EA011392B1 - 2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламиды, их получение, композиции, их содержащие, и применение - Google Patents

2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламиды, их получение, композиции, их содержащие, и применение Download PDF

Info

Publication number
EA011392B1
EA011392B1 EA200701172A EA200701172A EA011392B1 EA 011392 B1 EA011392 B1 EA 011392B1 EA 200701172 A EA200701172 A EA 200701172A EA 200701172 A EA200701172 A EA 200701172A EA 011392 B1 EA011392 B1 EA 011392B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
alkyl
independently selected
group
nmr
Prior art date
Application number
EA200701172A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701172A1 (ru
Inventor
Цзидун Чжан
Неерджа Бхатнагар
Жан-Мари Рюксер
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200701172A1 publication Critical patent/EA200701172A1/ru
Publication of EA011392B1 publication Critical patent/EA011392B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение более конкретно относится к 2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламидам, их получению, композициям, их содержащим, и их применению в качестве лекарственного средства, в частности в качестве противоракового агента.

Description

Настоящее изобретение относится, в частности, к 2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламидам, их получению, композициям их содержащим и их применению в качестве лекарственного средства. Более конкретно и в соответствии с первым аспектом изобретение относится к 2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламидам, пригодным в качестве противораковых агентов.
2-Метокси-3,4,5-тригидроксиалкиламиды описаны в И8 6239127, ϋδ 20010044433 А1, XVО 01/85697, νθ 00/29382, И8 4831135, ЕР 687673 и И8 2002128474 А1. Эти документы раскрывают главным образом аналоги и производные бенгамида, натурального продукта, выделенного из морской губки 1акрщ сопасеа.
Эти же продукты описаны в литературе 1. Огд. Сйет. (1986), 51(23), 4494-7; 1. Огд. Сйет. (2001) 66(5), 1733-41; 1. Меб. Сйет. 2001, 44, 3692-9.
Кшбег е! а1., в 1. Меб. Сйет. 2001, 44, 3692-9 описывает активность различных бенгамидов. В этом исследовании авторы поясняют, что присутствие липофильного сложного эфира в капролактаме является основным для их противораковой активности ίη νίΐτο и что Ν-замещение лактама метилом не влияет на указанную активность.
Неожиданно было обнаружено, что можно получать продукты, обладающие значительной противораковой активностью, путем изменения заместителей, связанных с азотом капролактама. Было также обнаружено, что продукты, обладающие значительной противораковой активностью, можно получить путем изменения заместителей, связанных с атомами углерода капролактама, в частности, замещая атомы углерода циклом. Кроме того, было обнаружено, что можно получать продукты, в которых капролактам был заменен другим гетероциклом, сохраняя при этом удовлетворительную активность, к тому же с идентичными заместителями.
Эти продукты соответствуют следующей формуле (I):
в которой (ί) К.1 независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилена, гетероциклоалкилена, арила, гетероарила, арилалкила, гетероаралкила, арилалкилена, гетероарилалкилена, -С(К4)=№О(К5), в котором К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, -(С1С6)алкила, -(С1-С6)алкиларила, -(С1-С6)алкилгетероарила, (ίί) К2 независимо выбирают из группы, состоящей из
К9 выбирают из группы, состоящей из Н, СОО(К10), СОМИ(К10), СО(К10), О(К10), К10, в которой каждый К10 независимо выбирают из неподеленной электоронной пары, Н, -алкила, -алкилена, -алкинила, -алкила галогенированного, -циклоалкила, в которой К!0 возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1-С4)алкилгетероарила, гетероарила, №СНз);. -ΝΗ2, -ί.ΌΝΗ;.
и каждый из К2 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, СОО(К10), СОМН(Кю), СО(К10), К10, в которой каждый К независимо выбирают из -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкила галогенированного, -(С1-С4)алкиларила, -(С1-С4)алкилгетероарила, в которой каждый К возможно замещен заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1-С4)алкилгетероарила, гетероарила;
и К'1, К'2 и К'3 независимо выбирают из Н, К9 или они могут образовывать вместе, а также с К9 алифатический или ароматический цикл, содержащий от 5 до 7 цепочек и от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, δ, Ν, (ίίί) К3 выбирают из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, -(С1-С6)алкиларила, -(С1-С6)алкилгетероарила, -арила, -гетероарила, -арилалкилена, -гетероарилалкилена,
К2 предпочтительно выбирают из гетероциклов общей формулы (II)
- 1 011392
в которой
К9 выбирают из группы, состоящей из Н, СОО(К10), ΟΘΝΗ(Κι0), СО(К10), О(К10), К.10,
X выбирают из СН2, О, 8, 8О, 8О2, NО, Ν(ΚΥ), в котором Ку независимо выбирают из группы, состоящей из К9;
Су представляет собой (ί) связь или (и) алифатический или ароматический цикл, содержащий от 5 до 7 цепочек и от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, 8, Ν;
имеет значение 0 или 1;
каждый К8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, Ν(Κ10)2, NО2, СН СОО(К10), ί.ΌΝΗ(Β|0). О(К10), К10, и т имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый К10 независимо выбирают из неподеленной электронной пары, Н, -алкила, -алкилена, -алки нила, -алкила галогенированного, -алкиларила, -алкилгетероарила, -алкиларилгетероарила, -арила, -гетероарила, -циклоалкила, в котором каждый К10 возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1-С4) алкилгетероарила, гетероарила, -Ы(СН3)2, -ΝΗ2, -СОНН2,
и каждый из Κζ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, СОО(К10), СОНН(К10), СО(К10), К10, в которой каждый К10 независимо выбирают из -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкила галогенированного, -(С1-С4)алкиларила, -(С1-С4)алкилгетероарила, в которой каждый К10 возможно замещен заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1-С4)алкилгетероарила, гетероарила, при условии, что
1) если К3 обозначает метил и К1 обозначает СН=С(К4)(К5), где К4=Н и К5=С1-С4алкил, то К2 не яв- ляется
в которой Кх выбирают из Н, алкила, циклоалкила, ацила и в которой К6 выбирают из Н, ОН, ОСО-6, ОСО-6-О-6-алкила, где 6 выбирают из алкила, алкилена, арила, гетероарила;
2) если К2 обозначает
то К1 не является (ί) 3,3-диметилбутенилом, (й) 3-метилбут-1-енилом;
3) если К3 обозначает метил, X обозначает -СН2-, 1=0, К1 обозначает СН=СН-С(СН3)3, то К9 не является -(СН2)фенилом, -(СН2)пиридином, -(С1-С6)алкил-ОН;
4) если К3 обозначает метил, X обозначает -СН2-, 1=0, К9 обозначает Н, то К1 не обозначает -СН=СН-фенил, -СН=СН-циклогексан, -СН=СН-алкил, -циклопропан-С(СН3)3, -фенил-С(СН3)3, -СН2СН2-С(СН3)3, С(СН3)=СН-С(СН3)3, -циклогексен.
Предпочтительно К1 можно выбирать из -СН=С(К11)(К12), -СН=Н-О(К4), -ί.’Η=Ν(Κ..·ι); где Кп и К12 независимо выбирают из Н, (С1-С6)алкила, и К2 может обозначать лактам. Более конкретно К1 обозначает -СН=С(К11)(К12), где К11 обозначает Н и К12 обозначает(С1-С6)алкил. Более предпочтительно К1 выбирают из (Е)-СН=СН-СН(СН3)(С2Н5), (Е)-СН=СН-СН(СН3)2 и (Е)-СН=СН-С(СН3)3.
Предпочтительным заместителем К3 является метил.
Другие продукты согласно настоящему изобретению отличаются тем, что К1 выбирают из -СН=С(К11)(К12), СΗ=N-О(Κ4), ^=^(^), где К11, К12 независимо выбирают из Н, (С1-С6)алкила, и тем, что К2 обозначает лактам следующей общей формулы (III):
- 2 011392
в которой
К9 выбирают из группы, состоящей из Н, СОО(К10), ΟΘΝΗ(Βι0), СО(К10), В10, в которой каждый Ею независимо выбирают из -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкила галогенированного, -(С1-С4)алкиларила, -(С1С4)алкилгетероарила, в которой каждый К10 возможно замещен одним заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1-С4)алкилгетероарила, -гетероарила,
и каждый из Κζ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, СОО(К10), ί.ΌΝΗ(Κ|0). СО(К10), К10, в которой каждый К10 независимо выбирают из -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкила галогенированного, -(С1С4)алкиларила, -(С1-С4)алкилгетероарила, в которой каждый К10 возможно замещен заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1-С4)алкил гетероарила, гетероарила;
каждый К90 и К91 обозначает -СН2-;
каждый с.| и г независимо принимает значение, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4;
Су представляет собой (ί) связь или (ίί) алифатический или ароматический цикл, содержащий от 5 до 7 цепочек и от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, 8, Ν;
ΐ имеет значение 0 или 1;
каждый К92 и К93 независимо выбирают из С, СН, Ν, ΝΗ, О и 8 при условии, что если один из К92 и К93 обозначает ΝΗ, О или 8, то 1=0.
Предпочтительный заместитель К2 может быть выбран из группы, состоящей из
в которой
К9, Су, 1, К8 и т такие, как определены в п.2. Наиболее предпочтительный заместитель К2 может быть выбран из группы, состоящей из
в которой К9 выбирают из группы, состоящей из Н, алкена, -(С1-С6)алкилфенила, -(С1-С6)алкилфенила галогенированного, -(С1-С6)алкилфенил-О-алкила, -(С1-С6)алкилпиридина, -(С1-С6)алкилпиридина галогенированного, -(С1-С6)алкилнафтила, -(С1-С6)алкил-К(СН3)2, и К8 и т являются такими, как определены в п.2.
Продукты согласно настоящему изобретению отличаются тем, что К2 выбирают из группы, состоящей из
в которой К9 представляет собой алкен или фенил, замещенный 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Х такого как определен в п.2.
Группа других наиболее предпочтительных заместителей К2 может быть выбрана из группы, состоящей из
- 3 011392
в которой (ΐ) т принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;
(ίί) η принимает значения 0, 1, 2 или 3;
(ίίί) каждый из К.8 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, Ν(Β10)2, ΝΟ2, СОО(В|О). ΟΟΝΗ(Β|0). Ο(Β|Ο). Β10, в которой каждый К10 независимо выбирают из Н, -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкила галогенированного, -(С1-С4)алкиларила, -(С1-С4)алкилгетероарила, в которой каждый К10 возможно замещен заместителем, выбранным из галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1-С4)алкилгетероарила, гетероарила,
(ίν) каждый из Β9, Ву независимо выбирают из группы, состоящей из Н, СОО(В10), №ΝΗ(Κ.10), СО(В10), Β10, в которой каждый К10 независимо выбирают из -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкила галогенированного, -(С1-С4)алкиларила, -(С1-С4)алкилгетероарила, в которой каждый Β10 возможно замещен заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1С4)алкилгетероарила, гетероарила,
и (ν) каждый из Βζ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, СОО(В10), №ΝΗ(Β10), СО(В10), Β10, в которой каждый Β10 независимо выбирают из -(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкила галогенированного, -(С1-С4)алкиларила, -(С1-С4)алкилгетероарила, в которой каждый Β10 возможно замещен заместителем, выбранным из ОН, галогена, -(С1-С4)алкила, -О-(С1-С4)алкила, -(С1-С4)алкиларила, арила, -(С1-С4)алкилгетероарила, гетероарила.
Наиболее предпочтительные заместители В2 преимущественно могут быть замещены аминами, и эти амины преимущественно могут быть в форме соли.
Предпочтительно изобретение относится к продуктам, представленным на табл. 1 и 2. Этими продуктами, преимущественно получаемыми в соответствии с настоящим изобретением, являются
Продукты согласно настоящему изобретению могут быть в виде оснований, солей присоединения кислот, сольватов, гидратов или пролекарств.
Продукты согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют полигидроксилированную цепочку, абсолютная конформация которой представляет собой
- 4 011392
ОН он о
Продукты согласно изобретению могут быть в нехиральной форме, или в рацемической форме, или обогащенными стереоизомером, или обогащенными энантиомером; и возможно могут быть в форме соли.
Продукт согласно изобретению можно применять для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния, в частности рака.
Настоящее изобретение относится также к терапевтическим композициям, содержащим соединение согласно изобретению в ассоциации с эксципиентом, фармацевтически приемлемым в соответствии с выбранным способом введения. Фармацевтическая композиция может быть в твердом, жидком виде или в виде липосом.
Из твердых композиций можно назвать порошки, желатиновые капсулы, таблетки. К формам для перорального введения можно также отнести твердые формы, защищенные в отношении кислой среды желудка. Вспомогательными веществами, используемыми для твердых форм, могут быть, в частности, минеральные вещества, такие как фосфаты, карбонаты, или органические вещества, такие как лактоза, целлюлоза, крахмал или полимеры. К жидким формам относятся растворы, суспензии или дисперсии. Они содержат в качестве дисперсионного вспомогательного вещества или воду, или органический растворитель (этанол, ΝΜΡ или др.), или смеси поверхностно-активных веществ и растворителей или комплексообразующих агентов и растворителей.
Жидкие формы предпочтительно пригодны для инъекций, и, следовательно, их состав является приемлемым для такого применения.
К приемлемым способам введения посредством инъекции относятся внутривенное, интрапарентеральное, внутримышечное и подкожное введение, предпочтительным является внутривенное введение.
Вводимую дозу соединений согласно изоберению подбирает врач в зависимости от способа введения пациенту и состояния последнего.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в смеси с другими противораковыми средствами. Из возможных ассоциаций можно назвать алкилирующие агенты, в частности циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбацин, темозоломид, прокарбацин и гексаметилмеламин, производные платины, в частности, такие как циспластин, карбоплатин или оксалиплатин, антибиотики, в частности, такие как блеомицин, митомицин, дактиномицин, агенты против микротрубочек, в частности, такие как винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, таксоиды (паклитаксель и доцетаксель), антрациклины, в частности, такие как доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, лозоксантрон, топоизомеразы групп I и II, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс, фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, ϋΡΤ, флоксуридин, аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптомурин, 6-тиогуанин, аналоги аденозина, такие как пентостатин, цитарабин или флударабина фосфат, метотрексат и фолиновая кислота, ферменты и различные соединения, такие как Ь-аспарагиназа, гидроксикарбамид, транс-ретиноевая кислота, сурамин, декстразоксан, амифостин, гепцептин, а также эстрогенные, андрогенные гормоны, антиваскулярные агенты, такие как производные комбрестатина или колхицина и их пролекарства.
Можно также сочетать применение соединений согласно настоящему изобретению с лечением при помощи облучения. Такое лечение можно назначать одновременно, отдельно, последовательно. Врач подбирает лечение индивидуально.
Определения
Термин «галоген» относится к элементам, выбранным из Р, С1, Вг и I.
Термин «алкил» относится к насыщенному углеводородному заместителю, линейному или разветвленному, содержащему от 1 до 12 атомов углерода. Примерами алкильного заместителя являются метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3,3-диметилбутил, гептил, 1-этилпентил, октил, нонил, децил, ундецил и додецил.
Термин «алкилен» относится к углеводородному заместителю, линейному или разветвленному, имеющему одну или несколько ненасыщенных связей, содержащему один или более этиленовых фраг
- 5 011392 ментов, и до 12 атомов углерода. Примерами алкиленового заместителя являются 1-метилэтиленил, проп-1-енил, проп-2-енил, 2-1-метилпроп-1-енил, Е-1-метилпроп-1-енил, 2-1,2-диметилпроп-1-енил, Е1,2-диметилпроп-1-енил, бут-1,3-диенил, 1-метилиденилпроп-2-енил, 2-2-метилбут-1,3-диенил, Е-2метилбут-1,3-диенил, 2-метил-1-метилиденилпроп-2-енил, ундек-1-енил и ундек-10-енил.
Термин «алкинил» относится к углеводородному заместителю, линейному или разветвленному, имеющему одну или несколько ненасыщенных связей, находящихся на паре вицинальных атомов углерода, содержащему от 1 до 12 атомов углерода. Примерами алкинильного заместителя являются заместители этинил, проп-1-инил, проп-2-инил и бут-1-инил.
Термин «арил» относится к ароматическому моно- или полициклическому заместителю, содержащему от 6 до 14 атомов углерода. Примерами арильного заместителя являются заместители фенил, нафт1-ил, нафт-2-ил, антрацен-9-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил.
Термин «гетероарил» относится к гетероароматическому моно- или полициклическому заместителю, содержащему от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов. Примерами гетероарильного заместителя являются заместители пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, индолил, бензо [Ь] фурил, бензо [Ь]тиенил, индазолил, бензимидазолил, азаиндолил, хинолеил, изохинолеил, карбазолил и акридил.
Термин «гетероатом» относится здесь по меньшей мере к двухвалентному атому, не являющемуся углеродом. Ν, О, 8 и 8е являются примерами гетероатомов.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному циклическому углеводородному заместителю, содержащему от 3 до 12 атомов углерода. Примерами циклоалкильного заместителя являются заместители циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гептил, циклооктил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил и пергидронафтил.
Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично насыщенному циклическому углеводородному заместителю, содержащему от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов. Предпочтительно насыщенный или частично насыщенный циклический углеводородный заместитель является моноциклическим и содержит 4 или 5 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов.
Преимущества изобретения иллюстрируют следующие примеры.
Аббревиатуры
Ас - ацетат, Вп - бензил, °С - градусы Цельсия, кат. - катализатор, ССМ - тонкослойная хроматография, ССР - хроматография на препаративных колонках, см - сантиметр, δ - химический сдвиг, ά - дуплет, άά - дуплет дуплетов, ДМФ - диметилформамид, ДМСО-б6 - дейтериевый диметилсульфоксид, άΐ дуплет триплетов, экв. - эквивалент, ЭС+/- - электрораспыление (положительный/отрицательный режим), Εΐ - этил, г - грамм, ч - час, Гц - герц, 1С50 - константа 50%-ного ингибирования активности, ίΡτ - изопропил, _) - день, 1 - константа связи, ЖХМС - жидкостная хроматография в сочетании с массспектрометрией, т - мультиплет, Ме - метил, мг - миллиграмм, МГц - мегагерц, мл - миллилитр, мкл микролитр, мм - миллиметр, мкм - микрометр, ммоль - миллимоль, мин - минута, N - моль-л-1, ТП - точка плавления, Ρ11 - фенил, м.д. - частей на миллион, с.| - квадруплет, ΡάΙ - выход, КГ - фронтальное отношение, ЯМР 1Н - протонный ядерный магнитный резонанс, к - синглет, 81 - уширенный синглет, ΐ - триплет, ТА - комнатная температура, ГВи - третбутил, ТЕА - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ΐΓ время задержки, УФ - ультрафиолетовое излучение, V - вольт.
Пример 1. №(2-Метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-4-ил)(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение метил(2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-4-ил)карбамата (2).
Раствор 176 мг (0,75 ммоль) продукта 1 метил((3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1-Н-2-бензазепин-4ил)карбамата (который можно получить в соответствии с \УО 02/057257, приведенной здесь для сведения) в растворе в смеси 2 мл сухого ТГФ и 2 мл сухого ДМФ вводят по каплям при комнатной температуре в 60%-ную суспензию 36 мг (0,9 моль) ΝαΗ, диспергированного в масле, в суспензии в 2 мл безвод
- 6 011392 ного ТГФ в инертной атмосфере. По окончании введения добавляют 159 мг (1,5 экв.) йодида метила. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем вводят 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония, охлаждая при этом реакционную смесь на ледяной бане. Смесь экстрагируют 3x10 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают 2x10 мл раствора, насыщенного №1С1. сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол 90/10. 82 мг (44%) целевого продукта 2 получают в виде масла. (ССМ: ΡΓ=0,7 дихлорметан/метанол 90/10).
ЯМР Ή (СБС13): δ (м.д.) 2,85-3,05 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,45-3,60 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,83 (д, 1Н), 5,15-5,25 (м, 2Н), 6,13 (ушир.д, 1Н), 7,05-7,25 (м, 4Н).
Ь) Стадия 2. Получение 4-амино-2-метил-1,2,4,5-тетрагидро-2-бензазепин-3-она (3).
0,6 мл триметилсилилйодида вводят в раствор 203 мг (0,93 ммоль) продукта 2 в 10 мл дихлорметана, затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры и введения 50 мл этилацетата органическую фазу экстрагируют 2x25 мл раствора 1Ν соляной кислоты. Водные фазы объединяют, охлаждают, затем подщелачивают путем добавления гидроксида натрия 5Ν. Щелочные водные фазы затем насыщают №С1, потом экстрагируют 3x25 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении до получения маслянистого остатка. Последний подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол 90/10. 100 мг (57%) целевого продукта 3 получают в виде масла.
ССМ: Ш=0,2 (дихлорметан/метанол 90/10).
ЯМР '11 (СБС13): δ (м.д.), 2,35 (ушир.с, 2Н), 2,95-3,15 (м, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,35-3,45 (дд, 1Н), 3,773,87 (д, 1Н), 4,45-4,55 (ушир.д, 1Н), 5,15-5,25 (д, 1Н), 7,05-7,27 (м, 4Н).
с) Стадия 3. Получение (К.)-2-[(4В,58,6В)-6-((Е)-33-диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил1,3-диоксан-4-ил]-2-метокси-№(2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-4-ил)ацетамида (5).
О
4 5
Смесь 25 мг (0,13 ммоль) продукта 3, 22 мг (0,13 ммоль) 2-этилгексаноата натрия и 25 мг (0,088 ммоль) лактона 4 (который можно получить способами, описанными в 1. Меб. С11сш. 2001, 44, 3692-3699, приведенного здесь для сведения, из γ-лактона и α-глюкогептоновой кислоты) в 2 мл ТГФ, перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакцию продолжали до исчезновения амина 3 (примерно в течение 92 ч), присутствие которого отслеживали при помощи ССМ (дихлорметан/метанол 90/10 ν/ν). После добавления 20 мл этилацетата органическую фазу промывали 20 мл насыщенного водного раствора №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол 97,5/2,5 ν/ν до получения смолы. Последнюю растворяли в 20 мл СН2С12, промывали 15 мл ΝαΟΗ 1Ν, 15 мл насыщенного раствора №С1, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении до получения 24 мг (59%) целевого продукта 5 в виде смолы (2 диастериоизомера).
ЭС+/-: 475 (+) = (М+Н) (+); 949 (+) = (2М+Н) (+).
ЯМР Ή (СБС13): δ (м.д.) 1,02 (м, 9Н); 1,46 (м, 6Н); 2,80-3,10 (м, 4Н); 3,45-4,55 (м, 9Н); 5,20-5,90 (м, 4Н); 7,05-8,10 (м, 5Н).
б) Стадия 4. Получение №(2-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-4-ил)-(Е)(2В,3К.,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 1).
В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводили последовательно при 0°С 24 мг (50 мкмоль) продукта 5, затем 2 мл холодной смеси трифторуксусной кислоты/тетрагидрофурана/воды (1,6/1,6/1,0
- 7 011392 ν/ν/ν). Эту смесь выдерживали при 0°С до исчезновения исходного продукта на ССМ (1 ч), (дихлорметан/метанол, 90/10, ν/ν). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, в остаток вводили 2 мл метанола и повторно выпаривали при пониженном давлении. Эту последнюю стадию повторяли второй раз и остаток растворяли в 5 мл воды в минимальном объеме метанола (0,5 мл). Раствор лиофилизовали с количественным получением целевого продукта примера 1 в виде меренги.
ЭС+/-: 435 (+) = (М+Н) (+); 869 (+) = (2М+Н) (+); 417 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР Ή (СОС13): δ (м.д.) 1,05 (с, 9Н); 2,95-3,10 (м, 4Н); 3,45-3,90 (м, 8Н); 4,27 (м, 1Н); 5,25 (ушир.д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,35-5,50 (м, 2Н); 5,85 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,05-7,30 (м, 4Н); 8,08 (ушир.д, 1=6,0 Гц, 1Н).
Пример 2. Н-[(§)-1-(Бифенил-4-илметил)-2-оксопергидроазепин-3-ил]-(Е)-(2К.,3К.,4§,5В)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение (8)-3-амино-1-(бифенил-4-илметил)пергидроазепин-2-она хлоргидрата (7).
В колбу объемом 25 мл при перемешивании в инертной атмосфере, погруженную в ледяную баню, последовательно вводят 6,5 мл раствора НС1 в АсОЕ1 (5,5Ν) при 0°С и 2,00 г 6 (который можно получить способами, описанными в ДО 2001068655, содержание которого приведено здесь для сведения). Раствор оставляют для охлаждения до ТА при перемешивании на 3 ч. Выпаривание растворителя приводит к появлению 1,93 г белой пены, которую растирают в 10 мл ЕьО. Твердое вещество, выпавшее в осадок, фильтруют. Однако оно очень гигроскопично и поэтому его рекуперируют при помощи МеОН, затем выпаривают досуха. Получают 1,666 г продукта 7 (Вб1=99%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): В! = 0,16.
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.) =8,2 (с, 2Н, ΝΗ2); 7,65 (м, 4Н); 7,46 (м, 2Н); 7,36 (м, 3Н); 4,78 (д, 1Н); 4,50 (д, 1Н); 4,36 (д, 1Н); 3,63 (д, 1Н); 3,32 (д, 1Н); 1,96-1,14 (м, 6Н).
ЖХМС (ЭС+, 50 В): 1В = 2,64 мин | т/ζ = 589+ (2М+Н+); 295+ (М+Н+); 167+ (РЬВи+).
Ь) Стадия 2. Получение (В)-№[(8)-1-(бифенил-4-илметил)-2-оксопергидроазепин-3-ил]-2[(4В,58,6В)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил-2-метоксиацетамид (8).
В колбу объемом 20 мл при перемешивании в атмосфере аргона последовательно вводят 34,81 мг 4 (0,122 ммоль), 50,67 мг 7 (0,153 ммоль), 41,31 мг 2-этилгексаноата натрия (0,249 ммоль) и 2 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 22 ч при ТА. На следующий день 20,09 мг 7 (0,061 ммоль) и 10,54 мг 2-этилгексаноата натрия (0,063 ммоль) вводят в реакционную среду. Через 3 дня добавляют 20 мл АсОЕ1 в реакционную среду, которую затем промывают последовательно 20 мл раствора №ОН (0,1Ν), 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора №С1. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи ССР смесью АсОЕ1 70/гептана 30 (Βί=0,23). Получают 64,43 мг продукта 8 (Вб1=91%).
ЖХМС (ЭС+, 50 В): 1В = 4,59 мин | т/ζ = 1157+ (2М+Н+); 579+ (М+Н+); 521+(М+Н+[(Н3С)2СО]); 1201 (2МН+НСООН); 623 (МН+НСООН).
ЯМР Ή (400 МГц, ГОСТ): δ (м.д.) = 7,74 (д, 1Н); 7,58 (т, 4Н); 7,45 (т, 2Н); 7,36 (м, 1Н); 7,33 (м, 2Н); 5,80 (д, 1Н, 1=15,5 Гц); 5,55 (дд, 1Н); 4,29 (м, 1Н); 3,88 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,72 (д, 1Н); 3,51 (с, 3Н); 3,28 (м, 2Н); 2,11 (м, 2Н); 1,63 (м, 1Н); 1,47 (м, 2Н); 1,50 (с, 3Н); 1,48 (с, 3Н); 1,43 (м, 2Н); 1,04 (с, 9Н).
с) Стадия 3. Получение №[(8)-1-(бифенил-4-илметил)-2-оксопергидроазепин-3-ил]-(Е)(2В,3В,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 2).
- 8 011392
Смесь 0,6 мл ТЕЛ, 0,6 мл ТГФ и 0,4 мл воды при 0°С вводят в колбу, объемом 30 мл, содержащую 59,79 мг 8 (0,103 ммоль), и охлаждают также до 0°С. Затем колбу встряхивают при 0°С и в атмосфере аргона в течение 2 ч 30 мин. Реакционную среду фильтруют через мелкопористый фильтр, растворители затем выпаривают в вакууме при 0°С, затем продукт лиофилизуют в 10 мл чистой воды и 0,5 мл МеОН. Получают 50,75 мг продукта примера 2 (Κάΐ=91%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): КЕ=0,16.
ЖХМС (ЭС+, 30 В): 1К = 4,13 мин | т/ζ = 1077+ (2М+Н+); 539+ (М+Н+); 521+ (М+Н+Н2О); 1121 (2МН+НСООН); 583 (МН+НСООН).
Пример 3. Н-(2-Оксо-1-фенилазетидин-3-ил]-(Е)-(2К.,3К.,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8диметил-нон-6-енамида.
а) Стадия 1. Получение (В)-2-[(4В,58,6В)-((Е)-3,3-диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3диоксан-4-ил]-2-метокси-№(2-оксо-1 -фенилазетидин-3-ил)ацетамида (10).
„ /
В колбу объемом 20 мл при перемешивании в атмосфере аргона последовательно вводят 25,39 мг 4 (0,089 ммоль), 44,36 мг 2-этилгексаноата натрия (0,267 ммоль), 27,37 мг 9 (0,150 ммоль) (который можно получить в соответствии с И8 6031094, приведенным здесь для сведения) и 2 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 3 дней при ТА. Затем в реакционную среду вводят 20 мл АсОЕ1 и промывают 10 мл насыщенного раствора Νηί'Ί. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи ССР смесью СН2С12 93/МеОН 7 (Ш=0,21). Получают 30,57 мг продукта 10) (КШ=80%).
ССМ (СН2С12 97/МеОН 3): РЕ=0,07.
ЯМР Ή (300 МГц, С‘1)С‘1;): δ (м.д.) = 7,37 и 7,16 (м, 5Н); 5,81 (д, 1Н); 5,54 (дд, 1Н); 5,22 (т, 0,5Н); 5,11 (т, 0,5Н); 4,30 (д, 1Н); 4,13 (т, 1Н); 4,05 (м, 1Н); 3,98 (м, 1Н); 3,64 (м, 1Н); 3,60 (м, 1Н); 3,54 (д, 3Н); 1,48 (с, 3Н); 1,33 (с, 3Н); 1,05 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС, 30 В): 1К = 3,72 мин | т/ζ = 491 (МН+НСООН).
Ь) Стадия 2. Н-(2-Оксо-1-фенилазетидин-3-ил)-(Е)-(2К.,3К.,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8диметил-нон-6-енамид (пример 3).
В колбу, снабженную механической мешалкой, последовательно вводят 0,466 мл ТГФ, 38,7 мг (86,66 мкмоль) продукта 10, затем 0,932 мл НС1 (1Ν). Через 50 мин реакционную среду сушат. Полученный остаток очищают хроматографией на 2 пластинах препаративного диоксида кремния (20x20 см, е=0,5 мм, Мегск), элюент СН2С12/МеОН (96/4). Получают 14 мг (40%) целевого продукта примера 3.
ЯМР Ή (400 МГц, СОС1;): смесь изомеров 50%-50%: δ (м.д.) 1,04 и 1,05 (2с, 9Н); 3,55 и 3,56 (2с, 3Н); 3,51-3,71 (м, 2Н); 3,81-3,91 (м, 2Н); 4,05 (м, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 5,09 и 5,19 (2т, 1Н); 5,44 (дд, 1=7,5 и 16,5 Гц, 1Н); 5,86 (ушир.д, 1=16,5 Гц, 1Н); 7,16 (м, 1Н); 7,37 (м, 4Н); 7,54 (ушир.т, 1=8,5 Гц, 1Н).
ЭС: т/ζ = 405 (М-Н)-.
Пример 4. №(2-Оксопирролидин-3-ил)-(Е)-(2В,3К,48,5К/)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида.
- 9 011392
а) Стадия 1. Получение (К)-2-[(4К,5§,6К)-((Е)-3,3-диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3диоксан-4-ил]-2-метокси-П-(2-оксопирролидин-3-ил)ацетамида (12).
В колбу объемом 20 мл при перемешивании в атмосфере аргона последовательно вводят 25,40 мг 4 (0,089 ммоль), 47,77 мг 2-этилгексаноата натрия (0,287 ммоль), 18,49 мг 11 (который можно получить способами, описанными в 1. Отд. СНст. 1961, 26, 1482-7, приведенном здесь для сведения) (0,135 ммоль) и 2 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 4 дней при ТА. Затем в реакционную среду вводят 20 мл АсОЕ! и промывают последовательно 20 мл раствора ΝαΟΗ (0,1Ν), 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора №С1. Поскольку, как это видно, продукт растворился в водной фазе, его экстрагируют 2 раза смесью 50 мл СН2С12 и 5 мл МеОН. 3 органические фазы объединяют, сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи ССР смесью СН2С12 93/МеОН 7. Получают 27,11 мг продукта 12 (М1=79%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): Βί=0,21.
ЯМР Ή (400 МГц, СОС13): δ (м.д.) = 7,08 (д, 0,3Н); 6,88 (д, 0,7Н); 5,78 (д, 1Н); 5,67 (м, 1Н); 5,55 (дд, 1Н); 4,40 (т, 1Н); 4,26 (м, 1Н); 4,10 (м, 1Н); 3,93 (д, 1Н); 3,52 (м, 1Н); 3,40 (м, 2Н); 3,53 (с, 3Н); 2,84 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,49 (с, 3Н); 1,47 (с, 3Н); 1,03 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+, 30 В): = 2,84 мин | т/ζ = 769+ (2М+Н+); 385+ (М+Н+); 327+ (М+Н+[(Н3С)2СО]); 813 (2МН+НСООН); 429 (МН+НСООН).
Ь) Стадия 2. Получение №(2-оксопирролидин-3-ил]-(Е)-(2В,3К,4§,5К)-3,4,5-тригидрокси-2метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид (пример 4).
Смесь 0,6 мл ТРА, 06 мл ТГФ и 0,4 мл воды при 0°С вводят в колбу, объемом 30 мл, содержащую 24,37 мг 12 (0,063 ммоль), и охлаждают также до 0°С. Затем колбу встряхивают при 0°С и в атмосфере аргона в течение 40 мин. Растворители затем выпаривают в вакууме при 0°С, затем продукт лиофилизуют в 10 мл чистой воды. Получают 22,67 мг целевого продукта примера 4 (КГ=96%).
ССМ (АсОЕ! 80/Е1ОН 15/Н2О 5): ИГ=0,20.
ЯМР Ή (400 МГц, СОС13): δ (м.д.) = 7,29 (м, 1Н); 5,85 (д, 1Н, 1=16 Гц); 5,43 (дд, 1Н); 4,47 (м, 1Н); 4,25 (дд, 1Н); 3,88 (т, 1Н); 3,82 (м, 1Н); 3,65 (м, 1Н); 3,53 (с, 3Н); 3,45 (м, 2Н); 2,73 (м, 1Н); 2,07 (м, 1Н); 1,03 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+, 30 В): = 1,96 мин | т/ζ = 689+ (2М+Н+); 345+ (М+Н+); 327+ (М+Н+Н2О); 309+ (М+Н+2Н2О); 291+ (М+Н+3Н2О); 733 (2МН+НСООН); 389 (МН+НСООН).
Пример 5. Метил-5-оксо-4-(Е)-(2В,3В,4§,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6еноиламино)пирролидин-2-карбоксилат.
а) Стадия 1. Получение метил-4-{(В)-2-[(4В,5§,6В)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2диметил-1,3-диоксан-4-ил]-2-метоксиацетиламино }-5-оксопирролидин-2-карбоксилата (14).
- 10 011392
В колбу объемом 5 мл при перемешивании вводят последовательно 43,88 мг 2-этилгексаноата натрия (0,264 ммоль), 25,00 мг 4 (0,088 ммоль), 5,69 мг 13 (который можно получить способами, описанными в И8 4428960, содержание которого приведено здесь для сведения) (0,132 моль) и 2 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 6 дней при ТА. В реакционную среду вводят 0,4 мл ДМФ, затем перемешивают в течение 5 дней при 40°С. Вводят 20 мл АсОЕ1, которую затем промывают 10 мл насыщенного раствора №1С1. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи ССР смесью СН2С12 95/МеОН 5. Получают 28,07 мг продукта 14 (Рб1=72%).
ЯМР Ή (400 МГц, СРС13): δ (м.д.) = 7,07 и 6,70 (д, 1Н); 5,78 (д, 1Н); 5,52 (дд, 1Н); 4,50 (м, 1Н); 4,27 (дд, 1Н); 4,27 (м, 1Н); 4,09 (м, 1Н); 3,80 (с, 1Н); 3,80 (с, 3Н); 3,54 (с, 3Н); 3,50 (д, 1Н); 3,15 (м, 1Н); 1,93 (м, 2Н); 1,48 (с, 3Н);1,46 (с, 3Н); 1,03 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+, 30 В): 1К = 2,98 мин | т/ζ = 885+ (2М+Н+); 443+ (М+Н4); 385+(М+Н+[(Н3С)2СО]); 929 (2МН+НСООН); 487 (МН+НСООН).
Ь) Стадия 2. Получение метил-5-оксо-4-((Е)-(2В,3К.,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8диметил-нон-6-еноиламино)пирролидин-2-карбоксилата (пример 5).
Смесь 0,6 мл ТЕА, 0,6 мл ТГФ и 0,4 мл воды при 0°С вводят в колбу объемом 30 мл, содержащую 26,70 мг 14 (0,055 ммоль), и охлаждают также до 0°С. Затем колбу встряхивают при 0°С и в атмосфере аргона в течение 40 мин. Растворители затем выпаривают в вакууме при 0°С, затем продукт лиофилизуют в 10 мл чистой воды. Получают 23,20 мг продукта примера 5 (КГ=95%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): ВТ=0,40.
ЯМР Ή (400 МГц, СРС13): δ (м.д.) = 7,36 (м, 1Н); 7,27 (м, 1Н); 5,84 (д, 1Н); 5,42 (дд, 1Н); 4,50 (м, 1Н); 4,25 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 3,87 (дд, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,80 (с, 3Н); 3,63 (т, 1Н); 3,50 (с, 3Н); 1,95 (м, 2Н); 1,03 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+, 30 В): 1к = 2,26 мин | т/ζ = 1207+ (3М+Н+); 805+ (2М+Н+); 403+ (М+Н+); 385+ (М+Н+Н2О); 367* (М+Н+2Н2О); 349+ (М+Н+3Н2О).
Пример 6. П-(2-Оксопиперидин-3-ил]-(Е)-(2К.,3К.,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметилнон-6-енамида.
а) Стадия 1. Получение (В)-2-[(4В,58,6В)-6-((Е)-3,3-диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил1,3-диоксан-4-ил]-2-метокси-П-(2-оксопиперидин-3 -ил)ацетамида (16).
В колбу объемом 20 мл при перемешивании в атмосфере аргона последовательно вводят 24,64 мг 4 (0,087 ммоль), 41,05 мг 2-этилгексаноата натрия (0,247 ммоль), 20,16 мг 15 (который можно получить способами, описанными в XVО 2002081480, содержание которого приведено здесь для сведения) (0,134 ммоль) и 2 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 4 дней при ТА. Затем в реакционную среду вводят 20 мл АсОЕ1 и промывают последовательно 20 мл раствора ЫаОН (0,1Ν), 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора №С1. Поскольку, как это видно, продукт растворился в водной фазе, его экстрагируют 2 раза смесью 50 мл СН2С12 и 5 мл МеОН. 3 органические фазы объединяют, сушат, фильтруют,
- 11 011392 затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи ССР смесью СН2С12 93/МеОН 7. Получают 28,49 мг продукта 16 (К.б1=83%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): НГ=0,28.
ЯМР 1Н (400 МГц, СОС13): δ (м.д.) = 7,11 (д, 1Н); 5,70 (д, 1Н); 5,67 (м, 1Н); 5,48 (дд, 1Н); 4,72 (м, 1Н); 4,20 (д, 1Н); 4,02 (д, 1Н); 3,80 (д, 1Н); 3,50 (с, 1Н); 3,49 (с, 3Н); 3,36 (м, 2Н); 2,54 (м, 2Н); 1,96 (м, 2Н); 1,47 (с, 6Н); 1,02 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+, 30 В): 1к = 2,92 мин | т/ζ = 797+ (2М+Н+); 399+ (М+Н+); 341+ (М+Н+[(Н3С)2СО]); 841 (2МН+НСООН); 443 (МН+НСООН).
Ь) Стадия 2. Получение Х-(2-оксопиперидин-3-ил]-(Е)-(2К,3К,48,5К.)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси8,8-диметил-нон-6-енамид (пример 6).
Смесь 0,6 мл ТТЛ, 0,6 мл ТГФ и 0,4 мл воды при 0°С вводят в колбу объемом 30 мл, содержащую 26,29 мг 16 (0,066 ммоль), и также охлаждают до 0°С. Затем колбу встряхивают при 0°С и в атмосфере аргона в течение 40 мин. Растворители затем выпаривают в вакууме при 0°С, затем продукт лиофилизуют в 10 мл чистой воды. Получают 24,56 мг продукта примера 6 (К.б1=96%).
ССМ (АсОЕ1 80/ЕЮН 15/Н2О 5): НГ=0,22.
ЯМР Ή (400 МГц, СОС13): δ (м.д.) = 7,44 (д, 1Н,); 6,12 (м, 1Н); 5,84 (д, 1Н, 1=16 Гц); 5,43 (дд, 1Н); 4,39 (м, 1Н); 4,25 (дд, 1Н); 3,88 (дд, 1Н); 3,82 (д, 1Н); 3,65 (дд, 1Н); 3,52 (с, 3Н); 3,38 (м, 2Н); 2,48 (м, 1Н); 1,95 (м, 2Н); 1,70 (м, 1Н); 1,03 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+, 30 В): 1к = 2,22 мин | т/ζ = 717+ (2М+Н+); 359+ (М+Н+); 341+ (М+Н+Н2О); 323+ (М+Н+2Н2О); 305+ (М+Н+3Н2О); 761 (2МН+НСООН); 403 (МН+НСООН).
Пример 7. Х-(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил)-6-(Е)-(2К,3К,48,5К.)-3,4,5-тригидрокси-2метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение (К.)-2-[(4К,58,6К.)-6-((Е)-3,3-диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил1,3-диоксан-4-ил]-2-метокси-Н-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3 -ил)ацетамида (18).
В колбу объемом 5 мл при перемешивании последовательно вводят 43,88 мг 2-этилгексаноата натрия (0,264 ммоль), 25,00 мг 4 (0,088 ммоль), 26,22 мг 17 (0,132 ммоль) (который можно получить способами, описанными в 1. Меб. Сйет. 1986, 29(12), 2427-32, содержание которого приведено здесь для сведения) и 2 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 6 дней при ТА. Затем вводят 0,4 мл ДМФ, затем перемешивают в течение 5 дней при 40°С. В реакционную среду вводят 20 мл АсОЕ1 и промывают последовательно 10 мл насыщенного раствора №1С1. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи ССР смесью СН2С12 95/МеОН 5. Получают 36,60 мг продукта 18 (К.б1=93%).
ЯМР Ή (400 МГц, СОС13): δ (м.д.) = 7,19-6,79 (4Н); 5,77 (д, 1Н); 5,54 (м, 1Н); 4,66 (м, 1Н); 4,30 (т, 1Н); 4,11 (т, 1Н); 3,94 (м, 1Н); 3,57 (м, 1Н); 3,54 (м, 1Н); 3,48 (с, 3Н); 2,85 (м, 1Н); 1,05 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+, 30 В): 1к = 3,63 мин | т/ζ = 893+ (2М+Н+); 447+ (М+Н+); 389+ (М+Н+[ (Н3С)2СО]); 937 (2МН+НСООН); 491 (МН+НСООН).
Ь) Стадия 2. Получение Х-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил]-(Е)-(2В,3В,48,5К.)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 7).
- 12 011392
В колбу, снабженную механической мешалкой, вводят последовательно 0,714 мл ТГФ, 35,7 мг (80 мкмоль) продукта 18, затем 0,357 мл НС1 (1Ν). Через 2 ч реакционную среду охлаждают (ледяная баня/вода), нейтрализуют при помощи 0,260 мл ΝαΟΗ (2Ν), насыщенного №С1, затем экстрагируют при помощи ΑοΟΕί. Органическую фазу сушат над Μ§δΟ4, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на 2 пластинах из препаративного диоксида кремния (20x20 см, е=0,5 мм, Мегск), элюент СН2С12/МеОН (90/10). Получают 16 мг (49%) целевого продукта примера 7.
ЯМР Ή (400 МГц, СОС13): смесь изомеров 60%-40%, δ (м.д.) = 1,02 и 1,04 (2с, 9Н); 2,88-3,60 (м, 7Н); 3,68 (м, 1Н); 3,81-3,93 (м, 2Н); 4,11-4,41 (м, 2Н); 4,67 (м, 1Н); 5,43 (м, 1Н); 5,84 (м, 1Н); 6,83 (м, 1Н); 7,04 (м, 1Н); 7,15-7,25 (м, 2Н); 7,75 (ушир.м, 1Н); 7,98-8,29 (ушир.м, 1Н).
Пример 8. №(5-Оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение (К)-2-[(4К,58,6К)-6-((Е)-3,3-диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил1,3-диоксан-4-ил]-2-метокси-№(5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)ацетамида (20).
В колбу объемом 20 мл при перемешивании и в атмосфере аргона последовательно вводят 25,39 мг 4 (0,089 ммоль), 44,36 мг 2-этилгексаноата натрия (0,267 ммоль), 27,37 мг 19 (который можно получить способами, описанными в XVΟ 2000005246, содержание которого приведено здесь для сведения) и 2 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 3 дней при ТА. В реакционную среду вводят 20 мл Ас0Е1 и промывают последовательно 20 мл раствора ΝαΟΗ (1Ν), 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора №С1. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи ССР смесью СН2С12 93/МеОН 7. Получают 30,57 мг продукта 20 (Κάΐ=80%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): Κί=0,33.
ЯМР Ή (300 МГц, СОС13): δ (м.д.) = 7,93 (д, 0,5Н); 7,68 (д, 0,5Н); 6,03 (м, 1Н); 5,81 (д, 1Н); 5,56 (м, 1Н); 5,00 (м, 1Н); 4,30 (т, 1Н); 4,10 (д, 1Н); 3,94 (д, 1Н); 3,71 (м, 2Н); 3,57 (м, 1Н); 3,53 (с, 3Н); 2,80 (м, 2Н); 2,70 (м, 2Н); 1,49 (с, 3Н); 1,47 (с, 3Н); 1,04 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+/, 30 В): 1К = 3,25 мин | т/ζ = 861+ (2М+Н+); 431+(М+Н+); 373+(М+Н+[(Н3С)2СО]); 475 (МН+НСООН).
Ь) Стадия 2. Получение №(5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 8).
Пр.8
Смесь 0,6 мл ТРА, 0,6 мл ТГФ и 0,4 мл воды при 0°С вводят в колбу объемом 30 мл, содержащую 26,70 мг 20 (0,062 ммоль), и охлаждают также до 0°С. Затем колбу встряхивают при 0°С и в атмосфере аргона в течение 40 мин. Растворители затем выпаривают в вакууме при 0°С, затем продукт лиофилизуют в 10 мл чистой воды. Получают 25,75 мг продукта примера 8 (Κάΐ=94%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): Κί=0,23.
- 13 011392
ЯМР Ή (400 МГц, СЭСТ,): δ = 8,12 (м, 1Н); 7,27 (м, 1Н); 5,83 (д, 1Н); 5,43 (дд, 1Н); 4,96 (м, 1Н); 4,22 (т, 1Н); 3,85 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,64 (м, 1Н); 3,56 (с, 3Н, ); 3,74 (м, 2Н); 2,82 (м, 2Н); 2,77 (м, 2Н); 1,02 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+, 30 В): 1к = 2,56 мин | т/ζ = 1171Н+ (3М+Н+); 781+ (2М+Н+); 391+ (М+Н+); 373+ (М+Н+Н2О); 355+ (М+Н+2Н2О); 337+ (М+Н+3Н2О); 1215 (3МН+НСООН); 825 (2МН+НСООН); 435 (МН+НСООН).
Пример 9. N-((78,12ЬВ)-6-Оксо-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октагидропиридо[2,1-а][2]бензазепин-7-ил)-(Е)(2К.,3К.,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение (В)-2-[(4В,58,6В)-((Е)-3,3-диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3диоксан-4-ил]-2-метокси-№((78,12ЬВ)-6-оксо-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октагидропиридо[2,1-а]бензазепин-7ил)ацетамида (22).
В колбу объемом 30 мл при перемешивании в инертной атмосфере (например, аргона, азота или любого другого приемлемого редкого газа) последовательно вводят 28,15 мг 4 (0,099 ммоль), 28,24 мг 21 (который можно получить способами, описанными в νΟ 9404531, содержание которого приведено здесь для сведения) (0,123 ммоль), 18,44 мг 2-этилгексаноата натрия (0,111 ммоль) и 2 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 3 дней при ТА. В реакционную среду вводят 11,86 мг 21 (0,051 ммоль) и 9,80 мг 2-этилгексаноата натрия (0,059 ммоль). На следующий день в реакционную среду вводят 20 мл ΛοΘΕί и промывают последовательно 20 мл раствора ΝαΟΗ (1Ν), 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора №С1. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи ССР смесью ΑεΟΕΐ 70/гептан 30. Получают 43,53 мг продукта 22 (Βάΐ=85%).
ССМ (СН2С12 95/МеОН 5): Ш=0,32.
ЯМР Ή (400 МГц, СОС13): δ (м.д.) = 7,60 (д, 1Н); 7,24 (д, 1Н); 7,11 (дт, 2Н); 6,98 (д, 1Н); 5,72 (д, 1Н); 5,55 (дт, 1Н); 5,45 (дд, 1Н); 5,25 (т, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 4,04 (м, 1Н); 3,86 (д, 1Н); 3,60 (м, 2Н); 3,50 (м, 1Н); 3,44 (с, 3Н); 2,60-1,53 (м, 8Н); 1,44 (с, 3Н); 1,42 (с, 3Н); 0,96 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+/, 50 В): 1К = 4,16 мин | т/ζ = 1051+ (2Μ+Ν+); 1029+ (2М+Н+); 515+ (М+Н+); 457+ (М+Н+[(Н3С)2СО]); 1073 (2МН+НСООН); 559 (МН+НСООН).
Ь) Стадия 2. Получение №((78,12ЬВ)-6-оксо-1,2,3,4,6,7,8,12Ь-октагидропиридо[2,1-а][2]бензазепин7-ил)-(Е)-(2В,3В,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 9).
Смесь 0,6 мл ΤΕΑ, 0,6 мл ТГФ и 0,4 мл воды при 0°С вводят в колбу объемом 30 мл, содержащую 40,46 мг 22 (0,079 ммоль), и также охлаждают до 0°С. Затем колбу встряхивают при 0°С и в атмосфере аргона в течение 1 ч. Реакционную среду фильтруют через мелкопористый фильтр, затем растворители, затем выпаривают в вакууме при 0°С, после чего продукт лиофилизуют в 10 мл чистой воды и 0,5 мл МеОН. Получают 33,69 мг продукта примера 9 (Βάΐ=90%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): ВГ=0,22.
ЖХМС (ЭС+/, 30 В): 1к = 3,61 мин | т/ζ = 949+ (2М+Н+); 475+ (М+Н+); 457+ (М+Ή+Н2О); 993 (2МН+ НСООН); 519 (МН+НСООН).
Пример 11. №(4-Бензил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)-(2В,3К,48,5К.)-3,4,5-тригидрокси-2метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
- 14 011392
а) Стадия 1. Получение третбутил-(5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)карбамата (26).
В трехгорлую колбу объемом 100 мл при перемешивании с охлаждением и в атмосфере аргона вводят 15 г 19 (8,21 ммоль) в 20 мл хлороформа. В один прием впрыскивают 2,54 мл триэтиламина (18,07 ммоль) и целое помещают на ледяную баню. Затем по каплям впрыскивают 1,79 г дитретбутилдикарбоната (8,21 ммоль) в 25 мл хлофорома, поддерживая температуру ниже 5°С. Продолжают перемешивать в течение 2 ч 30 мин, затем вводят 45 мл СН2С12 и промывают три раза по 50 мл воды. Водную фазу экстрагируют 40 мл СН2С12, затем органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат. Получают 1,814 г твердого вещества белого цвета 26 (Βάΐ=64%).
СОМ (ЛсОЕ1 80/циклогексан 20): Βί=0,33.
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-дб): δ (м.д.) = 8,03 (м, 1Н); 6,54 (д, 1Н); 4,48 (м, 1Н); 3,48 (м, 2Н); 2,6 (м, 4Н); 1,37 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+/-, 30 В): т/ζ = 493+ (2М+Н); 247+ (М+Н); 146+ (М+Н-ШиОСО); 245- (М-Н).
Ь) Стадия 2. Получение (4-бензил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)третбутилкарбамата (27).
27
В колбу объемом 50 мл при перемешивании и в атмосфере аргона вводят 448 мг 26 (1,82 ммоль), 67,2 мг йодида третбутиламмония (182 мкмоль), 216 мкл бензилбромида (1,82 ммоль) и 112 мг гидроксида калия (2 ммоль) в 18 мл ТГФ. Полученную белую суспензию перемешивают в течение 4 дней при ТА. В реакционную среду вводят 20 мл АсОЕД затем органическую фазу промывают три раза по 20 мл. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают. Получают 663 мг неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на диоксиде кремния смесью гептан 80/АсОЕ1 20. Получают 417 мг продукта 27 (ΚΛ=68%).
ССМ (гептан 80/АсОЕ1 20): Βί=0,25.
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-й6): δ (м.д.) = 7,3 (м, 5Н); 6,78 (д, 1Н); 4,77 (м, 1Н); 4,74 и 4,38 (дд, 2Н); 3,8 и 3,6 (м, 2Н); 2,6 (м, 4Н); 1,39 (с, 9Н).
ЖХМС (ЭС+/-, 30 В): т/ζ = 673+ (2М+Н); 337+ (М+Н); 236+ (М+Н-ШиОСО); 246+ (М+Η-Βη); 335 (М-Н).
с) Стадия 3. Получение 6-амин-4-бензилпергидро-1,4-тиазепин-5-онхлоргидрата (28).
405 мг 28 (1,22 ммоль) помещают в 1 мл АсОЕ1 и добавляют 28 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Перемешивают в течение ночи при ТА в атмосфере аргона. Затем выпаривают растворители и сушат в вакууме. Получают 327 мг амина 28 в виде хлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
ЖХМС (ЭС+/-, 30 В): т/ζ = 473+ (2М+Н); 237+ (М+Н); 146+ (М+Н-Βη); 235- (М-Н).
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.) = 8,38 (ушир.с, 1Н); 7,32 (м, 5Н); 4,83 и 4,36 (дд, 2Н); 4,72 (м, 1Н); 3,85 и 3,7 (м, 2Н); 2,9-2,5 (м, 4Н).
а) Стадия 4. Получение (К)-№(4-бензил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-2-[(4К,5§,6В)-6-((Е)3,3-диметилбут-1 -енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамида (29).
- 15 011392
28 29
В колбу объемом 50 мл при перемешивании и в атмосфере аргона последовательно вводят 116 мг 4 (407 мкмоль), 140 мг 28 (513 мкмоль), 169 мг 2-этилгексаноата натрия (1,02 ммоль) и 10 мл ТГФ. Перемешивают в течение 4 дней при ТА. В реакционную среду вводят 40 мл этилацетата. Промывают последовательно 40 мл раствора едкого натра 0,1М, затем 40 мл воды и 40 мл насыщенного раствора №С1. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха.
Получают 340 мг смолы желтоватого цвета, которую очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент СН2С12 97/МеОН 3). Получают 184 мг продукта 29 (Кб!=87%).
ССМ (СН2С12 97/МеОН 3): КГ=0,34.
ЖХМС (ЭС+/-, 50 В): т/ζ = 1043+ (2М+Н); 522+ (М+Н); 464+ (М+Н-СО(СН3)2); 1087- (2МН+НСООН); 566- (М-Н+НСООН); 520- (М-Н).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-бе): δ (м.д.) = 8,05 (дд, 1Н); 7,35 (м, 5Н); 5,69 (д, 1Н); 5,45 (дд, 1Н); 5,05 (м, 1Н); 4,75 и 4,4 (дд, 2Н); 4,53 (д, 1Н); 4,29 (м, 1Н); 4,0-3,6 (м, 4Н); 3,28 (м, 4Н); 2,6 (м, 4Н); 1,3 (д, 6Н); 1,0 (с, 9Н).
е) Стадия 5. Получение №(4-Бензил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 11).
2® Пр.11
Смешивают 340 мг 29 (653 мкмоль) в 3,8 мл ТГФ и 6,8 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 4 ч при ТА. Затем раствор охлаждают до 5°С и нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 2Ν. Вводят 2,5 г №С1. Температуру смеси доводят до комнатной температуры. Вводят 5 мл АсОЕ!. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 228 мг неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на диоксиде кремния с градиентом элюирования от чистого СН2С12 до СН2С12 90/МеОН 10. Получают 153 мг продукта примера 11 (Кб!=49%).
ССМ (СН2С12 90/МеОН 10): КГ=0,44.
ЖХМС (ЭС+/-, 50 В): т/ζ = 969+ (2М+Н); 482+ (М+Н); 464+ (М+Н-Н2О); 446+ (М+Н-2Н2О); 428+ (М+Н-3Н2О); 1007- (2М-Н+НСООН); 526- (М-Н+НСООН); 480- (М-Н).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.) = 8,05 (дд, 1Н); 7,3 (м, 5Н); 5,65 (д, 1Н); 5,35 (дд, 1Н); 5,02 (м, 1Н); 4,75 и 4,40 (дд, 2Н); 4,58 (м, 2Н); 4,3 (м, 1Н); 4,02 и 3,74 (дд, 2Н); 3,98 (м, 1Н); 3,83 (м, 1Н); 3,6 (м, 1Н); 3,35 (м, 1Н); 3,25 (с, 3Н); 2,8-2,4 (м, 4Н); 0,97 (с, 9Н).
Пример 12. №(4-(3,4-Дифторбензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение третбутил-[4-(3,4-дифторбензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил]карбамата (30).
зв
В колбу объемом 50 мл при перемешивании и в атмосфере аргона, содержащую 20 мл ТГФ и 500 мг 26 (2,03 ммоль), вводят при ТА 81 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле (2,03 ммоль). Перемешивают в течение 1 ч, затем вводят 420 мг (2,03 ммоль) бромида 3,4-дифторбензила. Среду перемеши
- 16 011392 вают в течение ночи, вводят в реакционную среду 20 мл ЛсОЕ1 и 20 мл воды, после отстаивания промывают органическую фазу один раз 20 мл воды. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 1,5 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на диоксиде кремния (элюент гептан 80/ЛсОЕ1 20). Получают 60 мг продукта 30 (Βάΐ=61%).
ЯМР 1Н (400 МГц, СЭС13), δ (м.д.): 1,46 (с, 9Н); 2,42-2,58 (м, 2Н); 2,72 (дд, 1=9,5 и 14,5 Гц, 1Н); 2,85 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 3,61 (ушир.д, 1=16,0 Гц, 1Н); 3,87 (ушир.дд, 1=8,5 и 16,0 Гц, 1Н); 4,31 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 4,83 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 4,86 (м частично скрытый, 1Н); 6,10 (ушир.д, 1=6,0 Гц, 1Н); 6,98 (ушир.м, 1Н); 7,05-7,17 (м, 2Н).
Ь) Стадия 2. Получение 6-амино-4-(3,4-дифторбензил)пергидро-1,4-тиазепин-5-она хлоргидрата (31).
460 мг 30 (1,235 ммоль) помещают в колбу объемом 25 мл и добавляют 9,3 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Среду перемешивают в течение 4 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают 460 мг амина 31 в виде хлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-а6), δ (м.д.): 2,53-2,73 (м, 2Н); 2,75 (дд, 1=9,0 и 14,5 Гц, 1Н); 2,93 (дд, 1=4,0 и 14,5 Гц, 1Н); 3,62-3,75 (м скрытый, 1Н); 3,80-3,95 (м, 1Н); 4,30 (д, 1=15,0 Гц, 1Н); 4,75 (дд, 1=4,0 и
9,0 Гц, 1Н); 4,82 (д, 1=15,0 Гц, 1Н); 7,17 (м, 1Н); 7,32-7,47 (м, 2Н); 8,49 (м растянутый, 3Н).
с) Стадия 3. Получение (К)-№(4-(3,4-дифторбензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-2[(4К,58,6К)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамид (32).
В трубку \νΐιο;·ιΙοη вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 50 мг 4 (179 мкмоль), 109 мг 31 (352 мкмоль), 73 мг 2-этилгексаноата натрия (440 мкмоль) и 1 мл ТГФ. Перемешивают в течение 3 дней при ТА. В реакционную среду вводят 3 мл этилацетата. Промывают последовательно 3 мл раствора НС1 (1Ν), затем 3 мл насыщенного раствора №1НСО3 и 3 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 100 мг масла желтого цвета, которое подвергают хроматографии на силикогелевом патроне, привитом ΝΗ3 (3 г, элюент гептан 75/ЛсОЕ1 25). Получают 54 мг целевого продукта 32 (М1=50%).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-а6), смесь 50%-50% изомеров с δ (м.д.): 0,99 (с, 9Н); 1,27 (с, 3Н); 1,32 (с, 1,5Н); 1,33 (с, 1,5Н); 2,51-2,75 (м, 4Н); 3,24-3,31 (м частично скрытый, 1Н); 3,29 (с, 3Н); 3,66 (м, 1Н); 3,79 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н); 3,84 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н); 3,88 (м, 1Н); 3,95 (м, 1Н); 4,28 (м, 1Н); 4,34 (м, 1Н); 4,45 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н); 4,57 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н); 4,76 (м, 1Н); 5,06 (м, 1Н); 5,47 (дд, 1=7,5 и 16,0 Гц, 1Н); 5,69 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,14 (м, 1Н); 7,31-7,43 (м, 2Н); 8,03 (д, 1=6,5 Гц, 0,5Н); 8,07 (д, 1=6,5 Гц, 0,5Н).
е) Стадия 4. Получение №(4-(3,4-дифторбензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)(2В,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 12).
Смешивают 54 мг 32 (97 мкмоль) в 0,5 мл ТГФ и 0,97 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 5 ч при ТА. Затем раствор нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν. Экстрагируют 2 раза по 5 мл ЛсОЕ1. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 38,5 мг продукта примера 12 (М1=77%).
- 17 011392
ЭС: 517(+) = (М+Н) (+); 499 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-бб), смесь 2 изомеров 50/50 с δ (м.д.): 0,97 (с, 9Н); 2,52-2,77 (м частично скрытый, 4Н); 3,23-3,38 (м частично скрытый, 1Н); 3,26 (с, 1,5Н); 3,28 (с, 1,5Н); 3,54-3,72 (м, 2Н); 3,73 (д, 1=7,0 Гц, 0,5Н); 3,74 (д, 1=7,0 Гц, 0,5Н); 3,88 (м, 1Н); 3,98 (м, 1Н); 4,32-4,39 (м, 2Н); 4,50 (д, 1==7,5 Гц, 0,5Н); 4,58 (м, 1,5Н); 4,74 (д, 1=15,0 Гц, 1Н); 5,04 (м, 1Н); 5,34 (м, 1Н); 5,63 (ушир.д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,14 (м, 1Н); 7,29-7,44 (м, 2Н); 8,03 (д, 1=6,5 Гц, 0,5Н); 8,07 (д, 1=6,5 Гц, 0,5Н).
Пример 13. Получение П-(4-(3,5-дифторбензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)(2К,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение третбутил[4-(3,5-дифторбензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6ил] карбамата (33).
В колбу объемом 50 мл при перемешивании и в атмосфере аргона, содержащую 20 мл ДМФ и 500 мг 26 (2,03 ммоль), вводят при ТА 121 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле (3,05 ммоль). Среду перемешивают в течение 1 ч, затем вводят 454 мг (2,03 ммоль) бромида 3,5-дифторбензила. Среду перемешивают в течение 3 ч, затем в реакционную среду вводят 50 мл ΛοΘΕΐ. после отстаивания промывают органическую фазу 50 мл воды. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 1,5 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (20 г, элюент: гептан 80/АсОЕ1 20). Получают 600 мг продукта 33 (Βάΐ=79%).
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,39 (с, 9Н); 2,54-2,77 (м, 4Н); 3,64 (м, 1Н); 3,86 (м, 1Н); 4,32 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 4,77 (м скрытый, 1Н); 4,80 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 6,76 (д, 1=6,5 Гц, 1Н); 7,00 (м, 2Н); 7,11 (тт, 1=2,5 и 9,5 Гц, 1Н).
Ь) Стадия 2. Получение 6-амино-4-(3,5-дифторбензил)пергидро-1,4-тиазепин-5-она хлоргидрата (34).
230 мг 33 (1,235 ммоль) помещают в колбу объемом 25 мл и добавляют 5 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Среду перемешивают в течение 2 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают 230 мг амина 34 в виде хлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 2,62-2,72 (м, 2Н); 2,77 (дд, 1=8,5 и 14,5 Гц, 1Н); 2,90 (дд, 1=4,0 и 14,5 Гц, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,91 (м, 1Н); 4,29 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 4,79 (м, 1Н); 4,91 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 7,03 (м, 2Н); 7,15 (тт, 1=2,5 и 9,5 Гц, 1Н); 8,44 (ушир.м, 3Н).
с) Стадия 3. Получение (В)-Л-(4-(3,5-дифторбензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-2[(4В,58,6В)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамид (35).
В трубку \У11са1оп вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 50 мг 4 (176 мкмоль), 217 мг 34 (352 мкмоль), 132 мг 2-этилгексаноата натрия (754 мкмоль) и 2,5 мл ТГФ. Перемешивают в течение 3 дней при ТА. В реакционную среду вводят 10 мл этилацетата. Промывают последова
- 18 011392 тельно 10 мл раствора НС1 (1Ν), затем 10 мл насыщенного раствора №1НСО2 и 10 мл насыщенного раствора №С1. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 120 мг масла желтого цвета, которое подвергают хроматографии на силикогелевом патроне, привитом ΝΗ2 (3 г, элюент СН2С12). Получают 48 мг целевого продукта 35 (К.б1=49%).
ЯМР Ή (400 МГц, СБС13), смесь 2 изомеров 50/50 с δ (м.д.): 1,03 (с, 4,5Н); 1,04 (с, 4,5Н); 1,45 (с, 1,5Н); 1,46 (с, 1,5Н); 1,49 (с, 3Н); 2,49-2,62 (м, 2Н); 2,68 (дд, 1=9,5 и 14,5 Гц, 0,5Н); 2,73 (дд, 1=9,5 и 14,5 Гц, 1=0,5Н); 2,78 (д, 1=9,5 Гц, 1Н); 2,84 (дд, 1=3,0 и 14,5 Гц, 0,5Н); 2,90 (дд, 1=3,0 и 14,5 Гц, 0,5Н); 3,44 (д, 1=3,5 Гц, 0,5Н); 3,50-3,58 (м частично скрытый, 0,5Н); 3,51 (с, 1,5Н); 3,55 (с, 1,5Н); 3,60-3,68 (м, 1Н); 3,87-3,98 (м, 2Н); 4,08-4,11 (м, 1Н); 4,29 (м, 1Н); 4,36 (ушир.д, 1=15,5 Гц, 1Н); 4,86 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 5,14 (м, 1Н); 5,53 (дд, 1=6,5 и 16,0 Гц, 0,5Н); 5,57 (дд, 1=6,5 и 16,0 Гц, 0,5Н); 5,78 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 6,72-6,83 (м, 3Н); 7,77 (д, 1=6,0 Гц, 0,5Н); 8,00 (д, 1=6,0 Гц, 0,5Н).
е) Стадия 4. Получение №(4-(3,5-дифторбензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)(2В,3В,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 13).
Смешивают 48 мг 35 (97 мкмоль) в 0,42 мл ТГФ и 0,92 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 4 ч при ТА. Затем раствор нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν. Экстрагируют 2 раза по 2 мл ЛеОЕй Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 33,5 мг продукта примера 13 (Кб1=55%).
ЭС: 517 (+) = (М+Н) (+); 499 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР 1Н (400 МГц, СБС13), расщепление 60%-40% изомеров с δ (м.д.): 1,04 (с, 9Н); 2,48-3,04 (м, 4Н); 3,20 (д, 1=7,0 Гц, 0,4Н); 3,35 (д, 1=7,0 Гц, 0,6Н); 3,59 (с, 3Н); 3,60-3,70 (м, 2Н); 3,77-3,87 (м, 2Н); 3,93 (м, 1Н); 4,08 (ушир.с, 0,6Н); 4,19 (ушир.с, 0,4Н); 4,25 (м, 1Н); 4,41 (м, 1Н); 4,83 (м, 1Н); 5,11 (м, 1Н); 5,44 (дд, 1=8,0 и 16,5 Гц, 1Н); 5,85 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 6,76-6,84 (м, 3Н); 8,24 (д, 1=6,5 Гц, 0,6Н); 8,29 (д, 1=6,5 Гц, 0,4Н).
Пример 14. №(4-(2,6-Дихлорпиридин-4-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)(2В,3В,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение третбутил-[4-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин6-ил]карбамата (36). _
36
В колбу объемом 50 мл при перемешивании и в атмосфере аргона, содержащую 20 мл ДМФ и 500 мг 26 (2,03 ммоль), вводят при ТА 121 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле (3,05 ммоль). Среду перемешивают в течение 1 ч, затем вводят 489 мг (2,03 ммоль) 4-бромометил-2,6-дихлорпиридина. Среду перемешивают в течение 3 ч, затем в реакционную среду вводят 50 мл ЛеОЕ1 и 50 мл воды, после отстаивания промывают органическую фазу 1 раз 50 мл воды. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 1,5 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (20 г) смесью гептан 80/ЛеОЕ1 20. Получают 190 мг продукта 36 (Вб1=23%).
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,39 (с, 9Н); 2,59-2.79 (м, 4Н); 3,67 (м, 1Н); 3,94 (м, 1Н); 4,32 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 4,81 (м частично скрытый, 1Н); 4,87 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 6,80 (д, 1=6,5 Гц, 1Н); 7,46 (с, 2Н).
Ь) Стадия 2. Получение 6-амино-4-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)пергидро-1,4-тиазепин-5-она хлоргидрата (37).
- 19 011392
230 мг 36 (0,57 ммоль) помещают в колбу объемом 25 мл и добавляют 3 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Среду перемешивают в течение 2 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают 290 мг амина 37 в виде хлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.): 2,66-2,81 (т, 3Н); 2,91 (дд, 1=4,5 и 15,0 Гц, 1Н); 3,63-3,76 (м скрытый, 1Н); 3,96 (т, 1Н); 4,31 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 4,83 (м, 1Н); 4,95 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 7,48 (с, 2Н); 8,44 (ушир.с, 3Н).
с) Стадия 3. Получение (К)-Ы-(4-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6ил)-2-[(4К,58,6К)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1 -енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамида (38).
2Ζ &
В трубку АНеаЮп вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 50 мг 4 (176 мкмоль), 290 мг 37 (339 мкмоль), 99 мг 2-этилгексаноата натрия (595 мкмоль) и 2,5 мл ТГФ. Перемешивают в течение 3 дней при ТА. В реакционную среду вводят 10 мл этилацетата. Промывают последовательно 10 мл раствора НС1 (ΙΝ), затем 10 мл насыщенного раствора №1НСО3 и 10 мл насыщенного водного раствора №С1. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 120 мг масла желтого цвета, которое подвергают хроматографии на силикогелевом патроне, (7 г, элюент СН2С12 90/АсОЕ1 10). Получают 78 мг целевого продукта 38 (Вб1=75%).
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-б6), смесь 2 изомеров 50/50 с δ (м.д.): 0,99 (с, 9Н); 1,25 (с, 1,5Н); 1,26 (1,5Н); 1,31 (с, 1,5Н); 1,32 (1,5Н); 2,57-2,78 (м, 4Н); 3,21-3,33 (м частично скрытый, 1Н); 3,28 (с, 1,5Н); 3,30 (с, 1,5Н); 3,64-3,73 (м, 1Н); 3,79 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н); 3,84 (д, 1=8,5 Гц, 0,5Н); 3,94 (м, 1Н); 3,97-4,07 (м, 1Н); 4,26-4,36 (м, 2Н); 4,44 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н); 4,55 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н); 4,90 (м, 1Н); 5,14 (м, 1Н); 5,47 (м, 1Н); 5,69 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 7,47 (с, 1Н); 7,48 (с, 1Н); 8,00 (д, 1=7,0 Гц, 0,5Н); 8,04 (д, 1=7,0 Гц, 0,5Н).
е) Стадия 4. Получение N-(4-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)(Е)-(2В,3К.,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 14).
Смешивают 57 мг 38 (97 мкмоль) в 0,52 мл ТГФ и 1 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 4 ч при ТА. Затем раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν. Экстрагируют 2 раза по 2 мл АсОЕ1. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 46 мг продукта примера 14 (Вб1=85%).
ЭС: 550 (+) = (М+Н) (+); 532 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-б6), смесь 2 изомеров 60/40 с δ (м.д.): 1,03 (с, 5,4Н); 1,04 (с, 3,6Н); 2,572,70 (м, 2Н); 2,75 (м, 1Н); 2,86 (дд, 1=3,0 и 14,5 Гц, 0,6Н); 2,93 (дд, 1=3,0 и 14,5 Гц, 0,4Н); 3,58 (с, 3Н); 3,59-3,66 (м, 2Н); 3,81 (м, 1Н); 3,85 (м, 1Н); 3,99 (м, 1Н); 4,21-4,29 (м, 2Н); 4,91-5,00 (м, 1Н); 5,15 (м, 1Н); 5,44 (м, 1Н); 5,83 (д, 1=15,5 Гц, 0,6Н); 5,84 (д, 1=15,5 Гц, 0,4Н); 7,14 (с, 1,2Н); 7,16 (с, 0,8Н); 8,17 (д, 1=7,0 Гц, 0,6Н); 8,20 (д, 1=7,0 Гц, 0,4Н).
Пример 15. N-(4-(4-Бутоксибензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)-(2Κ.,3Β,48,5Β)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
- 20 011392
а) Стадия 1. Получение ил]карбамата (39).
аА третбутил-[4-(4-бутоксибензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-
В колбу объемом 25 мл при перемешивании и в атмосфере аргона, содержащую 20 мл ТГФ и 500 мг 26 (2,03 ммоль), вводят при ТА 81 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле (2,03 ммоль). Среду перемешивают в течение 1 ч, затем вводят 1,1 г (2,34 ммоль) бромида 4-бутоксибензила. Среду перемешивают в течение 16 ч, затем в реакционную среду вводят 20 мл АсОЕГ и 20 мл воды, после отстаивания промывают органическую фазу 10 мл воды. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха и получают 1,3 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (25 г) смесью гептан 90/АсОЕГ 10). Получают 420 мг продукта 39 (Κάΐ=53%).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-ά^): δ (м.д.): 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 1,39 (с, 9Н); 1,42 (м, 2Н); 1,67 (м, 2Н); 2,39 (м, 1Н); 2,51-2,71 (м, 3Н); 3,60 (м, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,94 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 4,33 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 4,59 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 4,72 (ушир.м, 1Н); 6,73 (ушир.д, 1=7,5 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,19 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).
Ь) Стадия 2. Получение 6-амино-4-(4-бутоксибензил)пергидро-1,4-тиазепин-5-она хлоргидрата (40).
260 мг 39 (0,64 ммоль) помещают в колбу объемом 25 мл и добавляют 4 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Среду перемешивают в течение 4 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают 280 мг амина 40 в виде хлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-ά^): δ (м.д.): 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 1,42 (м, 2Н); 1,67 (м, 2Н); 2,46-2,55 (м частично скрытый, 1Н); 2,61-2,75 (м, 2Н); 2,83 (м, 1Н); 3,65 (м частично скрытый, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,94 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 4,30 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 4,68 (м частично скрытый, 1Н); 4,71 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,22 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,25 (м растянутый, 3Н).
с) Стадия 3. Получение (К)-№(4-(4-бутоксибензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-2[(4К,58,6К)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамида (41).
В трубку ^йеаГоп вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 50 мг 4 (176 мкмоль), 121 мг 40 (351 мкмоль), 73 мг 2-этилгексаноата натрия (440 мкмоль) и 1 мл ТГФ. Перемешивают в течение 3 дней при ТА. В реакционную среду вводят 2 мл этилацетата. Промывают последовательно 1 мл раствора НС1 (1Ν), затем 1 мл насыщенного раствора №1НСО; и 1 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 135 мг бесцветной смолы, которую подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (5 г, элюент гептан 50/АсОЕГ 50). Получают 97 мг целевого продукта 41 (Κάΐ=95%).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-ά^, смесь 2 изомеров 50/50, с δ (м.д.): 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 0,99 (с, 9Н); 1,28 (с, 3Н); 1,33 (с, 3Н); 1,42 (м, 2Н); 1,68 (м, 2Н); 2,42 (м, 1Н); 2,52-2,72 (м, 3Н); 3,27 (м частично скрытый, 1Н); 3,29 (с, 3Н); 3,64 (м частично скрытый, 1Н); 3,77-3,86 (м, 2Н); 3,93 (т, 1=6,5 Гц, 2Н); 3,95 (м частично скрытый, 1Н); 4,29 (м, 1Н); 4,36 (м, 1Н); 4,45 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н); 4,57 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н); 4,63 (м, 1Н); 5,01 (м, 1Н); 5,45 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,69 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,20 (д,
- 21 011392
1=8,5 Гц, 2Н); 8,02 (д, 1=6,5 Гц, 0,5Н); 8,07 (д, 1=6,5 Гц, 0,5Н).
е) Стадия 4. Получение №(4-(4-бутоксибензил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)(2К,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 15).
Смешивают 97 мг 41 (164 мкмоль) в 0,82 мл ТГФ и 1,6 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 5 ч при ТА. Затем раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν. Экстрагируют 2 раза по 3 мл АсОЕ!. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 71 мг продукта, который очищают хроматографией на препаративной кремниевой пластине (элюент СН2С12 90/МеОН 10) и получают 13 мг целевого продукта примера 15 (Κάΐ=14%).
ЭС: 570 (+) = (М+Н) (+); 553 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР Ή (500 МГц, ДМСО-а6), смесь 2 изомеров 60/40, с δ (м.д.): 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 0,98 (с, 9Н); 1,42 (м, 2Н); 1,68 (м, 2Н); 2,38 (м, 1Н); 2,54-2,65 (м, 2Н); 2,71 (м, 1Н); 3,27 (с, 1,2Н); 3,28 (с, 1,8Н); 3,34 (м частично скрытый, 1Н); 3,55-3,71 (м, 2Н); 3,74 (м, 1Н); 3,80 (м, 1Н); 3,94 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,98 (м, 1Н); 4,35-4,43 (м, 2Н); 4,53 (д, 1=7,5 Гц, 0,4Н); 4,58-4,53 (м, 2,6Н); 4,99 (м, 1Н); 5,34 (м, 1Н); 5,64 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 6,88 (ушир.д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,20 (ушир.д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,05 (д, 1=6,5 Гц, 0, 4Н); 8,07 (д, 1=6,5 Гц, 0,6Н).
Пример 16. №(4-(Нафталин-2-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение третбутил-[4-(нафталин-2-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6ил]карбамата (42).
В колбу объемом 25 мл при перемешивании и в атмосфере аргона, содержащую 20 мл ТГФ и 500 мг 26 (2,03 ммоль), вводят при ТА 81 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле (2,03 мкмоль). Среду перемешивают в течение 1 ч, затем вводят 449 мг (2,03 ммоль) 2-(бромометил)нафталина. Среду перемешивают в течение 16 ч, затем в реакционную среду вводят 20 мл АсОЕ! и 20 мл воды, после отстаивания промывают органическую фазу 10 мл воды. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха и получают 1,5 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (25 г) смесью гептан 90/АсОЕ! 10. Получают 510 мг продукта 42 (Κάΐ=65%).
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.): 1,40 (с, 9Н); 2,40-2,75 (м частично скрытый, 4Н); 3,68 (м, 1Н); 3,84 (м, 1Н); 4,54 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 4,80 (м, 1Н); 4,91 (д, 1=14,5 Гц, 1Н); 6,71 (д, 1=7,0 Гц, 1Н); 7,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,45-7,55 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 7,83-7,93 (м, 3Н).
Ь) Стадия 2. Получение 6-амино-4-(нафталин-2-илметил)пергидро-1,4-тиазепин-5-она хлоргидрата (43).
510 мг 42 (1,32 ммоль) помещают в колбу объемом 25 мл и добавляют 10 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Целое перемешивают в течение 3 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают 510 мг амина 43 в виде хлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
- 22 011392
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.): 2,53-2,70 (м, 2Н); 2,79 (дд, 1=8,5 и 14,5 Гц, 1Н); 3,00 (дд, 1=3,5 и 14,5 Гц, 1Н); 3,73 (м, 1Н); 3,90 (м, 1Н); 4,52 (д, 1=15,0 Гц, 1Н); 4,78 (дд, 1=3,5 и 8,5 Гц, 1Н); 5,00 (д, 1=15,0 Гц, 1Н); 7,45 (дд, 1=2,0 и 7,5 Гц, 1Н); 7,45-7,55 (м, 2Н); 7,84 (с, 1Н); 7,85-7,92 (м, 3Н); 8,62 (ушир.с, 3Н).
с) Стадия 3. Получение (К)-№(4-(нафталин-2-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-2[(4К,58,6К)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамида (44).
В трубку νίκαίοη вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 50 мг 4 (176 мкмоль), 114 мг 43 (352 мкмоль), 73 мг 2-этилгексаноата натрия (440 мкмоль) и 1 мл ТГФ. Перемешивают в течение 24 ч при ТА. В реакционную среду вводят 3 мл этилацетата. Промывают последовательно 3 мл раствора НС1 (1Ν), затем 3 мл насыщенного раствора Να№Ο3, и 3 мл насыщенного раствора №С1. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 140 мг масла, которое подвергают хроматографии на силикогелевом патроне, привитом ΝΉ2 (11 г, элюент: гептан 50ΜόΟΕϊ 50). Получают 40 мг целевого продукта 44 (Κάΐ=44%).
ЯМР Ή (400 МГц, СПС13), смесь 2 изомеров 60/40, с δ (м.д.): 1,04 (с, 9Н); 1,48 (с, 3Н); 1,51 (с, 3Н); 2,38-2,51 (м, 2Н); 2,66-2,92 (м, 2,6Н); 3,47-3,61 (м частично скрытый, 1,4Н); 3,53 (с, 1,8Н); 3,56 (с, 1,2Н); 3,62-3,77 (м, 1Н); 3,88-3,97 (м, 2Н); 4,11 (ушир.д, 1=6,5 Гц, 1Н); 4,29 (м, 1Н); 4,67 (д, 1=15,5 Гц, 0,4Н); 4,72 (д, 1=15,5 Гц, 0,6Н); 4,93 (д, 1=15,5 Гц, 0,6Н); 4,97 (д, 1=15,5 Гц, 0,4Н); 5,15 (м, 1Н); 5,54 (дд, 1=6,5 и 16,0 Гц, 0,4Н); 5,58 (дд, 1=6,5 и 16,0 Гц, 0,6Н); 5,79 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,37 (м, 1Н); 7,43-7,59 (м, 2Н); 7,647,72 (м, 1Н); 7,78-7,89 (м, 3,6Н); 8,10 (д, 1=7,0 Гц, 0,4Н).
е) Стадия 4. Получение №(4-(нафталин-2-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)(2К,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 16).
Смешивают 40 мг 44 (70 мкмоль) в 0,38 мл ТГФ и 0,75 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 5 ч при ТА. Затем раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν. Экстрагируют 2 раза по 2 мл АЮЕ1. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 25 мг целевого продукта примера 16 (Κάΐ=67%).
ЭС: 531 (+) = (М+Н) (+); 513 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-б6), смесь 2 изомеров 50/50, с δ (м.д.): 0,98 (с, 9Н); 2,42-2,61 (м частично скрытый, 2Н); 2,65-2,79 (м, 2Н); 3,29 (с, 1,5Н); 3,30 (с, 1,5Н); 3,30-3,40 (м частично скрытый, 1Н); 3,61 (м, 1Н); 3,68-3,71 (м, 2Н); 3,90 (м, 1Н); 3,99 (м, 1Н); 4,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н); 4,52 (д, 1=7,5 Гц, 0,5Н); 4,56-4,63 (м, 2,5Н); 4,90 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,07 (м, 1Н); 5,35 (ушир.дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,65 (ушир.д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,41 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,50 (м частично скрытый, 2Н); 7,82 (ушир.с, 1Н); 7,85-7,92 (м, 3Н); 8,08 (д, 1=6,5 Гц, 0,5Н); 8,12 (д, 1=6,5 Гц, 0,5Н).
Пример 17. №(4-(Нафталин-2-илметил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение третбутил-[4-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6ил]карбамата (45).
- 23 011392
В колбу объемом 25 мл при перемешивании и в атмосфере аргона, содержащую 5 мл ДМФ и 123 мг 26 (0,5 ммоль), вводят при 0°С 53 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле (1,3 ммоль). Оставляют среду нагреваться до ТА в течение 1 ч, после чего вводят раствор ДМФ (2 мл), содержащий 128 мг (0,55 ммоль) 2-бромэтилдиметиламина гидробромида и 165 мг Να1 (1,1 ммоль). Среду перемешивают в течение 1,5 ч, затем в реакционную среду вводят 20 мл АсОЕ1 и 20 мл воды, после отстаивания промывают органическую фазу 3 раза по 20 мл воды, 1 раз 20 мл НС1 (1Ν) и, наконец, 1 раз 20 мл аммиака. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха и получают 82 мг продукта 45 (Кб1=52%).
Ь) Стадия 2. Получение 6-амино-4-(2-диметиламиноэтил)пергидро-1,4-тиазепин-5-она дихлоргидрата (46).
114 мг 45 (0,359 ммоль) помещают в колбу объемом 20 мл и добавляют 4 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Целое перемешивают в течение 3 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают 113 мг амина 46 в виде дихлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
с) Стадия 3. Получение (К)-№(4-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-2[(4К,58,6К)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамида (47).
В колбу объемом 20 мл вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 45 мг 4 (158 мкмоль), 50 мг 46 (198 мкмоль), 66 мг 2-этилгексаноата натрия (396 мкмоль) и 2,5 мл ТГФ. Перемешивают в течение 6 дней при ТА. Добавляют 10 мл АсОЕЕ Органическую фазу промывают последовательно 10 мл раствора едкого натра 0,1М, 10 мл насыщенного раствора Νηί'Ί и 10 мл насыщенного раствора ΝΉ4Ο. Органическую фазу сушат на Мд§О4, фильтруют и выпаривают. Получают 31,3 мг вязкого масла желтого цвета 47 (Кб1=40%).
ССМ (СН2С12 97/МеОН 3): Ш=0,4.
ЖХМС (ЭС+/-, 50 В): т/ζ = 1005+ (2М+Н); 503+ (М+Н); 445+ (М+Н-СО(СН3)2); 1049- (2МН+НСООН); 547- (М-Н+НСООН); 501- (М-Н).
б) Стадия 4. Получение №(4-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)-(Е)(2К,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 17).
Растворяют 31 мг 47 (62 мкмоль) в 0,6 мл ТГФ в колбе объемом 50 мл и охлаждают до 0°С. Затем добавляют 0,4 мл воды при 0°С и, по меньшей мере, эквимолярное количество трифторуксусной кислоты, затем 0,6 мл ТГФ при 0°С. Колбу встряхивают в течение 2 ч при 0°С. Растворители выпаривают в глубоком вакууме при 0°С, вводят 5 мл метанола, охлажденного до 0°С, затем выпаривают досуха. Получают 35 мг твердого аморфного вещества, которое подвергают хроматографии на диоксиде кремния при помощи СН2С12 80/АсОЕ1 20. Получают 20 мг целевого продукта примера 17 (К.б1=70%).
ЖХМС (ЭС+/-, 50 В): т/ζ = 925+ (2М+Н); 463+ (М+Н); 445+ (М+Н-Н2О); 427+ (М+Н-2Н2О); 409+
- 24 011392 (М+Н-3Н2О); 969' (2М-Н+НСООН); 507' (М-Н+НСООН); 461' (М-Н).
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.) = 7,98 (дд, 1Н); 5,65 (д, 1Н); 5,35 (дд, 1Н); 4,92 (м, 1Н); 4,5 (д, 2Н); 4,33 (м, 1Н); 3,98 (м, 1Н); 3,71 (д, 1Н); 3,58 (м, 1Н); 3,33 (м, 1Н); 3,25 (с, 3Н); 2,4-2,8 (м, 4Н); 2,20 (ушир.с, 6Н); 1,0-1,4 (м, 6Н); 0,97 (с, 9Н).
Пример 18. Бензил-5-оксо-6-((Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6еноиламино)пергидро-1,4-диазепин-1-карбоксилат.
а) Стадия 1. Получение бензил-6-{(К)-2-[(4К,58,6К)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетиламино }-5-оксопергидро-1,4-диазепин-1-карбоксилата (49).
В трубку \У11са1оп вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 100 мг 4 (352 мкмоль), 370 мг бензил-6-амино-5-оксо-[1,4]диазепин-1-карбоксилата 48 (1,4 ммоль) (выпускает фирма АЧгаТсеН. 1пс.), 292 мг 2-этилгексаноата натрия (1,76 ммоль) и 2,5 мл ТГФ. Перемешивают в течение 6 дней при ТА. В реакционную среду вводят 5 мл этилацетата. Промывают последовательно 5 мл раствора НС1 (1Ν), затем 5 мл насыщенного раствора ЫаНСОз и 5 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 190 мг масла, которое подвергают хроматографии на силикогелевом патроне, привитом ΝΗ2 (7 г, элюент гептан 40/АсОЕ1 60). Получают 81 мг целевого продукта 49 (РФ=42%).
ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-б6), смесь 2 изомеров 60/40, с δ (м.д.): 0,99 (с, 9Н); 1,15-1,39 (м растянутый, 6Н); 2,99 (м растянутый, 2Н); 3,10-3,55 (м частично скрытый, 3Н); 3,27 (с, 1,8Н); 3,28 (с, 1,2Н); 3,79 (д, 1=11,5 Гц, 0,4Н); 3,82 (д, 1=11,5 Гц, 0,6Н); 3,90-4,15 (м, 3Н); 4,27 (м, 1Н); 4,36-4,60 (м, 2Н); 5,03-5,14 (м, 2Н); 5,45 (м, 1Н); 5,69 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,25-7,44 (м, 5Н); 7,82 (м растянутый, 0,6Н); 7,91 (д, 1=7,0 Гц, 0,4Н); 8,08 (м растянутый, 1Н).
Ь) Стадия 2. Получение бензил-5-оксо-6-((Е)-(2В,3В,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8диметил-нон-6-еноиламино)пергидро-1,4-диазепин-1-карбоксилата (пример 18).
Смешивают 81 мг 49 (148 мкмоль) в 0,75 мл ТГФ и 1,5 мл соляной кислоты 1Ν (750 мкмоль) при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 5 ч при ТА. Затем раствор охлаждают до 0°С и нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν. Экстрагируют 2 раза по 2 мл АсОЕ1. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 49 мг целевого продукта.
Пример 18 (М1=66%).
ЭС: 508 (+) = (М+Н) (+); 490 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР Ή (400 МГц, СЭС13): δ (м.д.): 1,03 (с, 9Н); 3,01 (м растянутый, 2Н); 3,24-3,72 (ушир.м, 5Н); 3,56 (с, 3Н); 3,75-3,87 (м, 2Н); 4,23 (ушир.м, 1Н); 4,27-4,53 (м растянутый, 2Н); 4,63 (м растянутый, 1Н); 5,09-5,26 (м растянутый, 2Н); 5,43 (м, 1Н); 5,84 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 6,16 (м растянутый, 1Н); 7,29-7,49 (м, 5Н); 7,93 (м растянутый, 1Н).
Пример 19. №(4-Оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ил)-(Е)-(2В,3В,48,5В)-3,4,5-тригид- 25 011392 рокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение (В)-2-[(4В,58,6В)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил1,3-диоксинан-4-ил]-2-метокси-Ы-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ил)ацетамид (51).
В трубку Д11са1оп вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 50 мг 4 (176 мкмоль), 68 мг 3-амино-2,3-дигидро-5Н-1,5-бензотиазепин-4-она 50 (0,35 ммоль) (выпускает 1п1сгс1ит). 73 мг 2-этилгексаноата натрия (0,44 ммоль) и 1 мл ТГФ. Перемешивают в течение 2 дней при ТА. В реакционную среду вводят 3 мл этилацетата. Промывают 3 мл раствора НС1 (1Ν), образуется нерастворимое вещество в виде геля, после фильтрования которого через пористое стекло получают 78 мг целевого продукта 51 (В±=93%, твердое нерастворимое вещество).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 0,98 (с, 9Н); 1,22 (с, 3Н); 1,28 (с, 3Н); 3,12 (м, 1Н); 3,23 (ушир.с, 4Н); 3,52 (м частично скрытый, 1Н); 3,78 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 3,89 (ушир.д, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,25 (ушир.д, 1=7,0 Гц, 1Н); 4,41 (м, 1Н); 5,43 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,67 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,17 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 7,21 (дт, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 7,46 (дт, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 7,61 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 8,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 10,15 (с, 1Н).
Ь) Стадия 2. Получение №(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ил)-(Е)-(2В,3В,48,5В)3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 19).
Смешивают 78 мг 51 (163 мкмоль) в 0,8 мл ТГФ и 1,6 мл соляной кислоты 1Ν (1,6 мкмоль) при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 5 ч при ТА. Затем раствор охлаждают до 0°С и нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν. Экстрагируют 2 раза по 5 мл АсОЕ1. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 19,5 мг целевого продукта (пример 19) (Вб1=27%).
ЭС: 439 (+) = (М+Н) (+); 421 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 0,95 (с, 9Н); 3,14 (м, 1Н); 3,20 (с, 3Н); 3,45-3,57 (м, 2Н); 3,67 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 3,92 (м, 1Н); 4,23-4,34 (м, 2Н); 4,42 (м, 1Н); 4,54 (д, 1=5,0 Гц, 1Н); 5,28 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,62 (ушир.д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,16 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 7,21 (дт, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 7,45 (дт, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 7,61 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 8,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 10,15 (с, 1Н).
Пример 20. №(5-(3,5-Дифторбензил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ил)-(Е)(2В,3В,48,5В)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение третбутил-(5-оксопергидро-1,4-тиазепин-6-ил)карбамата (52).
- 26 011392
В трехгорлую колбу объемом 50 мл при перемешивании и в атмосфере аргона вводят 0,4 г 50 (2,06 ммоль) в 10 мл хлороформа. В один прием впрыскивают 289 мкл триэтиламина (2,06 ммоль) и целое помещают на ледяную баню. Затем по каплям впрыскивают 449 мг дитретбутилдикарбоната (2,08 ммоль) в 10 мл хлороформа, поддерживая температуру ниже 5°С. Продолжают перемешивать в течение 3 ч, затем промывают реакционную среду 20 мл НС1 (0,5Ν). Водную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат. Получают 0,43 г твердого вещества белого цвета 52 (Иб!=71%).
Ь) Стадия 2. Получение третбутил-[5-(3,5-дифторбензил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-3-ил] карбамата (53).
В колбу объемом 50 мл, содержащую 20 мл ДМФ и 610 мл 52 (2,07 ммоль), вводят при ТА 112 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле (2,82 ммоль). Среду перемешивают в течение 1 ч, затем вводят 858 мг (4,14 ммоль) 3,5-дифторбензилбромида.
Среду перемешивают в течение ночи, вводят в реакционную среду 20 мл АсОЕ! и 00 мл воды, после отстаивания органическую фазу промывают 20 мл воды. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. После хроматографии на силикогелевом патроне (70 г) смесью гептан/АсОЕ! (градиент АсОЕ! от 6 до 50%). Получают 410 мг продукта 53 (Иб!=54%).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.): 1,35 (с, 9Н); 3,11 (т, 1=11,5 Гц, 1Н); 3,48 (дд, 1=7,0 и 11,5 Гц, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 5,03 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,13 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 6,98-7,10 (м, 3Н); 7,28 (ушир.т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,39 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,47-7,53 (м, 2Н); 7,63 (ушир.д, 1=7,5 Гц, 1Н).
с) Стадия 3. Получение 3-амино-5-(3,5-дифторбензил)-2,3-дигидро-5Н-1,5-бензотиазепин-4-она гидрохлорида (54).
520 мг 53 (1,24 ммоль) помещают в колбу объемом 25 мл и добавляют 10 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Перемешивают в течение 3 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают 470 мг амина 54 в виде хлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.): 3,25 (т, 1=11,5 Гц, 1Н); 3,75 (дд, 1=7,0 и 11,5 Гц, 1Н); 3,94 (дд, 1=7,0 и 11,5 Гц, 1Н); 5,09 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,24 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 6,97-7,15 (м, 3Н); 7,33 (м, 1Н); 7,48-7,59 (м, 2Н); 7,68 (дд, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 8,63 (ушир.с, 3Н).
б) Стадия 4. Получение (К)-№[5-(3,5-дифторбензил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3ил]-2-[(4К,5К,6К)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамид (55).
* И 25
В трубку \У11са1оп при перемешивании и в атмосфере аргона последовательно вводят 100 мг 4 (352 мкмоль), 251 мг 54 (0,70 ммоль), 146 мг 2-этилгексаноата натрия (0,88 ммоль) и 2,0 мл ТГФ. Перемешивают в течение 24 ч при ТА. В реакционную среду вводят 3 мл этилацетата. Промывают последовательно 3 мл раствора НС1 (1Ν), затем 5 мл насыщенного раствора NаНСΟз и 3 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 350 мг масла, которое подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (10 г, элюент гептан/АсОЕ! градиент АсОЕ! от 12 до 100%). Получают 149 мг целевого продукта 55 (Иб!=70%).
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.): 0,98 (с, 9Н); 1,21 (с, 3Н); 1,27 (с, 3Н); 3,13-3,33 (м частично скрытый, 2Н); 3,23 (с, 3Н); 3,49 (дд, 1=7,0 и 11,5 Гц, 1Н); 3,79 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 3,91 (ушир.д, 1=8,5 Гц,
- 27 011392
1Н); 4,25 (ушир.д, 1=7,0 Гц, 1Н); 4,35 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 4,46 (м, 1Н); 5,04 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 5,18 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 5,43 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,68 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 6,97-7,11 (м, 3Н); 7,30 (м, 1Н); 7,46-7,57 (м, 2Н); 7,65 (дд, 1=1,5 и 8,0 Гц, 1Н); 8,59 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
е) Стадия 5. Получение №(5-(3,5-дифторбензил)-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ил)(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 20).
Смешивают 149 мг 55 (163 мкмоль) в 1,2 мл ТГФ и 2,4 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 4 ч при ТА. Затем раствор, нейтрализованный до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν, охлаждают до 0°С. Экстрагируют 2 раза по 3 мл АсОЕ!. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (12 г, элюент: гептан/АсОЕ! с градиентом АсОЕ! от 6 до 50%). Получают 45 мг целевого продукта примера 20 (Кб!=32%).
ЭС: 565 (+) = (М+Н) (+); 547 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.): 0,95 (с, 9Н); 3,20 (с, 3Н); 3,21 (т, 1=12,0 Гц, 1Н); 3,32-3,47 (м скрытый, 1Н); 3,48 (дд, 1=7,0 и 12,0 Гц, 1Н); 3,50 (м частично скрытый, 1Н); 3,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 3,92 (м, 1Н); 4,30 (ушир.м, 2Н); 4,45 (м, 1Н); 4,54 (д, 1=4,5 Гц, 1Н); 5,03 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,21 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,28 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,61 (ушир.д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,00-7,10 (м, 3Н); 7,29 (м, 1Н); 7,45-7,55 (м, 2Н); 7,61 (дд, 1=1,5 и 7,5 Гц, 1Н); 8,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 21. №(5-Аллил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ил)-(Е)-(2К,3К,48,5К)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение третбутил-(5-аллил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3ил)карбамата (56).
В колбу объемом 100 мл при перемешивании и в атмосфере аргона, содержащую 25 мл ТГФ и 660 мг 52 (2,24 ммоль), вводят при ТА 54 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле (2,24 ммоль). Среду перемешивают в течение 1 ч, затем вводят 452 мг (2,24 ммоль) аллилбромида. Среду перемешивают в течение ночи, затем в реакционную среду вводят 25 мл АсОЕ! и 25 мл воды, после отстаивания промывают органическую фазу 20 мл воды. Органическую фазу сушат, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 0,7 г неочищенного продукта, который подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (20 г) смесью гептан 75/АсОЕ! 25). Получают 610 мг продукта 56 (Кб!=81%).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.): 1,32 (с, 9Н); 3,04 (т, 1=11,5 Гц, 1Н); 3,41 (дд, 1=7,5 и 11,5 Гц, 1Н); 4,08 (тд, 1=7,5 и 11,5 Гц, 1Н); 4,30 (дд, 1=6,0 и 16,0 Гц, 1Н); 4,60 (дд, 1=4,5 и 16,0 Гц, 1Н); 5,04 (д, 1=10,5 Гц, 1Н); 5,17 (д, 1=18,0 Гц, 1Н); 5,69-5,81 (м, 1Н); 7,25-7,37 (м, 2Н); 7,52 (м, 2Н); 7,63 (д, 1=7,5 Гц, 1Н).
Ь) Стадия 2. Получение 3-амино-5-аллил-2,3-дигидро-5Н-1,5-бензотиазепин-4-она хлоргидрата (57).
610 мг 56 (1,82 ммоль) помещают в колбу объемом 25 мл и добавляют 15 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Целое перемешивают в течение 3 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают клейкий остаток, который растирают в простом изопропиловом эфире, после
- 28 011392 фильтрования получают 441 мг амина 57 в виде хлоргидрата (твердое вещество кремового цвета).
ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.): 3,18 (т, 1=11,5 Гц, 1Н); 3,72 (дд, 1=7,0 и 11,5 Гц, 1Н); 3,83 (дд, 1=7,0 и 11,5 Гц, 1Н); 4,37 (тдд, 1=1,5-6,5 и 16,0 Гц, 1Н); 4,68 (тдд, 1=1,5-5,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,10 (кв.д, 1=1,5 и 10,5 Гц, 1Н); 5,24 (кв.д, 1=1,5 и 17,5 Гц, 1Н); 5,78 (м, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,55-7,62 (м, 2Н); 7,69 (ушир.д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,61 (м растянутый, 3Н).
с) Стадия 3. Получение (К.)-Н-(5-аллил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ил)-2[(4К,5§,6К)-6-((Е)-3,3-диметилбут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамида (58).
В трубку ХАНсаЮп вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 100 мг 4 (352 мкмоль), 191 мг 57 (0,70 мкмоль), 146 мг 2-этилгексаноата натрия (0,88 ммоль) и 2,0 мл ТГФ. Перемешивают в течение 24 ч при ТА. В реакционную среду вводят 3 мл этилацетата. Промывают последовательно 3 мл раствора НС1 (1Ν), затем 5 мл насыщенного раствора NаΗСΟз и 3 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 350 мг масла, которое подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (10 г, элюент гептан/АсОЕ! с градиентом АсОЕ1 от 12 до 100%). Получают 131 мг целевого продукта 58 (Μΐ=72%).
ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.): 0,98 (с, 9Н); 1,22 (с, 3Н); 1,27 (с, 3Н); 3,08 (т, 1=11,5 Гц, 1Н); 3,19-3,33 (м частично скрытый, 1Н); 3,22 (с, 3Н); 3,43 (м, 1Н); 3,78 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 3,89 (ушир.д, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,25 (д, 1=7,0 Гц, 1Н); 4,28-4,47 (м, 3Н); 4,53-4,64 (м, 1Н); 5,05 (ушир.д, 1=10,5 Гц, 1Н); 5,19 (ушир.д, 1=17,5 Гц, 1Н); 5,43 (дд, 1=7,5 и 16,0 Гц, 1Н); 5,68 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,77 (м, 1Н); 7,25-7,35 (м, 1Н); 7,51-7,59 (м, 2Н); 7,66 (м, 1Н); 8,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
а) Стадия 4. Получение №(5-аллил-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-3-ил)-(Е)(2К.,3К.,48,5К)-3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 21).
Смешивают 131 мг 58 (252 мкмоль) в 1,25 мл ТГФ и 2,5 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 4 ч при ТА. Затем раствор, нейтрализованный до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν, охлаждают до 0°С. Экстрагируют 2 раза по 3 мл АсОЕ!. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Неочищенное вещество подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (12 г, элюент гептан/АсОЕ! с градиентом АсОЕ! от 6 до 50%). Получают 44 мг целевого продукта примера 21 (Κύ!=44%).
ЭС: 479 (+) = (М+Н) (+); 461 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.): 0,95 (с, 9Н); 3,11 (т, 1=11,5 Гц, 1Н); 3,19 (с, 3Н); 3,25-3,32 (м частично скрытый, 1Н); 3,40-3,50 (м, 2Н); 3,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 3,91 (м, 1Н); 4,25-4,36 (м, 3Н); 4,41 (тд, 1=7,0 и 11,5 Гц, 1Н); 4,54 (д, 1=4,5 Гц, 1Н); 4,62 (ушир.дд, 1=5,5 и 16,5 Гц, 1Н); 5,04 (ушир.д, 1=10,5 Гц, 1Н); 5,19 (ушир.д, 1=17,5 Гц, 1Н); 5,27 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,61 (ушир.д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,77 (м, 1Н); 7,26-7,34 (м, 1Н); 7,51-7,57 (м, 2Н); 7,65 (ушир.д, 1=7,5 Гц, 1Н); 8,32 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 22а и Ь. №(2-Оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил)-(Е)-(2К,3К,48,5К.)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
Пр.22а Пр.22Ь
а) Стадия 1. Получение (К)-2-[(4К,5§,6К)-6-((Е)-3,3-диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил1,3-диоксинан-4-ил]-2-метокси-Н-(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил)ацетамида (60а и Ь).
- 29 011392
59 60а и Ь
В трубку ХУНеаЮп вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 100 мг 4 (352 мкмоль), 150 мг 59 (0,70 мкмоль) (выпускает 1п1егс1ит). 146 мг 2-этилгексаноата натрия (0,88 ммоль) и 2,5 мл ТГФ. Перемешивают в течение 2 дней при ТА. В реакционную среду вводят 3 мл этилацетата. Промывают 3 мл раствора НС1 (1Ν), образуется нерастворимый осадок в виде геля и после фильтрования через пористое стекло получают 53 мг целевого продукта 60а и Ь (соотношение 85:15) (КШ=33% твердое белое вещество). Фильтрат отстаивают, затем органическую фазу промывают 3 мл насыщенного раствора Να№Ο3, 3 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха. После хроматографии на силикогелевом патроне привитом Ν42 (3 г, элюент гептан 50/АсОЕ! 50) получают 57 мг 60а и Ь (соотношение 15:85) (КШ=35%).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.) для 60а: 0,98 (с, 9Н); 1,22 (с, 3Н); 1,27 (с, 3Н); 2,08 (м, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,65-2,78 (м, 2Н); 3,21-3,33 (м скрытый, 1Н); 3,25 (с, 3Н); 3,78 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 3,90 (ушир.д, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,20 (м, 1Н); 4,26 (д, 1=7,0 Гц, 1Н); 4,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 5,44 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,68 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,13 (ушир.т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,24-7,32 (м, 2Н); 8,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 9,80 (с, 1Н).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6), δ (м.д.) для 60Ь: 0,99 (с, 9Н); 1,24 (с, 3Н); 1,29 (с, 3Н); 2,06 (м, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,63-2,79 (м, 2Н); 3,22-3,32 (м скрытый, 1Н); 3,23 (с, 3Н); 3,73 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 3,95 (ушир.д, 1=8,5 Гц, 1Н); 4,21-4,32 (м, 2Н); 4,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 5,44 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,68 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,03 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,14 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,24-7,32 (м, 2Н); 8,06 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 9,34 (с, 1Н).
Ь) Стадия 2. Получение №(2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензозепин-3-ил)-(Е)-(2В,3К,48,5К.)3,4,5-тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 22а и Ь).
Смешивают 53 мг 60а и Ь (соотношение 85:15) (115 мкмоль) в 0,6 мл ТГФ и 1,15 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 5 ч при ТА. Затем раствор, нейтрализованный до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν, охлаждают до 0°С. Экстрагируют 2 раза по 5 мл АсОЕ!. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 32,5 мг целевого продукта (пример 22а и Ь) (соотношение 85:15) (КШ=67%).
θθ3 и в (соотношение 15:85) Пр.22а и Ь(соотношение15:85)
Смешивают 57 мг 60а и Ь (соотношение 15:85) (124 мкмоль) в 0,65 мл ТГФ и 1,24 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 5 ч при ТА. Затем раствор, нейтрализованный до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν, охлаждают до 0°С. Экстрагируют 2 раза по 5 мл АсОЕ!. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 40,7 мг целевого продукта (пример 22а и Ь) (соотношение 15:85) (КШ=78%).
ЭС: 421 (+) = (М+Н) (+); 403 (+) = (М+Н) (+) - Н2О.
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.) для пр. 22а: 0,96 (с, 9Н); 2,07 (м, 1Н); 2,33 (м, 1Н); 2,63-2,80 (м, 2Н); 3,23 (с, 3Н); 3,25-3,36 (м скрытый, 1Н); 3,53 (м, 1Н); 3,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 3,95 (м, 1Н); 4,17-4,32 (м, 2Н); 4,40 (д, 1=6,5 Гц, 1Н); 4,53 (ушир.м, 1Н); 5,31 (дд, 1=7,0 и 16,0 Гц, 1Н); 5,63 (ушир.д, 1=16,0 Гц, 1Н); 7,02 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,14 (т, 1=7,5 Гц, 1Н); 7,23-7,32 (м, 2Н); 8,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 9,89 (с, 1Н).
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-б6): δ (м.д.) для пр. 22Ь: 0,96 (с, 9Н); 2,07 (м, 1Н); 2,32 (м, 1Н); 2,65-2,80 (м, 2Н); 3,23 (с, 3Н); 3,24-3,36 (м скрытый, 1Н); 3,53 (м, 1Н); 3,67 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 3,93 (м, 1Н); 4,13-4,42 (м, 3Н); 4,52 (ушир.м, 1Н); 5,29 (дд, 1=6,5 и 15,5 Гц, 1Н); 5,62 (д, 1=15,5 Гц, 1Н); 7,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,13 (т, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,22-7,32 (м, 2Н); 7,98 (д, 1=7,5 Гц, 1Н); 9,84 (с, 1Н).
Пример 23. №(1-Дек-9-енил-2-оксопергидроазепин-3-ил)-(Е)-(2К,3В,48,5К.)-3,4,5-тригидрокси-2- 30 011392 метокси-8,8-диметил-нон-6-енамид.
а) Стадия 1. Получение третбутил(8)-(1-дек-9-енил-2-оксопергидроазепин-3-ил)карбамата (62).
41,2 мг (1,2 ммоль) ΝαΗ суспендируют в масле в 3 мл ДМФ. В этот раствор вводят 228,3 мг (1 ммоль) соединения 61 (выпускает 8епп Сйетюа1 АС), растворенного в 2 мл ДМФ. Вводят по каплям 1,05 г 10-бромо-1-децена (4,8 ммоль). Перемешивают при ТА в течение 5 ч и выливают смесь на лед. Экстрагируют водную фазу 3 раза при помощи АсОЕ1 и промывают органические фазы водой и насыщенным раствором №С1. Органические фазы сушат над №ь8О+ фильтруют и выпаривают досуха. Получают 1,6 г неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке диоксида кремния, используя в качестве элюента смесь гептан 80/АсОЕ1 20. Получают 1,31 г продукта 62 в виде бесцветного масла (Κάΐ=80%).
ЭС: (М+Н)+ = 367+.
ЯМР Ή (400 МГц, СОС13): δ (м.д.): 6,42 (д, 1Н); 5,70 (м, 1Н); 4,97 (м, 2Н); 4,22 (м, 1Н); 3,50-3,20 (м, 4Н); 2,00 (кв., 2Н); 1,85-1,15 (м, 18Н), 1,38 (с, 9Н).
Ь) Стадия 2. Получение (8)-3-амино-1-дек-9-енилпергидроазепин-2-она хлоргидрата (63).
1,3 г 62 (3,59 ммоль) помещают в колбу объемом 250 мл и добавляют 90 мл раствора соляной кислоты в диоксане (4М). Целое перемешивают в течение 3 ч при ТА в атмосфере аргона. После выпаривания растворителя получают 1,23 мг амина 63 в виде хлоргидрата, который используют непосредственно на следующей стадии.
ЭС: (М+Н)+ = 303+.
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-а6): δ (м.д.): 8,13 (ушир.с, 1Н); 5,80 (м, 1Н); 4,95 (м, 2Н); 4,22 (м, 1Н); 3,70-3,25 (м, 4Н); 2,00 (кв., 2Н); 1,90-1,20 (м, 18Н).
с) Стадия 3. Получение (К)-№(1-дек-9-енил-2-оксопергидроазепин-3-ил)-2-[(4В,58,6К)-6-((Е)-3,3диметил-бут-1-енил)-5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксинан-4-ил]-2-метоксиацетамида (64).
В трубку νίκηΐοη вводят последовательно при перемешивании в атмосфере аргона 85 мг 4 (300 мкмоль), 136 мг 63 (445 мкмоль), 149 мг 2-этилгексаноата натрия (0,90 ммоль) и 1,5 мл ТГФ. Перемешивают в течение 48 ч при ТА. В реакционную среду вводят 20 мл этилацетата. Промывают последовательно 20 мл раствора НС1 (1Ν) и 20 мл воды, насыщенной №С1. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха. Получают 270 мг масла, которое подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (8 г, элюент СН2С12 98/МеОН 2). Получают 140 г целевого продукта 63 (Κάΐ=85%, К£=0,2).
ЭС: (М+Н)+ = 551+.
ά) Стадия 4. Получение Ν-( 1-дек-9-енил-2-оксопергидроазепин-3-ил)-(Е)-(2В,3К,48,5К)-3,4,5тригидрокси-2-метокси-8,8-диметил-нон-6-енамида (пример 23).
- 31 011392
Смешивают 140 мг 64 (254 мкмоль) в 2,8 мл ТГФ и 2,8 мл соляной кислоты 1Ν при перемешивании в атмосфере аргона. Перемешивают в течение 4 ч при ТА. Затем раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют до рН 7,0 при помощи едкого натра 1Ν. Экстрагируют 2 раза по 3 мл АсОЕ1. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают досуха и получают 101 мг неочищенного продукта, который затем подвергают хроматографии на силикогелевом патроне (12 г, элюент СН2С12 97/изопропанол 3). Получают 69 мг целевого продукта примера 23 (Κάΐ=53%, Κί=0,15).
1С: 511 (+) = (М+Н) (+).
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-б6), м.д. (δ): 0,97 (с, 9Н); 1,17-1,39 (м, 12Н); 1,44 (м, 2Н); 1,60-1,91 (м, 4Н); 2,00 (м, 2Н); 3,20-3,36 (м частично скрытый, 4Н); 3,26 (с, 3Н); 3,50-3,60 (м, 2Н); 3,70 (д, 1=7,0 Гц, 1Н); 3,97 (м, 1Н); 4,38 (ушир.м, 1Н); 4,46-4,54 (м, 2Н); 4,57 (д, 1=4,5 Гц, 1Н); 4,93 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 1Н); 4,99 (ушир.д, 1=17,5 Гц, 1Н); 5,33 (дд, 1=6,5 и 16,0 Гц, 1Н); 5,64 (д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,79 (м, 1Н); 7,85 (д, 1=6,5 Гц, 1Н).
1К(СС14): 3374; 2931; 2858; 1643; 1513; 1486; 1433; 1114; 974 и 912 см-1.
Антипролиферативная активность полученных продуктов
Противоопухолевую активность продуктов 1-9 определяют путем измерения ингибирования клеточной пролиферации клеток Нер-С2. Клетки высевают в клеточной культурной среде с концентрацией 1000 клеток на лунку и инкубируют в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2.
Среда, используемая для культуры клеток Нер-62 и НСТ-116: среда Игла, модифицированная Дульбекко/среда Р12 Нат (С1Ьсо); ΝΕΑΑ (10%; неосновные аминокислоты, С1Ьсо); пируват натрия (1%, С1Ьсо); Ь-глутамин (1%, С1Ьсо), эмбриональная бычья сыворотка (5%; РАА).
Через 4 ч тестируемые продукты, растворенные в смеси ДМСО/клеточная культурная среда, вводят в разных концентрациях и полученные смеси инкубируют в течение 72 ч при 37°С и 5% СО2. Внутриклеточное содержание АТР измеряют при помощи реактива для проведения тестов С.'е11ТЦегС1о (Рготеда).
Результаты тестов на клеточную пролиферацию приведены ниже в табл. 1.
Таблица 1
Пример Структура 1С 50 (μΜ)/ΗΕΡ 62
Бенгамид Е 7.0
Пр.1 ОН ОН О Е/ 0.17
Пр.2 -Л 1.3
Пр.З ΜΥΑίθ 0.48
- 32 011392
Пр.4. 1 бн он о А/ 3.10
Пр.5 бн бн о А/ соом· 26.70
Пр.6 -ί ι ί и ΑΑγνγТ?н бн бн о ДД 1.19
Пр.7 и Лх Гн 1 1.11
Пр.8 1 9Н Д н 9 бн бн 0 ( ___/ 0.83
Пр.9 3.6
Противоопухолевую активность продуктов из примеров, приведенных на табл. 2, определяют путем измерения ингибирования клеточной пролиферации клеток НСТ116. Клетки высевают в клеточной культурной среде с концентрацией 10000 клеток на лунку в 0,17 мл среды и 20 мкл тестируемого продукта в разных концентрациях и вводят 10 мкл тимидин[метил-14С](100мкС1/мл-специфическая активность 47.90 мС1/ммоль; ΝΕΝ Технологии, ссылка NΕС568 ЬаГсй 3550-001), затем клетки инкубируют при 37°С и 5% СО2.
Среда, используемая для культуры клеток НСТ116: среда ΏΜΕΜ 2 мМ Ь-тлютамина, 200 И1/мл пенициллина, 200 мкг/мл стрептомицина и 10% (ν/ν) эмбриональной бычьей сыворотки (Ь1Ге Тесйпо1од1ез).
Через 48 ч внедрение 14С-тимидина считали при помощи сцинтилляционного жидкостного счетчика 1450 М1сгоЬе1а Ша11ас ТгПих. Результаты К выражены в срт (удары в минуту) и преобразованы в процент ингибирования роста О1% путем вычитания среднего числа срт лунок без клеток В, затем деления на число срт лунок необработанных клеток С, содержащих 20 мкл среды разведения продукта, содержащего 1% этанола (О1% = (К-В) (100/С%).
Значения 1С50 вычисляли при помощи равенства 205 программного обеспечения ХЬЕ11 (ГОВ8 сотрапу, иК) путем анализа нелинейной регресси с использованием алгоритма МащиаМ! (ОопаМ ^. МА^ИАКБТ, I. 8ос. шскЫгу, арр1, Vо111, № 2, июнь 1963).
Продукты, приведенные на табл. 2, имеют 1С50 в отношении клеток НСТ116 главным образом меньше 30 мкМ, предпочтительно меньше 100 нМ.
- 33 011392
Таблица 2
- 34 011392

Claims (12)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) если Я2 обозначает то Я! не является (ί) 3,3-диметилбутенилом;
1. Соединение, содержащее полиоксилированную цепочку следующей общей формулы (I):
ОН ОН О отличающееся тем что:
(ί) И1 независимо выбирают из -СН=С(Вц)(К12), где Иц и И12 выбраны из Н и трет-бутила; (ίί) И2 независимо выбирают из группы, состоящей из
К,9 выбирают из группы, состоящей из Н и И10, в которой каждый И10 независимо выбирают из -арила, и В'1, И'2 и И'3 независимо выбирают из Н и СООалкила или И'2 и И'3 совместно образуют фенильное кольцо;
(ίίί) И3 представляет собой метил.
2) если Я3 обозначает метил, X обозначает -СН2-, ΐ обозначает 0 и Κι обозначает СН=СН-С(СН3)3, то Я9 не является С1-С14алкилом, -(СН2)фенилом, -(СН2)пиридином.
2. Соединение, содержащее полигидроксилированную цепочку следующей общей формулы (I): он он о отличающееся тем, что:
(ί) И1 независимо выбирают из -СН=С(Вц)(К12), где Иц и И12 выбраны из Н и трет-бутила; (ίί) И2 выбирают из гетероциклов следующей общей формулы (II):
- 35 011392
Я9 выбирают из группы, состоящей из Н и Κ10,
X выбирают из СН2, 8 и Ν(ΚΥ), в котором Яу независимо выбирают из группы, состоящей из СООКю;
Су представляет собой (ί) связь или (и) фенильное кольцо;
ΐ имеет значение 0 или 1;
каждый Я8 представляет собой Н;
каждый Я10 независимо выбирают из неподеленной электронной пары, Н, -алкила, -алкенила, -алкиларила, -алкилгетероарила, где каждый Я10 возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, -О-(С1-С4)алкила, -арила, -^СН3)2, (ш) Я3 представляет собой СН3, при условии, что
3. Соединение, отличающееся тем, что Κι выбирают из -СН=С(Кц)(Я12), где К.ц. К.12 независимо выбирают из Н и трет-бутила, и тем, что Я2 обозначает лактам следующей общей формулы (III):
в которой η равно 2;
Я8 представляет собой Н.
4. Соединение по любому из пп.2-3, отличающееся тем, что Я2 выбирают из группы, состоящей из в которой Я9, Су, ΐ, Κ.8 и т такие, как определены в п.2.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что Я2 выбирают из группы, состоящей из в которой Я9 и Я8 такие, как определены в п.2.
6. Соединение по любому из пп.2-5, отличающееся тем, что Я2 выбирают из группы, состоящей из в которой Я9 представляет собой алкенил или фенил, замещенный 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена.
7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что Я2 выбирают из группы, состоящей из
- 36 011392 в которой (ί) т принимает значение 0;
(ίί) п принимает значение 2;
(ίίί) каждый из И8 представляет собой Н;
(ίν) выбирают из группы, состоящей из Н и К10;
(ν) К10 независимо выбирают из неподеленной электронной пары, -(С1-С4)алкила, -(С2-С10)алкенила, -арила, -алкиларила, -алкилгетероарила, в которой каждый К10 возможно замещен заместителем, выбранным из галогена, -О-(С1-С4)алкила, -арила, -Ν(ΟΉ3,)2.
8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что его выбирают из
9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что абсолютная конформация полигидроксилированной цепочки представляет собой
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения патологического состояния.
12. Применение по п.11, отличающееся тем, что патологическим состоянием является рак.
EA200701172A 2004-11-29 2005-11-25 2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламиды, их получение, композиции, их содержащие, и применение EA011392B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0412645A FR2878528B1 (fr) 2004-11-29 2004-11-29 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
PCT/FR2005/002932 WO2006056696A2 (fr) 2004-11-29 2005-11-25 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701172A1 EA200701172A1 (ru) 2007-10-26
EA011392B1 true EA011392B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=34951749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701172A EA011392B1 (ru) 2004-11-29 2005-11-25 2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламиды, их получение, композиции, их содержащие, и применение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7550453B2 (ru)
EP (1) EP1819679A2 (ru)
JP (1) JP2008521780A (ru)
KR (1) KR20070091120A (ru)
CN (1) CN101065362A (ru)
AR (1) AR052328A1 (ru)
AU (1) AU2005308710A1 (ru)
BR (1) BRPI0516666A (ru)
CA (1) CA2595305A1 (ru)
CR (1) CR9114A (ru)
EA (1) EA011392B1 (ru)
FR (1) FR2878528B1 (ru)
IL (1) IL183044A0 (ru)
MA (1) MA29030B1 (ru)
MX (1) MX2007006241A (ru)
NO (1) NO20073026L (ru)
PE (1) PE20061121A1 (ru)
TN (1) TNSN07137A1 (ru)
TW (1) TW200630343A (ru)
UY (1) UY29236A1 (ru)
WO (1) WO2006056696A2 (ru)
ZA (1) ZA200704342B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2878525B1 (fr) 2004-11-29 2007-02-23 Aventis Pharma Sa Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901556A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901555A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901554B1 (fr) * 2006-05-24 2011-04-01 Sanofi Aventis 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
CN101092384A (zh) * 2006-06-22 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类α－氨基－N－取代酰胺化合物、其组合物及用途
CN101456824B (zh) * 2007-12-11 2013-04-17 中国科学院上海药物研究所 α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其用途
CN102264722B (zh) 2008-12-23 2014-04-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
KR101370130B1 (ko) 2008-12-23 2014-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ2ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드
CN102264723B (zh) 2008-12-23 2014-12-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
JP2012513435A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリドンアミド
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000029382A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Novartis Ag Certain substituted caprolactams, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors
WO2001085697A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-15 Novartis Ag Substituted caprolactam carbonates and ethers and their use as anti-tumor agents
WO2002039990A2 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Novartis Ag Method for screening anti-proliferative compounds and inhibiting tumor growth
WO2005014574A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-17 Novartis Ag Substituted lactams and their use as anti-cancer agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US4831135A (en) * 1986-06-18 1989-05-16 The Regents Of The University Of California Bengamide anthelmintics
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
GB9411841D0 (en) 1994-06-14 1994-08-03 Pharma Mar Sa New antitumoral compounds from jaspis sponge
JP2002241368A (ja) 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US6239127B1 (en) * 1999-11-17 2001-05-29 Novartis Ag Certain substituted caprolactams, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
WO2002072555A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Novartis Ag Process for preparing certain substituted caprolactams
JP2004262793A (ja) 2003-02-28 2004-09-24 Noyaku Bio Technology Kaihatsu Gijutsu Kenkyu Kumiai 化合物ｎ−９０１１、その製造法及び用途
US7153846B2 (en) * 2003-10-24 2006-12-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bengamide derivatives, process for preparing them, and their use
DE10349669B3 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Bengamide-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2878525B1 (fr) * 2004-11-29 2007-02-23 Aventis Pharma Sa Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901555A1 (fr) 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901554B1 (fr) 2006-05-24 2011-04-01 Sanofi Aventis 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901556A1 (fr) 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000029382A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Novartis Ag Certain substituted caprolactams, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors
WO2001085697A1 (en) * 2000-05-11 2001-11-15 Novartis Ag Substituted caprolactam carbonates and ethers and their use as anti-tumor agents
WO2002039990A2 (en) * 2000-11-14 2002-05-23 Novartis Ag Method for screening anti-proliferative compounds and inhibiting tumor growth
WO2005014574A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-17 Novartis Ag Substituted lactams and their use as anti-cancer agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GROWEISS A. ET AL.: "CYTOTOXIC METABOLITES FROM AN AUSTRALIAN COLLECTION OF THE SPONGE JASPIS SPECIES" JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS, vol. 62, 1999, pages 1691-1693, XP002310389 ISSN: 0163-3864 page 1691 *
KINDER F.R. ET AL.: "SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITY OF ESTER-MODIFIED ANALOGUES OF BENGAMIDE B" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 44, 2001, pages 3692-3699, XP002310388 ISSN: 0022-2623 figure 1; table 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0516666A (pt) 2008-09-16
WO2006056696A2 (fr) 2006-06-01
FR2878528B1 (fr) 2008-05-16
WO2006056696A3 (fr) 2006-08-31
TW200630343A (en) 2006-09-01
IL183044A0 (en) 2007-09-20
CN101065362A (zh) 2007-10-31
NO20073026L (no) 2007-08-27
AU2005308710A1 (en) 2006-06-01
FR2878528A1 (fr) 2006-06-02
CA2595305A1 (fr) 2006-06-01
MA29030B1 (fr) 2007-11-01
EA200701172A1 (ru) 2007-10-26
KR20070091120A (ko) 2007-09-07
US7550453B2 (en) 2009-06-23
CR9114A (es) 2008-01-21
EP1819679A2 (fr) 2007-08-22
JP2008521780A (ja) 2008-06-26
AR052328A1 (es) 2007-03-14
PE20061121A1 (es) 2006-11-10
ZA200704342B (en) 2008-07-30
TNSN07137A1 (en) 2008-11-21
MX2007006241A (es) 2007-07-25
UY29236A1 (es) 2006-06-30
US20070244087A1 (en) 2007-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011392B1 (ru) 2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламиды, их получение, композиции, их содержащие, и применение
EP0600675B1 (en) Indoline compounds for the treatment of dysuria
EP2170831B1 (en) Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists
US7585855B2 (en) Bengamides with a substituted caprolactam cycle, method for the preparation thereof, compositions containing them and use thereof
US6906074B2 (en) 2-phenylpiperazine derivatives
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
WO2006061585A1 (en) Pyrrolidine compounds
AU2004263287A1 (en) Substituted lactams and their use as anti-cancer agents
WO2003066040A1 (fr) Compositions medicinales contenant une gabapentine ou une pregabaline et antagoniste a canal de calcium de type n
SK6692001A3 (en) Certain substituted caprolactams, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors
EP0462949B1 (en) 1-alkyl-3-(acylamino)-epsilon-caprolactames as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same
JPWO2003018538A1 (ja) 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
CZ20011324A3 (cs) Způsob výroby derivátu beta-alaninu
US7994162B2 (en) 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, the preparation and use thereof, and compositions containing the same
JP2009537616A (ja) ２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミドの誘導体、この調製およびこの使用、ならびにこれを含有する組成物
JPS59141544A (ja) ラクタムペプチド及びその製造方法、並びに該ペプチドを含有する医薬
JP2009537615A (ja) ２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミド−ベンゾチアゼピン、これらの調製およびこれらの使用ならびにこれらを含有する組成物
Okazaki et al. Studies on nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. IV. Synthesis and biological evaluation of 4-acrylamide-1H-imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU