ; M théorique = 554,25 Point de fusion : 179-1990C
Exemple 7c : N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2- [{2-[(2,6-dipyrrolidm-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amiπo]ethyl}urea tartarate
La N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)ammo]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea (0,3 g, 0,6 mmol) telle que préparée à l'exemple 7 est dissoute dans 3 ml de diméthylformamide. A 23°C on ajoute à cette solution, une solution d'acide tartrique IM (0,6 ml, 0,6 mmol) puis on agite pendant 2 heures à cette température. Rajouter 7 ml d'eau puis on filtre sur fritte le solide obtenu en lavant à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre blanche. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,63-1,82 (m, 8H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,64-2,70 (m, 4H) ; 3,24- 3,48 (m, 13H) ; 4,17 (s, 2H) ; 4,76 (s, IH) ; 6,22 (se, IH) ; 6,54 (se, IH) ; 7,49-7,56 (m, 2H) ; 8,04 (s, IH) ; 9,32 (s, IH)
MH+ expérimental = 555,16 ; M théorique = 554,25 Point de fusion : 138- 1450C
Exemple 7d : N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyriπiidin-4-yl)amino]ethyl}(niethyl)ainino]ethyl}urea citrate
La N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea (0,21 g, 0,38 mmol) telle que préparée à l'exemple 7 est dissoute dans 2 ml de diméthylformamide. A 23°C on ajoute à cette solution, une solution d'acide citrique IM (0,38 ml, 0,38 mmol) puis on agite pendant 2 heures à cette température. Rajouter 5 ml d'eau puis on filtre sur fritte le solide obtenu en lavant à l'eau. Après séchage, on obtient une poudre blanche.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,79-1,84 (m, 8H) ; 2,48-2,78 (m, HH) ; 3,24-3,48 (m, 13H) ; 4,78 (s, IH) ; 6,25 (se, IH) ;6,36 (se, IH) ; 7,50-7,56 (m, 2H) ; 8,01 (s, IH) ; 9,16 (s, IH)
MH+ expérimental = 555,17 ; M théorique = 554,25 Point de fusion : 95-126°C
Les composés 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 et 21 ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 7.
Exemple 8 : N-benzyl-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,79-1,92 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,46-2,62 (m, 4H) ; 3,18- 3,40 (m, 12H) ; 4,32-4,33 (m, 2H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,07 (se, IH) ; 5,45 (se, IH) ; 5,72 (se, IH) , 7,25-7,30 (m, 5H) MH+ expérimental = 467,40 ; M théorique = 466,63 Point de fusion : 87-89° C Exemple 9 : N-(tert-butyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)araino]ethyl}(methyl)aπiino]ethyl}urea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,20 (s, 9H) ; 1,79-1,85 (m, 8H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,32-2,44 (m, 5H) ; 3,01-3,03 (m, 2H) ; 3,28-3,40 (m, 9H) ; 4,76 (s, IH) ; 5,59 (se, IH) ; 5,75 (se, IH) ; 5,88 (se, IH)
MH+ expérimental = 433,40; M théorique = 432,61 Point de fusion : 107-109° C
Exemple 10 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl}-N'-2-thienylurea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,90-1,95 (m, 8H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,51-2,65 (m, 4H) ; 3,20- 3,54 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 5,27 et 5,85 (2sé, IH) ; 6,39 (se, IH) ; 6,72-6,77 (m, 2H) , 8,80 (se, IH)
MH+ expérimental = 459,30 ; M théorique = 458,63 Point de fusion : 133-135° C
Exemple 11 : iV-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidm-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-Λr'-[(2jR)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2- yl]urea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,73-1,92 (m, 10H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,49-2,74 (m, 7H) ; 3,17- 3,38 (m, 12H) ; 4,67 (s, IH) ; 4,92-5,60 (m, 4H) ; 7,09-7,27 (m, 5H) MH+ expérimental = 507,40 ; M théorique = 506,69 Point de fusion : 93-95° C
Exemple 12 : N-cyclopentyl-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,26-1,63 (m, 8H) ; 1,86-1,93 (m, 8H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,46- 2,62 (m, 4H) ; 3,19-3,98 (m, 12H) ; 3,98-3,99 (m, IH) ; 4,72 (s, IH) ; 4,93-5,20 (m, 3H) MH+ expérimental = 445,40 ; M théorique = 444,62 Point de fusion : 119-121° C
Exemple 13 : N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,76-2,58 (m, 21H) ; 3,20-3,41 (m, 12H) ; 4,73 (s, IH) ; 5,18 (se, IH) ; 5,65 (se, IH) ; 6,92 (se, IH) MH+ expérimental = 472,40 ; M théorique = 471,61 Point de fusion : 95-97° C
Exemple 14 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(2-furylmethyl)urea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,80-1,94 (m, 8H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,38-2,62 (m, 4H) ; 3,19- 3,51 (m, 12H) ; 4,31-4,33 (m, 2H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,18 (se, IH) ; 5,45 (se, IH) ; 5,80 (se, IH) ; 6,20 (d, 2H) ; 7,27-7,29 (m, IH)
MH+ expérimental = 457,40 ; M théorique = 456,59 Point de fusion : 103-105° C
Exemple 15 : N-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,88-1,93 (m, 8H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,60-2,69 (m, 4H) ; 3,18- 3,57 (m, 12H) ; 4,66 (s, IH) ; 5,56 (se, IH) ; 6,72 (se, IH) ; 7,50-7,57 (m, 2H) ; 8,30-8,32 (d, IH) ; 9,00 (s, IH)
MH+ expérimental = 511,40 ; M théorique = 510,67 Point de fusion : 126-128° C
Exemple 16 : N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrroHdin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,88-1,95 (m, 8H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,50-2,66 (m, 4H) ; 3,20- 3,52 (m, 12H) ; 4,72 (s, IH) ; 5,17 (se, IH) ; 5,72 (se, IH) ; 7,14-7,31 (m, 4H) ; 7,87 (sé+, IH)
MH+ expérimental = 487,36 ; M théorique = 486,26 Point de fusion : 71-73° C
Exemple 17 : N-(3,4-dichlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-yIpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,76-1,82 (m, 8H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,42-2,50 (m, 4H) ; 3,13- 3,37 (m, 12H) ; 4,71 (s, IH) ; 5,75 (se, IH) ; 6,22 (se, IH) ; 7,20-7,43 (m, 2H) ; 7,81 (s, IH) ; 8,94 (s, IH)
MH+ expérimental = 521,29 ; M théorique = 520,22 Point de fusion : 138-139° C
Exemple 18 : iV-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-iV'-ethylurea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 0,96 (t, 3H) ; 1,79-1,83 (m, 8H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,34-2,49 (m, 2H) ; 2,94-3,07 (m,4H) ; 3,23-3,39 (m, 12H) ; 4,75 (s, IH) ; 5,66 (se, IH) ; 5,87 (se, 2H)
MH+ expérimental = 405,30 ; M théorique = 404,56 Point de fusion : 127-129° C
Exemple 19 : N-(4-chlorophenyl)-N'-{5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}urea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,03-1,32 (m, 6H) ; 1,78-1,84 (m, 8H) ; 3,05-3,38 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 6,00 (se, IH) ; 6,13 (se, IH) ; 7,30 (dd, 4H) ; 8,51 (s, IH) MH+ expérimental = 472,35 ; M théorique = 471,25 • Point de fusion : 192-193° C Exemple 20 ; iV-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-(2-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethoxy}ethyl)urea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,6 (m, 5H) ; 2 (m, 8H) ; 3,30-3,71 (m, 12H) ; 4,65 (s, IH) ; 7,05 (se, IH) ; 7,30 (m, IH) ; 7,72 (m, IH) ; 7,89 (d, IH) ; 9,03 (se, IH) MH+ expérimental = 542,20 ; M théorique = 541 ,22 Point de fusion : 79-81° C
Exemple 21 : N-[4-chIoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{3-[{3-[(2,6-dipyrroIidin-l- yIpyriinidin-4-yl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}urea
MH+ expérimental = 583,21 ; M théorique = 582,28
Exemple 21a : N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{3-[{3-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}ureahydrochloride
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 7a à partir du composé synthétisé à l'exemple 21
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,83-1,96 (m, 12H) ; 2,73 (s, 3H) ; 3,0-3,53 (m, 14H) ; 5,05 (s, IH) ; 6,76 (se, IH) ; 7,51-8,06 (m, 4H) ; 9,53 (s, IH) ; 10,36 (se, IH) ; 11,56 (se, IH) MH+ expérimental = 583,17 ; M théorique = 582,28 Point de fusion : 115-117° C
Exemple 22 : N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine telle que préparée au paragraphe (1-2) (0,1 g, 0,3 mmol) et du 4-chlorophenylisothiocyanate (0,051 g, 0,3 mmol) dans 3 ml de dichlorométhane est agité à 23° C pendant deux heures. On filtre sur fritte le solide obtenu. Après lavage à l'éther puis séchage sous cloche, on obtient une poudre de couleur blanche. Le rendement de la réaction est de 53%. RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,77-1,98 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,61-2,67 (m, 4H) ; 3,22- 3,71 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 5,20 (se, IH) ; 7,05 (se, IH) ; 7,27-7,35 (m, 4H) , 8,3 (se, IH)
MH+ expérimental = 503,29 ; M théorique = 502,24 Point de fusion : 127- 129° C
Exemple 22a: N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl) amino] ethyl} (methyl)amino]ethyl}thiourea hydrochloride
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 7a à partir du composé synthétisé à l'exemple 22
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,86-1,93 (m, 8H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,9-3,36 (m, 16H) ; 5,24 (se, IH) ; 7,35-7,7,49 (dd, 4H) ; 7,73 (se, IH) ; 8,2 (se, IH) ; 10,15 (se, IH) ; 10,70 (se, IH) ; 11,42 (se, IH)
MH+ expérimental = 503,19 ; M théorique = 502,24 Point de fusion : 211-213° C
Les composés 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 67, 76 et 77 ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 22.
Exemple 23 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrroUdin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,76-1,95 (m, 8H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,61-2,68 (m, 4H) ; 3,21- 3,71 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,05 (se, IH) ; 7,16 (d, 3H) ; 7,42 (d, 2H) ; 8,60 (se, IH) MH+ expérimental = 553,40 ; M théorique = 552,68 Point de fusion : 118-120° C
Exemple 24 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yI)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-fluorophenyl)thiourea RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,79-1,96 (m, 8H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,60-2,66 (m, 4H) ; 3,21- 3,71 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 4,95 (se, IH) ; 7,02-7,32 (m, 4H) ; 8,30 (d, 2H) MH+ expérimental = 487,30 M théorique = 486,66 Point de fusion : 115-117° C
Exemple 25 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,77-1,93 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,63-2,70 (m, 4H) ; 3,23- 3,73 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 4,25 (se, IH) ; 7,35 (se, IH) ; 7,53(d, 2H) ; 7,61 (d,2H) ; 9,00 (se, IH) MH+ expérimental = 537,40 ; M théorique = 536,67 Point de fusion : 87-89° C
Exemple 26 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-pyridin-3-ylthiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,76-1,97 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,63-2,70 (m, 4H) ; 3,23- 3,73 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 4,25 (se, IH) ; 7,35 (se, IH) ; 7,53(d, 2H) ; 7,61 (d,2H) ; 9,00 (se, IH)
MH+ expérimental = 470,30 ; M théorique = 469,66 Point de fusion : 107-109° C
Exemple 27 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(piperidin-l-ylsulfonyl)phenyl]thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,40-1,43 (m, 2H) ; 1,61-1 ;67 (m, 4H) ; 1,81-1,94 (m, 8H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,64-2,70 (m, 4H) ; 2,97-3,00 (m, 4H) ; 3,22-3,74 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,35 (se, IH) ; 7,64 (d, 2H) ; 7,78 (d,2H) ; 9,30 (se, IH) MH+ expérimental = 616,40 ; M théorique = 615,87 Point de fusion : 120-122° C 00620
50
Exemple 28 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-ethylthiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,15 (t, 3H) ; 1,76-1,97 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,63-2,70 (m, 4H) ; 3,20 (q, 2H) ; 3,45-3,73 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 4,95 (se, IH) ; 6,75 (se, IH) ; 6,90
MH+ expérimental = 421,30 ; M théorique = 420,63 Point de fusion : 82-84° C
Exemple 29 : N-{2-[{2-t(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(2-furylmethyl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,76-1,97 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,63-2,70 (m, 4H) ; 3,23- 3,73 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 4,75 (m, 2H) ; 5,15 (se, IH) ; 6,30 (d, 2H) ; 6, 80 (se, IH) ; 7,30 (d,lH)
MH+ expérimental = 421,30 ; M théorique = 324,38 Point de fusion : 99-101° C
Exemple 30 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(6-phenoxypyridin-3-yl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,76-1,93 (m, 8H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,61-2,70 (m, 4H) ; 3,23- 3,70 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,10 (se, IH) ; 6,86 (d, IH) ; 7, 12-7,41 (m, 6H) ; 7,91-7,99 (m, 2H) ; 8,50 (se, IH) MH+ expérimental = 562,30 ; M théorique = 561,76 Point de fusion : 104-106° C
Exemple 31 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,62 (qd, IH) ; 1,88-1,94 (m, 13H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,57-2,64 (m, 4H) ; 3,26-4,09 (m, 17H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,21 (se, IH) ; 7,00 (sé,lH) MH+ expérimental = 477,20 ; M théorique = 476,69 Point de fusion : 120-122° C
Exemple 32 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,77-1,95 (m, 8H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,59-2,65 (m, 4H) ; 3,23- 3,81 (m, 20H) ; 4,86 (s, IH) ; 4,95 (se, IH) ; 6,63 (d, IH) ; 6,88 (se, IH) ; 7,58 (d, IH) ; 8,02 (s, IH) ; 8,10 (se, IH)
MH+ expérimental = 555,40 ; M théorique = 554,76 Point de fusion : 116-118° C
Exemple 33 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(l,3-oxazol-5-yl)phenyl]thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCI3) : 1,79-1,93 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,63-2,66 (m, 4H) ; 3,23-3,72
(m, 12H) ; 4,68 (s, IH) ; 5,10 (se, IH) ; 7,28 (m, IH) ; 7,50-7,60 (m, 4H) ; 7,89 (s, IH) ;
8,20 (se, IH)
MH+ expérimental = 536,40 ; M théorique = 535,72 Point de fusion : 104-106° C
Exemple 34 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(pentafluorophenyl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,80-1,94 (m, 8H) ; 2,34 (s, 3H) ; 2,59-2,65 (m, 4H) ; 3,2-3,75 (m, 12H) ; 4,76 (s, IH) ; 5,10 (se, IH) ; 7,50 (m, IH) MH+ expérimental = 559,30 ; M théorique = 558,62 Point de fusion : 92-94° C
Exemple 35 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-methoxyphenyl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,76-1,95 (m, 8H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,57-2,61 (m, 4H) ; 3,19- 3,77 (m, 15H) ; 4,56 (se, IH)' ; 4,66 (s, IH) ; 6,70 (se, IH) ; 6,91 (d, 2H) ; 7,20 (d, 2H) ; 7,80 (se, IH) 20
52
MH+ expérimental = 499,40 ; M théorique = 498,70 Point de fusion : 127-129° C
Exemple 36 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-phenoxyphenyl)thiourea
RMN-1H (6 ppm, CDCl3) : 1,78-1,93 (m, 8H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,60-2,65 (m, 4H) ; 3,21- 3,70 (m, 12H) ; 4,68 (s, IH) ; 4,80 (se, IH) ; 6,95-7,35 (m, 10H) ; 8,20 (se, IH) MH+ expérimental = 561,40 ; M théorique = 560,77 Point de fusion : 79-81° C
Exemple 37 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-l-naphthylthiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,63-1,93 (m, 8H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,36-2,52 (m, 4H) ; 3,01- 3,68 (m, 12H) ; 4,40 (se, IH) ; 4,60 (s, IH) ; 6,80 (se, IH) ; 7,52 (m, 4H) ; 7,81-7,91 (m, 4H)
MH+ expérimental = 519,40 ; M théorique = 518,73 Point de fusion : 87-89° C
Exemple 38 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,79-1,93 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,61-2,66 (m, 4H) ; 3,21- 3,70 (m, 12H) ; 3,82 (s, 9H) ; 4,68 (s, IH) ; 4,80 (se, IH) ; 6,61 (se, 2H) ; 7,00 (se, IH) ; 8,3 (se, IH)
MH+ expérimental = 559,40 ; M théorique = 558,75 Point de fusion : 109-111° C
Exemple 39 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(3-fluorophenyl)thiourea MH+ expérimental = 487,30 ; M théorique = 486,66 Point de fusion : 118-120° C 00620
53
Exemple 40 : N-(2,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,80-1,95 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,64-2,68 (m, 4H) ; 3,22- 3,74 (m, 12H) ; 4,68 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 6,77 (m, IH) ; 6,97 (m, IH) ; 7,7 (m, IH) ; 7,95 (m, IH) ; 8,80 (se, IH)
MH+ expérimental = 505,30 ; M théorique = 504,65 Point de fusion : 124-126° C
Exemple 41 ; N-(3,5-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,84-1,94 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,63-2,69 (m, 4H) ; 3,21-
3.71 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 6,51 (m, IH) ; 7,24 (m, 2H) ; 7,45 (se, IH) ; 9,20 (se, IH)
MH+ expérimental = 505,30 ; M théorique = 504,65 Point de fusion : 124-126° C
Exemple 42 ; N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-yIpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(2-fluorophenyl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,80-1,94 (m, 8H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,62-2,66 (m, 4H) ; 3,22-
3.72 (m, 12H) ; 4,67 (s, IH) ; 5,10 (se, IH) ; 7,12 (m, 3H) ; 7,25 (se, IH) ; 7,80 (se, IH) ;
Figure imgf000054_0001
MH+ expérimental = 487,40 ; M théorique = 486,27 Point de fusion : 105-107° C
Exemple 43 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-nitrophenyl)thiourea RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,84-1,94 (m, 8H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,65-2,70 (m, 4H) ; 3,22- 3,74 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,35 (se, IH) ; 7,50 (se, IH) ; 7,82 (m, 2H) ; 8,12 (d, 2H) ; 9,50 (se, IH)
MH+ expérimental = 514,35 ; M théorique = 513,26 Point de fusion : 146-148° C
Exemple 44 : N-(4-tert-butylphenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylρyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,30 (s, 9H) ; 1,79-1,94 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,58-2,62 (m, 4H) ; 3,19-3,69 (m, 12H) ; 4,63 (s, IH) ; 4,70 (se, IH) ; 6,91 (se, IH) ; 7,24 (m, 2H) ; 7,39 (m, 2H) ; 8,10 (se, IH)
MH+ expérimental = 525,42 ; M théorique = 524,31 Point de fusion : 192-194° C
Exemple 45 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,76-1,94 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,63-2,68 (m, 4H) ; 3,22- 3,73 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 4,90 (se, IH) ; 7,00-7,08 (m, 5H) ; 7,45-7,47 (m, 2H) ; 8,19 (d, 2H) ; 8,70 (se, IH)
MH+ expérimental = 606,35 ; M théorique = 605,29 Point de fusion : mousse
Exemple 46 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-fluorobenzyl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,78-1,94 (m, 8H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,56-2,63 (m, 4H) ; 3,17- 3,67 (m, 12H) ; 4,68 (m, 3H) ; 5,00 (se, IH) ; 6,80 (se, IH) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H) MH+ expérimental = 501,39 ; M théorique = 500,28 Point de fusion : 64-66° C 00620
55
Exemple 47 : N-[2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4-yI)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,27-2,04 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,66-2,70 (m, 4H) ; 3,15- 3,84 (m, 12H) ; 6,78-6,86 (m, 2H) ; 6,97-7,00 (m, IH) ; 7,19-7,27 (m, IH) ; 7,79 (se, IH) ; 8,17 (se, IH) ; 8,57 (d, IH) ; 9,01 (se, IH) ; 9,82 (se, IH) ; 10,8 (se, IH) MH+ expérimental = 598,39 ; M théorique = 597,28 Point de fusion : 108-110° C
Exemple 48 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(lH-pyrazol-l-yl)phenyl]thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,77-1,96 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,62-2,67 (m, 4H) ; 3,22- 3,73 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 5,00 (se, IH) ; 6,45 (s, IH) ; 7,10 (se, IH) ; 7,48 (d, 2H) ; 7,65-7,71 (m, 3H) ; 7,88 (s, IH) ; 8,50 (se, IH) MH+ expérimental = 535,40 ; M théorique = 534,73 Point de fusion : 116-118° C
Exemple 49 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(3-nitrophenyl)thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,78-1,94 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,64-2,71 (m, 4H) ; 3,23- 3,73 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,42 (t, 2H) ; 7,96 (d, IH) ; 8,09 (d, IH) ; 8,25 (s, IH) ; 9,50 (se, IH) MH+ expérimental = 514,31 ; M théorique = 513,26 Point de fusion : 125-127° C
Exemple 50 ; N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl] amino}benzenesulfonamide RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,75-1,96 (m, 8H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,26 (s, 6H) ; 2,61-2,63 (m, 5H) ; 3,18-3,64 (m, 12H) ; 4,60 (se, IH) ; 6,40 (se, IH) ; 6,50 (s, IH) ; 7,66 (m, 2H) ; 7,92 (m, 2H) ; 8,00 (se, IH) ; 9,50 (se, IH) MH+ expérimental = 654,38 ; M théorique = 653,30 Point de fusion : 129° C (mousse)
Exemple 51 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidm-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(methylthio)phenyl]thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,80-1,94 (m, 8H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,60-2,65 (m, 4H) ; 3,21-3,70 (m, 12H) ; 4,67 (s, IH) ; 4,90 (se, IH) ; 6,90 (se, IH) ; 7,23-7,27 (m, 4H) ; 8,30 (se, IH)
MH+ expérimental = 515,38 ; M théorique = 514,27 Point de fusion : 67-69° C
Exemple 52 ; N-(4-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]thio}phenyl)-N'-{2- [{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,79-1,93 (m, 8H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,63-2,69 (m, 4H) ; 3,25- 3,72 (m, 12H) ; 4,68 (s, IH) ; 4,80 (se, IH) ; 7,10 (se, IH) ; 7,49-7,53 (m, 4H) ; 7,76 (s, IH) ; 8,39 (s, 2H)
MH+ expérimental = 680,36 ; M théorique = 679,22 Point de fusion : 97-99° C
Exemple 53 : N-(6-chloropyridin-3-yl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,90-1,94 (m, 8H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,64-2,71 (m, 4H) ; 3,22- 3,74 (m, 12H) ; 4,66 (s, IH) ; 7,21 (d, IH) ; 8,36 (se, 2H) ; 10,20 (se, IH) ; 10,80 (se, IH) MH+ expérimental = 504,30 ; M théorique = 503,23 Point de fusion : 96-98° C Exemple 54 : N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,76-1,94 (m, 8H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,62-2,70 (m, 4H) ; 3,23- 3,70 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,30 (se, IH) ; 7,39 (d, IH) ; 7,64 (se, IH) ; 7,78-7,79 (m, IH) ; 9,00 (se, IH)
MH+ expérimental = 571,25 ; M théorique = 570,23 Point de fusion : 117-119° C
Exemple 55 ; N-(3,4-dichlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,78-1,96 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,61-2,69 (m, 4H) ; 3,23- 3,70 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,20 (se, IH) ; 7,21-7,50 (m, 4H) ; 8,60 (se, IH) MH+ expérimental = 535,25 ; M théorique = 536,20 Point de fusion : 148-150° C
Exemple 56 : N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,76-1,96 (m, 8H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,60-2,69 (m, 4H) ; 3,23- 3,70 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,00 (se, IH) ; 7,05-7,20 (m, 2H) ; 7,32-7,35 (m, 2H) ; 8,40 (se, IH)
MH+ expérimental = 521,28 ; M théorique = 520,23 Point de fusion : 146-148° C
Exemple 57 ; N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{5-[(2,6-dipyrroIidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]pentyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,47-1,94 (m, 14H) ; 3,29-3,63 (m, 12H) ; 4,30 (se, IH) ; 4,72 (s, IH) ; 6,30 (se, IH) ; 7,48 (d, IH) ; 7,64-7,65 (m, 2H) ; 7,80 (se, IH) MH+ expérimental = 556,20 ; M théorique = 555,22 Point de fusion : 85-87 ° C Exemple 58 : N-(4-chlorophenyl)-N'-{5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,42-1,95 (m, 14H) ; 3,19-3,66 (m, 12H) ; 4,50 (se, IH) ; 4,70 (s, IH) ; 6,10 (se, IH) ; 7,20 (d, 2H) ; 7,36 (d, 2H) ; 7,70 (se, IH) MH+ expérimental = 488,26 ; M théorique = 487,23 Point de fusion : 80-82 ° C
Exemple 59 : 4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl]amino}-N- methylbenzenesulfonamide
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,82-1,95 (m, 8H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,64-2,69 (m, 4H) ; 2,65 (s, 3H) ; 3,22-3,73 (m, 12H) ; 4,20 (se, IH) ; 4,70 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,50 (se, IH) ; 7,74-7,76 (m, 4H) ; 9,50 (se, IH) MH+ expérimental = 562,26 ; M théorique = 561,27 Point de fusion : 102-104 ° C
Exemple 60 : N-{4-[(4-bromophenyl)sulfonyl]phenyl}-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin- l-yIpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,76-1,94 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,62-2,69 (m, 4H) ; 3,22- 3,70 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,61-7,81 (m, 7H) ; 9,00 (se, IH) MH+ expérimental = 689,10 ; M théorique = 686,18 Point de fusion : 118-120 ° C
Exemple 61 : 4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl]amino}benzenesulfonamid e
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,80-1,94 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,65-2,66 (m, 4H) ; 3,23- 3,71 (m, 12H) ; 4,00 (se, 2H) ; 4,68 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,57 (m, 2H) ; 7,75 (m, 2H) MH+ expérimental = 548,28 ; M théorique = 547,25 Point de fusion : 140 ° C (mousse)
Exemple 62 : 4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl]amino}-N- phenylbenzenesulfonamide
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,80-1,95 (m, 8H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,62-2,67 (m, 4H) ; 3,20- 3,71 (m, 12H) ; 4,67 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,03-7,27 (m, 10H) ; 7,70 (se, IH) ; 7,62 (se, IH) MH+ expérimental = 624,20 ; M théorique = 623,28 Point de fusion : 146-148 ° C
Exemple 63 : N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~4~-bis[2- (dimethylamino)ethyl]-N~2~,N~4~-dimethylpyrimidine-2,4,6-triamine
63-1) 6-chloro-N,N'-bis[2-(dimethylamino)ethyl]-N,N'-dimethylpyrimidine-2,4- diamine
Cet intermédiaire est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-1)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 2,28 (s, 12H) ; 2,45-2,51 (m, 4H) ; 3,01 (s, 3H) ; 3,13 (s, 3H) ;
3,31-3,71 (m, 4H) ; 5,7 (s, IH)
MH+ expérimental = 315,17 ; M théorique = 314,20
63-2) N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~4~-bis[2- (dimethylamino)ethyl]-N--2~,N~4--dimethylpyrimidine-2,4,6-triamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,38 (se, 2H) ; 2,25-2,44 (m, 15H) ; 2,45-2,51 (m, 4H) ; 3,01 (s, 3H) ; 3,13 (s, 3H) ; 3,31-3,71 (m, 4H) ; 5,7 (s, IH) MH+ expérimental = 396 ,31 ; M théorique = 395 ,35 Exemple 64 : N-{2-[[2-({2,6-bis[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)ammo]pyriinidin- 4-yl}amino)ethyl](methyl)amino]ethyl}-N'-(4-chlorophenyl)thiourea
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 22 à partir du composé synthétisé au paragraphe 63-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 2,21-2,30 (m, 15H) ; 2,41-2,48 (m, 4H) ; 2,62-2,66 (m, 4H) ; 2,93-3,22 (m, 8H) ; 3,57-3,73 (m, 6H) ; 4,79 (s, IH) ; 5,00 (se, IH) ; 6,95 (se, IH) ; 7,28- 7,35 (m, 4H) ; 8,80 (se, IH)
MH+ expérimental = 565,27 ; M théorique = 564,32 Point de fusion : gomme Exemple 65 : N-{2-[(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine
65-1) 4,4'-(6-chloropyrimidine-2,4-diyl)dimorpholine
Cet intermédiaire est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-1)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 3,55 (m, 4H) ; 3,74-3,77 (m, 12H) ; 5,88 (s, IH) MH+ expérimental = 285 ,10 ; M théorique = 284, 10
65-2) N-{2-[(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2- diamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1;53 (se, 2H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,46 (t, 2H) ; 2,59 (t, 2H) ; 2,79 (t, 2H) ; 3,33 (m, 2H) ; 3,48 (m, 4H) ; 3,69-4,12 (m, 12H) ; 4,92-4,96 (s et se, 2H) MH+ expérimental = 366,29 ; M théorique = 365,25
Exemple 66 : N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 22 à partir du composé synthétisé au paragraphe 65-2) 20
61
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 2,30 (s, 3H) ; 2,61-2,64 (s, 4H) ; 3,29-3,76 (m, 20H) ; 4,60 (se, IH) ; 4,86 (s, IH) ; 6,70 (se, IH) ; 7,22-7,34 (m, 4H) ; 7,80 (se, IH) MH+ expérimental = 535,20 ; M théorique = 534,23 Point de fusion : 81-83 ° C
Exemple 67 : N-(3,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyriinidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,77-1,85 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,60-2,69 (m, 4H) ; 3,23- 3,70 (m, 12H) ; 4,70 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,07-7,11 (m, 3H) ; 7,40 (se, IH) ; 8,60 (se, IH) MH+ expérimental = 505 ,26 ; M théorique = 504,26 Point de fusion : 133-135 ° C
Exemple 68 : N-{2-[(2,6-dipiperidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine
68-1) 4-chloro-2,6-dipiperidin-l-ylpyrimidine Cet intermédiaire est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-1)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,56-1,66 (m, 12H) ; 3,53 (t, 4H) ; 3,72 (t, 4H) ; 5,82 (s, IH) MH+ expérimental = 281,18 ; M théorique = 280,14
68-2) N-{2-[(2,6-dipiperidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2- diamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,58-1,67 (m, 12H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,45 (t, 2H) ; 2,59 (t, 2H) ; 2,79 (t, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 3,48-3,70 (m, 8H) ; 4,80 (se, IH) ; 4,93 (s; IH) MH+ expérimental = 362,35 ; M théorique = 361,29
Exemple 69 : N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipiperidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 22 à partir du composé synthétisé au paragraphe 68-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,48-1,64 (m, 12H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,61-2,63 (m, 4H) ; 3,26- 3,68 (m, 12H) ; 4,60 (se, IH) ; 4,88 (s, IH) ; 7,00 (s, IH) ; 7,27-7,32 (m, 4H) ; 8,00 (se, IH)
MH+ expérimental = 531,24 ; M théorique = 530,27 Point de fusion : 76-78 ° C
Exemple 70 : N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}- N~2~,N~2~^Vf~4~,N~4~-tetraethylpyrimidine-2,4,6-triamine 70-1) 6-chloro-N,JSf,N',N'-tetraethylpyrimidine-2,4-diamine
Cet intermédiaire est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-1) MH+ expérimental = 257,18 ; M théorique = 256,14
70-2) N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~2~,N~4~,N~4~- tetraethylpyrimidine-2,4,6-triamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,14 (t, 12H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,45 (t, 2H) ; 2,59 (t, 2H) ; 2,75 (t, 2H) ; 3,30-3,39 (m, 2H) ; 3,45 (q, 4H) ; 3,54 (q, 4H) ; 4,68 (se, IH) ; 4,81 (s, IH) MH+ expérimental = 337,29 ; M théorique = 338,28
Exemple 71 : N-{2-[(2-{[2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4- yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-chlorophenyl)thiourea
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 22 à partir du composé synthétisé au paragraphe 70-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,08-1,27 (m, 12H) ; 2,31 (s, 3H) ; 2,61-2,65 (m, 4H) ; 3,26- 3,68 (m, 12H) ; 4,76 (s, IH) ; 4,80 (se, IH) ; 7,00 (se, IH) ; 7,27-7,30 (m, 4H) ; 8,10 (se, IH) FR2008/000620
63
MH+ expérimental = 507,22 ; M théorique = 506,27 Point de fusion : gomme
Exemple 72 : N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}- N~2~,N~2~,N~4~,N~4~-tetramethylpyrimidine-2,4,6-trîamine 72-1) 6-chloro-N,N,N',N'-tetramethylpyriinidine-2,4-diamine
Cet intermédiaire est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-1)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 3,04 (s, 6H) ; 3,13 (s, 6H) ; 5,76 (s, IH) MH+ expérimental = 201,29 ; M théorique = 200,08
72-2) N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N-2~,N~2~,N~4~,N~4~- tetramethylpyrimidine-2,4,6-triamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,81 (m, 6H) ; 2,24 (s, 3H) ; 2,45 (t, 2H) ; 2,59 (t, 2H) ; 2,76 (t, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,09 (s, 3H) ; 3,30 (se, 2H) ; 4,83 (s et se, 2H) MH+ expérimental = 282,37 ; M théorique = 281,23
Exemple 73 : N-{2-[(2-{[2,6-bis(dimethyIamino)pyrimidin-4- yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-chlorophenyl)thiourea
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 22 à partir du composé synthétisé au paragraphe 72-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 2,31 (s, 3H) ; 2,61-2,68 (m, 4H) ; 2,90-3,68 (m, 16H) ; 4,60 (se, IH) ; 4,79 (s, IH) ; 6,70 (se, IH) ; 7,27-7,32 (m, 4H) ; 8,00 (se, IH) MH+ expérimental = 451,27 ; M théorique = 450,21 Point de fusion : 127-129 ° C 008/000620
64
Exemple 74 : N-{2-[(2,6-diazetidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine
74-1) 2,4-diazetidin-l-yl-6-chloropyrimidine
Cet intermédiaire est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-1)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 2,29 (q, 2H) ; 2,37 (q, 2H) ; 4,03 (t, 4H) ; 4,09 (t, 4H) ; 5,53 (s, IH) ; 3 MH+ expérimental = 225,09 ; M théorique = 224,08
74-2) N-{2-[(2,6-diazetidin-l-ylpyrimldin-4-yl)ainino]ethyl}-N-inethylethane-l,2- diamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-2) MH+ expérimental = 306,43 ; M théorique = 305,23
Exemple 75 : N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-diazetidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 22 à partir du composé synthétisé au paragraphe 74-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 2,24-2,42 (m, 7H) ; 2,61-2,66 (m, 4H) ; 3,16-3,19 (m, 2H) ; 3,76 (m, 2H) ; 4,02-4,06 (m, 8H) ; 4,49 (s, IH) ; 7,26-7,30 (m, 4H) ; 7, 80 (se, IH) ; 7,90 (se, IH) ; 9,5-10 (se, IH)
MH+ expérimental = 475,32 ; M théorique = 474,21 Point de fusion : 146-148 ° C
Exemple 76 : N-[4-(dimethylamino)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,80-1,95 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,62-2,67 (m, 4H) ; 2,90 (s, 6H) ; 3,20-3,71 (m, 12H) ; 4,50 (se, IH) ; 4,65 (s, IH) ; 6,60 (se, IH) ; 6,70 (m, 2H) ; 7,15 (m, 2H) ; 7,70 (se, IH)
MH+ expérimental = 512,40 ; M théorique = 511,74 Point de fusion : 127-129 ° C
Exemple 77 : N-(4-cyanophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidm-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,83-1,95 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,63-2,69 (m, 4H) ; 3,21- 3,72 (m, 12H) ; 4,69 (s, IH) ; 5,30 (se, IH) ; 7,48-7,75 (m, 5H) ; 9,00-10,00 (se, IH) MH+ expérimental = 494,32 ; M théorique = 493,27 Point de fusion : 107-109 ° C
Exemple 78 : N~4~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~6~- diethylpyrimidine-2,4,6-triamine
78-1) 6-chloro-N,N'-diethylpyrimidine-2,4-diamine Cet intermédiaire est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-1)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,13 (t, 6H) ; 3,14-3,34 (m, 4H) ; 4,62-4,78 (m, 2H) ; 5,62 (s,
IH)
MH+ expérimental = 200,08 ; M théorique = 201,23
78-2) N~4~- {2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~6~-diethylpyrimidine- 2,4,6-triamine
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée au paragraphe 1-2)
RMN-IH (δ ppm, CDC13) : 1,13 (t, 6H) ; 1,30-1,70 (se, 2H) ; 2,16 (s, 3H) ; 2,37 (t, 2H) ; 2,51 (t, 2H) ; 2,71 (t, 2H) ; 3,09-3,31 (m, 6H) ; 4,30-4,37 (m, 2H) ; 4,70 (s, IH) ; 4,87 (se, IH) MH+ expérimental = 282,31 ; M théorique = 281 ,23 FR2008/000620
66
Exemple 79 : N-{2-[(2-{[2,6-bis(ethylamino)pyrimidin-4- yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-chlorophenyl)thiourea
Ce composé est synthétisé selon la méthode présentée pour l'exemple 22 à partir du composé synthétisé au paragraphe 78-2)
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,04 (t, 3H) ; 1,14 (t, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,53-2,56 (m, 4H) ; 3,12-3,22 (m, 6H) ; 3,62 (m, 2H) ; 4,27-4,36 (m, 2H) ; 4,66 (s, IH) ; 4,90 (se, IH) ; 6,80 (se, IH) ; 7,26 (s, 4H) ; 8,60 (se, IH) MH+ expérimental = 451,25 ; M théorique = 450,21 Point de fusion : 142-144 ° C
Exemple 80 : N-[({2-t{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl]-4-methoxybenzamide
Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine tel que préparée au paragraphe (1-2) (0,1 g, 0,3 mmol) et du 4- methoxybenzoyl isothiocyanate (0,058 g, 0,3 mmol) dans 3 ml de dichlorométhane est agité à 23 C pendant deux heures. On filtre sur fritte le solide obtenu. Après lavage à l'éther puis séchage sous cloche, on obtient une poudre de couleur blanche. Le rendement de la réaction est 44%.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,77-1,98 (m, 8H) ; 2,32 (s, 3H) ; 2,61-2,67 (m, 4H) ; 3,22- 3,81 (m, 12H) ;3,85 (s, 3H) ; 4,80 (s, IH) ; 5,20 (se, IH) ; 6,97 (d, 2H) ; 7,85 (d, 2H) , 8,9 (se, IH) ; 11,1 (se, IH)
MH+ expérimental = 527,30 ; M théorique = 526,71 Point de fusion : 171-173° C
Exemple 81 : N-(4-chlorophenyl)-N"-cyano-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}guanidine
81-1) sodium N-(4-chlorophenyl)-N'-cyanoimidothiocarbamate R2008/000620
67
Un mélange contenant du 4-chlorophenylisothiocyanate (0,036 g, 0,2 mmol) et du cyanamide de sodium (0,016 g, 0,25 mmol) dans 2 ml d'éthanol est chauffé à 100° C pendant 15 minutes. On agite à 23°C pendant 1 heure puis on concentre à l'évaporateur rotatif. Le produit est engagé sans purification pour l'étape suivante. Le rendement de la réaction est de 100%.
81-2) N-(4-chlorophenyl)-N"-cyano-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidiii-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}guanidine
Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine telle que préparée au paragraphe (1-2) (0,1 g, 0,3 mmol) et du sodium N-(4-chlorophenyl)-N'-cyanoimidothiocarbamate tel que préparé au paragraphe (77-1) (0,050 g, 0,21 mmol) dans 4 ml de tetrahydrofurane est agité à 23° C pendant 10 minutes. On ajoute le chlorure mercurique sur une période de 20 minutes puis on continue l'agitation pendant 30 minutes. On rajoute environ 0.5 ml d'eau puis on filtre le milieu réactionnel sur célite. On sèche le filtrat sur sulfate de sodium puis on concentre à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est chromatographiée sur colonne de silice de type Biotage (éluant : dichlorométhane-MeOH : 100-0 à 95-5) et on obtient un solide sous forme d'une poudre jaune. Le rendement de la réaction est 66%.
MH+ expérimental = 511,30 ; M théorique = 510,273 Point de fusion : 120-122° C
Exemple 82 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}quinoxaline-2-carboxamide
Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N- methylethane-l,2-diamine telle que préparée au paragraphe (1-2) (0,1 g, 0,3 mmol) et du chlorure de 2-quinoxaline carbonyl (0,064 g, 0,33 mmol) dans 2 ml de dichlorométhane en présence de diisopropyl ethylamine (0,063 ml, 0,36 mmol) est agité à 23 0C pendant deux heures. On rajoute 10 ml d'eau puis on extrait avec 3x10 ml de dichlorométhane. On verse la phase organique dans de l'eau glacée puis on neutralise avec une solution saturée en bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile ainsi obtenue est chromatographiée sur colonne de silice de type Biotage (éluant : dichlorométhane-MeOH : 100-0 à 90-10) et on obtient un solide sous forme d'une poudre jaune pâle. Le rendement de la réaction est 38%.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,72-1,80 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,49-2,675 (m, 4H) ; 3,15- 3,50 (m, 12H) ; 4,64 (s, IH) ; 5,77 (se, IH) ; 7,92-8,00- (m, 2H) ; 8,14-8,19 (m, 2H) , 8,86-8,88 (m, IH) ; 9,45 (s, IH)
MH+ expérimental = 490,30 ; M théorique = 489,62 Point de fusion : 146-148° C
Les composés 83, 84, 85 et 86 présentés ci-dessous ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 82.
Exemple 83 : 4-benzoyl-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrroIidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}benzamide
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,79-1,93 (m, 8H) ; 2,35 (s, 3H) ; 2,67-2,68 (m, 4H) ; 3,30- 3,57 (m, 12H) ; 4,68 (s, IH) ; 4,80 (se, IH) ; 7,20 (se, IH) ; 7,47-7,87 (m, 9H)
MH+ expérimental = 542,20 ; M théorique = 541,70 Point de fusion : 119-121 ° C
Exemple 84 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-2-phenoxypropanamide
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,58-1,61 (m, 3H) ; 1,86-1,94 (m, 8H) ; 2,11 (s, 3H) ; 2,35- 2,60 (m, 4H) ; 3,20-3,54 (m, 12H) ; 4,30 (se, IH) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,94-7,00 (m, 4H) ; 7,30 (m; 2H)
MH+ expérimental = 482,40 ; M théorique = 481 ,64 Point de fusion : 110-112° C
Exemple 85 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-9-oxo-9H-fluorene-4-carboxamide R2008/000620
69
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,76-1,82 (m, 8H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,50-2,60 (m, 4H) ; 3,18- 3,45 (m, 12H) ; 4,61 (s, IH) ; 5,79 (se, IH) ; 7,33-7,82 (m, 7H) ; 8,60 (m; IH) MH+ expérimental = 540,40 ; M théorique = 539,68 Point de fusion : 139-140 ° C
Exemple 86 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-l-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2- yl]piperidine-4-carboxamide
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,61-1,77 (m, 4H) ; 1,88-1,93 (m, 8H) ; 2,16 (q, IH) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,50-2,63 (m, 4H) ; 2,83 (t, 2H) ; 3,26-3,51 (m, 12H) ; 4,72-4,75 (m, 4H) ; 6,41 (se, IH) ; 6,71 (d, IH) ; 8,46 (d; IH)
MH+ expérimental = 591,40 ; M théorique = 590,69 Point de fusion : 171-173 ° C
Exemple 87 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-4-nitrobenzenesulfonamide
Un mélange contenant de la N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)aniino]ethyl}~N~ methylethane-l,2-diamine telle que préparée au paragraphe (1-2) (0,1 g, 0,3 mmol) et du chlorure de 2-nitro benzène sulfonyl (0,073 g, 0,33 mmol) dans 5 ml de dichlorométhane en présence de diisopropyl ethylarnine (0,078 ml, 0,36 mmol) est agité à 23 C pendant deux heures. On rajoute 10 ml d'eau puis on extrait avec 3x10 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on évapore le solvant à l'évaporateur rotatif. L'huile marron ainsi obtenue est chromatographiée sur colonne de silice de type Biotage (éluant : dichlorométhane-MeOH : 100-0 à 90-10) et on obtient un solide sous forme d'une poudre jaune pâle. Le rendement de la réaction est 23%.
RMN-1H (δ ppm, DMSO) : 1,79-1,986 (m, 8H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,37-2,38 (m, 4H) ; 2,90- 2,91 (m, 2H) ;3,15-3,39 (s, 10H) ; 4,73 (s, IH) ; 5,88 (se, IH) ; 7,88 (se, IH) ; 8,025 (d, 2H) , 8,34 (d, 2H)
MH+ expérimental = 519,35 ; M théorique = 518,24 Point de fusion : 144-145 ° C FR2008/000620
70
Les composés 88 et 89 cités ci-dessous ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 87.
Exemple 88 : N-{2-t{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-3-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,86-1,94 (m, 8H) ; 3,10 (s, 3H) ; 3,24-3,40 (m, 16H) ; 4,80 (se, IH) ; 7,00-7,50 (se, IH) ; 7,79-8,10 (m, 4H) ; 11-11,5 (se; IH) MH+ expérimental = 542,29 ; M théorique = 541,24 Point de fusion : 203-205 ° C
Exemple 89 : N-{2-[{2-[(2,6-dipyrroUdin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide
RMN-1H (δ ppm, CDCl3) : 1,86-1,94 (m, 8H) ; 3,10 (s, 3H) ; 3,24-3,40 (m, 16H) ; 4,80
(se, IH) ; 7,00-7,50 (se, IH) ; 7,89-7,97 (m, 4H) ; 11-11,5 (se; IH)
MH+ expérimental = 542,29 ; M théorique = 541,24 ; Point de fusion : 140-142 ° C.
Etude pharmacologique des composés selon l'invention ;
Protocoles des tests
i) Mesure de l'activité phosphatase de l'enzyme recombinante Cdc25C purifiée :
L'activité phosphatase de la protéine MBP-Cdc25C est évaluée par la déphosphorylation du 3-O-méthylfluorescéine-phosphate (OMFP) en 3-O-méthylfluorescéine (OMF) avec une détermination de la fluorescence à 475 nm du produit de la réaction. Cet essai permet d'identifier des inhibiteurs de l'enzyme recombinante Cdc25. La préparation de la protéine de fusion MBP-Cdc25C est décrite dans la demande de brevet PCT WO 01/44467.
La réaction est réalisée en format de plaque 384 puits sous un volume final de 50 /il. La protéine MBP-Cdc25C (préparée comme décrit ci-dessus) est conservée dans le tampon d'élution suivant : 20 mM Tris-HCl pH 7,4 ; 250 mM NaCl ; ImM EDTA ; 1 mM de dithiothréitol (DTT) ; 10 mM maltose. Elle est diluée à la concentration de 60 μM dans le tampon de réaction suivant : 50 mM Tris-HCl pH 8,2 ; 50 mM NaCl ; 1 mM DTT ; 20% glycérol. La mesure du bruit de fond est effectuée avec le tampon sans addition de l'enzyme. Les produits sont testés à des concentrations décroissantes à partir de 40 μM. La réaction est initiée par l'ajout d'une solution OMFP à 500 μM finale (préparée extemporanément à partir d'une solution stock 12,5 mM dans du DMSO 100% (Sigma #M2629)). Après 4 heures à 30 °C dans une plaque 384 puits à usage unique, la fluorescence mesurée à DO 475 nm est lue à l'aide d'un lecteur de plaque Victor2 (EGG- Wallac). La détermination de la concentration inhibant de 50% la réaction enzymatique est calculée à partir de trois expériences indépendantes. Seules les valeurs contenues dans la partie linéaire de la sigmoïde sont retenues pour l' analyse de régression linéaire.
ii) Caractérisation de l'activité anti-proliférative :
A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate) et^Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 μi de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 μM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WSTl par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI50. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10"2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final. Résultats des tests :
a) Résultats sur l'enzyme CDC25
Les composés des exemples 1 à 56, 58 à 62, 64, 66, 67, 69, 71, 73, 75 à 77, 80, 81, et 83 à 89 présentent une CI50 inférieure ou égale à 10000 nM sur l'activité de l'enzyme recombinante Cdc25-C purifiée.
Parmi ces composés, les exemples 1 à 24, 26 à 56, 58 à 62, 64, 67, 69, 71, 73, 77, 80, 81, et 83 à 89 présentent une CI50 inférieure ou égale à 5000 nM.
Parmi ces derniers, les exemples 7,10, 13 à 17, 19, 22, 26, 28, 38 à 40, 43, 44, 46, 47, 49 à 53, 59 à 62, 67, 69, 71, 77, 81, et 87 présentent une CI50 inférieure ou égale à 1000 nM.
b) Résultats sur la prolifération cellulaire des lignées Mia-Paca2
Les composés des exemples 7, 10, 11, 15 à 17, 19 à 27, 29, 30, 33 à 49, 51 à 58, 60, 62, 64, 67, 69, 71, 73, 75 à 77, 79, et 84 à 89 présentent une CI50 inférieure ou égale à 5000 nM sur la prolifération cellulaire des lignées Mia-Paca2.
Parmi ces composés, les exemples 7, 10, 11, 20, 22 à 25, 30, 33 à 37, 39 à 41, 43 à 45, 49, 51, 52, 54 à 58, 67, 69, 71, et 77 présentent une CI50 inférieure ou égale à 1000 nM.
c) Résultats sur la prolifération cellulaire des lignées DU-145
Les composés des exemples 7, 10, 11, 15 à 17, 19 à 25, 27 ; 29, 30, 33 à 49, 51 à 58, 60, 62, 67, 69, 71, 73, 75 à 77, 88, et 89 présentent une CI50 inférieure ou égale à 5000 nM sur la prolifération cellulaire des lignées DU-145.
Parmi ces composés, les exemples 7, 20, 22, 34, 39 à 41, 43, 49, 52, 54 à 58, 67, 71, et 77 présentent une CI50 inférieure ou égale à 1000 nM.

Claims

0062073REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000074_0001
sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle :
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical -C(=O)-NHR8, -C(=S)-NHR8, -C(=S)-NH-C(=O)-R8, -C(=N-CN)-NHR8, -C(=O)-R9, ou -SO2-RlO ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C3;
W représente -NR6-, -CR6R7-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
n ou q sont des nombres entiers compris entre 2 et 6 inclus ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ;
R8 représente un atome d'hydrogène ou l'un des radicaux, suivants :
- alkyle,
- cycloalkyle,
,- hétérocycloalkylalkyle, 00620
74
- hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi : alkyle, hétérocycloalkyle, halo et aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes identiques ou différents,
- hétéroarylalkyle, - aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi : alkyle ; alkoxy ; alkylthio ; dialkylamino ; halo ; haloalkyle ; haloalkyloxy ; cyano ; nitro ; hétéroaryle ; hétéroarylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, haloalkyle ; aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements nitro ; arylsulfonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes identiques ou différents ; un radical -SO2NR15R16 ;
- arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes identiques ou différents, ou ;
- un radical de formule :
Figure imgf000075_0001
R9 représente l'un des radicaux suivants :
- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux arylcarbonyles,
- aryloxyalkyle éventuellement substitué par un groupement alkyle en C1 à C3,
- hétéroaryle, - hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un hétéroaryle lui-même éventuellement substitué par un groupement haloalkyle ;
RIO représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi haloalkyle, nitro ;
R15 et R16 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle comprenant l'atome d'azote, ou R15 et R16 représentent indépendamment un radical hétéroaryle éventuellement 8 000620
75
substitué par un ou plusieurs alkyles en Ci à C3 identiques ou différents, un radical alkyle en C1 à C3, un radical aryle ou un atome d'hydrogène ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou dialkylaminoalkyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que W représente -CR6R7-, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce que Rl représente -C(=S)-NHR8, -C(=S)-NH-C(=O)-R8 ou -C(=N-CN)-NHR8, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Composé selon la revendication 5 caractérisé en ce que
- Rl représente un radical -C(=S)-NHR8 ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- W représente -CR6R7- ; - R6 et R7 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ;
- R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ne comportant qu'un atome d'azote ; 20
76
- R8 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy ; alkylthio ; halo ; haloalkyle ; cyano ; nitro ; hétéroarylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, haloalkyle ; aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements nitro, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé selon la revendication 6 caractérisé en ce que
- le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine ;
- le terme aryle des radicaux aryle et aryloxy est le radical phényle ; et - le groupement hétéroarylthio est le groupement pyridinylthio, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que W représente -NR6- ou un atome d'oxygène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
9. Composé selon la revendication 8 caractérisé en ce que Rl représente un radical -C(=O)-NHR8, -C(=S)-NHR8, -C(=S)-NH-C(=O)-R8, -C(=N-CN)-NHR8, -C(=O)-
R9 ou -SO2-RlO, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
10. Composé selon l'une des revendications 8 ou 9 caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ne comportant que des atomes de carbone, d'azote, et éventuellement d'oxygène, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
11. Composé selon l'une des revendications 8 à 10 caractérisé en ce que R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ne comportant qu'un atome d'azote, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
12. Composé selon la revendication 8 caractérisé en ce que - Rl représente soit un radical -C(=O)-NHR8, -C(=S)-NHR8 ; - R2 représente un atome d'hydrogène ;
- W représente -NR6- ou l'atome d'oxygène ;
- R6 représente un radical alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ; - R4 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un hétérocycloalkyle ne comportant qu'un atome d'azote ;
- R8 représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy ; alkylthio ; halo ; haloalkyle ; cyano ; nitro ; hétéroarylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi halo, haloalkyle ; aryloxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements nitro ; un radical -SO2NR15R16 ;
- R15 et R16 représentent indépendamment un radical hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles en Ci à C3 identiques ou différents, un radical alkyle en C1 à C3, un radical aryle ou un atome d'hydrogène ; ou bien R15 et R16 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle comprenant l'atome d'azote, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
13. Composé selon la revendication 12 caractérisé en ce que - le terme hétérocycloalkyle désigne une pyrrolidine ou une pipéridine ;
- le terme aryle des radicaux aryle et aryloxy est le radical phényle ;
- le terme hétéroaryle des radicaux hétéroaryle et hétéroarylthio représente une pyridine ou une pyrimidine, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
14. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 ou 8 à 12 caractérisé en ce que le terme aryle des radicaux aryle, aryloxy, arylsulfonyle, arylalkyle, aryloxyalkyle et arylcarbonyle représente' le radical phényle, naphtyle ou flurorényle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 20
78
15. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, 8 à 12 ou 14 caractérisé en ce que le terme hétéroaryle des radicaux hétéroaryle, hétéroarylalkyle et hétéroarylthio représente le radical furyle, thiènyle isoxazolyle, benzothiadiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle ou quinoxalyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
16. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, 8 à 12, 14 ou 15 caractérisé en ce que le terme cycloalkyle représente cyclopentyle ou cyclohexyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
17. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, 8 à 12 ou 14 à 16 caractérisé en ce que le terme hétérocycloalkyle des radicaux hétérocycloalkyle et hétérocycloalkylalkyle représente le radical tétrahydrofuryle, azétidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou pipéridyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
18. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi parmi :
• N-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2- diamine ;
• N-(3-aminopropyl)-N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N-methylpropane- 1,3-diamine ;
• N-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N,N'-dimethyl-N'-[3- (methylamino)propyl]propane-l,3-diamine ;
• N-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)pentane-l,5-diamine ;
• N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N,N-dimethylpentane-l,5-diamine ;
• N'-(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)-N,N-diethylpentane-l,5-diamine ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea ; • N-benzyl-N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea ;
• N-(tert-butyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidm-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)arnino]ethyl } urea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl} -N'-2-thienylurea ;
• N- { 2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[(2R)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2- yl]urea ;
• N-cyclopentyl-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea ;
• N-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidm-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(2-furylmethyl)urea ;
• N-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}urea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N - { 2-[ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }urea ;
• N-(3,4-dichlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl)amino] ethyl }urea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethylj(methyl)amino]ethyl}-N'-ethylurea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{ 5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}urea ; 00620
80
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-(2-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethoxy}ethyl)urea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{3-[{3-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}urea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl)amino] ethyl } thiourea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiourea ;
• N- { 2- [ { 2- [ (2 ,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-fluorophenyl)thiourea ;
• N- { 2-[ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-[4-(trifluoromethyl)ρhenyl]thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidm-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-pyridin-3-ylthiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl} -N'-[4-(piperidin-l- ylsulfonyl)phenyl]thiourea ;
• N- { 2-[ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N-ethylthiourea ;
• N-{2~[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-(2-furylmethyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(6-phenoxypyridin-3-yl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimi'din-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)thiourea ; • N- { 2- [ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)thiourea ;
• N- { 2-[ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N- [4-(l ,3-oxazol-5-yl)phenyl]thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-(pentafluorophenyl)thiourea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N '-(4-methoxyphenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N '-(4-phenoxyphenyl)thiourea ;
• N-{2-t{2-[(2,6-dipyrrolidm-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl }~N- 1 -naphthylthiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }-N'-(3-fluorophenyl)thiourea ;
• N-(2,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ;
• N~(3,5-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N- { 2-[{ 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N '-(2-fluorophenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethylj-N'-(4-riitrophenyl)thiourea ; • N-(4-tert-butylphenyl)-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'-[4-(4-nitrophenoxy)phenyl]thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrτolidin-l-ylpyrimidm-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-fluorobenzyl)thiourea ;
• N-[2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jthiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N '-[4-(lH-pyrazol-l-yl)phenyl]thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl ) -N'-(3-nitrophenyl)thiourea ;
• N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-4- { [( { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl]amino}benzene- sulfonamide;
• N- { 2- [ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl } -N'-[4-(methylthio)phenyl]thiourea ;
• N-(4-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]thio}phenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6- dipyπ-olidin-l-ylpyrirnidin^-y^aminojethylî^ethy^aminojethylîthiourea ;
• N-(6-chloropyridin-3-yl)-N '-{2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylρyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylρyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
'• N-(3,4-dichlorophenyl)-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidiri-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ; • N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl Jthiourea ;
• N- [4-chloro-3 - (trifluoromethyl)phenyl]-N - { 5 - [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}thiourea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}thiourea ;
• 4-{ [({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino] ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl] amino } -N- methylbenzenesulfonamide ;
• N-{4-[(4-bromophenyl)sulfonyl]phenyl}-N ~{2~[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l- ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• 4-{ t({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl] amino }benzenesulfona mide;
• 4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl]amino } -N- phenylbenzenesulfonamide ;
• N~6~-{ 2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl } -N~2~,N~4~-bis[2- (dimethylamino)ethyl]-N~2~,N~4~-dimethylpyrimidine-2,4,6-triamine
• N- { 2-[[2-( { 2,6-bis[[2-(dimethylamino)ethyl] (methyl)amino]pyrimidin-4- yl } amino)ethyl] (methyl)amino]ethyl } -N '-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N-{2-[(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2- diamine
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{ 2-[{ 2-[(2,6-dimorpholin-4-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ; • N-(3,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)ainino] ethyl } (methyl)amino] ethyl ) thiourea ;
• N- { 2- [(2,6-dipiperidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino] ethyl } -N-methylethane- 1 ,2- diamine;
• N-(4-chlorophenyl)-N-{2-[{2-[(2,6-dipiperidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~2~,N~4~,N~4~- tetraethylpyrimidine-2,4,6-triamine ;
• N- { 2-[(2- { [2,6-bis(diethylamino)pyrimidin-4- yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}-N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N~6~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N~2~,N~2~,N~4~,N~4~- tetramethylpyrimidine-2,4,6-triamine ;
• N-{2-[(2-{ [2,6-bis(dimethylamino)pyrimidin-4- yl]amino }ethyl)(methyl)amino]ethyl } -N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N-{2-[(2,6-diazetidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}-N-methylethane-l,2- diamine;
• N-(4-chlorophenyl)~N- { 2- [{ 2-[(2,6-diazetidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-[4-(dimethylamino)phenyl]-N '- { 2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-(4-cyanophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino] ethyl} thiourea ;
• N~4~-{2-[(2-aminoethyl)(methyl)amino]ethyl}-N-2~,N-'6~-diethylpyrimidine- 2,4,6-triàmine • N-{2-[(2-{[2,6-bis(ethylamino)pyriinidin-4-yl]amino}ethyl)(methyl)aniino]ethyl}- N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N-[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylρyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl]-4- methoxybenzamide ;
• N-(4-chlorophenyl)-N"-cyano-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylρyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl} guanidine ;
• N- { 2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin- l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}quinoxaline-2-carboxamide
• 4-benzoyl-N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jbenzamide ;
• N- { 2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -2-phenoxypropanamide ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-9-oxo-9H-fluorene-4-carboxamide ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-diρyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-l-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2- yl]piperidine-4-carboxamide ;
• N- { 2-[ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-4-nitrobenzenesulfonamide ;
• N- { 2- [ { 2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -3-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide ;
• N-{2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide ; n de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
19. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi parmi :
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-(2-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethoxy}ethyl)urea ; • N-(4-chlorophenyl)-N'-{5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]pentyl}urea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-(2-{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethoxy}ethyl)urea ;
• N- [4-chloro-3 -(trifluorornethyl)phenyl] -N'-{3-[{3- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4- yl)amino]propyl } (methyl)amino]propyl }urea ; • N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl Jthiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'- [4-(piperidin- 1 -ylsulf onyl)phenyl]thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'- (pentafluorophenyl)thiourea ;
• N-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}-N'- (4-methoxyphenyl)thiourea ;
• N- { 2-[ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'- (4-phenoxyphenyl)thiourea ; • N- { 2-[ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'- (3-fluorophenyl)thiourea ;
• N-(2,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-(3,5-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N- { 2-[ { 2- [(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'- (4-nitrophenyl)thiourea ;
• N-(4-tert-butylphenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ; • N- { 2-[ { 2-[(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N'- (3-nitrophenyl)thiourea ; • N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}amino)carbonothioyl]amino}benzenesulfonamid e;
• N- { 2-[{ 2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } -N- [4-(methylthio)phenyl]thiourea ;
• N-(4-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]thio}phenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6- dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl}(methyl)amino]ethyl}thiourea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ; • N-(3,4-dichlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ;
• N-(4-chloro-3-fluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jthiourea ;
• N-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-N'-{5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl Jthiourea ;
• N-(4-chlorophenyl)-N'-{ 5-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]pentyl}thiourea ;
• 4-{ [({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl]amino } -N- methylbenzenesulfonamide ;
• N- { 4- [(4-bromophenyl)sulf onyl]phenyl }-N'-{2-[{2- [(2,6-dipyrrolidin- 1 -ylpyrimidin- 4-yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jthiourea ;
• 4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4-yl)amino]ethyl} (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl]amino jbenzenesulfonamide; • 4-{[({2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylρyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl } amino)carbonothioyl] amino }-N- phenylbenzenesulfonamide ;
• N-(3,4-difluorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl }thiourea ; • N-(4-chlorophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipiperidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jthiourea ; • N-{2-[(2-{[2,6-bis(diethylajmno)pyrimidin-4-yl]amino}ethyl)(methyl)amino]ethyl}- N'-(4-chlorophenyl)thiourea ;
• N-(4-cyanophenyl)-N'-{2-[{2-[(2,6-dipyrrolidin-l-ylpyrimidin-4- yl)amino]ethyl } (methyl)amino]ethyl jthiourea ; ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
20. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que :
A) on fait réagir le composé de formule générale (II)
Figure imgf000089_0001
(H) dans laquelle z, z' et z' ' représentent un atome d'halogène, avec une aminé de formule générale R5R4NH dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, à une température comprise entre -50C et 50C, dans un solvant inerte pour former le composé de formule générale (IV)
Figure imgf000089_0002
dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1 et z" représente un atome d'halogène ;
B) puis on fait réagir le composé de formule générale (IV) ainsi obtenu, avec la diamine de formule générale R3HN-(CH2)n-W-(CH2)q-NRlR2 dans laquelle R3, W, n et q sont tels que définis à la revendication 1, et Rl et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, par chauffage à une température comprise entre 1500C et 2500C, pour former le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
et pour obtenir les composés de formule générale (I) dans lesquels Rl n'est ni un atome d'hydrogène ni un radical alkyle, on peut faire réagir le composé correspondant dans lequel pour lequel Rl est un atome d'hydrogène tel qu'obtenu ci-dessus avec :
• soit un composé isocyanate ou isothiocyanate de formule générale R8NCY, dans laquelle Y représente un atome de soufre ou d'oxygène et R8 est tel que défini à la revendication 1, à une température comprise entre 100C et 300C dans un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le 1,2-dichlorométhane ou le diméthylformamide pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -C(=Y)-NHR8 (composé Ib) ;
Figure imgf000090_0001
(Ib)
• soit un dérivé carboxy-isothiocyanate de formule générale R8C(O)NCS, dans laquelle R8 est tel que défini à la revendication 1, à une température comprise entre
100C et 300C dans un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le 1,2- dichlorométhane ou le diméthylformamide pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -C(=S)-NHC(=O)R8 (composé Ic) ;
Figure imgf000090_0002
(Ic)
• soit un dérivé cyano éthylénique dans sa forme salifiée de formule générale (IX), dans laquelle R8 est tel que défini à la revendication 1,
Figure imgf000091_0001
au reflux d'un solvant polaire, pour donner le composé de formule générale (I) Rl représente -C(=N-CN)-NHR8 (composé Id),
Figure imgf000091_0002
(Id)
• soit un composé halogénure d'acyle de formule générale R9C(O)z', dans laquelle z' représente un atome d'halogène et R9 est tel que défini à la revendication 1, en présence d'une aminé tertiaire à une température comprise entre 100C et 300C dans un solvant inerte, ou encore un composé de formule générale R9CO2H dans laquelle R9 est tel que défini à la revendication 1, en présence d'un agent de couplage peptidique, à une température comprise entre 1O0C et 300C (de préférence 200C) dans un solvant inerte pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -C(=O)-R9 (composé Ie) ;
Figure imgf000091_0003
(le)
• soit un composé halogénure d'arylsulfonyle de formule RlOSO2Z', dans laquelle z' représente un atome d'halogène et RIO est tel que défini à la revendication 1, en présence d'une aminé tertiaire dans un solvant choisi parmi le dichlorométhane, le 1,2-dichlorométhane ou le diméthylformamide à une température comprise entre 100C et 300C pour donner le composé de formule générale (I) dans laquelle Rl représente -SO2-RlO (composé If)
Figure imgf000092_0001
(If)
21. Composé industriel caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi parmi
• 2,4-diazetidin-l-yl-6-chloropyrimidine ;
• 6-chloro-N,N'-bis[2-(dimethylarnino)ethyl]-N,N'-dimethylpyrimidine-2,4-diarnine.
22. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
23. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
24. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 19 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
25. Utilisation selon la revendication 24, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
26. Utilisation selon la revendication 25, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la mœlle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
PCT/FR2008/000620 2007-05-04 2008-04-30 Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 WO2008152223A1 (fr)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010504793A JP2010526045A (ja) 2007-05-04 2008-04-30 Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
MX2009011474A MX2009011474A (es) 2007-05-04 2008-04-30 Derivados de tri-amino-pirimidina como inhibidores de fosfatasa cdc25.
BRPI0810871-4A2A BRPI0810871A2 (pt) 2007-05-04 2008-04-30 Composto, processo de preparação de um composto, composição farmacêutica e utilização de um composto.
CN200880014571A CN101687816A (zh) 2007-05-04 2008-04-30 作为cdc25磷酸酶抑制剂的三氨基嘧啶衍生物
US12/598,842 US20100137275A1 (en) 2007-05-04 2008-04-30 Triaminopyrimidine derivatives as inhibitors of cdc25 phosphatase
EP08805532A EP2152675A1 (fr) 2007-05-04 2008-04-30 Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
CA002685402A CA2685402A1 (fr) 2007-05-04 2008-04-30 Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
AU2008263805A AU2008263805A1 (en) 2007-05-04 2008-04-30 Triaminopyrimidine derivatives as inhibitors of Cdc25 phosphatase
IL201378A IL201378A0 (en) 2007-05-04 2009-10-11 Triaminopyrimidine derivatives as inhibitors of cdc25 phosphatase

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0703233 2007-05-04
FR0703233A FR2915747B1 (fr) 2007-05-04 2007-05-04 Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008152223A1 true WO2008152223A1 (fr) 2008-12-18

Family

ID=38980632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2008/000620 WO2008152223A1 (fr) 2007-05-04 2008-04-30 Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100137275A1 (fr)
EP (1) EP2152675A1 (fr)
JP (1) JP2010526045A (fr)
KR (1) KR20100017598A (fr)
CN (1) CN101687816A (fr)
AU (1) AU2008263805A1 (fr)
BR (1) BRPI0810871A2 (fr)
CA (1) CA2685402A1 (fr)
FR (1) FR2915747B1 (fr)
IL (1) IL201378A0 (fr)
MX (1) MX2009011474A (fr)
RU (1) RU2009144983A (fr)
WO (1) WO2008152223A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2945532A1 (fr) * 2009-05-15 2010-11-19 Ipsen Pharma Sas Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2918665B1 (fr) * 2007-07-13 2009-10-02 Sod Conseils Rech Applic Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
FR2945530A1 (fr) * 2009-05-15 2010-11-19 Ipsen Pharma Sas Derives de tri-amino-pyridine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
WO2010130900A2 (fr) * 2009-05-15 2010-11-18 Ipsen Pharma S.A.S. Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026941A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pharmacia & Upjohn Company PYRIMIDO[4,5-b]INDOLES
WO2002009686A2 (fr) * 2000-07-28 2002-02-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique (S.C.R.A.S.) Inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2879598A1 (fr) * 2004-12-17 2006-06-23 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de phosphatases cdc25
US20060281712A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0263213B1 (fr) * 1986-10-09 1995-09-06 The Upjohn Company Stéroides aminés en C20 à C26
FR2677884B1 (fr) * 1991-06-20 1993-07-09 Oreal Composition pour freiner la chute des cheveux a base de pyrimidines n-oxyde trisubstitues ou leurs derives sulfoconjugues, nouveaux composes pyrimidines n-oxyde ou leurs derives sulfoconjugues.
AU9649698A (en) * 1997-10-29 1999-05-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a 11, 12-carbamate derivatives
EP1672392B1 (fr) * 2004-12-17 2009-10-28 Services Petroliers Schlumberger Méthode pour déterminer la saturation en eau d'une formation souterraine
GB0503962D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026941A1 (fr) * 1995-03-02 1996-09-06 Pharmacia & Upjohn Company PYRIMIDO[4,5-b]INDOLES
WO2002009686A2 (fr) * 2000-07-28 2002-02-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique (S.C.R.A.S.) Inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2879598A1 (fr) * 2004-12-17 2006-06-23 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de phosphatases cdc25
US20060281712A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAO S ET AL: "Sesterterpenoids and an alkaloid from a Thorectandra sp. as inhibitors of the phosphatase Cdc25B", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 13, no. 17, 1 September 2005 (2005-09-01), pages 5094 - 5098, XP004992839, ISSN: 0968-0896 *
CONTOUR-GALCERA ET AL: "What's new on CDC25 phosphatase inhibitors", PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, ELSEVIER, GB, vol. 115, no. 1, July 2007 (2007-07-01), pages 1 - 12, XP022134150, ISSN: 0163-7258 *
ECKSTEIN ET AL: "Cdc25 as a potential target of anticancer agents", INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, MARTINUS NIJHOFF PUBLISHERS, BOSTON, US, vol. 18, 2000, pages 149 - 156, XP002340121, ISSN: 0167-6997 *
KRISTJANSDOTTIR ET AL: "Cdc25 Phospatases and cancer", CHEMISTRY AND BIOLOGY, CURRENT BIOLOGY, LONDON, GB, vol. 11, August 2004 (2004-08-01), pages 1043 - 1051, XP002340122, ISSN: 1074-5521 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2945532A1 (fr) * 2009-05-15 2010-11-19 Ipsen Pharma Sas Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25

Also Published As

Publication number Publication date
CN101687816A (zh) 2010-03-31
MX2009011474A (es) 2009-11-10
JP2010526045A (ja) 2010-07-29
EP2152675A1 (fr) 2010-02-17
US20100137275A1 (en) 2010-06-03
FR2915747A1 (fr) 2008-11-07
IL201378A0 (en) 2010-05-31
AU2008263805A1 (en) 2008-12-18
FR2915747B1 (fr) 2011-02-25
KR20100017598A (ko) 2010-02-16
BRPI0810871A2 (pt) 2014-10-29
CA2685402A1 (fr) 2008-12-18
RU2009144983A (ru) 2011-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
EP2024335B1 (fr) Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
JP2006527210A (ja) ホルモン感受性リパーゼ阻害剤としてのピリジニルカルバメート
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
WO1993014070A2 (fr) Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR2569694A1 (fr) Derives d'ethylenediaminemonoamide, composition pharmaceutique les contenant et utilisation de ces composes a titre d'antidepresseur ou d'antiparkinsonien
KR20120120956A (ko) 알킬아민 유도체
JP6434528B2 (ja) 置換ピリドン及びピラジノン、並びに好中球エラスターゼ活性の阻害剤としてのその使用
EP0520883B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2008152223A1 (fr) Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
CA2527192C (fr) Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
JP3410476B2 (ja) 新規なエポキシコハク酸アミド誘導体又はその塩
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
EP2178848A1 (fr) Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
JP2006527211A (ja) ホルモン感受性リパーゼの阻害剤として使用するための１−アリール−４−（アリールオキシカルボニル）−ピペラジン誘導体
FR2877667A1 (fr) Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EP3891155B1 (fr) Dérivés de 6-hydroxy-8-oxatricyclo[3.2.1.02,4]octane-2-carboxamide pour l'induction de la chondrogenèse pour le traitement des lésions articulaires
US20020187987A1 (en) Use of 2-aminothiazoline derivatives as inhibitors of inducible NO-synthase
FR2945530A1 (fr) Derives de tri-amino-pyridine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
KR100551944B1 (ko) 신규에폭시숙신아미드유도체또는그의염
WO2010130900A2 (fr) Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2945532A1 (fr) Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2832152A1 (fr) Utilisation de derives de 2-amino-thiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880014571.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08805532

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201378

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 6538/DELNP/2009

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2009/011474

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2685402

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010504793

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12598842

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008263805

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008805532

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008263805

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20080430

Kind code of ref document: A

Ref document number: 20097025250

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009144983

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0810871

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20091028