FI113047B - Menetelmä takykiniiniantagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen pyrrolidin-3-yylialkyyli-piperidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä takykiniiniantagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen pyrrolidin-3-yylialkyyli-piperidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113047B
FI113047B FI955258A FI955258A FI113047B FI 113047 B FI113047 B FI 113047B FI 955258 A FI955258 A FI 955258A FI 955258 A FI955258 A FI 955258A FI 113047 B FI113047 B FI 113047B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl
pyrrolidin
mmol
dichlorophenyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
FI955258A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI955258A (fi
FI955258A0 (fi
Inventor
Timothy Paul Burkholder
Elizabeth Mary Kudlacz
Tieu-Binh Le
George D Maynard
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI955258A0 publication Critical patent/FI955258A0/fi
Publication of FI955258A publication Critical patent/FI955258A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113047B publication Critical patent/FI113047B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

113047
Menetelmä takykiniiniantagonisteina käyttökelpoisten subs-tituoitujen pyrrolidin-3-yylialkyyli-piperidiinien valmistamiseksi 5 Polysykliset amiiniyhdisteet, mukaan lukien joi takin substituoituja pyrrolidin-3-yylialkyylipiperidiine-jä, jotka on kuvattu EP-julkaisussa 0 512 901A, ovat käyttökelpoisia neurokiniinireseptoriantagonisteina.
Tämä keksintö koskee menetelmää substituoitujen 10 pyrrolidin-3-yylialkyylipiperidiinien, niiden isomeerien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen (joihin tässä viitataan myös yhdisteinä tai kaavan (1) mukaisina yhdisteinä) valmistamiseksi.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia 15 niiden farmakologisissa aktiivisuuksissa, kuten takykinii- niantagonismi, erityisesti aine P ja neurokiniini A antagonismi, ja niiden kaltaiset. Takykiniinivasteiden antagonismi voidaan tuoda esiin estämällä takykiniiniresep-toreita. Kolme yleistä takykiniinireseptorien luokkaa on 20 määritetty niiden sitomisetuisuudella aineeseen P (neurokiniini 1 reseptorit (NKi)), neurokiniiniin A (neuro-,· ·, kiniini 2 reseptorit (NK2) ) ja neurokiniiniin B (neu- • rokiniini 3 reseptorit (NK3) ) . Yksi tämän keksinnön tar- • · koitus on tarjota uusia ja käyttökelpoisia takykiniinien t .1 » ,* 25 antagonisteja, erityisesti aine P ja neurokiniini A (NKA) .
* · ’· ’ Samalla tavalla neurokiniini B:n (NKB) aktiivisuuksien t » · ·'· · antagonismi voi olla tärkeä. Tämän keksinnön erityinen V · kohde on ne yhdisteet, jotka osoittavat sekä NKi ja NK2 reseptoriantagonismia.
j * : 30 Yhdisteitä, joilla on takykiniiniantagonismin omi- naisuus, on mainittu sairaustiloille, jotka liittyvät neu- I I > ’ . rogeeniseen tulehdukseen. Neuropeptidit, mukaan lukien • · , takykiniinit aine P ja neurokiniini A, vapautuvat kapsai- kiini-herkästä aistihermosolusäikeestä C. Nämä peptidit : : : 3 5 tuottavat paikallisia vaikutuksia, jotka voivat olla ku- 113047 2 dosspesifisiä, mukaan lukien vasodilaation, mikrovaskulaa-risen vuodon, liman erityksen, tulehdussoluvärväyksen ja -valmistelun, sileälihaksen supistumisen ja neuronaalisen modulaation. Yleensä aineen P vaikutusten antagonismi 5 edulliseen reseptoriinsa, so. NKi, ei ehkäise NKA:n vaikutuksia edulliseen reseptoriinsa, so. NK2. Siksi, mahdolliset edut siitä, että on antagonisti sekä ΝΚχ- että NK2-re-septorissa, olisivat pienentää tai ehkäistä sairauden kliinisiä ilmenemismuotoja, joita välitetään molempien 10 reseptorien avulla.
Tämän keksinnön lisätarkoitus on tarjota yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja erilaisten sairauksien hoitamiseksi ja ehkäisemiseksi potilaassa, joka tarvitsee sitä. Koska tämän keksinnön yh-15 disteet ovat takykiniiniantagonisteja, ne ovat mahdollisesti käyttökelpoisia hoidettaessa sairaustiloja, jotka liittyvät neurogeeniseen tulehdukseen, mukaan lukien astman, allergiat, keuhkoputkitulehduksen, nuhan, Crohnin sairauden, haavaisen paksusuolentulehduksen, nivelreuman, 20 luuniveltulehduksen, migreenin, virtsarakon tulehduksen ja yliherkkyysreaktiot. Takykiniiniantagonismi voi olla sopi-.va terapia myös kivun, perifeerisen neuropatian, yskän, : ,·. emeesin, rokahtuman jälkeisen hermosäryn, haitallisten • * · | immunologisten reaktioiden, suonien laajenemisesta johtu- • · * .* 25 vien veren virtauksen häiriöiden, silmäsairauksien, kuten sidekalvotulehduksen, ja ihosairauksien, kuten kosketus- • * * ·;· : ihottuman, atooppisen ihottuman, nokkosrokon ja niiden • * · V* kaltaisten hoitamiseksi. Erilaiset keskushermoston sai raudet, mukaan lukien tuskaisuuden, masennuksen, psy- • 30 koosin, skitsofrenian ja dementian, voivat myös olla vas- • i* : : taanottavaisia hoidolle takykiniiniantagonisteilla.
Astma on erityinen sairaustila, jota voidaan • · . hoitaa takykiniiniantagonisteilla. Kokeellisissa tutkimuk- • · . sissa aistineuropeptidit, erityisesti takykiniinit, kuten 35 aine P ja neurokiniini A, voivat saada aikaan monia astman • · · • · 113047 3 patofysiologisia piirteitä. Neurokiniini A saa aikaan hengitystiehyen sileälihaksen supistumisen ja lisää hengitystiehyen alttiutta muille keuhkoputkea supistaville ärkykkeille. Vaikka se avustaa myös keuhkoputken supis-5 tumista joissakin lajeissa, aine P on voimakkaampi kyvyssään aiheuttaa liman eritystä, mikrovaskulaarista vuotoa ja vasodilaatiota. Molemmat takykiniinit, aine P ja neurokiniini A, ovat sotkeutuneet immuunien solujen modulaatioon, mukaan lukien mast-solut, T-lymfosyytit, makro- 10 fagit, eosinofiilit ja neutrofiilit. Yhdistetyn NKi + NK2 reseptoriantagonistin, FK 224, tehokkuus on osoitettu ast-maattisissä potilaissa, jotka joutuvat kokemaan brady-kiniinin aiheuttaman keuhkoputken supistumisen, Ichinose et ai. (Lancet (1992) Voi. 340:1248 - 1251).
15 Tämän keksinnön yhdisteet ovat uusia. Tämän keksinnön yhdisteet toimivat takykiniiniantagonisteina ja ovat siten mahdollisesti käyttökelpoisia lukuisten sairauksien ja sairaustilojen hoidossa, kuten tässä on kuvattu.
20 Kuvien lista
Reaktiokaavio A
. v. Reaktiokaavio B
: Reaktiokaavio C
* ·
! Reaktiokaavio D
.* 25 Reaktiokaavio E
* * * ' Reaktiokaavio F
·· : Reaktiokaavio G
• · · • » ·
’·* ’ Reaktiokaavio H
Reaktiokaavio I
• 30 Reaktiokaavio J
: Reaktiokaavio K
Reaktiokaavio L
• ·
. Reaktiokaavio M
Kuvio la - PI uudelleenjärjestely UCll-soluissa •'.f,·' 3 5 Kuvio Ib - PI uudelleenjärjestely SKLKB82#3- • * * • 0 113047 4 soluissa
Kuvio 2 - SP-indusoidun PPE:n inhibitio esimer killä 3
Keksinnön yhteenveto 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 1
Yi / V ,--Gi —G2— (CH2)n-Ar2 Ari 10 jossa
Gi on -CH2- ja G2 on -C(O)-; tai Gi on -C(0)- ja G2 on -CH2-; m on 2 tai 3; n on 0 tai 1; 15 Ari on radikaali, joka valitaan ryhmästä: • · • < · • · • 1 1 » · # · • 1 1 • · • · I t » I • 1 · • · » • 1 1 • » • · • · » • lii» (»Ml
• · I
• I · * I 1 · • · » • · > » · 113047 5
Q
O-'
-O
jossa
Ri on 1 - 3 substituenttia, joista kukin valitaan 5 itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, .‘t hydroksista, CF3:sta, Ci_6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; R2 on 1 - 2 substituenttia, joista kukin valitaan * # / * itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, :· Ci-6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; : 10 Ar2 on radikaali, joka valitaan ryhmästä M, ^ • · » » » » *·'·' jossa • · · * · 113047 6 R3 on 1 - 3 substituenttia, joista kukin valitaan itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, Ci-6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; R4 on 1 - 2 substituenttia, joista kukin valitaan 5 itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, Ci-6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista;
Yi, kun valitaan yksitellen, on -C(0)NHR5, -C(0)NR6R7 tai -C(0)NR8R9 jossa 10 R5 valitaan ryhmästä, joka koostuu vedystä, Ci_6-al- kyylistä, 3-hydroksi-2-butyryyli-Ci-6-alkyylin esteristä, 2-glutaryyli-Ci-G-alkyylin esteristä ja -CH2CH2N (CH3) 2 : sta; R6 on Ci-6-alkyyli; R? on Ci-6-alkyyli; 15 Ra ja R9 yhdessä sitoutuneen typen kanssa muodosta vat morfoliinirenkaan, piperidiinirenkaan, 4-metyylipipe-ratsiinirenkaan tai pyrrolidiinirenkaan; Y2, kun valitaan yksitellen, on radikaali, joka valitaan ryhmästä • 1 · * > · > · • 1 » • t I I · • 1 > • » • · « 1 · tl· »
« I
• < t » ! t t I 1 I I S » • » · t · » t 1 · • · • » I » · t t • ·
• MCI
t I
• < t I > I » » I » I #»·
t t t I
• I · • t 113047 7 I --Rn j NA M,.
. jossa 5 Rio on 1 - 3 substituenttia, joista kukin valitaan * > » * · : itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, ’ CF3:sta, Ci-6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; I i : Rn on 1 - 2 substituenttia, joista kukin valitaan • » ·,1 · itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, .1 10 Ci-6-alkyylistä ja Ci-g-alkoksista; tai
Yi ja Y2 yhdessä niiden liittyneen hiilen kanssa muodostavat spirosyklisen renkaan, joka valitaan ryhmästä • · > 1 t • · • · • » t i »
I II M
• · » 1 i t · • · • · · # · · • · » « • 1 · * I · • · 113047 8 "d d 'i ·ν( ^ o^S,/C> jossa liittynyt hiili on Ca; R12 on 1 - 3 substituenttia, joista kukin valitaan 5 itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, CF3: sta, Ci-6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; ! « : R13 on vety, Ci-e-alkyyli tai bentsyyli; »is * ; tai stereoisomeerit, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä * * · : suola.
• » · r\‘ 10 Kuten alaa tunteva ymmärtää, kaavan (1) mukaiset \‘V yhdisteet voivat esiintyä stereoisomeereinä riippuen läsnä • * olevien substituenttien luonteesta. Minkä tahansa viit tauksen tässä sovelluksessa yhteen kaavan (1) mukaiseen I I t • .* yhdisteeseen on tarkoitus käsittää joko spesifiset stereo- • 4 * ’...· 15 isomeerit tai stereoisomeerien seos. Silloin kun maini- ·;· taan, yhdisteet seuraavat ( + ) - ja (-)-nimitystä kaavalla (1) esitettyjen yhdisteiden stereokemialle. Lisäksi ymmär-\ retään, että termin kaavan (1) mukaiset yhdisteet käyttö • i » ja sen edullinen toteutusmuoto käsittää myös kaikki sen i » · • * · • φ 113047 9 stereoisomeerit, radikaalit, suolat ja niiden farmaseuttiset formulaatiot ja koostumukset. Erityisesti tunnistetaan, että substituoidussa 2-(pyrrolidinyyli-3-yyli)alkyy-lipiperidiineissä pyrrolidiinin kolme asemaa on asymmetri-5 nen, ja voi olla ( + ) - tai (-) -konfiguraatiossa, tai voi olla niiden seos. Spesifiset stereoisomeerit voidaan valmistaa stereospesifisellä synteesillä tai voidaan erottaa ja ottaa talteen alalla tunnetuilla tekniikoilla, kuten kromatografiällä kiraalisilla stationäärifaaseilla, entsy- 10 maattisella resoluutiolla tai additiosuolojen, jotka ovat muodostuneet sitä tarkoitusta varten käytetyillä reagens-seilla, fraktionaalisella uudelleenkiteytyksellä, kuten on kuvattu julkaisussa "Enantiomers, Racemates and Resolutions", J. Jacques, A. Collet ja S.H. Wilen, Wiley (1981).
15 Tässä hakemuksessa käytettynä: a) termi "halogeeni" viittaa fluoriatomiin, kloo-rlatomiin, bromiatomiin tai jodiatomiin; b) termi "Ci-6-alkyyli" viittaa haarautuneeseen tai suoraketjuiseen alkyyliradikaaliin, joka sisältää 1-6 20 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isopro- pyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli, jne.; ; c) termi "Ci-6-alkoksi" viittaa haarautumattomaan T ‘ tai haarautuneeseen alkoksiryhmään, joka sisältää 1-4 25 hiiliatomia, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, isopro- ;·· · poksi, n-butoksi, isobutoksi, t-butoksi, jne.; • * · ··.’ : d) merkintä -C(O)- ja -CO- viittaavat karbonyyli- • ► · · ryhmään, jolla on kaava:
O
9 A
► • · 30 e) merkintä • · ’ , " "WWVA. " • I · • » · • · · • » • *» » · 113047 10 viittaa sidokseen, jolle stereokemiaa ei ole merkitty; f) merkinnät -C02R ja -C(0)0R viittaavat ryhmään, jolla on kaava:
O
JL0/1 5 g) merkintä -C(0)NRR viittaa ryhmään, jolla on kaava: A- 10 h) kuten on käytetty esimerkeissä ja valmistuksissa, seuraavilla termeillä on mainitut merkitykset: "g" viittaa grammoihin, "mg" viittaa milligrammoihin, "mmol" viittaa millimooleihin, "ml" viittaa millilitroihin, "cm" viittaa senttimetreihin, "1" viittaa litroihin, "°C" viit-15 taa Celsius-asteisiin, "Rf" viittaa retentiotekijään, 1 ·. "sp." viittaa sulamispisteeseen, "haj." viittaa hajoa- ; >t miseen, "[a]D20" viittaa natriumin D-linjan spesifiseen ! rotaatioon 20 °C:ssa, joka saatiin 1 desimetrin astiassa, * 1 i ,1 "c" viittaa pitoisuuteen g/ml:ssa, "TFA" viittaa 20 trifluorietikkahappoon, "THF" viittaa tetrahydrofuraaniin, ·’·· · "DMF" viittaa dimetyyliformamidiin, "M" viittaa « 1 » V ' molaariseen, "μΐ" viittaa mikrolitroihin, "HPLC" viittaa korkean suorituskyvyn nestekromatografiaan, "ekv." viittaa ekvivalentteihin, "h" viittaa tunteihin, "N" viittaa
t I
25 normaaliin, "X" viittaa aikoihin, "NaHMDS" viittaa *, natriumheksametyylidisilatsidiin tai natriumbis(tri- * t t : » ' metyylisilyyli)amidiin, "EBA" viittaa etyylibromiasetaat- > r i > ' ‘ tiin, "LiAlH4" viittaa litiumalumiinihydridiin, "NMM" : viittaa 4-metyylimorfoliiniin, "aryylii" viittaa Arkeen, I ( [ > 1 » » 113047 11 "aryylia" viittaa A^ieen, "Boc" tai "t-Boc" viittaa t-butyylioksikarbonyyliin; "EDC" viittaa 1-(3- dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin vetyklo-ridiin; "HOBT" tai "HOBt" viittaa 1-hydroksibentsotriatso-5 Iin hydraattiin, "Rt" viittaa retentioaikaan, "K2C03M viittaa kaliumkarbonaattiin, "Na2S04M viittaa natriumsultaattiin, "MgSCV viittaa magnesiumsulfaattiin, "H20" viittaa veteen, ''SOCI2" viittaa tionyylikloridiin, "NaOH" viittaa natriumhydroksidiin, "CH3CN" viittaa asetonitriiliin, 10 "KOH" viittaa kaliumhydroksidiin; i) merkintä 1 5 '2 4
R
viittaa fenyyliin tai substituoituun fenyyliin, ja on ymmärrettävä, että radikaali on liittynyt 1-asemaan ja subs-15 tituentti tai substituentit, joita merkitään R:llä, voidaan liittää mihin tahansa 2-, 3-, 4-, 5- tai 6-asemaan; j) merkintä
Öi >JL
i;|i V' • · 1 viittaa pyridiiniin, substituoituun pyridiiniin, pyri-20 dinyyliin tai substituoituun pyridinyyliin, ja on ymmär- • · « : ·’ rettävä, että radikaali voidaan liittää joko 2-asemaan, 3- • 1 1 • · asemaan tai 4-asemaan, lisäksi on ymmärrettävä, että kun ;1>· radikaali liitetään 2-asemaan, substituentti tai substitu- entit, joita merkitään R:llä, voidaan liittää mihin tahan- *t 25 sa 3-, 4-, 5- tai 6-asemaan, että kun radikaali liitetään • · 1 3-asemaan substituentti tai substituentit, joita merkitään t »
M
113047 12 R:llä, voidaan liittää mihin tahansa 2-, 4-, 5- tai 6-ase-maan, ja että kun radikaali liitetään 4-asemaan substitu-entti tai substituentit, joita merkitään R:llä, voidaan liittää mihin tahansa 2-, 3-, 5- tai 6-asemaan; 5 k) merkintä
-O
viittaa tienyyliin, tiofeeniin tai tiofenyyliin, ja on ymmärrettävä, että radikaali liitetään 2- tai 3-asemaan; 1) merkintä 2 4
R
10 viittaa bentsyyliin tai substituoituun bentsyyliin, ja on ymmärrettävä, että substituentti tai substituentit, joita merkitään R:llä, voidaan liittää mihin tahansa 2-, 3-, 4-, 5- tai 6-asemaan; ,* 15 m) merkintä : · : |2' 7
: R
viittaa naftyyliin, substituoituun naftyyliin, [···, naftalenyyliin, substituoituun naftalenyyliin, ja on • | ymmärrettävä, että radikaali voidaan liittää joko 1- ‘ * 20 asemaan tai 2-asemaan, lisäksi on ymmärrettävä, että kun » radikaali liitetään 1-asemaan, substituentti tai substi- i , ,·, tuentit, joita merkitään R:llä, voidaan liittää mihin • < » I I l 113047 13 tahansa 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asemaan, ja että kun radikaali liitetään 2-asemaan, substituentti tai substi-tuentit, joita merkitään R:llä, voidaan liittää mihin tahansa 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- tai 8-asemaan; 5 n) termi "sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suo lat" viittaa joko happoadditiosuolaan tai emäsadditiosuo-laan.
o) termi "enantiomeerinen ylimäärä" tai "ee" viittaa prosenttiosuuteen, jolla toista enantiomeeria, El, on 10 ylimäärin kahden enantiomeerin seoksessa, El plus E2, siten että; (El - E2) - X 100 % = ee 15 (El + E2)
Termi (+)- viittaa plus-enantiomeeriin, (-)- viittaa miinus-enantiomeeriin.
Ilmaisua "farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-20 additiosuolat" on tarkoitus käyttää mihin tahansa ei- toksiseen perusyhdisteiden, jotka esitetään kaavalla (1), orgaaniseen tai epäorgaaniseen happoadditiosuolaan tai mihin tahansa sen välituotteisiin. Havainnollistaviin epä-: : orgaanisiin happoihin, jotka muodostavat sopivia suoloja, ·. 1 25 kuuluvat kloorivety-, bromivety-, rikki- ja ortofosfori- •( | happo ja hapon metallisuolat, kuten natriummonovety- ::: ortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Havainnollistaviin ;Y; esimerkkeihin orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, kuuluvat mono-, di- ja trikarboksyyli-30 hapot. Tällaisia happoja havainnollistavia ovat esimer-
• I
,···, kiksi etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, • · meripihka-, glutaari-, fumaari-, omena-, viini-, sitruu- • » · < · * · na-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bentsoe-, : hydroksibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2- . 35 fenoksibentsoe-, p-tolueenisulfonihappo ja sulfonihapot,
* I
* 1 1 » 14 113047 kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Tällaiset suolat voivat esiintyä joko hydratoidussa tai oleellisesti vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat ovat liukoisia veteen ja 5 erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin, ja jotka verrattuna niiden vapaisiin emäsmuotoihin osoittavat yleensä korkeampia sulamispisteitä.
Ilmaisua "farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsaddi-tiosuolat" on tarkoitus käyttää mihin tahansa ei-toksisiin 10 yhdisteiden, jotka esitetään kaavalla (1), orgaanisiin tai epäorgaanisiin emäsadditiosuoloihin tai mihin tahansa sen välituotteisiin. Havainnollistaviin emäksiin, jotka muodostavat sopivia suoloja, kuuluvat alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidit, kuten natrium-, kalium-, kalsi-15 um-, magnesium- tai bariumhydroksidit; ammoniakki, ja ali-faattiset, alisykliset tai aromaattiset orgaaniset amiinit, kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini, trimetyyliamii-ni ja pikoliini. Joko mono- tai diemäksiset suolat voidaan muodostaa näiden yhdisteiden kanssa.
20 Kaavan (1) edullisia toteutusmuotoja annetaan alla: , 1) Kun Yi ja Y2 valitaan itsenäisesti, edullinen ; , toteutusmuoto on kun Yi:n valitaan olevan -C(0)NHR5; ! 2) Kun Yi ja Y2 valitaan itsenäisesti, edullinen 25 toteutusmuoto on kun Y2:n valitaan olevan fenyyli tai **· * substituoitu fenyyli; *·: : 3) Edullinen toteutusmuoto on kun m on 2 ; V ’ 4) Edullinen toteutusmuoto on kun n on 0; 5) Edullinen toteutusmuoto on kun Gi on -CH2- ja G2 I 30 on -C (O) - ;
On ymmärrettävä, että kaavan (1) mukaisia _ ’ . edullisia lisätoteutusmuotoja voidaan valita tarvitsemalla . yksi tai useampi edellä olevista edullisista »IE!» toteutusmuodoista.
• » 35 113047 15
Keksinnön otsikoitujen yhdisteiden nimeäminen muodostettiin osaksi AUTONOM-ohjelmalla, versio 1.0, Beils-tein Institute, jakelu Springer-Verlag, Heidelberg (Copyright 1990, 1991), jotka yhdisteet havainnollistetaan tau-5 lukossa 1 AUTONOMilla muodostetuilla nimillään ja vastaavalla esimerkkinumerolla useille esimerkeille.
• > · • 1 » • • I · • f t I I t » • .
• 1 > • 1 • » • Il * · · 1 • · »
• · I
• · · 1 • I > • · » • « »
• · I
• I · • » • · 1 • Il
I » I 1 I
• I
(liri • · » I » * I I »Il > I » * I I • · 113047 16
Taulukko 1
Esimerkki # Yleinen nimitys 9 8-[2-[3-(3,4-dikloori- fenyyli)-1-(2,6-dimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro[4.5]-dekan-4-oni 3 1-[2-[3-(3,4-dikloorife- nyyli)-1-(3,4,5-trimetok-sibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyyliha-pon amidi 5 1-[2-[3-(3,4-dikloorife- nyyli)-1-(2,6-dimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe-ridi ini-4 -karboksyylihapon amidi 4 1-(2 -[3 -(3,4-dikloorife- nyyli)-1-[2-(2-metoksife-nyyli)asetyyli]pyrrolidin- 3-yyli]etyyli)-4-fenyyli-piperidiini-4-karboksyyli- . hapon amidi • " “ .........."' """"""““^““ . (( 13 1-[2-[3-(3,4-dikloorife- : ; : nyyli)-1-(2-metoksibentso- . . j yyli)pyrrolidin-3-yyli]- etyyli]-4-fenyylipiperidii-: ni-4-karboksyylihapon amidi • ; j 2 1-[2-[3-(3,4-dikloorife- nyyli)-1-(2,4-dimetoksi-*·' ‘ bentsoyyli) pyrrolidin-3- yyli]etyyli]-4-fenyylipipe- .. . ridiini-4-karboksyylihapon • amidi 6 2-[ (2-[1-bentsoyyli-3-(3,4- , dikloorifenyyli)pyrrolidin- 3-yyli] etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar-bonyyli)amino]pentaanidiha- \ pon dimetyyliesteri 1 i i 17 113047
Esimerkki # Yleinen nimitys 11 1-[2-[l-bentsyyli-3-(3,4- dikloorifenyyli)-5-okso-pyrrolidin-3-yyli]etyyli]- 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi 1 1-[2-[3-(3,4-dikloori- fenyyli)-1-bentsoyylipyr-rolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi 10 8-[2-[3-(3,4-dikloorife- nyyli)-1-bentsoyylipyrro-lidin-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-1,3,8-triatsaspi-ro[4.5]dekan-4-oni 7 2-[(1-(2-[l-bentsoyyli-3- (3,4-dikloorifenyyli)pyrrol idin- 3 -yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-kar-boksyyli)amino]-3-hydroksi-voihapon metyyliesteri 12 1- [l-bentsyyli-3-naftalen- 2- yyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli)etyyli]-4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyylihapon amidi . 8 1-[2-(l-bentsoyyli-3-naf- talen-2-yylipyrrolidin-3-: ·. yyli) etyyli]-4-fenyylipi- ; peridiini-4-karboksyyli- : hapon amidi S:’: 20 ( + )-1-[2-[3-(3,4-dikloori- fenyyli)-1-(3,4,5-trime- :,; : toksibentsoyyli)pyrrolidin- 3- yyli] etyyli]-4-fe- * nyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi I I | Il - ____ _____— - Mj 18 113047
Esimerkki # Yleinen nimitys 23 1-[2-[3-(3,4-dimetoksife- nyyli)-1-(3,4,5-trimetok-sibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyyli-hapon amidi 24 1-[2-[3-(3,4-dikloorife- nyyli)-1-(3,5-bis(trifluo-rimetyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipi-peridi ini-4-karboksyyliha-pon amidi 25 1-[2-[3-(3,4-dikloorife- nyyli)-1-(3,5-dimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3 -yyli]etyyli]-4-fenyylipipe-ridi ini-4 -karboksyylihapon amidi 26 1-[2-[3-(3,4-dikloorife- nyyli)-1-(3,4,5-trimetok-sibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe-ridi ini-4-karboksyylihapon (2 -dimetyyliaminoetyyli) amidi 27 1-[2-[3-(3,4-dikloorife- nyyli)-1-(3-metoksibentso-yyli)pyrrolidin-3-yyli]-etyyli] -4-fenyylipiperidii- : ni-4-karboksyylihapon amidi ; ·,; 22 1- [2-[3-fenyyli-l-(3,4,5- , trimetoksibentsoyyli)pyr- ·,· · rolidin-3-yyli] etyyli] -4- : .·. fenyylipiperidiini-4-kar- : boksyylihapon amidi · *
Havainnollisia esimerkkejä tähän keksintöön • ♦ · *ti;‘ kuuluvista yhdisteistä ovat: 8- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (2,6-dimetoksi-·:··· 5 bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli]-1-f enyyli-1,3,8- triatsaspiro [4.5] dekan-4-oni; *, 1- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3,4,5-trimetoksi- • i s ’;··] bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli] -4-fenyylipiperidiini- • « » • · 113047 19 4-karboksyylihapon amidi; 1- [2 - [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4 -karboksyylihapon amidi; 5 1- (2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-[2-(2-metoksi- fenyyli)asetyyli]pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidi; 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibentso-yyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar-10 boksyylihapon amidi; 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,4-dimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidi; 2 -[(2 -[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrro-15 1idin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karbonyyli)- amino]pentaanidihapon dimetyyliesteri; 1- [2-[l-bentsyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso-pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karbok-syylihapon amidi; 20 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-bentsoyylipyrroli- din-3-yyli]etyyli]-4 -fenyylipiperidi ini -4 -karboksyylihapon ,·. amidi; i · l 8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-l-bentsoyylipyrroli- V' ! din-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan- 25 4-oni; j,; * 2 - [ (1- (2 - [l-bentsoyyli-3 - (3,4-dikloorifenyyli) pyr- • * » : rolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyy- * I t V * li)amino]-3-hydroksivoihapon metyyliesteri; 1-[l-bentsyyli-3-naftalen-2-yyli-5-oksopyrrolidin- * · » j * 30 3-yyli] etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi; * * » 1-[2-(l-bentsoyyli-3-naftalen-2-yylipyrrolidin-3- * · , yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon ami- I I * 1 > di; 35 (+)-1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- • » • I »
• I I
20 113047 toksibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon amidi; (-)-1- [2 - [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-5 diini-4-karboksyylihapon amidi; 1-[2- [3-fenyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi; 1- [2- [3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trime-10 toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini -4 -karboksyylihapon amidi; 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-bis(trifluo-rimetyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidi; 15 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon (2-dimetyyliaminoetyyli)amidi; 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-metoksibentso-yyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar-20 boksyylihapon amidi; 1- [2- [3- (bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-1-(3,4,5-tri-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe-‘ ridiini-4-karboksyylihapon amidi; ‘ ; 1-[2- [3- (3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trietoksi- ' 25 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- .'· : 4-karboksyylihapon amidi;
t I
; 1-[2 - [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- V : bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(naft-2-yyli)pipe- ridiini-4-karboksyylihapon amidi; •’’h 30 1-[2 - [3 - (3,4-dikloorif enyyli) -1-(3,4,5-trimetoksi- bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli] -4- (pyridin-4-yyli) pi-peridiini-4-karboksyylihapon amidi; « s · . » 1-[2-[3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- 1 ’ bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(pyridin-3-yyli)pi- ; 3 5 peridiini-4-karboksyylihapon amidi;
( ! I
113047 21 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(pyridin-2-yyli)pi-peridiini-4-karboksyylihapon amidi; 1-[2-[3 - (3,4-di- kloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3 -5 yyli]etyyli]-4-bentsyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi; 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4 - fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon pyrrolidiiniamidi; 10 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-dimetoksiben- tsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi; 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli]-4-fenyylipiperidiini-15 4-karboksyylihapon morfoliiniamidi; 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon piperidiiniamidi; 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-20 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon metyyliamidi; 1- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3,4,5-trimetoksi- > $ l , bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon dimetyyliamidi; , 25 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-klooribentsoyy- ;* li)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar- :· : boksyylihapon amidi; ‘ 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyyli- bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4 - fenyylipiperidi ini- • ' 3 0 4-karboksyylihapon amidi; 1- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli) -1- (4-tert-butyylife-_ ‘ . nasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4- . karboksyylihapon amidi;
» ί I ! I
1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksife-35 nasyyl i) pyrrol idin-3-yyli] etyyli]-4-f enyyl ipiperidiini-4- * » · 113047 22 karboksyylihapon amidi; 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-fenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidi; 5 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyridiini-2- karbonyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidi; 8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-l,3,8-tri-10 atsaspiro[4.5]dekan-4-oni; 8- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorifenyyli)- 1.3.8- triatsaspiro[4.5]dek-2-en-4-oni; 8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-15 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorifenyyli)- 1.3.8- triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni; 3-bentsyyli-8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni; 20 3-bentsyyli-8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-, (4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaani-2,4- ; , dioni; ! 8-[2-[3 - (3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- ’ 25 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorifenyyli)- ‘ · 1,3,8-triatsaspiro [4.5] dekaani-2,4-dioni ; :·: : 1-[2-[3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3,4,5-tri- ’ metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe- ridiini-4-karboksyylihapon amidi; ] 't‘‘ 30 1-[2-[3-(tiofen-2-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentso- I i t : : yyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar- it*>; boksyylihapon amidi; • · . 1-[2-[3-(pyridin-3-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent- • · . soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4- 35 karboksyylihapon amidi; * · · * i i • · 113047 23 1- [2- [3- (2-fluorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent-soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi; 1-[2-[3-(4-hydroksifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-5 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidi; 1-[2-[3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-isopro-poksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon amidi; 10 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(tiofen-2-yyli)pi-peridiini-4-karboksyylihapon amidi; 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso-l-(3,4,5-tri-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe- 15 ridiini-4-karboksyylihapon amidi; 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidi; 1- [3- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- 20 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipiperidii-ni-4-karboksyylihapon amidi; 1-[3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-; bentsyyli)pyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipiperidii- ! ni-4-karboksyylihapon amidi; 25 1-[3 - [3 - (3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- ; * bentsyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipi- • ': peridiini-4-karboksyylihapon amidi; V· 1- [3- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- bentsoyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipi- • ' 3 0 peridiini-4-karboksyylihapon amidi; : 1-[2 -[3 -(3,4 - dikloori f enyyli) -1- (3,5 -1 rime t oksi - t>*(. bentsoyyli) pyrrol idin-3-yyli] etyyli] -4-fenyylipiperidiini- . 4-karboksyylihapon amidi.
Reaktiokaaviot 35 Kaavan (1) mukaiset yhdisteet ja niiden välituot- • · t 113047 24 teet voidaan valmistaa kuten on kuvattu reaktiokaavioissa A - M alla. Kaikki substituentit, ellei toisin mainita, ovat aikaisemmin määriteltyjä. Reagenssit ja lähtöaineet ovat helposti saatavissa alaa tuntevalle.
5 Reaktiokaavio A
Reaktiokaaviota A voidaan käyttää syntetisoimaan substituoitu l-aralkyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)-5-oksopyrrolidiini, kuten on esitetty kaavassa 5a (katso kaavio A seuraavalla sivulla). Kaavan 5a substituentit, 1-10 aralkyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinit, ovat määriteltyjä niin, että Ari ja Ar2 ovat kuten lopputuotteessa halutaan.
Reaktiokaaviossa A, kohta AI, aryyliasetonitriilin alkylointi voidaan saada aikaan 2-(2-bromietoksi)tetrahyd-15 ropyraanilla, jolloin muodostuu 2-aryyli-4-(tetrahydropy-ran-2-yylioksi)butyronitriili, jota seuraa sitten toinen alkylointi etyylibromiasetaatilla (kohta A2), jolloin muodostuu 3-syaani-3-aryyli-5-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-pentaanihapon etyyliesteri (yhdiste 2).
20 3-syaani-3-aryyli-5-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- pentaanihapon etyyliesteri voidaan muuttaa vastaavaksi laktaamiksi pelkistyksellä, kuten on havainnollistettu ; 1t käsittelemällä vedyllä ja Raney-nikkelillä (kohta A3) , ! jolloin muodostuu vastaava 4-aryyli-4-[2-(tetrahydropyran- 25 2-yylioksi) etyyli] pyrrolidin-2-oni (yhdiste 3).
;· : Valittu aralkyyliryhmä, jossa on halutut substitu- • · :· ! entit, jotka on aikaisemmin määritelty kaavalle 5a, voi- V 1 daan lisätä pyrrolidiinirenkaan typpeen alkyloimalla aral- kyylihalogenidilla, kuten bentsyylibromidilla, (kohta A4),
• · I
> 30 jolloin muodostuu » • tr.:»
* I
i · 113047 25
Reaktiokaavio A s'™
I + THPCT
An
Kohta Al I NaH, ^
J THF
THP0\^N^CN LDA.THF, -78*C CN
-► THPO\v/'\p^OCH2CH3
BrCH2C02CH2CHj, huoneen- λ. O
lämpö- ΛΓ1 H2, Raney Nl,
Kohta A2 tila
(2) EtOH/NH4OH
Kohta A3 » NaH.Ar2-CH2Br,THF ar, f 'ST=“0
THPO^^_I -► I
Kohta A4 S' Nen
An THPO^vlj (3) Ari ^Af2 (4) p-TsOH, CH3OH h
H0v^\_I
: Kohta A5 : An ; i (5a> • 1 * «
• I
V ' vastaava l-aralkyyli-4-aryyli-4-[2-(tetrahydropyran-2-yy- 5 lioksi)etyyli]pyrrolidin-2-oni.
* * I
j ’ 5(a) välituote, joka vastaa l-aralkyyli-4-aryyli- :‘ 4-(2-hydroksietyyli)pyrrolidin-2-onia, voidaan saada pois tamalla tetrahydropyraaniryhmä käsittelemällä yhdistettä 4 1 ) < > » I · sopivalla hapolla, kuten p-tolueenisulfonihapolla metano- i > : » 10 lissa.
» * · • » » 26 113047
Reaktiokaavio B
Reaktiokaaviota B voidaan käyttää syntetisoimaan välituoteyhdisteet, joissa rakenne on substituoitu 1-aro-yyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini, kuten on 5 esitetty kaavassa 5b, tai substituoitu l-aryyliasetyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini.
Reaktiokaavio B
*) 2 ekv. NaHMDS, THF /-*.
k"
Är, _lämpötila II I II
An ^ O Ar1 O H2, Raney Ni,
b) 2 ekv. BrCH,C09CH CH
huoneen- EtOH/NH4OH tai (6) lämpötila CoCI2‘6H20,
NaBH4. CHjOH
Kohta B1
Kohta B2
H H
m UAIH4,THF,A tai · r 7—0 AIHj, THF, Δ CHaCHiO,^^_I -► j I Kohta B3 ^-' o Ari Ar, (8) 0) i 0^/Ar2
ArrCOCI.NMM, 1 ; · ch2ci2,o*c
^ H0^\_J
*,* * Kohta B4
Ari . (5b) 10 Kaavan 5b mukaiset yhdisteet, l-aroyyli-3-aryyli- ‘ , 3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinit ja l-fenyyliasetyyli-3- * t I s · * aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinit, ovat määritelty- i t ( > jä siten, että Ari ja Ar2 ovat kuten lopputuotteessa haluin taan.
» * * I t » · »
! I
113047 27
Reaktiokaaviossa B, kohta Bl, aryyliasetonitriiliä käsitellään emäksellä, esimerkiksi natriumbis(trimetyyli-silyyli)amidilla, minkä jälkeen lisätään etyylibromiase-taatti tuottamaan 3-syaani-3-aryylipentaanidihapon dietyy-5 liesteri (yhdiste 7).
3-syaani-3-aryylipentaanidihapon dietyyliesterin 3-syaaniryhmä voidaan sitten myöhemmin pelkistää sopivalla pelkistysreagenssilla (kohta B2), esimerkiksi Raney-nikke-lillä ja vedyllä tai koboltti(II)kloridilla ja natriumboo-10 rihydridillä, jolloin saadaan vastaava 3-aryyli-5-oksopyr-rolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesteri (yhdiste 8).
3 -aryyli- 5-oksopyrrolidin-3-yyliet ikkahapon etyy-liesteriä (yhdiste 8) voidaan käyttää myöhemmin kaaviossa C, tai 5-oksopyrrolidiinirengas voidaan pelkistää (kohta 15 B3) sopivalla pelkistysreagenssilla, kuten litium- alumiinihydridillä tai alumiinihydridillä, jolloin muodostuu vastaava 3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrro-lidiini (yhdiste 9).
Yhdisteen 9 pyrrolidiini voidaan myöhemmin aroy-20 loida sopivasti substituoidulla bentsoyylikloridilla emäksen, kuten 4-metyylimorfoliinin, ollessa läsnä, jolloin muodostuu vastaava l-aroyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksi- * · ; etyyli)pyrrolidiini (yhdiste 5b), tai substituoida j sopivasti substituoidulla aryyliasetyylikloridilla tai 25 aroyylikloridillä, jolloin muodostuu vastaava 1- 1' / aryyliasetyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini • > · : tai l-aroyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini.
'·' 1 Reaktiokaavio C
Reaktiokaavio C on vaihtoehtoinen reitti, jota • 30 voidaan käyttää syntetisoimaan välituoteyhdisteet, joissa
* 1 I
: : rakenne on substituoitu l-aralkyyli-3-aryyli-3-(2-hydrok- ^ . sietyyli)-5-oksopyrrolidiini, kuten on esitetty kaavassa ! 5a.
» 1 t Ί 1 »
Reaktiokaavio C
28 113 0 4 7
An H (
I NaH,Ar2CH2Br,THF I
CH3CH20r-^_r° CH3CH2O^^T° 0 Ari O Ari (8) ^Ar2 (10) UOH.CH3OH IBCF, NMM.THF; _^ HO^ ^J I NaBH4, H20 o An -
Kohta C3
Kohta C2 (11) ^Ar2 rV° _r
An (so • t • *
• I
• I I
V : 5 Kaavan 5a substituentit, l-aralkyyli-3-aryyli-3- : (2-hydroksietyyli)pyrrolidiinit, on määritelty aikaisem- • min, joissa Ari ja Ar2 ovat kuten lopputuotteessa halu-taan.
» t t
Valittu ryhmä aryylistä voidaan lisätä (3-aryyli-.•>t 10 5-oksopyrrolidin-3-yyli) etikkahapon etyyliesterin (yhdiste • 1 8) pyrrolidiinirenkaaseen alkyloimalla (kohta Cl) pyrroli- • » diinin typpi aralkyylihalogenidilla, kuten bentsyylibromi-dilla, esimerkiksi, jolloin muodostuu vastaava 1-aralkyy-li-3-aryyli-5-oksopyrrolidin-3-yylietikkahapon etyylieste-15 ri (yhdiste 10) .
* · · » » • * k • I · • » 113047 29
Yhdisteen 10 etyyliesterin muuttaminen vastaavaksi yhdisteen 11 hapoksi voidaan saada aikaan emäshydrolyysil-lä, esimerkiksi litiumhydroksidilla metanolissa, jolloin muodostuu 1-aralkyy1i-3 -aryyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli- 5 etikkahappo (yhdiste 11) .
Yhdisteen 11 etikkahappo voidaan myöhemmin pelkistää, esimerkiksi, vastaavan seka-anhydridin avulla natri-umboorihydridin ollessa läsnä, jolloin muodostuu esitettyjä l-aralkyyli-4-aryyli-4-(2-hydroksietyyli)pyrrolidin-10 2-onit (yhdiste 5c).
Reaktiokaavio D
Reaktiokaaviota D voidaan käyttää syntetisoimaan keksinnön aryylisubstituoidut 2-(pyrrolidin-3-yyli)etyyli-piperidiinit.
15 » i · » 1 » » » « * > ! t
I I
• I
• J I
* 1 » » I » • I · • i 1 « · • r * < t • t
I I
» | I
• • i i > 1 i 1 ! ' ) » 1 ·
« · I
» » »
• · I
Reaktiokaavio D
30 1 13047 /(CHzJn-Arj ΚΗ2)η—Ar2 g2 g2 CH3SO2CI, Nx ho^LJ' _► OWhO^JU' Γ DIEA, CH2CI2 An (5a tax 5b) K°hta 01 (14) G^ ja G2 voivat olla -C^-ja -CO- tax -CO- ja -CH^-vastaavasti , n = o tai 1 THF/H20,A 'G2-(CH^-A^ ,0 05) H2N-/ 1 5 Kaavio D on yleisen tyyppinen menetelmä substi-
t I
- tuoitujen piperidiinien kondensoimiseksi substituoitujen t :., ! l-aralkyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinien, : substituoidun l-aroyyli-3-aryyliasetyyli-3-(2-hydroksi- etyyli) pyrrolidiinin tai substituoitujen l-aroyyli-3-aryy-10 li-3- (hydroksietyyli) pyrrolidiinien kanssa, joista on ai-kaisemmin keskusteltu kaavioissa A (yhdiste 5a), B (yhdis- t 1 « ’ , te 5b) tai C (yhdiste 5c) . Kaavan 15 mukaiset yhdisteet ’ johdetaan lähtöyhdisteistä, jotka on kuvattu yhdisteille 5a, 5b ja 5c, jossa Arx ja Ar2 on kuten lopputuotteessa : ; : 15 halutaan.
i i » 113047 31 Välituotteiden 5a, 5b tai 5c l-aralkyyli-3-aryyli- 3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinien, l-aryyliasetyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinien tai l-aroyyli-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinien muuttaminen voi-5 daan saada aikaan muuttamalla 2-hydroksietyyliryhmä vastaavaksi mesylaatiksi sallimalla 5a:n tai 5b:n reagoida metaanisulfonyylikloridin kanssa (kohta Dl) ja sitten sallimalla mesylaattijohdannaisen reagoida piperidiinijohdannaisen kanssa, jolloin muodostuvat otsikoidut kaavan 15 10 mukaiset aryylisubstituoidut 2-(pyrrolidin-3-yyli)etyyli-piperidiinit. Ymmärretään, että vaikka 4-fenyylipiperidii-ni-4-karboksyylihapon amidi esitetään substituoituna pipe-ridiininä, se voidaan korvata lukuisilla muilla piperidii-neillä tai substituoiduilla piperidiineillä. Esimerkiksi 15 piperidiinijohdannaisia voidaan kondensoida l-aroyyli-3- aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin kanssa palautus-jäähdyttämällä yhdisteitä THF/vedessä heikon emäksen kanssa, kuten natriumbikarbonaatin tai kaliumkarbonaatin. Sopiviin piperidiinijohdannaisiin kondensaatiota varten kuu-20 luvat, mutta eivät rajoitu niihin, 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi (4-fenyyli-isonipekotamidi), 1-fe- . . nyyli-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni ja niiden kaltai- : . set.
_· . Piperidiinijohdannainen voidaan saattaa reagoimaan » » 25 edelleen kondensaation mesylaatin kanssa jälkeen. Esimer- )*V kiksi, voidaan käyttää 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyy- * » > : lihapon metyyliesteriä kondensaatiossa mesylaatin kanssa, ’·' * joka johdetaan 3-hydroksietyylipyrrolidiinistä. Piperidii ni johdannaisen kondensaation mesylaatin kanssa jälkeen 4- • · » V 30 karboksyylihapon esterisuojaryhmä voidaan poistaa, jolloin I i i ;t>>: saadaan välituote happo johdannainen, ja saattaa edelleen ; reagoimaan, jolloin muodostuvat sopivat alkyyliamidit.
_ . Reaktiokaavio E
• » . Reaktiokaavio E on yleinen kaavio kaavan (1) mu- ·,·,1 35 kaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Reaktiokaavio E
32 113047 "O-<CHd^i_G2.(CHj)i_Vr! 4ri (16)
Kohta 1 ^nh + (18) A'’ <>7)
Kohta 2
Ari kaava (1) tai suojattu kaava (1) mahdollinen kohta 3 I: : ! Ari • kaava (1) 5 * » » 10 • « i
» ! I
* t »
Reaktiokaavio E (jatkoa) 33 113047 Z o + L,'(CH^)C-G—ΑΓ2
Af1 (17) (19) jossa Z on Cl-4_alkyyli mahdollinen kohta 4 2χ°-ν~\ rGi γ/ \_/ ^CH2)y^)i—G2-(CH2)n-Ar2
Ari (20) (20) jossa Z on C. ,-alkyyli
Kohta 5
O
H0\.r~\ r-e, : : : (21) Af' ‘ Kohta 6 1st i'v Y>0-^~
An * ' Kaava (1) tai suojattu kaava (1), jossa Y on -C(0)NHR5, -C(0) NR,R_,, tai -C(0)NRQRn * b / o y I i · 34 113C47
Reaktiokaaviossa E, kohta 1, sopivan kaavan 16 mukaisen 3 -(ω-hydroksialkyyli)pyrrolidiiniyhdisteen hydrok-siryhmä muutetaan sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi. Sopiva kaavan 16 mukainen 3-(ω-hydroksialkyyli)pyrrolidiiniyhdis-5 te on sellainen, jossa m, n, Gi, G2, Arx ja Ar2 ovat kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa, tai sellainen, jossa Arx saa aikaan suojauksen poiston jälkeen ryhmän Ari, kuten kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa halutaan. Sopiva poistuva ryhmä, Li, on sellainen, joka 10 voidaan korvata kaavan 18 mukaisella piperidiinillä, jolloin saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste. Sopiviin poistuviin ryhmiin, Lx, kuuluvat, mutta eivät rajoitu niihin, kloori, bromi, jodi, mesylaatti, tosylaatti, bentseenisul-fonaatti, trifluorimetaanisulfonaatti ja niiden kaltaiset. 15 Hydroksiryhmien muuttaminen poistuviksi ryhmiksi, kuten kloori, bromi, jodi, mesylaatti, tosylaatti, bentseenisul-fonaatti ja trifluorimetaanisulfonaatti, on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Esimerkiksi yhdisteet, joissa Li on bromi, 20 muodostetaan saattamalla sopiva kaavan 16 mukainen 3-(ω-hydroksialkyyli)pyrrolidiiniyhdiste kosketuksiin 1,0 - 1,5 mooliekvivalentin kanssa hiilitetrabromidia ja 1,0 - 1,75 • i mooliekvivalentin kanssa trifenyylifosf iinia. (P.J.
! Kocienski et ai. JOC 42, 353 - 355 (1977)). Reaktio suori- • i » t* / 25 tetaan yhdistämällä kaavan 16 mukainen 3-(ω-hydroksi- • I » ··· · alkyyli)pyrrolidiiniyhdiste hiilitetrabromidin kanssa • · » M I sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai V * kloroformissa, ja sitten lisätään trifenyylifosfiinin liuos sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai :’· .* 3 0 kloroformissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötiloissa -10 °C - ympäristön lämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 5 ' . minuuttia - 24 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa
• I
alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, imi haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja : : : 35 uudelleenkiteytyksellä.
• * · 113047 35
Yhdisteet, joissa Li on bromi, muodostetaan myös saattamalla sopiva kaavan 16 mukainen 3-(ω-hydroksialkyy-li)pyrrolidiiniyhdiste kosketuksiin vähäisen mooliylimää-rän kanssa trifenyylifosfiinin dibromidia. (R.F. Borch et 5 ai. JACS 99, 1612 - 1619 (1977)). Reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan 16 mukainen 3-(ω-hydroksialkyyli)-pyrrolidiiniyhdiste kosketuksiin aikaisemmin muodostetun trifenyylifosfiinin dibromidin kanssa. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa ja di-10 etyylieetterissä. Reaktio suoritetaan sopivan emäksen ol lessa läsnä, kuten pyridiinin. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötiloissa 0 - 50 °C. Yleensä reaktiot vaativat 5 minuuttia - 24 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, 15 haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudel-leenkiteytyksellä.
Vaihtoehtoisesti, esimerkiksi, yhdisteet, joissa Li on mesylaatti, muodostetaan saattamalla sopiva kaavan 16 mukainen 3-(ω-hydroksialkyyli)pyrrolidiiniyhdiste koske- 20 tuksiin mooliylimäärän kanssa metaanisulfonyylikloridia.
Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dikloo- , >, rimetaanissa, kloroformissa, tolueenissa, bentseenissä tai « » , pyridiinissä. Reaktio suoritetaan sopivan emäksen ollessa » » ; läsnä, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin ’ * 25 tai pyridiinin. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötiloissa
» I
: : -20 - 50 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-24 tuntia. Tuo- * > i : ; : te voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla V · menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroi malla, kromatografiällä ja uudelleenkiteytyksellä.
30 Kaavan 17 mukaiset yhdisteet, joissa Li on jodi, voidaan valmistaa kaavan 17 mukaisista yhdisteistä, joissa Li on mesylaatti, kloori tai bromi, vaihtoreaktiolla,
I 1' 1' I
kuten Finkelstein-reaktiolla.
» tilli
Esimerkiksi kaavan 17 mukainen yhdiste, jossa Li on : 35 mesylaatti, kloori tai bromi, saatetaan kosketuksiin 1,0 - * » > * Il 113047 36 10,0 mooliekvivalentin kanssa jodidisuolaa, kuten natrium-jodidia tai kaliumjodidia. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa tai butanonissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötiloissa ympäristön lämpötila -5 liuottimen palautusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-24 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudel-leenkiteytyksellä.
10 Reaktiokaaviossa E, kohta 2, sopiva kaavan 17 mu kainen 3- (ω-Li-alkyyli)pyrrolidiiniyhdiste reagoi sopivan kaavan 18 mukaisen piperidiiniyhdisteen tai sopivan kaavan 18 mukaisen piperidiinin suolan kanssa, jolloin saadaan suojattu kaavan (1) mukainen yhdiste tai kaavan (1) mukai-15 nen yhdiste. Sopiva kaavan 17 mukainen yhdiste on sellainen, jossa poistuva ryhmä, Li, on sellainen, joka voidaan korvata kaavan 18 mukaisella piperidiinillä, m, n, Gi, G2, Ari ja Ar2 ovat kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa, tai se voi olla sellainen, jossa Ari saa 20 aikaan suojauksen poiston jälkeen ryhmän Ari kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa. Sopiva kaavan 18 mukainen piperidiini tai sopiva kaavan 18 mukaisen piperidiinin suola on sellainen, jossa Yi ja Y2 > · ovat kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
, 25 Esimerkiksi sopiva kaavan 17 mukainen 3-(ω-Li- ’ alkyyli)pyrrolidiiniyhdiste saatetaan kosketuksiin sopivan i » t : kaavan 18 mukaisen piperidiiniyhdisteen tai sopivan kaavan V ' 18 mukaisen piperidiinin suolan kanssa, jolloin saadaan suojattu kaavan (1) mukainen yhdiste tai kaavan (1) mukai-« 30 nen yhdiste. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, : ; kuten tetrahydrofuraanissa, tetrahydrofuraani/vesi-seok- , sissa, pyridiinissä, asetonitriilissä, tolueenissa, , tolueeni/vesi-seokseissa tai dimetyyliformamidissa. Reak tio suoritetaan 1,0 - 6,0 mooliekvivalentin sopivaa emästä ’ ! 35 ollessa läsnä, kuten natriumkarbonaattia, natriumbikar- 113047 37 bonaattia, kaliumkarbonaattia, kaliumbikarbonaattia, trietyyliamiinia, pyridiiniä tai di-isopropyylietyyli-amiinia. Kun käytetään kaavan 18 mukaisen sopivan piperidiinin suolaa, käytetään lisäksi tulevaa molaarista 5 ylimäärää sopivaa emästä. Reaktiota voidaan helpottaa lisäämällä katalyyttinen määrä, 0,1 - 0,5 mooliekvi- valenttia, jodidisuolaa, kuten natriumjodidia tai kalium-jodidia. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa ympäristön lämpötila - liuottimen palautusjäähdytys-10 lämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimal-la, kromatografiällä ja uudelleenkiteytyksellä.
Reaktiokaaviossa E, mahdollinen kohta 3, suojatus-15 ta kaavan (1) mukaisesta yhdisteestä poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste. Suojauksen poistoreaktio, kuten hydroksisuojaryhmien poisto käyttäen sopivia suojaryhmiä, kuten niitä, jotka on kuvattu julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, 20 on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Vaihdellen, kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa muodostamalla amidiryhmä sopivan karboksyylihap-pojohdannaisen muodostamisen jälkeen, kuten alla on ylei-I sesti opetettu.
* : 25 Reaktiokaaviossa E, mahdollinen kohta 4, sopiva kaavan 17 mukainen yhdiste, kuten edellä on määritelty, » * < t f : saatetaan kosketuksiin sopivan kaavan 19 mukaisen piperi- V * diiniesterin tai sopivan kaavan 19 mukaisen piperidiinies- terin suolan kanssa. Sopiva kaavan 19 mukainen piperidii- r’’: 30 niesteri tai sopiva kaavan 19 mukaisen piperidiiniesterin » * suola on sellainen, jossa Y2 on kuten halutaan kaavan (1) ’ , mukaisessa lopputuotteessa ja Z on Ci-4-alkyyliryhmä. Tämä « » kohta suoritetaan kuten on yleisesti opetettu reaktiokaa-
t i I « I
viossa E, kohdassa 2.
: 35 • · I * · » l I • » 38 113047
Reaktiokaaviossa E, kohta 5, sopiva kaavan 20 mukainen esteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan 21 mukainen happo.
Esimerkiksi, sopiva kaavan 20 mukainen esteri saa-5 tetaan kosketuksiin sopivan hydrolysointiaineen kanssa, kuten natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin tai litiumhyd-roksidin. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, tetrahydrofuraani/vesi-seoksissa, metanolis-sa, metanoli/vesi-seoksissa tai etanoli/vesi-seoksissa. 10 Reaktio suoritetaan suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografial-15 la ja uudelleenkiteytyksellä.
Reaktiokaaviossa E, kohta 6, sopiva kaavan 21 mukainen happo läpikäy amidointireaktion sopivan amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (1) mukainen yhdiste. Sopiva amiini, NH2R5, NHR6R7 tai NHR8R9 on sellainen, jossa R5, 2 0 R6 ja R7, ja R8 ja Rg ovat kuten halutaan kaavan (1) mukai sessa lopputuotteessa.
. Amidointireaktio voi edetä kaavan 21 mukaisen hapon kautta, tai kaavan 21 mukaisen yhdisteen happofunk-! tionaalinen ryhmä voidaan ensin muuttaa aktivoiduksi , * 25 välituotteeksi; kuten anhydridi; substituoidun ortofosfo- • · rihapon seka-anhydridi, kuten dialkyyliortofosforihapon, * t ·* : difenyyliortofosforihapon, halogeeniortofosforihapon; ali- V * faattisen karboksyy1ihapon seka-anhydridi, kuten muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, voihapon, I : 30 isovoihapon, pivaliinihapon, 2-etyylivoihapon, trikloori- etikkahapon, trifluorietikkahapon ja niiden kaltaisten; aromaattisten karboksyylihappojen seka-anhydridi, kuten > · , bentsoehapon ja sen kaltaisten; aktivoitu esteri, kuten » s f * fenolin esteri, p-nitrofenolin esteri, 2,4-dinitrofenolin 35 esteri, pentafluorifenolin esteri, pentakloorifenolin • » 39 1130 47 esteri, N-hydroksisukkinimidin esteri, N-hydroksiftali-midin esteri, 1-hydroksi-lH-bentstriatsolin esteri ja niiden kaltaiset; aktivoitu amidi, kuten imidatsoli, dimetyylipyratsoli, triatsoli tai tetratsoli; tai 5 välituote, joka muodostuu kytkentäaineiden ollessa läsnä, kuten disykloheksyylikarbodi-imidi tai 1-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi. Aktivoidut välituotteet voidaan valmistaa ja käyttää suoraan, tai ne valmistetaan ja eristetään ennen sopivan amiinin, NH2R5/ 10 NHR6R7 tai NHR8Rg lisäämistä. Vaihdellen aktivoidut välituotteet voidaan valmistaa, eristää ja puhdistaa ennen sopivan amiinin, NH2R5, NHR6R7 tai NHR8R9 lisäämistä. Aktivoitujen välituotteiden käyttö ja muodostus on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
15 Esimerkiksi kaavan 21 mukainen happoyhdiste saate taan kosketuksiin vähäisen mooliylimäärän kanssa sopivaa aminia, NH2R5, NHR6R7 tai NHRsRg, tai sopivan amiinin suolan ja 1-hydroksibentsotriatsolin hydraatin kanssa vähäisen mooliylimäärän kytkentäainetta, kuten disykloheksyylikar-20 bodi-imidiä tai 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikar-bodi-imidiä, ollessa läsnä. Reaktio suoritetaan sopivan emäksen ollessa läsnä, kuten di-isopropyylietyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin tai trietyyliamiinin. Jos käytetään ! amiinin suolaa, uusi ekvimolaarinen sopivaa emästä lisä- , 25 tään. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten * » '" * dikloorimetaanissa tai kloroformissa. Tuote voidaan eris- • » • t » ·' ί tää ja puhdistaa alalla tunnetuilla tekniikoilla, kuten • * * V * uuttamalla, haihduttamalla, kromatografiällä ja uudelleen- kiteyttämällä.
• < * I 30 Vaihtoehtoisesti, esimerkiksi, kaavan 21 mukainen happo saatetaan kosketuksiin 1,2 - 1,7 ekvivalentin kanssa j . sopivaa emästä, kuten N-metyylimorfoliinia, sopivassa liu- * » . ottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktioseos jäähdy- * * S Γ » tetään lämpötilaan välillä -50 - 0 °C, -25 - -20 °C:n ol- 35 lessa edullinen, ennen kuin 1,2 - 1,7 ekvivalenttia iso- * » * 113047 40 butyyliklooriformiaattia lisätään. Reaktioseoksen annetaan sekoittua 30 minuuttia - 24 tuntia, jolloin annetaan seka-anhydridin, aktivoidun välituotteen muodostua. Pitäen lämpötilan välillä -50 - 0 °C lisätään sopiva amiini, NH2R5, 5 NHR6R7 tai NHR8R9, jos käytetään sopivan amiinin suolaa, lisätään ekvimolaarinen lisämäärä sopivaa emästä. Reaktio-seosta voidaan, sen jälkeen, kun amiinin lisäys on tehty, lämmittää huoneenlämpötilaan. Yleensä reaktio vaatii 2 - 48 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla tun-10 netuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Suojatuista kaavan (1) mukaisista yhdisteistä, jotka on valmistettu kuten on kuvattu reaktiokaaviossa E, mahdollinen kohta 4, kohta 5 ja kohta 6, voidaan poistaa 15 suojaus, kuten vaaditaan, kuten on kuvattu reaktiokaaviossa E, mahdollinen kohta 3.
Reaktiokaavio F
Reaktiokaavio F on yleinen kaavio kaavan 16 mukaisten välituotteiden valmistamiseksi, jotka ovat 20 käyttökelpoisia kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistusta varten.
» * » « » I · * ! : * 113047 41
Reaktiokaavio F
/CN
CN THPO-(CH2)mY
THPO-(CH2)m-L2 + ^ __ in (22) An K°hta 1 (24) (23) 11 Kohta 2 0
J CN
THPO-(CH2)J \ h - THP0-(CH2)m-hCH2-C(0)0Et (26) Ah" Ar' (25) mahdollinen N. mahdollinen kohta 4 kohta 5 /0 0 THPO-(CH2)J\n THPO-(CH2)J \ '^H2~(CH2)n~Ar2 r(0)-(CH2)n-Ar2
An Ari ·. <27) (28) ; Kohta 6
Kohta 7 ί ·; o o ho-(ch2\n ho-(ch 2)J \ .. . ^Η2-(ΟΗ2)η-ΑΓ2 /S/ VC(0)-(CH2)ft-Ar2 : .· Ar1 Art (16) jossa (16) j ossa
Gj on -C(0)- ja on —C(O)— ja ' , G2 on -CH2- G2 on -C(0)~ ) > i
) | I
113047 42
Reaktiokaaviossa F, kohta 1, sopiva kaavan 23 mukainen aryyliasetonitriili alkyloidaan sopivalla
Reaktiokaavio F (jatkoa)
O
THP0-(CH2)J \h -- THPO-(CH2)mT \H
mahdollinen (26) Ari kohta 8 An mahdollinen / mahdollinen kohta 9 / kohta 10 THPOiCH^mT-^ THPO-(CH2)J \, /N/ CH2-(CH2)n1Ar2 "t(0)1(CH2)n-Ar2
Ari Ari (33) (32)
Kohta 11 Kohta 12 * · _ O-i HO-iCH^J ^ HCHClW \n •f1.· r^y %CH2'”(CH2)n"Ar2 f^y ^(OJ-tCHzin^ " ‘ Ari Ari • ;'j (16) jossa (16) jossa on -CH2- ja G1 on -CH2- ja : G2 on -CH2- G2 on -C(0)- 5 kaavan 22 mukaisella ω-(poistuva ryhmä)-THP-suojatulla • » t10 alkoholilla, jolloin saadaan kaavan 24 mukainen ω-ΤΗΡ-suo- • · T jattu-hydroksialkyyliaryyliasetonitriili. Sopiva kaavan 23 » : mukainen aryyliasetonitriili on sellainen, jossa Ari on » *·'’! kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa, tai 0'. 10 se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen Ariin, kuten * t · t 113047 43 halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa. Sopiva kaavan 22 mukainen ω-(postuva ryhmä)-THP-suojattu alkoholi on sellainen, jossa m on 2 tai 3, kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa ja poistuva ryhmä, L2, on 5 sellainen, joka voidaan korvata anionilla, joka johdetaan sopivasta kaavan 23 mukaisesta aryyliasetonitriilistä. Sopiviin poistuviin ryhmiin kuuluvat, mutta eivät rajoitu, kloori, bromi, jodi ja mesylaatti, bromin ollessa edullinen.
10 Esimerkiksi, sopiva kaavan 23 mukainen aryyli- asetonitriili saatetaan kosketuksiin ekvimolaarisen määrän kanssa sopivaa kaavan 22 mukaista ω-(poistuva ryhmä)-THP-suojattua alkoholia. Reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumhydridin, natriumheksametyylidisilat-15 sidin, kalium-t-butoksidin ja litiumdi-isopropyyliamidin, natriumhydridin ja natriumheksametyylidisilatsidin ollessa edullinen. Reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten dime-tyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa -78 - 0 °C. Yleensä reaktiot 20 vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleen-kiteyttämällä.
! Reaktiokaaviossa F, kohta 2, sopiva kaavan 24 mu- . 25 kainen ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyliaryyliasetonitriili ; · alkyloidaan etyylibromiasetaatilla, jolloin saadaan kaavan • · ; : 25 mukainen nitriiliesteriyhdiste.
· Esimerkiksi, sopiva kaavan 24 mukainen ω-ΤΗΡ-suo- jattu-hydroksialkyyliaryyliasetonitriili saatetaan koske- • · » • ' 3 0 tuksiin suunnilleen mooliekvivalentin kanssa etyylibromi- asetaattia. Reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä, * * · ti’f. kuten natriumheksametyylidisilatsidin tai litiumdi-isopro- , pyyliamidin. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä 35 lämpötiloissa -78 - 0 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 113047 44 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttä-mällä.
5 Reaktiokaaviossa F, kohta 3, sopiva kaavan 25 mu kainen nitriiliesteriyhdiste pelkistetään ja syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan 26 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-THP-suojattu-hydroksialkyyli)pyrrolidiini. Esimerkiksi, sopiva kaavan 25 mukainen nitriiliesteriyhdiste saatetaan 10 kosketuksiin sopivan pelkistysaineen kanssa, kuten natri-umboorihydridin koboltti(II)kloridin heksahydraatin ollessa läsnä tai vedyn sopivan katalyytin, kuten Raney-nikke-lin, ollessa läsnä. Kaavan 25 mukaisille yhdisteille, joissa Ari on tienyyli, natriumboorihydridi koboltti(II)-15 kloridin heksahydraatin ollessa läsnä on edullinen.
Kun käytetään natriumboorihydridiä kobolttiklori-din ollessa läsnä, reaktio suoritetaan sopivassa liu-ottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 - 50 °C. Yleensä reak-20 tiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten . uuttamalla vesipitoisella hapolla, haihduttamalla, tritu- i i t / roimalla, kromatograf iällä ja uudelleenkiteyttämällä.
‘I Kun käytetään Raney-nikkeliä, reaktio suoritetaan ' ‘‘ 25 sopivassa liuottimessa, joka sisältää ammoniakkia, kuten ! i : etanoli/ammoniumhydroksidi. Reaktio suoritetaan yleensä ; , i lämpötiloissa ympäristön lämpötila - 50 °C. Reaktio suori- V > tetaan paineissa 15 - 120 psi (103 - 827 kPa) laitteessa, joka on suunnilteltu reaktioiden suorittamiseksi painetta : 1 1 1: 30 käyttäen, kuten Parr-hydrauslaite. Tuote voidaan eristää poistamalla katalyytti varovasti suodattamalla ja haihdut- * , tamalla. Tuote voidaan puhdistaa uuttamalla, haihduttamal- ♦ » » 1 · [ la, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttä mällä.
» : 35 > t » 1 · • i · * · 45 113047
Reaktiokaaviossa F, kohta 4, sopiva kaavan 26 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)-pyrrolidiini alkyloidaan sopivalla alkyylihalogenidilla, X-CH2- (CH2)n-Ar2/ kaavan 27 mukaiseksi N-aryylialkyyli-5-5 okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyrroli-diiniksi. Sopiva alkyyiihalogenidi, X-CH2-(CH2)n-Ar2, on sellainen, jossa X on kloori, bromi tai jodi; n on kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa ja Ar2 on kuten halutaan kaavassa (1).
10 Esimerkiksi, sopiva kaavan 26 mukainen 5-okso-3- aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin 1-5 mooliekvivalentin kanssa sopivaa alkyylihalogenidiä, X-CH2- (CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dime- 15 tyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumhydridin, kalium-t-butoksidin tai litiumdi-isopropyyliamidin, natriumhydridin ollessa edullinen. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa 0 - 50 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia.
20 Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, tritu-roimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa F, mahdollinen kohta 5, sopiva ! kaavan 26 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hyd- . 25 roksialkyyli)pyrrolidiini aroyloidaan sopivalla aroyyliha- logenidilla, aryylianhydridillä tai aryyliseka-anhydridil- • * lä, A-C(O)-(CH2) n-Ar2, kaavan 28 mukaiseksi N-aroyyli-5-ok- V · so-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyrrolidii- niksi. Sopiva aroyylihalogenidi, aryylianhydridi tai aryy- • 30 liseka-anhydridi, A-C (O) - (CH2) n-Ar2, sellainen, jossa A on : : aktivoitu poistuva ryhmä, kuten kloori tai bromi, anhydri- di tai seka-anhydridi, n on kuten halutaan kaavan (1) mu-. kaisessa lopputuotteessa, ja Ar2 on kuten halutaan kaavassa (1).
35 46 113047
Esimerkiksi, sopiva kaavan 26 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin 1-5 mooliekviValentin kanssa sopivaa aroyylihalogenidia, aryylianhydridiä tai aryyliseka-anhyd-5 ridiä, A-C(O)-(CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, N,N-dimetyyli-aniliinissa tai dietyylieetterissä. Reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumhydridin, N,N-dimetyy-lianiliinin, kalium-t-butoksidin tai litiumdi-isopropyyli-10 amidin, natriumhydridin ollessa edullinen. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa -20 °C - liuottimen palautus-jäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-24 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, 15 trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa F, kohta 6, sopiva kaavan 27 mukaisesta N-aryylialkyyli-5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli) pyrrolidiinista poistetaam suojaus, jolloin saadaan kaavan 16 mukainen N-aryylialkyyli-5-okso-20 3-aryyli-3-(ω-hydroksialkyyli)pyrrolidiini, joka saa aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Gi on -C(O)- ja G2 on -CH2- ja m, n, Ari ja Ar2 ovat kuten halutaan kaavan * ; (1) mukaisessa lopputuotteessa, tai se saa aikaan suojauk- ' sen poiston jälkeen Ari:n kuten halutaan kaavan (1) mukai- ' · , t* 2 5 sessa lopputuotteessa.
: Esimerkiksi, kaavan 27 mukaista N-aryylialkyyli-5- • * ' · okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyrroli- ’ diiniä käsitellään sopivalla hapolla, kuten p-tolueenisul- fonihapolla. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, I ' ; 30 kuten metanolissa tai etanolissa. Tuote eristetään haih- duttamalla ja puhdistetaan alalla hyvin tunnetuilla tek-nilkoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimal-. la, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
II t , ' Reaktiokaaviossa F, kohta 7, kaavan 2 8 mukaisesta 35 N-aroyyli-5-okso-3-aryyli-3- (ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyy- I - i 47 113047 li)pyrrolidiinistä poistetaan suojaus, kuten on opetettu edellä reaktiokaavion F kohdalle 6, jolloin saadaan kaavan 16 mukainen N-aroyyli-5-okso-3-aryyli-3-(ω-hydroksialkyy-li)pyrrolidiini, josta saadaan aikaan kaavan (1) mukaiset 5 yhdisteet, joissa Gi on -C(O)- ja G2 on -C(O)- ja m, n, Ari ja Ar2 ovat kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa, tai siitä saadaan aikaan suojauksen poiston jälkeen Ari kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
10 Reaktiokaaviossa F, mahdollinen kohta 8, sopiva kaavan 26 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hyd-roksialkyyli)pyrrolidiini pelkistetään, jolloin saadaan kaavan 31 mukainen 3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksial-kyyli)pyrrolidiini.
15 Esimerkiksi, sopiva kaavan 26 mukainen 5-okso-3- aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin sopivan pelkistysaineen kanssa, kuten litiumalumiinihydridin, alumiinihydridin tai boraanidime-tyylisulfidikompleksin. Reaktio suoritetaan sopivassa liu- 20 ottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palautusjäähdytys-lämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote 1 * ; ·, voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tek- • t ,; nilkoilla, kuten vaimentamalla boraani- tai alumiinikomp-
• t I
25 lekseilla, uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kro- • * · )”,* matografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
• » ·
Reaktiokaaviossa F, mahdollinen kohta 9, sopiva • * '·’ * kaavan 31 mukainen 3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksial kyyli) pyrrolidiini alkyloidaan sopivalla alkyylihalogeni- • · · : V 30 dilla, X-CH2- (CH2)n-Ar2, kaavan 33 mukaiseksi N- aryylialkyyli-3-aryyli-3 - (ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli) -pyrrolidiiniksi. Sopiva alkyylihalogenidi, X-CH2- (CH2) n- • · . Ar2, on sellainen, jossa X on kloori tai bromi, n on kuten • · , halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa ja Ar2 on 35 kuten halutaan kaavassa (1) .
• * * 113047 48
Esimerkiksi, sopiva kaavan 31 mukainen 3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin 1,0 - 1,2 mooliekvivalentin kanssa sopivaa alkyylihalogenidia, X-CH2-(CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan 5 sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dime-tyylisulfoksidissa, asetonitriilissä, tetrahydrofuraani/-vedessä, tolueenissa, tolueeni/vedessä tai dimetyyliform-amidissa. Reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin, kaliumkarbonaa-10 tin, trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin tai pyridiinin. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten 15 uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiäl lä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa F, mahdollinen kohta 10, sopiva kaavan 31 mukainen 3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksial-kyyli)pyrrolidiini aroyloidaan sopivalla aroyylihalogeni-20 dilla, aryylianhydridillä tai aryyliseka-anhydridillä, A- C(0)-(CH2)n-Ar2, kaavan 32 mukaiseksi N-aroyyli-3-aryyli-3-.V. (ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyrrolidiiniksi. Sopiva 3 * · t· aroyylihalogenidi, aryylianhydridi tai aryyliseka-anhydri- 1 · T ! di, A-C (0) - (CH2) n-Ar2, on sellainen, jossa A on aktivoitu ,* 25 poistuva ryhmä, kuten kloori tai bromi, anhydridi tai se- • * · j·*· ka-anhydridi, n on kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa * * · ···’ : lopputuotteessa ja Ar2 on kuten halutaan kaavassa (1) .
: Esimerkiksi, sopiva kaavan 31 mukainen 3-aryyli-3- (ω-ΤΗΡ-suoj attu-hydroksialkyyli)pyrrolidiini saatetaan i» · j * : 30 kosketuksiin 1-1,5 mooliekvivalentin kanssa sopivaa aro- yylihalogenidia, aryylianhydridiä tai aryyliseka-anhydri-diä, A-C (O) - (CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan sopivassa • * . liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, asetonitrii- 11*1·
Iissä, dimetyyliformamidissa tai pyridiinissä. Reaktio ί : : 35 suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natrium- « 1 I * t * * * » · 113047 49 karbonaatin, natriumbikarbonaatin, trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin tai pyridiinin. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa -20 - 50 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-24 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa 5 alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudel-leenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa F, kohta 11, kaavan 33 mukaisesta N-aryylialkyyli-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyy-10 li)pyrrolidiinistä poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 16 mukainen N-aryylialkyyli-3-aryyli-3-(ω-hydroksi-alkyyli)pyrrolidiini, josta saadaan aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Gx on -CH2-, G2 on -CH2-, m, n, Ari ja Ar2 ovat kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa 15 lopputuotteessa, tai saadaan aikaan suojauksen poiston jälkeen Ari kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
Esimerkiksi, kaavan 33 mukaista N-aryylialkyyli-3- aryy1i- 3 -(ω-THP-suoj attu-hydroksialkyy1i) pyrrolidiiniä 20 käsitellään sopivalla hapolla, kuten p-tolueenisulfoniha- polla. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Tuote eristetään haihduttamal- ; ,·, la ja puhdistetaan alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, » > « V j kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromato- ,* 25 graf iällä ja uudelleenkiteyttämällä.
* · ;*/ Reaktiokaaviossa F, kohta 12, kaavan 32 mukaisesta * - · * N-aroyyli-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksialkyyli)pyr- • 1 · V · rolidiinistä poistetaan suojaus, kuten on opetettu edellä reaktiokaavion F kohdassa 11, jolloin saadaan kaavan 16 • * » • V 30 mukainen N-aroyyli-3-aryyli-3-(ω-hydroksialkyyli)pyrroli- * » » :>t.* diini, joka saa aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Gi on -CH2-, G2 on -C(O)-, ja m, n, An ja Ar2 ovat • · , kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa, tai • · . se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen An kuten ·,·,· 35 halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
• I • · ·
• · I
• · 50 113047
Reaktiokaavio G
Reaktiokaavio G on yleinen kaavio välituotteiden valmistamiseksi, joista saadaan aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa m on 2.
5 Reaktiokaavio G
^CN
Et0(0)C-CH2“Br + {
An 's'v Kohta 1
(23) \ CN
Et0(0)C-CH2—J-CH2—C(0)0Et > Ari
Kohta 2/ <35> 0 /0
Et0(0)C-CH2^T^,H 3 H0(0)C-CH2^r^,H
(36) Ari (37) Ari * 9
I I
» · • · * · • * · • * I » · « i : : : Kohta 4 ·«· · • · • * · * » · * s * · I r · t i t * I I • * · » o o ; *’» // mahdollinen fl Ί’ i---K kohta 5 r--Λ
THPOCH2-CH 2/ \,H - HOCH 2-CH2 / \jH
i39) An (38) Ari • · » • * *
* « I
51 113047
Reaktiokaaviossa G, kohta 1, sopiva kaavan 23 mukainen aryyliasetonitriili alkyloidaan kahdesti etyylibro-miasetaatilla, jolloin saadaan kaavan 35 mukainen nitrii-li-bis-esteriyhdiste. Sopiva kaavan 23 mukainen aryyliase-5 tonitriili on sellainen, jossa Ari on kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa, tai joka saa aikaan suojauksen poiston jälkeen Ari kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
Esimerkiksi, sopiva kaavan 23 mukainen aryyliase-10 tonitriili saatetaan kosketuksiin 2,0 - 3,0 mooliekvi- valentin kanssa etyylibromiasetaattia. Reaktio suoritetaan noin 2,0 - 3,0 mooliekvivalentin sopivaa emästä ollessa läsnä, kuten natriumheksametyylidisilatsidia tai litiumdi-isopropyyliamidia. Reaktio suoritetaan sopivassa liuotti-15 messa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa -78 - 0 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudel-20 leenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa G, kohta 2, sopiva kaavan 35 mu-,·. kainen nitriili-bis-esteriyhdiste pelkistetään ja sykli- soidaan, jolloin saadaan kaavan 36 mukainen 5-okso-3-aryy- j li-3-etikkahapon esterin pyrrolidiini.
* · # , 25 Esimerkiksi sopiva kaavan 35 mukainen nitriili- ; / bis-esteriyhdiste saatetaan kosketuksiin sopivan pelkis- : tysaineen kanssa, kuten natriumboorihydridin kobolt- * * V ' ti(II)kloridin ollessa läsnä tai vedyn sopivan katalyytin, kuten Raney-nikkelin, ollessa läsnä. Kaavan 35 mukaisille t « > • 30 yhdisteille, joissa Ari on tienyyli, natriumhydridi .* : koboltti (II) kloridin heksahydraatin ollessa läsnä on edullinen.
* ’ · » • i , Kun käytetään natriumboorihydridiä kobolttiklori- t t * > » , din ollessa läsnä, reaktio suoritetaan sopivassa liuot- 35 timessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Reaktio * i · 113047 52 suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 - 50 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla vesipitoisella hapolla, haihduttamalla, tritu-5 roimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Kun käytetään Raney-nikkeliä, reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, joka sisältää ammoniakkia, kuten etanoli/ammoniumhydroksidi. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa ympäristön lämpötila - 50 °C. Reaktio suori-10 tetaan paineissa 15 - 120 psi (103 - 827 kPa) laitteessa, joka on suunnilteltu reaktioiden toteuttamiseen painetta käyttäen, kuten Parr-hydrauslaite. Tuote voidaan eristää poistamalla katalyytti varovasti suodattamalla ja haihduttamalla. Tuote voidaan puhdistaa uuttamalla, haihduttamal-15 la, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä .
Reaktiokaaviossa G, kohta 3, sopiva kaavan 36 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon esterin pyrrolidiini hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan 37 mukainen 5-okso-20 3-aryyli-3-etikkahapon pyrrolidiini.
Esimerkiksi, sopiva kaavan 36 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon esterin pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin sopivan hydrolysointiaineen kanssa, kuten natrium-; hydroksidin, kaliumhydroksidin tai litiumhydroksidin.
: 25 Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, h : tetrahydrofuraani/vesi-seoksissa, metanolissa, metanoli/ ,·, ; vesi-seoksissa tai etanoli/vesi-seoksissa. Reaktio suorisi : tetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palautus- jäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tun-30 tia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tun- • * netuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, • > trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa G, kohta 4, sopiva kaavan 37 mu- * ‘ kainen 5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon pyrrolidiini pelkis- ; 35 tetään, jolloin saadaan kaavan 38 mukainen 5-okso-3-aryy- » * · » »* * ♦ 113047 53 li-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini.
Esimerkiksi, sopiva kaavan 37 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin sopivan boraanireagenssin kanssa, kuten boraanidimetyyli-5 sulfidikompleksi, tai suoritetaan seka-anhydridivälituot teen, joka muodostetaan alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, natriumboorihydridipelkistys. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen 10 palautusjäähdytyslämpötila. Kun reaktio on valmis, se vaimennetaan lisäämällä varovasti sopivaa vesipitoista happo-liuosta, kuten 1 M kloorivetyhappoliuosta. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kro-15 matografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa G, kohta 5, sopiva kaavan 38 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinistä suojataan käyttäen dihydropyraania, jolloin saadaan kaavan 39 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(2-THP-suojattu-hydroksi-20 etyyli)pyrrolidiini.
Esimerkiksi, sopiva kaavan 38 mukainen 5-okso-3-, ·. aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini saatetaan koske- . ’ tuksiin dihydropyraanin kanssa. Reaktio suoritetaan kata- ’ I lyyttisen määrän sopivaa happoa ollessa läsnä, kuten p- _ · 25 tolueenisulfonihappoa, pyridinium-p-tolueenisulfonihappoa ·’ : tai sulfonihappoa, joka sisältää hartsia, kuten Amberlyst .* : H-15. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten \ * dikloorimetaanissa. Reaktio suoritetaan yleensä ympäristön lämpötilassa. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla 30 hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihdut-tamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenki- ' . teyttämällä.
' ·
Reaktiokaavio H
i * ‘ > »
Reaktiokaavio H on yleinen kaavio H välituotteiden : 3 5 valmistamiseksi, joita käytetään kaavan (1) mukaisten yh- * t * i » * t 113047 54
disteiden valmistamiseksi, joissa m on 2 ja Gi on -C(O)-. Reaktiokaavio H
O
thpoch2-chJ V
«ay mahdollinen mahdollinen kohta 2 kohta 1 N.
O o thpoch2 ch^/\n thpoch2-chJ \ >CH2-(CH2)n-Ar2 Vt(0)(CH2)n-Ar2
An Ari (40) (41)
Kohta 3
Kohta U
O o H0CH2-CHl[ ^ hoch2-ch*/ \n 'cH2-iCH2)n-Ar2 f^y t(0)-(CH2)n-Ar2
Ari Ari (16) jossa Gj (16) jossa Gj on -C(0)- ja on -C(O)- ja • G2 on _CH2_ G2 on “C(0)_ * * : ,* 5 » >
Reaktiokaaviossa H, mahdollinen kohta 1, sopiva • · *’ kaavan 39 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hyd- roksietyyli)pyrrolidiini alkyloidaan sopivalla alkyyliha- • · 1 : .· logenidilla, X-CH2-(CH2) n-Ar2, kaavan 40 mukaiseksi N-aryy- • 10 lialkyyli-5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyy- li) pyrrolidiiniksi . Sopiva alkyylihalogenidi, X-CH2-(CH2) n- • ·
Ar2, on sellainen, jossa X on kloori, bromi tai jodi; n on * · . kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa ja
Ar2 on kuten halutaan kaavassa (1) .
* * » * · 113047 55
Esimerkiksi, sopiva kaavan 39 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyyli)pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin 1-5 mooliekvivalentin kanssa sopivaa alkyylihalogenidia, X-CH2-(CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan 5 sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dime-tyylisuifoksidissa tai dimetyyliformamidissa. Reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumhydridin, natriumheksametyylidisilatsidin, kaiium-t-butoksidin tai litiumdi-isopropyyliamidin, natriumhydridin ollessa edul-10 linen. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C -liuottimen palautusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudel-15 leenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa H, mahdollinen kohta 2, sopiva kaavan 39 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hyd- roksietyyli)pyrrolidiini aroyloidaan sopivalla aroyyliha- logenidilla, aryylianhydridillä tai aryyliseka-anhydridil- 20 lä, A-C(O)-(CH2) n-Ar2, kaavan 41 mukaiseksi N-aroyyli-5-ok- so-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suoj attu-hydroksietyyli)pyrrolidii- ·.·. niksi. Sopiva aroyylihalogenidi, aryylianhydridi tai aryy- * ·
liseka-anhydridi, A-C (O) - (CH2) n-Ar2, on sellainen, jossa A
► » ,' i on aktivoitu poistuva ryhmä, kuten kloori tai bromi, an- » k , ‘ 2 5 hydridi tai seka-anhydridi, n on kuten halutaan kaavan (1) ; · mukaisessa lopputuotteessa ja Ar2 on kuten halutaan : ' ·* kaavassa (1) .
V * Esimerkiksi sopiva kaavan 39 mukainen 5-okso-3- aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyyli)pyrrolidiini saa- * » · • ' l 30 tetaan kosketuksiin 1 - 1,5 mooliekvivalentin kanssa sopi- ; ; vaa aroyylihalogenidia, aryylianhydridiä tai aryyliseka- > . anhydridiä, A-C (0) - (CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan sopi- . vassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, N,N- , ’ dimetyylianiliinissa tai dietyylieetterissä. Reaktio ί,ΐ,ί 3 5 suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumhydridin, k k 113047 56 N,N-dimetyylianiliinin, kalium-t-butoksidin tai litiumdi-isopropyyliamidin, natriumhydridin ollessa edullinen.
Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa -20 - 50 °C.
Yleensä reaktiot vaativat 1-24 tuntia. Tuote voidaan 5 eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, tritu- roimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa H, kohta 3, kaavan 40 mukaisesta N-aryylialkyyli- 5 -okso-3 -aryyli-3 -(ω-THP- suoj at tu-hydrok-10 sietyyli)pyrrolidiinistä poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 16 mukainen N-aryylialkyyli-5-okso-3-aryyli-3-(ω-hydroksietyyli)pyrrolidiini, joka saa aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Gi on -C(O)-, G2 on -CH2-, m on 2, ja n, Ari ja Ar2 ovat kuten halutaan kaavan (1) mukai-15 sessa lopputuotteessa, tai se saa aikaan suojauksen poistamisen jälkeen Ari:n kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
Esimerkiksi, kaavan 40 mukaista N-aryylialkyyli-5-okso-3 -aryyli-3 -(ω-THP-suoj attu-hydroks ietyy1i) pyrrolidi i-20 niä käsitellään sopivalla hapolla, kuten p-tolueenisulfo-nihapolla. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Tuote eristetään haihduttamalla ja puhdistetaan alalla hyvin tunnetuilla tek-! nilkoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimal- . .* 25 la, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
; '· Reaktiokaaviossa H, kohta 4, kaavan 41 mukaisesta '· ' N-aroyyli-5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyy- V * li)pyrrolidiinistä poistetaan suojaus, kuten edellä on opetettu, jolloin saadaan kaavan 16 mukainen N-aroyyli-5-| 30 okso-3-aryyli-3-(ω-hydroksietyyli)pyrrolidiini, joka saa : : aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Gi on -C(0)-, . G2 on -C (O) -, m on 2, ja n, Ari ja Ar2 ovat kuten kaavan . (1) mukaisessa lopputuotteessa halutaan, tai suojauksen > · , poiston jälkeen se saa aikaan Ari:n kuten halutaan kaavan '·//· 35 (1) mukaisessa lopputuotteessa.
113047 57
Reaktiokaavio I
Reaktiokaavio I on yleinen kaavio välituotteiden valmistamiseksi, joita käytetään kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa m on 2 ja Gi on -CH2-.
5 Reaktiokaavio I
O
™P0CH2-CHi/)|H K—-THPOCH2-CH lT\H
w <«> mahdollinen kohta 2 mahdollinen s' kohta 3
THPOCH2-CH2f~\ THPOCH2-CH2J \N
/V/ *CH2-(CH2)n-Ar2 (O)'(CH2)n” Ar 2
An , „ Ari (45) (46)
Kohta 4 Kohta 5 ! j HOCH2-CH 2Γ\ HOCH2-CH lT\ ; 'cHi-iCHdn-An f^y ^(Ο)-(0Η2)η-ΑΓ2 | * (16) jossa * (16) jossa j f G, on -CH„- ja G1 on "CH2- Ja G on -CH - G2 on _C(0)~ • * * 2 2 * • * > • t · I 1 10 Reaktiokaaviossa I, kohta 1, sopiva kaavan 39 mu- ·: : kainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyyli)- ·, : pyrrolidiini pelkistetään, jolloin saadaan kaavan 44 mu- , kainen 3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyyli)pyrroli- * s : diini.
* » 113047 58
Esimerkiksi, sopiva kaavan 39 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyyli)pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin sopivan pelkistysaineen kanssa, kuten litiumalumiinihydridin, alumiinihydridin tai boraanidime-5 tyylisulfidikompleksin. Reaktio suoritetaan sopivassa liu- ottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palautusjäähdytys-lämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tek-10 nilkoilla, kuten boraani- tai alumiinikompleksien vaimennuksella, uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kro-matografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa I, mahdollinen kohta 2, sopiva kaavan 44 mukainen 3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksi-15 etyyli)pyrrolidiini alkyloidaan sopivalla alkyylihalogeni- dilla, X-CH2-(CH2) n-Ar2, kaavan 45 mukaiseksi N-aryylialkyyli-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyyli)-pyrrolidiiniksi. Sopiva alkyylihalogenidi, X-CH2- (CH2)n-Ar2, on sellainen, jossa X on kloori, bromi tai jodi; n on 20 kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa ja
Ar2 on kuten halutaan kaavassa (1).
,Esimerkiksi sopiva kaavan 45 mukainen 3-aryyli-3- • (ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyyli)pyrrolidiini saatetaan kos- ! ketuksiin 1 - 1,2 mooliekvivalentin kanssa sopivaa alkyy- 25 lihalogenidia, X-CH2-(CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan sopi- • « ‘ · vassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyyli- • * ·>' · sulfoksidissa, asetonitriilissä, tetrahydrofuraanissa, V* tolueenissa, tetrahydrofuraani/vesi-seoksissa, tolueeni/ vesi-seoksissa tai dimetyyliformamidissa. Reaktio suorite- • · » I ’ ί 3 0 taan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumkarbonaatin, ka- liumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin, trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin tai pyridiinin. Reaktio suori- » · , tetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palautus-
I > . · I
jäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tun- : 35 tia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tun- » » • * » • * » • · 113047 59 netuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa I, mahdollinen kohta 3, sopiva kaavan 44 mukainen 3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksi-5 etyyli)pyrrolidiini aroyloidaan sopivalla aroyylihalogeni- dilla, aryylianhydridiilä tai aryyliseka-anhydridillä, A-C (O) - (CH2) n-Ar2, kaavan 46 mukaiseksi N-aroyyli-3-aryyli-3-(ω-hydroksietyyli)pyrrolidiiniksi. Sopiva aroyylihalogeni-di, aryylianhydridi tai aryyliseka-anhydridi, A-C(O)- 10 (CH2)n-Ar2, on sellainen, jossa A on aktivoitu poistuva ryhmä, kuten kloori tai bromi, anhydridi tai seka-anhydri-di, n on kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa, ja Ar2 on kuten halutaan kaavassa (1).
Esimerkiksi, sopiva kaavan 44 mukainen 3-aryyli-3-15 (ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyyli)pyrrolidiini saatetaan kos ketuksiin 1-1,5 mooliekvivalentin kanssa sopivaa aroyy-lihalogenidia, aryylianhydridiä tai aryyliseka-anhydridiä, A-C(O)-(CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan sopivassa liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, 20 asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa tai pyridiinissä.
Reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumbi- ·_ karbonaatin, trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyliamiinin ! tai pyridiinin. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa , 25 -20 - 50 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-24 tuntia.
• · ; * Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin : : tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamal- * la, trituroimalla, kromatograf iällä ja uudelleenki teyttämällä .
j 30 Reaktiokaaviossa I, kohta 4, kaavan 45 mukaisesta : N-aryylialkyyli-3-aryyli-3-(ω-ΤΗΡ-suojattu-hydroksietyy- i(‘ . li)pyrrolidiinistä poistetaan suojaus, jolloin saadaan , kaavan 16 mukainen N-aryylialkyyli-3-aryyli-3-(ω-hydrok- , sietyyli)pyrrolidiini, joka saa aikaan kaavan (1) mukaiset :.ϊ 35 yhdisteet, joissa Gi on -CH2-, G2 on -CH2-, m on 2, ja n, 60 113047
Ari ja Ar2 ovat kuten kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa halutaan, tai suojauksen poiston jälkeen se saa aikaan Ari.-n kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
5 Esimerkiksi kaavan 16 mukaista N-aryylialkyyli-3- aryyli-3-(co-THP-suojattu-hydroksietyyli)pyrrolidiiniä käsitellään sopivalla hapolla, kuten p-tolueenisulfonihapol-la. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten me-tanolissa tai etanolissa. Tuote eristetään haihduttamalla 10 ja puhdistetaan alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromato-grafiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa I, kohta 4, kaavan 46 mukaisesta N-aroyy1i-3 -aryyli-3 -(ω-THP-suoj attu-hydroks ietyy1i)pyrro-15 lidiinistä poistetaan suojaus, kuten edellä on opetettu, jolloin saadaan kaavan 16 mukainen N-aroyyli-3-aryyli-3-(ω-hydroksietyyli)pyrrolidiini, joka saa aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Gi on -CH2-, G2 on -C(O)-, ja m on 2, n, Ari ja Ar2 ovat kuten halutaan kaavan (1) mukai-20 sessa lopputuotteessa, tai se saa aikaan suojauksen poiston jälkeen Ari:n kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
Reaktiokaavio J
* > * ]·[ Reaktiokaavio J on vaihtoehtoinen kaavio joidenkin 25 välituotteiden valmistamiseksi, jotka saavat aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa m on 2 ja Gi on -CH2- ja G2 : on -C (O) -, ja joidenkin välituotteiden valmistamiseksi, V * jotka saavat aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa m on 2 ja Gi on -C(O)- ja G2 on -CH2-.
TV 30 • » » • » · > » • » • » » 6i 113047
Reaktiokaavio J 0
Et0(0)C-CH2T}NH ——-- H0CH2-CHJ~Ah mahdollinen (36) An kohta 1 (46) 4 mahdollinen kohta 3 Kohta 2 o
EtO(0)C-CH2 H0CH2-CH^O
CH2-(CH2)n-Ar2 MO)-(CH2)n-Ar2 <50> ΑΓ1 ’ (16) jossa \G1 °n -CH2- ja G, on —C(0)— 2 0 H0(0)C CH2J\n CHz-iCH^n-Arz
Ari ; : Kohta 5 Λ • \ o : j (51) hoch2^h^T^( : : CH2-(CH2)n-Ar2 • ’ 1 · Ari : (16) jossa
Gj on -C(O)- ja V ·1 G2 on -CH2- ♦ t 5 Reaktiokaaviossa J, mahdollinen kohta 1, sopiva "·;1 kaavan 36 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon esterin *: .1 pyrrolidiini pelkistetään, jolloin saadaan kaavan 48 mu- ·;· ; kainen 3-aryyli-3-(ω-hydroksietyyli)pyrrolidiini.
Esimerkiksi, sopiva kaavan 36 mukainen 5-okso-3-, 10 aryyli-3-etikkahapon esterin pyrrolidiini saatetaan koske- 62 113047 tuksiin sopivan pelkistysaineen kanssa, kuten litiumalu-miinihydridin, alumiinihydridin tai boraanidimetyylisulfi-dikompleksin. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä 5 lämpötilassa 0 °C - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kro-matografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
10 Reaktiokaaviossa J, kohta 2, sopiva kaavan 48 mu kainen 3-aryyli-3-(ω-hydroksietyyli)pyrrolidiini aroyloi-daan sopivalla aroyylihalogenidilla, aryylianhydridillä tai aryyliseka-anhydridillä, A-C (O) - (CH2) n-Ar2, kaavan 16 mukaiseksi N-aroyyli-3-aryyli-3-(ω-hydroksietyyli)pyrroli-15 diiniksi. Sopiva aroyylihalogenidi, aryylianhydridi tai aryyliseka-anhydridi, A-C (O) - (CH2) n-Ar2, on sellainen, jossa A on aktivoitu poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi tai jodi; anhydridi tai seka-anhydridi, n on kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa ja Ar2 on kuten 20 halutaan kaavassa (1).
Esimerkiksi sopiva kaavan 48 mukainen 3-aryyli-3-.V, (ω-hydroksietyyli)pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin 1 - ; * t 1,1 mooliekviValentin kanssa sopivaa aroyylihalogenidia, V ! aryylianhydridiä tai aryyliseka-anhydridiä, A-C(O)-(CH2)n- 25 Ar2. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten j· · tetrahydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyylianiliinissa tai ·'> ' dietyylieetterissä. Reaktio suoritetaan emäksen ollessa ( * * V · läsnä, kuten Ν,Ν-dimetyylianiliinin, natriumhydridin, kalium-t-butoksidin tai litiumdi-isopropyyliamidin. Reak- • · » | *.* 30 tio suoritetaan yleensä lämpötiloissa -20 - 50 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-24 tuntia. Tuote voidaan eristää ja • * > puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten a » , uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatogra- fiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
» * 35 63 113047
Reaktiokaaviossa J, mahdollinen kohta 3, sopiva kaavan 36 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon esterin pyrrolidiini alkyloidaan sopivalla alkyylihalogenidilla, X-CH2- (CH2) n-Ar2, kaavan 50 mukaiseksi N-aryylialkyyli-5-5 okso-3-aryyli-3-etikkahapon esterin pyrrolidiiniksi. Sopiva alkyylihalogenidi, X-CH2-(CH2) n-Ar2, on sellainen, jossa X on kloori, bromi tai jodi; n on kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa, ja Ar2 on kuten halutaan kaavassa (1).
10 Esimerkiksi, sopiva kaavan 36 mukainen 5-okso-3- aryyli-3-etikkahapon esterin pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin 1,0 - 1,2 mooliekvivalentin kanssa sopivaa alkyy-lihalogenidia, X-CH2-(CH2) n-Ar2. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyy-15 lisulfoksidissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidis-sa. Reaktio suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten nat-riumhydridin, natriumheksametyylidisilatsidin, kalium-t-butoksidin. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 -50 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voi-20 daan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla teknii koilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa J, kohta 4, sopiva kaavan 50 mu- V | kainen N-aryylialkyyli-5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon este- ’· 25 rin pyrrolidiini hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan 51 : mukainen N-aryylialkyyli-5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon * i · M : pyrrolidiini.
V : Esimerkiksi, sopiva kaavan 50 mukainen N-aryylial- kyyli-5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon esterin pyrrolidiini 30 saatetaan kosketuksiin sopivan hydrolysointiaineen kanssa, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai litiumhyd- t i ' , roksidin. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, ku- « t t s | ten vedessä, tetrahydrofuraani/vesi-seoksissa, metanolis- sa, metanoli/vesi-seoksissa tai etanoli/vesi-seoksissa.
: 35 Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuotti- » * 9 113047 64 men palautusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenki-5 teyttämällä.
Reaktiokaaviossa J, kohta 5, sopiva kaavan 51 mukainen N-aryylialkyyli-5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon pyr-rolidiini pelkistetään, jolloin saadaan kaavan 16 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini.
10 Esimerkiksi, sopiva kaavan 51 mukainen 5-okso-3- aryyli-3-etikkahapon pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin sopivan boraanireagenssin kanssa, kuten boraanidimetyyli-sulfidikompleksin. Reaktio suoritetaan sopivassa liuotti-messa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan 15 yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palautusjäähdytys-lämpötila. Kun reaktio on valmis, se vaimennetaan lisäämällä varovasti sopivaa vesipitoista happoliuosta, kuten 1 M kloorivetyhappoliuosta. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamal-20 la, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Vaihtoehtoisesti, sopiva kaavan 51 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-etikkahapon pyrrolidiini voidaan pelkistää ", muodostamalla seka-anhydridivälituote ja saattamalla seka- • t t /' 25 anhydridivälituote kosketuksiin sopivan miedon pelkistys- I f • · aineen kanssa, kuten natriumboorihydridin, jolloin saadaan • » ' : kaavan 16 mukainen 5-okso-3-aryyli-3-(2-hydroksietyyli)- V 1 pyrrolidiini.
Esimerkiksi, sopiva kaavan 51 mukainen 5-okso-3- j ' : 30 aryyli-3-etikkahapon pyrrolidiini saatetaan kosketuksiin 1,2-1,7 ekvivalentin kanssa sopivaa emästä, kuten N-me-tyylimorfoliinia, sopivassa liuottimessa, kuten tetrahyd- t t , rofuraanissa tai dietyylieetterissä. Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan -50 - 0 °C, -25 - -20 °C ollessa edulli- : 35 nen, ennen kuin lisätään 1,2 - 1,7 ekvivalenttia isobutyy- 65 113047 liklooriformaattia. Reaktioseoksen annetaan sekoittua 30 minuuttia - 3 tuntia, jolloin sallitaan seka-anhydridin muodostua. Kun seka-anhydridi on muodostunut, natriumboo-rihydridi lisätään. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa 5 alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, kromatografiällä ja uudelieenkiteyttämäl-lä.
Reaktiokaavio K
Reaktiokaavio K on yleinen reitti joidenkin kaavan 10 18 mukaisten piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, jotka saavat aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Yi on -C (O)NHR5, -C(0)NR6R7 tai -C(0)NR8R9 ja Y2 on radikaali, joka valitaan ryhmästä R10 «10 (VX -Cs ; ! : ! 15 1 :* 25 · » 20 66 1 13 0 4 7
Reaktiokaavio K
i /-^ rCN λ - vN
! Pgi-N + I -- Pgi-N X.
\ . Kohta 1 ' 1^2 (60) Cl (61) , (62) mahdollinen / kohta 2 / )—\ CN /—\ ,COjH h/y —- h/y \_/ \2 K°hta 3 \_/ \2 (62a) (63) mahdollinen kohta 5 , , Kohta 4
v c(o)nrr / \/c°2H
P92A_y\ K°hta6 V~V\2 |v: (64) 2 <633) '1' Kohta 7 ’:: \ 5
Reaktiokaavio K (jatkoa) 67 113C47
Ny^Kohta 7
j-v ^C(0)NRR
Hl\ Y» W \2 (18) jossa -C(0)NRR merkitsee Y^:tä, joka on -C(0)NHR^, -C(0)NR.R_ tai -C(0)NRQRö, ja Y0 on radikaali, joka , . o / ...... ö y £.
valitaan ryhmästä X} CQ i> -o
Rio Rio 5 Reaktiokaaviossa K, kohta 1, sopiva kaavan 60 mu kainen suojattu bis-(2-kloorietyyli)amiini alkyloidaan sopivalla kaavan 61 mukaisella aryyliasetonitriilillä, jolloin saadaan kaavan 62 mukainen suojattu 4-aryyli-4-syaanipiperidiini. Sopiva kaavan 60 mukainen suojattu bis-; 10 (2-kloorietyyli)amiini on sellainen, jossa suojaryhmä, - Pgi, voi olla Ci_4-alkyyli, bentsyyli, substituoitu ; bentsyyli, tosyyli, bentseenisulfonyyli tai karbamaatti, ; , kuten t-butoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli. Sopiva . kaavan 61 mukainen aryyliasetonitriili on sellainen, jossa 15 Y2 on kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa ' lopputuotteessa. Tämän tyyppiset alkyloinnit ovat alalla hyvin tunnettuja ja ymmärrettyjä, T. Cammack ja P.C.
: Reeves, J. Heterocyclic Chem. 23, 73 - 75 (1986) ja C.V.
♦ ' » ·...·’ Bercz ja R.D. Ice, J. Pharmaceutical Sei., 61, 1316 - 1317 .. : 20 (1972) .
.,,,; Esimerkiksi, sopiva kaavan 60 mukainen suojattu • bis-(2-kloorietyyli)amiini saatetaan kosketuksiin sopivan
• < I
kaavan 61 mukaisen aryyliasetonitriilin kanssa. Reaktio • · I • » 113047 68 suoritetaan emäksen ollessa läsnä, kuten natriumamidin, natriumhydridin, natriumheksametyylidisilatsidin, kalium-t-butoksidin ja litiumdi-isopropyyliamidin. Reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa ja tet-5 rahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpöti loissa 0 - 80 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, tritu-roimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
10 Vaihtoehtoisesti, esimerkiksi, sopiva kaavan 60 mukainen suojattu bis-(2-kloorietyyli)amiini saatetaan kosketuksiin sopivan kaavan 61 mukaisen aryyliasetonitrii-lin kanssa käyttäen faasinsiirto-olosuhteita. Reaktio suoritetaan liuotinsysteemissä, joka koostuu orgaanisesta 15 faasista ja vesipitoisesta faasista. Reaktio suoritetaan hydoksidiemäksen ollessa läsnä, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin. Reaktio suoritetaan sopivan katalyytin ollessa läsnä, mukaan lukien kvaternääriset ammonium- ja fosfoniumsuolat, kuten tetrabutyyliammoniumbromidi, 20 tetrabutyyliammoniumvetysulfaatti, bentsyylitrimetyyliam- moniumkloridi, heksadekyylitributyylifosfoniumbromidi ja , niiden kaltaiset. Reaktiota sekoitetaan voimakkaasti ja se suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 - 50 °C. Yleensä reak-; tiot vaativat 1-24 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puh- 25 distaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uutta- : : maila, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja : uudelleenkiteyttämällä.
: · Reaktiokaaviossa K, mahdollinen kohta 2, suojatus ta kaavan 62 mukaisesta 4-aryyli-4-syaanipiperidiinistä li 30 poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 62a mukainen 4- ; ; aryyli-4-syaanipiperidiini. Amiinisuojaryhmien poisto on ’ . alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty, ja se kuvataan jul kaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience (1981). Amiinisuojaryhmän, Pgi, : 35 poistaminen tässä kohdassa voidaan vaatia, kun Pgx on 113047 69 bentsyyli, jolloin sallitaan nitriilin hydrolyysi hapoksi kohdassa 3.
Reaktiokaaviossa K, kohta 3, kaavan 62a mukainen 4-aryyli-4-syaanipiperidiini hydrolysoidaan kaavan 63 5 mukaiseksi 4-aryyli-4-karboksyylihappo-piperidiiniksi.
Nitriilien hydrolyysi hapoiksi voidaan suorittaa käyttäen happamia tai emäksisiä olosuhteita, kuten alalla hyvin tiedetään ja ymmärretään.
Reaktiokaaviossa K, kohta 4, kaavan 63 mukainen 4-10 aryyli-4-karboksyylihappo-piperidiini suojataan, jolloin saadaan kaavan 63a mukainen suojattu 4-aryyli-4-karboksyy-lihappo-piperidiini. Amiinisuojaryhmien, Pg2, valinta ja käyttö on hyvin tunnettu ja ymmärretty alalla ja se kuvataan julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, 15 T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
Reaktiokaaviossa K, mahdollinen kohta 5, kaavan 62 mukainen suojattu 4-aryyli-4-syaanipiperidiini hydrolysoidaan kaavan 63a mukaiseksi suojatuksi 4-aryyli-4-karbok-syylihappo-piperidiiniksi. Nitriilien hydrolyysi hapoiksi 20 voidaan suorittaa käyttäen happamia tai emäksisiä olosuhteita, kuten alalla hyvin tunnetaan ja ymmärretään. Hydro-lyysiolosuhteiden, jotka ovat yhteen sopivia suojaryhmien, Pgi, kanssa, valinta ja käyttö on alalla hyvin tunnettu ja ! ymmärretty. Suojatulle kaavan 63a mukaiselle 4-aryyli-4- 25 karboksyylihappo-piperidiinille, joka on valmistettu kaa- : · vion K mahdollisella kohdalla 5, suojaryhmät Pgi ja Pg2 : : ovat välttämättä sama suojaryhmä.
V * Reaktiokaaviossa K, kohta 6, suojattu kaavan 63a mukainen 4-aryyli-4-karboksyylihappo-piperidiini läpikäy i * · *: 30 amidointireaktion sopivan amiinin kanssa, NHRR, jolloin saadaan kaavan 64 mukainen suojattu 4-aryyli-4-karboksyy- ‘ . lihapon amidi-piperidiini. Sopiva amiini, NHRR, käsittää kaavan NH2R5, NHR6R7 ja NHR8R9 mukaiset amiinit, jossa Rs, R6 ja R?, ja R8 ja R9 ovat kuten halutaan kaavan (1) : 35 mukaisessa lopputuotteessa.
* · » • » 113047 70
Amidointireaktio voi edetä kaavan 63a mukaisen hapon kautta tai kaavan 63a mukainen happofunktionaalinen ryhmä voidaan ensin muuttaa aktivoiduksi välituotteeksi; kuten anhydridi; substituoidun ortofosforihapon seka-an-5 hydridi, kuten dialkyyliortofosforihapon, difenyyliorto- fosforihapon, halogeeniortofosforihapon; aiifaattisen kar-boksyylihapon seka-anhydridi, kuten muurahaishapon, etik-kahapon, propionihapon, voihapon, isovoihapon, pivaliini-hapon, 2-etyylivoihapon, trikloorietikkahapon, trifluori-10 etikkahapon ja niiden kaltaisten; aromaattisten karboksyy- lihappojen seka-anhydridi, kuten bentsoehapon ja sen kaltaisten; aktivoitu esteri, kuten fenolin esteri, p-nitro-fenolin esteri, 2,4-dinitrofenolin esteri, pentafluorife-nolin esteri, pentakloorifenolin esteri, N-hydroksisukki-15 dimidin esteri, N-hydroksiftalimidin esteri, 1-hydroksi- lH-bentstriatsolin esteri ja niiden kaltaiset; aktivoitu amidi, kuten imidatsoli, dimetyylipyratsoli, triatsoli tai tetratsoli; tai välituote, joka muodostuu kytkentäaineiden ollessa läsnä, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin tai 1-20 (3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin. Akti voidut välituotteet voidaan valmistaa ja käyttää suoraan, tai ne valmistetaan ja eristetään ennen kuin sopiva amiini, kaavojen NH2R5, NHR6R7 tai NHR8R9 NHRR, lisätään.
’ ' * Vaihtoehtoisesti, aktivoidut välituotteet voidaan valmis- [ * 25 taa, eristää ja puhdistaa ennen sopivan amiinin lisää- f 1 » • : ·' mistä, kaavojen NH2R5, NHR6R7 tai NHR8R9 NHRR. Aktivoitujen * I » : välituotteiden käyttö ja muodostus on alalla hyvin » * * V · tunnettu ja ymmärretty.
Esimerkiksi, kaavan 63a mukainen happoyhdiste saa-3 0 tetaan kosketuksiin vähäisen mooliylimäärän kanssa sopivaa amiinia, kaavojen NH2R5, NHRgR? tai NHR8R9 NHRR, tai sopivan I t · ' , amiinin suolaa ja 1-hydroksibentsotriatsolin hydraattia «•tl* vähäisen mooliylimäärän kytkentäainetta ollessa läsnä, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä tai 1-(3-dimetyyliami- ; 35 nopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidiä. Reaktio suoritetaan 113047 71 sopivan emäksen ollessa läsnä, kuten di-isopropyylietyyli-amiinin, jos käytetään amiinin suolaa, lisätään sopivan emäksen ekvimolaarinen lisämäärä. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai kloro-5 törmissä. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Vaihtoehtoisesti, esimerkiksi, kaavan 63a mukainen happo saatetaan kosketuksiin 1,2 - 1,7 ekvivalentin kansio sa sopivaa emästä, kuten N-metyylimorfoliinia, sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan -50 - 0 °C, -25 - -20 °C ollessa edullinen, ennen kuin lisätään 1,2 - 1,7 ekvivalenttia isobutyyliklooriformaattia. Reaktioseoksen annetaan se-15 koittua 30 minuuttia - 3 tuntia, jolloin sallitaan seka- anhydridin, aktivoidun välituotteen, muodostua. Pitäen lämpötilan välillä -50 - 0 °C sopiva amiini, kaavojen NH2R5, NHR6R7 tai NHReRg NHRR, lisätään, jos käytetään sopivan amiinin suolaa, lisätään sopivan emäksen ekvimolaari-20 nen lisämäärä. Reaktio voidaan, kun amiinin lisäys on tehty, lämmittää huoneenlämpötilaan. Yleensä reaktio vaatii •t 2 - 48 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla , ‘ hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihdut- I tamalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
• 25 Reaktiokaaviossa K, kohta 7, kaavan 64 mukaisesta ! ! suojatusta 4-aryyli-4-karboksyylihapon amidi-piperidiinis- ,·, * tä poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 18 mukainen V ·' piperidiini. Amiinisuojaryhmien poistaminen on alalla hy vin tunnettu ja ymmärretty, ja se kuvataan julkaisussa 30 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, Wiley- • >
Interscience (1981).
Reaktiokaavio L
Reaktiokaavio L on yleinen reitti joidenkin kaavan ‘ * 18 mukaisten piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, jotka : 35 saavat aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Yi on 113047 72 -C(0)NHR5, -C(0)NR6R7 tai -C(0)NR8R9 ja Y2 on radikaali, joka valitaan ryhmästä
Reaktiokaavio L
5 r\/C0!it n,cw HN. /» -- fn-tl y.
\ / Kohta 1 \ / (66) (67)
Kohta 2 /^VC0:H ΛΛ/θ!Ει PBriV_X-Q P9’-\_/VhQ> (69) RlO Kohta 3 (68) Rio i · ‘ ‘ Kohta 4 * > 1 «
·'· : /-y,C(0)NRR /-v C(0)NRR
•·: P93A_vV_/“\_\Λ|Λ i (70> X 5 Rio
(18) , jossa -C(0)NRR
• merkitsee Yj:tä,joka on
·; ! -C(0)NHR , -C(0)NR R
tai -C(O)NR R. ja 6 7 • , . . 0 7 • . bentsyyli tai substi- tuoitu bentsyyli 113047 73
Reaktiokaaviossa L, kohta 1, kaavan 66 mukainen piperidiini-4-karboksyylihapon etyyliesteri suojataan, jolloin saadaan kaavan 67 mukainen suojattu piperidiini-4-karboksyylihapon etyyliesteri. Amiinisuojaryhmien, Pg3, 5 valinta ja käyttö on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty, ja se kuvataan julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience (1981) . Karba-maattisuojaryhmien, kuten bentsyylioksikarbonyyli ja t-butoksikarbonyyli, käyttö on edullista.
10 Reaktiokaaviossa L, kohta 2, kaavan 67 mukainen suojattu piperidiini-4-karboksyylihapon etyyliesteri saatetaan reagoimaan sopivan bentsylointiaineen kanssa, jolloin saadaan kaavan 68 mukainen suojattu 4-bentsyloitu-piperidiini-4-karboksyylihapon etyyliesteri. Sopiva bent-15 sylointiaine on sellainen, joka siirtää bentsyylin tai substituoidun bentsyylin, jossa Rio on kuten halutaan kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
Esimerkiksi, kaavan 67 mukainen suojattu piperidiini-4-karboksyylihapon etyyliesteri saatetaan 20 kosketuksiin 1,0 - 3,0 mooliekvivalentin kanssa bentsyyli- halogenidia tai substituoitua bentsyylihalogenidia. Reak- , , tio suoritetaan 1,0 - 1,5 mooliekvivalentin sopivaa emästä * * : ollessa läsnä, kuten natriumheksametyylidisilatsidia, ! natriumhydridiä, kalium-t-butoksidia tai litiumdi-iso- 25 propyyliamidia. Reaktio suoritetaan sopivassa liuot- :· : timessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa • » h. : tai dimetyylisulfoksidissa. Reaktio suoritetaan yleensä V ' lämpötiloissa -78 - 0 °C. Yleensä reaktiot vaativat 1-24 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin • · : ; 30 tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamal- la, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttä-' , mällä.
Reaktiokaaviossa L, kohta 3, kaavan 68 mukainen suojattu 4-bentsyloitu-piperidiini-4-karboksyylihapon : : : 35 etyyliesteri hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan 69 • £ 113047 74 mukainen suojattu 4-bentsyloitu-piperidiini-4-karboksyyli-happo.
Esimerkiksi, kaavan 68 mukainen suojattu 4-bentsy-loitu-piperidiini-4-karboksyylihapon etyyliesteri saate-5 taan kosketuksiin sopivan hydrolysointiaineen kanssa, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai litiumhyd-roksidin. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, tetrahydrofuraani/vesi-seoksissa, metanolis-sa, metanoli/vesi-seoksissa tai etanoli/vesi-seoksissa. 10 Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palautusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1-72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenki-15 teyttämällä.
Reaktiokaaviossa L, kohta 4, kaavan 69 mukainen suojattu 4-bentsyloitu-piperidiini-4-karboksyylihappo läpikäy amidointireaktion; kuten on yleisesti opetettu reaktiokaaviossa K, kohta 6; sopivan amiinin kanssa, NHRR, 20 jolloin saadaan kaavan 70 mukainen suojattu 4-bentsyloitu-piperidiini-4-karboksyylihapon amidi. Sopiva amiini, NHRR, käsittää amiinit, joilla on kaavat NH2R5, NHR6R7 tai NHR8R9, s 1 jossa R5/ Rs ja R7, ja Rs ja Rg ovat kuten halutaan kaavan · (1) mukaisessa lopputuotteessa.
: 25 Reaktiokaaviossa L, kohta 5, kaavan 70 mukaisesta : suojatusta 4-bentsyloitu-piperidiini-4-karboksyylihapon ·_ j amidista poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 18 : ; ; mukainen 4-bentsyloitu-piperidiini-4-karboksyylihapon amidi, jossa Yi on -C(0)NHR5, -C(0)NR6R7 tai -C(0)NR8Rg ja Y2 j V. 30 on bentsyyli tai substituoitu bentsyyli. Amiinisuojaryh-
• I
,**·, mien poistaminen on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty, ja se kuvataan julkaisussa Protecting Groups in Organic • » » s t ‘ ‘ Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
* I I J : I * »
• t I
• ♦ ·
I I I
113047 75
Reaktiokaavio M
Reaktiokaavio M on yleinen reitti kaavan 18 mukaisten piperidiiniyhdisteiden valmistamiseksi, jotka saavat aikaan kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa Yi ja 5 Y2 yhdessä niiden liittyneen hiilen kanssa muodostavat spirosyklisen renkaan, joka valitaan ryhmästä
d O O
n-/ x x
X X
*'2 R» p ku °Xs‘ b Λ »il
Jotkut kaavan 18 mukaisista yhdisteistä, joissa Yi .. . 10 ja Y2 yhdessä niiden liittyneen hiilen kanssa muodostavat • » spirosyklisen renkaan, ovat alalla tunnettuja tai ne voi- • 1
• I
daan valmistaa analogisesti alalla tunnetuilla menetelmil-"·’ i lä. P.L. Feldman ja M.F. Bracken JOC 55, 4207 - 4209 *:·: (1990); L.D. Wise et ai. J. Med. Chem. 28, 1811 - 1817 15 (1985); ja G.M. Carrera, Jr. ja D.S. Garvey, J. Hetero - cyclic Chem. 29, 847 - 850 (1992).
76 1 13047
Reaktiokaavio M
0 = ^ N Pg2 N — Ca_JN-Pg4 . Kohta 1 u Λ <71> \J_/ P2) ^12
Kohta 2 H2N(0)C /-\ NC /-\ ^a N-Pg4 .N-Pg4 N H '-' „_ NH '-'
I mahdollinen I
(78) kohta 7 (73) mahdollinen kohta 3
: ; H / h O
Kohta 8 N-V - V-/ _ j: I 40 : i Q W' φ ~ (75) I mahdollinen kohta 5 1 : 5 i t t 77 113047
Reaktiokaavio M (jatkoa)
Kohta 8 mahdollinen kohta 5 db- b: ή - *12 ' mahdollinen &12 v kohta 9 \ o N—( j-- h \ kohta 6
V'C\_/ H
mahdolli- I
nen kohta " 10 f] (80) ; I ^ XfCh \; db« r ή " ,'1 , Κΐ2 Kohta 11 * : , * ι
* I
5 * 3 » » > 78 113 0 4 7
Reaktiokaavio M (jatkoa)
Kohta 11
HO R13 O
V\_/ 95 Vv^N 9s |pS (82) Kohta 12 (83) ^*12 ^Rl2
Kohta 13
Rl3 O
Ηγλ
. ¥ \_/NH
: I
5 Reaktiokaaviossa M, kohta 1, kaavan 71 mukainen t suojattu piperidin-4-oni kondensoidaan sopivan aniliinin kanssa, jolloin saadaan kaavan 72 mukainen suojattu imii-ni. Sopiva aniliini on sellainen, jossa saadaan aikaan ‘ '· kaavan 72 mukainen imiini, jossa R12 on kuten halutaan *, : 10 kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa. Yleensä kaavan 72 mukaista suojattua imiiniä ei eristetä ennen kuin se on muutettu kaavan 73 mukaiseksi suojatuksi 4-syaani- * » 79 113 0 4 7 piperidiiniksi. Kaavan 72 mukaisten suojattujen imiinien muodostaminen on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Reaktiokaaviossa M, kohta 2, kaavan 72 mukainen suojattu imiini muutetaan kaavan 73 mukaiseksi suojatuksi 5 4-syaanipiperidiiniksi. Kaavan 72 mukainen suojattu imiini saatetaan kosketuksiin reagenssin kanssa, joka saa aikaan sen läpikäyvän Strecker-reaktion, kuten vetysyanidi, kali-umsyanidi, natriumsyanidi, asetonisyaanihydriini tai tri-metyylisilyylisyanidi. Käytetyt olosuhteet riippuvat mene-10 telmästä, joka on valittu toteuttamaan Strecker-reaktio. Strecker-reaktio ja olosuhteiden valinta Strecker-reaktion toteuttamiseksi ovat alalla hyvin tunnettuja ja ymmärrettyjä.
Reaktiokaaviossa M, mahdollinen kohta 3, kaavan 73 15 mukainen suojattu 4-syaanipiperidiini muutetaan kaavan 74 mukaiseksi suojatuksi 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro[4.5] de-kaani-2,4-dioniksi.
Esimerkiksi, kaavan 73 mukainen suojattu 4-syaanipiperidiini saatetaan kosketuksiin ekvimolaarisen määrän 20 kanssa kloorisulfonyyli-isosyanaattia, jolloin saadaan puhdistamaton välituote. Reaktio suoritetaan sopivassa . liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötiloissa 0 - 50 °C. Reaktio vaatii yleen-'1 ' sä 10 minuuttia - 3 tuntia. Puhdistamaton välituote ote- / 25 taan talteen haihduttamalla tyhjössä. Puhdistamaton väli- ·'·· ; tuote saatetaan kosketuksiin sopivan vesipitoisen hapon • · » .*.! : kanssa, kuten 1 M kloorivetyhapon, ja se kuumennetaan V · 50 °C - sopivan vesipitoisen hapon palautusjäähdytyslämpö tilaan. Reaktio vaatii yleensä 30 minuuttia - 4 tuntia. :’· ; 3 0 Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuil- la tekniikoilla, kuten jäähdyttämällä, säätämällä pH, uut-
t > I
’ , tamalla, haihduttamalla, kromatografiällä ja uudelleenki- t I > f teyttämällä.
M » ·
Reaktiokaaviossa M, mahdollinen kohta 4, kaavan 74 : : 35 mukaisesta suojatusta 1-f enyyli-1,3,8-triatsaspiro [4.5] de- • » 113047 80 kaani-2,4-dionista poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 75 mukainen 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro [4.5]dekaani-2 ,4-dioni. Amiinisuojaryhmien poistaminen on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty, ja se kuvataan julkaisuissa 5 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience (1981) ; R.A. Olofson, JOC 49, 2936 - 2938 (1991); ja Y-K. Shue et al., JOC 56, 2936 - 2938 (1991).
Reaktiokaaviossa M, mahdollinen kohta 5, kaavan 74 mukainen suojattu 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaa-10 ni-2,4-dioni bentsyloidaan tai alkyloidaan sopivalla bent- sylointi- tai alkylointlaineella, jolloin saadaan kaavan 76 mukainen suojattu 3-substituoitu-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro [4.5]dekaani-2,4-dioni. Sopiva bentsylointi- tai alkylointiaine on sellainen, joka siirtää bentsyylin, 15 substituoidun bentsyylin tai Ci-e-alkyylin, kuten vaaditaan Ri3:ssa kaavan (1) mukaisessa lopputuottessa.
Esimerkiksi, kaavan 74 mukainen suojattu 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaani-2,4-dioni saatetaan kosketuksiin 1,0 - 3,0 mooliekvivalentin kanssa sopivaa 20 bentsylointi- tai alkylointlainetta, kuten bentsyyli-halogenidia, substituoitua bentsyylihalogenidia tai Ci-6-alkyylihalogenidia. Reaktio suoritetaan 1,0 - 1,5 mooliekvivalentin sopivaa emästä ollessa läsnä, kuten natrium-| hydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumheksametyylidi- ‘ * 25 silatsidia, natriumhydridiä, kalium-t-butoksidia tai : ·’ litiumdi-isopropyyliamidia. Reaktio suoritetaan sopivassa : : liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, etanolissa, di- V · metyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa 0 °C - liuottimen palau- • · : ’ : 3 0 tusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktio vaatii 1-24 tun- tia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenki- • » i * teyttämällä.
35
• ί I
81 1 13047
Reaktiokaaviossa M, kohta 6, kaavan 76 mukaisesta suojatusta 3-substituoitu-l-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro-[4.5]dekaani-2,4-dionista poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 77 mukainen 3-substituoitu-l-fenyyli-l,3,8-5 triatsaspiro[4.5]dekaani-2,4-dioni. Amiinisuojaryhmien poistaminen on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty, ja se kuvataan julkaisuissa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience (1981); R.A. Olofson, JOC 49, 2936 - 2938 (1991); ja Y-K. Shue et al., JOC 56, 10 2936 - 2938 (1991) .
Reaktiokaaviossa M, mahdollinen kohta 7, kaavan 73 mukainen suojattu 4-syaanipiperidiini hydrolysoidaan, jolloin saadaan kaavan 78 mukainen suojattu piperidiini-4-karboksyylihapon amidi. Nitriilien hydrolyysi karboksyyli-15 hapon amideiksi käyttäen happamia olosuhteita on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty.
Reaktiokaaviossa M, kohta 8, kaavan 78 mukainen suojattu piperidiini-4-karboksyylihapon amidi muutetaan kaavan 79 mukaiseksi suojatuksi 1-fenyyli-l,3,8-triatsa-20 spiro[4.5]dek-2-en-4-oniksi.
Esimerkiksi, kaavan 78 mukainen suojattu piperidiini-4-karboksyylihapon amidi saatetaan kosketuksiin ylimäärän kanssa dimetoksi-N,N-dimetyylimetanamiinia.
( Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten . ' 25 tolueenissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötiloissa ; · ympäristön lämpötila - liuottimen palautusjäähdytyslämpö- • t : tila. Reaktiot vaativat yleensä 12 - 72 tuntia. Tuote *·* ' voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin tunnetuilla tek niikoilla, kuten uuttamalla, haihduttamalla, trituroimal-] 30 la, kromatografiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
; Reaktiokaaviossa M, mahdollinen kohta 9, kaavan 79 * mukaisesta suojatusta 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro [4.5]- dek-2-en-4-onista poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 80 mukainen 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dek-2-en-; 35 4-oni. Amiinisuojaryhmien poistaminen on alalla hyvin tun- 113047 82 nettu ja ymmärretty, ja se kuvataan julkaisuissa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience (1981) ; R.A. Olofson, JOC 49, 2936 - 2938 (1991); ja Y-K. Shue et al. , JOC 56, 2936 - 2938 (1991).
5 Reaktiokaaviossa M, mahdollinen kohta 10, kaavan 79 mukainen suojattu 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dek- 2-an-4-oni pelkistetään kaavan 81 mukaiseksi 1-fenyyli- 1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oniksi tai kaavan 82 mukaiseksi suojatuksi 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-10 oniksi. Kaavan 81 mukainen 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro-[4.5]dekan-4-oni on reaktiokaavion M, mahdollisen kohdan 10, tuote, kun Pg4 on suojaryhmä, joka poistetaan hydrauk-sella, kuten bentsyyli tai substituoitu bentsyyli. Kaavan 82 mukainen suojattu 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]de-15 kan-4-oni on reaktiokaavion M, mahdollisen kohdan 10, tuote, kun käytetään hydrausstabiilia suojaryhmää, kuten metyyliä. Kaavan 82 mukaiselle suojatulle 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-onille, joka on valmistettu kaaviolla M, mahdollinen kohta 10, suojaryhmät Pg4 ja Pgs 20 ovat välttämättä sama suojaryhmä.
Esimerkiksi, kaavan 79 mukainen suojattu 1-V. fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dek-2-en-4-oni saatetaan ; , kosketuksiin vedyn kanssa sopivan katalyytin ollessa ' ! läsnä, kuten 5-%:isen platinan-hiilellä, 10-% risen ‘ 25 platinan-hiilellä, 5-%risen palladiumin-hiilellä, ΙΟΙ*' * % risen palladiumin-hiilellä, Pearlmanin katalyytin, * ' · : : platinaoksidin ja palladiumoksidin. Reaktio suoritetaan V · sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, etyyliasetaatissa ja vedessä. Reaktio suoritetaan yleensä I * : 30 lämpötiloissa ympäristön lämpötila - 50 °C. Reaktio suoritetaan paineissa 15 - 120 psi (103 - 827 kPa) laitteessa, joka on suunniteltu reaktioiden suorittamiseksi käyttäen painetta, kuten Parr-hydrauslaite. Tuote
• t ' I
voidaan eristää poistamalla katalyytti varovasti : 35 suodattamalla ja haihduttamalla. Tuote voidaan puhdistaa • - » 113047 83 uuttamalla, haihduttamalla, trituroimalla, kromatogra-fiällä ja uudelleenkiteyttämällä.
Reaktiokaaviossa M, kohta 11, kaavan 81 mukainen 1-fenyyli-l,3,8 -triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni suoj ataan, 5 jolloin saadaan kaavan 82 mukainen suojattu 1-fenyyli- 1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni. Sopivien amiinisuoja-ryhmien valinta ja käyttö on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty, ja se kuvataan julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. Greene, Wiley-Interscience 10 (1981).
Reaktiokaaviossa M, kohta 12, kaavan 82 mukainen suojattu 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni bentsyloidaan tai alkyloidaan sopivalla bentsylointi- tai alkylointiaineella, jolloin saadaan kaavan 83 mukainen 15 suojattu 3-substituoitu-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro[4.5] -dekan-4-oni. Sopiva bentsylointi- tai alkylointiaine on sellainen, joka siirtää bentsyylin, substituoidun bentsyy-lin tai Ci-6-alkyylin, kuten vaaditaan Ri3:ssa kaavan (1) mukaisessa lopputuotteessa.
20 Esimerkiksi, kaavan 82 mukainen suojattu 1- fenyyli-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni saatetaan kosketuksiin 1,0 - 3,0 mooliekvivalentin kanssa sopivaa bentsylointi- tai alkylointiainetta, kuten bentsyyliha-^ ! logenidia, substituoitua bentsyylihalogenidia tai Ci-g- ,' 25 alkyylihalogenidia. Reaktio suoritetaan 1,0 - 1,5 mooliek- * · ; / vivalentin sopivaa emästä ollessa läsnä, kuten natrium- : ; '· heksametyylidisilatsidia, natriumhydridiä, kalium-t-butok- V * sidia tai litiumdi-isopropyyliamidia. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, di- • t * • 30 metyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa -10 °C - liuottimen ti‘ . palautusjäähdytyslämpötila. Yleensä reaktiot vaativat 1 - 72 tuntia. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa alalla hyvin
• ti I
, tunnetuilla tekniikoilla, kuten uuttamalla, haihdutta- : 35 • ·* » 113047 84 maila, trituroimalla, kromatografiällä ja uudelleenki-teyttämällä.
Reaktiokaaviossa M, kohta 13, kaavan 83 mukaisesta suoj atusta 3-substituoitu-l-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro- 5 [4.5]dekan-4-onista poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan 84 mukainen 3-substituoitu-l-fenyyli-l,3,8-triat-saspiro [4.5]dekan-4-oni. Amiinisuojaryhmien poistaminen on alalla hyvin tunnettu ja ymmärretty, ja se kuvataan julkaisussa Protecting Groups in Organic Synthesis, T. 10 Greene, Wiley-Interscience (1981).
Esimerkki 1 1- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-bentsoyylipyrroli-di-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 15 1.1 3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)pentaanidi- hapon dietyyliesterin synteesi (nro 027F126) 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä (10 g, 53,75 mmol) sekoitettiin mekaanisesti THF:ssa (50 ml) -78 °C:ssa ja käsiteltiin tipoittain natriumbis(trimetyylisilyyli)-20 amidilla (108 ml, 1 M, 2 ekv.). Reaktiolietteen annettiin lämmetä 20 °C:seen ja sekoitettiin 3 tuntia. Liuos jäähdy-, ·. tettiin -78 °C:seen ja lietettä käsiteltiin etyylibro- ; ·, miasetaatilla (12 ml, 107 mmol, 2 ekv.). Lietteen annet- ' ' ! tiin uudelleen lämmetä 20 °C:seen ja sitä sekoitettiin 18 f > i , 25 tuntia. Liete liuotettiin etyylieetteriin ja pestiin ve- * · l · dellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin mag- * * • : nesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
· Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (400 g) 20-%:isella etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 15,85 g j ' : 30 (82 %) otsikon yhdistettä.
: 1.1.2 3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)pentaanidi- t ’ · hapon dietyyliesterin synteesi , 3,4-dikloorifenyyliasetonitriili (30,0 g, 0,161 • » t < » mol) ja THF (100 ml) yhdistettiin ja jäähdytettiin hiili-ί ! : 35 happojää/asetoni-hauteessa. Natriumbis(trimetyylisilyyli)- • ’ » 85 -1 13047 amidi (324 ml, 1,0 M THFrssa, 0,324 mol, 2 ekv.) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Neljän tunnin kuluttua seos jäähdytettiin hiilihappojää/asetoni-hauteessa. Etyylibro-5 miasetaatti (36 ml, 0,325 mol) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Reaktioseos jakouutettiin dietyylieetterillä ja vedellä. Orgaanista kerrosta uutettiin vedellä (3 x 150 ml), IN HCl: 11a (2 x 100 ml), 5-%:isella NaHC03:lla 10 (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (1 x 150 ml) . Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös uudelleenkitey-tettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste : 15 Rf = 0,28 (silikageeli, 20-%:inen etyyliasetaatti heksaa- nissa), sp. 68 - 69 °C.
Analyysi: laskettu C16H17CI2NO4:lie C 53,65; H 4,78; N 3,91; todettu C 53,69; H, 4,79; N, 3,93.
1.2 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3- 20 yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi (Nro 027F128) 3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)pentaanidihapon . . dietyyliesteri (10 g, 27,94 mmol) liuotettiin metanoliin ; ·, (100 ml) ja koboltti(II)kloridin heksahydraatti (13,2 g, ! 55,48 mmol) lisättiin. Sitten liuosta käsiteltiin varovas- 25 ti yhden gramman annoksilla natriumboorihydridiä (11 g, ; / 290 mmol) 45 minuutin aikana 20 - 30 °C:ssa. Liuoksen an- • * nettiin sekoittua vielä 1,5 tuntia, ja liuos väkevöitiin
V ‘ tyhjössä. Jäännös jakouutettiin dikloorimetaanilla ja 1 N
HClrlla, orgaaninen faasi pestiin 1 N HCl:11a (700 ml).
• 30 Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda- ^ tettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin t>‘ ; silikageelillä (600 g) gradientilla 3 - 6-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 7,514 g (85 %) otsikon . yhdistettä.
• · t • · *
I I I
• I
• * > • t 113047 86 1.2.2 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3- yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi 3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)pentaanidihapon dietyyliesteri (32 g, 89,4 mmol) ja etanoli (150 ml) yh-5 distettiin. Seos lisättiin Raney-nikkeliin (100 g) Parr-puliossa ja NH4OH (40 ml) lisättiin. Reaktioseosta hydrat-tiin Parr-ravistimessa paineessa 50 psi (345 kPa) 24 tunnin ajan. Liete suodatettiin celite-kakun läpi ja kiinteät aineet huuhdeltiin etanolilla. Suodos väkevöitiin tyhjös-10 sä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (400 g) eluoiden 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,34 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloori metaanissa) , sp. 87 - 90 °C.
15 Analyysi: laskettu C14H15CI2NO3: He C 53,18; H 4,78; N 4,43; todettu C 53,34; H, 4,71; N 4,51.
1.3 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)- pyrrolidiinin synteesi (nro 027F129)
Litiumalumiinihydridiä (4,0 g, 105 mmol) sekoitet-20 tiin THF:ssa (20 ml) ja [3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso- pyrrolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesteri (7,51 g, 23,79 mmol) lisättiin tipoittain THF: ssa (50 ml). Lietettä kuu- 1 1 : ,·\ mennettiin palautus jäähdyttäen ja annettiin sekoittua 21 » » * ! tuntia. Liete jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin ,* 25 peräkkäin tipoittain vedellä (4 ml), 15-%:isella NaOH:lla • 1 · ;·· · (4 ml) ja vedellä (12 ml) . Lietteen annettiin sekoittua 3 • 1 · LH tuntia 20 °C:ssa. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium- V * sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,37 g otsikon yhdistettä, j 30 1.3.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3- yyli] etanolin synteesi ‘ . L1AIH4 :n liuos (450 ml, 1 M THF: ssa, 450 mmol) , jäähdytettiin jää/asetoni-hauteessa (-10 °C) . H2S04:n liuos • · ♦ . · (99,999 %) (12 ml, 225,3 mmol) THF:ssa (35 ml) lisättiin : 35 tipoittain. (Ole varovainen, kun lisäät H2S04:n THF:iin ja • t 1 • · 113047 87 myös kun lisäät H2S04/THF-liuoksen LiAlH4: iin.) Kun lisäys oli tehty, lietettä sekoitettiin 1 tunti jäähauteessa. Lietteen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoittua 2 tuntia. [3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso-pyrroli-5 din-3-yyli]etikkahapon etyyliesterin (23,2 g, 73,4 mmol) liuos THF:ssa (70 ml) lisättiin tipoittain. Lietettä kuumennettiin 45 - 50 °C:seen 36 tunnin ajan. Liete jäähdytettiin jäähauteessa, ja THF:H20:n liuos (1:1, 70 ml) lisättiin tipoittain. Liete suodatettiin ja kiinteät aineet 10 huuhdeltiin THF:lla ja dikloorimetaanilla. Suoloja sekoitettiin THF:H20:15-%:isen NaOH:n kanssa (1 1:70 ml:20 ml) 2 tunnin ajan. Liete suodatettiin ja yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, ja liuos kuivattiin 15 MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös uudelleenkiteytettiin dietyyli-eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,27 (silikageeli, 9:1:0,2,- dikloorimetaani : met anoi i : ammoniumhydroksidi), sp. 91 - 94 °C.
2 0 Analyysi: laskettu Ci2Hi5C12NO : lie C 55,40; H 5,81; N 5,38; todettu C 55,64; H 5,88; N 5,20.
1.4 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(bentsoyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi (nro 027F114) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro-25 lidiini (6,37 g, 24,5 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin · (100 ml) -78 °C:ssa ja käsiteltiin 4-metyylimorfoliinilla • > > : (5,5 ml, 50 mmol, 2,0 ekv.) ja bentsoyylikloridilla V ; (3,0 ml, 25,8 mmol, 1,05 ekv.). Liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja sekoittua 2 tuntia. Reaktioseos pestiin 1 N ·*·’: 30 HCl:lla ja 5-%:isella NaHC03:lla, ja orgaaninen faasi kui-
• I
vattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin * , tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (300 g) gradientilla etyyliasetaatti - 10-%:inen metanoli dikloo- I I l i rimetaanissa, jolloin saatiin 6,32 g (71 %) otsikon yhdis-: 35 tettä.
88 1 13047 1.5 2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi (nro 027F42) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(bentsoyyli)-3-(2-5 hydroksietyyli)pyrrolidiini (220 mg, 0,6 mmol) liuotettiin dikloorimetääniin (4 ml) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiini (0,13 ml, 0,75 mmol, 1,24 ekv.) ja metaanisulfonyyliklori-di (0,055 ml, 0,71 mmol, 1,18 ekv.) lisättiin 0 °C:ssa. Liuoksen annettiin sekoittua 0 °C:ssa 3 tuntia. Liuos lai-10 mennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin 1 N HClrlla, 5-%:isella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikagee-lillä (30 g), gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti hek-15 saanissa - 75-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa, jolloin saatiin 191 mg (72 %) otsikon yhdistettä.
1.6 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(bentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karbok-syylihapon amidin synteesi (nro 027F42) 20 2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin- 3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (191 mg, 0,43 mmol) käsi-, teltiin 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin . ( vetykloridilla (144 mg, 0,599 mmol) ja NaHCXbtlla (90 mg, V ! 1,07 mmol, 2,5 ekv.) THF/H20:ssa (5 ml/l ml) palautusjääh- / / 25 dyttäen 21 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja vesipi- < 1 » : toista faasia uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen • i t M l faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, kuivattiin ja väke- V · voitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (30 g) 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin 30 saatiin 146 mg (44 %) .
Tarkka massa (Cl) : laskettu C31H33CI2N3O2 : Ile (M+) : 549,1950.
’ . todettu 549,1920.
I 1 M I I » » » 1 I ; » 4 ♦ · • t » I I o • k • I »
i I
• I
89 113047
Esimerkki 2 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,4-dimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 2.1 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,4-dimetoksibent- soyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi (nro 027F108) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro-lidiini (288 mg, 1,1 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin 10 (3 ml) -78 °C:ssa ja käsiteltiin 4-metyylimorfoliinilla (0,25 ml, 2,27 mmol, 2 ekv.) ja 2,4-dimetoksibentsoyyli-kloridilla (220 mg, 1,1 mmol, 1 ekv.), joka oli liuotettu 3 ml:aan dikloorimetaania. Liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan. Liuos pes-15 tiin 1 N HClrlla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatilla.
Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (30 g) gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 6-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, 20 jolloin saatiin 324 mg (69 %) otsikon yhdistettä.
2.2 2- [1-(2,4-dimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-di- , kloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi (nro 027F117) '! 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,4-dimetoksibentsoyy- / ‘ 25 li)-3-(2-hydroksietyyli) pyrrolidiini (320 mg, 0,75 mmol) ·*· - liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml) , ja N,N-di-isopropyy- * * lietyyliamiini (0,35 ml, 2,0 mmol, 2,7 ekv.) ja metaani-V * sulfonyylikloridi (0,080 ml, 1,0 mmol, 1,4 ekv.) lisättiin tipoittain 0 °C:ssa ja annettiin sekoittua 3 tunnin ajan.
: ’' ’: 30 Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin 1 N
HCl:lla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen
i ! I
' , faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja * > väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikagee-
Ui t
Iillä (30 g) 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, :t:’; 35 jolloin saatiin 343 mg (91 %) otsikon yhdistettä.
• I i » # 90 113047 2.3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,4-dimetok-sibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi (nro 027F117) 2-[1-(2,4-dimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloorife-5 nyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (343 mg, 0,68 mmol) liuotettiin THF:iin (8 ml), ja 4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridi (170 mg, 0,71 mmol, 1,04 ekv.), kaliumkarbonaatti (200 mg, 1,45 mmol, 2,1 ekv.) ja vesi (2 ml) lisättiin, ja liuosta kuumennet-10 tiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja vesipitoista faasia uutettiin dikloorimetaanilla, se kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (40 g) gradientilla etyyliasetaatti - 6-%:inen metanoli 15 dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 151 mg (36 %) otsikon yhdistettä.
Analyysi: laskettu C33H37CI2N3O4.0,6 H20:lle C 63,86,- H 6,20; N 6,76.
todettu C 63,61; H 6,13; N 6,67.
2 0 Esimerkki 3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,S-trimetoksi-bentsoyyliJpyrrolidin-S-yyli] etyyli] -4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi » » , 3.1 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- , ’ 25 bentsoyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi ; : (nro 027F109) » ♦ ’ ' 3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro- ‘ lidiini (288 mg, 1,1 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin -78 °C:ssa ja käsiteltiin 4-metyylimorfoliinilla (0,25 ml, * : 30 2,27 mmol, 2 ekv.) ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridilla : : (250 mg, 1,1 mmol, 1 ekv.) dikloorimetaanissa (3 ml). Liu- t . oksen annettiin lämmetä 0 °C.-seen ja sekoittua 1 tunnin , ajan. Liuos pestiin 1 N HC1-. 11a ja 5-%·. isella natriumbi- , ’ karbonaatilla, ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesium- ' 35 sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös » · » » * 113047 91 kromatografoitiin silikageelillä (30 g) gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 6-%: inert metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 353 mg (71 %) otsikon yhdistettä.
5 3.1.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli-3-yyli)-l-(3,4,5- trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etano-li (5,885 g, 22,64 mmol) ja dikloorimetaani (135 ml) yhdistettiin. 4-metyylimorfOliini (5,0 ml, 45,48 mmol, 2 10 ekv.) lisättiin. Seos jäähdytettiin hiilihappojää/asetoni-hauteessa, ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin (5,22 g, 22,63 mmol) liuos dikloorimetaanissa (100 ml) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, hiilihappojää/asetoni-haude vaihdettiin jäähauteeksi, ja seosta sekoitettiin 1 15 tunnin ajan. Liuosta uutettiin 1 N HClrlla (50 ml), 5-%:isella NaHC03:lla (50 ml) ja H20:lla (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös puhdistettiin kromatografialla silikageelillä (400 g) 20 eluoiden etyyliasetaatilla ja sitten 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste: : Rf = 0,38 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloori- metaanissa).
25 3.2 [2-[3,4-(dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- ; ·’ bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etyyli] metaanisulfonaatin * synteesi (nro 027F116) V 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentso- yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (350 mg, 0,77 mmol) • ’ : 30 liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml), ja N,N-di-isopropyy- : ; lietyyliamiini (0,35 ml, 2,0 mmol, 2,6 ekv.) ja metaani- sulfonyylikloridi (0,080 ml, 1,03 mmol, 1,34 ekv.) lisättiin tipoittain 0 °C:ssa. Liuoksen annettiin sekoittua 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. Liuos laimennettiin dikloorimetaa-' · 35 nilla ja pestiin 1 N HCl:lla ja 5-%:isella natriumbikarbo- 92 113047 naatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä (30 g) gradientilla etyyliasetaatti - 6-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin 5 saatiin 376 mg (92 %) otsikon yhdistettä.
3.2.1 [2-[3-(3#4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli] metaanisulfonaa-tin synteesi 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli-3-yyli)-1-(3,4,5-trime-10 toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanoli (3,5 g, 7,87 mmol) ja dikloorimetaani (100 ml) yhdistettiin. N,N-di-isopropyylietyyliamiini (3,0 ml, 17,22 mmol, 2,2 ekv.) lisättiin, ja seos jäähdytettiin jäähauteessa. Metaanisul-fonyylikloridi (0,82 ml, 10,59 mmol, 1,35 ekv.) lisättiin 15 tipoittain. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Metaanisulfonyylikloridi (0,05 ml, 0,65 mmol, 0,08 ekv.) lisättiin tipoittain. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 0,5 tuntia. Liuosta uutettiin 1 N HClrlla (2 x 100 ml) ja 5-%:isella NaHCChtlla (100 ml). Orgaaninen 20 faasi kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännöstä kuivattiin , . suurtyhjössä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, ; t jolloin saatiin otsikon yhdiste: ( Rf = 0,27 (silikageeli, etyyliasetaatti).
> . 25 3.3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- ; · toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi- : diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi (nro 027F116) ’ 2-[3,4-(dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent- soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (376 mg, j 30 0,707 mmol) liuotettiin THF:iin (8 ml), ja 4-fenyylipipe- : ridiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridi (170 mg, . 0,707 mmol, 1 ekv.), kaliumkarbonaatti (200 mg, 1,45 mmol, . 2 ekv.) ja vesi (2 ml) lisättiin, ja liuosta kuumennettiin * * 1 t . palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä, : 35 ja vesipitoista faasia uutettiin dikloorimetaanilla. Or- 113047 93 gaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (40 g) gradientilla etyyliasetaatti 6-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin eristettiin 5 otsikon yhdiste. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja lisättiin tipoittain kylläiseen eetteri/HCl-liuokseen. Liete väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kuivattiin suurtyh-jössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin otsikon yhdisteen vety-kloridisuolaa 321 mg (71 %) .
10 Analyysi: laskettu C34H39CI2N3O5.HCI.0,5 H20:lle: C 62,93; H
6,21; N 6,48.
Todettu C 62,86; H 6,19; N 6,30.
3.3.1 l-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli-3-yyli)-1-(3,4, 5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyy-15 lipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 2 -[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (7,87 mmol) ja THF/H20 (3/1, 80 ml) yhdistettiin. 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridi 20 (2,8 g, 11,64 mmol, 1,5 ekv.) ja kaliumkarbonaatti (3,3 g, 23,88 mmol, 3 ekv.) lisättiin. Seosta kuumennettiin , . palautusjäähdyttäen 72 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä.
; , Vesipitoista jäännöstä uutettiin dikloorimetaanilla.
I Orgaanista faasia uutettiin H20:lla (50 ml). Orgaaninen ,’ ' 25 faasi kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin ’’ ‘ tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös puhdistettiin : kromatografiällä silikageelillä (350 g) eluoiden peräkkäin V * etyyliasetaatilla, 6-%:isella metanolilla dikloori metaanissa ja sitten 10-%:isella metanolilla dikloori-* / 30 metaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste: : Rf = 0,12 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloori- t ’ . metaanissa).
, Analyysi: laskettu C34H39Cl2N3O5-0,5 H20:lle C 62,93; H 6,21; \ ‘ N 6,48; 35 todettu C 62,86; H 6,19; N 6,30.
94 113047
Esimerkki 3Ά 3.3A.1 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli-3-yyli)-1-(3, 4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fe-nyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin 5 synteesi 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli-3-yyli)-1-(3,4,5-tri-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4 -fenyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidi (4,13 g, 6,45 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (20 ml) ja käsiteltiin dikloori-10 metaanin liuoksella, joka oli tehty kylläiseksi HCl(g):lla (20 ml). Liuoksen annettiin sekoittua 1 tunnin ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännöstä kuivattiin suurtyhjössä 56 °C:ssa 18 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikon yhdiste: 15 sp. 175 - 185 °C (hidas hajoaminen lasimaiseksi)
Analyysi: laskettu C34H40CI3N3O5:lie C 60,32; H 5,95; N 6,21; todettu C 60,09; H 6,32; N 6,11.
Esimerkki 4 1-(2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-[2-(2-metoksi-20 fenyyli)asetyyli]pyrrolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyyli-piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 4.1 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibentsoyy-li)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi (nro i I 027F103) 25 3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro- j ·’ lidiini (218 mg, 0,83 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin ' ' : -78 °C:ssa ja käsiteltiin 4-metyylimorfoliinilla (0,19 ml, · 1,73 mmol, 2 ekv.) ja 2-metoksibentsoyylikloridilla (155 mg, 0,84 mmol, 1 ekv.) dikloorimetaanissa (3x1 ml).
: : 30 Liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja sekoittua 4,5 tun- : : nin ajan. Liuos pestiin 1 N HCl:lla ja 5-%:isella natrium bikarbonaatilla, ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-. sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös II; i » kromatografoitiin silikageelillä (30 g) gradientilla : 35 50-%.-inen etyyliasetaatti heksaanissa - 6-%:inen metanoli • > » • · 113047 95 dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 202 mg (60 %) otsikon yhdistettä.
4.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1- [2-(2-metoksife- nyyli)asetyyli]pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin 5 synteesi (nro 027F104) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibentsoyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (nro 027F103) (200 mg, 0,49 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml) , ja di-isopro-pyylietyyliamiini (0,17 ml, 0,976 mmol, 2 ekv.) ja metaa-10 nisulfonyylikloridi (0,050 ml, 0,646 mmol, 1,3 ekv.) lisättiin tipoittain 0 °C:ssa. Liuoksen annettiin sekoittua 30 minuuttia 0 °C:ssa. Liuos laimennettiin dikloorimetaa-nilla ja pestiin 1 N HClrlla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatil-15 la, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä (25 g) gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 6-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 210 mg (88 %) otsikon yhdistettä.
20 4.3 1-(2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-[2-(2-metoksi- fenyyli)asetyyli]pyrrolidin-3-yyli] etyyli)-4-fenyylipipe-, ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi (nro 027F104) 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (nro 25 027F104) (210 mg, 0,43 mmol) liuotettiin THF:iin (4 ml), • : ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vety- ' kloridi (105 mg, 0,44 mmol), natriumbikarbonaatti (75 mg, V * 0,89 mmol) ja vesi (1 ml) lisättiin, ja liuosta kuumennet tiin palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Liuos väkevöitiin tyh- : ' : 30 jössä, ja vesipitoista faasia uutettiin dikloorimetaanil- la. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (30 g) gradientilla etyyliasetaatti - * j j » 10-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin : J 35 205 mg (80 %) otsikon yhdistettä.
• 113047 96
Analyysi: laskettu C33H37CI2N3O30,5 H20:lle C 65,47; H 6,16; N 6,94.
Todettu C 65,86; H 6,43; N 7,02.
Esimerkki 5 5 1-(2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksi- bentsoyylipyrrolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi 5.1 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksibent-soyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi (nro 10 027F130) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro-lidiini (2 g, 7,695 mmol) liuotettiin dikloorimetääniin -78 °C:ssa ja käsiteltiin 4-metyylimorfoliinilla (1,8 ml, 16,4 mmol, 2,1 ekv.) ja 2,6-dimetoksibentsoyylikloridilla 15 (1,55 g, 7,73 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml). Liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin 1,5 tunnin ajan. Liuos pestiin 1 N HCl:lla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatilla, ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös 20 kromatografoitiin silikageelillä (200 g) gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 6-%:inen metanoli , dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 2,434 g (75 %) otsikon ; ' yhdistettä.
* ! 5.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksi- , / 25 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin syn- j · teesi (nro 027F130) - 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksibentsoyy- V* li)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (2,434 g, 5,74 mmol) liuotettiin dikloorimetääniin (30 ml) ja käsiteltiin N,N-j ' : 30 di-isopropyylietyyliamiinilla (2,1 ml, 12,06 mmol, 2,1 ekv.) ja metaanisulfonyylikloridilla (0,53 ml, 6,85 mmol,
. 1,2 ekv.) 0 °C:ssa 1 tunnin ajan. Liuos pestiin 1 N
HCl:lla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen * * · * faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja : . : 35 väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikagee- * = · • 113047 97 lilla (150 g) gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti hek-saanissa - 6-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 2,8041 g (97 %) otsikon yhdistettä.
5.3 1-(2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dime-5 toksibentsoyylipyrrolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi (nro 027F131) 2-[3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksibentso-yyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (2,0 g, 3,98 mmol) liuotettiin THFriin (40 ml), ja 4-fenyylipipe-10 ridiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridi (1 g, 4,16 mmol), vesi (10 ml) ja kaliumkarbonaatti (1,2 g, 8,68 mmol) lisättiin, ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoista faasia uutettiin dikloorimetaanilla kolme kertaa, ja or-15 gaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (150 g) gradientilla etyyliasetaatti - 10-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 1,2515 g (52 %) jäännöstä. CI/MS (m/e) 610 2 0 (M+H) C33H37CI2N3O4 : lie .
Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml) ja . suodatettiin tipoittain kylläiseen eetteri/HCl-liuokseen.
Liete väkevöitiin tyhjössä, ja jäännös kuivattiin suurtyh-! jössä 55 °C:ssa, jolloin saatiin 1,04 g (78 %) otsikon , ' 25 yhdistettä.
; : Analyysi: laskettu C33H37CI2N3O4. HCl:lle C 61,26; H 5,92; N
: ί 6,49.
\ : Todettu C 61,19; H 6,22 N 6,57.
1 1 98 1 13 0 4 7
Esimerkki 5A
1- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli-3-yyli)-1-(2,6-dime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin synteesi 5 5A.1 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli-3-yyli)-1-(2,6- dimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin synteesi 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli-3-yyli)-3-(2,6-dime- toks ibent soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4 -fenyylipiperi-10 diini-4-karboksyylihapon amidi (1,8 ml) liuotettiin di-kloorimetaaniin (20 ml) ja käsiteltiin dikloorimetaanin liuoksella, joka oli tehty kylläiseksi HCl(g):lla (20 ml). Liuoksen annettiin sekoittua 1 tunnin ajan. Liuos väkevöi-tiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännöstä kuivat-15 tiin suurtyhjössä 56 °C:ssa 18 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
Analyysi: laskettu C33H38CI3N3O4: lie C 61,26; H 5,92; N
6,49; todettu C 61,18; H 6,22; N 6,57.
20 Esimerkki 6 2- t(2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrro- , lidin-3-yyli] etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karbonyyli)- ; amino]pentaanidihapon dimetyyliesterin synteesi ! 6.1 l-tert-butyylioksikarbonyyli-4-fenyylipiperi- . 25 diini-4-karboksyylihapon metyyliesterin synteesi (nro ; / 03F169) '· : l-tert-butyylioksikarbonyyli-4-fenyylipiperidiini- * - t V* 4-karboksyylihapon (0,9162 g, 3 mmol) annettiin reagoida metyylijodidin (1,87 ml, 30 mmol, 10 ekv.) kanssa N,N-di- • a * • ‘ 30 isopropyylietyyliamiinin (2,61 ml, 15 mmol, 5 ekv.) olles-
sa läsnä asetonitriilissä (30 ml) 20 °C:ssa 16 tunnin '. ajan. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin 1 N
a a . HCl:lla, kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja kylläisellä
Ml | natriumkloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium- • t\ ‘ 35 sulfaatilla, ja liuotin väkevöitiin tyhjössä, jolloin saa- • * » • » • a 99 113 0 4 7 tiin 0,935 g (98 %) otsikon yhdistettä.
6.2 4-fenyylipiperidiini-4-hapon metyyliesterin vetykloridin synteesi (nro 03F170) 1-1ert-butyylioksikarbonyyli-4 - fenyylipiperidi ini-5 4-hapon metyyliesterin (0,9345 g, 2,93 mmol) annettiin sekoittua 4 N HClrssa dioksaanissa (10 ml) 20 °C:ssa 45 minuutin ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä, ja jäännös kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,7143 g (95 %) otsikon yhdistettä.
10 6.3 1-[2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyr- rolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyy-lihapon metyyliesterin synteesi (nro 003F171) 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon metyyliesterin vetykloridi (0,4143 g, 1,62 mmol) ja 2 - [1-bentsoyy-15 li-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaani- sulfonaatti (0,7165 g, 1,62 mmol) liuotettiin THF/H20:een (20 ml/4 ml) ja käsiteltiin natriumbikarbonaatilla (0,2592 g, 3,24 mmol) palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla, ja vesipitoista 20 faasia uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikagee-lillä l-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin ! saatiin 0,2850 g (31 %) otsikon yhdistettä.
25 6.4 1-[2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyr- ; rolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyy- ' : lihapon synteesi (nro 003F172) V * 1-[2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrroli- din-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon 30 metyyliesteri (0,2850 g, 0,5 mmol) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja käsiteltiin 1 M natriumhydroksidilla (5 ml, 5 mmol) 20 °C:ssa 2 tunnin ajan. Vesipitoinen faasi pestiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen faasi tehtiin happamaksi • t t t IN kloorivetyhapolla, ja sitten uutettiin etyyliasetaa-: : : 35 tiliä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, • 113047 100 suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,117 g (43 %) otsikon yhdistettä.
6.5 2-[(2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-pyrrolidin-3-yyli] etyyli] -4-fenyylipiperidiini-4-karbonyy-5 li)amino]pentaanidihapon dimetyyliesterin synteesi (003F175) 1- [2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrroli-din-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihappo (49 mg, 0,11 mmol, 1,1 ekv.), L-glutamiinihapon dimetyyli-10 esterin vetykloridi (0,0260 g, 0,1 mmol), EDC (0,0236 g, 0,12 mmol, 1,2 ekv.), HOBT (0,0180 g, 0,12 mmol, 1,2 ekv.) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiini (0,03 ml, 0,12 mmol, 1,2 ekv.) liuotettiin dikloorimetääniin (2 ml) ja sekoitettiin 16 tunnin ajan 20 °C:ssa. Liuos laimennettiin etyyliase-15 taatilla ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla, kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja kylläisellä natriumkloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 5-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, 20 jolloin saatiin 63 mg (81 %) otsikon yhdistettä.
Analyysi: laskettu C38H43CI2N3O6 : lie C 64,40; H 6,11; N
5,93.
; ( todettu C 64,07; H 6,28; N 5,87.
) Esimerkki 7 25 2-[ (1- (2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyr- ‘ rolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karbonyyli)- * * amino]-3-hydroksivoihapon metyyliesterin synteesi '·. : (003F176) 7.1 2-[(1-(2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyy-30 li)pyrrolidin-3-yyli] etyyli] -4-fenyylipiperidiini-4- j> karbonyyli)amino]-3-hydroksivoihapon metyyliesterin syn teesi (003F176) 1-[2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrroli-
1 « i I
din-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihappo : 35 (61 mg, 0,1 mmol), L-treoniinin metyyliesterin vetykloridi • j • 113047 101 (0,0187 g, 0,11 mmol, 1,1 ekv.), EDC (0,0216 g, 0,11 mmol,
1,1 ekv.), HOBT (0,0165 g, 0,11 mmol, 1,1 ekv.) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiini (0,0257 ml, 0,11 mmol, 1,1 ekv.) liuotettiin dikloorimetaaniin (2 ml) ja sekoitettiin 16 5 tunnin ajan 20 °C:ssa. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla, kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja kylläisellä natriumkloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin 10 silikageelillä 5-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 34,2 mg (51 %) otsikon yhdistettä. Analyysi: laskettu C36H41CI2N3O5: lie C 64,86; H 6,20; N
6,30.
todettu C 64,62; H 6,49; N 6,42.
15 Esimerkki 8 1- [2- [l-bentsoyyli-3-naftalen-2-yylipyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 8.1 3-syaani-3-(2-naftyyli)pentaanidihapon dietyy-20 liesterin synteesi (03F106) 2- naftyyliasetonitriiliä (1,6721 g, 10 mmol) , , THF.-ssa (80 ml) -78 °C:ssa käsiteltiin natriumbis (trime- tyylisilyyli)amidilla (20 ml, 1 M THF:ssa; 20 mmol, 2 \' ! ekv.). Liuoksen annettiin lämmetä 20 °C:seen ja sekoittua 25 2 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen, ja etyyli- • : bromiasetatti (2,2 ml, 20 mmol, 2 ekv.) lisättiin. Liuok- <· l sen annettiin lämmetä 20 °C:seen ja sekoittua 16 tuntia.
V ’ Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin vedellä.
Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda- • · * I 1 : 30 tettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä gradientilla 5-%:inen etyyliasetaatti hek-saanissa 20-%:inen etyyliasetaatti heksanissa, jolloin saatiin 3,2124 g (95 %) otsikon yhdistettä.
t 1 t I
• t t • 113047 102 8.2 [3-naftalen-2-yyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli]-etikkahapon etyyliesterin synteesi (003F115) 3-syaani-3-(2-naftyylipentaanidihapon dietyyli-esteriä (3,2124 g, 9,47 mmol) hydrattiin paineessa 40 psi 5 (276 kPa) käyttäen Raney-nikkeliä (10 g) etanolissa (60 ml) ja ammoniumhydroksidissä (25 ml) 8 tunnin ajan. Liete suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä gradientilla 30-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 2-%:inen metanoli dikloori-10 metaanissa, jolloin saatiin 1,0337 g (68 %) otsikon yhdistettä.
8.3 3-(2-naftalen-2-yylipyrrolidin-3-yylietanolin synteesi (003F122) 3-(2-naftalen-2-yyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli)etik-15 kahapon etyyliesteri (1,2636 g, 4,25 mmol) THF:ssa (20 ml) lisättiin hitaasti LAH:n (0,6451 g, 17 mmol) liuokseen THF:ssa (20 ml) huoneenlämpötilassa. Lietettä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia ja lisää LAH:a (0,3225 g, 8,5 mmol) lisättiin ja sitten kuumennettiin pa-20 lautusjäähdyttäen vielä 8 tuntia. Lietettä käsiteltiin tipoittain 0,98 ml :11a vettä, 0,98 ml :11a 15-%:ista nat-, , riumhydroksidia ja 2,94 ml :11a vettä. Liete kuivattiin . magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjös- ' sä, jolloin saatiin 0,9145 g (89 %) otsikon yhdistettä.
’ : 25 8.4 l-bentsoyyli-3-(2-hydroksietyyli)-3-(2-naftyy- : li)pyrrolidiinin synteesi (003F129) ! 3-(2-naftylen-2-yylipyrrolidin-3-yyli)etanoli * (003F122) (0,1207 g, 0,5 mmol raaka) liuotettiin dikloori- metaaniin ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Bentsoyylikloridi 30 (0,06 ml, 0,5 mmol, 1 ekv.) ja N,N-di-isopropyylietyyli-
• I
l‘"l amiini (0,09 ml, 0,5 mmol, 1 ekv.) lisättiin 0 °C:ssa.
» ) > ’ , Liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 4 tuntia ja laimennettiin ‘ sitten etyyliasetaatilla ja pestiin 1 N HCl:lla, kylläi- » * : t ‘ ’ sellä natriumbikarbonaatilla ja kylläisellä natriumklori- ; 35 dilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, I 1 i 103 113047 suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatogra-foitiin silikageelillä gradientilla 35-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 4-%:inen metanoli CHCl3:ssa, jolloin saatiin 0,1061 g (61 %) otsikon yhdistettä.
5 8.5 2-[l-bentsoyyli-3-naftylen-2-yylipyrrolidin-3- yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi (003F134) 1- bentsoyyli-3-(2-hydroksietyyli)-3-(2-naftyyli)-pyrrolidiini 003F129 (1,0501 g, 3,04 mmol) dikloorimetaa-nissa (30 ml) jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin N,N- 10 di-isopropyylietyyliamiinilla (0,93 ml, 3,95 mmol, 1,3 ekv.) ja metaanisulfonyylikloridilla (0,28 ml, 3,65 mmol, 1,2 ekv.). Liuoksen annettiin sekoittua 0 °C:ssa 2 tuntia ja lisää N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,93 ml, 3,95 mmol, 1,3 ekv.) ja metaanisulfonyylikloridia (0,28 ml, 15 3,65 mmol, 1,3 ekv.) lisättiin, ja liuoksen annettiin se koittua vielä 2 tuntia 0 °C:ssa. Liuos väkevöitiin tyhjössä, ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä l-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 1,297 g (97 %) otsikon yhdistettä.
20 8.6 1-[2-[l-bentsoyyli-3-naftylen-2-yylipyrroli- din-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi (003F136) 2- [l-bentsoyyli-3-naftylen-2-yylipyrrolidin-3-yy- ) li]etyylimetaanisulfonaattia (003F134) (1,1363 g, 2,58 ‘ 25 mmol), 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin ve- ί · tykloridia (0,6846 g, 2,84 mmol, 1,1 ekv.), natriumbikar- ; : bonaattia (0,4335 g, 5,16 mmol, 2 ekv.) THF/H20:ssa ί (25 ml/5 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen 16 tuntia.
Liuos väkevöitiin tyhjössä, ja vesipitoista faasia uutet-30 tiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, a kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi-' , tiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä gradientilla 3-%:inen metanoli dikloorimetaanissa 5-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin ; ; ; 35 0,8325 g (61 %) otsikon yhdistettä.
I I
104 113047
Analyysi: laskettu C35H37N302-H20: lie C 76,48; H 7,15; N
7,64.
Todettu C 76,10; H 7,13; N 7,71.
Esimerkki 9 5 8-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksi- bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-onin synteesi (027F145) 9.1 8- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetok-sibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-l,3,8-10 triatsaspiro[4.5]dekan-4-onin synteesi (027F145) 2-[1-(2,6-dimetoksibentsoyyli)-3-(3,4-dikloorife-nyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (200 mg, 0,398 mmol) ja 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro [4.5]dekan-4-oni (100 mg, 0,432 mmol) liuotettiin THF/H20:een (4 ml/l 15 ml) ja käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (110 mg, 0,796 mmol, 2 ekv.) palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Liuos väke-vöitiin tyhjössä, ja vesipitoista faasia uutettiin (3x) dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös 20 kromatografoitiin silikageelillä (40 g) gradientilla etyyliasetaatti - 10-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jol-.·. loin saatiin 130 mg (51 %) otsikon yhdistettä.
; , Tarkka massa (Cl): laskettu C34H39CI2N4O4: lie (M+H) : 637,23- ; 48.
’ : 25 Todettu 637,2322.
; * Esimerkki 10 ·’ 8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-bentsoyylipyrroli- V * din-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan- 4-onin synteesi (027F60) • 30 10.1 [2-[l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyr- : : rolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi (027F60a) . l-bentsoyyli-3-(2-hydroksietyyli)-3-(3,4-dikloori- , fenyyli)pyrrolidiini (350 mg, 0,962 mmol) liuotettiin ’ dikloorimetaaniin (6 ml) 0 °C:ssa ja N,N-di-isopropyyli- 35 etyyliamiini (0,25 ml, 1,44 mmol, 1,5 ekv.) ja metaanisul- 113047 105 fonyylikloridi (0,090 ml, 1,16 mmol, 1,2 ekv.) lisättiin. Liuoksen annettiin sekoittua 2 tuntia. Metaanisulfonyylikloridi (0,015 ml, 0,19 mmol, 0,2 ekv.) lisättiin, ja liuoksen annettiin sekoittua vielä 30 minuuttia. Liuos lai-5 mennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin 1 N HClrlla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (40 g) 2-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 10 427 mg (99 %) otsikon yhdistettä.
10.2 8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(bentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro-[4.5]dekan-4-onin synteesi (027F60b) 2-[1-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-15 3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (427 mg, 0,962 mmol) (027F60a) liuotettiin THF:iin (6 ml), ja 1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni (270 mg, 1,167 mmol, 1,2 ekv.), vesi (1,5 ml) ja natriumbikarbonaatti (150 mg, 1,79 mmol, 1,86 ekv.) lisättiin. Lietettä kuumennettiin 20 palautusjäähdyttäen 21 tuntia ja väkevöitiin sitten tyh jössä. Vesipitoista faasia uutettiin dikloorimetaanilla.
. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsul faatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös j kromatografoitiin silikageelillä (50 g) gradientilla etyy- 25 liasetaatti - 10-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jol-; ‘ loin saatiin 354 mg (64 %).
·’ : : Analyysi: laskettu C32H34CI2N4O2.H2O: lie C 64,60; H 6,10; N
V ! 9,42.
Todettu C 64,79; H 6,04; N 9,27. j 3 0 Esimerkki 11 : ; 1-[2-[l-bentsyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso- pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboks-yylihapon amidin synteesi 113047 106 11.1 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yylioksi)butyronitriilin synteesi
Natriumhydridiä (1,42 g, 59,2 mmol) THF:ssa (25 ml) käsiteltiin 3,4-dikloorifenyyliasetonitriilillä (10 g, 5 53,75 mmol) THF:ssa (60 ml) -78 °C:ssa, ja sitten lietteen annettiin lämmetä 20 °C:seen ja sekoittua 2,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 2-(2-bromietoksi)tetrahydro-pyraani THF:ssa (25 ml) lisättiin tipoittain. Liuoksen annettiin lämmetä 20 °C:seen ja sekoittua 16 tuntia. Liuos 10 kaadettiin kylläiseen ammoniumkloridiin ja uutettiin di-etyylieetterillä. Orgaanista faasia uutettiin vedellä ja suolaliuoksella, ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (500 g) gradientilla 15 5-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 20-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa, jolloin saatiin 12,134 g (72 %) otsikon yhdistettä.
11.2 3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-(tetrahyd-ropyran-2-yylioksi)pentaanihapon etyyliesterin synteesi 20 (027F32-33) 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yyli- . . oksi)butyronitriili (10,8669 g, 34,62 mmol) liuotettiin ; :t THF:iin (20 ml) -78 °C-.ssa ja käsiteltiin tipoittain ! LDA:lla (27,2 ml, 40,8 mmol, 1,18 ekv.) 30 minuutin ajan.
25 Liuoksen annettiin sekoittua 1,25 tuntia. Etyylibromiase- ;· · taatti (4,2 ml, 37,87 mmol, 1,09 ekv.) lisättiin tipoit- • · * '·· · tain -78 °C:ssa, ja liuoksen annettiin lämmetä 20 °C:seen « · < *.* · ja sekoittua 4 tuntia. Liuos jakouutettiin ammoniumklori- dilla ja dietyylieetterillä. Orgaanista faasia uutettiin : 30 vedellä ja suolaliuoksella, ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjös-. sä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (400 g) gra- , dientilla 20-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa • I I i ) ’ 30-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa, jolloin saatiin ! : 35 9,6243 g (69,5 %) otsikon yhdistettä.
» > 113047 107 11.3 4- (3,4-dikloorifenyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli)pyrrolidin-2-onin synteesi (027F34) 3- syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-(tetrahydropy- ran-2-yylioksi)pentaanihapon etyyliesteri (027F32a) 5 (9,5 g, 23,76 mmol) liuotettiin etanoli/ammoniumhydroksi- diin (190 ml/38 ml) ja hydrattiin Parr-ravistimessa paineessa 45 psi (310 kPa) 7 tuntia käyttäen Raney-nikkeliä (30 g). Liete suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (30 g) gradien-10 tiliä 30-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 10-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 6,85 g (81 %) otsikon yhdistettä.
11.4 l-bentsyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2- (tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]pyrrolidin-2-onin syn-15 teesi (027F43) 4- (3,4-dikloorifenyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yyli- oksi)etyyli)pyrrolidin-2-oni (027F34) (1 g, 2,79 mmol) liuotettiin THF:iin (10 ml) ja käsiteltiin natriumhydri-dillä (80 mg, 1,2 ekv.) ja bentsyylibromidilla (0,7 ml, 20 5,89 mmol) 20 °C:ssa. Liuoksen annettiin sekoittua 7,5 tuntia. Liete jakouutettiin dietyylieetterillä ja ammoni-umkloridilla, ja liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suoda-! tettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin , ,* 25 silikageelillä (100 g) 50-%:isella etyyliasetaatilla hek- ; * saanissa, jolloin saatiin 1,194 g (99 %) otsikon yhdistet- : ’ ί tä.
* 11.5 l-bentsyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-hyd- roksietyylipyrrolidin-2-onin synteesi (027F44a) : 30 l-bentsyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli) -4-[2-(tetra- hydropyran-2-yylioksi)etyyli]pyrrolidin-2-oni (027F43) _ ‘ . (1,0 g, 2,79 mmol) liuotettiin metanoliin (6 ml) ja käsi- , teltiin p-tolueenisulfonihapolla (200 mg) huoneen- i * t lämpötilassa 5 tunnin ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä, ja : : 35 jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin 5- 108 1 13 0 4 7 %:isella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageelillä (100 g) gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa 5 - 10-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 779 mg (77 %) otsikon yhdistettä.
11.6 2-[4-bentsyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi (027F44b) 10 l-bentsyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-hydroksi- etyylipyrrolidin-2-oni (027F44a) (779 mg, 2,14 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja käsiteltiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinilla (0,5 ml, 2,87 mmol, 1,34 ekv.) ja metaanisulfonyylikloridilla (0,2 ml, 2,58 mmol, 15 1,2 ekv.) 0 °C:ssa 2 tunnin ajan. Liuos pestiin 1 N HClti la, 5-%:isella natriumbikarbonaatilla ja vedellä, ja orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (100 g) gradientilla 50-%:inen etyyliase-20 taatti heksaanissa —» etyyliasetaatti, jolloin saatiin 815 mg (86 %) otsikon yhdistettä.
. .·. 11.7 1- [2-[l-bentsyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5- oksopyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar-! boksyylihapon amidin synteesi (027F44c) 25 2-[4-bentsyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-oksopyr- ; ·* rolidin-3-yyli] etyylimetaanisulfonaatti (027F44b) (815 mg, i * : 1,84 mmol) liuotettiin THF/veteen (15 ml/4 ml), ja 4-fe- v* nyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridi (520 mg, 2,16 mmol, 1,17 ekv.) ja natriumbikarbonaatti 3 0 (32 0 mg, 3,8 mmol, 2,1 ekv.) lisättiin. Liuosta kuumennet- > 1 ; : tiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Liuottimet väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoista faasia uutettiin dikloorimetaanilla ja orgaaninen faasi pestiin vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin : 35 tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (100 g) » i » • · 113047 109 10-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 389 mg (38 %) otsikon yhdistettä.
Tarkka massa (Cl) : laskettu C31H34CI2N3O2: lie (M+H) 550,2028.
5 Todettu 550,2018.
Esimerkki 12 1- [l-bentsyyli-3-naftalen-2-yyli-5-oksopyrrolidin- 3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi (003F112-113) 10 12.1 2-(2-naftyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yyli- oksi)butyronitriilin synteesi (003F112) 2- naftyyliasetonitriili (3,3442 g, 20 mmol) THFrssa (50 ml) lisättiin natriumhydridiin (0,528 g, 22 mmol, 1,1 ekv.) THF:ssa (50 ml) -78 °C:ssa käyttäen 15 typpeä. Lietteen annettiin lämmetä 20 °C:seen ja sekoittua 2 tuntia. Liete jäähdytettiin 0 °C:seen ja 2- (2-bromietoksi)tetrahydropyraani (4,1786 g, 20 mmol, 1 ekv.) lisättiin. Liuoksen annettiin sekoittua 20 °C:ssa 16 tuntia, sitten laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin 20 vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromato-grafoitiin silikageelillä gradientilla 5-%:inen etyyli-; t asetaatti heksaanissa - etyyliasetaatti, jolloin saatiin ! 1,9774 g (66 %) otsikon yhdistettä.
, ,* 25 12.2 3-syaani-3-naftalen-2-yyli-5-(tetrahydro- ; ’ pyran-2-yylioksi)pentaanihapon etyyliesterin synteesi :· : (003F143) V ’ 2-(2-naftyyli)-4-(tetrahydropyran-2-yylioksi)buty- ronitriili (003F112) (1,9 g, 6,45 mmol) THF:ssa (60 ml) * · l J ' .* 30 jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin tipoittain LDA:lla (1,5 M, 5,2 ml, 7,75 mmol, 1,2 ekv.) ja annettiin sekoittua 1 tunnin ajan. Etyylibromiasetaatti (0,86 ml, , 7,75 mmol, 1,2 ekv.) lisättiin tipoittain, ja liuoksen annettiin lämmetä 20 °C: seen ja sekoittua 18 tuntia. Liuos : : : 35 jakouutettiin kylläisellä vesipitoisella ammoniumkloridi- „„ .113047 liuoksella ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä gradi-entilla 20-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 50-%:inen 5 etyyliasetaatti heksaanissa, jolloin saatiin 1,474 g (39 %) otsikon yhdistettä.
12.3 4-naftalen-2-yyli-4-[2-(tetrahydropyran-2-yy-lioksi)etyyli]pyrrolidin-2-onin synteesi (003F144) 3-syaani-3-naftalen-2-yyli-5-(tetrahydropyran-2-10 yylioksi)pentaanihapon etyyliesteriä (003F143) (1,6154 g, 4,23 mmol) hydrattiin paineessa 40 psi (276 kPa) käyttäen Raney-nikkeliä (10 g) 16 tunnin ajan. Liete suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti hek-15 saanissa - 5-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 0,8305 g (83 %) otsikon yhdistettä.
12.4 l-bentsyyli-4-naftalen-2-yyli-4-[2-(tetrahyd- ropyran-2-yylioksi)etyyli]pyrrolidin-2-onin synteesi (003F145) 2 0 Natriumhydridi (0,07 g, 2,94 mmol, 1,25 ekv.) li sättiin hitaasti 4-naftalen-2-yyli-4-[2-(tetrahydropyran-. 2-yylioksi) etyyli] pyrrolidin-2-onin (003F144) (0,81 g, ; 2,39 mmol) liuokseen. Liuosta käsiteltiin bentsyylibromi- ' ! dilla (0,6 ml, 4,9 mmol, 2 ekv.) 2 0 °C:ssa 7 tunnin ajan.
25 Liuos jakouutettiin kylläisellä vesipitoisella ammonium- ;· * kloridilla ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivat- ·'- : tiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin V : tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin | ’ : 30 1,1620 g (92 %) otsikon yhdistettä.
12.5 l-bentsyyli-4-(2-hydroksietyyli)-4-naftalen- • t » ’ . 2-yylipyrrolidin-2-onin synteesi (003F146) , l-bentsyyli-4-naftalen-2-yyli-4-[2-(tetrahydro- • » I 1 » pyran-2-yylioksi)etyyli]pyrrolidin-2-oni (003F145) : : : 35 (1,1620 g, 2,71 mmol) liuotettiin metanoliin (2,7 ml) ja • ’ i • » 113047 111 käsiteltiin p-tolueenisulfonihapolla (0,0515 g, 0,27 mmol, 0,1 ekv.). Liuoksen annettiin sekoittua 20 °C:Ssa 4 tunnin ajan. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä gradientil-la 50-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa - 5-%:inen meta-5 noli dikloorimetäänissä, jolloin saatiin 0,6161 g (66 %) otsikon yhdistettä.
12.6 2-[l-bentsyyli-3-naftalen-2-yyli-5-oksopyrro-lidin-3-yyli)etyylimetaanisulfonaatin synteesi (003F147) 1- bentsyyli-4-(2-hydroksietyyli)-4-naftalen-2- 10 yylipyrrolidin-2-onia (003F146) (0,6161 g, 1,78 mmol) dikloorimetaanissa (17 ml) 0 °C:ssa käsiteltiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinilla (0,84 ml, 3,56 mmol, 2 ekv.) ja metaanisulfonyylikloridilla (0,27 ml, 3,56 mmol, 2 ekv.). Liuoksen annettiin sekoittua 0 °C:ssa 2 tunnin ajan. Liuos 15 väkevöitiin, ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä l-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 0,7219 g (95 %) otsikon yhdistettä.
12.7 1-[2-(1-bentsyyli)-3-naftalen-2-yyli-5-okso-pyrrolidin-3-yyli) etyyli] -4-fenyylipiperidiini-4-karbok- 20 syylihapon amidin synteesi (003F148) 2- [l-bentsyyli-3-naftalen-2-yyli-5-oksopyrrolidin- 3- yyli) etyylimetaanisulfonaatti (003F147) (0,5061 g, 1,19
* i I
; mmol) liuotettiin THF/veteen (12 ml/2 ml) ja käsiteltiin 4- fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetyklori- / 25 dilla (0,3155 g, 1,31 mmol, 1,1 ekv.) ja natriumbikar- j : bonaatilla (0,1999 g, 2,38 mmol) palautusjäähdyttäen 18 ’·' tunnin ajan. Vesipitoista faasia uutettiin dikloorimetaa- V · nilla, ja orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatil la, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromato-30 grafoitiin silikageelillä 5-%: isella metanolilla dikloori-metaanissa, jolloin saatiin 0,5060 g (80 %) otsikon yhdis-’ . tettä.
• Iti» , Tarkka massa (Cl): laskettu C35H38N302: lie (M+H) 532,2964.
M I i I
Todettu 532,2981.
i ' :.:V 35 • » • · * • r | 112 113047
Esimerkki 13 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibent-soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 13.1 [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibentso- yyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiinin synteesi (nro 027F099) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrro-lidiini (200 mg, 0,76 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin 10 (5 ml) -78 °C:ssa ja käsiteltiin 4-metyylimorfoliinilla (0,17 ml, 1,55 mmol, 2 ekv.) ja 2-metoksibentsoyyliklori-dilla (0,11 ml, 0,74 mmol). Liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja sekoittua 1 tunnin ajan. Liuos pestiin 1 N HC1:11a ja 5-%:isella natriumbikarbonaatilla, ja orgaani-15 nen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikagee-lillä (30 g) gradientilla 50-%:inen etyyliasetaatti hek-saanissa - 3-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 268 mg (90 %) otsikon yhdistettä.
20 13.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibent- soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi (nro 027F100) [3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibentsoyyli)- 3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiini (268 mg, 0,68 mmol) liuo- » = » 25 tettiin dikloorimetaaniin (5 ml) ja käsiteltiin N,N-di- *· : isopropyylietyyliamiinilla (0,24 ml, 1,38 mmol, 2 ekv.) ja • 1 metaanisulfonyylikloridilla (0,65 ml, 0,84 mmol, 1,2 ekv.) V ’ 0 °C:ssa 1 tunnin ajan. Liuos pestiin 1 N HCl:lla ja 5-%:isella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen faasi kui- i‘ .1 30 vattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (30 g) t I » ’ , etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 323 mg (99 %) otsikon yhdistettä.
lii-·
• 1 I
• t I
i » u, 113047 13.3 1-(2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi (nro 027F131) 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibentsoyy-5 li)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (323 mg, 0,68 mmol) liuotettiin THF:iin (4 ml), ja 4-fenyyli-piperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridi (165 mg, 0,69 mmol), vesi (1 ml) ja natriumbikarbonaatti (105 mg, 1,25 mmol) lisättiin, ja liuosta kuumennettiin palautus-10 jäähdyttäen 21 tuntia. Liuos väkevöitiin tyhjössä. Vesipitoista faasia uutettiin dikloorimetaanilla (3x), ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (30 g) gradientilla 15 etyyliasetaatti - 6-%:inen metanoli dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 280 mg (73 %) otsikon yhdistettä.
Tarkka massa (Cl): laskettu C32H36CI2N3O3: lie (M+H) : 580,21-34 .
Todettu 580,2143.
20 Esimerkki 20 (+)-1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- , , toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi- • * diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 20.2 Etyyli-2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-, 25 trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]asetaatin synteesi : 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5- • 1 : trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etanoli (4,5 g, 9,9 V : mmol) liuotettiin dikloorimetaani/pyridiiniin (70 ml, 6/1). Liuosta käsiteltiin etikkahappoanhydridillä (1,04 30 ml, 11,02 mmol, 1,1 ekv.) ja 4-dimetyyliaminopyridiinillä (50 mg, 0,41 mmol, 0,04 ekv.). Liuoksen annettiin sekoit-’ , tua 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Orgaaniset aineet • »ti» väkevöitiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin etyyliase- « · « i » taattiin ja pestiin 1 N HCl:lla (2 x 200 ml), 5-%:isella 35 NaHC03:lla (100 ml), suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin 1 1 » • > » • » 113047 114
MgSO/iilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (300 g) etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,38 (silikageeli, etyyliasetaatti).
5 Analyysi: laskettu C24H27CI2NO6: lie C 58,07; H 5,48; N 2,82; todettu C 57,67; H 5,46; N 2,84.
20.3 (+)-etyyli-2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4, 5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]asetaatin synteesi 10 Etyyli-2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]asetaatti (6,6 g, 13,31 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja käsiteltiin silikageelillä (32 g). Liete väkeväitiin tyhjössä, ja jäännös lisättiin 2 l:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen 15 kolviin. Jäännös suspendoitiin fosfaattipuskuriin (800 ml, 0,1 M, pH = 7,5, puskuri valmistettiin 11,5 g:11a H3P04:a (85 %), joka laimennettiin 1 Iraan deionisoidulla vedellä, ja sitten pH säädettiin kiinteillä KOH-pelleteillä arvoon 7,5). Lietettä käsiteltiin Lipasella (13 g, EC 3.1.1.3, 20 tyyppi VII, Candida cylindraceasta). Lietteen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa 84 tuntia. Reaktiota , ·, tarkkailtiin HPLC:llä CHIRALPAK AD 25 cm x 0,46 cm kolon- >' t nilla eluoiden pentaani/etanoli/metanolilla (80/15/5) vir- ' tausnopeudella 1,0 ml/min. Erää (50 ml) uutettiin etyyli- 25 asetaatilla (1 ml) sentrifuugiputkessa. Liuosta sentrifu- : goitiin 10 minuuttia 14 000 emeissä. Supernatantti pois- ( 1 !' : tettiin ja väkevöitiin käyttäen typpivirtaa. Jäännös liuo- V · tettiin dikloorimetaaniin (n. 1 ml) ja 5 ml injektoitiin kolonniin analyysiä varten. Kun enantiomeerinen ylimäärä I ·’: 30 (ee) oli tyydyttävä (>95 % ee) ( + )-asetaatille, reaktio- seos suodatettiin. Suodosta uutettiin dikloorimetaanilla ' , (8 x 500 ml) . Kiinteät aineet huuhdeltiin dikloorimetaa- , nilla (8 x 500 ml, samaa osuutta käytettiin sitten uutta- t 1 i » maan suodosta). Kiinteät aineet asetettiin kromatografia-: : ; 35 kolonniin ja eluoitiin 6-%:isella metanolilla dikloorime- 1 1 t > 1 • · t • 113047 115 taanissa, kunnes alkoholi ja asetaatti eluoituivat. Yhdistetyt orgaaniset aineet väkevöitiin tyhjössä, liuotettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin MgSCUilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös 5 kromatografoitiin silikageelillä (400 g) eluoiden etyyliasetaatilla, kunnes asetaatti oli pois, ja sitten eluoiden 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, kunnes alkoholit olivat poissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,38 (silikageeli, etyyliasetaatti).
10 Analyysi: laskettu C24H27CI2NO6O,5 H20:lle C 57,14; H 5,59; N 2,78; todettu C 57,37; H 5,45; N 2,87.
Enantiomeerisen ylimäärän HPLC-määritys oli 99 %.
[a2 0] = +36,4° (c = 0,894, CHC13) .
15 20.4 ( + )-2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-tri- metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi (+)-etyyli-2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]asetaatti (670 mg, 1,351 mmol, 99 % ee) liuotettiin metanoliin (15 ml) ja 20 käsiteltiin LiOH:lla (4,2 ml, 1 N, 3,1 ekv.) ympäristön lämpötilassa 3,5 tunnin ajan. Orgaaniset aineet väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin 1 N HCl:lla (50 ml), 5-%:isella NaHC03:lla (50 ! ml), kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin 25 tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös kuivattiin • ; käyttäen suurtyhjöä 18 tunnin ajan, jolloin saatiin otsi- 1 » : : kon yhdiste: V * Rf = 0,11 (silikageeli, etyyliasetaatti).
20.5 (+)-2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-tri- t » > : 30 metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etyylimetaanisulfonaa- : tin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen * (+)-2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentso- yyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (1,351 mmol) ja metaani- ; '; 35 sulfonyylikloridia (0,14 ml, 1,81 mmol, 1,34 ekv.), joi- • » » * 116 113C47 loin saatiin jäännös. Jäännös kuivattiin käyttäen suurtyh-jöä 18 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,27 (silikageeli, etyyliasetaatti).
20.6 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon vety-5 kloridin synteesi 4-syaani-4-fenyylipiperidiinin vetykloridi (20,0 g, 89,8 mmol) ja KOH (1,2 1, 3 N, 3,6 mol, 40 ekv.) yhdistettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin tipoittain 10 väk. HCl:lla, kunnes pH = 2. Valkoinen sakka otettiin talteen ja kuivattiin käyttäen suurtyhjöä 56 °C:ssa 15 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,2 (silikageeli, 85:10:5, kloroformi :metanoii:etik-kahappo).
15 Analyysi: laskettu C12H36CINO2: lie C 59,63; H 6,67; N 5,79; todettu C 58,19; H 6,52; N 5,72.
20.7 l-tert-butoksikarbonyyli-4-fenyylipiperidii-ni-4-karboksyylihapon synteesi 4 - f enyylipiperidi ini-4 -karboksyy1ihapon vetyklori-20 di (2,42 g, 10 mmol) yhdistettiin di-tert-butyyli-dikarbonaatin (2,4 g, 11 mmol) kanssa DMF:ssa (100 ml). N,N-di-isopropyylietyyliamiini (1,91 ml, 11 mmol) lisät-, tiin seokseen ja seoksen annettiin sekoittua ympäristön ’ lämpötilassa 30 tuntia. Seos laimennettiin etyyliasetaa- ' : 25 tiliä ja uutettiin 1 N HCl:lla. Orgaanista faasia t uutettiin 1 N NaOH:lla (2 x 200 ml). Vesipitoinen faasi . jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin 1 N HCl:lla pH- v ; arvoon 2. Vesipitoista faasia uutettiin etyyliasetaatilla.
Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja • *· ; 30 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös . kuivattiin käyttäen suurtyhjöä, jolloin saatiin otsikon ' , yhdiste: * Rf = 0,48 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloorimetaa- • li·» nissa, tahrautuu ruskeaksi ninhydriinillä).
35
S I
^ 113047
Analyysi: laskettu C17H23NO4: lie C 66,86; H 7,59; N 4,59; todettu C 66,56; H 7,72; N 4,52.
20.8 l-tert-butoksikarbonyyli-4-fenyylipiperidii-ni-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 1-1ert-butoks ikarbonyyli-4 -fenyylipiperidi ini-4 - karboksyylihappo (1,22 g, 4 mmol) yhdistettiin THF:n (40 ml) kanssa ja jäähdytettiin -10 °C:seen. Trietyyli-amiini (0,61 ml, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) ja isobutyylikloori-formiaatti (0,57 ml, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) lisättiin ja 10 reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoittua 15 tunnin ajan. Liete suodatettiin ja kiinteät aineet huuhdeltiin THF:11a. Suodos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen johdettiin NH3 (kaasua) 0,5 tunnin ajan. Lietteen annettiin lämmetä 20 °C:seen ja sekoittua 15 15 tuntia. Liete suodatettiin, ja suodos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin kylläisellä NaHC03:lla (3x) . Orgaaninen faasi kuivattiin MgSO^lla, suodatettiin ja vä-kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös uu-delleenkiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin 20 otsikon yhdiste:
Rf = 0,48 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloorimetaa-nissa, tahrautuu siniseksi ninhydriinillä) .
Analyysi: laskettu C17H24N2O3: lie C 67,08; H 7,95; N 9,2 0; todettu C 66,99; H 8,00; N 9,14.
/ / 25 HPLC analyysi Rt = 30,16 min käyttäen Vydac C-18 kolonnia • t eluoiden asetonitriili:vesi (0,l-%:inen TFA) gradientilla '·' (eluutio CH3CN/H2O (0,1 % TFA), virtausnopeus = 1,0
V 1 ml/min, 10-%:inen CH3CN 10 minuutin ajan, 30-%:inen CH3CN
15 minuutin ajan, 40-%:inen CH3CN 15 minuutin ajan, 50-j · : 30 %: inen CH3CN 10 minuutin ajan ja sitten 100-%:inen CH3CN) .
20.9 l-tert-butoksikarbonyyli-4-fenyylipiperidii- ’ ni-4-karboksyylihapon amidin synteesi l-tert-butoksikarbonyyli-4-fenyylipiperidiini-4- • •»rl karboksyylihappo (1,22 g, 4 mmol) yhdistettiin dikloorime- :: : 35 taanin (40 ml) kanssa. Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiini • * • · > 118 113047 (0,77 ml, 4,4 mmol, 1,1 ekv.), l-etyyli-3-(3-dimetyyliami-nopropyyli)karbodi-imidin vetykloridi (EDC) (0,8435 g, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) ja 1-hydroksibentsotriatsolin hydraatti (HOBT) (0,5946 g, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) lisättiin. Seoksen 5 annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa 15 tunnin ajan. Liuokseen johdettiin NH3 (kaasua) 0,5 tunnin ajan, ja annettiin sitten sekoittua ympäristön lämpötilassa 15 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin etyyliase-10 taattiin ja uutettiin kylläisellä NaHC03:lla (6x) .
Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste: 15 Rf = 0,48 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloorimetaa-nissa, tahrautuu siniseksi ninhydriinillä).
20.10 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin synteesi 1-1ert-butoksikarbonyyli-4 - fenyy1ipiperidi ini-4-20 karboksyylihapon amidi (0,95 g, 3,12 mmol) yhdistettiin HCl:n dioksaanissa kanssa (10 ml, 4 N, 40 ml, 13 ekv.) ,· ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan. Liuotin väkevöitiin , tyhjössä ja etyyliasetaatti lisättiin. Liete suodatettiin I ja kuivattiin käyttäen suurtyhjöä 48 tuntia, jolloin saa- ’ ’ 25 tiin otsikon yhdiste: >· ‘ HPLC-analyysi Rt = 5,56 min käyttäen C-18 kolonnia eluoi- : den asetonitriili:vedellä (0,l-%:inen TFA), virtausnopeus V * = 1/0 ml/min, gradientti (eluutio CH3CN/H20 (0,1 % TFA), 10-%:inen CH3CN 10 minuutin ajan, 30-%:inen CH3CN 15 30 minuutin ajan, 40-%:inen CH3CN 15 minuutin ajan, 50-%:inen CH3CN 10 minuutin ajan ja sitten 100-%:inen CH3CN) .
' . Analyysi: laskettu C12H17CIN2O:lie C 59,87; H 7,12; N
‘ ; 11,64; todettu C 59,82; H 7,00; N 11,52.
: 35 • ( i 113047 119 20.11 (+)-1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyyli-piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 5 ( + )- 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentso- yyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (1,351 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (480 mg, 1,99 mmol, 1,5 ekv.), jolloin saatiin jäännös. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 10 (70 g) , joka oli pakattu etyyliasetaatilla, ladattu etyyliasetaatilla ja eluoitu etyyliasetaatilla, 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa ja sitten 10-%:isella meta-nolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste : 15 Enantiomeerisen ylimäärän HPLC-määritys oli 96,8 %.
Rt = 13 minuuttia (analyyttisellä kolonnilla käyttäen CHIRALPAK AD kiraalista HPLC-kolonnia (25 cm x 0,46 cm) 15-%:isella metanolilla pentaanissa ja virtausnopeudella 1,0 ml/min.
20 20A.1 (+)-1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5- trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyyli-piperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin syntee-: si ( + )-1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-25 toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi- :*· diini-4-karboksyylihapon amidi (1,17 g, 96,8 % ee, 1,828 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (20 ml) ja käsiteltiin ·.- · dikloorimetaanin liuoksella, joka oli tehty kylläiseksi HC1(kaasu):11a (20 ml). Liuoksen annettiin sekoittua 1 30 tunnin ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin • * jäännös. Jäännös kuivattiin käyttäen suurtyhjöä 56 °C:ssa ’ . 18 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikon yhdiste: ’ sp. 173 - 185 °C (hidas hajoaminen lasimaiseksi) * * t ?· *
Enantiomeerisen ylimäärän HPLC-määritys oli 96,8 %.
: 35 Rt = 13 minuuttia (analyyttisellä kolonnilla käyttäen • f * 113047 120 CHIRALPAK AD kiraalista HPLC-kolonnia (25 cm x 0,46 cm) 15-%:isella metanolilla pentaanissa ja virtausnopeudella 1,0 ml/min.
Analyysi: laskettu C34H39Cl2N3O5-0,77 H20:lle C 59,11; H
5 6,06; N 6,08; todettu C 59,50; H 6,11; N 6,07.
[a]20 ) +13,2 (c = 0,851, CH3OH) .
Esimerkki 21 (-)-1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-10 toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi- diini-4-karboksyylihapon amidin kromatografinen resoluutio (+)- ja (-)-1-[2-[3-(3,4-dikloori- ja fenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin kromatografi-15 nen resoluutio 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin vetykloridin raseeminen seos (120 mg, 0,18 mmol) erotettiin kahdeksi enantiomeeriksi 20 CHIRALPAK AD kiraalisella HPLC-kolonnilla (25 cm x 2 cm) käyttäen 15-%:ista metanolia pentaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste: . Rt = 10 minuuttia (-)-1-[2-[3-(3,4-dikloori- ja fenyyli)- 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrol idin-3-yyli] etyyli] -4-/ 25 fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidille.
: ( + )-isomeeri, ( + )-1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1- , (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrol idin-3-yyli] etyyli] -4- * · * V : fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi saatiin myös,
Rt = 13 minuuttia ( + )-1-[2-[3-(3,4-dikloori- ja fenyyli)-30 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrol idin-3-yyli] etyyli] -4- • » fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidille. (Retentio-ajat määritettiin käyttäen analyyttistä CHIRALPAK AD kiraalista HPLC-kolonnia (25 cm x 0,46 cm) 15-%:isella meta- * · t · * nolilla pentaanissa ja virtausnopeudella 1,0 ml/min.
35 » · » • » k • » 121 113047
Esimerkki 22 1- [2- [3-fenyyli-l- (3,4,5-trimetoksibeiitsoyyliipyr-rolidin-S-yyli] etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyy-lihapon amidin synteesi 5 22.1 3-syaani-3-fenyylipentaanidihapon dietyylies- terin synteesi
Fenyyliasetonitriili (5,85 g, 50,0 mmol) ja THF (30 ml) yhdistettiin. Jäähdytettiin hiilihappojää/asetoni-hauteessa. Natriumbis(trimetyylisilyyli)amidi (100 ml, 10 1,0 M THF:ssa, 100 mmol, 2 ekv.) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, annettiin lämmetä ympäristön lämpöti laan. Jäähdytettiin hiilihappojää/asetoni-hauteessa. Etyy-libromiasetaatti (11 ml, 99 mmol) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, lämmitettiin ympäristön lämpötilaan 15 ja sekoitettiin 3 tuntia. Reaktioseos jakouutettiin di-etyylieetterillä (200 ml) ja vedellä (200 ml) . Orgaanista kerrosta uutettiin vedellä (3 x 150 ml), 1 N HClrlla (2 x 100 ml), 5-%:isella NaHC03:lla (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (1 x 150 ml). Kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja 20 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Kromatogra-foitiin silikageelillä eluoiden 20-%:isella etyyliasetaa-tiliä heksaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste: , ! Rf = 0,23 (silikageeli, 20-%:inen etyyliasetaatti heksaa- ; nissa) .
/ 25 22.2 [3-fenyyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkaha- : : : pon etyyliesterin synteesi : Valmistettiin esimerkin 1.2.2 menetelmällä \1 · käyttäen 3-syaani-3-fenyylipentaanidihapon dietyyliesteriä (37 mmol) ja Raney-nikkeliä (70 g), jolloin saatiin :1·1: 30 otsikon yhdiste: • 1
Rf = 0,60 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloorimetaa-‘ . nissa).
>
Mi!» • · » • » · i ♦ »
I I
122 113047 22.3 2-(3-fenyyli-5-yylipyrrolidin-3-yyli)etanolin synteesi (3 - fenyyli- 5 -oksopyrro1idin- 3 -yyli)e t ikkahapon etyyliesteri (8,71 g, 35 mmol) ja LiAlH4 (141 ml, 1 M 5 liuos THF-.ssa, 141 mmol) yhdistettiin THF:ssa (20 ml). Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 19 tuntia. Jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin vettä (5 ml), NaOH:a (5 ml, 15 %) ja vettä (15 ml) . Liete suodatettiin ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin 10 dikloorimetaaniin ja kuivattiin se MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin suodos tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, jota kuivattiin käyttäen suurtyhjöä 24 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,03 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloorimetaa-15 nissa).
22.4 2-[3-fenyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistettiin esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2 -(3-fenyylipyrrolidin-3-yyli)etanolia (10,47 mmol) ja 20 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (10,49 mmol). Kromato- grafoitiin silikageelillä (200 g) eluoiden etyyliasetaa-tiliä ja sitten 3-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa, * * . ! jolloin saatiin otsikon yhdiste: I r $ \" I Rf = 0,38 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloorimetaa- / ’ 25 nissa).
• I I
·· : 22.5 2-[3-fenyyli-1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - M : pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi ·.· ; Valmistettiin esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2- [3-fenyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-30 yyli] etanolia (2,59 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (3,62 mmol), jolloin saatiin otsikon yhdiste: • * * ' . Rf = 0,70 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa- • * »;» ’ nissa).
» # » • » · • ! 1 113047 123 22.6 1- [2-[3-fenyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyy- li)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar-boksyylihapon amidin synteesi
Valmistettiin esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 5 2- [3-fenyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3- yyli]etyylimetaanisulfonaattia (2,59 mmol) ja 4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (3,3 mmol) . Kromatografiästä silikageelillä (100 g) eluoiden peräkkäin etyyliasetaatilla, 6-%:isella metanolilla di-10 kloorimetaanissa ja 10-%:isella metanolilla dikloorimetaa-nissa saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,41 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa- nissa).
22A.7 1-[2-[3-fenyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyy-15 li)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar-boksyylihapon amidin vetykloridin synteesi
Valmistettiin esimerkin 3.3A menetelmällä käyttäen 1-[2-[3-fenyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin- 3-yyli]etyyli]-4 - fenyylipiperidi ini-4 -karboksyylihapon 20 amidia (710 mg, 1,24 mmol) ja dikloorimetaania, joka oli tehty kylläiseksi HCl(kaasu):11a (20 ml). Liuos väkevöi- . _ tiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös kuivattiin käyttäen suurtyhjöä 56 °C:ssa 18 tunnin ajan, jolloin saa-; tiin otsikon yhdiste: / : 25 Analyysi: laskettu C34H42CIN3O5.O, 91 H20:lle C 65,38; H 7,07; !· : N 6,73; i.: I todettu C 65,00; H 6,97; N 6,49.
V ‘ Esimerkki 23 1-[2-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trimetok-: 30 sibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli] -4-fenyylipiperi- diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 23.1 3-syaani-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pentaanidi-hapon dietyyliesterin synteesi » # » · » 3,4-dimetoksifenyyliasetönitriili (20,0 g, 113 : 35 mmol) ja THF (100 ml) yhdistettiin. Jäähdytettiin hiili-
I I I
» - : 124 113047 happojää/asetoni-hauteessa. Natriumbis(trimetyylisilyyli)-amidi (226 ml, 1,0 M THF:ssa, 226 mmol, 2 ekv.) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, annettiin lämmetä 10 °C:seen. Jäähdytettiin hiilihappojää/asetoni-hauteessa. 5 Etyylibromiasetaatti (37,7 g, 226 mmol) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja säilytettiin siinä yön yli. Reaktioseos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös jakouutettiin dietyylieetterillä 10 (600 ml) ja vedellä (200 ml) . Orgaanista kerrosta uutet tiin vedellä (200 ml), kylläisellä NH4Cl:lla (2 x 100 ml), kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Kromatografoitiin silika-geelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla (1:2), 15 jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,42 (silikageeli, 1:2 etyyliasetaatti/heksaani). Analyysi: laskettu C18H23NO6: lie C 61,88; H 6,64; N 4,01; todettu C 61,79; H 6,62; N 3,91.
23.2 [3-(3,4-dimetoksifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-20 yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi 3-syaani-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pentaanidihapon , , dietyyliesteri (16,8 g, 48,0 mmol), metanoli (300 ml) ja : koboltti(II)kloridin heksahydraatti (22,8 g, 96,0 mmol) *_ ; yhdistettiin. Jäähdytettiin kunnes sisäinen lämpötila saa- *· : 25 vutti 10 °C. Natriumboorihydridi (44,2 g, 1,17 mmol) li- i, : sättiin annoksittain niin, että reaktiolämpötila säilyi ·. · alle 20 °C:ssa. Kun lisäys oli tehty, reaktioseoksen an- : nettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitettiin viikonlopun yli. Väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin j*·*; 30 jäännös. Jakouutettiin 1 N HClrlla (800 ml) ja dikloori- t t
metaanilla (800 ml). Orgaanista kerrosta uutettiin 1 N
• I » • > HCl:lla (2 x 200 ml). Yhdistettyjä vesipitoisia kerroksia • 1 t - · uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Orgaaniset ker-‘ * rokset yhdistettiin, kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ; 35 ja väkevöitiin suodos tyhjössä, jolloin saatiin jäännös.
• ; · 125 1 13047 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden etyyli-asetaatti/metanolilla (20:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste :
Rf = 0,27 (silikageeli, 20:1 etyyliasetaatti/metanoli) , 5 sp. 116 - 118 °C.
Analyysi: laskettu Ci6H2iNC>5 : lie C 62,53; H 6,89; N 4,56; todettu C 62,52; H 6,85; N 4,50.
23.3 2- [3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
10 LiAlH4 (4,80 g, 127 mmol, 4 ekv.) ja vedetön THF
(200 ml) yhdistettiin. [3-(3,4-dimetoksifenyyli)-5-okso-pyrrolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesterin (9,72 g, 31,6 mmol) liete THF:ssa (100 ml) lisättiin annoksittain. Kun lisäys oli tehty, reaktioseosta kuumennettiin palautus-15 jäähdyttäen yön yli. Jäähdytettiin jää/NaCl-hauteessa. Lisättiin varovasti H20 (4,8 ml), NaOH (4,8 ml, 15 %) ja H20 (19,2 ml). Suodatettiin. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin suodos 20 tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka kuivattiin paineessa 0,05 Torr (7 Pa) yön yli, jolloin saatiin otsikon yhdiste. Tätä materiaalia käytettiin ilman lisäpuhdistus-ta.
23.4 2-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trime- 25 toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etanolin synteesi 2-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-3-yyli] -·,. etanoli (2,27 g, 9,03 mmol) ja dikloorimetaani (100 ml) yhdistettiin. 4-metyylimorfoliini (2,28 ml, 22,6 mmol, 2,5 ekv.) lisättiin. Seos jäähdytettiin jää/NaCl-hauteessa, ja I'* ; 30 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridin (2,19 g, 9,48 mmol) t . liuos dikloorimetaanissa (30 ml) lisättiin tipoittain. Kun » · lisäys oli tehty, hiilihappojää/asetoni-haude vaihdettiin • jäähauteeksi, ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön läm-' ’ potilaan ja säilytettiin siinä yön yli. Liuosta uutettiin ; 35 IN HCl: 11a (3 x 100 ml), kylläisellä K2C03:lla (3 x 100 t » >
• » a I
113047 126 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin suodos tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä elu-oiden etyyliasetaatti/metanolilla (20:1), jolloin saatiin 5 jäännös. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml), uutettiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Kuumennettiin 110 °C/0,3 Torr (40 Pa) 16 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikon yhdiste: Rf = 0,14 (silikageeli, 10 20:1 etyyliasetaatti/metanoli), sp. 60 - 62 °C.
Analyysi: laskettu 024Η3ιΝ07: lie C 64,70; H 7,01; N 3,14; todettu C 64,40; H 7,21; N 2,85.
23.5 2- [3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-tri-me toks ibent soyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyylime taani- 15 sulfonaatin synteesi
Valmistettiin esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyy-li)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (249 mg, 0,55 mmol) ja me-taanisulfonyylikloridia (0,76 mmol), jolloin saatiin otsi-20 kon yhdiste:
Rf = 0,73 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa-nissa).
23.6 1-[2-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-tri-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe- . 25 ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi ; Valmistettiin esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen t 2-[3 -(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyy- v li)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (0,55 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetyklo-: · ; 30 ridia (175 mg, 0,73 mmol) . Kromatografiästä silikageelillä (30 g) eluoiden peräkkäin etyyliasetaatilla, 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa ja 10-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,39 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa-: : : 35 nissa).
» » f • » 113047 127
Analyysi: laskettu C36H45N3O7-1,7 H20:lle C 65,27; H 7,36; N 6,34; todettu C 65,26; H 7,02; N 6,32.
Esimerkki 24 5 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-bis(trifluo- rimetyyli)bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyy-lipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 24.1 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-bis(tri-fluorifenyyli)bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin syn-10 teesi Käytettiin esimerkin 3.1 menetelmää 2-[3-(3,4-di-kloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin (1 mmol) ja 3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyylikloridin (1 mmol) kanssa, jolloin saatiin jäännös. Jäännöksen kromatografiästä sili-15 kageelillä eluoiden peräkkäin l-%:isella metanolilla di-kloorimetaanissa ja sitten 6-%:isella metanolilla dikloo-rimetaanissa saatiin otsikon yhdiste.
Rf = 0,53 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa- nissa).
20 24.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-bis(tri- fluorimetyyli)bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli-metaanisulfonaatin synteesi
Esimerkin 3.2 menetelmää käytettiin 2-[3-(3,4-di- 1 kloorifenyyli)-1-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyyli)pyr- 25 rolidin-3-yyli]etanolin (0,924 mmol) ja metaanisulfonyyli- : kloridin (1,01 mmol) kanssa, jolloin saatiin jäännös.
>' : Jäännöksen kuivaamisesta käyttäen suurtyhjöä ympäristön *. · lämpötilassa 18 tunnin ajan saatiin otsikon yhdiste.
Rf = 0,68 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa- : : 30 nissa).
• » ; .· 24.3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-bis(tri- fluorimetyyli)bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fe- » , nyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Esimerkin 3.3 menetelmää käytettiin 2-[3-(3,4-di-: ; : 35 kloorifenyyli)-1-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bentsoyyli)pyr- • 1 1 128 1 13047 rolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin (0,87 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin (1,04 mmol) kanssa, jolloin saatiin jäännös. Jäännöksen kromatografiästä silikageelillä eluoiden peräkkäin 5 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, 50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, l-%:isella metanolilla di-kloorimetaanissa, 3-%:isella metanolilla dikloorimetaanis-sa ja sitten 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa saatiin otsikon yhdiste: 10 Rf = 0,41 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaanissa) .
Esimerkki 25 1- [2 - [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-dimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-15 4-karboksyylihapon amidin synteesi 25.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-dimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Esimerkin 3.1 menetelmää käytettiin 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli) pyrrol idin-3-yyli] etanolin (1 mmol) ja 3,5-20 dimetoksibentsoyylikloridin (1 mmol) kanssa valmistamaan otsikon yhdiste. Kromatografiästä silikageelillä eluoiden ·,·, peräkkäin etyyliasetaatilla ja sitten 6-%:isella metano lilla dikloorimetaanissa saatiin otsikon yhdiste.
Rf = 0,72 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa-25 nissa).
; 25.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-dimetoksi- : bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin syn- V ’ teesi
Esimerkin 3.2 menetelmää käytettiin 2-[3- (3,4-di- i ’ 1 ‘: 30 kloorifenyyli)-1-(3,5-dimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3- • » yyli]etanolin (0,96 mmol) ja metaanisulfonyylikloridin (1,06 mmol) kanssa, jolloin saatiin jäännös. Jäännöksen ’ kuivaamisesta käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan saatiin otsikon yhdiste.
: 35
• I I
I I
• » 129 1 13047 25.3 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-dimetok-sibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidii-ni-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Esimerkin 3.3 menetelmää käytettiin 2-[3-(3,4-di-5 kloorifenyyli)-1-(3,5-dimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3- yyli]etyylimetaanisulfonaatin (0,96 mmol) ja 4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin (1,06 mmol) kanssa, jolloin valmistettiin otsikon yhdiste. Kro-matografiästä silikageelillä eluoiden peräkkäin etyy-10 liasetaatilla, 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa ja sitten 10-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,55 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa nissa) .
15 Esimerkki 26 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon (2-dimetyyliaminoetyyli)amidin synteesi 26.1 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon 20 metyyliesterin vetykloridin synteesi 4 -fenyylipiperidiini-4 -karboksyylihapon vetyklori-·. di (esimerkistä 20.6) (2,67 g, 11 mmol) ja metanoli (35 ml) yhdistettiin. SOCI2 (0,9 ml, 12,34 mmol, 1,1 ekv.) ! lisättiin tipoittain. Reaktioseosta kuumennettiin palau- , ‘ 25 tusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjös- : : sä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös lietettiin dietyyli- : : eetteriin, suodatettiin, ja kiinteät aineet huuhdeltiin ·, · dietyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste.
26.2 l-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- : : 30 toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi- : diini-4-karboksyylihapon metyyliesterin synteesi
Esimerkin 3.3 menetelmää käytettiin 2-(3-(3,4-di- » kloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin (5 mmol) ja 4-fenyylipiperi-: 35 di ini-4-karboksyyl ihapon metyyliesterin vetykloridin (6 • · 113047 130 mmol, 1,2 ekv.) kanssa, jolloin saatiin jäännös. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden peräkkäin 1- %:isella metanolilla dikloorimetaanissa ja sitten 2- %:isella metanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste:
Rf = 0,57 (silikageeli, 6-%:inen metanoli dikloori metaanissa) .
26.3 l-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-10 diini-4-karboksyylihapon synteesi 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon metyyliesteri (0,393 g, 0,60 mmol) ja NaOH (6 ml, IN, 6 mmol) yhdistettiin etanolissa (12 ml) . 15 Seosta sekoitettiin 48 tuntia ympäristön lämpötilassa. 1 N HCl lisättiin säätämään pH arvoon 1. Vesipitoista faasia uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä 20 eluoiden peräkkäin 10-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa ja sitten 20-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa. Fraktiot, jotka sisälsivät otsikon yhdistettä, pes-.' tiin H20:lla, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väke- ! voitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste: : 25 Rf = 0,59 (silikageeli, 85:10:5 CHC13: CH3OH: CH3C02H) .
26FH.4 1-[2 -[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-tri- % metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etyyli] -4-fenyylipi-V · peridiini-4-karboksyylihapon (2-dimetyyliaminoetyyli)ami din bis(trifluoriasetaatin) synteesi 30 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-‘ . 4-karboksyylihappo (0,2566 g, 0,4 mmol), N,N-dimetyyli- etyleenidiamiini (0,05 ml, 0,48 mmol), HOBt (65 mg, 0,48 mmol), EDC (92 mg, 0,48 mmol), DIEA (0,08 ml, 0,48 mmol) : 35 yhdistettiin dikloorimetaanissa (20 ml) . Seosta sekoitet- * ‘ * 113047 131 tiin 72 tuntia ympäristön lämpötilassa. Seosta uutettiin H20:lla. Orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Jäännös kromatografoitiin käyttäen Vydac (25 x 250 mm) C-5 18 HPLC-kolonnia, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rt = 28 minuuttia (gradienttieluutio CH3CN/H20:11a (0,1 % TFA; virtausnopeus = 1,0 ml/min) 10-%:inen CH3CN 10 minuutin ajan, 30-%:inen CH3CN 15 minuutin ajan, 40-%:inen CH3CN 15 minuutin ajan, 50-%:inen CH3CN 10 minuutin ajan 10 ja sitten 100-%:inen CH3CN) .
Esimerkki 27 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-metoksibentso-yyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar-boksyylihapon amidin synteesi 15 27.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-metoksibent- soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Esimerkin 3.1 menetelmää käytettiin 2-[3-(3,4-di-kloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin (2 mmol) ja 3-metoksibentsoyylikloridin (2 mmol) kanssa, jolloin saatiin 20 jäännös. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoiden peräkkäin etyyliasetaatilla ja sitten 6-%:isella me-tanolilla dikloorimetaanissa, jolloin saatiin otsikon yh- . diste.
’ ' ! Rf = 0,53 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa- ’ : 25 nissa) .
: 27.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-metoksibent- • t, : soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi ·, · Esimerkin 3.2 menetelmää käytettiin 2-[3-(3,4-di kloorifenyyli) -1-(3-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]e-30 tanolin (0,6 mmol) ja metaanisulfonyylikloridin (0,66 mmol) kanssa, jolloin saatiin jäännös. Jäännöksen kuivaa-' , misesta käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 ’ tunnin ajan saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,69 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaa- : 35 nissa) .
I ' t 113047 132 27.3 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-metoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi
Esimerkin 3.3 menetelmää käytettiin 2-[3-(3,4-di-5 kloorifenyyli)-1-(3,5-dimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3- yyli]etyylimetaanisulfonaatin (0,6 mmol) ja 4-fenyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin (0,72 mmol) kanssa, jolloin valmistettiin otsikon yhdiste. Kromatogra-fiästä silikageelillä eluoiden peräkkäin etyyliasetaatil-10 la, 6-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa ja sitten 10-%:isella metanolilla dikloorimetaanissa saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,41 (silikageeli, 10-%:inen metanoli dikloorimetaanissa) .
15 Esimerkki 28 1-[2-[3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-1-(3,4,5-tri-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 28.1 3-syaani-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pentaa-20 nidihapon dietyyliesterin synteesi 3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)fenyyliasetonitriili (25,7 g, 0,159 mmol) ja THF (200 ml) yhdistettiin. Jääh-, ! dytettiin hiilihappojää/asetoni-hauteessa. Natriumbis(tri- : I metyylisilyyli) amidi (318 ml, 1,0 M THF:ssa, 0,318 mol, 2 ’ * 25 ekv.) lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, annet- · tiin lämmetä 10 °C:seen. Jäähdytettiin hiilihappojää/ase- : i töni-hauteessa. Etyylibromiasetaatti (35,3 ml, 0,318 mol) : lisättiin tipoittain. Kun lisäys oli tehty, lämmitettiin ympäristön lämpötilaan. THF poistettiin haihduttamalla 30 alennetussa paineessa. Reaktioseos jakouutettiin dietyyli-; eetterillä (200 ml) ja vedellä (200 ml). Orgaanista ker- ', rosta uutettiin kylläisellä NH4Cl-liuoksella (2 x 200 ml).
* · * » [ Kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös. Kromatografoitiin : 35 silikageelillä eluoiden 25-%:isella etyyliasetaatilla 133 1 13047 heksaanissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste:
Rf = 0,32 (silikageeli, 25-%:inen etyyliasetaatti heksaanissa) .
Analyysi: laskettu Ci7Hi9N06 : lie C 61,25; H 5,75; N 4,20; 5 todettu C 61,51; H 5,88; N 4,18.
28.2 [3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-5-oksopyrroli-din-3-yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2.2 menetelmällä käyttäen 3-syaani-3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)pentaanidihapon di-10 etyyliesteriä (89 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
28.3 2-(3-bentso[1,3]dioksol-5-yylipyrrolidin-3-yyli)etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmällä käyttäen 15 [3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]- etikkahapon etyyliesteriä (73 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
28.4 2- [3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2- (3-bentso [1,3]dioksol-5-yylipyrrolidin-3-yyli)etanolia (23 mmol) ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (23 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon *; ; yhdiste.
* 25 28.5 2-[3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-1-(3,4,5- '· : trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisul- fonaatin synteesi V * Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2-[3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-|; 30 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (8 mmol) ja metaani- sulfonyylikloridia (11 mmol), jolloin saadaan otsikon yh-’ , diste.
• · » « » * 113047 134 28.6 1-[2- [3-(bentso[1,3]dioksol-5-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4 -fenyyli-piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 5 2- [3-(bentso [1,3]dioksol-5-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (8 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (12 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 Esimerkki 29 1- [2- [3- (3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trietoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi 29.1 2-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trietok-15 sibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi 2 -[3 -(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanoli (405 mg, 1,61 mmol) ja dikloorimetaani (20 ml) yhdistettiin. 4-metyylimorfOliini (350 1, 3,22 mmol, 2 ekv.) lisättiin. Seos jäähdytettiin hiilihappojää/asetoni-20 hauteessa, ja 3,4,5-trietoksibentsoyylikloridin (461 mg, 1,69 mol) liuos dikloorimetaanissa (10 ml) lisättiin tipoittaan. Kun lisäys oli tehty, hiilihappojää/asetoni-hau- * de vaihdettiin jäähauteeseen, ja seosta sekoitettiin 1 ! tunnin ajan. Annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja , / 25 säilytettiin siinä yön yli. Liuosta uutettiin 1 N HCl:lla j · (2 x 50 ml), kylläisellä NaHCC>3:lla (50 ml) ja IVOilla I | *’ '· (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla, suodatet- V · tiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös.
Jäännös puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä elu-: ’ : 30 oiden etyyliasetaatti/metanolilla (20:1), jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml), uutettiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin Na2S04:lla, suo- » · datettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jään- i t I · · nös. Kuumennettiin 7 0 °C/0,5 Torr (67 Pa) 16 tunnin ajan, : 35 jolloin saatiin otsikon yhdiste: Rf = 0,31 (silikageeli,
I t I
* i · * · 135 113047 20:1 etyyliasetaatti/metanoli), sp. 139 - 141 °C.
29.2 2-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trietok-sibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyylimetaanisulfonaatin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2-[3 -(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etanolia (8 mmol) ja metaanisulfonyyli-kloridia (11 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
29.3 1-[2-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-tri-10 etoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe- ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2 -[3 -(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trietoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (8 mmol) ja 4-15 fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (12 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 30 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-20 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(naft-2-yyli)pipe- ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 30.1 2-kloori-N-(2-kloorietyyli)-N-tert-butoksi-karbonyylietanamiinin synteesi ' ; Bis(2-kloorietyyli)amiinin vetykloridi (500 mmol) ’ * 25 ja dikloorimetaani (350 ml) yhdistetään. Lisätään tipoit- : : tain N,N-di-isopropyylietyyliamiini (1,1 mol). Seos jääh- » » » L ; dytetään -30 °C:seen. Lisätään tipoittain di-tert-butyyli- V · dikarbonaatin (550 mmol) liuos dikloorimetaanissa (100 ml). Seosta sekoitetaan ja sen annetaan lämmetä ympä-30 ristön lämpötilaan. Seos väkevöidään tyhjössä, jolloin
* I
saadaan jäännös. Jäännös puhdistetaan, jolloin saadaan ' , otsikon yhdiste.
30.2 1-tert-butoksikarbonyyli-4-syaani-4-(naft-2-yyli)piperidiinin synteesi : 35 Naft-2-yyliasetonitriili (10 mmol) ja 2-kloori-N- i > ( 113047 136 (2-kloorietyyli)-N-tert-butoksikarbonyylietanamiini (11 mmol) DMSOrssa (30 ml) yhdistetään. Lisätään annoksittain NaNH2 (22 mmol). Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 0,5 tuntia. Kolvin sisältö kaadetaan jäälle (150 g). Seosta 5 uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30.3 4-syaani-4-(naft-2-yyli)piperidiinin vetyklo-10 ridin synteesi l-tert-butoksikarbonyyli-4-syaani-4-(naft-2-yyli)-piperidiini (3,12 mmol) ja HC1 dioksaanissa (10 ml, 40 mmol, 4 N, 13 ekv.) yhdistetään ympäristön lämpötilassa 1 tunnin ajan. Liuotin väkevöidään tyhjössä ja kuivataan 15 käyttäen suurtyhjöä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30.4 4-(naft-2-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon vetykloridin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.6 menetelmällä käyttäen 4-syaani-4-(naft-2-yyli)piperidiinin vetykloridia (10 20 mmol) ja KOH:a (0,4 mol, 3 N). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30.5 l-tert-butoksikarbonyyli-4-(naft-2-yyli)pipe- ; ·, ridiini-4-karboksyylihapon synteesi • · ! Valmistetaan esimerkin 20.7 menetelmällä käyttäen * · · , 25 4-(naft-2-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon vetykloridia ; · (10 mmol) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (11 mmol). Puh- * t » ·'** · distetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
• * · * i · V ‘ 30.6 l-tert-butoksikarbonyyli-4-(naft-2-yyli)pipe- ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi * · · j ' l 30 Valmistetaan esimerkin 20.8 menetelmällä käyttäen l-tert-butoksikarbonyyli-4-(naft-2-yyli)piperidiini-4-kar-boksyylihappoa (4 mmol) ja NH3 (kaasua) . Puhdistetaan, joi- • φ , loin saadaan otsikon yhdiste.
• · > > » • » » « » » • »
• I I
137 · 113047 30.7 4-(naft-2-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.10 menetelmällä käyttäen 1- tert-butoksikarbonyyli-4 -(naft-2-yyli)piperidi ini-4-kar-5 boksyylihapon amidia (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 mmol, 4 N), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30.8 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(naft-2-yyli)-piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4-(naft-2-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin vety-kloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silika- 15 geelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 31 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin- 3 -yyli] etyyli] -4-(pyridin-4-yyli)pi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 20 31.1 l-tert-butoksikarbonyyli-4-syaani-4-(pyridin- 4-yyli)piperidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 30.2 menetelmällä käyttäen . 4-pyridyyliasetonitriiliä (10 mmol) ja 2-kloori-N-(2-kloo- \ ) rietyyli)-N-tert-butoksikarbonyylietanamiinia (11 mmol).
t * 25 Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
• · 31.2 4-syaani-4-(pyridin-4-yyli)piperidiinin vety- ·· > kloridin synteesi V * Valmistetaan esimerkin 30.3 menetelmällä käyttäen 1-tert-butoksikarbonyyli-4 -syaani -4 -(pyridin-4-yyli) pipe-30 ridiiniä (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 mmol, 4 N). Liuotin väkevöidään tyhjössä ja kuivataan käyttäen suur- t » * ’ . tyhjöä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
t · · I · • * , 31.3 4-(pyridin-4-yyli)piperidiini-4- • · * * · karboksyylihapon vetykloridin synteesi : 35 Valmistetaan esimerkin 20.6 menetelmällä käyttäen i > » t I > • · 113047 138 4-syaani-4-(pyridin-4-yyli)piperidiinin vetykloridia (10 mmol) ja KOH:a (0,4 mol, 3 N) . Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
31.4 l-tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-4-yyli)-5 piperidiini-4-karboksyylihapon synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.7 menetelmällä käyttäen 4-(pyridin-4-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon vetykloridia (10 mmol) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (11 mol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 31.5 l-tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-4-yyli)- piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.8 menetelmällä käyttäen l-tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-4-yyli)piperidiini-4-karboksyylihappoa (4,0 mmol) ja NH3 (kaasua). Puhdistetaan, 15 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
31.6 4-(pyridin-4-yyli)piperidiini-4-karboksyyli-hapon amidin vetykloridin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.10 menetelmällä käyttäen l-tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-4-yyli)piperidiini-4 -20 karboksyylihapon amidia (3 mmol) ja HC1:a dioksaanissa (40 mmol, 4 N), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
31.7 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(pyridin-4- ' ‘! yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi > a , .1 25 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 1' ‘ ’· 2 - [3 - (3,4-dikloorifenyyli) -1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) - 1 · pyrrol idin-3-yyli] etyylimetaanisulf onaattia (5 mmol) ja 4-V : (pyridin-4-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin ve tykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silika- t « > 30 geelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
• 1 ► » 1 ♦ » · I I » * · a i a * > 1 139 113047
Esimerkki 32 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(pyridin-3-yyli)pi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 32.1 l-tert-butoksikarbonyyli-4-syaani-4-(pyridin- 3-yyli)piperidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 30.2 menetelmällä käyttäen 3- pyridyyliasetonitriiliä (10 mmol) ja 2-kloori-N-(2-kloo-rietyyli)-N-tert-butoksikarbonyylietanamiinia (11 mmol).
10 Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
32.2 4-syaani-4-(pyridin-3-yyli)piperidiinin vety-kloridin synteesi
Valmistetaan esimerkin 30.3 menetelmällä käyttäen 1-1ert-butoks ikarbonyyli-4 -syaani-4 -(pyridin-3 -yyli) pipe-15 ridiiniä (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 mmol, 4 N). Liuotin väkevöidään tyhjössä ja kuivataan käyttäen suur-tyhjöä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
32.3 4-(pyridin-3-yyli)piperidiini-4-karboksyyli-hapon vetykloridin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 20.6 menetelmällä käyttäen 4- syaani-4-(pyridin-3-yyli)piperidiinin vetykloridia (10 mmol) ja KOH:a (0,4 mol, 3 N). Puhdistetaan, jolloin saa- i daan otsikon yhdiste.
i t | 32.4 1-tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-3-yyli)- i ’ 25 piperidiini-4-karboksyylihapon synteesi i » t Valmistetaan esimerkin 20.7 menetelmällä käyttäen t ; 4- (pyridin-3-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon vetyklo- V ridia (10 mmol) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (11 mmol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
; · ; 30 32.5 1-tert-butoksikarbonyyli-4-(pyrrolidin-3-yy- li)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi ' , Valmistetaan esimerkin 20.8 menetelmällä käyttäen 1-1ert-butoksikarbonyyli-4 -(pyridin-3-yyli) piperidiini-4 -
Ilt M
karboksyylihappoa (4,0 mmol) ja NH3 (kaasua) . Puhdistetaan, ! 35 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
I 1 i I 4 » » * 113047 140 32.6 4-(pyridin-3-yyli)piperidiini-4-karboksyyli-hapon amidin vetyklorldln synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.10 menetelmällä käyttäen 1- tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-3-yyli)piperidiini-4- 5 karboksyylihapon amidia (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 mmol, 4 N), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
32.7 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(pyridin-3-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2 -[3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4-(pyridin-3-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin ve-tykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silika-15 geelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 33 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(pyridin-2-yyli)pi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 20 33.1 l-tert-butoksikarbonyyli-4-syaani-4-(pyridin- 2- yyli)piperidiinin synteesi ·. Valmistetaan esimerkin 30.2 menetelmällä käyttäen ! 2-pyridyyliasetonitriiliä (10 mmol) ja 2-kloori-N-(2-kloo- ! rietyyli)-N-tert-butoksikarbonyylietanamiinia (11 mmol).
' 25 Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
; ♦ 33.2 4-syaani-4-(pyridin-2-yyli)piperidiinin vety- • · kloridin synteesi V · Valmistetaan esimerkin 30.3 menetelmällä käyttäen l-tert-butoksikarbonyyli-4-syaani-4-(pyridin-2-yyli)pipe-30 ridiiniä (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 mmol, 4 N). Liuotin väkevöidään tyhjössä ja kuivataan käyttäen suur- * I » ' . tyhjöä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
i · » · 1 » · • · I · • » - 113047 141 33.3 4-(pyridin-2-yyli)piperidiini-4-karboksyyli-hapon vetykloridin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.6 menetelmällä käyttäen 4-syaani-4-(pyridin-2-yyli)piperidiinin vetykloridia (10 5 mmol) ja KOH:a (0,4 mol, 3 N). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
33.4 l-tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-2-yyli)-piperidiini-4-karboksyylihapon synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.7 menetelmällä käyttäen 10 4-(pyridin-2-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon vety kloridia (10 mmol) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (11 mmol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
33.5 l-tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-2-yyli)-piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 20.8 menetelmällä käyttäen 1-tert-butoksikarbonyyli-4 -(pyridin-2-yyli)piperidi ini-4 -karboksyylihappoa (4,0 mmol) ja NH3 (kaasua). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
33.6 4-(pyridin-2-yyli)piperidiini-4-karboksyyli-20 hapon amidin vetykloridin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.10 menetelmällä käyttäen 1- tert-butoksikarbonyyli-4-(pyridin-2-yyli)piperidiini-4 -karboksyylihapon amidia (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa * (40 mmol, 4 N), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
25 33.7 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(pyridin-2-: yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi ' * Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- • 30 pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4- : : (pyridin-2-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin ve- t‘ . tykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silika- » » , geelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
* * * * · • » · ' > i » · 142 1 13 0 4 7
Esimerkki 34 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-bentsyylipiperidii-ni-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 34.1 Etyyli(1-tert-butoksikarbonyylipiperidiini)- 4-karboksylaatin synteesi
Etyylipiperidiini-4-karboksylaatti (10 mmol) ja dikloorimetaani (50 ml) yhdistetään. N,N-di-isopropyyli-etyyliamiini (11 mmol) lisätään tipoittain. Di-tert-butyy-10 lidikarbonaatin (11 mmol) liuos dikloorimetaanissa (10 ml) lisätään tipoittain. Seosta sekoitetaan ympäristön lämpötilassa. Seosta uutetaan 1 N HClrlla ja H20:lla. Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöi-dään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös puhdis-15 tetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
34.2 Etyyli(4-bentsyyli-l-tert-butoksikarbonyyli-piperidiini)-4-karboksylaatin synteesi
Litiumdi-isopropyyliamidi (11 mmol) ja THF (100 ml) yhdistetään. Jäähdytetään hiilihappojää/asetoni- 20 hauteella. Etyyli-(1-tert-butyoksikarbonyylipiperidiini)- 4-karboksylaatti (10 mmol) lisätään. Sekoitetaan 2 tuntia. Bentsyylibromidi (12 mmol) heksametyylifosforamidissa (3 't mmol) lisätään tipoittain. Seosta sekoitetaan ja sen ) annetaan lämmetä hitaasti. Laimennetaan etyyliasetaatilla ' 25 ja uutetaan IVOilla. Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan : jäännös. Jäännös puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon v · yhdiste.
34.3 4-bentsyyli-l-tert-butoksikarbonyylipiperi- : * : 30 diini)-4-karboksyylihapon synteesi ;'Etyyli(4-bentsyyli-1-tert-butoksikarbonyylipiperi-1 . diini)-4-karboksylaatti (0,60 mmol) ja NaOH (6 ml, 1 N, 6 ’ mmol) yhdistetään etanolissa (12 ml). Seosta sekoitetaan i * X · ympäristön lämpötilassa. 1 N HCl:a lisätään säätämään pH : : : 35 arvoon 1. Vesipitoista faasia uutetaan etyyliasetaatilla.
» » 113047 143
Orgaaninen faasi kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väke-vöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
34.4 4-bentsyyli-l-tert-butoksikarbonyylipiperi-5 diini)-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.8 menetelmällä käyttäen 4-bentsyyli-l-tert-butoksikarbonyylipiperidiini-4-karbok-syylihappoa (4,0 mmol) ja NH3 (kaasua) . Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 34.5 4-bentsyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.10 menetelmällä käyttäen 4-bentsyyli-l-tert-butoksikarbonyylipiperidiini)-4-karboksyylihapon amidia (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 mmol, 15 4 N), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
34.6 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-bentsyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 20 2 -[3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4-,·. bentsyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetyklori- •t dia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silikageelil- ! lä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
, ‘ 2 5 Esimerkki 35 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-: bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- . * 4-karboksyylihapon pyrrolidiiniamidin synteesi 35.1 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- • 30 toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi- : .· diini-4-karboksyylihapon pyrrolidiiniamidin synteesi > . Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen I · . 2 -[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- * · pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4-35 fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon pyrrolidiiniamidin t |
* » I
» * · • 113047 144 vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan sili-kageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 36 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-5 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon morfoliiniamidin synteesi 36.1 l-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon morfoliiniamidin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2-[3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon morfoliiniamidin vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan sili-15 kageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 37 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3 -yyli] etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon piperidiiniamidin synteesi 20 37.1 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon piperidiiniamidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen ! 2 -[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- ‘ « · , 25 pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4- ; · fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon piperidiiniamidin ‘ vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan sili- ‘ * kageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
. · * · 113047 145
Esimerkki 38 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon metyyliamidin synteesi 5 38.1 l-tert-butoksikarbonyyli-4-fenyylipiperidii- ni-4-karboksyylihapon metyyliamidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.8 menetelmällä käyttäen 1- tert-butoksikarbonyyli-4 - fenyylipiperidi ini-4-karboksyy-lihappoa (4,0 mmol) ja CH3NH2: a. Puhdistetaan, jolloin 10 saadaan otsikon yhdiste.
38.2 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon metyyliamidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.10 menetelmällä käyttäen 4 - fenyyli-1-tert-butoksikarbonyylipiperidi ini)-4-karbok-15 syylihapon metyyliamidia (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 mmol, 4 N), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
38.3 1-[2 -[3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon metyyliamidin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4- ; ·. fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon metyyliamidin vety- ! kloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silika- • * . ,* 25 geelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
/ Esimerkki 3 9 • ♦ : : 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- V ‘ bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon dimetyyliamidin synteesi ·',· 30 39.1 l-tert-butoksikarbonyyli-4-fenyylipiperidii- : ni-4-karboksyylihapon dimetyyliamidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.8 menetelmällä käyttäen . 1-tert-butoksikarbonyyli-4 -fenyylipiperidi ini-4-karboksyy- lihappoa (4,0 mmol) ja (CH3)2NH:a. Puhdistetaan, jolloin 35 saadaan otsikon yhdiste.
146 113047 39.2 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon dime-tyyliamidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.10 menetelmällä käyttäen 4 -fenyyli-1-1ert-butoksikarbonyylipiperidi ini)-4 -karbok-5 syylihapon dimetyyliamidia (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 mmol, 4 N), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
39.3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon dimetyyliamidin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon dimetyyliamidin ve-tykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silika- 15 geelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 40 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-klooribentsoyy-li)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4- fenyylipiperidiini-4-kar-boksyylihapon amidin synteesi 20 40.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-klooribentso- yyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi ·. Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen ; 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli) pyrrol idin-3-yyli] etanolia (2 ! mmol) ja 4-klooribentsoyylikloridia (2 mmol). Kromatogra- > > * , 25 foidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
; · 40.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-klooribentso- » · : · yyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi V * Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4- : ' : 30 klooribentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (0,6 mmol) ja : metaanisulfonyylikloridia (0,66 mmol). Jäännös kuivataan käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
» * · * · · - 113047 147 40.3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-kloori-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 5 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-klooribentsoyyli)pyrro- lidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (0,6 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (0,72 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 Esimerkki 41 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyyli-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi 41.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyyli-15 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (2 mmol) ja 4-tert-butyylibentsoyylikloridia (2 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yh-20 diste.
41.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyyli-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi ! Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 25 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyylibentsoyyli)- • pyrrolidin-3-yyli]etanolia (0,6 mmol) ja metaani- sulfonyylikloridia (0,66 mmol). Jäännös kuivataan käyttäen * suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
• 30 41.3 1- [2-(3-(3,4-dikloorifenyyli)-1- (4-tert- butyylibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi , Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen * ' · 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyylibentsoyyli)-35 pyrrolidin-3-yyli] etyylimetaanisulfonaattia (0,6 mmol) ja * · » · 113047 148 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetyklori-dia (0,72 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 42 5 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyylife- nasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 42.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyyli-fenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (2 mmol) ja 4-tert-butyylifenasyylikloridia (2 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
15 42.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyyli- fenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyylifenasyyli)pyr-20 rolidin-3-yyli]etanolia (0,6 mmol) ja metaanisulfonyyli-kloridia (0,66 mmol). Jäännös kuivataan käyttäen suur-tyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin t ·, saadaan otsikon yhdiste.
! 42.3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert- » 25 butyylifenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyyli- » piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi * ! Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(4-tert-butyylifenasyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (0,6 mmol) ja * I 30 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetyklori- : : dia (0,72 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin ' . saadaan otsikon yhdiste.
s » 113047 149
Esimerkki 43 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksife-nasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 43.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksi- fenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (2 mmol) ja 3-isopropoksifenasyylikloridia (2 mmol). Kromato-10 grafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
43.2 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksi-fenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenasyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etanolia (0,6 mmol) ja metaanisul-fonyylikloridia (0,66 mmol). Jäännös kuivataan käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin 20 saadaan otsikon yhdiste.
43.3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenasyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli] -4-fenyylipiperidii-ni-4-karboksyylihapon amidin synteesi J Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen ’ i · 25 2 -[3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-isopropoksifenasyyli)pyr- , ,* rolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (0,6 mmol) ja 4- 1 » fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia ''* (0,72 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
* I
> I i » · I l · > > * » 150 113047
Esimerkki 44 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-fenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 44.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetok- sifenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (2 mmol) ja 3,4,5-trimetoksifenasyylikloridia (2 mmol). Kro-10 matografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
44.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetok-sifenasyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti
Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 15 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksifenasyyli)- pyrrolidin-3-yyli]etanolia (0,6 mmol) ja metaani-sulfonyylikloridia (0,66 mmol). Jäännös kuivataan käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
20 44.3 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime toksifenasyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi i , >, Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen * » ’ ! 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksifenasyyli)- 1 < · 25 pyrrolidin-3-yyli] etyylimetaanisulfonaattia (0,6 mmol) ja 1 · ; 1 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetyklo- ‘ · 1 ridia (0,72 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jol- t ‘ loin saadaan otsikon yhdiste.
* · * » * > » · * 1 · f · » ! t » i · ·
* I
* · · * · 113047 151
Esimerkki 45 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyridiini-2-kar-bonyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 45.1 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyridiini-2- karbonyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (2 mmol) ja 2-pyridiinikarbonyylikloridia (2 mmol). Kromato-10 grafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
45.2 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyridiini-2-karbonyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi 15 Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyridiini-2-karbonyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etanolia (0,6 mmol) ja metaani-sulfonyylikloridia (0,66 mmol). Jäännös kuivataan käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin 20 saadaan otsikon yhdiste.
45.3 1- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyridiini-2-karbonyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- » *, 4-karboksyylihapon amidin synteesi . Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen . · 25 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(pyridiini-2-karbonyyli)- » * ,* pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (0,6 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetyklori-dia (0,72 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
• % » » i ’ » : » 1 # i · 113047 152
Esimerkki 46 8-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-1,3,8-tri-atsaspiro[4.5]dekan-4-onin synteesi 5 46.1 8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-onin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2- [3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- 10 pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 1-fenyyli-1,3,8-triatsaspiro[4.5] dekan-4-onin vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 47 15 8-[2 - [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli] etyyli]-1-(4-fluorifenyyli)- 1,3,8-triatsaspiro[4.5]dek-2-en-4-onin synteesi 47.1 l-bentsyyli-4-(4-fluorifenyyliamino)piperi-diini-4-karbonitriilin synteesi 20 l-bentsyyli-4-oksopiperidiini (100 mmol), 4-fluo- rifenyyliamiini (110 mmol) ja tolueeni (300 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan » ·, poistamalla vesi atseotrooppisesti. Jäähdytettiin ! 50 °C:seen. Asetonisyaanihydriini (277 mmol) lisätään.
25 Asetoni tislataan hitaasti pois. Liuotin väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Kromatografoidaan silika- * * : geelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
’ ' 47.2 l-bentsyyli-4-(4-fluorifenyyliamino)piperi- diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi • ·* 30 l-bentsyyli-4-(4-fluorifenyyliamino)piperidiini-4- : : karbonitriili (60 mmol) ja väkevä rikkihappo (270 ml) yh- . distetään varovasti. Annetaan seistä 24 tuntia ympäristön . lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan varovasti ylimäärään - - » , * laimeaa ammoniumhydroksidiliuos/jäätä. Uutetaan dikloori- 35 metaanilla (3 x 300 ml) . Dikloorimetaaniuutteet yhdiste- * · 153 113047 tään ja niitä uutetaan käyttäen kylläistä NaHC03-liuosta (3 x 300 ml). Dikloorimetaaniliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon 5 yhdiste.
47.3 8-bentsyyli-l-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triat-saspiro[4.5]dek-2-en-4-onin synteesi l-bentsyyli-4-(4-fluorifenyyliamino)piperidiini-4-karboksyylihapon amidi (20 mmol) ja kuuma tolueeni 10 (240 ml) sekoitetaan. Dimetoksi-N,N-dimetyylimetanamiini (20 ml) lisätään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
47.4 1-(4-fluorifenyyliamino)-1,3,8-triatsaspiro- 15 [4.5]dek-2-en-4-onin vetykloridin synteesi 8-bentsyyli-l-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspi-ro[4.5]dek-2-en-4-oni (10 mmol) ja 1,2-dikloorietaani (70 ml) yhdistetään. Jäähdytetään käyttäen jäähaudetta. 1-kloorietyyliklooriformiaatti (48,6 mmol) lisätään tipoit-20 täisellä tavalla. Lämmitetään ympäristön lämpötilaan ja säilytetään siinä 1 tunnin ajan. Uutetaan käyttäen kylläistä NaHCC>3:a (120 ml). Vesipitoista faasia uutetaan käyttäen dikloorimetaania (12 0 ml) . Orgaaniset kerrokset » . yhdisttään, uutetaan kylläisellä NaCl:lla, kuivataan * · 25 Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään, jolloin saadaan jäännös. Lisätään vedetön metanoli (70 ml) ja kuumennetaan f ’ palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, ja puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
30 47.5 8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- : toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorife- : nyyli)-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dek-2-en-4-onin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -35 pyrrol idin-3-yyli] etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 1- t , | 113047 154 (4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dek-2-en-4-onin vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan sili-kageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 48 5 8- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etyyli]-1-(4-fluorifenyyli)- 1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-onin synteesi 48.1 1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]-dekan-4-oni 10 8-bentsyyli-l-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspi- ro [4.5]dek-2-en-4-oni (20 mmol) ja metanoli (200 ml) sekoitetaan. Lisätään katalyyttiseen määrään PtC>2:a ja hyd-rataan paineessa 50 psi (345 kPa). Pt02 poistetaan suodattamalla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös.
15 Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
48.2 8- [2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorifenyyli) -1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-onin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2 0 2 -[3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5 -trimetoksibentsoyyli)- pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 1- *. (4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-onia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin * . saadaan otsikon yhdiste.
25 Esimerkki 49 * 3-bentsyyli-8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1- • (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1- (4 - fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-onin synteesi 30 49.1 8-tert-butoksikarbonyyli-l-(4-fluorifenyyli)- 4-okso-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaanin synteesi ; 1-2-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]de kan-4 -oni (15 mmol), di-tert-butyylidikarbonaatti (16 i mmol) ja kloroformi (100 ml) yhdistetään. 24 tunnin ·. ,· 35 kuluttua väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös.
113047 155
Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
49.2 8-tert-butoksikarbonyyli-3-bentsyyli-l-(4-fluorifenyyli)-4-okso-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaanin synteesi 5 8-tert-butoksikarbonyyli-l-(4-fluorifenyyli)-4-ok- so-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaani (12 mmol) ja DMF (20 ml) yhdistetään. Jäähdytetään jäähauteessa. NaH (18 mmol) lisätään useissa erissä. Kun lisäys on tehty, bentsyylibro-midi (18 mmol) lisätään. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 10 ympäristön lämpötilaan. Kolmen tunnin kuluttua reaktioas-tiaa jäähdytetään käyttäen jäähaudetta, ja 10-%:inen vesipitoinen sitruunahappo (20 ml) lisätään varovasti. Kun kaasun muodostuminen on lakannut, kaadetaan vielä 20 ml:aan 10-%:ista vesipitoista sitruunahappoa ja uute-15 taan käyttäen etyyliasetaattia (3 x 60 ml) . Yhdistettyjä orgaanisia aineita uutetaan kylläisellä vesipitoisella NaCl:lla, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
20 49.3 3-bentsyyli-l-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triat- saspiro[4.5]dekan-4-onin synteesi
Trifluorietikkahappo (20 ml) jäähdytetään käyttäen ·. jäähaudetta, ja 8-tert-butoksikarbonyyli-3-bentsyyli-l-(4- 0 ; fluorifenyyli)-4-okso-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaani 25 (10 mmol) lisätään. Yhden tunnin kuluttua laimennetaan di- etyylieetterillä (150 ml) , suodatetaan, jolloin saadaan / jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
49.4 3-bentsyyli-8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-i ,· 30 (4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-onin syn- ,·* teesi , Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen _ . 2 -[3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 3-3 5 bentsyyli-1 - (4-fluorifenyyli) -1,3,8-triatsaspiro [4.5] de- » · , 156 113 0 4 7 kan-4-onin trifluoriasetaattia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kro-matografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 50 5 3-bentsyyli-8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-1,3# 8-triatsaspiro[4.5]dekaani-2,4-dionin synteesi 50.1 8-bentsyyli-l-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triat-10 saspiro [4.5]dekaani-2,4-dionin synteesi l-bentsyyli-4-(4-fluorifenyyliamino)piperidiini-4-karbonitriili (32 mmol) ja dikloorimetaani (100 ml) yhdistetään. Kloorisulfonyyli-isosyanaatti (20 mmol) lisätään tipoittaisella tavalla jäähdyttäen vesihauteella niin, 15 että reaktioseoksen lämpötila säilytetään välillä 20 30 °C. 30 minuutin kuluttua reaktioseos väkevöidään tyh jössä, jolloin saadaan jäännös. 1 N HCl (100 ml) lisätään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Jäähdytetään jäähauteessa ja säädetään pH arvoon 5,5 käyttäen 20 5 N NaOH:a. Suodatetaan, jolloin saadaan jäännös. Pestään dietyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
·. 50.2 3,8-dibentsyyli-l- (4-fluorifenyyli)-1,3,8- : triatsaspiro[4.5]dekaani-2,4-dionin synteesi _ .* 25 8-bentsyyli-l-(4-f luorifenyyli)-1,3,8-triatsaspi- ! ro[4.5]dekaani-2,4-dioni (12 mmol) ja DMF (20 ml) yhdiste- * · tään. Jäähdytetään jäähauteessa. NaH (18 mmol) lisätään * a * useissa erissä. Kun lisäys on tehty, bentsyylibromidi (18 mmol) lisätään. Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön i *,· 3 0 lämpötilaan. Kolmen tunnin kuluttua reaktioastiaa jäähdy- : tetään käyttäen jäähaudetta, ja 10-%:inen vesipitoinen ..sitruunahappo (20 ml) lisätään varovasti. Kun kaasun muo-» , ; dostuminen on lakannut, kaadetaan vielä 20 ml:aan . 10-%:ista vesipitoista sitruunahappoa ja uutetaan käyttäen 35 etyyliasetaattia (3 x 60 ml). Yhdistettyjä orgaanisia ai- 157 U3C47 neita uutetaan kylläisellä vesipitoisella NaClrlla, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
5 50.3 3-bentsyyli-l-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triat- saspiro[4.5]dekaani-2,4-dionin synteesi 3,8-dibentsyyli-l-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsa-spiro[4.5]dekaani-2,4-dioni (10 mmol) ja 1,2-dikloori-etaani (70 ml) yhdistetään. Jäähdytetään käyttäen jää-10 haudetta. 1-kloorietyyliklooriformiaatti (48,6 mmol) lisätään tipoittaisella tavalla. Lämmitetään ympäristön lämpötilaan ja pidetään siinä 1 tunnin ajan. Uutetaan käyttäen kylläistä NaHCC>3:a (120 ml). Vesipitoista faasia uutetaan käyttäen dikloorimetaania (12 0 ml) . Orgaaniset kerrokset 15 yhdistetään, uutetaan kylläisellä NaCl:lla, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Vedetön metanoli (70 ml) lisätään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, ja puhdistetaan, 20 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
50.4 3-bentsyyli-8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etyyli] -1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaani-2,4-dio-; nin synteesi 25 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen ; 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- * pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 3- • ‘ bentsyyli-1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]de kaani-2 , 4-dionin vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kroma-: 30 tografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yh- *(i>: diste.
15β 113047
Esimerkki 51 8- [2 - [3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorifenyyli)- 1,3,8-triatsaspiro[4.5]dekaani-2,4-dionin synteesi 5 51.1 1-(4-fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro[4.5]- dekaani-2,4-dionin synteesi 8-bentsyyli-l-(4 -fluorifenyyli)-1,3,8-triatsaspi-ro [4.5]dekaani-2,4-dioni (10 mmol) ja 1,2-dikloorietaani (70 ml) yhdistetään. Jäähdytetään käyttäen jäähaudetta. 1-10 kloorietyyliklooriformaatti (48,6 mmol) lisätään tipoit-taisella tavalla. Lämmitetään ympäristön lämpötilaan ja pidetään siinä 1 tunnin ajan. Uutetaan käyttäen kylläistä NaHC03:a (120 ml). Vesipitoista faasia uutetaan käyttäen dikloorimetaania (12 0 ml) . Orgaaniset kerrokset yhdiste-15 tään, uutetaan kylläisellä NaClrlla, kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Vedetön metanoli (70 ml) lisätään ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen 1 tunnin ajan. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, ja puhdistetaan, jolloin saadaan 20 otsikon yhdiste.
51.2 8-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-1-(4-fluorife-.·. nyyli)-1,3,8-triatsaspiro [4.5] dekaani-2,4-dionin synteesi . 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- 25 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatti (5,0 < 1 1 ; mmol) , 1-(4-f luorifenyyli)-1,3,8-triatsaspiro [4.5] dekaani- : y 2,4-dionin vetykloridi (7,5 mmol, 1,5 ekv.), Ν,Ν-di-iso- * propyylietyyliamiini (15 mmol) ja DMF (8 ml) yhdistetään.
Seosta kuumennetaan 85:ssa 48 tuntia. Jäähdytetään ympä-
* 1 I
* 30 ristön lämpötilaan ja etyyliasetaatti (100 ml) lisätään.
·1 Uutetaan vedellä (25 ml), 1 N HCl:lla (2 x 25 ml), kylläi- . sellä NaHC03:lla (25 ml) ja kylläisellä NaClrlla (25 ml).
t . Kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan 35 otsikon yhdiste.
* » t » | 159 - 113 0 4 7
Esimerkki 52 1- [2- [3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3,4,5-tri-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 52.1 3-syaani-3-(3-trifluorimetyylifenyyli)pentaa- nidihapon dietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1.2 menetelmällä käyttäen 3-trifluorimetyylifenyyliasetonitriiliä (0,161 mol) ja etyylibromiasetaattia 0,345 mol). Kromatografoidaan sili-10 kageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
52.2 [3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-5-oksopyrroli-din-3-yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2.2 menetelmällä käyttäen 3-syaani-3-(3 -trifluorimetyylifenyyli)pentaanidihapon di-15 etyyliesteriä (89 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
52.3 [2-[3-(3-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidin- 3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmällä käyttäen 20 [3- (3-trifluorimetyylifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]- etikkahapon etyyliesteriä (73 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
i ·. 52.4 2 - [3 - (3 - trif luorimetyylif enyyli)-1-(3,4,5- ; trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi 25 Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2-[3-(3-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (23 mmol) ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (23 mmol).
Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
; ,* 30 52.5 2-[3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3,4,5- , J trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisul- .. ; fonaatin synteesi _ . Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen . 2- [3- (3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent- 35 soyyli) pyrrol idin-3-yyli] etanolia (8 mmol) ja metaanisul- 160 113047 fonyylikloridia (11 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
52.6 1- [2- [3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyyli-5 piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2 -[3 -(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent-soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (8 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin 10 vetykloridia (12 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 53 1- [2-[3-(tiofen-2-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentso-yyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar-15 boksyylihapon amidin synteesi 53.1 3 -syaani-3 -(tiofen-2-yyli)pentaanidihapon dietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1.2 menetelmällä käyttäen tiofen-2-yyliasetonitriiliä (0,161 mol) ja etyylibromiase-20 taattia (0,325 mol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
53.2 [3-(tiofen-2-yyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]e- '. tikkahapon etyyliesterin synteesi • j Valmistetaan esimerkin 1.2 menetelmällä käyttäen 25 3-syaani-3-(tiofen-2-yyli)pentaanidihapon dietyyliesteriä (28 mmol), koboltti(II)kloridin heksahydraattia (55,5 mmol) ja NaBH4:a (290 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
53.3 [2- [3-(tiofen-2-yyli)pyrrolidin-3-yyli]etano- 30 Iin synteesi • Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmällä käyttäen : [3-(tiofen-2-yyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesteriä (73 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
» 35 113047 161 53.4 2- [3- (tiofen-2-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent-soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2-[3-(tiofen-2-yyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (23 mmol) 5 ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (23 mmol). Kromato-grafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
53.5 2-[3-(tiofen-2-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent-soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2-[3-(tiofen-2-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3 -yyli]etanolia (8 mmol) ja metaanisulfonyyliklo-ridia (11 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
53.6 1-[2- [3-(tiofen-2-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-15 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2- [3-(tiofen-2-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etyylimetaanisulfonaattia (8 mmol) ja 4-20 fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (12 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
·. Esimerkki 54 ! 1-[2-[3-(pyridin-3-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent- < * , ,* 25 soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4- 1 · ; ,* karboksyylihapon amidin synteesi * · ‘ · 54.1 3-syaani-3-(pyridin-3-yyli)pentaanidihapon V * dietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1.2 menetelmällä käyttäen • ' I 30 pyridin-3-yyliasetonitriiliä (0,161 mol) ja etyylibromi- asetaattia (0,325 mol). Kromatografoidaan silikageelillä, ’ . jolloin saadaan otsikon yhdiste.
• · 54.2 [3-(pyridin-3-yyli)-5-oksopyrrolidin-3- • · i · i yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi ; 35 Valmistetaan esimerkin 1.2.2 menetelmällä käyttäen 1 1 » 1 » 162 -113047 3-syaani-3-(pyridin-3-yyli)pentaanidihapon dietyyliesteriä (89 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
54.3 [2-[3-(pyridin-3-yyli)pyrrolidin-3-yyli]-5 etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmällä käyttäen [3-(pyridin-3-yyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesteriä (73 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 54.4 2-[3-(pyridin-3-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2-[3-(pyridin-3-yyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (23 mmol) ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (23 mmol). Kromato-15 grafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
54.5 2-[3-(pyridin-3-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyy1i) pyrrolidin-3 -yyli]etyylime taani sulfonaatin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2-[3-(pyridin-3-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrro-lidin-3-yyli]etanolia (8 mmol) ja metaanisulfonyyli-kloridia (11 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
54.6 1-[2-[3-(pyridin-3-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-25 bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- ; ,* 4-karboksyylihapon amidin synteesi : Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen ’·' * 2-[3-(pyridin-3-yyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrro- lidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (8 mmol) ja 4-fe-! V 30 nyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia : : (12 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saa- ’ ; daan otsikon yhdiste.
• t »
! * I
' ' * 163 1 13 0 4 7
Esimerkki 55 1- [2- [3-(2-fluorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibent-soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 55.1 3-syaani-3-(2-fluorifenyyli)pentaanidihapon dietyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.1.2 menetelmällä käyttäen 2- fluorifenyyliasetonitriiliä (0,161 mol) ja etyylibro-miasetaattia (0,325 mol). Kromatografoidaan silikageelil- 10 lä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
55.2 [3-(2-fluorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2.2 menetelmällä käyttäen 3- syaani-3-(2-fluorifenyyli)pentaanidihapon dietyylieste-15 riä (89 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
55.3 [2-[3-(2-fluorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmällä käyttäen 20 [3-(2-fluorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesteriä (73 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
55.4 2-[3-(2-fluorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etanolin synteesi 25 Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen ’ 2- [3-(2-fluorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (23 mmol) : ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia (23 mmol). Kromato- '* grafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdis te .
; 30 55.5 2-[3-(2-fluorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- : bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaatin syn- • teesi • * » > . Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen 2- [3- (2-fluorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyr-:,:V 35 rolidin-3-yyli] etanolia (8 mmol) ja metaanisulfonyyli- 113047 164 kloridia (11 mmol), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
55.6 1- [2- [3-(2-fluorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetok-sibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi-diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 2-[3-(2-fluorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (8 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (12 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saa-10 daan otsikon yhdiste.
Esimerkki 56 1-[2- [3-(4-hydroksifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini- 4-karboksyylihapon amidin synteesi 15 56.1 4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyli- asetonitriilin synteesi
Tert-butyylidimetyylisilyylikloridi (0,460 mol), imidatsoli (0,600 mol) ja DMF (125 ml) yhdistetään. 4-hyd-roksifenyyliasetonitriili (0,400 mol) lisätään ja pidetään 20 ympäristön lämpötilassa 16 tunnin ajan. Laimennetaan eetterillä (500 ml), uutetaan vedellä (4 x 75 ml), kylläisellä natriumkloridilla (75 ml), kuivataan MgSC>4:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan ! jäännös. Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan , 25 otsikon yhdiste.
56.2 3-syaani-3-[4-(tert-butyylidimetyylisilyyli- • · oksi)fenyyli]pentaanidihapon dietyyliesterin synteesi * 1 Valmistetaan esimerkin 1.1.2 menetelmällä käyttäen 4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyliasetonitriiliä • ί 30 (0,161 mol) ja etyylibromiasetaattia (0,325 mol). Kroma- ; : tografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yh- : diste.
* » «s 113047 56.3 [3- [4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-fenyyli]-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.2.2 menetelmällä käyttäen 5 3-syaani-3- [4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyli]-pentaanidihapon dietyyliesteriä (89 mmol). Kromatografoi-daan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
56.4 [2- [3-[4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-fenyyli]-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmällä käyttäen [3- [4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyli]-5-okso-pyrrolidin-3-yyli]etikkahapon etyyliesteriä (73 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
15 56.5 2-[3- [4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fe nyyli] -1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]-etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 2-[3-[4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyli]-5-okso- 20 pyrrolidin-3-yyli]etanolia (23 mmol) ja 3,4,5-trimetoksi-bentsoyylikloridia (23 mmol). Kromatografoidaan silikagee-, 1. Iillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
56.6 2-[3- [4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fe- ! nyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]- - > , 25 etyylimetaanisulfonaatin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmällä käyttäen ‘ · ' 2-[3-[4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyli]-1- ’ 1 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolia (8 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (11 mmol), jolloin saa- • 3 0 daan otsikon yhdiste.
56.7 1-[2-[3-[4-(tert-butyylidimetyylisilyyli- . oksi)fenyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3- . yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 35 Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen • · I » 1 166 113C47 2- [3-[4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)fenyyli]-1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylime-taanisulfonaattia (8 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4- karboksyylihapon amidin vetykloridia (12 mmol).
5 Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
56.8 1-[2-[3-(4-hydroksifenyyli)-1- (3,4,5-tri-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyyli-piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 10 1- [2- [3- [4-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)- fenyyli]-1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]-etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi (6 mmol) ja THF (20 ml) yhdistetään. Jäähdytetään jäähau-teessa. Tetrabutyyliammoniumfluoridin 1 M THF-liuos (7 ml) 15 lisätään tipoittaisella tavalla. 30 minuutin kuluttua väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Dikloori-metaani (50 ml) lisätään jäännökseen. Uutetaan vedellä (3 x 15 ml), kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin 20 saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 57 1-[2-[3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-isopro- >t poksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi- diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi , 25 57.1 3-syaani-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pentaa- < · ; · nidihapon dietyyliesterin synteesi » *
Valmistetaan esimerkin 1.1.2 menetelmällä käyttäen 4-trif luorimetyylifenyyliasetonitriiliä (0,161 mol) ja etyylibromiasetaattia (0,325 mol). Kromatografoidaan sili- • l 30 kageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
; : 57.2 [3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-5-oksopyrroli- . din-3-yyli]etikkahapon etyyliesterin synteesi , Valmistetaan esimerkin 1.2.2 menetelmällä käyttäen * * 3- syaani-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pentaanidihapon di-35 etyyliesteriä (89 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, 113047 167 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
57.3 [2-[3-(4-trifluorimetyylifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmällä käyttäen 5 [3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]e- tikkahapon etyyliesteriä (73 mmol). Kromatografoidaan si-likageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
57.4 3-isopropoksibentsoehapon synteesi 3-hydroksibentsoehappo (100 mmol), 2-jodipropaani 10 (500 mmol), K2CO3 (300 mmol) ja 2-butanoni (300 ml) yhdis tetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 72 tuntia. Väke-vöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Vesi (500 ml) lisätään ja jäähdytetään jäähauteessa. Säädetään pH arvoon 1 lisäämällä tipoittain väkevää HCl:a. Uutetaan dikloori-15 metaanilla (3 x 200 ml). Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia uutetaan vedellä (200 ml), kuivataan Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
57.5 3-isopropoksibentsoyylikloridin synteesi 20 3-isopropoksibentsoehappo (50 mmol) ja dikloorime- taani (100 ml) yhdistetään. Jäähdytetään jäähauteessa.
Oksalyylikloridi (55 mmol) lisätään tipoittaisella taval- ; -t la. Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpöti- * * ! laan. Kahden tunnin kuluttua väkevöidään tyhjössä, jolloin , 25 saadaan jäännös. Otsikon yhdistettä käytetään ilman lisä- ;’ · puhdistusta.
t ‘ ’ 57.6 2-[3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-isopro- V * poksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli] etanolin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen : 30 2-[3-(4-trif luorimetyylif enyyli) pyrrol idin-3-yyli] etanolia (23 mmol) ja 3-isopropoksibentsoyylikloridia (23 mmol).
. Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon , yhdiste.
» t » «. ”3047 57.7 2- [3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-isopro-poksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylibromidin synteesi 2-[3-(trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-isopropoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etanoli (10 mmol), hiilitet-5 rabromidi (12,5 mmol) ja dikloorimetaani (15 ml) yhdistetään. Jäähdytetään jäähauteessa. Trifenyylifosfiini (15 mmol) lisätään erissä. Yhden tunnin kuluttua väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 57.8 1-[2-[3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-iso- propoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 2-[3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-1-(3-isopropoksi-bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylibromidi (8 mmol), 4-15 fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridi (12 mmol), K2C03 (36 mmol), KI (0,8 mmol) ja THF/H20 (3/1, 80 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 72 tuntia. Väkevöidään tyhjössä, jolloin THF poistetaan, ja uutetaan dikloorimetaanilla (2 x 50 ml) . Yhdistettyjä or-20 gaanisia kerroksia uutetaan käyttäen vettä (50 ml). Kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jol- , *. loin saadaan jäännös. Kromatografoidaan silikageelillä, * · ; ·, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
! Esimerkki 58 • · , .* 25 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- ; * bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(tiofen-2-yyli)pi- ' · • peridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi '· * 58.1 l-tert-butoksikarbonyyli-4-syaani-4-(tiofen- 2-yyli)piperidiinin synteesi • ’ 30 Valmistetaan esimerkin 30.2 menetelmällä käyttäen : : 2-tiofeeniasetonitriiliä (10 mmol) ja 2-kloori-N-(2-kloo- rietyyli)-N-tert-butoksikarbonyylietanamiinia (11 mmol).
. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
1 t « 11«47 58.2 4-syaani-4-(tiofen-2-yyli)piperidiinin vety-kloridin synteesi
Valmistetaan esimerkin 30.3 menetelmällä käyttäen l-tert-butoksikarbonyyli-4-syaani-4-(tiofen-2-yyli)piperi-5 diiniä (3 mmol) ja HC1:a dioksaanissa (4 N, 40 mmol). Liuotin väkevöidään tyhjössä ja kuivataan käyttäen suurtyh-jöä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
58.3 4-(tiofen-2-yyli)piperidiini-4-karboksyyliha-pon vetykloridin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin 20.6 menetelmällä käyttäen 4-syaani-4-(tiofen-2-yyli)piperidiinin vetykloridia (10 mmol) ja KOH:a (0,4 mol, 3 N) . Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
58.4 l-tert-butoksikarbonyyli-4-(tiofen-2-yyli)pi-15 peridiini-4-karboksyylihapon synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.7 menetelmällä käyttäen 4-(tiofen-2-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon vetykloridia (10 mmol) ja di-tert-butyylidikarbonaattia (11 mmol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
20 58.5 l-tert-butoksikarbonyyli-4-(tiofen-2-yyli)pi- peridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 20.8 menetelmällä käyttäen l-tert-butoksikarbonyyli-4-(tiofen-2-yyli)piperidiini-4-! karboksyylihappoa (4,0 mmol) ja NH3 (kaasua) . Puhdistetaan, 25 jolloin saadaan otsikon yhdiste.
• 58.6 4-(tiofen-2-yyli)piperidiini-4-karboksyyliha- pon amidin vetykloridin synteesi v · Valmistetaan esimerkin 20.10 menetelmällä käyttäen l-tert-butoksikarbonyyli-4-(tiofen-2-yyli)piperidiini-4-• ' ·’ 30 karboksyylihapon amidia (3 mmol) ja HCl:a dioksaanissa (40 : .* mmol, 4 N), jolloin saadaan otsikon yhdiste.
113047 170 58.7 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-(tiofen-2-yy-li)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmällä käyttäen 5 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaattia (5 mmol) ja 4-(tiofen-2-yyli)piperidiini-4-karboksyylihapon amidin vety-kloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silika-geelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 Esimerkki 59 1-[2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3 -yyli] etyyli]-4-fenyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 59.1 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tetrahydro-15 pyran-2-yylioksi)etyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-2-onin synteesi 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]pyrrolidin-2-oni (valmistettu esimerkissä 11.3) (5 mmol) ja 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridi (5 20 mmol) N,N-dimetyylianiliinissa (20 ml) yhdistetään. Kuumennetaan 90 °C:seen ja sekoitetaan 24 tuntia. Väkevöidään tyhjössä. Reaktioseos jakouutetaan dikloorimetaanilla ja ; , H20:lla. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan MgS04:lla, ! suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jään- , .* 25 nös. Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
I / 59.2 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(2-hydroksietyyli)- ι , • ·’ 1- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -pyrrolidin-2-onin synteesi V * Valmistetaan esimerkin 11.5 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tetrahydropyran-2- tl | j 30 yylioksi) etyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin- : ; 2-onia (3 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg). Kro- matografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon , yhdiste.
I i * ,
* I
f t I
» i i 113047 171 59.3 2- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso-l-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisul-fonaatin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmän mukaisesti 5 käyttäen 4 -(3,4-dikloorifenyyli)-4-2-hydroksietyyli-1-(3, 4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-2-onia (5 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (6 mmol). Kuivataan käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 59.4 1-[2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso-l- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4 -fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmän mukaisesti käyttäen 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-okso-l-(3,4,5-trime- 15 toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylimetaanisulfonaat-tia (5 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoi-daan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 60 20 1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi bentsoyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-. 4-karboksyylihapon amidin synteesi ; # 60.1 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tetrahydro- ! pyran-2-yylioksi) etyyli] pyrrolidiinin synteesi / / 25 Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmän mukaisesti • i | : käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli) -4-[2-(tetrahydropyran-2- • > i M: yylioksi)etyyli]pyrrolidin-2-onia (valmistettu esimerkissä V : 11.3) (3 mmol), LiAlH4: a (18 mmol), H2S04:a (99,999 %) (9 mmol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste, j *t: 30 60.2 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tetrahydro- :** : pyran-2-yylioksi) etyyli] -1- (3,4,5-trimetoksibentsyyli) - pyrrolidiinin synteesi »tl I • · , 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tetrahydropyran-2- » i » » yylioksi)etyyli]pyrrolidiini (10 mmol), K2CO3 (30 mmol) ja ; : 35 3,4,5-trimetoksibentsyylibromidi (10 mmol) THF/H20:ssa
• I
• I
172 113047 (4/1, 200 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoitetaan 16 tuntia. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös laimennetaan etyyliasetaatilla ja uutetaan H20:lla. Kerrokset erotetaan, orgaaninen kerros 5 kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
60.3 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-2-hydroksietyyli-l-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-pyrrolidiinin synteesi 10 Valmistetaan esimerkin (11.5) menetelmän mukaises ti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrroli-diinia (3 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg) . Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yh-15 diste.
60.4 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli) pyrrolidin-3-yyli]etyylibromidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 57.7 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-2-hydroksietyyli-l-(3, 20 4,5-trimetoksibentsyyli)pyrrolidiinia (5 mmol), hiilitet- rabromidia (6,3 mmol) ja trifenyylifosfiinia (7,5 mmol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
60.5 1-[2 -(3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- J toksibentsyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperi- t 25 diini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 57.8 menetelmän mukaisesti : käyttäen 2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- ’ bentsyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyylibromidia (5 mmol) ja 4- fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia ; 30 (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silikageelillä, ; _ : jolloin saadaan otsikon yhdiste.
> i > 5 » t l 173 113047
Esimerkki 61 1- [3 - [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bent soyy1i)pyrro1idin-3 -yy1i]propyy 1i]-4-fenyy1ipiperidi i-ni-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 61.1 2-(3,4-dikloorifenyyli)-5-(tetrahydropyran-2- yylioksi)pentaaninitriilin synteesi
Valmistetaan esimerkin 11.1 menetelmän mukaisesti käyttäen 3,4-dikloorifenyyliasetonitriiliä (50 mmol) ja 2-(3-bromipropoksi)tetrahydropyraania (50 mmol). Kromatogra- 10 foidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
61.2 Etyyli-[3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)-6-(tetrahydropyran-2-yylioksi)]heksanoaatin synteesi
Valmistetaan esimerkin 11.2 menetelmän mukaisesti käyttäen 2-(3,4-dikloorifenyyli)-5-(tetrahydropyran-2-yy- 15 lioksi)pentaanin nitriiliä (34 mmol) ja etyylibromiase-taattia (38 mmol, 1,1 ekv.). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
61.3 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydro-pyran-2 -yy1ioksi)propyy1i]pyrroiidin-2 -onin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 11.3 menetelmän mukaisesti käyttäen etyyli-[3-syaani-3-(3,4-dikloorifenyyli)-6-(tet-rahydropyran-2-yylioksi)]heksanoaattia (24 mmol) ja Raney-nikkeliä (30 g). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin .* saadaan otsikon yhdiste.
25 61.4 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydro- ’ pyran-2-yylioksi)propyyli]pyrrolidiinin synteesi • Valmistetaan esimerkin 1.3.2 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]pyrrolidin-2-onia (3 mmol), LiAlH4:a (18 30 mmol), H2S04:a (99,999 %) (9 mmol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
• » »
* I
174 1 13 0 4 7 61.5 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydro-pyran-2-yylioksi)propyyli]-1- (3,4,5-trimetoksibentso-yyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.1 menetelmällä käyttäen 5 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- propyyli]pyrrolidiinia (2 mmol) ja 3,4,5-trimetoksibentso-yylikloridia (2 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
61.6 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(3-hydroksipropyy-10 li)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidiinin synteesi
Valmistetaan esimerkin 11.5 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrroli-diinia (3 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg) . Kro-15 matogafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste .
61.7 3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) pyrrolidin-3 -yyli] propyyli]metaanisulfonaatin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidiinia (5 mmol) ja me-; t taanisulfonyylikloridia (6 mmol). Kuivattiin käyttäen ! suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin ’ 25 saadaan otsikon yhdiste.
I" ‘ 61.8 1-[3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime- ’> ; toksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipipe- V ’ ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmän mukaisesti • 30 käyttäen 3- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- : : bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]propyylimetaanisulfonaattia . (5 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan sili-, kageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
175 113047
Esimerkki 62 1- [3- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)pyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipiperidii-ni-4-karboksyylihapon amidin synteesi 5 62.1 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydro- pyran-2-yylioksi)propyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentso-yyli) pyrrolidiinin synteesi 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) propyyli] pyrrolidiini (10 mraol) , K2C03 (30 mmol) 10 ja 3,4,5-trimetoksibentsyylibromidi (10 mmol) THF/H20:ssa (4/1, 200 ml) yhdistetään. Kuumennetaan palautusjäähdyttä-en ja sekoittaen 16 tunnin ajan. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännös laimennetaan etyyliasetaatilla ja uutetaan H20:lla. Kerrokset erotetaan, orgaa-15 ninen kerros kuivataan MgSC>4:lla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
62.2 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(3-hydroksipropyy-li)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-pyrrolidiinin synteesi 20 Valmistetaan esimerkin 11.5 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-·. yylioksi)propyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrroli- ! diinia (3 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg) . Kro- | matografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yh- • 25 diste.
• 62.3 3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetok- sibentsyyli)pyrrolidin-3-yyli]propyylibromidin synteesi : .·' ·* Valmistetaan esimerkin 57.7 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)-1- ; ·: 30 (3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrrolidiinia (5 mmol), hiili tetrabromidia (6,3 mmol) ja trifenyylifosfiinia . (7,5 mmol). Puhdistetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
» > · 113047 176 62.4 1-[3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime-toksibentsyyli)pyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipipe-ridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 57.8 menetelmän mukaisesti 5 käyttäen 3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)pyrrolidin-3-yyli]propyylibromidia (5 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin vetyklori-dia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatografoidaan silikageelil-lä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 Esimerkki 63 1-[3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsyyli)- 5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 63.1 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-15 bentsyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]pyr-rolidin-2-onin synteesi
Valmistetaan esimerkin 11.4 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]pyrrolidin-2-onia (2,79 mmol) ja 3,4,5-20 trimetoksibentsyylibromidia (5,9 mmol). Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
: 63.2 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(3-hydroksipropyy- . li)-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrrolidin-2-onin syntee- : si 25 Valmistetaan esimerkin 11.5 menetelmän mukaisesti ! * käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2- yylioksi)ppropyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrroli-din-2-onia (3 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg) . Kromatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon : »· 3 0 yhdiste.
63.3 3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetok-; sibentsyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli] propyylimetaanisulfo- . naatin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmän mukaisesti !.·,’· 35 käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli) -4-(3-hydroksipropyyli)-1- 113047 177 (3,4,5-trimetoksibentsyyli)pyrrolidin-2-onia (5 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (6 mmol). Kuivataan käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
5 63.4 1-[3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime toksibentsyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyy-lipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmän mukaisesti käyttäen 3- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- 10 bentsyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyylimetaanisulfo- naattia (5 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyyliha-pon amidin vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatogra-foidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Esimerkki 64 15 1-[3- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi- bentsoyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fenyylipi-peridiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi 64.1 4-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)propyyli]pyr- 20 rolidin-2-onin synteesi
Valmistetaan esimerkin 59.1 menetelmän mukaisesti käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-[3-(tetrahydropyran-2-; . yylioksi)propyyli]pyrrolidin-2-onia (5,0 mmol) ja 3,4,5- i ; trimetoksibentsoyylikloridia (5,0 mmol). Kromatografoidaan ' % . . ’ 25 silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
64.2 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(3-hydroksipropyy- * · li)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-2-onin syn teesi
Valmistetaan esimerkin 11.5 menetelmän mukaisesti i '.· 30 käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli) -4-[3-(tetrahydropyran-2- * yylioksi)propyyli]-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrroli- , din-2-onia (3 mmol) ja p-tolueenisulfonihappoa (200 mg) .
. Kromatogafoidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
35 * · 113047 178 64.3 3- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetok-sibentsoyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyyli]metaanisul-fonaatin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.2 menetelmän mukaisesti 5 käyttäen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)-ΙΟ ,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-2-onia (5 mmol) ja metaanisulfonyylikloridia (6 mmol). Kuivataan käyttäen suurtyhjöä ympäristön lämpötilassa 18 tunnin ajan, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
10 64.4 1-[3-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trime toksibentsoyyli) -5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyyli]-4-fe-nyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidin synteesi
Valmistetaan esimerkin 3.3 menetelmän mukaisesti käyttäen 3- [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksi-15 bentsoyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]propyylimetaanisulfo- naattia (5 mmol) ja 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyyliha-pon amidin vetykloridia (7,5 mmol, 1,5 ekv.). Kromatogra-foidaan silikageelillä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.
Tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia 20 niiden farmakologisissa aktiivisuuksissa, kuten takykinii-niantagonismi, erityisesti aine P ja neurokiniini A anta-, ·. gonismi, ja niiden kaltaiset. Yksi tämän keksinnön tarkoi- . ( tus on tarjota uusia ja käyttökelpoisia takykiniinien an- ! tagonisteja, erityisesti aine P ja neurokiniini A. Tämän , / 25 keksinnön erityinen kohde on ne yhdisteet, jotka osoitta- : · vat sekä NKi että NK2 reseptoriantagonismia. Joillekin yh- : disteille merkittävä NK3 reseptorien antagonismi voi li- * säksi olla käyttökelpoinen.
Tämän keksinnön yhdisteiden uskotaan käyttävän te- 30 rapeuttista vaikutustaan NKi ja NK2 reseptorien antagonis- : min kautta ja tarjoavan siten lievityksen sairauksille ja sairaustiloille, joihin liittyy tulehdus, kipu ja keskus-. hermosto. Ymmärretään kuitenkin, että tätä keksintöä ei rajoiteta millään erityisellä teorialla tai ehdotetulla 3 5 mekanismilla, jolla selitetään sen tehokkuus loppukäyttö- 179 113047 sovelluksessa.
Koska tämän keksinnön yhdisteet ovat takykinii-niantagonisteja, ne ovat mahdollisesti käyttökelpoisia sairaustilojen hoidossa, joihin liittyy tulehdus, mukaan 5 lukien astma, allergiat, keuhkoputkitulehdus, nuha, Croh-nin sairaus, haavainen paksusuolitulehdus, nivelreuma, luuniveltulehdus, migreeni, virtsarakon tulehdus ja yliherkkyysreaktiot. Takykiniiniantagonismi voi olla sopiva terapia myös yskän, emeesin, kivun, perifeerisen neuropa-10 tian, rokahtuman jälkeisen hermosäryn, haitallisten immunologisten reaktioiden, suonien laajenemisesta johtuvien veren virtauksen häiriöiden, silmäsairauksien, kuten side-kalvotulehduksen, ja ihosairauksien, kuten kosketusihottuman, atooppisen ihottuman, nokkosrokon ja niiden kaltais-15 ten hoitamiseksi. Erilaiset keskushermoston sairaudet, mukaan lukien tuskaisuuden, masennuksen, psykoosin, skitsofrenian ja dementian, voivat myös olla vastaanottavaisia hoidolle takykiniiniantagonisteilla.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden uskotaan käyttä-20 vän inhibitorista vaikutustaan NKi ja NK2 reseptorien antagonismin kautta ja tarjoavat siten lievityksen hermope-räisille tulehdussairauksille, mukaan lukien mutta ei ra-; , joittuen, astman ja muut keuhkon tulehdukselliset sairaus- : tilat. Lisäksi tämän keksinnön yhdisteiden uskotaan olevan , ‘ 25 käyttökelpoisia myös sairaustiloille, joihin liittyy nuha, I' ' yskä j a kipu.
* I
‘ ’ Erilaiset sairaudet ja sairaustilat, jotka tässä ’> * kuvataan hoidettaviksi, ovat alan ammattimiehen hyvin tun temia ja ymmärtämiä. Lisäksi tunnistetaan, että alan am- » » · 30 mattimies voi vaikuttaa näiden kaltaisiin sairauksiin ja : : sairaustiloihin hoitamalla potilasta, jota on juuri sai- _ ’ . raudet tai sairaustilat vaivaavat, tai ehkäisevästi hoita- , maila potilasta, jota sairaudet tai sairaustilat vaivaa-
1 t I
, * vat, terapeuttisesti tehokkaalla määrällä kaavan (1) mu- !t; : 35 kaisia yhdisteitä.
113047 180 Tässä käytettynä termi "potilas" viittaa lämminveriseen eläimeen, kuten nisäkkääseen, jota vaivaa tietty tulehduksellinen sairaustila. On ymmärrettävä, että marsut, koirat, kissat, rotat, hiiret, hevoset, karja, lam-5 paat ja ihmiset ovat esimerkkejä eläimistä, jotka kuuluvat termin merkityksen piiriin.
Tässä käytettynä termi "terapeuttisesti tehokas määrä" kaavan (1) mukaista yhdistettä viittaa määrään, joka on tehokas kontrolloimaan sairauksia ja sairaustiloja, 10 joihin liittyy tulehdus, kipu ja keskushermosto. Termin "kontrolloida" on tarkoitus viitata kaikkiin menetelmiin, joissa voi tapahtua tässä kuvattujen sairauksien ja sairaustilojen etenemisen hidastamista, häiritsemistä, keskeyttämistä tai pysäyttämistä, mutta se ei välttämättä merkit-15 se kaikkien sairauden ja sairaustilan oireiden ko-konaiseliminointia, vaan käsittää sairauksien ja sairaustilojen, joihin liittyy tulehdus, kipu ja keskushermosto, ehkäisevän hoidon.
Terapeuttisesti tehokkaan määrän voi hoitava diag-20 nostikko, kuten alan ammattimies, määrittää helposti käyttäen tavanomaisia tekniikoita ja tarkkailemalla tuloksia, ; ; jotka saadaan käyttäen analogisia olosuhteita. Määritettä essä terapeuttisesti tehokas määrä, annos, hoitava diag-, : nostikko ottaa huomioon lukuisia tekijöitä, mukaan lukien, . ·’ 25 mutta ei rajoittuen: nisäkäslaji; sen koko, ikä ja yleinen * terveys; kyseessä oleva spesifinen sairaus; sairauden se- f » ' * kaantumis- tai vakavuusaste; yksittäisen potilaan vaste; ' * tietty annettu yhdiste; antamistapa; biosaatavuus, joka on tunnusomaista annetulle valmisteelle; valittu annosohjel-! ,· 30 ma; samanaikaisen lääkityksen käyttö; ja muut relevantit ·' i seikat.
,, Terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan (1) mu- ( ; kaista yhdistettä oletetaan vaihtelevan noin 0,1 - 100 milligrammaa kilogrammaa kehon painoa kohti vuorokaudessa 35 (mg/ kg/vrk) . Alan ammattimies voi määrittää edulliset 181 1 13047 määrät.
Potilaan, jota vaivaavat edellä kuvatut sairaudet ja sairaustilat, tehokkaassa hoidossa kaavan (1) mukainen yhdiste voidaan antaa missä tahansa muodossa tai lajissa, 5 joka tekee yhdisteen biosaatavaksi terapeuttisesti tehokkaassa määrässä, mukaan lukien oraalisen, inhalaation ja parenteraalisen reitin. Esimerkiksi kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, aerosolin tai kuivan jauheen inhalaatiolla, ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti, 10 laskimonsisäisesti, ihon läpi, nenän sisäisesti, rektaa-listi, paikallisesti ja niiden kaltaisesti. Oraalinen tai inhalaatiolla antaminen on yleensä edullista hengitystiesairauksien hoitamiseksi, esim. astman. Formulaatioiden valmistuksen alan ammattimies voi helposti valita oikean 15 antamismuodon ja -lajin riippuen valitun yhdisteen tietyistä ominaispiirteistä, hoidettavasta sairaudesta tai sairaustilasta, sairauden tai sairaustilan vaiheesta, ja muista relevanteista seikoista. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. painos, Mack Publishing Co. (1990)).
20 Tämän keksinnön yhdisteet voidaan antaa yksin tai farmaseuttisen koostumuksen muodossa yhdistelmässä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai täyteaineiden : kanssa, joiden osuus ja luonne määritetään valitun yhdis- \ ! teen liukoisuudella ja kemiallisilla ominaisuuksilla, va- .' 25 litulla antamisreitillä ja standardi farmaseuttisella käy- ; ’ tännöllä. Tämän keksinnön yhdisteet, vaikka ovat itsessään i » · : tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseut- *. ’ tisesti hyväksyttävien suolojen muodossa, kuten happoaddi- tiosuoloina tai emäsadditiosuoloina, stabiilisuustarkoi- ' 30 tusta, kiteytymisen mukavuutta, lisääntynyttä liukoisuutta : : ja niiden kaltaisia varten.
. Farmaseuttiset koostumukset käsittävät terapeutti- . sesti tehokkaan määrän kaavan (1) mukaista yhdistettä seoksessa tai muuten yhdessä yhden tai useamman farmaseut-: : 3 5 tisesti hyväksyttävän kantajan tai täyteaineen kanssa.
113047 182
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavalla, joka on farmaseuttisella alalla hyvin tunnettu. Kantaja tai täyteaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen materiaali, joka voi toimia vehikkelinä tai väliai-5 neena aktiivista ainesosaa varten. Sopivat kantajat tai täyteaineet ovat alalla hyvin tunnettuja. Farmaseuttinen koostumus voidaan muokata oraalista, inhalaatiolla, paren-teraalista tai paikallista käyttöä varten, ja se voidaan antaa potilaalle tablettien, kapselien, aerosolien, inha-10 laattien, peräpuikkojen, liuoksen, suspensioiden ja niiden kaltaisten muodossa.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötävn kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puris-15 taa tableteiksi. Oraalisen terapeuttisen antamisen tarkoitusta varten yhdisteet voidaan sekoittaa täyteaineisiin ja käyttää tablettien, pillerien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappimaisten aineiden, vohvelien, purukumien ja niiden kaltaisten muodossa. Näiden valmisteiden 20 tulisi sisältää vähintään 4 % tämän keksinnön yhdistettä, aktiivista ainesosaa, mutta se voi vaihdella riippuen tietystä muodosta, ja se voi sopivasti olla 4 - noin 70 pai- , ·, no-% yksiköstä. Koostumuksessa läsnä olevan yhdisteen mää- * · ! rä on sellainen, että saadaan sopiva annostus. Alan ämmät- • * , 25 timies voi määrittää tämän keksinnön mukaiset edulliset ’ * koostumukset ja valmisteet.
» * J • · ·'· · Tabletit, pillerit, kapselit, pillerit ja niiden V · kaltaiset voivat sisältää myös yhden tai useamman seuraa- vista adjuvanteista: sideaineet, kuten mikrokiteinen sei- • » » • 1 ί 30 luloosa, kumitragantti tai gelatiini; täyteaineet, kuten :* : tärkkelys tai laktoosi; hajotusaineet, kuten algiinihappo, j Primogel, maissitärkkelys ja niiden kaltaiset; voiteluai- i , neet, kuten magnesiumstearaatti tai Sterotex; luistoai- 1 » , neet, kuten kolloidinen piidioksidi; ja makeutusaineet, 35 kuten sakkaroosi tai Sakariini, voidaan lisätä, tai maku- * * t 113047 183 aine, kuten piparminttu, metyylisalisylaatti tai appelsii-niaromi. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää, edellä olevan tyyppisten materiaalien lisäksi, nestemäisen kantajan, kuten polyetyleeniglykolin tai rasvaöl-5 jyn. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia materiaaleja, jotka modifioivat annosyksikön fyysistä muotoa, esimerkiksi päällysteitä. Siten, tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteerisillä päällystysaineilla. Siirappimainen aine voi 10 sisältää, näiden yhdisteiden lisäksi, sakkaroosia makeu-tusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, värejä ja väriaineita ja makuaineita. Näiden erilaisten koostumuksien valmistuksessa käytettyjen materiaalien tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia käytetyissä määrissä. 15 Parenteraalisen terapeuttisen antamisen tarkoitus ta varten tämän keksinnön yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % keksinnön yhdistettä, mutta se voi vaihdella välillä 0,1 - noin 50 paino-%. Tällaisissa koos-20 tumuksissa läsnä olevan kaavan (1) mukaisen yhdisteen määrä on sellainen, että saadaan sopiva annostus. Alan ammat-. ·, timies pystyy määrittämään edulliset koostumukset ja val- ; misteet.
] ! Tämän keksinnön yhdisteet voidaan antaa myös inha- 25 laatiolla, kuten aerosolina tai kuivana jauheena. Jakelu ; · voidaan nesteytetyllä tai paineistetulla kaasulla tai so- ·- · pivalla pumppusysteemillä, joka jakaa tämän keksinnön yh- V * disteet tai niiden formulaation. Formulaatiot kaavan (1) mukaisten yhdisteiden antamiseksi inhalaatiolla voidaan t · < j ' 30 jakaa yhdessä faasissa, bifaasi- tai trifaasisystemissä.
: Erilaisia systeemejä on saatavissa kaavan (1) mukaisten ' . yhdisteiden antamiseksi aerosoleina. Kuivat jauheformulaa- , tiot valmistetaan joko pelletisoimalla tai jauhamalla kaa- » ' i , * van (1) mukainen yhdiste sopivaan partikkelikokoon tai se- : ‘ : 35 koittamalla pelletisoitu tai jauhettu kaavan (1) mukainen 184 113047 yhdiste sopivan kantajamateriaalin kanssa, kuten laktoosin tai sen kaltaisen. Jakelu inhalaatiolla käsittää välttämättömän säiliön, aktivaattorit, venttiilit, apusäiliöt ja niiden kaltaiset. Alan ammattimies voi määrittää edulliset 5 aerosolit ja kuivan jauheen formulaatiot inhalaatiolla antamista varten.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan antaa myös paikallisesti, ja kun niin tehdään, kantaja voi sopivasti käsittää liuos-, salva- tai geelipohjan. Pohja voi, esi-10 merkiksi, käsittää yhden tai useamman seuraavista: vaseliini, lanoliini, polyetyleeniglykolit, mehiläisvaha, mineraaliöljy, laimentimet, kuten vesi ja alkoholi, ja emul-gointi- ja stabilointiaineet. Paikalliset formulaatiot voivat sisältää kaavan (1) mukaisen yhdisteen tai sen far-15 maseuttisen suolan pitoisuuden noin 0,1 - 10 % paino/tila-vuus.
Liuokset tai suspensiot voivat myös käsittää yhden tai useamman seuraavista adjuvanteista: steriilit laimentimet, kuten vesi injektiota varten, suolaliuos, rasvaöl-20 jyt, polyetyleeniglykolit, glyseriini, propyleeniglykoli tai muut synteettiset liuottimet; bakteerien vastaiset ai-. neet, kuten bentsyylialkoholi tai metyyliparaben; anti- ; \ oksidantit, kuten askorbiinihappo tai natriumbisulfiitti; i kelatointiaineet, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo; 25 puskurit, kuten asetaatit, sitraatit tai fosfaatit ja ai- i * ; neet tonisuuden säätämistä varten, kuten natriumkloridi *; · tai dekstroosi. Parenteraalinen valmiste voidaan sulkea * ampulleihin, hävitettäviin ruiskuihin tai moniannosviaa- leihin, jotka on tehty lasista tai muovista.
• 3 0 Esimerkki 14 * t _ t! Jodinoidun takykiniinin sitomisen antagonismi NKi ,, ja NK2 reseptoreihin oletetuilla antagonisteilla
Ehdotettujen takykiniiniantagonistien ΝΚχ-resepto-riaffiniteetti arvioitiin marsun keuhkoissa (Keystone Bio-35 logicals, Cleveland, OH) , affiniteetti NK2-reseptorille t » » 185 113047
arvioitiin HSKR-1 soluissa (jotka ovat hiiren 3T3 fibro-blasteja, jotka osoittavat ihmisen tyhjäsuolen NK2-reseptorin), ja NK-3 reseptoriaffiniteetti arvioitiin juuri talteen otetussa marsun aivokuoressa. Kudokset tai so-5 lut homogenisoitiin Polytronilla 15 tilavuudessa 50 mM
Tris-HCl-puskuria (pH 7,4, 4 °C) ja sentrifugoitiin. Pel letti suspendoitiin uudelleen Tris-HCl-puskuriin ja sentrifugoitiin; pelletti pestiin kahdesti uudelleensuspensi-olla. Lopullinen pelletti suspendoitiin uudelleen pitoi-10 suudessa 40 mg/ml kudoksille (marsun keuhko ja aivokuori) ja 20 mg/ml soluille inkubointipuskurissa, ja jätettiin huoneenlämpötilaan vähintään 15 minuutiksi ennen käyttöä. Reseptorisitominen aloitettiin lisäämällä 250 μΐ membraa-nivalmistetta duplikaatissa 0,1 nM:iin seuraavia radioli-15 gandeja: 125I-Bolton Hunter Lys-3:lla leimattu aine P;
125jodihistidyyli-l-neurokiniini A; ja 125I-Bolton Hunteril-la leimattu Lys-4 eledoidiini lopputilavuudessa 500 μΐ puskuria, joka sisältää 50 mM Tris-HCl:a (pH 7,4 huoneenlämpötilassa), 0,1 % naudan seerumialbumiinia, 2 mM
20 MnCl2:a, 40 Mg/ml basitrasiinia, 4 Mg/ml leupeptiiniä ja kymostatiinia, 1 μΜ tiorfaania ja erilaiset annokset oletettuja takykiniiniantagonisteja. Inkuboinnit suoritettiin : *, huoneenlämpötilassa 90 minuutin ajan (NKi reseptorianalyy- • * ) ! sit) tai 2 tunnin ajan (NK2 ja NK3 reseptorianalyysit) ; . 25 sitominen päätettiin lisäämällä 50 mM Tris-HCl-puskuria ) ,* (pH 7,4, 4 °C) ja suodattamalla käyttäen tyhjöä GF/B- • · * · suodattimien läpi, jotka oli esiliotettu 0,l-%:isella po- * · '* * lyetyleeni-imiinillä (NKi reseptorianalyysit) tai 0,5- %:isella naudan seerumialbumiinilla (NK2 ja NK3 reseptori- 3 0 analyysit) . Suodattimen sitoma radioaktiivisuus määritet- : tiin gamma-laskimessa. Ei-spesifinen sitominen määritet- . tiin sitomisena 1 μΜ ainetta P, neurokiniinia A tai ele- . doisiinia ollessa läsnä. Spesifinen sitominen laskettiin , vähentämällä ei-spesifinen sitominen kokonaissitomisesta.
35 Jodinoidun SP:n, NKA:n tai eledoisiinin sitomisen kilpailu » » 186 113047 koeyhdisteillä tai standardeilla ilmaistiin prosenttiosuutena tästä maksimikilpailusta. IC50-arvot (pitoisuus, joka vaaditaan inhiboimaan 50 % reseptorisitomisesta) muodostettiin kullekin koeyhdisteelle ei-lineaarisella regressi-5 olla käyttäen iteratiivista käyränsovitusohjelmaa (Graph-PAD Inplot, San Diego, CA).
IC5o-arvot kyseisille yhdisteille ovat taulukossa 2 ja edustavat keskiarvoa useista kokeista. Useat esitetyistä yhdisteistä, esim. esimerkki 3, osoittavat suurta affi-10 niteettia sekä ΝΚχ- että NK2-reseptoreille samoin kuin NK3-reseptoreille.
» » 1 » f 1 1 ' > I » » I »
t I
» »
Taulukko 2 187 113047 NK2 NK-1 NK-3
Esimerkki Rakenne ICso(nM) ICS0(nM) IC5o(nM) CH>°YY0CHi t j\T 34 131 55
! oH
Cl______ CH,0 "ΐ A 14 74 13 a __a Cl____ η,ν^ο 4 I A A) 74 48 41 ;__Cl____ 1 Ci,i0Yl : Η?ΝγΟ OL> ' 5 cr^-^ 0CH‘ 41 20 65 , a i > > ·- » ! 5 lee 113047
Taulukko 2 (jatkoa)
Esimerkki Rakenne ^-2 ICsoinM) ICso(nM) ICso(nM) ch30,OCHj 3 ”1° /Λ3'0- „ 5 _
Cl____ h2n^° °vX3 I /\J 7 270 162
Cl _
\-f OyO
m VV-x Λ1 11 255 1191 6 "Λ a : HiNt° A/^ 127 196 203 i: ; » cA^ :· , Ta ; Cl 5
Taulukko 2 (jatkoa) ” N K-2 NK-1 NK-3
Esimerkki Rakenne IC50(nM) |C50(nM) JCsoinM) 189 1 13047 cn3o
HW° oJQ
9 sA» oa" ns 49 ,83 ό N^c,
Cl CHjO O j
Tvf A/ 15 182 _
Cl CHjO^o “•'ΛγΟ °yX) . ’ jHL' j " "" - 5 113047 190
Taulukko 2 (jatkoa) -{-· —-t~nk3 rkt cm*
Esimerkki Rakenne ICso(nM) ICso(nM) I ICso(nM) 8 s-Q1 94 1480 OCHj W» °γ0^Η·
23 XL
QV^n_A/ 2683 20,0 s*3CKi _OCHj____ °CHj0CHj 21 K!T _rJ°C"‘ 760 183 2304 * esimerkin 3 £| i (-)-isomeeri tl ; ; hci ?^)och3 : : 22A HzNY° cy-CX0cHj 5
Taulukko 2 (jatkoa) 191 113047 NK-2 NK-1 NK-3
Esimerkki Rakenne ICso(nM) ICsq(hM) ICso(nM) OCHj OCH, (Ύ Η,ΝγΟ VMkh, 20 k (n 8,40 4.65 21 esimerkin 3 (+)-isomeeri £| OCH} OCH, H*NY° «Cl <yU(CMi 20A 7,H 2'" - esimerkin 3 (+)-isomeeri C| : Cl
: ί „ «γ “ yQ
:! - •' ':__ci______ : 5 > > 192 1 13047
Esimerkki 15 NKi- ja NK2-reseptorin välittämän fosfatidyyli-ino-sitolin siirtymisen antagonismi
Takykiniini-välitteinen inositolifosfaatin akkumu-5 loituminen mitattiin UC11 tai SKLKB82#3 soluissa NKi- tai NK2-reseptoriantagonistien ollessa läsnä tai poissa, vastaavasti. Kudoksia inkuboitiin Krebs-Henseleit-puskurissa 37 °C:ssa 95 % 02 - 5 % C02 kaasutuksella. Kudoksia inkuboitiin sitten tuoreella puskurilla, joka sisälsi 100 μ<2ί 10 (3,7 MBq) myo-[2-3H (N) ]-inositolia 37 °C:ssa 60 minuutin ajan varovasti kaasulla käsittelemällä. Kun kudokset on pesty kahdesti 5 ml:ssa huoneenlämpöistä puskuria, joka sisältää 10 mM LiCl:a, niitä inkuboitiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa vaihtaen puskurin 15 minuutin kohdalla. 15 Puskuri poistettiin ja Krebs-Henseleit-puskuri (sisältää 40 μg/ml basitrasiinia, 4 Mg/ml sekä leupeptiiniä että ky-mostatiinia, 0,1 % naudan seerumialbumiinia ja 10 mM sekä tiorfaania että LiClra) lisättiin. 15 minuutin kuluttua SP lisättiin UCll-soluihin tai ΝΚΆ SKLKB2#3-soluihin eri pi-20 toisuuksissa reaktion aloittamiseksi. 60 minuutin huoneenlämpötilassa inkuboinnin jälkeen reaktio päätettiin lisää-. mällä 930 μΐ kloroformi :metanoiia (1:2 tilavuudeltaan) ku- ; , hunkin putkeen, minkä jälkeen 310 μΐ kloroformia ja 310 μΐ kaksinkertaisesti tislattua vettä. Näytteet vorteksoitiin, , ‘ 25 sentrifugoitiin ja 0,9 ml vesipitoista (ylä) faasia pois- , " ’ tettiin ja lisättiin 2 ml: aan ddH20:a. Seos vorteksoitiin • : ja panostettiin 50-%:iseen Bio-Rad AG 1-X8 (formaattimuo- ’ to, 100 - 200 mesh) vaihtokolonniin (Bio-Rad Laboratories,
Hercules, CA). Kolonnit pestiin järjestyksessä: 1) 10
• \· 30 ml :11a kaksinkertaisesti tislattua vettä, 2) 5 ml :11a 5 mM
: : dinatriumtetraboraatti/60 mM natriumformiaattia ja 3) 5 ( ml :11a 1 M ammoniumformiaatti/0,1 M muurahaishappoa. Kol mas eluointi otettiin talteen ja 1 ml laskettiin 7 ml:ssa tuikenestettä. 50 μ1:η erä orgaanista (ala) faasia pois- ·.*_· 35 tettiin, kuivattiin tuikeviaalissa ja laskettiin 7 ml:ssa 193 113047 tuikenestettä.
DPM:n suhde vesipitoisessa faasierässä (kokonai-sinositolifosfaatit) DPM:ään 50 Ml:ssa orgaanista faa-sierää (kokonais- [3H] inositoli sisällytetty) laskettiin 5 kullekin näytteelle. Tiedot ilmaistaan agonistin aiheuttaman [3H]-inositolifosfaattien akkumuloitumisen prosenttina verrattuna perustasoihin. Suhteita koeyhdisteen ja/tai standardien ollessa läsnä verrattiin suhteisiin kontrolli-näytteille (so. ei stimulointiagonistia). Annosvasteen 10 graafiset esitykset laadittiin ja koeyhdisteiden kyvyt inhiboida takykiniinin aiheuttamaa fosfatidyyli-inositolin siirtymistä määritettiin tietokoneohjelman avulla. Kuva 1 havainnollistaa esimerkin 3 kyvyn tuottaa reseptorivälit-teisen SP:n tai NKA.-n aiheuttaman PI-siirtymisen UC11-15 (kuva la) tai vastaavasti SKLKB82#3-soluissa (kuva Ib) annokseen liittyvä antagonismi. Tiedot ilmaistaan stimu-lointiprosenttina kokonaisinositolifosfaatin akkumuloitu-misesta verrattuna perustasoihin ja normalisoidaan SP:n tuottamaan maksimivasteeseen. Nämä tiedot ehdottavat, että 20 esimerkillä 3 ei ole agonistiaktiivisuutta ja se antagoni-soi sekä NKi (UC11-soluilla) että NK2 (SKLKB82#3-soluilla) reseptoreita annoksesta riippuvalla tavalla. Schild-analyysi suoritetaan käyttäen annosvastekäyriä (kuten ne, ! jotka esitetään kuvissa la ja Ib) , jolloin saadaan arvo, / 25 joka viittaa kilpailevan antagonistin lujuuteen, ja se il- j · maistaan pA2:na, joka on antagonistin, joka pienentää ' ‘ agonistin annoksen tehoa puoleen odotetusta agonistin an- ν' * noksella, moolipitoisuuden negatiivinen logaritmi. Tauluk ko 3 sisältää tiedot, jotka osoittavat esimerkin 3A, esi-: V 30 merkin 5A ja esimerkin 20 yhdisteiden kyvyn antagonisoida funktionaalisesti SP:n tai NKA:n vaikutuksia in vitro. Nä mä yhdisteet antagonisoivat sekä NKi että NK2 reseptoreita . lähes ekvivalenteilla määrillä. Lisäksi on tärkeää havai ta, että mikään yhdisteistä ei yksin stimuloinut PI-: : 3 5 siirtymistä, mikä ehdottaa agonistiaktiivisuuden olevan * k 194 113047 poissa.
Taulukko 3
Yhdisteiden ilmeiset affiniteetit takykiniini-5 reseptoreille NK-1 reseptori NK-2 reseptori
Yhdiste pA2 Kulmaker- pA2 Kulmakerroin roin
Esimerkki 7,91 0,90 8,75 0,73 3A (7,71- (0,65- (7,78- (0,49- 8,23) 1,15) 9,72) 0,97)_
Esimerkki 7,32 1,17 7,35 1,11 5A (4,84- (0,41- (6,93- (0,99- 9,80) 1,93) 7,77) 1,23)
Esimerkki 8,19 1,03 8,67 1,00 20 (7,37- (0,78- (8,20- (0,63- 9,00)_ 1,28)_ 9,14) 1,37)
Arvot ovat keskiarvoja (95-%:n luottamusrajat), jotka on johdettu 2-3 kokeen yhdistettä kohti reseptoria kohti Schild-analyysistä.
10
Esimerkki 16 ' SP-indusoidun plasmaproteiiniverenpurkauman anta- j gonismi marsun henkitorvessa : SP-indusoitu proteiinivuoto hiussuonen pikkulaski- ; : ; 15 moiden jälkeen arvioitiin mittaamalla Evans Blue -väri, : joka akkumuloituu marsun henkitorveen. Eläimet nukutettiin » » I » pentobarbitaalilla, sitten injektoitiin Evans Blue -värillä (20 mg/kg, laskimosisäisesti, valmistettu 0,9-%:isessa ,, NaCl-liuoksessa) . Yksi minuutti värin antamisen jälkeen * * 20 antagonisti annettiin (laskimonsisäisesti), minkä jälkeen SP (0,3 nmol/kg, laskimonsisäisesti), ja 5 minuutin kulut-f: tua ylimäärä väriä poistettiin verenkierrosta perfuusiolla sydämen läpi 50 ml:lla 0,9-%:ista NaCl-liuosta. Henkitorvi ja primaarinen keuhkoputki poistettiin, kuivattiin imupa- * » · 25 perillä kuivaksi ja punnittiin. Värin määritys suoritet- ‘ » 113047 195 tiin spektrofotometrisesti (620 nM) sen jälkeen, kun kudoksia oli uutettu formamidissa 24 tuntia 50 °C:ssa. Arvot vähennettiin taustasta (vain väri, ei agonistia). ED5o (yhdisteen annos, joka inhiboi SP-indusoimaa plasmaprote-5 iiniverenpurkaumaa 50-%:11a) laskettiin lineaarisesta rea- gessioanalyysistä.
Kuva 2 havainnollistaa esimerkin 3 kyvyn tuottaa annokseen liittyvä SP-indusoidun plasmaproteiiniverenpur-kauman antagonismi marsun henkitorvessa. Nämä tiedot eh-10 dottavat, että esimerkki 3 toimii NKi-reseptorien antagonistina in vivo.
Taulukko 4, "SP-indusoidun plasmaproteiiniveren-purkauman antagonismi marsun hengitystiehyissä", sisältää tiedot esimerkin 3 yhdisteelle ja sen (+)-enantiomeerille, 15 esimerkin 20A yhdisteelle. Nämä yhdisteet ovat yhtä voimakkaita NK-1 reseptoriantagonisteja tässä systeemissä.
Taulukko 4 SP-indusoidun plasmaproteiiniverenpurkauman anta- 2 0 gonismi marsun henkitorvessa_
Yhdiste ED50 (mg/kg) ; . Esimerkki 3A 0,17 (0,004 - 0,274) * ; Esimerkki 20A 0,20 (0,004 - 0,31) ! : Arvot ovat keskiarvoja (95-%:n luottamusrajat). Yhdisteet * j injektoitiin laskimonsisäisesti 2 minuuttia ennen SP:n an- » t 1 · .tamista. ED5o-arvot perustuvat vähintään 3 annokseen; vä-25 hintään 4 eläintä käytettiin annosta kohti.
* »
» I
Esimerkki 17 • 1 * » NKA:n ja kapsaikiinin aiheuttamien hengitysvaiku- t : tusten antagonismi tietoisissa marsuissa I 30 In vivo kokeet suoritettiin käyttäen koiras Duncan ·_ Hartley marsuja (250 - 350 g) . Muutoksia tietoisissa hen- gityskuvioissa tarkkailtiin neljässä eläimessä samanaikai- · 1 * t 113047 196 sesti käyttäen modifioitua kehon pletysmografiaa, joka koostuu neljästä pienestä pleksilasilaatikosta, joista kukin on kytketty referenssilaatikkoon Validyne DP 45-16 differentiaalisen painemuuntimien kautta. Neljä laatikkoa 5 varustettiin ilman syöttölinjalla (käytetään myös aerosolin toimitukseen) ja poistoilmalinjalla. Syöttö- ja poistolinjat olivat saman pituisia ja kapeita, ne olivat ja nousivat yleisestä syöttökammiosta ja purkautuivat yleiseen poistokammioon. Tätä systeemiä käytettiin varmista-10 maan, että vaihtelut syöttöilmassa ja ilmapaineessa jäisivät faasiin ja ne eliminoitaisiin nettosignaalista differentiaalisilla painemuuntimilla. Analogipainesignaalit digitalisoitiin Data Translation DT2821 A - D laudan avulla. Tiedot otettiin talteen nopeudella 100 näytettä/sekun-15 ti/eläin. Kukin paineenmuutosjakso analysoitiin käyttäen seuraavia parametrejä: nouseva ja laskeva kulmakerroin määritettiin minimi- ja maksimipaineiden välillä, nousevan kulmakertoimen suhde verrattuna laskevaan kulmakertoimeen ja muutoksen suuruus alun notkopaineen ja piikkijakson 20 paineen välillä. Käyttäen näitä arvoja (ja tarkkaillen eläimiä) painejaksot kuvattiin normaaleille hengenvedoille, pakotetuille uloshengityksille (ilmenee vatsan kohoi- • t luna), merkittäville hengitystapahtumille (SREt; yleensä » * \! ! yskät, harvemmin aivastukset tai syvät hengähdykset, jotka
I I
25 kuvattiin lyhytaikaisilla, erittäin suurilla paineen kas-
* I
j"· vuilla, jotka olivat erotettavissa melusta) ja liike/me- t. : lulle PCAT 286:11a, joka käytti System V UNIX -käyttöjär- *.* · jestelmää. Hengenahdistus määritettiin merkittäväksi, jat kuvaksi kasvuksi pletysmografin paineessa, joka liittyi
• » I
: ‘ : 3 0 havaittavaan muutokseen työlääseen hengitykseen eläimessä.
Tyypillisen kokeen aikana, jossa tutkittiin hengi-tystiehyen herkkyyttä erilaisille keuhkoputkea supistavil- t » le aineille, aerosoleja annettiin 19 minuuttia (0,33 ml/
Iti» min) käyttäen DeVilbiss Ultraneb 99 ultraäänine-: 35 bulisaattoria, ja eläimiä tarkkailtiin tämän ajan. Ennen
I I I • « I
• I
113047 197 nebulisointia 1 minuutti lepohengitystä otettiin talteen, jolloin luotiin perusviivapaine. Alustavissa kokeissa keuhkoputkea supistavien aineiden erilaisia pitoisuuksia arvioitiin, ja valittiin pitoisuus, joka maksimoi eläinten 5 lukumäärän, jotka osoittivat hengenahdistusta, mutta joka minimoi vasteen ankaruuden. Siten, neurokiniinia A toimitettiin loppupitoisuudessa 0,05 % ja kapsaikiinia 0,001 %. Vehikkeli kaikkien keuhkoputkea supistavien aineiden nebu-lisaatiota varten oli fosfaattipuskuroitu suolaliuos (pH 10 7,4), joka ei itsessään tuonut esiin hengitysvaikutuksia.
Oletetut takykiniiniantagonistit annettiin joko (laskimonsisäisesti) 20 minuuttia ennen aerosolialtistuksen alkua tai oraalisesti 1 tunti ennen alkua (marsuille yön yli paastoamisen jälkeen).
15 "NKA-indusoitujen hengitysvaikutusten antagonismi tietoisissa marsuissa". Taulukko 6 havainnollistaa esimerkin 3, esimerkin 20A ja esimerkin 5A yhdisteiden vaikutuksia NKA-aerosolilla aiheutettuihin hengitysvaikutuksiin. Kaikki yhdisteet vähensivät NKA-aerosolin vaikutuksia, ku-20 ten ehdotetaan eläinten, jotka osoittavat hengenahdistusta vasteessa takykiniinille, lukumäärän vähenemisellä tai , , kasvulla ajanjaksossa (tai aerosolin määrässä), joka vaa- ; , ditaan tuomaan esiin hengenahdistusvaste. Nämä vaikutukset ’ ! olivat annosriippuvaisia, so. mitä suurempi yhdisteen an- . ' 25 nos, sitä suurempi NKA-välitteisten vaikutusten heiken- ; 1 tyminen. Nämä tiedot osoittavat, että nämä yhdisteet pys- :· ! tyvät tuottamaan NK2-reseptoriantagonismia marsuissa in » · V 1 vivo.
» t • » • 1 li |
i I
1 V
* I
t 198 113047
Taulukko 6
Hengitysvaikutusten modulaatio, joka tuotettiin NKA-aerosolilla tietoisissa marsuissa Käsittely Hengenahdistuksen Hengenahdistuksen esiintyminen alku (s)
Vehikkeli 100 % (37/37) 397 ± 29,5
Esimerkki 3 5 mg/kg 86 % (6/7) 394 ± 32 10 mg/kg 60 % (6/10) 801 ± 104
Esimerkki 20A
1 mg/kg 100 % (10/10) 451 ± 30 5 mg/kg 90 % (9/10) 706 ± 82 10 mg/kg 70 % (7/10) 829 ± 105
Esimerkki 5A
5 mg/kg 60 % (3/5) 654 ± 37 10 mg/kg 54 % (7/13) 608 ± 65 5 Yhdisteet annettiin 20 minuuttia ennen NKA-aerosolin ! (0,05 %) aloitusta. Arvot kullekin käsittelylle esittävät ; tietojen keskiarvon ja SEM:n 5-37 eläimestä annosta koh- : : ti.
: Kapsaikiiniaerosolin tiedetään jouduttavan takyki- 10 niinien SP ja NKA vapautumista tuntohermoista marsujen hengitystiehyissä, jotka voivat sitten vaikuttaa NKi- ja ;v. vastaavasti NK2-reseptoreihin, jolloin saadaan esiin hen- ( gitysvaikutukset. Esimerkin 3A ja esimerkin 20A yhdis teiden kyky heikentää kapsaikiinin aiheuttamia hengitys-• 15 vaikutuksia, esitetty taulukossa 7a, johdetaan niiden ky- : vystä pienentää hengenahdistuksen esiintymistä, pitkittää vasteen alkua ja vähentää yksä/syvän hengähdyksen lukumää- i 113047 199 rää, joka tapahtuu aerosolialtistuksen aikana. Esimerkin 3A yhdiste, samoin kuin esimerkin 5 yhdiste antagonisoi myös kapsaikiiniaerosolin vaikutuksia, kun se annetaan oraalisesti, kuten taulukossa 7b on esitetty. Nämä tiedot 5 ehdottavat, että esimerkin 3A, esimerkin 20A ja esimerkin 5 yhdisteet inhiboivat endogeenisiä takykiniinejä, joita kapsaikiiniaerosoli vapauttaa ja jotka tuottavat hengitys-muutoksia tietoisissa marsuissa in vivo.
10 Taulukko 7 a
Kapsaikiiniaerosolilla tuotettujen hengitysvaikutus ten modulointi tietoisissa marsuissa: Oletettujen taky-kiniiniantagonistien laskimonsisäinen antaminen Käsittely Hengenah- Hengenah- Maksimi SRE-luku* distyksen distuksen paineen esiinty- alku (s) kasvu minen (mmH20)
Vehikkeli 100 % 286 ± 1,09 ± 10,4 + (60/60) 14,3 0,05 0,88
Esimerkki 3A _ 10 mg/kg 89 % 480 ± 80 0,83 ± 8,50 ± 7 _ (7/8) 0,18 1,9 * » —· " 1 — 1 » i Esimerkki ; ; 20A_ 1 mg/kg 77,8 % 331 ±22 1,0 ± 0,1 9,9 ± 2,7 (7/9) • .....
2,5 mg/kg 100 % 426 ± 57 0,6 ± 0,1 8,3 ± 1,6 ___(10/10) : ; 5 mg/kg 44,4 % 597 ± 186 0,8± 4,4 ± 1,9 (4/9) 0,06 » _ ^______^_____ _____ 10 mg/kg 55,6% 592+71 0,8±0,1 3,3+1,1 : (5/9) _ i • Arvot ovat tietojen keskiarvo ja SEM, jotka on johdettu ; 15 lukuisista eläimistä, joiden määrä on ilmoitettu sulkeis- t i » 113047 200 sa. Oletetut takykiniiniantagonistit annettiin laskimonsisäisesti 20 minuuttia ennen kapsaikiiniaerosolin (0,001 %) aloittamista. 1SRE-luku ilmoittaa yskä/syvä hengähdyksen lukumäärän, joka tapahtui 19 minuutin kapsaikii-5 nialtistusjakson aikana.
Taulukko 7b Käsittely Hengenah- Hengen- Maksimi SRE-luku‘ distyksen ahdis- paineen esiinty- tuksen kasvu minen alku (s) (imnH20)
Vehikkeli 100 % 335 ±32 0,8+0,0 7,9 ± 1,1 (28/28)
Esimerkki 3A_ 25 mg/kg 80 % 424 ± 0,7+0,2 4,6 ± 1,0 _ (8/10) 120 50 mg/kg 70 % 434 ± 0,4 ± 0,1 2,8±0,8 (7/10) 152 100 mg/kg 50 % 360 + 0,4 + 0,1 2,1 ± 0,5 (5/10) 120 : Esimerkki 5 25 mg/kg 66,7 % 253 ± 47 0,7 ± 0,1 4,4 ± 1,2 : :__(6/9)____ ‘ ί 50 mg/kg 85,7 % 384 ±85 0,5 ± 0,1 4,9 ± 1,9 ; : (6/7) _=L__L^__ s i
Arvot ovat tietojen keskiarvo ja SEM, jotka on johdettu ! ; 10 lukuisista eläimistä, joiden määrä on ilmoitettu sulkeissa. Oletetut takykiniiniantagonistit annettiin oraalisella gavagella 1 tunti ennen kapsaikiiniaerosolin (0,001 %) aloittamista. 1SRE-luku ilmoittaa yskä/syvä hengähdyksen lukumäärän, joka tapahtui 19 minuutin kapsaikiinialtistus-: 15 jakson aikana.
: I
> »

Claims (25)

2d 113047
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 1 5 Y1 / \ r—' -G2— (CH2)n-Ar2 Ari jossa Gi on -CH2- ja G2 on -C(O)-; tai Gi on -C (0) - ja G2 on -CH2- ; 10. on 2 tai 3; n on 0 tai 1; Ari on radikaali, joka valitaan ryhmästä: i '! j —R2 I ! \/ : ' o—’ \ -O 202 113047 jossa Ri on 1 - 3 substituenttia, joista kukin valitaan itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, hydroksista, CF3:sta, Ci-6-alkyylistä ja Ci-e-alkoksista;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunic. nettu siitä, että m on 2. , 20
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen mentelmä, tun nettu siitä, että Gi on -CH2- ja G2 on -C(O)-.
2 O \—^ ! \ r—'Gl ^ (Ch2 -G2-(CH2)n—Af2 An 5 hydrolysoidaan esteri hapon saamiseksi, jolla on kaava, O / \ / G\ Ya N—(CH2)m/ XN-G2—(CH2)n—Ar2 An ja amidoidaan happo amiinilla, jolla on kaava NH2Rs, 10 NHR6R7 tai NHRsRg, joissa kaavoissa Rs, Ri ja R7, ja Rs ja Rg , ovat edellä määritellyt; joko kytkentäaineen läsnä olles sa, joka on disykloheksyylikarbodi-imidi tai 1-(3-dimetyy-: liaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi tai anhydridin tai ' : seka-anhydridin välityksellä; ja :. · 15 mahdollisesti poistetaan suoja; ja ' · mahdollisesti muodostetaan farmaseuttisesti hy- : . : väksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-nettu siitä, että Gi on -C(O)- ja G2 on -CH2-. • C; 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- • t » 113047 nettu siitä, että yhdiste on ( + ) - tai (-) -8- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksibentsoyyli)pyrroli-din-3-yyli]etyyli]-1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro [4.5]dekan- 4-oni tai niiden seos.
5 R2 on 1 - 2 substituenttia, joista kukin valitaan itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, Ci-6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; Ar2 on radikaali, joka valitaan ryhmästä 'n f> 10 jossa R3 on 1 - 3 substituenttia, joista kukin valitaan itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, Ci-6-alkyylistä ja Ci_6-alkoksista;
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + )- tai (-)-1- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyr-rolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyyli-hapon amidi tai niiden seos.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+) - tai (-)-1- [2- [3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,6-dimetoksibentsoyyli)pyrroli-din-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi tai niiden seos.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-)-1-(2-[3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-[2-(2-metoksifenyyli)asetyyli]pyr-rolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyyli-hapon amidi tai niiden seos.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-)-1- [2-[3- (3,4-dikloorifenyyli)-1-(2-metoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-; . yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi | ! tai niiden seos. . .* 25
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ; / tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-)-l-[2- * · • : [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(2,4-dimetoksibentsoyyli)pyrro- • » V * lidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyyliha- pon amidi tai niiden seos. t * j ' : 30
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : : tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-)-2-[(2- • · I [l-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli]e-, tyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karbonyyli)amino]pentaa- I I , nidihapon dimetyyliesteri tai niiden seos. 35 * » » I i • · 113047
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vamistetaan ( + ) - tai (-)-l-[2-[l-bentsyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-5-oksopyrrolidin-3-yyli]etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi 5 tai niiden seos.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(bentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]-etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi tai 10 niiden seos.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -8- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-l-bentsoyylipyrrolidin-3-yyli]e-tyyli]-1-fenyyli-l,3,8-triatsaspiro[4.5]dekan-4-oni tai 15 niiden seos.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -2— [ (1-(2- [1-bentsoyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrolidin-3-yyli] etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karbonyyli)amino]-3-hyd- 20 roksivoihapon metyyliesteri tai niiden seos.
15 R4 on 1 - 2 substituenttia, joista kukin valitaan itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, Ci-6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; : Yi, kun valitaan yksitellen, on -C(0)NHR5, j : -c(o)nr6r7 tai -c(0)nr8r9 : · 20 jossa ; ; Rs valitaan ryhmästä, joka koostuu vedystä, Ci-6-al- : . kyylistä, 3-hydroksi-2-butyryyli-Ci_6-alkyylin esteristä, » » , , 2-glutaryyli-Ci-6-alkyylin esteristä ja -CH2CH2N (CH3) 2: sta; Rs on Ci-6-alkyyli ,·
25 R7 on Ci-6-alkyyli; Ra ja Rg yhdessä sitoutuneen typen kanssa muodostavat morfoliinirenkaan, piperidiinirenkaan, 4-metyylipipe-ratsiinirenkaan tai pyrrolidiinirenkaan; • Y2, kun valitaan yksitellen, on radikaali, joka va- > 3 0 Iitaan ryhmästä » • » » 203 1 13 0 4 7 Q Xo *"> I --Rn -o s jossa , Rio on 1 - 3 substituenttia, joista kukin valitaan 5 itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, ; CF3: sta, Ci-6-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; '· Rn on 1-2 substituenttia, joista kukin valitaan ί itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, | Ci-e-alkyylistä ja Ci-6-alkoksista; tai : 10 Yi ja Y2 yhdessä niiden liittyneen hiilen kanssa muodostavat spirosyklisen renkaan, joka valitaan ryhmästä 113047 V !S λ Λ ^ Λ Q, jossa liittynyt hiili on Ca; R12 on 1 - 3 substituenttia, joista kukin valitaan 5 itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, halogeenista, CF3: sta, Ci-6-alkyylistä ja Ci_6-alkoksista; : Ri3 on vety, Ci_6-alkyyli tai bentsyyli; : tai stereoisomeerit, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että : 10 a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava * I--Gi / \ Q2-(CH2)„—Ar2 : Ari » jossa n, m, Glf G2, Ari, ja Ar2 ovat edellä määritellyt, : 15 tai Ari ja/tai Ar2 johtavat suojan poistamisen jälkeen * 113047 edellä määriteltyyn Ari ja/tai Ar2 ja Li on kloori, bromi, jodi, mesylaatti, tosylaatti, bentseenisulfonaatti tai trifluorimetaanisulfonaatti, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VA aJ* 5 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa Yi ja Y2 ovat edellä määritellyt sekä kukin erikseen valittuina että muodostaessaan spirosyklisen renkaan yhdessä niihin kiinnitetyn hiilen kanssa; ja 10 mahdollisesti poistetaan suoja; ja mahdollisesti muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; tai b) valmistettaessa kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa Yi ja Y2 valitaan kukin erikseen, saatetaan yhdiste, 15 jolla on kaava f-Gl Li—(CHz)m / \ x/ N G2—(CH2)n—Arz i An jossa kaavassa n, m, Gi, G2/ Ari ja Ar2 ovat edellä määri-: : tellyt, tai Ari ja/tai Ar2 johtavat suojan poistamisen ! : jälkeen edellä määriteltyyn Ari ja/tai Ar2, ja Li on kloo- : 20 ri, bromi, jodi, mesylaatti, tosylaatti, bentseenisulfo naatti tai trifluorimetaanisulfonaatti, reagoimaan yhdis-; teen kanssa, jolla on kaava , O »r w k 113047 jossa kaavassa Y2 on kuten edellä kukin erikseen valittuna ja Z on Ci - C4-alkyyli, esterin saamiseksi, jolla on kaava
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, , ·, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-)-l-[l- t · ; >, bentsyyli-3-naftalen-2-yyli-5-oksopyrrolidin-3-yyli)etyy- * » ’ ! li)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi tai nii- i I t i / 25 den seos.
» · ; / 17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, * · : : tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -1- [2- » · ' * (l-bentsoyyli-3-naftalen-2-yylipyrrolidin-3-yyli)etyyli]- 4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi tai niiden j ·* 30 seos.
: : 18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että valmistetaan ( + )-l-[2-[3-(3,4- dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin- » 3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon : 3 5 amidi. t > t 113047
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (-) -1- [2 - [3 - (3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon 5 amidi.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -1- [2-[3-fenyyli-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)pyrrolidin-3-yy-li]etyyli)-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi 10 tai niiden seos.
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -1- [2-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4 - fenyylipiperidiini-4 -karbok- 15 syylihapon amidi tai niiden seos.
22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -1- [2-[3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-bis(trifluorimetyyli)bent-soyyli)pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4- 20 karboksyylihapon amidi tai niiden seos.
23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, , ·. tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -1- [2 — ; ·, [3 -(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,5-dimetoksibentsoyyli)pyr- ! rolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karbok- „ 25 syylihapon amidi tai niiden seos.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t I :· · tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-)-l-[2- * · ’· * [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)- pyrrolidin-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-kar- j / 30 boksyylihapon (2-dimetyyliaminoetyyli)amidi tai niiden • t : seos.
,, 25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + ) - tai (-) -1 - [2 - * » [3-(3,4-dikloorifenyyli)-1-(3-metoksibentsoyyli)pyrroli- • ,· 35 * ’ i 113047 din-3-yyli]etyyli]-4-fenyylipiperidiini-4-karboksyylihapon amidi tai niiden seos. i » * * * » · * < « 211 1 13047
FI955258A 1993-05-06 1995-11-02 Menetelmä takykiniiniantagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen pyrrolidin-3-yylialkyyli-piperidiinien valmistamiseksi FI113047B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5860693A 1993-05-06 1993-05-06
US5860693 1993-05-06
US21848394A 1994-03-28 1994-03-28
US21848394 1994-03-28
US22537194A 1994-04-19 1994-04-19
US22537194 1994-04-19
US9404498 1994-04-22
PCT/US1994/004498 WO1994026735A1 (en) 1993-05-06 1994-04-22 Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI955258A0 FI955258A0 (fi) 1995-11-02
FI955258A FI955258A (fi) 1995-11-30
FI113047B true FI113047B (fi) 2004-02-27

Family

ID=27369482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI955258A FI113047B (fi) 1993-05-06 1995-11-02 Menetelmä takykiniiniantagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen pyrrolidin-3-yylialkyyli-piperidiinien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0696280B1 (fi)
JP (1) JP3424174B2 (fi)
CN (1) CN1081635C (fi)
AT (1) ATE158580T1 (fi)
AU (1) AU678023B2 (fi)
CA (1) CA2160462C (fi)
DE (1) DE69405862T2 (fi)
DK (1) DK0696280T3 (fi)
ES (1) ES2110761T3 (fi)
FI (1) FI113047B (fi)
GR (1) GR3025475T3 (fi)
HU (1) HU224496B1 (fi)
IL (1) IL109496A (fi)
MX (1) MX9403386A (fi)
NO (1) NO309144B1 (fi)
NZ (1) NZ267209A (fi)
TW (1) TW281675B (fi)
WO (1) WO1994026735A1 (fi)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
ES2132709T3 (es) 1994-08-25 1999-08-16 Merrell Pharma Inc Nuevas piperidinas substituidas utiles para el tratamiento de las enfermedades alergicas.
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU697599B2 (en) * 1995-03-15 1998-10-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
KR100414321B1 (ko) * 1995-04-13 2004-02-18 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체
US5661163A (en) 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1997013514A1 (en) 1995-10-10 1997-04-17 Pfizer Inc. Nk-1 receptor antagonists for prevention of neurogenic inflammation in gene therapy
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
JP2000500772A (ja) * 1995-12-20 2000-01-25 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド アレルギー性疾患の治療に有用な新規な置換４―（１ｈ―ベンズイミダゾール―２―イル）〔１，４〕ジアゼパン類
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
PT946548E (pt) * 1996-12-19 2002-06-28 Aventis Pharma Inc Novos derivados de pirrolidino amida substituidos por heterociclos
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
NZ335883A (en) * 1996-12-19 2001-07-27 Aventis Pharma Inc Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives, useful in the treatment of tachykinin-mediated diseases
RU2190615C2 (ru) 1997-05-30 2002-10-10 Санкио Компани, Лимитед Соли соединений, лекарственное средство, композиция, способ профилактики, способ лечения
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
JP2006511552A (ja) * 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５拮抗薬としてのピロリジンおよびアゼチジン化合物
TW200524868A (en) 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2388751C2 (ru) 2004-07-15 2010-05-10 Амр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
US7745427B2 (en) * 2004-10-22 2010-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
AU2006227199A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
UA95454C2 (uk) 2005-07-15 2011-08-10 Амр Текнолоджи, Інк. Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну
JP5328349B2 (ja) 2005-07-19 2013-10-30 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド ベータ−ラクタミルフェニルアラニン、システイン、およびセリン・バソプレッシン拮抗剤
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
EP2805945B1 (en) 2007-01-10 2019-04-03 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008090117A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
WO2008120653A1 (ja) 2007-04-02 2008-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. インドールジオン誘導体
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
JP5099731B1 (ja) 2009-10-14 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用
WO2011137012A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
RU2623209C9 (ru) 2010-07-01 2018-01-22 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения посттравматического стрессового расстройства
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012027236A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
BR112015006990A2 (pt) 2012-09-28 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de pelo menos um composto
PT2925888T (pt) 2012-11-28 2017-12-13 Merck Sharp & Dohme Composições e métodos para tratamento do cancro
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
RU2742773C2 (ru) 2014-03-28 2021-02-10 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
JP7002335B2 (ja) * 2015-07-03 2022-01-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ－スピロデカノン
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
AU2018333051B2 (en) 2017-09-15 2024-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3424174B2 (ja) 2003-07-07
TW281675B (fi) 1996-07-21
HUT74085A (en) 1996-11-28
NZ267209A (en) 1997-09-22
NO954400L (no) 1996-01-08
EP0696280B1 (en) 1997-09-24
DE69405862D1 (de) 1997-10-30
DE69405862T2 (de) 1998-01-15
AU6942694A (en) 1994-12-12
HU224496B1 (hu) 2005-10-28
JPH09500361A (ja) 1997-01-14
CN1124961A (zh) 1996-06-19
DK0696280T3 (da) 1998-01-12
ATE158580T1 (de) 1997-10-15
CN1081635C (zh) 2002-03-27
AU678023B2 (en) 1997-05-15
FI955258A (fi) 1995-11-30
ES2110761T3 (es) 1998-02-16
HU9503153D0 (en) 1996-01-29
CA2160462C (en) 1998-12-15
CA2160462A1 (en) 1994-11-24
IL109496A0 (en) 1994-08-26
NO954400D0 (no) 1995-11-03
GR3025475T3 (en) 1998-02-27
WO1994026735A1 (en) 1994-11-24
IL109496A (en) 2000-07-26
MX9403386A (es) 1995-01-31
NO309144B1 (no) 2000-12-18
EP0696280A1 (en) 1996-02-14
FI955258A0 (fi) 1995-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113047B (fi) Menetelmä takykiniiniantagonisteina käyttökelpoisten substituoitujen pyrrolidin-3-yylialkyyli-piperidiinien valmistamiseksi
US5635510A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
EP0777666B1 (en) Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
JP5377504B2 (ja) 置換されたｎ−フェニル−ピロリジニルメチルピロリジンアミドおよびその治療的用途
HRP970426A2 (en) Fluorine containing 1,4-disubstituted piperidine derivatives
US8604046B2 (en) Substituted piperidine spiro pyrrolidinone and piperidinone, preparation and therapeutic use thereof
EP2212283A1 (en) Substituted n-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof
EP2155672B1 (en) Prolinamide derivatives as nk3 antagonists
EP0850236A1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JP6173431B2 (ja) モルヒナン誘導体
US5824690A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
EP0937069A1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
KR100468552B1 (ko) 카르복시 치환된 신규 시클릭 카르복스아미드 유도체
FI94863B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten halogeeni-3,4-dihydro-bentsotiopyranyyliamiinien valmistamiseksi
EP0463596A1 (en) Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives
KR100339444B1 (ko) 타키키닌길항제로서 유용한 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘
EP1689737B1 (en) Beta-lactams for the treatment of cns disorders
AU2022281345A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
KR19990044138A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired