JP2008521780A - 2−アルコキシ−3,4,5−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物、この調製、これを含有する組成物、および、この使用 - Google Patents
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Abstract
2−アルコキシ−3,4,5−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物、この調製、これを含有する組成物、および、この使用。本発明は、具体的には、2−アルコキシ−3,4,5−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物、この調製、これを含有する組成物、および、医薬品(具体的には、抗ガン剤)としてのこの使用に関する。
Description
本発明は、特に、2−アルコキシ−3,4,5−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物、この調製、これを含有する組成物、および、医薬品としてのこの使用に関する。より具体的には、また、第1の局面によれば、本発明は、抗ガン剤として有用である2−アルコキシ−3,4,5−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物に関する。
2−メトキシ−3,4,5−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物が、US6239127、US2001/0044433A1、WO01/85697、WO00/29382、US4831135、EP687673およびUS2002/128474A1に記載されている。これらの文書は本質的には、ベンガミド(海綿(Jaspis coriacea)から単離された天然産物)のアナログおよび誘導体を開示する。
これらの同じ生成物が文献に記載されている(J.Org.Chem.(1986)、51(23)、4494−7;J.Org.Chem.(2001)、66(5)、1733−41;J.Med.Chem.、2001、44、3692−9)。
Kinderらは、J.Med.Chem.、2001、44、3692−9において、様々なベンガミド系化合物の活性を示している。この研究において、著者らは、カプロラクタム上の親油性エステルの存在がこれらのインビトロ抗ガン活性のためには不可欠であること、および、メチルによるラクタムのN−置換は上記活性に対する影響を全く有しないことを説明している。
すべての予想に反して、カプロラクタムの窒素により担われる置換基を改変することによって著しい抗ガン活性を有する生成物を得ることが可能であることが見出されている。著しい抗ガン活性を有する生成物はまた、カプロラクタムの炭素原子により担われる置換基を改変することによっても見出されている(特に、カプロラクタムの炭素を環により置換することによって)。さらには、カプロラクタムが、同時に満足するほどの活性を維持しながら、別の複素環により置換されている生成物(この場合、置換基は、そうでない場合と同一である)を得ることが可能であることが見出されている。
これらの生成物は下記の式(I)に対応する。
(i)R1は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−C(R4)=N−O(R5)(式中、R4およびR5は独立して、H、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキルアリール、−(C1−C6)アルキルヘテロアリールからなる群より選択される)からなる群から独立的に選択される;
(ii)R2は、
この場合、
・R9は、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、O(R10)およびR10からなる群より選択され、ただし、各R10は独立して、非結合電子対、H、−アルキル、−アルキレン、−アルキニル、−ハロアルキル、−シクロアルキルから選ばれ、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、−N(CH3)2、−NH2および−CONH2、
Rzのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)およびR10からなる群より選択され、ただし、各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキル、−(C1−C4)アルキルアリールおよび−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから選ばれ、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換され、
および、R’1、R’2およびR’3は、HおよびR9から独立的に選ばれるか、もしくは、R9と一緒になって、O、SおよびNから独立的に選ばれる0個から3個のヘテロ原子を含有する5員から7員の脂肪族環または芳香族環を形成することができる;
(iii)R3は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキルアリール、
−(C1−C6)アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレン、−ヘテロアリールアルキレンからなる群から独立的に選択される。
R2は、好ましくは、下記の一般式(II)の複素環:
この場合、
・R9は、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、O(R10)およびR10からなる群より選択される;
・Xは、CH2、O、S、SO、SO2、NOおよびN(Ry)(式中、Ryは、R9からなる群から独立的に選択される)から選ばれる;
・Cyは、(i)結合、もしくは、(ii)O、SおよびNから独立的に選ばれる0個から3個のヘテロ原子を含有する5員から7員の脂肪族環または芳香族環である;
・tは0または1の値を取る;
・各R8は独立して、H、F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、CN、COO(R10)、CONH(R10)、O(R10)およびR10からなる群より選択され、および、mは、0、1、2、3または4の値を取る;
・各R10は独立して、非結合電子対、H、−アルキル、−アルキレン、−アルキニル、−ハロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アルキルアリールヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールおよび−シクロアルキルから選ばれ、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、−N(CH3)2、−NH2、−CONH2、
Rzのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)およびR10からなる群より選択され、ただし、各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキル、−(C1−C4)アルキルアリールおよび−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される;
ただし、
1)R3がメチルであり、および、R1がCH=C(R4)(R5)で、R4=HおよびR5=C1−C4アルキルであるとき、R2は、
ではない;
2)R2が、
(i)3,3−ジメチルブテニル、
(ii)3−メチルブタ−1−エニル
ではない;
3)R3がメチルであり、Xが−CH2−であり、tが0であり、および、R1が−CH=CH−(CH3)3であるとき、R9は、−(CH2)−フェニル、−(CH2)−ピリジンまたは−(C1−C6)アルキル−OHではない;
4)R3がメチルであり、Xが−CH2−であり、tが0であり、および、R9がHであるとき、R1は、−CH=CH−フェニル、−CH=CH−シクロヘキサン、−CH=CH−アルキル、−シクロプロパン−C(CH3)3、−フェニル−C(CH3)3、−CH2−CH2−C(CH3)3、−C(CH3)=CH−C(CH3)3または−シクロヘキサンではない。
好都合には、R1は、−CH=C(R11)(R12)、−CH=N−O(R4)、−CH=N(R4)(式中、R11およびR12は独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルから選択される)から選ぶことができ、および、R2はラクタムであり得る。より具体的には、R1は−CH=C(R11)(R12)(式中、R11はHであり、および、R12は(C1−C6)アルキルである)である。非常に好ましくは、R1は、(E)型の−CH=CH−CH(CH3)(C2H5)、(E)型の−CH=CH−CH(CH3)2および(E)型の−CH=CH−C(CH3)3から選ばれる。
好ましい置換基R3はメチルである。
本発明による他の生成物は、R1が、−CH=C(R11)(R12)、−CH=N−O(R4)および−CH=N(R4)(式中、R11およびR12は独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルから選択される)から選ばれることを特徴とし、および、R2が、下記の一般式(III)のラクタム:
・R9は、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、R10からなる群より選択され、ただし、各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから選ばれ、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
から選ばれる置換基により置換される;
・R90およびR91はそれぞれが−CH2−である;
・qおよびrはそれぞれが独立して、0、1、2、3および4から選択される値を取る;
・Cyは、(i)結合、もしくは、(ii)O、SおよびNから独立的に選ばれる0個から3個のヘテロ原子を含有する5員から7員の脂肪族環または芳香族環である;
・tは0または1の値を取る;
・R92およびR93はそれぞれが、C、CH、N、NH、OおよびSから選ばれ、ただし、R92およびR93の中からの1つが、NH、OまたはSであるとき、t=0であることが理解される)
であることを特徴とする。
好ましい置換基R2は、
より好ましい置換基R2は、
・R9は、H、アルケン、−(C1−C6)アルキルフェニル、−(C1−C6)ハロアルキルフェニル、−(C1−C6)アルキルフェニル−O−アルキル、−(C1−C6)アルキルピリジン、−(C1−C6)ハロアルキルピリジン、−(C1−C6)アルキルナフチルおよび−(C1−C6)アルキル−N(CH3)2によって形成される群から選択され、および、R8およびmは請求項2において定義される通りである)
からなる群より選択される。
本発明による生成物は、R2が、
より好ましい置換基R2の別の一群を、
(i)mは、0、1、2、3または4の値を取る;
(ii)nは、0、1、2または3の値を取る;
(iii)R8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、COO(R10)、CONH(R10)、O(R10)およびR10からなる群より選択され、ただし、各R10は独立して、H、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、また、各R10は場合により、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
(iv)R9およびRyのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)およびR10からなる群より選択され、ただし、各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリールおよび−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
(v)Rzのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10およびR10からなる群より選択され、ただし、各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリールおよび−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから選ばれ、また、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される)
からなる群より選択することができる。
より好ましいこれらの置換基R2は様々なアミンにより都合よく置換することができ、また、これらのアミンは都合よく塩にすることができる。
好ましくは、本発明は、表1および表2に例示される生成物に関する。本発明に従って都合よく調製される生成物は、
本発明による生成物は、塩基、酸付加塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの形態で存在し得る。
本発明による生成物は、優先的には、この絶対配置が、
本発明による生成物は非キラル形態またはラセミ形態であり得るか、もしくは、一方の立体異性体が濃縮された形態であり得るか、もしくは、一方のエナンチオマーが濃縮された形態であり得るし、また、場合により塩にすることができる。
本発明による生成物は、病理学的状態(具体的にはガン)を処置するために有用である医薬品を製造するために使用することができる。
本発明はまた、本発明による化合物を、選ばれた投与様式に従って医薬的に許容される賦形剤との組合せで含有する治療用組成物に関する。医薬組成物は、固体形態、液体形態、またはリポソームの形態であり得る。
言及され得る固体組成物には、粉末剤、ゲルカプセルおよび錠剤がある。同様に包含され得る経口用形態物には、胃の酸性媒体から保護される固体形態物がある。固体形態物のために使用される支持体は、特に、無機支持体(例えば、リン酸塩または炭酸塩)または有機支持体(例えば、ラクトース、セルロース、デンプンまたはポリマー)からなる。液体形態物は、溶液、懸濁物または分散物からなる。これらは、分散支持体として、水または有機溶媒(エタノールまたはNMPなど)、もしくは、界面活性剤および溶媒の混合物、もしくは、複合化剤および溶媒の混合物のいずれかを含有する。
液体形態物は好ましくは注射可能であり、この結果として、このような使用のために許容される配合を有する。
注射による投与の許容される経路には、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が含まれ、静脈内経路が好ましい。
本発明の化合物の投与される量は、患者への投与経路および前記患者の状態に依存して医師によって適合化される。
本発明の化合物は単独で投与することができ、または、他の抗ガン剤との混合物で投与することができる。言及され得る可能な組合せには、下記がある。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
・白金誘導体、特に、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど
・抗生物質、特に、例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシンなど
・微小管阻害剤、特に、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド(パクリタキセルおよびドセタキセル)など
・アントラサイクリン系薬剤、特に、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロンなど
・I群およびII群のトポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクスなど
・フルオロピリミジン系薬剤、例えば、5−フルオロウラシル、UFTおよびフロクスウリジンなど
・シチジンアナログ、例えば、5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリンおよび6−チオグアニンなど
・アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビンなど
・メトトレキサートおよびホリニン酸
・酵素および様々な化合物、例えば、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、trans−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、および同様に、エストロゲン様ホルモンおよびアンドロゲン様ホルモンなど
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルヒチンの誘導体およびこれらのプロドラッグなど。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
・白金誘導体、特に、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど
・抗生物質、特に、例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシンなど
・微小管阻害剤、特に、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド(パクリタキセルおよびドセタキセル)など
・アントラサイクリン系薬剤、特に、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロンなど
・I群およびII群のトポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクスなど
・フルオロピリミジン系薬剤、例えば、5−フルオロウラシル、UFTおよびフロクスウリジンなど
・シチジンアナログ、例えば、5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリンおよび6−チオグアニンなど
・アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビンなど
・メトトレキサートおよびホリニン酸
・酵素および様々な化合物、例えば、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、trans−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、および同様に、エストロゲン様ホルモンおよびアンドロゲン様ホルモンなど
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルヒチンの誘導体およびこれらのプロドラッグなど。
本発明の化合物を放射線処置と組み合わせることもまた可能である。これらの処置は、同時に、別々に、または連続して施すことができる。処置は、処置される患者に従って医師によって適合化される。
(定義)
用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIから選ばれる元素を示す。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIから選ばれる元素を示す。
用語「アルキル」は、1個から12個の炭素原子を含有する飽和の直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、ヘプチル、1−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルがアルキル置換基の例である。
用語「アルキレン」は、1つまたは複数の不飽和を含有し、および、2個から12個の炭素原子を含有する直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。エチレニル、1−メチルエチレニル、プロパ−1−エニル、プロパ−2−エニル、Z−1−メチルプロパ−1−エニル、E−1−メチルプロパ−1−エニル、Z−1,2−ジメチルプロパ−1−エニル、E−1,2−ジメチルプロパ−1−エニル、ブタ−1,3−ジエニル、1−メチリデニルプロパ−2−エニル、Z−2−メチルブタ−1,3−ジエニル、E−2−メチルブタ−1,3−ジエニル、2−メチル−1−メチリデニルプロパ−2−エニル、ウンデカ−1−エニルおよびウンデカ−10−エニルがアルキレン置換基の例である。
用語「アルキニル」は、1対のビシナル炭素原子によって有される少なくとも2つの不飽和を含有し、および、2個から12個の炭素原子を含有する直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニルおよびブタ−1−イニルがアルキニル置換基の例である。
用語「アリール」は、6個から14個の炭素原子を含有する単環芳香族置換基または多環芳香族置換基を示す。下記の置換基、フェニル、ナフタ−1−イル、ナフタ−2−イル、アントラセン−9−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−5−イルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−6−イルがアリール置換基の例である。
用語「ヘテロアリール」は、1個から13個の炭素原子および1個から4個のヘテロ原子を含有する単環ヘテロ芳香族置換基または多環ヘテロ芳香族置換基を示す。下記の置換基、ピロール−1−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル、ベンゾ[b]チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリルおよびアクリジルがヘテロアリール置換基の例である。
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中では、炭素以外の少なくとも二価の原子を示す。N、O、SおよびSeがヘテロ原子の例である。
用語「シクロアルキル」は、3個から12個の炭素原子を含有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチルがシクロアルキル置換基の例である。
用語「ヘテロシクリル」は、1個から13個の炭素原子および1個から4個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基を示す。好ましくは、このような飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基は単環であり、および、4個または5個の炭素原子および1個から3個のヘテロ原子を含有する。
本発明の利点が下記の実施例によってより具体的に例示される。
略号:
Ac アセタート;Bn ベンジル;℃ 摂氏度;cat.触媒;TLC 薄層クロマトグラフィー;PCC 分取カラムクロマトグラフィー;cm センチメートル;δ 化学シフト;d 二重線;dd 二重線の二重線;DMF ジメチルホルムアミド;DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド;dt 三重線の二重線;eq.当量;ES+/− エレクトロスプレー(正モード/負モード);Et エチル;g グラム;h 時間;Hz ヘルツ;IC50 50%の活性での阻害定数;iPr イソプロピル;d.日;J カップリング定数;LCMS 質量分析に接続された液体クロマトグラフィー;m 多重線;Me メチル;mg ミリグラム;MHz メガヘルツ;ml ミリリットル;μl マイクロリットル;mm ミリメートル;μm マイクロメートル;mmol ミリモル;min 分;N mol.L−1;m.p.融点;Ph フェニル;ppm 100万分部に対する割合;q 四重線;Yld 収率;Rf 移動率;1H NMR プロトン核磁気共鳴;s 一重線;bs 幅広い一重線;t 三重線;r.t.室温;tBu tert−ブチル;TFA トリフルオロ酢酸;THF テトラヒドロフラン;tR 保持時間;UV 紫外線;V ボルト。
Ac アセタート;Bn ベンジル;℃ 摂氏度;cat.触媒;TLC 薄層クロマトグラフィー;PCC 分取カラムクロマトグラフィー;cm センチメートル;δ 化学シフト;d 二重線;dd 二重線の二重線;DMF ジメチルホルムアミド;DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド;dt 三重線の二重線;eq.当量;ES+/− エレクトロスプレー(正モード/負モード);Et エチル;g グラム;h 時間;Hz ヘルツ;IC50 50%の活性での阻害定数;iPr イソプロピル;d.日;J カップリング定数;LCMS 質量分析に接続された液体クロマトグラフィー;m 多重線;Me メチル;mg ミリグラム;MHz メガヘルツ;ml ミリリットル;μl マイクロリットル;mm ミリメートル;μm マイクロメートル;mmol ミリモル;min 分;N mol.L−1;m.p.融点;Ph フェニル;ppm 100万分部に対する割合;q 四重線;Yld 収率;Rf 移動率;1H NMR プロトン核磁気共鳴;s 一重線;bs 幅広い一重線;t 三重線;r.t.室温;tBu tert−ブチル;TFA トリフルオロ酢酸;THF テトラヒドロフラン;tR 保持時間;UV 紫外線;V ボルト。
(実施例1)
N−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−4−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−4−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−4−イル)カルバミン酸メチル(2)の調製
176mg(0.75mmol)の生成物1((3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−H−2−ベンゾアゼピン−4−イル)カルバミン酸メチル、これはWO02/057257に従って調製することができ、この記載の内容は参照により本明細書中に組み込まれる)を2mlの乾燥THFおよび2mlの乾燥DMFの混合物に溶解した溶液を、2mlの無水THFに懸濁された36mg(0.9mmol)の60%NaHオイル分散物に不活性雰囲気下において室温で滴下して加える。添加が終了したとき、159mg(1.5eq.)のヨウ化メチルを加える。その後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、反応液媒体を氷浴で冷却しながら、10mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加える。混合物を10mlの酢酸エチルで3回抽出する。有機相を一緒にし、10mlの飽和NaCl溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレーションして乾固する。得られた油状の残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、90/10のジクロロメタン/メタノール混合物により溶出する。82mg(44%)の予想された生成物2をオイルの形態で得る(TLC:Rf=0.7、90/10のジクロロメタン/メタノール)。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)2.85−3.05(m,1H),3.10(s,3H),3.45−3.60(m,1H),3.65(s,3H),3.83(d,1H),5.15−5.25(m,2H),6.13(dl,1H),7.05−7.25(m,4H)。
b)工程2:4−アミノ−2−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−2−ベンゾアゼピン−3−オン(3)の調製
0.6mlのトリメチルシリルヨージドを、203mg(0.93mmol)の生成物2を10mlのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、その後、混合物を3時間還流する。室温に冷却し、50mlの酢酸エチルを加えた後、有機相を25mlの1N塩酸で2回抽出する。水相を一緒にし、冷却して、5N水酸化ナトリウムの添加によって塩基性にする。その後、塩基性の水相をNaClで飽和させ、その後、25mlの酢酸エチルで3回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレーションして、油状の残渣を得る。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、90/10のジクロロメタン/メタノール混合物により溶出する。100mg(57%)の予想された生成物3をオイルの形態で得る。
TLC:Rf:0.2(90/10のジクロロメタン/メタノール)。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)2.35(sl,2H),2.95−3.15(m,1H),3.10(s,3H),3.35−3.45(dd,1H),3.77−3.87(d,1H),4.45−4.55(幅広いd,1H),5.15−5.25(d,1H),7.05−7.27(m,4H)。
c)工程3:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−N−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−4−イル)アセトアミド(5)の調製
25mg(0.13mmol)の生成物3、22mg(0.13mmol)の2−エチルヘキサン酸ナトリウムおよび25mg(0.088mmol)のラクトン4(これは、α−グルコヘプトン酸のγ−ラクトンを用いて出発して、J.Med.Chem、2001、44、3692−3699に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)の、2mlのTHFにおける混合物を、窒素下において室温で撹拌する。反応を、アミン3(この存在がTLC(90/10(v/v)のジクロロメタン/メタノール)によってモニターされる)が消失するまで続ける(約92時間)。20mlの酢酸エチルを加えた後、有機相を20mlの飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、溶媒を減圧下でエバポレーションする。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、97.5/2.5(v/v)のジクロロメタン/メタノール混合物により溶出して、樹脂を得る。この樹脂を20mlのCH2Cl2に溶解し、15mlの1N NaOH、15mlの飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレーションして、24mg(59%)の予想された生成物5を樹脂の形態で得る(2つのジアステレオマー)。
ES +/−:475(+)=(M+H)(+);949(+)=(2M+H)(+)
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)1.02(m,9H);1.46(m,6H);2.80−3.10(m,4H);3.45−4.55(m,9H);5.20−5.90(m,4H);7.05−8.10(m,5H)。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)1.02(m,9H);1.46(m,6H);2.80−3.10(m,4H);3.45−4.55(m,9H);5.20−5.90(m,4H);7.05−8.10(m,5H)。
d)工程4:N−(2−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−4−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例1)の調製
24mg(50μmol)の生成物5、次いで、2mlの冷却されたトリフルオロ酢酸/テトラヒドロフラン/水の混合物(1.6/1.6/1.0 v/v/v)を順次、0℃で、磁石撹拌子を備えた丸底フラスコに導入する。この混合物を、出発物質がTLC(90/10(v/v)のジクロロメタン/メタノール)で消失するまで0℃で維持する(1時間)。溶媒を減圧下でエバポレーションし、2mlのメタノールを残渣に加え、これを減圧下で再びエバポレーションする。この最後の工程をもう一度繰り返し、残渣を、最小体積のメタノール(0.5ml)を含む5mlの水に溶解する。この溶液を凍結乾燥して、予想された生成物(実施例1)を泡状物の形態で定量的に得る。
ES +/−;435(+)=(M+H)(+);869(+)=(2M+H)(+);417(+)=(M+H)(+)−H20
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)1.05(s,9H);2.95−3.10(m,4H);3.45−3.90(m,8H);4.27(m,1H);5.25(幅広いd,J=16.0Hz,1H);5.35−5.50(m,2H);5.85(d,J=16.0Hz,1H);7.05−7.30(m,4H);8.08(幅広いd,J=6.0Hz,1H)。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm)1.05(s,9H);2.95−3.10(m,4H);3.45−3.90(m,8H);4.27(m,1H);5.25(幅広いd,J=16.0Hz,1H);5.35−5.50(m,2H);5.85(d,J=16.0Hz,1H);7.05−7.30(m,4H);8.08(幅広いd,J=6.0Hz,1H)。
(実施例2)
N−[(S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−[(S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(S)−3−アミノ−1−(ビフェニル−4−イルメチル)ペルヒドロアゼピン−2−オン塩酸塩(7)の調製
0℃での6.5mlのHCl/EtOAc溶液(5.5N)、および、2.00gの6(これは、WO2001/068655に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)を順次、撹拌とともに、不活性雰囲気下において、氷浴に浸けられた25mlの丸底フラスコに加える。溶液を、3時間、撹拌しながらr.t.に加温する。溶媒のエバポレーションにより、1.93gの白色の泡状物を得て、これを10mlのEt2Oにおいて粉砕する。沈殿する固体をろ過する。しかしながら、これは非常に吸湿性であり、従って、MeOHとともに回収し、乾固するまでエバポレーションしなければならない。1.666gの生成物7を集める(Yld=99%)。
TLC(CH2Cl2 90/MeOH10):Rf=0.16
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=8.2(s,2H,NH2);7.65(m,4H);7.46(m,2H);7.36(m,3H);4.78(d,1H);4.50(d,1H);4.36(d,1H);3.63(d,1H);3.32(d,1H);1.96から1.14(m,6H)
LCMS(ES+,50V):tR=2.64mn | m/z=589+(2M+H+);295+(M+H+);167+(PhBn+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=8.2(s,2H,NH2);7.65(m,4H);7.46(m,2H);7.36(m,3H);4.78(d,1H);4.50(d,1H);4.36(d,1H);3.63(d,1H);3.32(d,1H);1.96から1.14(m,6H)
LCMS(ES+,50V):tR=2.64mn | m/z=589+(2M+H+);295+(M+H+);167+(PhBn+)。
b)工程2:(R)−N−[(S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2、2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(8)の調製
34.81mgの4(0.122mmol)、50.67mgの7(0.153mmol)、41.31mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.249mmol)および2mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で22時間続ける。翌日、20.09mgの7(0.061mmol)および10.54mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.063mmol)を反応液媒体に導入する。3日後、20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を20mlのNaOH溶液(0.1N)、20mlの水および20mlの飽和NaCl溶液により順次、洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、70/30のEtOAc/ヘプタン混合物を用いてPCCによって精製する(Rf=0.23)。64.43mgの生成物8を集める(Yld=91%)。
LCMS(ES+/,50V):tR=4.59mn | m/z=1157+(2M+H+);579+(M+H+);521+(M+H+[(H3C)2CO]);1201(2MH+HCOOH);623(MH+HCOOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.74(d,1H);7.58(t,4H);7.45(t,2H);7.36(m,1H);7.33(m,2H);5.80(d,1H,J=15.5Hz);5.55(dd,1H);4.29(m,1H);3.88(m,1H);3.80(m,1H);3.72(d,1H);3.51(s,3H);3.28(m,2H);2.11(m,2H);1.63(m,1H);1.47(m,2H);1.50(s,3H);1.48(s,3H);1.43(m,2H);1.04(s,9H)。
c)工程3:N−[(S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例2)の調製
0.6mlのTFA、0.6mlのTHFおよび0.4mlの水の0℃での混合物を、59.79mgの8(0.103mmol)を含有する30mlの丸底フラスコ(これもまた0℃に冷却される)に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において2時間30分にわたって0℃で撹拌する。反応液媒体をMilliporeフィルターでろ過し、この後、溶媒を真空下において0℃でエバポレーションする。この後、生成物を10mlの純水および0.5mlのMeOHにおいて凍結乾燥する。50.75mgの生成物(実施例2)を集める(Yld=91%)。
TLC(90/10 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.16
LCMS(ES+/,30V):tR=4.13mn | m/z=1077+(2M+H+);539+(M+H+);521+(M+H+H2O);1121(2MH+HCOOH);583(MH+HCOOH)。
LCMS(ES+/,30V):tR=4.13mn | m/z=1077+(2M+H+);539+(M+H+);521+(M+H+H2O);1121(2MH+HCOOH);583(MH+HCOOH)。
(実施例3)
N−(2−オキソ−1−フェニルアゼチジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(2−オキソ−1−フェニルアゼチジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2、2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−N−(2−オキソ−1−フェニルアゼチジン−3−イル]アセトアミド(10)の調製
25.39mgの4(0.089mmol)、44.36mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.267mmol)、27.37mgの9(0.150mmol)(これはUS6031094に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)および2mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で3日間続ける。20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を10mlの飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、93/7のCH2Cl2/MeOH混合物を用いてPCCによって精製する(Rf=0.21)。30.57mgの生成物10を集める(Yld=80%)。
TLC(97/3 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.07
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37&7.16(m,5H);5.81(d,1H);5.54(dd,1H);5.22(t,0.5H);5.11(t,0.5H);4.30(d,1H);4.13(t,1H);4.05(m,1H);3.98(m,1H);3.64(m,1H);3.60(m,1H);3.54(d,3H);1.48(s,3H);1.33(s,3H)1.05(s,9H)
LCMS(ES,30V):tR=3.72mn | m/z=491(MH+HCOOH)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37&7.16(m,5H);5.81(d,1H);5.54(dd,1H);5.22(t,0.5H);5.11(t,0.5H);4.30(d,1H);4.13(t,1H);4.05(m,1H);3.98(m,1H);3.64(m,1H);3.60(m,1H);3.54(d,3H);1.48(s,3H);1.33(s,3H)1.05(s,9H)
LCMS(ES,30V):tR=3.72mn | m/z=491(MH+HCOOH)。
b)工程2:N−(2−オキソ−1−フェニルアゼチジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例3)
0.466mlのTHF、38.7mg(86.66μmol)の生成物10、次いで0.932mlのHCl(1N)を順次、磁石撹拌子を備える丸底フラスコに導入する。50分後、反応液媒体をエバポレーションして乾固する。得られた残渣を2枚の調製用シリカプレート(20×20cm、e=0.5mm、Merck)でのクロマトグラフィーによって精製する;溶出液:CH2Cl2/MeOH(96/4)。14mg(40%)の生成物(実施例3)を集める。
1H NMR(400MHz,CDCl3):異性体の50%−50%混合物:δ(ppm)1.04および1.05(2s,9H);3.55および3.56(2s,3H);3.51から3.71(m,2H);3.81から3.91(m,2H);4.05(m,1H);4.23(m,1H);5.09および5.19(2m,1H);5.44(dd,J=7.5および16.5Hz,1H);5.86(幅広いd,J=16.5Hz,1H);7.16(m,1H);7.37(m,4H);7.54(幅広いt,J=8.5Hz,1H)。
ES: m/z=405(M−H)−。
(実施例4)
N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)アセトアミド(12)の調製
25.40mgの4(0.089mmol)、47.77mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.287mmol)、18.49mgの11(これは、J.Org.Chem.1961、26、1482−7に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)(0.135mmol)および2mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で4日間続ける。20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、20mlのNaOH溶液(0.1N)、20mlの水および20mlの飽和NaCl溶液により順次、洗浄する。生成物は明らかに水相に溶解しているので、この水相を50mlのCH2Cl2および5mlのMeOHの混合物により2回抽出する。3つの有機相を一緒にし、乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、93/7のCH2Cl2/MeOH混合物を用いてPCCによって精製する。27.11mgの生成物12を集める(Yld=79%)。
TLC(90/10 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.21
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.08(d,0.3H);6.88(d,0.7H);5.78(d,1H);5.67(m,1H);5.55(dd,1H);4.40(t,1H);4.26(m,1H);4.10(m,1H);3.93(d,1H);3.52(m,1H);3.40(m,2H);3.53(s,3H);2.84(m,1H);1.94(m,1H);1.49(s,3H);1.47(s,3H);1.03(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.08(d,0.3H);6.88(d,0.7H);5.78(d,1H);5.67(m,1H);5.55(dd,1H);4.40(t,1H);4.26(m,1H);4.10(m,1H);3.93(d,1H);3.52(m,1H);3.40(m,2H);3.53(s,3H);2.84(m,1H);1.94(m,1H);1.49(s,3H);1.47(s,3H);1.03(s,9H)。
LCMS(ES+,30V):tR=2.84mn | m/z=769+(2M+H+);385+(M+H+);327+(M+H+[(H3C)2CO]);813(2MH+HCOOH);429(MH+HCOOH)。
b)工程2:N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例4)の調製
0.6mlのTFA、0.6mlのTHFおよび0.4mlの水の0℃での混合物を、24.37mgの12(0.063mmol)を含有する30mlの丸底フラスコ(これもまた0℃に冷却される)に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において0℃で40分間撹拌する。この後、溶媒を真空下において0℃でエバポレーションする。この後、生成物を10mlの純水において凍結乾燥する。22.67mgの生成物(実施例4)を集める(Yld=96%)。
TLC(EtOAc80/EtOH15/H2O 5):Rf=0.20
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29(m,1H);5.85(d,1H,J=16Hz);5.43(dd,1H);4.47(m,1H);4.25(dd,1H);3.88(t,1H);3.82(m,1H);3.65(m,1H);3.53(s,3H);3.45(m,2H);2.73(m,1H);2.07(m,1H);1.03(s,9H)
LCMS(ES+,30V):tR=1.96mn | m/z=689+(2M+H+);345+(M+H+);327+(M+H+H2O);309+(M+H+2H2O);291+(M+H+3H2O);733(2MH+HCOOH);389(MH+HCOOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29(m,1H);5.85(d,1H,J=16Hz);5.43(dd,1H);4.47(m,1H);4.25(dd,1H);3.88(t,1H);3.82(m,1H);3.65(m,1H);3.53(s,3H);3.45(m,2H);2.73(m,1H);2.07(m,1H);1.03(s,9H)
LCMS(ES+,30V):tR=1.96mn | m/z=689+(2M+H+);345+(M+H+);327+(M+H+H2O);309+(M+H+2H2O);291+(M+H+3H2O);733(2MH+HCOOH);389(MH+HCOOH)。
(実施例5)
5−オキソ−4−((E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エノイルアミノ)ピロリジン−2−カルボン酸メチル
5−オキソ−4−((E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エノイルアミノ)ピロリジン−2−カルボン酸メチル
a)工程1:4−{(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシアセチルアミノ}−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸メチル(14)の調製
43.88mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.264mmol)、25.00mgの4(0.088mmol)、25.69mgの13(これはUS4428960に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)(0.132mmol)および2mlのTHFを順次、撹拌とともに、5mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で6日間続ける。0.4mlのDMFを加え、この後、撹拌を40℃で5日間続ける。20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を10mlの飽和NaCl溶液により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、95/5のCH2Cl2/MeOH混合物を用いてPCCによって精製する。28.07mgの生成物14を集める(Yld=72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.07&6.70(d,1H);5.78(d,1H);5.52(dd,1H);4.50(m,1H);4.27(dd,1H);4.27(m,1H);4.09(m,1H);3.80(s,1H);3.80(s,3H);3.54(s,3H);3.50(d,1H);3.15(m,1H);1.93(m,2H);1.48(s,3H);1.46(s,3H);1.03(s,9H)
LCMS(ES+/,30V):tR=2.98mn | m/z=885+(2M+H+);443+(M+H+);385+(M+H+[(H3C)2CO]);929(2MH+HCOOH);487(MH+HCOOH)。
LCMS(ES+/,30V):tR=2.98mn | m/z=885+(2M+H+);443+(M+H+);385+(M+H+[(H3C)2CO]);929(2MH+HCOOH);487(MH+HCOOH)。
b)工程2:5−オキソ−4−((E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エノイルアミノ)ピロリジン−2−カルボン酸メチル(実施例5)の調製
0.6mlのTFA、0.6mlのTHFおよび0.4mlの水の0℃での混合物を、26.70mgの14(0.055mmol)を含有する30mlの丸底フラスコ(これもまた0℃に冷却される)に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において0℃で40分間撹拌する。この後、溶媒を真空下において0℃でエバポレーションする。この後、生成物を10mlの純水において凍結乾燥する。23.20mgの生成物(実施例5)を集める(Yld=95%)。
TLC(90/10 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.40
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(m,1H);7.27(m,1H);5.84(d,1H);5.42(dd,1H);4.50(m,1H);4.25(m,1H);4.22(m,1H);3.87(dd,1H);3.80(m,1H);3.80(s,3H);3.63(t,1H);3.50(s,3H);1.95(m,2H);1.03(s,9H)
LCMS(ES+,30V):tR=2,26mn | m/z=1207+(3M+H+);805+(2M+H+);403+(M+H+);385+(M+H+H2O);367+(M+H+2H2O);349+(M+H+3H2O);849。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(m,1H);7.27(m,1H);5.84(d,1H);5.42(dd,1H);4.50(m,1H);4.25(m,1H);4.22(m,1H);3.87(dd,1H);3.80(m,1H);3.80(s,3H);3.63(t,1H);3.50(s,3H);1.95(m,2H);1.03(s,9H)
LCMS(ES+,30V):tR=2,26mn | m/z=1207+(3M+H+);805+(2M+H+);403+(M+H+);385+(M+H+H2O);367+(M+H+2H2O);349+(M+H+3H2O);849。
(実施例6)
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−N−(2−オキソピペリジン−3−イル)アセトアミド(16)の調製
24.64mgの4(0.087mmol)、41.05mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.247mmol)、20.16mgの15(これは、WO2002/081480に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)(0.134mmol)および2mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で4日間続ける。20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、20mlのNaOH溶液(0.1N)、20mlの水および20mlの飽和NaCl溶液により順次、洗浄する。生成物は明らかに水相に溶解しているので、この水相を50mlのCH2Cl2および5mlのMeOHの混合物により2回抽出する。3つの有機相を一緒にし、乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、93/7のCH2Cl2/MeOH混合物を用いてPCCによって精製する。28.49mgの生成物16を集める(Yld=83%)。
TLC(90/10 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.28
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.11(d,1H);5.70(d,1H);5.67(m,1H);5.48(dd,1H);4.72(m,1H);4.20(d,1H);4.02(d,1H);3.80(d,1H);3.50(s,1H);3.49(s,3H);3.36(m,2H);2.54(m,2H);1.96(m,2H);1.47(s,6H);1.02(s,9H)
LCMS(ES+,30V):tR=2.92mn | m/z=797+(2M+H+);399+(M+H+);341+(M+H+[(H3C)2CO]);841(2MH+HCOOH);443(MH+HCOOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.11(d,1H);5.70(d,1H);5.67(m,1H);5.48(dd,1H);4.72(m,1H);4.20(d,1H);4.02(d,1H);3.80(d,1H);3.50(s,1H);3.49(s,3H);3.36(m,2H);2.54(m,2H);1.96(m,2H);1.47(s,6H);1.02(s,9H)
LCMS(ES+,30V):tR=2.92mn | m/z=797+(2M+H+);399+(M+H+);341+(M+H+[(H3C)2CO]);841(2MH+HCOOH);443(MH+HCOOH)。
b)工程2:N−(2−オキソピペリジン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例6)の調製
0.6mlのTFA、0.6mlのTHFおよび0.4mlの水の0℃での混合物を、26.29mgの16(0.066mmol)を含有する30mlの丸底フラスコ(これもまた0℃に冷却される)に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において0℃で40分間撹拌する。この後、溶媒を真空下において0℃でエバポレーションする。この後、生成物を10mlの純水において凍結乾燥する。24.56mgの生成物(実施例6)を集める(Yld=96%)。
TLC(80/15/5 EtOAc/EtOH/H2O):Rf=0.22
1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ(ppm)=7.44(d,1H);6.12(m,1H);5.84(d,1H,J=16Hz);5.43(dd,1H);4.39(m,1H);4.25(dd,1H);3.88(dd,1H);3.82(d,1H);3.65(dd,1H);3.52(s,3H);3.38(m,2H);2.48(m,1H);1.95(m,2H);1.70(m,1H);1.03(s,9H)
LCMS(ES+/,30V):tR=2.22mn | m/z=717+(2M+H+);359+(M+H+);341+(M+H+H2O);323+(M+H+2H2O);305+(M+H+3H2O);761(2MH+HCOOH);403(MH+HCOOH)。
1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ(ppm)=7.44(d,1H);6.12(m,1H);5.84(d,1H,J=16Hz);5.43(dd,1H);4.39(m,1H);4.25(dd,1H);3.88(dd,1H);3.82(d,1H);3.65(dd,1H);3.52(s,3H);3.38(m,2H);2.48(m,1H);1.95(m,2H);1.70(m,1H);1.03(s,9H)
LCMS(ES+/,30V):tR=2.22mn | m/z=717+(2M+H+);359+(M+H+);341+(M+H+H2O);323+(M+H+2H2O);305+(M+H+3H2O);761(2MH+HCOOH);403(MH+HCOOH)。
(実施例7)
N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)アセトアミド(18)の調製
43.88mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.264mmol)、25.00mgの4(0.088mmol)、26.22mgの17(0.132mmol)(これは、J.Med.Chem 1986、29(12)、2427−32に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)および2mlのTHFを順次、撹拌とともに、5mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で6日間続ける。0.4mlのDMFを加え、この後、撹拌を40℃で5日間続ける。20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を10mlの飽和NaCl溶液により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、95/5のCH2Cl2/MeOH混合物を用いてPCCによって精製する。36.60mgの生成物18を集める(Yld=93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.19から6.79(4H);5.77(d,1H);5.54(m,1H);4.66(m,1H);4.30(t,1H);4.11(t,1H);3.94(m,1H);3.57(m,1H);3.54(m,1H);3.48(s,3H);2.85(m,1H);1.05(s,9H)
LCMS(ES+/,30V):tR=3.63mn | m/z=893+(2M+H+);447+(M+H+);389+(M+H+[(H3C)2CO]);937(2MH+HCOOH);491(MH+HCOOH)。
LCMS(ES+/,30V):tR=3.63mn | m/z=893+(2M+H+);447+(M+H+);389+(M+H+[(H3C)2CO]);937(2MH+HCOOH);491(MH+HCOOH)。
b)工程2:N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例7)の調製
0.714mlのTHF、35.7mg(80μmol)の生成物18、次いで0.357mlのHCl(1N)を順次、磁石撹拌子を備える丸底フラスコに導入する。2時間後、反応液媒体を冷却し(氷/水浴)、0.260mlのNaOH(2N)で中和し、NaClを飽和させ、この後、EtOAcにより抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、この後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を2枚の調製用シリカプレート(20×20cm、e=0.5mm、Merck)でのクロマトグラフィーによって精製する;溶出液:CH2Cl2/MeOH(90/10)。16mg(49%)の生成物(実施例7)を集める。
1H NMR(400MHz,CDCl3;異性体の60%−40%混合物;δ(ppm)=1.02および1.04(2s,9H);2.88から3.60(m,7H);3.68(m,1H);3.81から3.93(m,2H);4.11から4.41(m,2H);4.67(m,1H);5.43(m,1H);5.84(m,1H);6.83(m,1H);7.04(m,1H);7.15から7.25(m,2H);7.75(幅広いm,1H);7.98から8.29(幅広いm,1H)。
(実施例8)
N−(5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−N−(5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)アセトアミド(20)の調製
25.39mgの4(0.089mmol)、44.36mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.267mmol)、27.37mgの19(これは、WO2000/005246に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)(0.150mmol)および2mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で3日間続ける。20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、20mlのNaOH溶液(0.1N)、20mlの水および20mlの飽和NaCl溶液により順次、洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、93/7のCH2Cl2/MeOH混合物を用いてPCCによって精製する。30.57mgの生成物20を集める(Yld=80%)。
TLC(90/10CH2Cl2/MeOH):Rf=0.33
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.93(d,0.5H);7.68(d,0.5H);6.03(m,1H);5.81(d,1H);5.56(m,1H);5.00(m,1H);4.30(t,1H);4.10(d,1H);3.94(d,1H);3.71(m,2H);3.57(m,1H);3.53(s,3H);2.80(m,2H);2.70(m,2H);1.49(s,3H);1.47(s,3H);1.04(s,9H)
LCMS(ES+/,30V):tR=3.25mn | m/z=861+(2M+H+);431+(M+H+);373+(M+H+[(H3C)2CO]);475(MH+HCOOH)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.93(d,0.5H);7.68(d,0.5H);6.03(m,1H);5.81(d,1H);5.56(m,1H);5.00(m,1H);4.30(t,1H);4.10(d,1H);3.94(d,1H);3.71(m,2H);3.57(m,1H);3.53(s,3H);2.80(m,2H);2.70(m,2H);1.49(s,3H);1.47(s,3H);1.04(s,9H)
LCMS(ES+/,30V):tR=3.25mn | m/z=861+(2M+H+);431+(M+H+);373+(M+H+[(H3C)2CO]);475(MH+HCOOH)。
b)工程2:N−(5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例8)の調製
0.6mlのTFA、0.6mlのTHFおよび0.4mlの水の0℃での混合物を、26.70mgの20(0.062mmol)を含有する30mlの丸底フラスコ(これもまた0℃に冷却される)に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において0℃で40分間撹拌する。この後、溶媒を真空下において0℃でエバポレーションし、この後、生成物を10mlの純水において凍結乾燥する。25.75mgの生成物(実施例8)を集める(Yld=94%)。
TLC(90/10 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.23
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.12(m,1H);7.27(m,1H);5.83(d,1H);5.43(dd,1H);4.96(m,1H);4.22(t,1H);3.85(m,1H);3.80(m,1H);3.64(m,1H);3.56(s,3H);3.74(m,2H);2.82(m,2H);2.77(m,2H);1.02(s,9H)
LCMS(ES+/,30V):tR=2,56mn | m/z=1171+(3M+H+);781+(2M+H+);391+(M+H+);373+(M+H+H2O);355+(M+H+2H2O);337+(M+H+3H2O);1215(3MH+HCOOH);825(2MH+HCOOH);435(MH+HCOOH)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.12(m,1H);7.27(m,1H);5.83(d,1H);5.43(dd,1H);4.96(m,1H);4.22(t,1H);3.85(m,1H);3.80(m,1H);3.64(m,1H);3.56(s,3H);3.74(m,2H);2.82(m,2H);2.77(m,2H);1.02(s,9H)
LCMS(ES+/,30V):tR=2,56mn | m/z=1171+(3M+H+);781+(2M+H+);391+(M+H+);373+(M+H+H2O);355+(M+H+2H2O);337+(M+H+3H2O);1215(3MH+HCOOH);825(2MH+HCOOH);435(MH+HCOOH)。
(実施例9)
N−((7S,12bR)−6−オキソ−1,2,3,4、6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−((7S,12bR)−6−オキソ−1,2,3,4、6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−2−メトキシ−N−((7S,12bR)−6−オキソ−1,2,3,4、6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−イル)アセトアミド(22)の調製
28.15mgの4(0.099mmol)、28.24mgの21(これは、WO94/04531に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)(0.123mmol)、18.44mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.111mmol)および2mlのTHFを順次、撹拌とともに、不活性雰囲気(例えば、アルゴン、窒素または任意の他の許容可能な希ガス)のもと、30mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で3日間続ける。この後、11.86mgの21(0.051mmol)および9.80mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.059mmol)を反応液媒体に導入する。翌日、20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、20mlのNaOH溶液(0.1N)、20mlの水および20mlの飽和NaCl溶液により順次、洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、70/30のEtOAc/ヘプタン混合物を用いてPCCによって精製する。43.53mgの生成物22を集める(Yld=85%)。
TLC(95/5 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.32
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.60(d,1H);7.24(d,1H);7.11(dt,2H);6.98(d,1H);5.72(d,1H);5.55(dt,1H);5.45(dd,1H);5.25(t,1H);4.22(m,1H);4.04(m,1H);3.86(d,1H);3.60(m,2H);3.50(m,1H);3.44(s,3H);2.60から1.53(m,8H);1.44(s,3H);1.42(s,3H);0.96(s,9H)
LCMS(ES+/,50V):tR=4.16mn|m/z=1051+(2M+Na+);1029+(2M+H+);515+(M+H+);457+(M+H+[(H3C)2CO]);1073(2MH+HCOOH);559(MH+HCOOH)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.60(d,1H);7.24(d,1H);7.11(dt,2H);6.98(d,1H);5.72(d,1H);5.55(dt,1H);5.45(dd,1H);5.25(t,1H);4.22(m,1H);4.04(m,1H);3.86(d,1H);3.60(m,2H);3.50(m,1H);3.44(s,3H);2.60から1.53(m,8H);1.44(s,3H);1.42(s,3H);0.96(s,9H)
LCMS(ES+/,50V):tR=4.16mn|m/z=1051+(2M+Na+);1029+(2M+H+);515+(M+H+);457+(M+H+[(H3C)2CO]);1073(2MH+HCOOH);559(MH+HCOOH)。
b)工程2:N−((7S,12bR)−6−オキソ−1,2,3,4、6,7,8,12b−オクタヒドロピリド[2,1−a][2]ベンゾアゼピン−7−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例9)の調製
0.6mlのTFA、0.6mlのTHFおよび0.4mlの水の0℃での混合物を、40.46mgの22(0.079mmol)を含有する30mlの丸底フラスコ(これもまた0℃に冷却される)に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において0℃で1時間撹拌する。反応液媒体をMilliporeフィルターでろ過し、この後、溶媒を真空下において0℃でエバポレーションし、この後、生成物を10mlの純水および0.5mlのMeOHにおいて凍結乾燥する。33.69mgの生成物(実施例9)を集める(Yld=90%)。
TLC(90/10 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.22
LCMS(ES+/,30V):tR=3.61mn | m/z=949+(2M+H+);475+(M+H+);457+(M+H+H2O);993(2MH+HCOOH);519(MH+HCOOH)。
LCMS(ES+/,30V):tR=3.61mn | m/z=949+(2M+H+);475+(M+H+);457+(M+H+H2O);993(2MH+HCOOH);519(MH+HCOOH)。
(実施例10)
N−[(S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル](2R,3R,4S,5S)−6−ベンジルオキシイミノ−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシヘキシルアミド
N−[(S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル](2R,3R,4S,5S)−6−ベンジルオキシイミノ−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシヘキシルアミド
a)工程1:(4S,7R)−7−メトキシ−2,2−ジメチル−6−オキソテトラヒドロフロ[3,2−d]−1,3−ジオキサン−4−カルバルデヒドO−ベンジルオキシム(24)の調製
110mgのO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.689mmol)、144.6mgの23(0.628mmol)(これは、α−グルコヘプトン酸のγ−ラクトンを用いて出発して、J.Med.Chem.、2001、44、3692−3699に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる)、11.5mlのCH2Cl2、56.2μlのピリジン(0.689mmol)および6滴の水を順次、撹拌とともに、不活性雰囲気下において100mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で17時間続ける。溶液を、11.5mlのCH2Cl2を加えることによって希釈し、23mlの飽和NaCl溶液により洗浄し、乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。215mgの黄色の粗生成物を集める。粗生成物を、50/50のEtOAc/ヘプタン混合物を用いてPCCによって精製する(Rf=0.14&0.26)。64.7mgの第1の異性体24(これは黄色の固体に固化する)を集める(Yld=31%)。67.8mgの第2の異性体(これはオイル形態のままである)を集める(Yld=32%)。
TLC(80/15/5 EtOAc/EtOH/H2O):Rf=0.28
1H NMR(300MHz,CDCl3):異性体(E):δ(ppm)=7.56(d,1H,J=7Hz);7.37(m,5H);5.13(s,2H);4.71(m,2H);4.11(m,1H);4.10(m,1H);3.66(s,3H);1.53(s,3H);1.50(s,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):異性体(E):δ(ppm)=7.56(d,1H,J=7Hz);7.37(m,5H);5.13(s,2H);4.71(m,2H);4.11(m,1H);4.10(m,1H);3.66(s,3H);1.53(s,3H);1.50(s,3H)。
異性体(Z):δ(ppm)=7.37(m,5H,Ph);6.84(d,1H,J=4Hz,6);5.22(m,1H,5);5.15(s,2H,OCH2Ph);4.75(m,1H,3);4.46(m,1H,4);4.10(m,1H,2);3.68(s,3H,OCH3);1.57(s,3H,C(CH3)2);1.55(s,3H,C(CH3)2)
LCMS(ES+/,50V):tR=3.42mn | m/z=671+(2M+H+);336+(M+H+);278+(M+H+[(H3C)2CO]);91+(Bn+);715(2MH+HCOOH);380(MH+HCOOH)。
LCMS(ES+/,50V):tR=3.42mn | m/z=671+(2M+H+);336+(M+H+);278+(M+H+[(H3C)2CO]);91+(Bn+);715(2MH+HCOOH);380(MH+HCOOH)。
b)工程2:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−(ベンジルオキシイミノメチル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4−イル]−N−[(S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル]−2−メトキシアセトアミド(25)の調製
35.45mgの24(0.086mmol)、28.94mgの7(0.119mmol)、29.45mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.177mmol)および1mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において10mlの丸底フラスコに導入する。撹拌をr.t.で20時間続ける。10mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、10mlのNaOH溶液(0.1N)、10mlの水および10mlの飽和NaCl溶液により順次、洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、70/30のEtOAc/ヘプタン混合物を用いてPCCによって精製する。52.1mgの生成物25を集める(Yld=96%)。
TLC(97/3 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.12
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.86(d,0.33H,異性体(Z));7.81(d,0.67H,異性体(E));7.57(d,0.67H,異性体(E));6.79(d,0.33H,異性体(Z));5.13(s,2×0.33H,異性体(Z));5.10(s,2×0.67H,異性体(E));5.03(m,0.33,異性体(Z));4.81(m,1H);4.72(m,1H);4.56(m,1H);4.47(m,0.67H,異性体(E));4.18(m,0,67H,異性体(E));4.16(d,0.33H,異性体(Z));4.04(m,0.33H,異性体(Z));3.87(d,0.33H,2,異性体(Z));3.83(d,0.67H,2,異性体(E));3.74(m,0.67H,異性体(E));3.50(m,1H);3.30(m,1H);2.10(m,1H);1.85(m,1H);1.75(m,1H);1.49(s,3H);1.48(m,2H);1.47(s,3H);1.35(m,1H)
LCMS(ES+,50V):TR=4.41mn | m/z=1281+(2M+Na+);1259+(2M+H+);630+(M+H+);572+(M+H+[(H3C)2CO])
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.86(d,0.33H,異性体(Z));7.81(d,0.67H,異性体(E));7.57(d,0.67H,異性体(E));6.79(d,0.33H,異性体(Z));5.13(s,2×0.33H,異性体(Z));5.10(s,2×0.67H,異性体(E));5.03(m,0.33,異性体(Z));4.81(m,1H);4.72(m,1H);4.56(m,1H);4.47(m,0.67H,異性体(E));4.18(m,0,67H,異性体(E));4.16(d,0.33H,異性体(Z));4.04(m,0.33H,異性体(Z));3.87(d,0.33H,2,異性体(Z));3.83(d,0.67H,2,異性体(E));3.74(m,0.67H,異性体(E));3.50(m,1H);3.30(m,1H);2.10(m,1H);1.85(m,1H);1.75(m,1H);1.49(s,3H);1.48(m,2H);1.47(s,3H);1.35(m,1H)
LCMS(ES+,50V):TR=4.41mn | m/z=1281+(2M+Na+);1259+(2M+H+);630+(M+H+);572+(M+H+[(H3C)2CO])
c)工程3:N−[(S)−1−(ビフェニル−4−イルメチル)−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル](2R,3R,4S,5R)−6−ベンジルオキシイミノ−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシヘキシルアミド(実施例10)の調製
0.6mlのTFA、0.6mlのTHFおよび0.4mlの水の0℃での混合物を、49.27mgの25(0.078mmol)を含有する20mlの丸底フラスコ(これもまた0℃に冷却される)に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において0℃で3時間撹拌し、この後、氷浴を除く。2時間後、溶媒を真空下において0℃でエバポレーションし、この後、生成物を10mlの純水および2滴のMeOHにおいて凍結乾燥する。生成物を、93/7のCH2Cl2/MeOH混合物を用いてPCCによって精製する(Rf=0.30)。15.19mgの生成物(実施例10)を集める(Yld=31%)。
TLC(93/7 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.30
LCMS(ES+/,30V):tR=4.14mn | m/z=1179+(2M+H+);590+(M+H+);1223(2MH+HCOOH);634(MH+HCOOH)。
LCMS(ES+/,30V):tR=4.14mn | m/z=1179+(2M+H+);590+(M+H+);1223(2MH+HCOOH);634(MH+HCOOH)。
(実施例11)
N−(4−ベンジル−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(4−ベンジル−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(26)の調製
20mlのクロロホルムにおける1.5gの19(8.21mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下、冷却器を備える100mlの三口フラスコに入れる。2.54mlのトリエチルアミン(18.07mmol)を一度に注入し、系を氷浴に入れる。この後、25mlのクロロホルムにおける1.79gのジtert−ブチルジカルボナート(8.21mmol)を、温度を5℃未満で保つように注意しながら、滴下して注入する。撹拌を2時間30分続け、この後、45mlのCH2Cl2を加え、混合物を50mlの水により3回洗浄する。水相を40mlのCH2Cl2により抽出し、この後、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固する。1.814gの白色固体26を回収する(収率=64%)。
TLC(80/20 EtOAc/シクロヘキサン):Rf=0.33
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=8.03(m,1H);6.54(d,1H);4.48(m,1H);3.48(m,2H);2.6(m,4H);1.37(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=8.03(m,1H);6.54(d,1H);4.48(m,1H);3.48(m,2H);2.6(m,4H);1.37(s,9H)。
LCMS(ES+/−,30V):m/z=493+(2M+H);247+(M+H);146+(M+H−tBuOCO);245−(M−H)。
b)工程2:(4−ベンジル−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(27)の調製
18mlのTHFにおける448mgの26(1.82mmol)、67.2mgのヨウ化テトラブチルアンモニウム(182μmol)、216μlの臭化ベンジル(1.82mmol)および112mgの水酸化カリウム(2mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において50mlの丸底フラスコに入れる。得られた白色の懸濁物を室温で4日間撹拌する。20mlのEtOAcを反応液媒体に加え、この後、有機相を20mlの水により3回洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションする。663mgの粗生成物を回収し、この粗生成物を、80/20のヘプタン/EtOAc混合物を用いてシリカでクロマトグラフィー処理する。このようにして417mgの生成物27を回収する(Yld=68%)。
TLC(80/20 ヘプタン/EtOAc):Rf=0.25
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=7.3(m,5H);6.78(d,1H);4.77(m,1H);4.74および4.38(dd,2H);3.8および3.6(m,2H);2.6(m,4H);1.39(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=7.3(m,5H);6.78(d,1H);4.77(m,1H);4.74および4.38(dd,2H);3.8および3.6(m,2H);2.6(m,4H);1.39(s,9H)。
LCMS(ES+/−,30V):m/z=673+(2M+H);337+(M+H);236+(M+H−tBuOCO);246+(M+H−Bn);335−(M−H)。
c)工程3:6−アミノ−4−ベンジルペルヒドロ−1,4−チアゼピン−5−オン塩酸塩(28)の調製
405mgの28(1.22mmol)を1mlのEtOAcに溶解し、28mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。混合物をアルゴン下において室温で一晩撹拌する。この後、溶媒をエバポレーションし、残渣を真空下で乾燥する。327mgのアミン28を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
LCMS(ES+/−,30V):m/z=473+(2M+H);237+(M+H);146+(M+H−Bn);235−(M−H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=8.38(幅広いs,1H);7.32(m,5H);4.83および4.36(dd,2H);4.72(m,1H);3.85および3.7(m,2H);2.9−2.5(m,4H)。
d)工程4:(R)−N−(4−ベンジル−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(29)の調製
116mgの4(407μmol)、140mgの28(513μmol)、169mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(1.02mmol)および10mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において50mlの丸底フラスコに導入する。撹拌を室温で4日間続ける。40mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、40mlの0.1M水酸化ナトリウム溶液、次いで40mlの水および40mlの飽和NaCl溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。340mgの黄色がかったガムを得て、この生成物をシリカでクロマトグラフィー処理する(溶出液:97/3のCH2Cl2/MeOH)。184mgの生成物29を集める(Yld=87%)。
TLC(97/3 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.34
LCMS(ES+/−50V):m/z=1043+(2M+H);522+(M+H);464+(M+H−CO(CH3)2);1087−(2M−H+HCOOH);566−(M−H+HCOOH);520−(M−H)。
LCMS(ES+/−50V):m/z=1043+(2M+H);522+(M+H);464+(M+H−CO(CH3)2);1087−(2M−H+HCOOH);566−(M−H+HCOOH);520−(M−H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=8.05(dd,1H);7.35(m,5H);5.69(d,1H);5.45(dd,1H);5.05(m,1H);4.75および4.4(dd,2H);4.53(d,1H);4.29(m,1H);4.0−3.6(m,4H);3.28(m,4H);2.6(m,4H);1.3(d,6H);1.0(s,9H)。
e)工程5:N−(4−ベンジル−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例11)の調製
340mgの29(653μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において3.8mlのTHFおよび6.8mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で4時間続ける。次いで、溶液を5℃に冷却し、2N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。2.5gのNaClを加える。混合物を室温に加温する。5mlのEtOAcを加える。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。228mgの粗生成物を集め、この後、この粗生成物を、純CH2Cl2から90/10のCH2Cl2/MeOHへの溶出グラジエントを用いてシリカでクロマトグラフィー処理する。153mgの生成物(実施例11)を得る(収率=49%)。
TLC(90/10 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.44
LCMS(ES+/−,50V):m/z=969+(2M+H);482+(M+H);464+(M+H−H2O);446+(M+H−2H2O);428+(M+H−3H2O);1007−(2M−H+HCOOH);526−(M−H+HCOOH);480−(M−H)。
LCMS(ES+/−,50V):m/z=969+(2M+H);482+(M+H);464+(M+H−H2O);446+(M+H−2H2O);428+(M+H−3H2O);1007−(2M−H+HCOOH);526−(M−H+HCOOH);480−(M−H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=8.05(dd,1H);7.3(m,5H);5.65(d,1H);5.35(dd,1H);5.02(m,1H);4.75および4.40(dd,2H);4.58(m,2H,);4.3(m,1H);4.02および3.74(dd,2H);3.98(m,1H);3.83(m,1H);3.6(m,1H);3.35(m,1H);3.25(s,3H);2.8−2.4(m,4H);0.97(s,9H)。
(実施例12)
N−(4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:[4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(30)の調製
オイルにおける60%懸濁物としての81mgの水素化ナトリウム(2.03mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlのTHFおよび500mgの26(2.03mmol)を含有する50mlの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を1時間撹拌し、この後、420mg(2.03mmol)の3,4−ジフルオロベンジルブロミドを加える。反応液媒体を一晩撹拌し、20mlのEtOAcおよび20mlの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を20mlの水により1回洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。1.5gの粗生成物を回収し、この粗生成物をシリカでクロマトグラフィー処理する(溶出液:80/20のヘプタン/EtOAc)。460mgの生成物30を回収する(収率=61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):1.46(s,9H);2.42から2.58(m,2H);2.72(dd,J=9.5および14.5Hz,1H);2.85(d,J=14.5Hz,1H);3.61(幅広いd,J=16.0Hz,1H);3.87(幅広いdd,J=8.5および16.0Hz,1H);4.31(d,J=14.5Hz,1H);4.83(d,J=14.5Hz,1H);4.86(部分的に隠されたm,1H);6.10(幅広いd,J=6.0Hz,1H);6.98(幅広いm,1H);7.05から7.17(m,2H)。
b)工程2:6−アミノ−4−(3,4−ジフルオロベンジル)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−5−オン塩酸塩(31)の調製
460mgの30(1.235mmol)を25mlの丸底フラスコに取り、9.3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。反応液媒体をアルゴン下において室温で4時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、460mgのアミン31を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.53から2.73(m,2H);2.75(dd,J=9.0および14.5Hz,1H);2.93(dd,J=4.0および14.5Hz,1H);3.62から3.75(隠されたm,1H);3.80から3.95(m,1H);4.30(d,J=15.0Hz,1H);4.75(dd,J=4.0および9.0Hz,1H);4.82(d,J=15.0Hz,1H);7.17(m,1H);7.32から7.47(m,2H);8.49(幅広いm,3H)。
c)工程3:(R)−N−(4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(32)の調製
50mgの4(176μmol)、109mgの31(352μmol)、73mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(440μmol)および1mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で3日間続ける。3mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、3mlのHCl溶液(1N)、次いで3mlの飽和NaHCO3溶液および3mlの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。100mgの黄色オイルを得て、この生成物をNH2結合シリカのカートリッジでクロマトグラフィー処理する(3g、溶出液:75/25のヘプタン/EtOAc)。54mgの予想された生成物32を集める(収率=50%)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、異性体の50%−50%混合物δ(ppm):0.99(s,9H);1.27(s,3H);1.32(s,1.5H);1.33(s,1.5H);2.51から2.75(m,4H);3.24から3.31(部分的に隠されたm,1H);3.29(s,3H);3.66(m,1H);3.79(d,J=8.5Hz,0.5H);3.84(d,J=8.5Hz,0.5H);3.88(m,1H);3.95(m,1H);4.28(m,1H);4.34(m,1H);4.45(d,J=8.5Hz,0.5H);4.57(d,J=8.5Hz,0.5H);4.76(m,1H);5.06(m,1H);5.47(dd,J=7.5および16.0Hz,1H);5.69(d,J=16.0Hz,1H);7.14(m,1H);7.31から7.43(m,2H);8.03(d,J=6.5Hz,0.5H);8.07(d,J=6.5Hz,0.5H)。
e)工程4:N−(4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例12)の調製
54mgの32(97μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.5mlのTHFおよび0.97mlの1N塩酸において混合する。撹拌を室温で5時間続ける。この後、溶液を1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を5mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。38.5mgの生成物(実施例12)を得る(収率=77%)。
ES:517(+)=(M+H)(+);499(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),2つの異性体の50/50混合物 δ(ppm):0.97(s,9H);2.52から2.77(部分的に隠されたm,4H);3.23から3.38(部分的に隠されたm,1H);3.26(s,1.5H);3.28(s,1.5H);3.54から3.72(m,2H);3.73(d,J=7.0Hz,0.5H);3.74(d,J=7.0Hz,0.5H);3.88(m,1H);3.98(m,1H);4.32から4.39(m,2H);4.50(d,J=7.5Hz,0.5H);4.58(m,1,5H);4.74(d,J=15.0Hz,1H);5.04(m,1H);5.34(m,1H);5.63(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.14(m,1H);7.29から7.44(m,2H);8.03(d,J=6,5Hz,0.5H);8.07(d,J=6,5Hz,0.5H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),2つの異性体の50/50混合物 δ(ppm):0.97(s,9H);2.52から2.77(部分的に隠されたm,4H);3.23から3.38(部分的に隠されたm,1H);3.26(s,1.5H);3.28(s,1.5H);3.54から3.72(m,2H);3.73(d,J=7.0Hz,0.5H);3.74(d,J=7.0Hz,0.5H);3.88(m,1H);3.98(m,1H);4.32から4.39(m,2H);4.50(d,J=7.5Hz,0.5H);4.58(m,1,5H);4.74(d,J=15.0Hz,1H);5.04(m,1H);5.34(m,1H);5.63(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.14(m,1H);7.29から7.44(m,2H);8.03(d,J=6,5Hz,0.5H);8.07(d,J=6,5Hz,0.5H)。
(実施例13)
N−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:[4−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(33)の調製
オイルにおける60%懸濁物としての121mgの水素化ナトリウム(3.05mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlのDMFおよび500mgの26(2.03mmol)を含有する50mlの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を1時間撹拌し、この後、454mg(2.03mmol)の3,5−ジフルオロベンジルブロミドを加える。反応液媒体を3時間撹拌し、50mlのEtOAcおよび50mlの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を50mlの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。1.5gの粗生成物を回収し、この粗生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(20g、溶出液:80/20のヘプタン/EtOAc)。600mgの生成物33を回収する(収率=79%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):1.39(s,9H);2.54から2.77(m,4H);3.64(m,1H);3.86(m,1H);4.32(d,J=15.5Hz,1H);4.77(隠されたm,1H);4.80(d,J=15.5Hz,1H);6.76(d,J=6.5Hz,1H);7.00(m,2H);7.11(tt,J=2.5および9.5Hz,1H)。
b)工程2:6−アミノ−4−(3,5−ジフルオロベンジル)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−5−オン塩酸塩(34)の調製
230mgの33(1.235mmol)を25mlの丸底フラスコに取り、5mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。反応液媒体をアルゴン下において室温で2時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、230mgのアミン34を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.62から2.72(m,2H);2.77(dd,J=8.5および14.5Hz,1H);2.90(dd,J=4.0および14.5Hz,1H);3.74(m,1H);3.91(m,1H);4.29(d,J=15.5Hz,1H);4.79(m,1H);4.91(d,J=15.5Hz,1H);7.03(m,2H);7.15(tt,J=2.5および9.5Hz,1H);8.44(幅広いm,3H)。
c)工程3:(R)−N−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(35)の調製
50mgの4(176μmol)、217mgの34(352μmol)、132mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(754μmol)および2.5mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で3日間続ける。10mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、10mlのHCl溶液(1N)、次いで10mlの飽和NaHCO3溶液および10mlの飽和NaCl水溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。120mgの黄色オイルを得て、この生成物をNH2結合シリカのカートリッジでクロマトグラフィー処理する(3g、溶出液:CH2Cl2)。48mgの予想された生成物35を集める(収率=49%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),2つの異性体の50/50混合物 δ(ppm):1.03(s,4.5H);1.04(s,4.5H);1.45(s,1.5H);1.46(s,1.5H);1.49(s,3H);2.49から2.62(m,2H);2.68(dd,J=9.5および14.5Hz,0.5H);2.73(dd,J=9.5および14.5Hz,J=0.5H);2.78(d,J=9.5Hz,1H);2.84(dd,J=3,0および14.5Hz,0.5H);2.90(dd,J=3,0および14.5Hz,0.5H);3.44(d,J=3.5Hz,0.5H);3.50から3.58(部分的に隠されたm,0.5H);3.51(s,1.5H);3.55(s,1.5H);3.60から3.68(m,1H);3.87から3.98(m,2H);4.08から4.11(m,1H);4.29(m,1H);4.36(幅広いd,J=15.5Hz,1H);4.86(d,J=15.5Hz,1H);5.14(m,1H);5.53(dd,J=6,5および16.0Hz,0.5H);5,57(dd,J=6.5および16.0Hz,0.5H);5.78(d,J=16.0Hz,1H);6.72から6.83(m,3H);7.77(d,J=6.0Hz,0.5H);8.00(d,J=6.0Hz,0.5H)。
e)工程4:N−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例13)の調製
48mgの35(97μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.42mlのTHFおよび0.92mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で4時間続ける。この後、溶液を1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を2mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。33.5mgの生成物(実施例13)を得る(収率=55%)。
ES:517(+)=(M+H)(+);499(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(400MHz、CDCl3)、異性体の60%−40%の分割δ(ppm):1.04(s,9H);2.48から3.04(m,4H);3.20(d,J=7.0Hz,0.4H);3.35(d,J=7.0Hz,0.6H);3.59(s,3H);3.60から3.70(m,2H);3.77から3.87(m,2H);3.93(m,1H);4.08(幅広いs,0.6H);4.19(幅広いs,0.4H);4.25(m,1H);4.41(m,1H);4.83(m,1H);5.11(m,1H);5.44(dd,J=8,0および16.5Hz,1H);5.85(d,J=16.5Hz,1H);6.76から6.84(m,3H);8.24(d,J=6.5Hz,0.6H);8.29(d,J=6.5Hz,0.4H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)、異性体の60%−40%の分割δ(ppm):1.04(s,9H);2.48から3.04(m,4H);3.20(d,J=7.0Hz,0.4H);3.35(d,J=7.0Hz,0.6H);3.59(s,3H);3.60から3.70(m,2H);3.77から3.87(m,2H);3.93(m,1H);4.08(幅広いs,0.6H);4.19(幅広いs,0.4H);4.25(m,1H);4.41(m,1H);4.83(m,1H);5.11(m,1H);5.44(dd,J=8,0および16.5Hz,1H);5.85(d,J=16.5Hz,1H);6.76から6.84(m,3H);8.24(d,J=6.5Hz,0.6H);8.29(d,J=6.5Hz,0.4H)。
(実施例14)
N−(4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:[4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(36)の調製
オイルにおける60%懸濁物としての121mgの水素化ナトリウム(3.05mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlのDMFおよび500mgの26(2.03mmol)を含有する50mlの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を1時間撹拌し、この後、489mg(2.03mmol)の4−ブロモメチル−2,6−ジクロロピリジンを加える。反応液媒体を3時間撹拌し、50mlのEtOAcおよび50mlの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を50mlの水により1回洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。1.5gの粗生成物を回収し、この粗生成物を、80/20のヘプタン/EtOAc混合物を用いてシリカカートリッジ(20g)でクロマトグラフィー処理する。190mgの生成物36を回収する(収率=23%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):1.39(s,9H);2.59から2.79(m,4H);3.67(m,1H);3.94(m,1H);4.32(d,J=16.5Hz,1H);4.81(部分的に隠されたm,1H);4.87(d,J=16.5Hz,1H);6.80(d,J=6.5Hz,1H);7.46(s,2H)。
b)工程2:6−アミノ−4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−5−オン塩酸塩(37)の調製
230mgの36(0.57mmol)を25mlの丸底フラスコに取り、3mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。混合物をアルゴン下において室温で2時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、290mgのアミン37を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.66から2.81(m,3H);2.91(dd,J=4.5および15.0Hz,1H);3.63から3.76(隠されたm,1H);3.96(m,1H);4.31(d,J=16.5Hz,1H);4.83(m,1H);4.95(d,J=16.5Hz,1H);7.48(s,2H);8.44(幅広いs,3H)。
c)工程3:(R)−N−(4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(38)の調製
50mgの4(176μmol)、290mgの37(339μmol)、99mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(595μmol)および2.5mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で3日間続ける。10mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、10mlのHCl溶液(1N)、次いで10mlの飽和NaHCO3溶液および10mlの飽和NaCl水溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。120mgの黄色オイルを得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(7g、溶出液:90/10のCH2Cl2/EtOAc)。78mgの予想された生成物38を集める(収率=75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),2つの異性体の50/50混合物 δ(ppm):0.99(s,9H);1.25(s,1.5H);1.26(1.5H);1.31(s,1.5H);1.32(1.5H);2.57から2.78(m,4H);3.21から3.33(部分的に隠されたm,1H);3.28(s,1.5H);3.30(s,1.5H);3.64から3.73(m,1H);3.79(d,J=8.5Hz,0.5H);3.84(d,J=8.5Hz,0.5H);3.94(m,1H);3.97から4.07(m,1H);4.26から4.36(m,2H);4.44(d,J=8.0Hz,0.5H);4.55(d,J=8.0Hz,0.5H);4.90(m,1H);5.14(m,1H);5.47(m,1H);5.69(d,J=15.5Hz,1H);7.47(s,1H);7.48(s,1H);8.00(d,J=7.0Hz,0.5H);8.04(d,J=7.0Hz,0.5H)。
e)工程4:N−(4−(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例14)の調製
57mgの38(97μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.52mlのTHFおよび1mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で4時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を2mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。46mgの生成物(実施例14)を得る(収率=85%)。
ES:550(+)=(M+H)(+);532(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),2つの異性体の60/40混合物 δ(ppm):1.03(s,5.4H);1.04(s,3.6H);2.57から2.70(m,2H);2.75(m,1H);2.86(dd,J=3.0および14.5Hz,0.6H);2.93(dd,J=3.0および14.5Hz,0.4H);3.58(s,3H);3.59から3.66(m,2H);3.81(m,1H);3.85(m,1H);3.99(m,1H);4.21から4.29(m,2H);4.91から5.00(m,1H);5.15(m,1H);5.44(m,1H);5.83(d,J=15.5Hz,0.6H);5.84(d,J=15.5Hz,0.4H);7.14(s,1.2H);7.16(s,0.8H);8.17(d,J=7.0Hz,0.6H);8.20(d,J=7.0Hz,0.4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),2つの異性体の60/40混合物 δ(ppm):1.03(s,5.4H);1.04(s,3.6H);2.57から2.70(m,2H);2.75(m,1H);2.86(dd,J=3.0および14.5Hz,0.6H);2.93(dd,J=3.0および14.5Hz,0.4H);3.58(s,3H);3.59から3.66(m,2H);3.81(m,1H);3.85(m,1H);3.99(m,1H);4.21から4.29(m,2H);4.91から5.00(m,1H);5.15(m,1H);5.44(m,1H);5.83(d,J=15.5Hz,0.6H);5.84(d,J=15.5Hz,0.4H);7.14(s,1.2H);7.16(s,0.8H);8.17(d,J=7.0Hz,0.6H);8.20(d,J=7.0Hz,0.4H)。
(実施例15)
N−(4−(4−ブトキシベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(4−(4−ブトキシベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:[4−(4−ブトキシベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(39)の調製
オイルにおける60%懸濁物としての81mgの水素化ナトリウム(2.03mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlのTHFおよび500mgの26(2.03mmol)を含有する25mlの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を1時間撹拌し、この後、1.1g(2.34mmol)の4−ブトキシベンジルブロミドを加える。反応液媒体を16時間撹拌し、20mlのEtOAcおよび20mlの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を10mlの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、乾固するまでエバポレーションして、1.3gの粗生成物を得て、この粗生成物を、90/10のヘプタン/EtOAc混合物を用いてシリカカートリッジ(25g)でクロマトグラフィー処理する。420mgの生成物39を回収する(収率=53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.92(t,J=7.5Hz,3H);1.39(s,9H);1.42(m,2H);1.67(m,2H);2.39(m,1H);2.51から2.71(m,3H);3.60(m,1H);3.74(m,1H);3.94(t,J=6.5Hz,2H);4.33(d,J=14.5Hz,1H);4.59(d,J=14.5Hz,1H);4.72(幅広いm,1H);6.73(幅広いd,J=7.5Hz,1H);6.89(d,J=8.5Hz,2H);7.19(d,J=8.5Hz,2H)。
b)工程2:6−アミノ−4−(4−ブトキシベンジル)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−5−オン塩酸塩(40)の調製
260mgの39(0.64mmol)を25mlの丸底フラスコに取り、4mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。混合物をアルゴン下において室温で4時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、280mgのアミン40を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.92(t,J=7.5Hz,3H);1.42(m,2H);1.67(m,2H);2.46から2.55(部分的に隠されたm,1H);2.61から2.75(m,2H);2.83(m,1H);3.65(部分的に隠されたm,1H);3.79(m,1H);3.94(t,J=6.5Hz,2H);4.30(d,J=14.5Hz,1H);4.68(部分的に隠されたm,1H);4.71(d,J=14.5Hz,1H);6.89(d,J=8.5Hz,2H);7.22(d,J=8.5Hz,2H);8.25(幅広いm,3H)。
c)工程3:(R)−N−(4−(4−ブトキシベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(41)の調製
50mgの4(176μmol)、121mgの40(351μmol)、73mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(440μmol)および1mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で3日間続ける。2mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、1mlのHCl溶液(1N)、次いで1mlの飽和NaHCO3溶液および1mlの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。135mgの無色の樹脂を得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(5g、溶出液:50/50のヘプタン/EtOAc)。97mgの予想された生成物41を集める(収率=95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),2つの異性体の50/50混合物 δ(ppm): 0.92(t,J=7.5Hz,3H);0.99(s,9H);1.28(s,3H);1.33(s,3H);1.42(m,2H);1.68(m,2H);2.42(m,1H);2.52から2.72(m,3H);3.27(部分的に隠されたm,1H);3.29(s,3H);3.64(部分的に隠されたm,1H);3.77から3.86(m,2H);3.93(t,J=6.5Hz,2H);3.95(部分的に隠されたm,1H);4.29(m,1H);4.36(m,1H);4.45(d,J=8.0Hz,0.5H);4.57(d,J=8.0Hz,0.5H);4.63(m,1H);5.01(m,1H);5.45(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.69(d,J=16.0Hz,1H);6.89(d,J=8.5Hz,2H);7.20(d,J=8.5Hz,2H);8.02(d,J=6.5Hz,0.5H);8.07(d,J=6.5Hz,0.5H)。
e)工程4:N−(4−(4−ブトキシベンジル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例15)の調製
97mgの41(164μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.82mlのTHFおよび1.6mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で5時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を3mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。71mgの生成物を得て、この生成物を調製用シリカプレートで精製して(溶出液:90/10のCH2Cl2/MeOH)、13mgの予想された生成物(実施例15)を得る(収率=14%)。
ES:570(+)=(M+H)(+);553(+)=(M+H)(+) −H2O
1H NMR(500MHz,DMSO−d6),2つの異性体の60/40混合物 δ(ppm):0.90(t,J=7.5Hz,3H);0.98(s,9H);1.42(m,2H);1.68(m,2H);2.38(m,1H);2.54から2.65(m,2H);2.71(m,1H);3.27(s,1.2H);3.28(s,1.8H);3.34(部分的に隠されたm,1H);3.55から3.71(m,2H);3.74(m,1H);3.80(m,1H);3.94(t,J=7.0Hz,2H);3.98(m,1H);4.35から4.43(m,2H);4.53(d,J=7.5Hz,0.4H);4.58から4.53(m,2.6H);4.99(m,1H);5.34(m,1H);5.64(d,J=15.5Hz,1H);6.88(幅広いd,J=8.5Hz,2H);7.20(幅広いd,J=8.5Hz,2H);8.05(d,J=6.5Hz,0.4H);8.07(d,J=6.5Hz,0.6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6),2つの異性体の60/40混合物 δ(ppm):0.90(t,J=7.5Hz,3H);0.98(s,9H);1.42(m,2H);1.68(m,2H);2.38(m,1H);2.54から2.65(m,2H);2.71(m,1H);3.27(s,1.2H);3.28(s,1.8H);3.34(部分的に隠されたm,1H);3.55から3.71(m,2H);3.74(m,1H);3.80(m,1H);3.94(t,J=7.0Hz,2H);3.98(m,1H);4.35から4.43(m,2H);4.53(d,J=7.5Hz,0.4H);4.58から4.53(m,2.6H);4.99(m,1H);5.34(m,1H);5.64(d,J=15.5Hz,1H);6.88(幅広いd,J=8.5Hz,2H);7.20(幅広いd,J=8.5Hz,2H);8.05(d,J=6.5Hz,0.4H);8.07(d,J=6.5Hz,0.6H)。
(実施例16)
N−(4−(ナフタレン−2−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(4−(ナフタレン−2−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:[4−(ナフタレン−2−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(42)の調製
オイルにおける60%懸濁物としての81mgの水素化ナトリウム(2.03mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlのTHFおよび500mgの26(2.03mmol)を含有する25mlの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を1時間撹拌し、この後、449mg(2.03mmol)の2−(ブロモメチル)ナフタレンを加える。反応液媒体を16時間撹拌し、20mlのEtOAcおよび20mlの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を10mlの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、乾固するまでエバポレーションして、1.5gの粗生成物を得て、この粗生成物を、90/10のヘプタン/EtOAc混合物を用いてシリカカートリッジ(25g)でクロマトグラフィー処理する。510mgの生成物42を回収する(収率=65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ(ppm):1.40(s,9H);2.40から2.75(部分的に隠されたm,4H);3.68(m,1H);3.84(m,1H);4.54(d,J=14.5Hz,1H);4.80(m,1H);4.91(d,J=14.5Hz,1H);6.71(d,J=7.0Hz,1H);7.41(d,J=8.5Hz,1H);7.45から7.55(m,2H);7.80(s,1H);7.83から7.93(m,3H)。
b)工程2:6−アミノ−4−(ナフタレン−2−イルメチル)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−5−オン塩酸塩(43)の調製
510mgの42(1.32mmol)を25mlの丸底フラスコに取り、10mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。混合物をアルゴン下において室温で3時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、510mgのアミン43を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):2.53から2.70(m,2H);2.79(dd,J=8.5および14.5Hz,1H);3.00(dd,J=3.5および14.5Hz,1H);3.73(m,1H);3.90(m,1H);4.52(d,J=15.0Hz,1H);4.78(dd,J=3.5および8.5Hz,1H);5.00(d,J=15.0Hz,1H);7.45(dd,J=2.0および7.5Hz,1H);7.45から7.55(m,2H);7.84(s,1H);7.85から7.92(m,3H);8.62(幅広いs,3H)。
c)工程3:(R)−N−(4−(ナフタレン−2−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(44)の調製
50mgの4(176μmol)、114mgの43(352μmol)、73mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(440μmol)および1mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で24時間続ける。3mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、3mlのHCl溶液(1N)、次いで3mlの飽和NaHCO3溶液および3mlの飽和NaCl溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。140mgのオイルを得て、この生成物をNH2結合シリカのカートリッジでクロマトグラフィー処理する(11g、溶出液:50/50のヘプタン/EtOAc)。40mgの予想された生成物44を集める(収率=44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3),2つの異性体の60/40混合物 δ(ppm):1.04(s,9H);1.48(s,3H);1.51(s,3H);2.38から2.51(m,2H);2.66から2.92(m,2.6H);3.47から3.61(部分的に隠されたm,1.4H);3.53(s,1.8H);3.56(s,1.2H);3.62から3.77(m,1H);3.88から3.97(m,2H);4.11(幅広いd,J=6.5Hz,1H);4.29(m,1H);4.67(d,J=15.5Hz,0.4H);4.72(d,J=15.5Hz,0.6H);4.93(d,J=15.5Hz,0.6H);4.97(d,J=15.5Hz,0.4H);5.15(m,1H);5.54(dd,J=6.5および16.0Hz,0.4H);5.58(dd,J=6.5および16.0Hz,0.6H);5.79(d,J=16.0Hz,1H);7.37(m,1H);7.43から7.59(m,2H);7.64から7.72(m,1H);7.78から7.89(m,3.6H);8.10(d,J=7.0Hz,0.4H)
e)工程4:N−(4−(ナフタレン−2−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例16)の調製
40mgの44(70μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.38mlのTHFおよび0.75mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で5時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を2mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。25mgの予想された生成物(実施例16)を得る(収率=67%)。
ES:531(+)=(M+H)(+);513(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),2つの異性体の50/50混合物 δ(ppm):0.98(s,9H);2.42から2.61(部分的に隠されたm,2H);2.65から2.79(m,2H);3.29(s,1.5H);3.30(s,1.5H);3.30から3.40(部分的に隠されたm,1H);3.61(m,1H);3.68から3.71(m,2H);3.90(m,1H);3.99(m,1H);4.39(d,J=5.5Hz,1H);4.52(d,J=7.5Hz,0.5H);4.56から4.63(m,2.5H);4.90(d,J=16.0Hz,1H);5.07(m,1H);5.35(幅広いdd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.65(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.41(d,J=8.5Hz,1H);7.50(部分的に隠されたm,2H);7.82(幅広いs,1H);7.85から7.92(m,3H);8.08(d,J=6.5Hz,0.5H);8.12(d,J=6.5Hz,0.5H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),2つの異性体の50/50混合物 δ(ppm):0.98(s,9H);2.42から2.61(部分的に隠されたm,2H);2.65から2.79(m,2H);3.29(s,1.5H);3.30(s,1.5H);3.30から3.40(部分的に隠されたm,1H);3.61(m,1H);3.68から3.71(m,2H);3.90(m,1H);3.99(m,1H);4.39(d,J=5.5Hz,1H);4.52(d,J=7.5Hz,0.5H);4.56から4.63(m,2.5H);4.90(d,J=16.0Hz,1H);5.07(m,1H);5.35(幅広いdd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.65(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.41(d,J=8.5Hz,1H);7.50(部分的に隠されたm,2H);7.82(幅広いs,1H);7.85から7.92(m,3H);8.08(d,J=6.5Hz,0.5H);8.12(d,J=6.5Hz,0.5H)。
(実施例17)
N−(4−(ナフタレン−2−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(4−(ナフタレン−2−イルメチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:[4−(2−ジメチルアミノエチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル]カルバミン酸tert−ブチル(45)の調製
オイルにおける60%懸濁物としての53mgの水素化ナトリウム(1.3mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において5mlのDMFおよび123mgの26(0.5mmol)を含有する25mlの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を1時間かけて室温に戻し、この後、128mg(0.55mmol)の2−ブロモエチルジメチルアミン臭化水素酸塩および165mgのNaI(1.1mmol)を含有するDMF(2ml)の溶液を加える。反応液媒体を1.5時間撹拌し、20mlのEtOAcおよび20mlの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を20mlの水により3回、20mlのHCl(1N)により1回、最後に20mlのアンモニア水により1回洗浄する。この後、有機相を乾燥し、ろ過し、この後、乾固するまでエバポレーションして、82mgの生成物45を得る(収率=52%)。
b)工程2:6−アミノ−4−(2−ジメチルアミノエチル)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−5−オン塩酸塩(46)の調製
114mgの45(0.359mmol)を20mlの丸底フラスコに入れ、4mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。混合物をアルゴン下において室温で3時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、113mgのアミン46を二塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
c)工程3:(R)−N−(4−(2−ジメチルアミノエチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(47)の調製
45mgの4(158μmol)、50mgの46(198μmol)、66mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(396μmol)および2.5mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlの丸底フラスコに導入する。撹拌を室温で6日間続ける。10mlのEtOAcを加える。有機相を、10mlの0.1M水酸化ナトリウム溶液、10mlの飽和NaCl溶液および10mlの飽和NH4Cl溶液により順次、洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションする。31.3mgの粘性の黄色オイル47を集める(収率=40%)。
TLC(97/3 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.4
LCMS(ES+/−,50V):m/z=1005+(2M+H);503+(M+H);445+(M+H−CO(CH3)2);1049−(2M−H+HCOOH);547−(M−H+HCOOH);501−(M−H)。
LCMS(ES+/−,50V):m/z=1005+(2M+H);503+(M+H);445+(M+H−CO(CH3)2);1049−(2M−H+HCOOH);547−(M−H+HCOOH);501−(M−H)。
d)工程4:N−(4−(2−ジメチルアミノエチル)−5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例17)の調製
31mgの47(62μmol)を50mlの丸底フラスコにおいて0.6mlのTHFに溶解し、反応液媒体を0℃に冷却する。この後、0℃での0.4mlの水を加え、続いて、0.6mlのTFAを0℃で加える。フラスコを撹拌とともに0℃で2時間維持する。溶媒を高真空下において0℃でエバポレーションする。0℃に冷却された5mlのメタノールを加え、この後、混合物をエバポレーションして乾固する。35mgの非晶質性固体を集め、この生成物を、80/20のCH2Cl2/EtOAcを用いてシリカでクロマトグラフィー処理する。20mgの予想された生成物(実施例17)を回収する(収率=70%)。
TLC(80/20 CH2Cl2/MeOH):Rf=0.58
LCMS(ES+/−50V):m/z=925+(2M+H);463+(M+H);445+(M+H−H2O);427+(M+H−2H2O);409+(M+H−3H2O);969−(2M−H+HCOOH);507−(M−H+HCOOH);461−(M−H)。
LCMS(ES+/−50V):m/z=925+(2M+H);463+(M+H);445+(M+H−H2O);427+(M+H−2H2O);409+(M+H−3H2O);969−(2M−H+HCOOH);507−(M−H+HCOOH);461−(M−H)。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ(ppm)=7.98(dd,1H);5.65(d,1H);5.35(dd,1H);4.92(m,1H);4.5(d,2H);4.33(m,1H);3.98(m,1H);3.71(d,1H);3.58(m,1H);3.33(m,1H);3.25(s,3H);2.4−2.8(m,4H);2.20(幅広いs,6H);1.0−1.4(m,6H);0.97(s,9H)。
(実施例18)
5−オキソ−6−((E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エノイルアミノ)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−1−カルボン酸ベンジル
5−オキソ−6−((E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エノイルアミノ)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−1−カルボン酸ベンジル
a)工程1:6−{(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセチルアミノ}−5−オキソペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−カルボン酸ベンジル(49)の調製
100mgの4(352μmol)、370mgの6−アミノ−5−オキソ[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸ベンジル48(1.4mmol)(これはAstraTech.Incによって販売されている)、292mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(1.76mmol)および2.5mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で6日間続ける。5mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、5mlのHCl溶液(1N)、次いで5mlの飽和NaHCO3溶液および5mlの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。190mgのオイルを得て、このオイルをNH2結合シリカのカートリッジでクロマトグラフィー処理する(7g、溶出液:40/60のヘプタン/EtOAc)。81mgの予想された生成物49を集める(収率=42%)。
1H NMR(300MHz DMSO−d6),2つの異性体の60/40混合物 δ(ppm):0.99(s,9H);1.15から1.39(幅広いm,6H);2.99(幅広いm,2H);3.10から3.55(部分的に隠されたm,3H);3.27(s,1.8H);3.28(s,1.2H);3.79(d,J=11.5Hz,0.4H);3.82(d,J=11.5Hz,0.6H);3.90から4.15(m,3H);4.27(m,1H);4.36から4.60(m,2H);5.03から5.14(m,2H);5.45(m,1H);5.69(d,J=16.0Hz,1H);7.25から7.44(m,5H);7.82(幅広いm,0.6H);7.91(d,J=7.0Hz,0.4H);8.08(幅広いm,1H)
b)工程2:5−オキソ−6−((E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エノイルアミノ)ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−1−カルボン酸ベンジル(実施例18)の調製
81mgの49(148μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.75mlのTHFおよび1.5mlの1N塩酸(750μmol)と混合する。撹拌を室温で5時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を2mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。49mgの予想された生成物(実施例18)を得る(収率=66%)。
ES:508(+)=(M+H)(+);490(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ(ppm):1.03(s,9H);3.01(幅広いm,2H);3.24から3.72(幅広いm,5H);3.56(s,3H);3.75から3.87(m,2H);4.23(幅広いm,1H);4.27から4.53(幅広いm,2H);4.63(幅広いm,1H);5.09から5.26(幅広いm,2H);5.43(m,1H);5.84(d,J=16.0Hz,1H);6.16(幅広いm,1H);7.29から7.49(m,5H);7.93(幅広いm,1H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ(ppm):1.03(s,9H);3.01(幅広いm,2H);3.24から3.72(幅広いm,5H);3.56(s,3H);3.75から3.87(m,2H);4.23(幅広いm,1H);4.27から4.53(幅広いm,2H);4.63(幅広いm,1H);5.09から5.26(幅広いm,2H);5.43(m,1H);5.84(d,J=16.0Hz,1H);6.16(幅広いm,1H);7.29から7.49(m,5H);7.93(幅広いm,1H)。
(実施例19)
N−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(R)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)アセトアミド(51)の調製
50mgの4(176μmol)、68mgの3−アミノ−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン50(0.35mmol)(これはInterchimによって販売されている)、73mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.44mmol)および1mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で2日間続ける。3mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を3mlのHCl溶液(1N)により洗浄し、ゲル形態での不溶物が形成し、この不溶物は、焼結フィルターでろ過した後、78mgの予想された生成物51を与える(収率=93%、白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.98(s,9H);1.22(s,3H);1.28(s,3H);3.12(m,1H);3.23(幅広いs,4H);3.52(部分的に隠されたm,1H);3.78(d,J=8.5Hz,1H);3.89(幅広いd,J=8.5Hz,1H);4.25(幅広いd,J=7.0Hz,1H);4.41(m,1H);5.43(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.67(d,J=16.0Hz,1H);7.17(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);7.21(dt,J=1.5および8.0Hz,1H);7.46(dt,J=1.5および7.5Hz,1H);7.61(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);8.36(d,J=8.5Hz,1H);10.15(s,1H)。
b)工程2:N−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例19)の調製
78mgの51(163μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.8mlのTHFおよび1.6mlの1N塩酸(1.6mmol)と混合する。撹拌を室温で5時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を5mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。19.5mgの予想された生成物(実施例19)を得る(収率=27%)。
ES:439(+)=(M+H)(+);421(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.95(s,9H);3.14(m,1H);3.20(s,3H);3.45から3.57(m,2H);3.67(d,J=7.5Hz,1H);3.92(m,1H);4.23から4.34(m,2H);4.42(m,1H);4.54(d,J=5.0Hz,1H);5.28(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.62(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.16(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);7.21(dt,J=1.5および8.0Hz,1H);7.45(dt,J=1.5および8.0Hz,1H);7.61(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);8.21(d,J=8.0Hz,1H);10.15(s,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.95(s,9H);3.14(m,1H);3.20(s,3H);3.45から3.57(m,2H);3.67(d,J=7.5Hz,1H);3.92(m,1H);4.23から4.34(m,2H);4.42(m,1H);4.54(d,J=5.0Hz,1H);5.28(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.62(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.16(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);7.21(dt,J=1.5および8.0Hz,1H);7.45(dt,J=1.5および8.0Hz,1H);7.61(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);8.21(d,J=8.0Hz,1H);10.15(s,1H)。
(実施例20)
N−(5−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(5−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(5−オキソペルヒドロ−1,4−チアゼピン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(52)の調製
10mlのクロロホルムにおける0.4gの50(2.06mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において50mlの三口フラスコに入れる。289μlのトリエチルアミン(2.06mmol)を一度に注入し、混合物を氷浴に入れる。この後、10mlのクロロホルムにおける449mgのジtert−ブチルジカルボナート(2.06mmol)を、温度を5℃未満で保つように注意しながら、滴下して注入する。撹拌を3時間続け、反応液媒体を20mlのHCl(0.5N)により洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固する。0.43gの白色固体52を回収する(収率=71%)。
b)工程2:[5−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(53)の調製
オイルにおける60%懸濁物としての112mgの水素化ナトリウム(2.82mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において20mlのDMFおよび610mgの52(2.07mmol)を含有する50mlの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を1時間撹拌し、この後、858mg(4.14mmol)の3,5−ジフルオロベンジルブロミドを加える。反応液媒体を一晩撹拌し、20mlのEtOAcおよび00mlの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を20mlの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。ヘプタン/EtOAc混合物(グラジエント:6%から50%のEtOAc)を用いたシリカカートリッジ(70g)でのクロマトグラフィーの後、470mgの生成物53を回収する(収率=54%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6),δ(ppm):1.35(s,9H);3.11(t,J=11.5Hz,1H);3.48(dd,J=7.0および11.5Hz,1H);4.15(m,1H);5.03(d,J=16.0Hz,1H);5.13(d,J=16.0Hz,1H);6.98から7.10(m,3H);7.28(幅広いt,J=8.0Hz,1H);7.39(幅広いd,J=8.0Hz,1H);7.47から7.53(m,2H);7.63(幅広いd,J=7.5Hz,1H)。
c)工程3:3−アミノ−5−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩(54)の調製
520mgの53(1.24mmol)を25mlの丸底フラスコに取り、10mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。混合物をアルゴン下において室温で3時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、470mgのアミン54を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):3.25(t,J=11.5Hz,1H);3.75(dd,J=7.0および11.5Hz,1H);3.94(dd,J=7.0および11.5Hz,1H);5.09(d,J=16.0Hz,1H);5.24(d,J=16.0Hz,1H);6.97から7.15(m,3H);7.33(m,1H);7.48から7.59(m,2H);7.68(dd,J=1.5および7.5Hz,1H);8.63(幅広いs,3H)。
d)工程4:(R)−N−[5−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(55)の調製
100mgの4(352μmol)、251mgの54(0.70mmol)、146mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.88mmol)および2.0mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で24時間続ける。3mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、3mlのHCl溶液(1N)、次いで5mlの飽和NaHCO3溶液および3mlの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。350mgのオイルを得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(10g、溶出液:ヘプタン/EtOAc、グラジエント:12%から100%のEtOAc)。149mgの予想された生成物55を集める(収率=70%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.98(s,9H);1.21(s,3H);1.27(s,3H);3.13から3.33(部分的に隠されたm,2H);3.23(s,3H);3.49(dd,J=7.0および11.5Hz,1H);3.79(d,J=8.5Hz,1H);3.91(幅広いd,J=8.5Hz,1H);4.25(幅広いd,J=7.0Hz,1H);4.35(d,J=7.5Hz,1H);4.46(m,1H);5.04(d,J=16.5Hz,1H);5.18(d,J=16.5Hz,1H);5.43(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.68(d,J=16.0Hz,1H);6.97から7.11(m,3H);7.30(m,1H);7.46から7.57(m,2H);7.65(dd,J=1.5および8.0Hz,1H);8.59(d,J=8.0Hz,1H)。
e)工程5:N−(5−(3,5−ジフルオロベンジル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例20)の調製
149mgの55(163μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において1.2mlのTHFおよび2.4mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で4時間続ける。次いで、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を3mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。この後、粗生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(12g、溶出液:ヘプタン/EtOAc、グラジエント:6%から50%のEtOAc)。45mgの予想された生成物(実施例20)を集める(収率=32%)。
ES:565(+)=(M+H)(+);547(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.95(s,9H);3.20(s,3H);3.21(t,J=12.0Hz,1H);3.32から3.47(隠されたm,1H);3.48(dd,J=7.0および12.0Hz,1H);3.50(部分的に隠されたm,1H);3.69(d,J=8.0Hz,1H);3.92(m,1H);4.30(幅広いm,2H);4.45(m,1H);4.54(d,J=4.5Hz,1H);5.03(d,J=16.0Hz,1H);5.21(d,J=16.0Hz,1H);5.28(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.61(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.00から7.10(m,3H);7.29(m,1H);7.45から7.55(m,2H);7.61(dd,J=1.5および7.5Hz,1H);8.49(d,J=8.0Hz,1H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.95(s,9H);3.20(s,3H);3.21(t,J=12.0Hz,1H);3.32から3.47(隠されたm,1H);3.48(dd,J=7.0および12.0Hz,1H);3.50(部分的に隠されたm,1H);3.69(d,J=8.0Hz,1H);3.92(m,1H);4.30(幅広いm,2H);4.45(m,1H);4.54(d,J=4.5Hz,1H);5.03(d,J=16.0Hz,1H);5.21(d,J=16.0Hz,1H);5.28(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.61(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.00から7.10(m,3H);7.29(m,1H);7.45から7.55(m,2H);7.61(dd,J=1.5および7.5Hz,1H);8.49(d,J=8.0Hz,1H)
(実施例21)
N−(5−アリル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(5−アリル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(5−アリル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(56)の調製
60%懸濁物としての54mgの水素化ナトリウム(2.24mmol)を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において25mlのTHFおよび660mgの52(2.24mmol)を含有する100mlの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を1時間撹拌し、この後、452mg(2.24mmol)の臭化アリルを加える。反応液媒体を一晩撹拌し、25mlのEtOAcおよび25mlの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を20mlの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。0.7gの粗生成物を回収し、この粗生成物を、75/25のヘプタン/EtOAc混合物を用いてシリカカートリッジ(20g)でクロマトグラフィー処理する。610mgの生成物56を回収する(収率=81%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):1.32(s,9H);3.04(t,J=11.5Hz,1H);3.41(dd,J=7.5および11.5Hz,1H);4.08(td,J=7.5および11.5Hz,1H);4.30(dd,J=6.0および16.0Hz,1H);4.60(dd,J=4.5および16.0Hz,1H);5.04(d,J=10.5Hz,1H);5.17(d,J=18.0Hz,1H);5.69から5.81(m,1H);7.25から7.37(m,2H);7.52(m,2H);7.63(d,J=7.5Hz,1H)。
b)工程2:3−アミノ−5−アリル−2,3−ジヒドロ−5H−1,5−ベンゾチアゼピン−4−オン塩酸塩(57)の調製
610mgの56(1.82mmol)を25mlの丸底フラスコに取り、15mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。混合物をアルゴン下において室温で3時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、ガム状の残渣を得て、これをイソプロピルエーテルから粉砕して、ろ過後、441mgのアミン57を塩酸塩の形態(クリーム色の固体)で得る。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):3.18(t,J=11.5Hz,1H);3.72(dd,J=7.0および11.5Hz,1H);3.83(dd,J=7.0および11.5Hz,1H);4.37(tdd,J=1.5 −6.5および16.0Hz,1H);4.68(tdd,J=1.5 −5.0および16.0Hz,1H);5.10(qd,J=1.5および10.5Hz,1H);5.24(qd,J=1.5および17.5Hz,1H);5.78(m,1H);7.30から7.40(m,1H);7.55から7.62(m,2H);7.69(幅広いd,J=7.5Hz,1H);8.61(幅広いm,3H)。
c)工程3:(R)−N−(5−アリル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(58)の調製
100mgの4(352μmol)、191mgの57(0.70mmol)、146mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.88mmol)および2.0mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で24時間続ける。3mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、3mlのHCl溶液(1N)、次いで5mlの飽和NaHCO3溶液および3mlの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。350mgのオイルを得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(10g、溶出液:ヘプタン/EtOAc、グラジエント:12%から100%のEtOAc)。131mgの予想された生成物58を集める(収率=72%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.98(s,9H);1.22(s,3H);1.27(s,3H);3.08(t,J=11.5Hz,1H);3.19から3.33(部分的に隠されたm,1H);3.22(s,3H);3.43(m,1H);3.78(d,J=8.5Hz,1H);3.89(幅広いd,J=8.5Hz,1H);4.25(d,J=7.0Hz,1H);4.28から4.47(m,3H);4.53から4.64(m,1H);5.05(幅広いd,J=10.5Hz,1H);5.19(幅広いd,J=17.5Hz,1H);5.43(dd,J=7.5および16.0Hz,1H);5.68(d,J=16.0Hz,1H);5.77(m,1H);7.25から7.35(m,1H);7.51から7.59(m,2H);7.66(m,1H);8.43(d,J=8.0Hz,1H)。
d)工程4:N−(5−アリル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例21)の調製
131mgの58(252μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において1.25mlのTHFおよび2.5mlの塩酸(1N)と混合する。撹拌を室温で4時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を3mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。この後、粗生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(12g、溶出液:ヘプタン/EtOAc、グラジエント:6%から50%のEtOAc)。44mgの予想された生成物(実施例21)を集める(収率=44%)。
ES:479(+)=(M+H)(+);461(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.95(s,9H);3.11(t,J=11.5Hz,1H);3.19(s,3H);3.25から3.32(部分的に隠されたm,1H);3.40から3.50(m,2H);3.66(d,J=8.0Hz,1H);3.91(m,1H);4.25から4.36(m,3H);4.41(td,J=7.0および11.5Hz,1H);4.54(d,J=4.5Hz,1H);4.62(幅広いd,J=5.5および16.5Hz,1H);5.04(幅広いd,J=10.5Hz,1H);5.19(幅広いd,J=17.5Hz,1H);5.27(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.61(幅広いd,J=16.0Hz,1H);5.77(m,1H);7.26から7.34(m,1H);7.51から7.57(m,2H);7.65(幅広いd,J=7.5Hz,1H);8.32(d,J=8.0Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):0.95(s,9H);3.11(t,J=11.5Hz,1H);3.19(s,3H);3.25から3.32(部分的に隠されたm,1H);3.40から3.50(m,2H);3.66(d,J=8.0Hz,1H);3.91(m,1H);4.25から4.36(m,3H);4.41(td,J=7.0および11.5Hz,1H);4.54(d,J=4.5Hz,1H);4.62(幅広いd,J=5.5および16.5Hz,1H);5.04(幅広いd,J=10.5Hz,1H);5.19(幅広いd,J=17.5Hz,1H);5.27(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.61(幅広いd,J=16.0Hz,1H);5.77(m,1H);7.26から7.34(m,1H);7.51から7.57(m,2H);7.65(幅広いd,J=7.5Hz,1H);8.32(d,J=8.0Hz,1H)。
(実施例22aおよびb)
N−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(R)−2−[(4R,5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2、2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシ−N−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)アセトアミド(60a&b)の調製
100mgの4(352μmol)、150mgの59(0.70mmol)(これはInterchimによって販売されている)、146mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.88mmol)および2.5mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。混合物を室温で2日間撹拌する。3mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を3mlのHCl溶液(1N)により洗浄し、ゲル形態での不溶物が形成し、この不溶物は、焼結漏斗でろ過した後、53mgの予想された生成物(60a&b)(比率、85:15)を与える(収率=33%、白色固体)。ろ液を静置によって分離し、この後、有機相3mlの飽和NaHCO3溶液および3mlの水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、濃縮乾固する。NH2結合シリカのカートリッジでのクロマトグラフィー(3g、溶出液:50/50のヘプタン/EtOAc)の後、57mgの60a&b(比率、15:85)を得る(収率=35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm)60aについて:0.98(s,9H);1.22(s,3H);1.27(s,3H);2.08(m,1H);2.26(m,1H);2.65から2.78(m,2H);3.21から3.33(隠されたm,1H);3.25(s,3H);3.78(d,J=8.5Hz,1H);3.90(幅広いd,J=8.5Hz,1H);4.20(m,1H);4.26(d,J=7.0Hz,1H);4.33(d,J=8.5Hz,1H);5.44(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.68(d,J=16.0Hz,1H);7.08(d,J=8.0Hz,1H);7.13(幅広いt,J=7.5Hz,1H);7.24から7.32(m,2H);8.12(d,J=8.0Hz,1H);9.80(s,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm)60bについて:0.99(s,9H);1.24(s,3H);1.29(s,3H);2.06(m,1H);2.26(m,1H);2.63から2.79(m,2H);3.22から3.32(隠されたm,1H);3.23(s,3H);3.73(d,J=8.5Hz,1H);3.95(幅広いd,J=8.5Hz,1H);4.21から4.32(m,2H);4.41(d,J=8.0Hz,1H);5.44(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.68(d,J=16.0Hz,1H);7.03(d,J=8.0Hz,1H);7.14(t,J=8.0Hz,1H);7.24から7.32(m,2H);8.06(d,J=8.0Hz,1H);9.34(s,1H)。
b)工程2:N−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例22a&b)の調製
53mgの60a&b(比率、85:15)(115μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.6mlのTHFおよび1.15mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で5時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を5mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。32.5mgの予想された生成物(実施例22a&b)(比率、85:15)を得る(収率=67%)。
57mgの60a&b(比率、15:85)(124μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において0.65mlのTHFおよび1.24mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で5時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を5mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。40.7mgの予想された生成物(実施例22a&22b)(比率、15:85)を得る(収率=78%)。
ES:421(+)=(M+H)(+);403(+)=(M+H)(+)−H2O
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm)実施例22aについて:0.96(s,9H);2.07(m,1H);2.33(m,1H);2.63から2.80(m,2H);3.23(s,3H);3.25から3.36(隠されたm,1H);3.53(m,1H);3.68(d,J=7.5Hz,1H);3.95(m,1H);4.17から4.32(m,2H);4.40(d,J=6.5Hz,1H);4.53(幅広いm,1H);5.31(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.63(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.02(d,J=7.5Hz,1H);7.14(t,J=7.5Hz,1H);7.23から7.32(m,2H);8.97(d,J=8.0Hz,1H);9.89(s,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm)実施例22aについて:0.96(s,9H);2.07(m,1H);2.33(m,1H);2.63から2.80(m,2H);3.23(s,3H);3.25から3.36(隠されたm,1H);3.53(m,1H);3.68(d,J=7.5Hz,1H);3.95(m,1H);4.17から4.32(m,2H);4.40(d,J=6.5Hz,1H);4.53(幅広いm,1H);5.31(dd,J=7.0および16.0Hz,1H);5.63(幅広いd,J=16.0Hz,1H);7.02(d,J=7.5Hz,1H);7.14(t,J=7.5Hz,1H);7.23から7.32(m,2H);8.97(d,J=8.0Hz,1H);9.89(s,1H)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6),δ(ppm)実施例22bについて:0.96(s,9H);2.07(m,1H);2.32(m,1H);2.65から2.80(m,2H);3.23(s,3H);3.24から3.36(隠されたm,1H);3.53(m,1H);3.67(d,J=7.5Hz,1H);3.93(m,1H);4.13から4.42(m,3H);4.52(幅広いm,1H);5.29(dd,J=6.5および15.5Hz,1H);5.62(d,J=15.5Hz,1H);7.02(d,J=8.0Hz,1H);7.13(t,J=8.0Hz,1H);7.22から7.32(m,2H);7.98(d,J=7.5Hz,1H);9.84(s,1H)
(実施例23)
N−(1−デカ−9−エニル−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
N−(1−デカ−9−エニル−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド
a)工程1:(S)−(1−デカ−9−エニル−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル(62)の調製
オイルにおける懸濁物としての41.2mg(1.2mmol)のNaHを3mlのDMFに入れる。228.3mg(1mmol)の化合物61(これはSenn Chemical AGによって販売されている)を2mlのDMFに溶解して、この溶液に加える。この後、1.05gの10−ブロモ−1−デセン(4.8mmol)を滴下して加える。混合物を室温で5時間撹拌し、この後、氷に注ぐ。水相をEtOAcにより3回抽出し、有機相を水および飽和NaCl水溶液により洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固する。1.6gの粗生成物を得て、この粗生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、80/20のヘプタン/EtOAc混合物により溶出する。1.31gの生成物62を無色のオイルの形態で回収する(収率=80%)。
ES:(M+H)+=367+
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):6.42(d,1H);5.70(m,1H);4.97(m,2H);4.22(m,1H);3.50から3.20(m,4H);2.00(q,2H);1.85から1.15(m,18H),1.38(s,9H)
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):6.42(d,1H);5.70(m,1H);4.97(m,2H);4.22(m,1H);3.50から3.20(m,4H);2.00(q,2H);1.85から1.15(m,18H),1.38(s,9H)
b)工程2:(S)−3−アミノ−1−デカ−9−エニルペルヒドロチアゼピン−2−オン塩酸塩(63)の調製
1.3mgの62(3.55mmol)を250mlの丸底フラスコに取り、90mlの塩化水素のジオキサン溶液(4M)を加える。混合物をアルゴン下において室温で3時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、1.23gのアミン63を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
ES:(M+H)+=303+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):8.13(幅広いs,1H);5.80(m,1H);4.95(m,2H);4.22(m,1H);3.70から3.25(m,4H);2.00(q,2H);1.90から1.20(m,18H)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),δ(ppm):8.13(幅広いs,1H);5.80(m,1H);4.95(m,2H);4.22(m,1H);3.70から3.25(m,4H);2.00(q,2H);1.90から1.20(m,18H)
c)工程3:(R)−N−(1−デカ−9−エニル−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル)−2−[(4R、5S,6R)−6−((E)−3,3−ジメチルブタ−1−エニル)−5−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキシナン−4−イル]−2−メトキシアセトアミド(64)の調製
85mgの4(300μmol)、136mgの63(445μmol)、149mgの2−エチルヘキサン酸ナトリウム(0.90mmol)および1.5mlのTHFを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてWheatonチューブに導入する。撹拌を室温で48時間続ける。20mlの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を20mlのHCl溶液(1N)および20mlの飽和NaCl水溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。270mgのオイルを得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(8g、溶出液:98/2のCH2Cl2/MeOH)。140mgの予想された生成物63を集める(収率=85%;Rf:0.2)。
ES:(M+H)+=551+
ES:(M+H)+=551+
d)工程4:N−(1−デカ−9−エニル−2−オキソペルヒドロアゼピン−3−イル)−(E)−(2R,3R,4S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−メトキシ−8,8−ジメチルノナ−6−エンアミド(実施例23)の調製
140mgの64(254μmol)を、撹拌とともに、アルゴン下において2.8mlのTHFおよび2.8mlの1N塩酸と混合する。撹拌を室温で4時間続ける。この後、溶液を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウムによりpH7.0に中和する。混合物を3mlのEtOAcにより2回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、乾固するまでエバポレーションして、101mgの粗生成物を得る。この後、この粗生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する(12g、溶出液:97/3のCH2Cl2/イソプロパノール)。69mgの予想された生成物(実施例23)を集める(収率==53%,Rf:0.15)。
IC:511(+)=(M+H)(+)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),ppm(δ):0.97(s,9H);1.17から1.39(m,12H);1.44(m,2H);1.60から1.91(m,4H);2.00(m,2H);3.20から3.36(部分的に隠されたm,4H);3.26(s,3H);3.50から3.60(m,2H);3.70(d,J=7.0Hz,1H);3.97(m,1H);4.38(幅広いm,1H);4.46から4.54(m,2H);4.57(d,J=4.5Hz,1H);4.93(幅広いd,J=11.0Hz,1H);4.99(幅広いd,J=17.5Hz,1H);5.33(dd,J=6.5および16.0Hz,1H);5.64(d,J=16.0Hz,1H);5.79(m,1H);7.85(d,J=6.5Hz,1H)。IR(CCl4):3374;2931;2858;1643;1513;1486;1433;1114;974&912cm−1。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6),ppm(δ):0.97(s,9H);1.17から1.39(m,12H);1.44(m,2H);1.60から1.91(m,4H);2.00(m,2H);3.20から3.36(部分的に隠されたm,4H);3.26(s,3H);3.50から3.60(m,2H);3.70(d,J=7.0Hz,1H);3.97(m,1H);4.38(幅広いm,1H);4.46から4.54(m,2H);4.57(d,J=4.5Hz,1H);4.93(幅広いd,J=11.0Hz,1H);4.99(幅広いd,J=17.5Hz,1H);5.33(dd,J=6.5および16.0Hz,1H);5.64(d,J=16.0Hz,1H);5.79(m,1H);7.85(d,J=6.5Hz,1H)。IR(CCl4):3374;2931;2858;1643;1513;1486;1433;1114;974&912cm−1。
調製された生成物の抗増殖活性
生成物1から生成物10の抗腫瘍活性を、Hep−G2細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を1000細胞/ウエルの濃度で細胞培養培地で継代培養し、37℃および5%CO2で4時間インキュベーションする。
生成物1から生成物10の抗腫瘍活性を、Hep−G2細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を1000細胞/ウエルの濃度で細胞培養培地で継代培養し、37℃および5%CO2で4時間インキュベーションする。
Hep−G2細胞およびHCT−116細胞の培養のために使用された培地:ダルベッコ改変イーグル培地/ハム混合物F12(Gibco);NEAA(10%;非必須アミノ酸、Gibco);ピルビン酸ナトリウム(1%、Gibco);L−グルタミン(1%、Gibco);ウシ胎児血清(5%、PAA)。
4時間後、DMSO/細胞培養培地混合物に溶解された試験用生成物を様々な濃度で加え、得られた混合物を37℃および5%CO2で72時間インキュベーションする。細胞内ATP含有量を、CellTiterGlo試験試薬(promega)を使用して測定した。
細胞増殖試験の結果を下記の表1に示す。
表2の実施例の生成物の抗増殖活性を、HCT116細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を0.17mlの培地において10000細胞/ウエルの濃度で細胞培養培地に播種し、様々な濃度での20μlの試験用生成物、および、10μlのチミジン[メチル−14C](100μCi/ml−比活性、47.90mCi/mmol;NEN Technologies 参照:NEC568、バッチ:3550−001)を加え、この後、細胞を37℃および5%CO2でインキュベーションする。
HCT116細胞を培養するために使用された培地:DMEM培地、2mMのL−グルタミン、200IU/mlのペニシリン、200μg/mlのストレプトマイシンおよび10%(V/V)のウシ胎児血清(Life Technologies)。
48時間後、14C−チミジンの取り込みを1450Microbeta Wallac Trilux液体シンチレーションカウンターで計数する。結果(R)をcpm(カウント/分)で表し、これは、最初に、細胞を伴わないウエルのcpm数の平均値(B)を差し引き、次いで、1%のエタノールを含有する20μlの生成物希釈培地を含む非処理細胞のウエルのcpm数(C)により除することによって成長阻害率GI%に変換される。(GI%=(R−B)×100/C%)。
IC50値を、Marquardtアルゴリズム(Donald W.Marquardt、J.Soc.Industry appl.、vol.11、No.2、June、1963)を使用する非線形回帰分析によるXLFitソフトウエア(IDBS Company、UK)の式205を使用して計算する。
表2の生成物は、HCT116細胞に対するIC50が一般には30μM未満であり、好ましくは100nM未満である。
Claims (17)
- 下記の一般式(I)のポリヒドロキシル化鎖を含む生成物であり、
(ii)R2は、
・R9は、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)、O(R10)およびR10からなる群より選択され、ここで各R10は独立して、非結合電子対、H、−アルキル、−アルキレン、−アルキニル、−ハロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アルキルアリールヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールおよび−シクロアルキルから選ばれ、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、−N(CH3)2、−NH2および−CONH2、
Rzのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)およびR10からなる群より選択され、ここで各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキル、−(C1−C4)アルキルアリールおよび−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから選ばれ、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換され、
および、R’1、R’2およびR’3は、HおよびR9から独立的に選ばれるか、もしくは、R9と一緒になって、O、SおよびNから独立的に選ばれる0個から3個のヘテロ原子を含有する5員から7員の脂肪族環または芳香族環を形成することができる。
(iii)R3は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキルアリール、
−(C1−C6)アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレン、−ヘテロアリールアルキレンからなる群から独立的に選択される
ことを特徴とする生成物。 - 下記の一般式(I)のポリヒドロキシル化鎖を含む生成物であり、
(ii)R2は、下記の一般式(II)の複素環から選択され、
・Xは、CH2、O、S、SO、SO2、NOおよびN(Ry)(Ryは、R9からなる群から独立的に選択される)から選ばれ;
・Cyは、(i)結合、もしくは、(ii)O、SおよびNから独立的に選ばれる0個から3個のヘテロ原子を含有する5員から7員の脂肪族環または芳香族環であり;
・tは0または1の値を取り;
・各R8は独立して、H、F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、CN、COO(R10)、CONH(R10)、O(R10)およびR10からなる群より選択され、および、mは、0、1、2、3または4の値を取り;
・各R10は独立して、非結合電子対、H、−アルキル、−アルキレン、−アルキニル、−ハロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アルキルアリールヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールおよび−シクロアルキルから選ばれ、ここで各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、−N(CH3)2、−NH2、−CONH2、
Rzのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)およびR10からなる群より選択され、ここで各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)ハロアルキル、−(C1−C4)アルキルアリールおよび−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換され、
(iii)R3は、−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキルアリール、
−(C1−C6)アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレンおよび−ヘテロアリールアルキレンからなる群より選択され、
ただし、
1)R3がメチルであり、および、R1がCH=C(R4)(R5)で、R4=HおよびR5=C1−C4アルキルであるとき、R2は、
ではなく;
2)R2が、
(i)3,3−ジメチルブテニル、
(ii)3−メチルブタ−1−エニル
ではなく;
3)R3がメチルであり、Xが−CH2−であり、tが0であり、および、R1が−CH=CH−(CH3)3であるとき、R9は、−(CH2)−フェニル、−(CH2)−ピリジンまたは−(C1−C6)アルキル−OHではなく;
4)R3がメチルであり、Xが−CH2−であり、tが0であり、および、R9がHであるとき、R1は、−CH=CH−フェニル、−CH=CH−シクロヘキサン、−CH=CH−アルキル、−シクロプロパン−C(CH3)3、−フェニル−C(CH3)3、−CH2−CH2−C(CH3)3、−C(CH3)=CH−C(CH3)3または−シクロヘキサンではないことを特徴とする生成物。 - R1が、−CH=C(R11)(R12)、−CH=N−O(R4)および−CH=N(R4)(R11およびR12は独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルから選択される)から選ばれることを特徴とし、および、R2がラクタムであることを特徴とする、請求項1および2のいずれか一項に記載の生成物。
- R3がメチルであることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の生成物。
- R1が(E)型の−CH=C(R11)(R12)(R11はHであり、および、R12は(C1−C6)アルキルである)であることを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の生成物。
- R1が、(E)型の−CH=CH−CH(CH3)(C2H5)、(E)型の−CH=CH−CH(CH3)2および(E)型の−CH=CH−C(CH3)3から選ばれることを特徴とする、請求項5に記載の生成物。
- R1が、−CH=C(R11)(R12)、−CH=N−O(R4)および−CH=N(R4)(R11およびR12は独立して、Hおよび(C1−C6)アルキルから選択される)から選ばれることを特徴とし、および、R2が、下記の一般式(III)のラクタム:
・R9は、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)およびR10からなる群より選択され、ここで各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから選ばれ、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
Rzのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)およびR10からなる群より選択され、ここで各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから選ばれ、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換され、
・R90およびR91はそれぞれが−CH2−であり
・qおよびrはそれぞれが独立して、0、1、2、3および4から選択される値を取り
・Cyは、(i)結合、もしくは、(ii)O、SおよびNから独立的に選ばれる0個から3個のヘテロ原子を含有する5員から7員の脂肪族環または芳香族環であり
・tは0または1の値を取り
・R92およびR93はそれぞれが、C、CH、N、NH、OおよびSから選ばれ、R92およびR93の中からの1つが、NH、OまたはSであるとき、t=0であることが理解される)
であることを特徴とする生成物。 - R2が、
(i)mは、0、1、2、3または4の値を取り;
(ii)nは、0、1、2または3の値を取り;
(iii)R8のそれぞれは独立して、H、F、Cl、Br、N(R10)2、NO2、COO(R10)、CONH(R10)、O(R10)およびR10からなる群より選択され、ここで各R10は独立して、H、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、各R10は場合により、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
(iv)R9およびRYのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10)およびR10からなる群より選択され、ここで各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリールおよび−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリール、および−ヘテロアリール、
(v)Rzのそれぞれは独立して、H、COO(R10)、CONH(R10)、CO(R10およびR10からなる群より選択され、ここで各R10は独立して、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン化された−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリールおよび−(C1−C4)アルキルヘテロアリールから選ばれ、各R10は場合により、OH、ハロゲン、−(C1−C4)アルキル、−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキルアリール、アリール、−(C1−C4)アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される)
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項7に記載の生成物。 - 1)非キラル形態、または
2)ラセミ形態、または
3)一方の立体異性体が濃縮された形態、または
4)一方のエナンチオマーが濃縮された形態
であることを特徴とし、
および、場合により塩にされることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の生成物。 - 請求項1から14のいずれか一項に記載の生成物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
- 病理学的状態を処置するために有用である医薬品を製造するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の生成物の使用。
- 病理学的状態がガンであることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
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