NO309144B1 - Substituerte pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner som er anvendbare som tachykininantagonister - Google Patents

Substituerte pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner som er anvendbare som tachykininantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO309144B1
NO309144B1 NO954400A NO954400A NO309144B1 NO 309144 B1 NO309144 B1 NO 309144B1 NO 954400 A NO954400 A NO 954400A NO 954400 A NO954400 A NO 954400A NO 309144 B1 NO309144 B1 NO 309144B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
ethyl
pyrrolidin
formula
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO954400A
Other languages
English (en)
Other versions
NO954400L (no
NO954400D0 (no
Inventor
Timothy Paul Burkholder
Tieu-Binh Le
Elizabeth Mary Kudlacz
George D Maynard
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO954400D0 publication Critical patent/NO954400D0/no
Publication of NO954400L publication Critical patent/NO954400L/no
Publication of NO309144B1 publication Critical patent/NO309144B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Polysykliske aminforbindelser, innbefattende enkelte substituerte pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner beskrevet i EP 0 512 901A, er anvendbare som neurokininreseptorantagon-ister.
Foreliggende oppfinnelse angår substituerte pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner, isomerer og farmasøytisk akseptable salter derav [her også angitt som forbindelser av formel (1)].
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved deres farmakologiske aktiviteter, slik som tachykininantagonisme, spesielt substans P- og neurokinin A-antagonisme og lignende. Antagonisme av tachykininresponser kan fremkalles via blokkering av tachykininreseptorer. Tre generelle klasser av tachykininreseptorer er blitt definert ved deres bindings-preferanse til substans P [neurokinin 1-reseptorer (NK1)], neurokinin A [neurokinin 2-reseptorer (NK2)] og neurokinin B [neurokinin 3-reseptorer (NK3) ]. Ett mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye og anvendbare antagonister av tachykininer, spesielt substans P og neurokinin A (NKA). På lignende måte kan antagonisme av neurokinin B (NKB) aktiviteter være viktig. Et særlig mål med foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som utviser både NKX- og NK2-reseptor-antagonisme.
Forbindelser med egenskapen tachykininantagonisme, er indikert for tilstander assosiert med neurogenisk inflammasjon. Neuropeptider, innbefattende tachykininene substans P og neurokinin A, frigis flere av kapsaicin-sensitive sensoriske C-fiberneuroner. Disse peptider produserer lokale effekter som kan være vevspesifikke, innbefattende vasodilatering, mikrovaskulær lekkasje, slimsekresjon, inflammatorisk celletilgang og priming, glattmuskelkontraksjon og neuronal modulering. Generelt vil antagonisme av effektene av substans P på dens foretrukne reseptor, dvs. NKX, ikke forhindre effektene av NKA på dens foretrukne reseptor, dvs. NK2. De potensielle fordeler med å ha en antagonist med både NKXog NK2-reseptorene ville derfor være å redusere eller forhindre kliniske manifesta-sjoner av en sykdom som formidles via begge reseptorer.
Et ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser, eller farmasøytisk akseptable salter derav, for behandling og for forhindring av forskjellige sykdommer i en pasient med behov derav. Fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tachykininantagonister, er de potensielt anvendbare ved behandling av tilstander assosiert med neurogenisk inflammasjon, innbefattende astma, allergier, bronkitt, rinitt, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, reumatoid artritt, osteoartritt, migrene, cystitt og hyper-tensive reaksjoner. Tachykininantagonisme kan også være egnet terapi for behandling av smerte, perifer neuropati, hoste, emesis, post-herpetisk neuralgi, ugunstige ummunologiske reaksjoner, blodstrømningsforstyrrelser pga. vasodilatering, oftalmiske sykdommer, slik som konjunktivitt og kutane sykdommer, slik som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urticaria og lignende. Forskjellige sentralnervesystem-sykdommer innbefattende angst, depresjon, psykose, schizofreni og demens kan også være egnet for behandling med tachykininantagonister .
Astma er en bestemt tilstand som kan behandles med tachykininantagonister. I forsøksstudier kan sensoriske neuropeptider, spesielt tachykininer, slik som substans P og neurokinin A, fremkalle mange av de patofysiologiske trekk ved astma. Neurokinin A fremkaller kontraksjon av luftveisglatt-muskel og øker luftveisreaktiviteten overfor andre bronkokonstriktive stimuli. Selv om også substans P bidrar til bronkokonstriksjon i enkelte arter, er denne mer kraftig i dens evne til å fremkalle slimsekresjon, mikrovaskulær ut-strømning og vasodilatering. Begge tachykininer, substans P og neurokinin A, har vært involvert i modulering av immunceller innbefattende mastceller, T-lymfocytter, makrofager, eosino-filer og neutrofiler. Effektiviteten av den kombinerte NKX+ NK2-reseptorantagonist, FK 224, er blitt demonstrert i astma-tiske pasienter som gjennomgår bradykininfremkalt bronko-konstriks jon av Ichinose et al. [Lancet (1992), bind 340: 1248-1251] .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nye. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen virker som tachykininantagonister og er således potensielt anvendbare ved behandling av et utall sykdommer og tilstander som beskrevet her. Et ytterligere mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe anvendelse av forbindelser, stereoisomerer eller farmasøytisk akseptable salter derav, for behandling eller forhindring av tilstander og sykdommer i en pasient med behov derav.
Liste av figurer
Reaksjonsskjema A
Reaksj onsskj erna B
Reaksjonsskjerna C
Reaksjonsskjerna D
Reaksjonsskjerna E
Reaksjonsskjerna F
Reaksjonsskjerna G
Reaksjonsskjerna H
Reaksjonsskjerna I
Reaksjonsskjerna J
Reaksjonsskjerna K
Reaksjonsskjema L
Reaksjonsskjema M
Figur la - PI-stilling i UCll-celler
Figur lb - PI-stilling i SKLKB82#3-celler
Figur 2 - Inhibering av SP-fremkalt PPE med eksempel 3.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er kjennetegnet ved formelen
hvori
Gxer -CH2- og G2er -C(0)- eller G1er -C(0)- og G2er -CH2-;
m er 2 eller 3;
n er 0 eller 1;
Arxer et radikal valgt fra gruppen:
hvori
Rx er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, CF3, C^-Cg-alkyl og C^-Cg-alkoksy;
Ar2er et radikal:
hvori
R3er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
halogen, Cj-Cg-alkyl og C^-Cg-alkoksy;
Yxer, når den er valgt individuelt, —C(0)NHR5,
hvori
R5er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
Ci-Cg-alkyl, 3-hydroksy-2-butyryl-C1-C6-alkylester, 2-glutaryl-C1-C6-alkylester og
-CH2CH2N(CH3)2; Y2er, når den er valgt individuelt, et radikal valgt fra gruppen
hvori
R10er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; eller Yj^ og Y2sammen med deres bundne karbon, danner en spirosyklisk ring
hvori
det bundne karbon er Ca;
R12er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig
valgt fra gruppen bestående av hydrogen;
R13er hydrogen;
eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat inneholdende disse forbindelser og anvendelse av dem for fremstilling av det farmasøytiske preparat.
Som vel er kjent av fagmannen kan forbindelsene av formel (1) eksistere som stereoisomerer avhengig av arten av substituentene som er til stede. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til én av forbindelsene av formel (1), er ment å omfatte enten spesifikke stereoisomerer eller en blanding av stereoisomerer. Hvor det er angitt, følger forbindelsene betegnelsen med (+)- og (-)- for stereokjemien av forbindelsene representert ved formel (1). Det skal også forstås at anvendelse av uttrykket forbindelser av formel (1) og den foretrukne utførelsesform derav, også innbefatter alle dens stereoisomerer, radikaler, salter og farmasøytiske formuler inger og preparater derav. Det tas spesifikt i betraktning at i de substituerte 2-(pyrrolidinyl-3-yl )-alkylpiperidinene er tre-stillingen av pyrrolidinet asymmetrisk og kan være i (+)-eller (-)-konfigurasjonen eller kan være en blanding derav. De spesifikke stereoisomerer kan fremstilles ved stereospesifikk syntese eller kan separeres og gjenvinnes ved teknikker vel kjent innen faget, slik som kromatografi på kirale stasjonære faser, enzymatisk oppløsning eller fraksjonert omkrystallisering av addisjonssalter dannet med reagenser anvendt for dette formål, som beskrevet i "Enantiomers, Racemates and Resolutions", J. Jacques, A. Collet og S. H. Wilen, Wiley
(1981).
Som anvendt i foreliggende beskrivelse angir:
a) uttrykket "halogen" et fluoratom, kloratom, bromatom eller et jodatom; b) uttrykket "Ci-Cg-alkyl" refererer til et forgrenet eller rettkjedet alkylradikal inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, etc; c) uttrykket "C1-C6-alkoksy" refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, isobutoksy, t-butoksy, etc; d) betegnelsene —C(0)— og —CO— refererer til en karbonylgruppe av formelen: e) betegnelsen
refererer til en binding
for hvilken stereokjemien ikke er angitt;
f) som anvendt i eksemplene og fremstillingene har følgende uttrykk de angitte betydninger: "g" angir gram, "mg"
angir milligram, "mmol" angir millimol, "ml" angir milliliter, "cm" angir centimeter, "1" angir liter, "°C" angir grader celsius, "Rf" angir retensjonsfaktor, "smp." angir smeltepunkt, "spalt" angir dekomponering, "[a]D<20>" angir spesifikk rotasjon
av D-linjen av natrium ved 20°C erholdt i en 1 desimeters celle, "c" angir konsentrasjon i g/ml, "TFA" refererer til trifluoreddiksyre, "THF" refererer til tetrahydrofuran, "DMF" refererer til dimetylformamid, "M" angir molar, "ul" angir mikroliter, "HPLC" angir væskekromatografi med høy ytelse, "ekv." angir ekvivalenter; t angir timer; "N" angir normal, "X" angir ganger, "NaHMDS" angir natriumheksametyldisilazid eller natrium-bis-(trimetylsilyl)amid, "EBA" refererer til etylbromacetat, "LiAlH4" refererer til litiumaluminiumhydrid, "NMM" angir 4-metylmorfolin, "ary^" angir Arlf"aryl2" angir Ar2, "Boe" eller "t-BOC" angir t-butyloksykarbonyl; "EDC" refererer til 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, "HOBT" eller "HOBt" refererer til 1-hydroksybenzotriazolhydrat, "Rt" refererer til retensjonstid, "K2C03" refererer til kaliumkarbonat, "Na2S04" refererer til natrium-sulfat, "MgS04" refererer til magnesiumsulfat, "H20" angir vann, "S0C12" angir tionylklorid, "NaOH" angir natriumhydroksid, "CH3CN" angir acetonitril, "KOH" angir kaliumhydroksid;
g) betegnelsen
refererer til fenyl eller substituert fenyl og det skal forstås at radikalet er bundet ved 1-stillingen og at substituenten eller substituentene representert ved R kan være bundet i hvilke som helst av 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene;
h) betegnelsen
refererer til et pyridin, substituert pyridin, pyridinyl eller substituert pyridinyl og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten 2-stillingen, 3-stillingen eller 4-stillingen og det skal enn videre forstås at når radikalet er bundet ved 2-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i hvilke som helst av 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene, at når radikalet er bundet ved 3-stillingen kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i hvilke som helst av 2-, 4-, 5- eller 6-stillingene og at når radikalet er bundet ved 4-stillingen kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i hvilke som helst av 2-, 3-, 5- eller 6-stillingene;
i) betegnelsen
refererer til et tienyl, tiofen eller tiofenyl og det skal forstås at radikalet er bundet ved 2- eller 3-stillingene;
j) betegnelsen
refererer til benzyl eller substituert benzyl og det skal forstås at substituenten eller substituentene representert ved R, kan være bundet i hvilke som helst av 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stillingene;
k) betegnelsen
refererer til naftyl, substituert naftyl, naftalenyl, substituert naftalenyl og det skal forstås at radikalet kan være bundet ved enten 1-stillingen eller 2-stillingen, og det skal videre forstås at når radikalet er bundet ved 1-stillingen, kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i hvilke som helst av 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingene og at når radikalet er bundet ved 2-stillingen kan substituenten eller substituentene representert ved R, være bundet i hvilke som helst av 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingene; 1) uttrykket "farmasøytisk akseptable salter derav" refererer til enten et syreaddisjonssalt eller et basisk addisjonssalt; m) uttrykket "enantiomerisk overskudd" eller "ee" refererer til den prosent ved hvilken en enantiomer, El, er i overskudd i en blanding av de to enantiomerer, El pluss E2, slik at;
Uttrykket (+)- refererer til plussenantiomeren, (-)- refererer til minusenantiomeren.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel (1) eller ethvert av dets mellomprodukter. Illustrative uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og sure metallsalter, slik som natriummonohydrogen-ortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensulfonsyre og sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselig i vann og forskjellige hydrofile, organiske løsnings-midler og som, sammenlignet med deres frie baseformer, generelt utviser høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable basiske addisjonssalter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk basisk addisjonssalt av forbindelsene representert ved formel (1) eller ethvert av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksider, slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium eller barium-hydroksider; ammoniakk og alifatiske, alisykliske eller aromatiske, organiske aminer, slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin og pikolin. Enten de mono- eller dibasiske salter kan dannes med disse forbindelser.
Foretrukne utførelsesformer av formel (1) er angitt nedenfor: 1) En foretrukket utførelsesform er når m er 2; 2) En foretrukket utf ørelsesf orm er når Gxer -CH2— og G2er -C(0)-; 3) En foretrukket utførelsesform er når G1er
-C(0)- og G2er -CH2-.
Det forstås at ytterligere foretrukne utførelsesform-er av formel (1) kan velges ved anvendelse av én eller flere av de ovenfor angitte foretrukne utførelsesformer.
Nomenklaturen av tittelforbindelsene ifølge oppfinnelsen ble utviklet delvis med AUTONOM-programmet, versjon 1,0, ifølge Beilstein Institute, publisert av Springer-Verlag, Heidelberg (Copyright 1990, 1991), som er illustrert i tabell 1 med deres AUTONOM-utviklede navn og tilsvarende eksempel-nummer for flere av eksemplene.
Foretrukne forbindelser omfattet av foreliggende oppfinnelse innbefatter: (+)- eller (-)-8-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(2,6-di-metoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-1-fenyl-l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(2,6-di-metoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-(2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-[2-(2-metoksyfenyl)-acetyl]-pyrrolidin-3-yl]-etyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(2-metoksybenzoyl )-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(2,4-di-metoksybenzoyl )-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-2-[(2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karbonyl)-amino]-pentandisyredimetylester,
( + )- eller (-)-l-[2-[l-benzyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-8-[ 2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-benzoylpyrrolidin-3-yl]-etyl]-1-fenyl-l,3,8-triaza-spiro[4, 5]-dekan-
4-on,
(+)- eller (-)-2-[(l-(2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-f enyl) -pyrrolidin-3-yl] -etyl)-4-fenyl-piperidin-4-karbonyl) - amino]-3-hydroksysmørsyremetylester,
(+)- eller (- )-l-[l-benzyl-3-naftalen-2-yl-5-okso-pyrrolidin-3-yl )-etyl] -4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-(l-benzoyl-3-naftalen-2-yl-pyrrolidin-3-yl) -etyl] -4-f enyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-fenylpiperidin-4-karboksylsyreamid, (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3,4, 5-trimetoksy-benzoyl )pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-f enylpiperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-f enyl-piperidin-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl )-pyrrolidin-3-yl] -etyl]-4-fenylpiperidin-4-karboksy1syreamid,
( + )- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3, 5-bis-(trifluormetyl)-benzoyl)pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenylpiperi-din-4-karboksylsyreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,5-di-metoksybenzoyl )-pyrrolidin-3-yl] -etyl-4-fenylpiperidin-4-karboksy1syreamid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid,
(+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3-metoksybenzoyl )-pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-fenylpiperidin-4-karboksylsyreamid eller en blanding derav.
Reaks i onssk i emaer
Forbindelsene av formel (1) og mellomprodukter derav kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema A-M i det etterfølgende. Alle substituenter er som tidligere definert med mindre annet er angitt. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen.
Reaksionsskjerna A
Reaksjonssk jerna A kan anvendes for å syntetisere substituert l-aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-5-okso-pyrrolidin, som vist i formel 5a (se reaksjons skjema A på neste side). Substituentene av formel 5a, l-aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl )-pyrrolidin, er definert slik at A^ og Ar2er som ønsket i sluttproduktet.
I reaksjonssk jerna A, trinn Al, kan alkylering av arylacetonitrilet utføres med 2-(2-brom-etoksy)-tetrahydro-pyran for å gi 2-aryl-4-( tetrahydro-pyran-2-yloksy )-butyro-nitril som deretter etterfølges av en andre alkylering med etylbromacetat (trinn A2) under dannelse av 3-cyano-3-aryl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-pentansyreetylester (forbindelse 2). 3 -cyano-3 -aryl - 5 - (tetrahydro-pyran- 2 -yloksy) pentan-syreetylester er i stand til å bli omdannet til det tilsvarende laktam ved reduksjon, som illustrert ved behandling med hydrogen og Raney-nikkel (trinn A3), for å gi det tilsvarende 4-aryl-4- [ 2- (tetrahydropyran-2-yloksy) etyl] -pyrrolidin-2-on (forbindelse 3).
Den valgte aralkylgruppe med de ønskede substituenter tidligere definert for formel 5a, kan tilsettes til pyrroli-dinringnitrogenet ved alkylering med et aralkylhalogenid, slik som benzylbromid (trinn A4), for å gi det tilsvarende 1-aralkyl-4-aryl-4- [2-( tetrahydro-pyran-2-yloksy )etyl] -pyrrolidin-2-on.
5(a)-mellomproduktet svarende til l-aralkyl-4-aryl-4-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-2-on kan erholdes ved fjerning av tetrahydropyrangruppen ved behandling av forbindelse 4 med en egnet syre, slik som p-toluensulfonsyre i metanol.
Reaks1onsskierna B
Reaksjonsskjerna B kan anvendes for å syntetisere mellomproduktforbindelser hvori strukturen er et substituert l-aroyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin, som vist i formel 5b, eller et substituert l-arylacetyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin.
Forbindelsene av formel 5b, l-aroyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidiner og 1-fenylacetyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl )-pyrrolidiner, er definert slik at Ar1og Ar2er som ønsket i sluttproduktet.
I reaksjonsskjerna B, trinn Bl, behandles arylacetonitrilet med en base, f.eks. natrium-bis-(trimetylsilyl )amid), etterfulgt av tilsetning av etylbromacetat for å gi 3-cyano-3-aryl-pentandikarboksylsyre-dietylester (forbindelse 7).
3-cyanogruppen av 3-cyano-3-aryl-pentandikarboksyl-syre-dietylester kan deretter reduseres med et egnet reduserende reagens (trinn B2), f.eks. Raney-nikkel og hydrogen eller med kobolt(II)-klorid og natriumborhydrid for å gi den tilsvarende 3-aryl-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-eddiksyreetylester
(forbindelse 8).
3-aryl-5-okso-pyrrolidin-3-yl-eddiksyreetylester (forbindelse 8) kan deretter anvendes i reaksjonsskjema C eller 5-okso-pyrrolidinringen kan reduseres (trinn B3) med et egnet reduserende reagens, slik som litiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid, for å gi det tilsvarende 3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (forbindelse 9).
Pyrrolidinet av forbindelse 9 kan deretter aroyleres med et egnet substituert benzoylklorid i nærvær av base, slik som 4-metylmorfolin, for å gi det tilsvarende l-aroyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (forbindelse 5b) eller substi-tueres med et egnet substituert arylacetylklorid eller aroyl-klorid for å gi det tilsvarende l-arylacetyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin eller l-aroyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl )-pyrrolidin.
Reaksionsskierna C
Reaksjonsskjema C er en alternativ rute som kan anvendes for å syntetisere mellomproduktforbindelser hvori strukturen er et substituert l-aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl )-5-okso-pyrrolidin, som vist i formel 5a.
Substituentene av formel 5a, l-aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidiner, er tidligere blitt definert hvori At1og Ar2er som ønsket i sluttproduktet.
Den valgte gruppe fra aryl kan tilsettes til pyrrolidinringen av (3-aryl-5-okso-pyrrolidin-3-yl)-eddiksyre-etylester (forbindelse 8) ved alkylering (trinn Cl) av nitro-genet av pyrrolidin med et aralkylhalogenid, slik som f.eks. benzylbromid, for å gi den tilsvarende l-aralkyl-3-aryl-5-okso-pyrrolidin-3-yl-eddiksyreetylester (forbindelse 10).
Omdannelsen av etylesteren av forbindelse 10 til den tilsvarende syre av forbindelse 11 kan utføres ved base-hydrolyse, f.eks. litiumhydroksid i metanol, for å gi 1-aralkyl-3-aryl-5-okso-pyrrolidin-3-yl-eddiksyre (forbindelse 11).
Eddiksyren av forbindelse 11 er deretter i stand til og reduseres, f.eks. via det tilsvarende blandede anhydrid i nærvær av natriumborhydrid for å gi de viste l-aralkyl-4-aryl-4-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin-2-on (forbindelse 5c).
Reaks i onssk j erna D
Reaksjonsskjema D kan anvendes for å syntetisere de arylsubstituerte 2-(pyrrolidin-3-yl)-etyl-piperidiner ifølge oppfinnelsen.
Reaksjonsskjerna D er en generell prosedyretype for kondensasjon av substituerte piperidiner med substituerte 1-aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidiner, substituert 1-aroyl-3-arylacetyl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin eller substituerte l-aroyl-3-aryl-3-(hydroksyetyl)-pyrrolidiner, tidligere diskutert i reaksjonsskjema A (forbindelse 5a), B (forbindelse 5b) eller C (forbindelse 5c). Forbindelsene av formel 15 er avledet fra utgangsforbindelsene beskrevet for forbindelser 5a, 5b og 5c, hvori Ar1og Ar2er som ønsket i sluttproduktet.
Omdannelse av l-aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidiner, l-arylacetyl-3-aryl-3-( 2-hydroksyetyl )-pyrro-lidiner eller l-aroyl-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidiner av mellomprodukter 5a, 5b eller 5c, kan utføres ved omdannelse av 2-hydroksyetylgruppen til det tilsvarende mesylat, ved at 5a eller 5b får reagere med metansulfonylklorid (trinn Dl) og deretter at mesylatderivatet får reagere med et piperidin-derivat for å danne de arylsubstituerte 2-(pyrrolidin-3-yl )-etylpiperidin til forbindelser av formel 15. Det skal bemerkes at selv om 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamidet er vist som det substituerte piperidin, kan det erstattes av et utall andre piperidiner eller substituerte piperidiner. Eksempelvis kan piperidinderivatene kondenseres med l-aroyl-3-aryl-3-(2-hydroksy-etyl)-pyrrolidin ved tilbakeløpskoking av forbindelsene i THF/vann med en svak base, slik som natriumbikarbonat eller kaliumkarbonat. Egnede piperidinderivater for kondensasjon innbefatter, men er ikke begrenset til, 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid(4-fenylisonipekotamid), 1-fenyl-1,3, 8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on og lignende.
Piperidinderivatet kan ytterligere omsettes etter kondensasjonen med mesylatet. Eksempelvis kan 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyremetylesteren anvendes i kondensasjonen med mesylatet avledet fra et 3-hydroksy-etyl-pyrrolidin. Etter kondensasjonen av piperidinderivatet med mesylatet kan 4-karboksylsyreester-beskyttelsesgruppen fjernes for å gi et intermediært syrederivat og ytterligere omsettes for å gi de egnede alkylamider.
Reaksjonsskierna E
Reaksjonsskjerna E er et generelt skjema for fremstilling av forbindelser av formel (1).
I reaksjonsskjerna E, trinn 1, omdannes hydroksy-gruppen av en egnet 3-(co-hydroksyalkyl )pyrrolidinf orbindelse av formel 16 til en egnet forlatende gruppe- En egnet 3-(co-hydroksyalkyl)pyrrolidinforbindelse av formel 16 er én hvori m, n, GlrG2, Arxog Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) eller kan være én hvori Arxetter avbeskyttelse gir opphav til en gruppe Arxsom ønsket i sluttproduktet av formel (1). En egnet forlatende gruppe, Llrer én som kan fortrenges av et piperidin av formel 18 for å gi en forbindelse av formel (1). Egnede forlatende grupper, Llfinnbefatter, men er ikke begrenset til, klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat, trifluormetansulfonat og lignende. Omdannelsen av hydroksygrupper til forlatende grupper, slik som klor, brom, jod, mesylat, tosylat, benzensulfonat og trifluormetan-sulf onat, er vel kjent innen faget.
Eksempelvis dannes forbindelser hvori Lxer brom, ved at en egnet 3-(co-hydroksyalkyl)pyrrolidinforbindelse av formel 16 bringes i kontakt med 1,0 til 1,5 molare ekvivalenter karbontetrabromid og 1,0 til 1,75 molare ekvivalenter trifenylfosfin. [P. J. Kocienski et al. JOC 42, 353-355 (1977).] Reaksjonen utføres ved å kombinere 3-((O-hydroksyalkyl)pyrro-lidinforbindelsen av formel 16 med karbontetrabromid i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan eller kloroform, hvoretter en løsning av trifenylfosfin i et egnet løsnings-middel, slik som diklormetan eller kloroform, tilsettes. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra -10°C til omgivende temperatur. Generelt krever reaksjonene fra 5 min til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Forbindelser hvori Lxer brom, dannes også ved at en egnet 3-(Q)-hydroksyalkyl )pyrrolidinforbindelse av formel 16 bringes i kontakt med et svakt molart overskudd av trifenyl-fosf indibromid. (R. F. Borch et al. JACS 99, 1612-1619
(1977).] Reaksjonen kan utføres ved å bringe en egnet 3-(co-hydroksyalkyl)pyrrolidinforbindelse av formel 16 i kontakt med fordannet trifenylfosfindibromid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran og dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som pyridin. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra 0°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene fra 5 min til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt dannes f.eks. forbindelser, hvori 1^er mesylat, ved at en egnet 3-(co-hydroksyalkyl)pyrrolidinforbindelse av formel 16 bringes i kontakt med et molart overskudd av metansulfonylklorid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan, kloroform, toluen, benzen eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra -20°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene fra 1 t til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Forbindelser av formel 17, hvori Lxer jod, kan fremstilles fra forbindelser av formel 17, hvori Lxer mesylat, klor eller brom, ved en ombyttingsreaksjon, slik som Finkelstein-reaksjonen.
Eksempelvis bringes en forbindelse av formel 17 hvori Li er mesylat, klor eller brom, i kontakt med fra 1,0 til 10,0 molare ekvivalenter av et jodsalt, slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som aceton eller butanon. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra omgivende temperatur til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene fra 1 t til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaks j onsskj erna E, trinn 2, omsettes en egnet 3-(a>-I^-alkyl )pyrrolidinforbindelse av formel 17 med en egnet piperidinforbindelse av formel 18 eller salt av et egnet piperidin av formel 18 for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). En egnet forbindelse av formel 17 er én hvori den forlatende gruppe, Lx, er én som kan fortrenges av et piperidin av formel 18, hvori m, n, GlfG2, At1og Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1); eller kan være én hvori Ar: etter avbeskyttelse gir opphav til en gruppe Ar1som ønsket i sluttproduktet av formel (1). Et egnet piperidin av formel 18 eller salt av et egnet piperidin av formel 18 er ett hvori Yxog Y2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes en egnet S-Cco-Lj^-alkyl )pyrrolidinforbindelse av formel 17 i kontakt med en egnet piperidinforbindelse av formel 18 eller salt av et egnet piperidin av formel 18 for å gi en beskyttet forbindelse av formel (1) eller en forbindelse av formel (1). Reaksjonene utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, tetrahydrofuran/vannblandinger, pyridin, acetonitril, toluen, toluen/- vannblandinger eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av fra 1,0 til 6,0 molare ekvivalenter av en egnet base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, trietylamin, pyridin eller diisopropyletylamin. Når et salt av et egnet piperidin av formel 18 anvendes, anvendes et ytterligere molart overskudd av en egnet base. Reaksjonen kan lettes ved tilsetning av en katalytisk mengde, 0,1 til 0,5 molare ekvivalenter av et jodidsalt, slik som natriumjodid eller kaliumjodid. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer fra omgivende temperatur til løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjerna E, valgfritt trinn 3, avbeskyttes en beskyttet forbindelse av formel (1) for å gi en forbindelse av formel (1). En avbeskyttelsesreaksjon, slik som fjerning av hydroksybeskyttende grupper under anvendelse av egnede beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, er vel kjent innen faget.
Alternativt kan forbindelsene av formel (1) fremstilles ved dannelse av amidgruppen etter dannelsen av et egnet karboksylsyrederivat som generelt angitt nedenfor.
I reaksjonsskjema E, valgfritt trinn 4, bringes en egnet forbindelse av formel 17, som definert ovenfor, i kontakt med en egnet piperidinester av formel 19 eller et salt av en egnet piperidinester av formel 19. En egnet piperidinester av formel 19 eller et salt av en egnet piperidinester av formel 19, er én hvori Y2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Z er en C^-C^alkylgruppe. Dette trinn utføres generelt som angitt i reaksjonsskjerna E, trinn 2.
I reaksjonsskjerna E, trinn 5, hydrolyseres en egnet ester av formel 20 for å gi en syre av formel 21.
Eksempelvis bringes en egnet ester av formel 20 i kontakt med et egnet hydrolysemiddel, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som vann, tetrahydrofuran/vannblandinger, metanol, metanol/vannblandinger eller etanol/vannblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema E, trinn 6, gjennomgår en egnet syre av formel 21 en amideringsreaksjon med et egnet amin for å gi en forbindelse av formel (1). Et egnet amin, NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9, er ett hvori R5, R6og R7og R8og R9er som ønsket i sluttforbindelsen av formel (1).
En amideringsreaksjon kan forløpe gjennom syren av formel 21, eller syrefunksjonen av en forbindelse av formel 21 kan først omdannes til et aktivert mellomprodukt, slik som et anhydrid; et blandet anhydrid av substituert fosforsyre, slik som dialkylfosforsyre, difenylfosforsyre, halofosforsyre; av alifatisk karboksylsyre, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, 2-etyl-smørsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende; av aromatisk karboksylsyrer, slik som benzosyre og lignende; en aktivert ester, slik som fenolester, p-nitrofenolester, 2,4-dinitrofenolester, pentafluorfenolester, pentaklorfenolester, N-hydroksysuksinimidester, N-hydroksyftalimidester, 1-hydroksy-lH-benztriazolester og lignende; aktivert amid, slik som imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller mellomproduktet dannet i nærvær av koblingsmidler, slik som disykloheksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Aktiverte mellomprodukter kan fremstilles og anvendes direkte eller fremstilles og isoleres før tilsetning av et egnet amin, NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9. Alternativt kan aktiverte mellomprodukter fremstilles isolert og renses før tilsetning av et egnet amin, NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9. Anvendelse og dannelse av aktiverte mellomprodukter er vel kjent innen faget.
Eksempelvis bringes en syreforbindelse av formel 21 i kontakt med et svakt molart overskudd av et egnet amin, NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9, eller et salt av et egnet amin og 1-hydroksybenzotriazolhydrat i nærvær av et svakt molart overskudd av et koblingsmiddel, slik som disykloheksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller trietylamin. Hvis saltet av et amin anvendes, tilsettes en ytterligere ekvimolar av en egnet base. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan eller kloroform. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt bringes f.eks. en syre av formel 21 i kontakt med 1,2 til 1,7 ekvivalenter av en egnet base, slik som N-metylmorfolin, i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen avkjøles til en temperatur på mellom -50°C og 0°C, hvor -25°C til -20°C er foretrukket, før tilsetning av 1,2 til 1,7 ekvivalenter isobutylklorformiat. Reaksjonsblandingen tillates og omrøres i 30 min til 24 t for å muliggjøre dannelse av det blandede anhydrid, et aktivert mellomprodukt. Mens temperaturen opprettholdes ved mellom -50°C og 0°C, tilsettes et egnet amin, NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9, og hvis saltet av et egnet amin anvendes, tilsettes en ytterligere ekvimolar mengde av en egnet base. Reaksjonsblandingen kan etter at tilsetningen av aminet er fullført, oppvarmes til romtemperatur. Generelt krever reaksjonen fra 2 til 48 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
De beskyttede forbindelser av formel (1) fremstilt som beskrevet i reaksjonsskjerna E, valgfritt trinn 4, trinn 5 og trinn 6, kan avbeskyttes om nødvendig som beskrevet i reaksjonsskjerna E, valgfritt trinn 3.
Reaksionsskjema F
Reaksjonsskjerna F er et generelt skjema for fremstilling av mellomprodukter av formel 16 som er anvendbare for fremstilling av forbindelser av formel (1).
I reaksjonsskjema F, trinn 1, alkyleres et egnet arylacetonitril av formel 23, med en egnet co-forlatende gruppe-THP-beskyttet alkohol av formel 22 under dannelse av et co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl-aryl-acetonitril av formel 24.
Et egnet aryl-acetonitril av formel 23 er ett hvori Ar1er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) eller som etter avbeskyttelse, gir opphav til en Arxsom ønsket i sluttproduktet av formel (1). En egnet a>-forlatende gruppe-THP-beskyttet alkohol av formel 22 er én hvori m er 2 eller 3 som ønsket i sluttproduktet av formel (1), og den forlatende gruppe, L2, er en som kan fortrenges av et anion avledet fra et egnet aryl-acetonitril av formel 23. Egnede forlatende grupper innbefatter, men er ikke begrenset til, klor, brom, jod og mesylat, hvor brom er foretrukket.
Eksempelvis bringes et egnet aryl-acetonitril av formel 23 i kontakt med en ekvimolar mengde av en egnet (0-forlatende gruppe-THP-beskyttet alkohol av formel 22. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, natriumheksametyldisilazid, kalium-t-butoksid og litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid og natriumheksametyldisilazid er foretrukket. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78°C til 0°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, trinn 2, alkyleres et egnet co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl-aryl-acetonitril av formel 24 med etylbromacetat for å gi en nitrilesterforbindelse av formel 25.
Eksempelvis bringes et egnet a>-THP-beskyttet-hydroksyalkyl-aryl-acetonitril av formel 24 i kontakt med en egnet molar ekvivalent etylbromacetat. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som natriumheksametyldisilazid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78°C til 0°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, trinn 3, reduseres og sykliseres en egnet nitrilesterforbindelse av formel 25 for å gi et 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 26.
Eksempelvis bringes en egnet nitrilesterforbindelse av formel 25 i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid, i nærvær av kobolt(II)-kloridheksahydrat eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel. For forbindelser av formel 25, hvori Arxer tienyl, foretrekkes natriumborhydrid i nærvær av kobolt(II)-kloridheksahydrat.
Når natriumborhydrid i nærvær av koboltklorid anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon med vandig syre, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Når Raney-nikkel anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel inneholdende ammoniakk, slik som etanol/- ammoniumhydroksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til 50°C. Reaksjonen utføres ved trykk på fra 1,05 til 8,4 kg/cm<2>i en apparatur utformet for utførelse av reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydrogeneringsapparatur. Produktet kan isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, valgfritt trinn 4, alkyleres et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 26 med et egnet alkylhalogenid, X-CH2-(CH2)n-Ar2, til et N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-(cø-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 27. Et egnet alkylhalogenid. X—CH2—(CH2)n—Ar2, er ett hvori X er klor, brom eller jod; n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 26 i kontakt med fra 1 til 5 molare ekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, kalium-t-butoksid eller litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid er foretrukket. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, valgfritt trinn 5, aroyleres et egnet 5-okso-3-aryl-3-(oo-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 26 med et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller aryIblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2, til et N-aroyl-5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 28. Et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2 )n—Ar2, er ett hvori A er en aktivert forlatende gruppe, slik som klor eller brom, et anhydrid eller blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl )pyrrolidin av formel 26 i kontakt med 1 til 1,5 molare ekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(O)—(CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, N,N-dimetylanilin eller dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, N,N-dimetylanilin, kalium-t-butoksid eller litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid er foretrukket. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20°C til løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, trinn 6, avbeskyttes et N-aryl-alkyl-5-okso-3-aryl-3-( co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 27 for å gi et N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-(co-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 16 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori Gxer —C(0)— og G2er —CH2— og m, n, Arxog Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arxsom ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis behandles et N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 27 med en egnet syre slik som p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Produktet isoleres ved fordampning og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, trinn 7, avbeskyttes et N-aroyl-5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl )pyrrolidin av formel 28 som angitt ovenfor for reaksjonsskjema F, trinn 6, under dannelse av et N-aroyl-5-okso-3-aryl-3-(co-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 16 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori G1er —C(0)— og G2er —C(0)— og m, n, Arxog Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til hr1som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
I reaksjonsskjema F, valgfritt trinn 8, reduseres et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl )pyrrolidin av formel 26 for å gi et 3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl) pyrrolidin av formel 31.
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl )pyrrolidin av formel 26 i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid eller borandimetylsulfidkompleks. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som undertrykkelse av boran- eller aluminiumkompleksene, ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, valgfritt trinn 9, alkyleres et egnet 3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl )pyrrolidin av
formel 31 med et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2)n—Ar2, til et N-arylalkyl-3-aryl-3-( co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl) pyrrolidin av formel 33. Et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2)n—Ar2, er ett hvori X er klor eller brom, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 3-ary1-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl) pyrrolidin av formel 31 i kontakt med fra 1,0 til 1,2 molare ekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, acetonitril, tetrahydrofuran/vann, toluen, toluen/vann eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsningsmidlets til-bakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, valgfritt trinn 10, aroyleres et egnet 3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl )pyrrolidin av formel 31 med et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A-C(0)-(CH2)n-Ar2/til et N-aroyl-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 32. Et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2, er ett hvori A er en aktivert forlatende gruppe, slik som klor, brom, et anhydrid eller blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl )pyrrolidin av formel 31 i kontakt med 1 til 1,5 molare ekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, trinn 11, avbeskyttes et N-aryl-alkyl-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 33 for å gi et N-arylalkyl-3-aryl-3-(co-hydroksyalkyl)-pyrrolidin av formel 16 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori Gxer —CH2—, G2er —CH2— og m, n, Ar1og Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arxsom ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis behandles et N-arylalkyl-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 33 med en egnet syre slik som p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Produktet isoleres ved fordampning og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema F, trinn 12, avbeskyttes et N-aroyl-3-aryl-3-(to-THP-beskyttet-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 32 som angitt ovenfor for reaksjonsskjema F, trinn 11, for å gi et N-aroyl-3-aryl-3-(to-hydroksyalkyl )pyrrolidin av formel 16 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori G1er -CH2—, G2er -C(0)- og m, n, Arxog Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til hr1som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Reaksionsskjema G
Reaksjonsskjema G er et generelt skjema for fremstilling av mellomprodukter som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori m er 2.
I reaksjonsskjema G, trinn 1, alkyleres et egnet arylacetonitril av formel 23 to ganger med etylbromacetat for å gi en nitril-bis-esterforbindelse av formel 35. Et egnet arylacetonitril av formel 23 er ett hvori Arxer som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arxsom ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet arylacetonitril av formel 23 i kontakt med 2,0 til 3,0 molare ekvivalenter av etylbromacetat. Reaksjonen utføres i nærvær av ca. 2,0 til 3,0 molare ekvivalenter av en egnet base, slik som natriumheksametyldisilazid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78°C til 0°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering .
I reaksjonsskjema G, trinn 2, reduseres en egnet nitril-bis-esterforbindelse av formel 35 og sykliseres under dannelse av et 5-okso-3-aryl-3-eddiksyreesterpyrrolidin av formel 36.
Eksempelvis bringes en egnet nitril-bis-esterforbindelse av formel 35 i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, slik som natriumborhydrid i nærvær av kobolt-II-kloridheksa-hydrat eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, slik som Raney-nikkel. For forbindelser av formel 35, hvori Arxer tienyl, er natriumborhydrid i nærvær av kobolt-II-kloridheksa-hydrat foretrukket.
Når natriumborhydrid i nærvær av koboltklorid anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon med vandig syre, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Når Raney-nikkel anvendes, utføres reaksjonen i et egnet løsningsmiddel inneholdende ammoniakk, slik som etanol/- ammoniumhydroksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til 50°C. Reaksjonen utføres ved trykk på fra 1,05 til 8,4 kg/cm<2>i en apparatur utformet for utførelse av reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydrogeneringsapparatur. Produktet kan isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordampning, triturer-
ing, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema G, trinn 3, hydrolyseres et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddiksyreesterpyrrolidin av formel 36 for å gi et 5-okso-3-aryl-3-eddiksyrepyrrolidin av formel 37.
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddik-syreesterpyrrolidin av formel 36 i kontakt med et egnet hydrolysemiddel, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som vann, tetrahydrofuran/vannblandinger, metanol, metanol/vannblandinger eller etanol/vannblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema G, trinn 4, reduseres et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddiksyrepyrrolidin av formel 37 for å gi et 5-okso-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 38.
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddik-syrepyrrolidin av formel 37 i kontakt med et egnet boran-reagens, slik som borandimetylsulfidkompleks, eller natrium-borhydridreduksjon av et blandet anhydridmellomprodukt dannet ved metoder vel kjent innen faget. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen ut-føres generelt ved en temperatur på fra 0°C til løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur. Når reaksjonen er fullført, stanses denne ved forsiktig tilsetning av en egnet vandig syreløsning, slik som 1 M saltsyreløsning. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering .
I reaksjonsskjema G, trinn 5, beskyttes et egnet 5-okso-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 38 under anvendelse av dihydropyran for å gi et 5-okso-3-aryl-3-(2-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 39.
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 38 i kontakt med dihydropyran. Reaksjonen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av en egnet syre, slik som p-toluensulfonsyre, pyridinium-p- toluensulfonsyre, eller en sulfonsyreholdig harpiks, slik som Amberlyst H-15. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan. Reaksjonen utføres generelt ved omgivende temperatur. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Reaksionsskjema H
Reaksjonsskjema H er et generelt skjema for fremstilling av mellomprodukter for fremstilling av forbindelser av formel (1), hvori m er 2 og G x er —C(0)—.
I reaksjonsskjema H, valgfritt trinn 1, alkyleres et egnet 5-okso-3-aryl-3-(to-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 39 med et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2)n—Ar2, til et N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-(to-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 40. Et egnet alkylhalogenid, X—CH2— (CH2)n—Ar2, er ett hvori X er klor, brom eller jod; n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som beskrevet i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 39 i kontakt med fra 1 til 5 molare ekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2 )n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, natriumheksametyldisilazid, kalium-t-butoksid eller litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid er foretrukket. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema H, valgfritt trinn 2, aroyleres et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 39 med et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2, til et N-aroyl-5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 41. Et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2, er ett hvori A er en aktivert forlatende gruppe, slik som klor eller brom, et anhydrid eller blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-(to-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 39 i kontakt med 1 til 1,5 molare ekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, N,N-dimetylanilin eller dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, N,N-dimetyl-anilin, kalium-t-butoksid eller litiumdiisopropylamid, hvor natriumhydrid er foretrukket. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema H, trinn 3, avbeskyttes et N-aryl-alkyl-5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 40 for å gi et N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-(co-hydroksyety1)pyrrolidin av formel 16 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori G: er —C(0)—, G2er —CH2—, m er 2 og n, Arxog Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arxsom ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis behandles et N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 40 med en egnet syre slik som p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Produktet isoleres ved fordampning og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema H, trinn 4, avbeskyttes et N-aroyl-5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 41 som angitt ovenfor, under dannelse av et N-aroyl-5-okso-3-aryl-3-(co-hydroksyalkyl)pyrrolidin av formel 16 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori Gxer —C(0)—, G2er —C(0)—, m er 2 og n, Ar1og Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Art som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Reaksionsskiema I
Reaksjonsskjema I er et generelt skjema for fremstilling av mellomprodukter for fremstilling av forbindelser av formel (1), hvori m er 2 og Gxer —CH2—.
I reaksjonsskjema I, trinn 1, reduseres et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 39 for å gi et 3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl )-pyrrolidin av formel 44.
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl )pyrrolidin av formel 39 i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid eller borandimetylsulfidkompleks. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reak sjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som inaktivering av boran- eller aluminiumkompleksene, ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema I, valgfritt trinn 2, alkyleres et egnet 3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 44 med et egnet alkylhalogenid. X—CH2—(CH2)n—Ar2, til et N-arylalkyl-3-aryl-3-(to-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 45. Et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2)n—Ar2, er ett hvori X er klor, brom eller jod; n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 45 i kontakt med fra 1,0 til 1,2 molare ekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, acetonitril, tetrahydrofuran, toluen, tetrahydrofuran/vann-blandinger, toluen/vann-blandinger eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema I, valgfritt trinn 3, aroyleres et egnet 3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 44 med et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A-C(0)-(CH2 )n-Ar2, til et N-aroyl-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 46. Et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2, er ett hvori A er en aktivert forlatende gruppe, slik som klor eller brom, et anhydrid eller blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2 er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 3-aryl-3-(to-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 44 i kontakt med 1 til 1,5 molare ekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(O)—(CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, diklormetan, acetonitril, dimetylformamid eller pyridin. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema I, trinn 4, avbeskyttes et N-aryl-alkyl-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 45 for å gi et N-arylalkyl-3-aryl-3-(co-hydroksyetyl )-pyrrolidin av formel 16 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori Gxer —CH2—, G2er —CH2—; m er 2; n, Ar1og Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Arxsom ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis behandles et N-arylalkyl-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl) pyrrolidin av formel 16 med en egnet syre slik som p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Produktet isoleres ved fordampning og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema I, trinn 4, avbeskyttes et N-aroyl-3-aryl-3-(co-THP-beskyttet-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 46 som angitt ovenfor, under dannelse av et N-aroyl-3-aryl-3-(co-hydroksyetyl) pyrrolidin av formel 16 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori Gxer —CH2—, G2er —C(0)— og m er 2, n, Ar1og Ar2er som ønsket i sluttproduktet av formel (1), eller som etter avbeskyttelse gir opphav til Ar1som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Reaks - j onsskj ema J
Reaksjonsskjema J er et alternativt skjema for fremstilling av enkelte mellomprodukter som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori m er 2 og G1er —CH2— og G2er —C(0)— og for fremstilling av enkelte mellomprodukter som gir opphav til forbindelser av formel (1) hvori m er 2 og G1er
-C(0)- og G2er -CH2-.
I reaksjonsskjema J, valgfritt trinn 1, reduseres et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddiksyreester-pyrrolidin av formel 36 for å gi et 3-aryl-3-(co-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 48.
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddik-syreester-pyrrolidin av formel 36 i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid eller borandimetylsulfidkompleks. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema J, trinn 2, aroyleres et egnet 3-aryl-3-(co-hydroksyetyl)-pyrrolidin av formel 48 med et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A-C(0)-(CH2)n-Ar2, til et N-aroyl-3-aryl-3-(co-hydroksyetyl)-pyrrolidin av formel 16. Et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2, er ett hvori A er en aktivert forlatende gruppe, slik som klor, brom eller jod; et anhydrid eller blandet anhydrid, n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 3-aryl-3-(co-hydroksyetyl) pyrrolidin av formel 48 i kontakt med 1 til 1,1 molare ekvivalenter av et egnet aroylhalogenid, arylanhydrid eller arylblandet anhydrid, A—C(0)—(CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, N,N-di-metylanilin eller dietyleter. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som N,N-dimetylanilin, natriumhydrid, kalium-t-butoksid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -20°C til 50"C. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema J, valgfritt trinn 3, alkyleres et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddiksyreester-pyrrolidin av formel 36 med et egnet alkylhalogenid, X—CH2—(CH2 )n—Ar2, til et N-aryl-alkyl-5-okso-3-aryl-3-eddiksyreester-pyrrolidin av formel 50. Et egnet alkylhalogenid, X-CH2-(CH2)n-Ar2, er ett hvori X er klor, brom eller jod; n er som ønsket i sluttproduktet av formel (1) og Ar2er som ønsket i formel (1).
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddik-syreester-pyrrolidin av formel 36 i kontakt med fra 1,0 til 1,2 molare ekvivalenter av et egnet alkylhalogenid, X—CHj— (CH2)n—Ar2. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, acetonitril eller dimetylformamid. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, natriumheksametyldisilazid, kalium-t-butoksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til 50°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema J, trinn 4, hydrolyseres et egnet N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-eddiksyreesterpyrrolidin av formel 50 for å gi et N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-eddiksyrepyrrolidin av formel 51.
Eksempelvis bringes et egnet N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-eddiksyreesterpyrrolidin av formel 50 i kontakt med et egnet hydrolysemiddel, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som vann, tetrahydrofuran/vannblandinger, metanol, metanol/vannblandinger eller etanol/vannblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema J, trinn 5, reduseres et egnet N-arylalkyl-5-okso-3-aryl-3-eddiksyrepyrrolidin av formel 51 for å gi et 5-okso-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 16.
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddik-syrepyrrolidin av formel 51 i kontakt med et egnet boran-reagens, slik som borandimetylsulfidkompleks. Reaksjonen ut-føres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Når reaksjonen er full-ført, stanses denne ved forsiktig tilsetning av en egnet vandig syreløsning, slik som 1 M saltsyreløsning. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt kan et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddiksyre-pyrrolidin av formel 51 reduseres ved dannelse av et blandet anhydridmellomprodukt og ved å bringe det blandede anhydridmellomprodukt i kontakt med et egnet mildt reduseringsmiddel, slik som natriumborhydrid, under dannelse av 5-okso-3-aryl-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin av formel 16.
Eksempelvis bringes et egnet 5-okso-3-aryl-3-eddiksyre-pyrrolidin av formel 51 i kontakt med 1,2 til 1,7 ekvivalenter av en egnet base, slik som N-metylmorfolin, i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller dietyleter. Reaksjonsblandingen avkjøles til en temperatur på mellom -50°C og 0°C, hvor -25°C til -20°C er foretrukket, før tilsetning av 1,2 til 1,7 ekvivalenter isobutylklorformiat. Reaksjonsblandingen tillates og omrøres i 30 min til 3 t for å muliggjøre dannelsen av det blandede anhydrid. Etter at dannelsen av det blandede anhydrid er fullført, tilsettes natriumborhydrid. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
Reaksionsskiema K
Reaksjonsskjema K er en generell rute for fremstilling av enkelte piperidinforbindelser av formel 18 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori Yxer —C(0)NHR5,
-C(0)NR6R7eller -C(0)NR8R9og Y2er et radikal valgt fra gruppen
I reaksjonsskjema K, trinn 1, alkyleres et egnet beskyttet bis-(2-kloretyl)amin av formel 60 med et egnet aryl-acetonitril av formel 61 for å gi et beskyttet 4-aryl-4-cyano-piperidin av formel 62. Et egnet beskyttet bis-(2-kloretyl)-amin av formel 60 er ett hvori den beskyttende gruppe, Pglrkan være C^-C^-alkyl, benzyl, substituert benzyl, tosyl, benzen-sulfonyl eller et karbamat, slik som t-butoksykarbonyl eller etoksykarbonyl. Et egnet arylacetonitril av formel 61 er ett hvori Y2er som definert i sluttproduktet av formel (1). Alkyl-eringer av denne type er vel kjent innen faget, T. Cammack og P. C. Reeves, J. Heterocyclic Chem. 23, 73-75 (1986) og C. V.Bercz og R. D. Ice, J. Pharmaceutical Sei., 61, 1316-1317
(1972).
Eksempelvis bringes et egnet beskyttet bis-(2-klor-etyl) amin av formel 60 i kontakt med et egnet arylacetonitril av formel 61. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som natriumamid, natriumhydrid, natriumheksametyldisilazid, kalium-t-butoksid og litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel, slik som dimetylsulfoksid og tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til 80°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt bringes f.eks. et egnet beskyttet bis-(2-kloretyl)amin av formel 60 i kontakt med et egnet arylacetonitril av formel 61 under faseomvandlingsbetingelser. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddelsystem bestående av en organisk fase og en vandig fase. Reaksjonen utføres i nærvær av en hydroksidbase, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet katalysator innbefattende kvaternære ammonium- og fosfoniumsalter, slik som tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumhydrogen-sulfat, benzyltrimetylammoniumklorid, heksadecyltributyl-fosfoniumbromid og lignende. Reaksjonen omrøres kraftig og utføres generelt ved temperaturer på mellom 0°C og 50°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering .
I reaksjonsskjema K, valgfritt trinn 2, avbeskyttes et beskyttet 4-aryl-4-cyano-piperidin av formel 62 under dannelse av et 4-aryl-4-cyano-piperidin av formel 62a. Fjerning av aminbeskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981). Fjerning av den aminbeskyttende gruppe, Pgx, i dette trinn, kan være nødvendig når PgTer benzyl for å muliggjøre hydrolyse av nitrilet til syren i trinn 3.
I reaksjonsskjema K, trinn 3, hydrolyseres et 4-aryl-4-cyanopiperidin av formel 62a til et 4-aryl-4-karboksylsyre-piperidin av formel 63. Hydrolysen av nitriler til syrer kan utføres under sure eller basiske betingelser, som kjent innen faget.
I reaksjonsskjema K, trinn 4, beskyttes et 4-aryl-4-karboksylsyre-piperidin av formel 63 for å gi et beskyttet 4-aryl-4-karboksylsyre-piperidin av formel 63a. Valg og anvend else av aminbeskyttende grupper, Pg2, er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
I reaksjonsskjema K, valgfritt trinn 5, hydrolyseres et beskyttet 4-aryl-4-cyano-piperidin av formel 62 til et beskyttet 4-aryl-4-karboksylsyre-piperidin av formel 63a. Hydrolysen av nitriler til syrer kan utføres under sure eller basiske betingelser, som vel kjent innen faget. Valg og anvendelse av hydrolysebetingelser som er forenlige med de beskyttende grupper, Pglfer vel kjent innen faget. For beskyttet 4-aryl-4-karboksylsyre-piperidin av formel 63a, fremstilt ved reaksjonsskjema K, valgfritt trinn 5, er de beskyttende grupper Pgxog Pg2nødvendigvis den samme beskyttende gruppe.
I reaksjonsskjema K, trinn 6, gjennomgår et beskyttet 4-aryl-4-karboksylsyre-piperidin av formel 63a en amideringsreaksjon med et egnet amin, NHRR, for å gi et beskyttet 4-aryl-4-karboksylsyre-amidpiperidin av formel 64. Et egnet amin, NHRR, innbefatter aminer av formlene NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9, hvori R5, R6og R7og R8og Rg er som beskrevet i sluttforbindelsen av formel (1).
En amideringsreaksjon kan forløpe via syren av formel 63a eller syrefunksjonen av en forbindelse av formel 63a kan først omdannes til et aktivert mellomprodukt; slik som et anhydrid; et blandet anhydrid av substituert fosforsyre, slik som dialkylfosforsyre, difenylfosforsyre, halofosforsyre; av alifatisk karboksylsyre, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, 2-etyl-smørsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende; av aromatiske karboksylsyrer, slik som benzosyre og lignende; en aktivert ester, slik som fenolester, p-nitrofenolester, 2,4-dinitrofenolester, pentafluorfenolester, pentaklorfenolester, N-hydroksysuksinimidester, N-hydroksyftalimidester, 1-hydroksy-lH-benztriazolester og lignende; aktivert amid, slik som imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller mellomproduktet dannet i nærvær av koblingsmidler, slik som disykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid. Aktiverte mellomprodukter kan fremstilles og anvendes direkte, eller fremstilles og isoleres før tilsetning av et egnet amin, NHRR av formlene NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9. Alternativt kan aktiverte mellomprodukter fremstilles, isoleres og renses før tilsetning av et egnet amin, NHRR av formlene NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9. Anvendelse og dannelse av aktiverte mellomprodukter er vel kjent innen faget.
Eksempelvis bringes en syreforbindelse av formel 63a i kontakt med et svakt molart overskudd av et egnet amin, NHRR av formlene NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9, eller et salt av et egnet amin og 1-hydroksybenzotriazolhydrat i nærvær av et svakt molart overskudd av et koblingsmiddel, slik som disykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl )-3-etylkarbodiimid. Reaksjonen utføres i nærvær av en egnet base, slik som diisopropyletylamin, og hvis saltet av et amin anvendes, tilsettes en ytterligere ekvimolar mengde av en egnet base. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan eller kloroform. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
Alternativt bringes f.eks. en syre av formel 63a i kontakt med 1,2 til 1,7 ekvivalenter av en egnet base, slik som N-metylmorfolin, i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen avkjøles til en temperatur på mellom -50°C og 0°C hvor -25°C til -20°C er foretrukket, før tilsetning av 1,2 til 1,7 ekvivalenter isobutylklorformiat. Reaksjonsblandingen tillates og omrøres i 30 min til 3 t for å muliggjøre dannelse av det blandede anhydrid, et aktivert mellomprodukt. Mens temperaturen opprettholdes ved mellom -50°C og 0°C, tilsettes et egnet amin, NHRR av formlene NH2R5, NHR6R7eller NHR8R9, og hvis saltet av et egnet amin anvendes, tilsettes en ytterligere ekvimolar mengde av en egnet base. Reaksjonsblandingen kan oppvarmes til romtemperatur etter at tilsetningen av aminet er fullført. Generelt krever reaksjonen fra 2 til 48 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema K, trinn 7, avbeskyttes et beskyttet 4-aryl-4-karboksylsyre-amidpiperidin av formel 64 for å gi et piperidin av formel 18. Fjerning av aminbeskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
Reaksionsskjema L
Reaksjonsskjema L er en generell rute for fremstilling av enkelte piperidinforbindelser av formel 18 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori Y1er —C(0)NHR5,
-C(0)'NR6R7eller -C(0)NR8R9og Y2er et radikal valgt fra gruppen
I reaksjonsskjema L, trinn 1, beskyttes en piperidin-4-karboksylsyreetylester, forbindelse 66, under dannelse av en beskyttet piperidin-4-karboksylsyreetylester av formel 67. Valg og anvendelse av aminbeskyttende grupper, Pg3, er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981). Anvendelse av karbamatbeskyttende grupper, slik som benzyl-oksykarbonyl og t-butoksykarbonyl, er foretrukket.
I reaksjonsskjema L, trinn 2, omsettes en beskyttet piperidin-4-karboksylsyre-etylester av formel 67 med et egnet benzylerende middel for å gi en beskyttet 4-benzylert piperidin-4-karboksylsyreetylester av formel 68. Et egnet benzyleringsmiddel er ett som overfører et benzyl eller substituert benzyl, hvori R10er som ønsket i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes en beskyttet piperidin-4-karboksylsyre-etylester av formel 67 i kontakt med fra 1,0 til 3,0 molare ekvivalenter benzylhalogenid eller et substituert benzylhalogenid. Reaksjonen utføres i nærvær av 1,0 til 1,5 molare ekvivalenter av en egnet base, slik som natriumheksametyldisilazid, natriumhydrid, kalium-t-butoksid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetylsulfoksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -78°C til 0°C. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema L, trinn 3, hydrolyseres en beskyttet 4-benzylert-piperidin-4-karboksylsyre-etylester av formel 68 for å gi en beskyttet 4-benzylert-piperidin-4-karboksylsyre av formel 69.
Eksempelvis bringes en beskyttet 4-benzylert-piperidin-4-karboksylsyreetylester av formel 68 i kontakt med et egnet hydrolysemiddel, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som vann, tetrahydrofuran/vannblandinger, metanol, metanol/vannblandinger eller etanol/vannblandinger. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema L, trinn 4, gjennomgår en beskyttet 4-bénzylert-piperidin-4-karboksylsyre av formel 69 en amideringsreaksjon, som generelt angitt i reaksjonsblandingen K, trinn 6, med et egnet amin, NHRR, under dannelse av et beskyttet 4-benzylert-piperidin-4-karboksylsyreamid av formel 70. Et egnet amin, NHRR, innbefatter aminer av formlene NH2R5, NH<R>6R7eller NHR8R9, hvori R5, R6og R7og R8og R9er som ønsket i sluttforbindelsen av formel (1).
I reaksjonsskjema L, trinn 5, avbeskyttes et beskyttet 4-benzylert-piperidin-4-karboksylsyreamid av formel 70 under dannelse av et 4-benzylert-piperidin-4-karboksylsyreamid av formel 18, hvori Yxer -C(0)NHR5, -C(0)NR6R7eller -C(0)NR8R9og Y2er benzyl eller substituert benzyl. Fjerning av aminbeskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
Reaksionsskiema M
Reaksjonsskjema M er en generell rute for fremstilling av piperidinforbindelser av formel 18 som gir opphav til forbindelser av formel (1), hvori Y1og Y2sammen med deres bundne karbon, danner en spirosyklisk ring valgt fra gruppen
Enkelte av piperidinforbindelsene av formel 18 hvori Yxog Y2sammen med deres bundne karbon, danner en spirosyklisk ring, er kjent innen faget eller kan fremstilles ved metoder analogt kjent innen faget. P. L. Feldman og M. F. Bracken JOC 55, 4207-4209 (1990); L. D. Wise et al., J. Med. Chem. 28, 1811-1817 (1985); og G. M. Carrera, Jr. og D. S. Garvey, J. Heterocyclic Chem. 29, 847-850 (1992).
I reaksjonsskjema M, trinn 1, kondenseres et beskyttet piperidin-4-on av formel 71 med det egnede anilin for å gi et beskyttet imin av formel 72. Et egnet anilin er ett som gir opphav til et imin av formel 72, hvori R12er som ønsket i sluttforbindelsen av formel (1). Generelt isoleres ikke det beskyttede imin av formel 72 før det omdannes til det beskyttede 4-cyanopiperidin av formel 73. Dannelsen av beskyttede iminer av formel 72 er vel kjent innen faget.
I reaksjonsskjema M, trinn 2, omdannes et beskyttet imin av formel 72 til et beskyttet 4-cyanopiperidin av formel 73."Et beskyttet imin av formel 72 bringes i kontakt med et reagens som forårsaker at det gjennomgår en Strecker-reaksjon, slik som hydrogencyanid, kaliumcyanid, natriumcyanid, aceton-cyanohydrin eller trimetylsilylcyanid. De anvendte betingelser avhenger av den valgte metode for utførelse av Strecker-reaksjonen. Strecker-reaksjonen og valg av betingelser for utførelse av Strecker-reaksjonen er vel kjent innen faget.
I reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 3, omdannes et beskyttet 4-cyanopiperidin av formel 73, til et beskyttet 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion av formel 74.
Eksempelvis bringes et beskyttet 4-cyano-piperidin av formel 73 i kontakt med en ekvimolar mengde klorsulfonyliso-cyanat for å gi et urenset mellomprodukt. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som diklormetan. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra 0°C til 50°C. Reaksjonen krever generelt fra 10 min til 3 t. Det urensede mellomprodukt gjenvinnes ved fordampning i vakuum. Det urensede mellomprodukt bringes i kontakt med en egnet vandig syre, slik som 1 M saltsyre, og oppvarmes til fra 50°C til tilbakeløpstemperaturen av den egnede vandige syre. Reaksjonen krever generelt fra 30 min til 4 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som avkjøl-ing, justering av pH, ekstraksjon, fordampning, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 4, avbeskyttes et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4, 5]dekan-2,4-dion av formel 74 for å gi et 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion av formel 75. Fjerning av aminbeskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981); R. A. Olofson, JOC 49, 2936-2938 (1991); og Y-K. Shue et al., JOC 56, 2936-2938 (1991).
I reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 5, benzyleres eller alkyleres et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]-dekan-2,4-dion av formel 74 med et egnet benzylerings- eller alkyleringsmiddel for å gi et beskyttet 3-substituert-l-fenyl-1,3, 8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion av formel 76. Et egnet benzylerings- eller alkyleringsmiddel er ett som omdanner benzyl, substituert benzyl eller C1-C6-alkyl, som krevd i R13i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion av formel 74 i kontakt med 1,0 til 3,0 molare ekvivalenter av et egnet benzylerings- eller alkyleringsmiddel, slik som benzylhalogenid, et substituert benzylhalogenid eller et Ci-Cg-alkylhalogenid. Reaksjonen ut-føres i nærvær av 1,0 til 1,5 molare ekvivalenter av en egnet base, slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumheksametyldisilazid, natriumhydrid, kalium-t-butoksid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsnings-middel, slik som tetrahydrofuran, etanol, dimetylformamid eller dimetylsulfoksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra 0°C til løsningsmidlets tilbakeløps-temperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 24 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema M, trinn 6, avbeskyttes et beskyttet 3-substituert-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion av formel 76 for å gi et 3-substituert-l-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-2,4-dion av formel 77. Fjerning av aminbeskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981); R. A. Olofson, JOC 49, 2936-2938 (1991); og Y-K. Shue et al., JOC 56, 2936-2938 (1991).
I reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 7, hydrolyseres et beskyttet 4-cyanopiperidin av formel 73 for å gi et beskyttet piperidin-4-karboksylsyreamid av formel 78. Hydrolysen av nitriler til karboksylsyreamider under sure betingelser, er vel kjent innen faget.
I reaksjonsskjema M, trinn 8, omdannes et beskyttet piperidin-4-karboksylsyreamid av formel 78 til et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on av formel 79.
Eksempelvis bringes et beskyttet piperidin-4-karboksylsyreamid av formel 78 i kontakt med et overskudd av dimetoksy-N,N-dimetylmetanamin. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som toluen. Generelt utføres reaksjonen ved temperaturer på fra omgivende temperatur til løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur. Reaksjonene krever generelt fra 12 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 9, avbeskyttes et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on av formel 79 for å gi et 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on av formel 80. Fjerning av aminbeskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981); R. A. Olofson, JOC 49, 2936-2938 (1991); og Y-K. Shue et al., JOC 56, 2936-2938 (1991).
I reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 10, reduseres et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on av formel 79 til et 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 81 eller et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-on av formel 82. Et 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-on av formel 81 er produktet av reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 10, når Pg4er en beskyttende gruppe som fjernes ved hydrogenering, slik som benzyl eller substituert benzyl. Et beskyttet 1-fenyl-l,3, 8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 82 er produktet av reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 10, når en hydrogeneringsstabil beskyttende gruppe, slik som metyl, anvendes. For beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro-[4,5]dekan-4-on av formel 82 fremstilt ved reaksjonsskjema M, valgfritt trinn 10, er de beskyttende grupper Pg4og Pg5nødvendigvis den samme beskyttende gruppe.
Eksempelvis bringes et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-2-en-4-on av formel 79 i kontakt med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, slik som 5 % platina-på-karbon, 10 % platina-på-karbon, 5 % palladium-på-karbon, 10 % palladium-på-karbon, Pearlman's katalysator, platinaoksid og palladiumoksid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som etanol, metanol, etylacetat og vann. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra omgivende temperatur til 50"C. Reaksjonen utføres ved trykk på fra 1,05 til 8,4 kg/cm<2>i en apparatur utformet for utførelse av reaksjoner under trykk, slik som en Parr-hydrogenerings-apparatur. Produktet kan isoleres ved forsiktig fjerning av katalysatoren ved filtrering og fordampning. Produktet kan renses ved ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema M, trinn 11, beskyttes et 1-fenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 81 for å gi et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 82. Valg og anvendelse av egnede aminbeskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
I reaksjonsskjema M, trinn 12, benzyleres eller alkyleres et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 82 med et egnet benzylerings- eller alkyleringsmiddel for å gi et beskyttet 3-substituert-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 83. Et egnet benzylerings- eller alkyleringsmiddel er ett som overfører benzyl, substituert benzyl eller Ci-Cg-alkyl, som krevd i R13i sluttproduktet av formel (1).
Eksempelvis bringes et beskyttet 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 82 i kontakt med 1,0 til 3,0 molare ekvivalenter av et egnet benzylerings- eller alkyleringsmiddel, slik som benzylhalogenid, et substituert benzylhalogenid eller et C1-C6-alkylhalogenid. Reaksjonen ut-føres i nærvær av 1,0 til 1,5 molare ekvivalenter av en egnet base, slik som natriumheksametyldisilazid, natriumhydrid, kalium-t-butoksid eller litiumdiisopropylamid. Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller dimetylsulfoksid. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på fra -10°C til løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Generelt krever reaksjonene 1 til 72 t. Produktet kan isoleres og renses ved teknikker vel kjent innen faget, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og omkrystallisering.
I reaksjonsskjema M, trinn 13, avbeskyttes et beskyttet 3-substituert-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 83 for å gi et 3-substituert-l-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on av formel 84. Fjerning av amin beskyttende grupper er vel kjent innen faget og er beskrevet i Protecting Groups in Organic Synthesis av T. Greene, Wiley-Interscience (1981).
Eksempel 1
Syntese av 1-\ 2 - T3-( 3, 4- diklor- fenyl)- l- benzoylpyrrolidin- 3-yll - etyl!- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid 1.1 Syntese av 3- cyano- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)- pentandi-dietvlester (nr. 027F126)
3,4-diklorfenylacetonitril (10 g, 53,75 mmol) ble omrørt mekanisk i 50 ml THF ved -78°C og ble dråpevis behandlet med natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (108 ml, IM;
2 ekv.). Reaksjonsoppslemmingen fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 3 t. Løsningen ble avkjølt til -78°C og oppslemmingen ble behandlet med etylbromacetat (12 ml, 107 mmol, 2 ekv.). Oppslemmingen ble igjen oppvarmet til 20°C og ble omrørt i 18 t. Oppslemmingen ble oppløst i etyleter og ble vasket med vann og saltvann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 400 g silikagel med 20 % etylacetat under dannelse av 15,85 g (82 %) av tittelforbindelsen. 1.1.2 Syntese av 3- cyano- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)- pentandisyre-dietylester 3,4-diklorfenylacetonitril (30,0 g, 0,161 mol) og 100 ml THF ble kombinert og avkjølt i et tørris/acetonbad. Natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (324 ml, 1,0 M i THF, 0,324 mol, 2 ekv.) ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, fikk blandingen oppvarmes til omgivende temperatur. Etter 4 t ble blandingen avkjølt i et tørris/acetonbad. Etylbromacetat (36 ml, 0,325 mol) ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, fikk blandingen oppvarmes til omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble ekstrahert med 3 x 150 ml H20, 2 x 100 ml 1 N HC1, 2 x 100 ml 5 % NaHC03og 1 x 150 ml saltvann. Det organiske lag ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,28 (silikagel, 20 % etylacetat i heksan), smp. = 68-69°C.
Analyse: beregnet for C16H17C12N04
C 53,65, H 4,78, N 3,91
Funnet: C 53,69, H 4,79, N 3,93.
1. 2 Syntese av [ 3 -( 3, 4- diklor- fenyl)- 5- okso- pyrrolidin- 3-yll- eddiksyreetylester (nr. 027F128)
3-cyano-3- (3,4-diklor-fenyl )pentandisyre-diety lester (10 g, 27,94 mmol) ble oppløst i 100 ml metanol og kobolt-(II)klorid-heksahydrat (13,2 g, 55,48 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble deretter forsiktig behandlet med ett grams porsjoner av natriumborhydrid (11 g, 290 mmol) i løpet av 45 min ved 20-30°C. Løsningen ble omrørt i ytterligere 1,5 t og løsningen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og 1 N HC1 og den organiske fase ble vasket med 700 ml 1 N HC1. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 600 g silikagel med en gradient av 3 % til 6 % metanol i diklormetan under dannelse av 7,514 g (85 %) av tittelforbindelsen.
1.2.2 Syntese av r3-( 3, 4- diklor- fenvl)- 5- okso- pyrrolidin- 3-yll- eddiksyreetylester
3-cyano-3-( 3, 4-diklor-fenyl )pentandisyre-dietylester (32 g, 89,4 mmol) og 150 ml etanol ble kombinert. Blandingen ble tilsatt til 100 g Raney-nikkel i en Parr-flaske og 40 ml NH40H ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert i en Parr-rister ved 3,5 kg/cm<2>i 24 t. Oppslemmingen ble filtrert gjennom en celittpute og de faste bestanddeler ble skylt med etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på 400 g silikagel og ble eluert med 6 % metanol i diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,34 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan), smp. = 87-90°C.
Analyse: beregnet for C14H15C12N03
C 53,18, H 4,78, N 4,43
Funnet: C 53,34, H 4,71, N 4,51.
1.3 Syntese av r3-( 3, 4- diklor- fenyl)- 3-( 2- hvdroksyetyl)-pyrrolidin (nr. 027F129)
Litiumaluminiumhydrid (4,0 g, 105 mmol) ble omrørt i 20 ml THF og [3-(3,4-diklor-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-eddiksyreetylester (7,51 g, 23,79 mmol) ble dråpevis tilsatt i 50 ml THF. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking og fikk omrøres i 21 t. Oppslemmingen ble avkjølt i et isbad og ble sekvensvis behandlet dråpevis med 4 ml vann, 4 ml 15 % NaOH og 12 ml vann. Oppslemmingen fikk omrøres i 3 t ved 20°C. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 6,37 g av tittelforbindelsen.
1.3.2 Syntese av 2- T3-( 3, 4- diklor- fenyl)- pyrrolidin- 3- yn-etanol
En løsning av LiAlH4(450 ml, 1 M i THF, 450 mmol) ble avkjølt i et is/acetonbad (-10°C). En løsning av H2S04(99,999 %) (12 ml, 225,3 mmol) i 35 ml THF ble dråpevis tilsatt. (Utvis forsiktighet ved tilsetning av H2S04til THF og også ved tilsetning av H2S04/THF-løsningen til LiAlH4. ) Etter at tilsetningen var fullført, ble oppslemmingen omrørt i 1 t i et isbad. Oppslemmingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur og ble omrørt i 2 t. En løsning av [3-(3,4-diklor-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-eddiksyreetylester (23,2 g, 73,4 mmol) i 70 ml THF ble dråpevis tilsatt. Oppslemmingen ble oppvarmet til 45-50°C i 36 t. Oppslemmingen ble avkjølt i et isbad og en løsning av THF:H20 (1:1, 70 ml) ble dråpevis tilsatt. Oppslemmingen ble filtrert og det faste materialet ble skylt med THF og diklormetan. Saltene ble omrørt med THF:H20:15 % NaOH (1 1:70 ml:20 ml) i 2 t. Oppslemmingen ble filtrert og de kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble oppløst i diklormetan og løsningen ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,27 (silikagel, 9:1:0,2;
diklormetan:metanol:ammoniumhydroksid), smp. = 91-94°C.
Analyse: beregnet for C12H15C12N0
C 55,40, H 5,81, N 5,38
Funnet: C 55,64, H 5,88, N 5,20.
1.4 Syntese av f3-( 3, 4- diklor- fenyl)- l-( benzoyl)- 3-( 2-hydroksyetyl) pyrrolidin (nr. 027F114)
3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (6,37 g, 24,5 mmol) ble oppløst i 100 ml diklormetan ved -78°C og ble behandlet med 4-metylmorfolin (5,5 ml, 50 mmol,
2,0 ekv.) og benzoylklorid (3,0 ml, 25,8 mmol, 1,05 ekv.). Løsningen fikk oppvarmes til 0°C og ble omrørt i 2 t. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1 N HC1 og 5 % NaHC03og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 300 g silikagel med en gradient fra etylacetat til 10 % metanol i diklormetan under dannelse av 6,32 g (71 %) av tittelforbindelsen .
1.5 Syntese av 2- ri- benzoyl- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)-pyrrolidin- 3- yn- etyl- metansulfonat (nr. 027F42)
3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(benzoyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (220 mg, 0,6 mmol) ble oppløst i 4 ml diklormetan og N,N-diisopropyletylamin (0,13 ml, 0,75 mmol, 1,24 ekv.) og metansulfonylklorid (0,055 ml, 0,71 mmol, 1,18 ekv.) ble tilsatt ved 0°C. Løsningen fikk omrøres ved 0°C i 3 t. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og ble vasket med 1 N HC1, 5 % natriumbikarbonat og vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient av 50 % etylacetat i heksan til 75 % etylacetat i heksan, under dannelse av 191 mg (72 %) av tittelforbindelsen.
1.6Syntese av l- r2- r3-( 3. 4- diklor- fenvl)- l-( benzovl)-pyrrolidin- 3- yll- etvll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid (nr. 027F42)
2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etylmetansulfonat (191 mg, 0,43 mmol) ble behandlet med 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (144 mg,
0,599 mmol) og NaHC03(90 mg, 1,07 mmol, 2,5 ekv.) i THF/H20
(5 ml/l ml) ved tilbakeløpstemperaturen i 21 t. Løsningen ble konsentrert i vakuum og den vandige fase ble ekstrahert med
diklormetan. Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med 6 % metanol i diklormetan under dannelse av 146 mg (44 %).
Eksakt masse (Cl): beregnet for C31H33C12N302(M<+>): 549,1950. Funnet 549,1920.
Eksempel 2
Syntese av 1-\ 2 - T3-( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 2, 4- dimetoksv-benzoyl )- pyrrolidin- 3- yll - etyll - 4- fenylpiperidin- 4- karboksylsyreamid
2.1 Syntese av T3-( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 2. 4- dimetoksy-benzoyl)- 3-( 2- hydroksy- etyl)- pyrrolidin (nr. 027F108)
3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-pyrrolidin
(288 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i 3 ml diklormetan ved -78°C og ble behandlet med 4-metylmorfolin (0,25 ml, 2,27 mmol, 2 ekv.) og 2,4-dimetoksy-benzoylklorid (220 mg, 1,1 mmol, 1 ekv.) opp-løst i 3 ml diklormetan. Løsningen fikk oppvarmes til 0°C og
ble omrørt ilt. Løsningen ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient av 50 % etylacetat i heksan til 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av 324 mg (69 %) av tittelforbindelsen.
2.2 Syntese av 2- T1-( 2 . 4- dimetoksv- benzoyl)- 3-( 3. 4-diklor- fenyl)- pyrrolidin- 3- ylletvlmetansulfonat
(nr. 027F117)
3-(3,4-diklorfenyl)-l-(2,4-dimetoksybenzoyl)-3-(2-hydroksyety1)-pyrrolidin (320 mg, 0,75 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan og N,N-diisopropyletylamin (0,35 ml,
2,0 mmol, 2,7 ekv.) og metansulfonylklorid (0,080 ml,
1,0 mmol, 1,4 ekv.) ble dråpevis tilsatt ved 0°C og blandingen ble omrørt i 3 t. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av 343 mg (91 %) av tittelforbindelsen.
2.3 Syntese av 1- T2- T3-( 3. 4- diklor- fenyl)- l-( 2. 4-dimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid (nr. 027F117)
2- [1-(2,4-dimetoksy-benzoyl)-3-(3, 4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (343 mg, 0,68 mmol) ble oppløst i 8 ml THF og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (170 mg, 0,71 mmol, 1,04 ekv.), kaliumkarbonat (200 mg, 1,45 mmol, 2,1 ekv.) og 2 ml vann ble tilsatt og
løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 16 t. Løsning-en ble konsentrert i vakuum og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan, ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 40 g silikagel med en gradient av etylacetat til 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av 151 mg (36 %) av tittelforbindelsen .
Analyse: beregnet for C33H37C12N304-0,6 H20
C 63,86, H 6,20, N 6,76.
Funnet: C 63,61, H 6,13, N 6,67.
Eksempel 3
Syntese av 1-[ 2 -[ 3 -( 3. 4- diklor- fenyl)-!-( 3, 4, 5- trimetoksy-benzoyl)- pyrrolidin- 3- vll- etyll- 4- fenylpiperidin- 4- karboksylsyreamid
3.1 Syntese av r3-( 3, 4- diklor- fenyl)- l-( 3, 4, 5- trimetoksy-benzovl)- 3-( 2- hydroksy- etyl)- pyrrolidin (nr. 027F109)
3- (3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-pyrrolidin (288 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i diklormetan ved -78°C og ble behandlet med 4-metylmorfolin (0,25 ml, 2,27 mmol, 2 ekv.) og 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (250 mg, 1,1 mmol, 1 ekv.) i 3 ml diklormetan. Løsningen fikk oppvarmes til 0°C og ble omrørt ilt. Løsningen ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat, og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient av 50 % etylacetat i heksan til 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av 353 mg (71 %) av tittelforbindelsen.
3.1.1 Syntese av 2- T3-( 3. 4- diklor- fenvl- 3- vl)-!-( 3. 4. 5-trimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- etanol
2- [3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (5,885 g, 22,64 mmol) og 135 ml diklormetan ble kombinert. 4-metylmorfolin (5,0 ml, 45,48 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt i et tørris/acetonbad og en løsning av 3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid (5,22 g, 22,63 mmol) i 100 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, ble tørris/acetonbadet forandret til et isbad og blandingen ble omrørt ilt. Løsningen ble ekstrahert med 50 ml 1 N HC1, 50 ml 5 % NaHC03og 50 ml H20. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble renset ved kromatografi på 400 g silikagel og ble eluert med etylacetat og deretter 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av tittelforbindelsen:
Rf=0,38 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan).
3.2 Syntese av 2- r 3, 4-( diklor- fenyl)-!-( 3. 4, 5- trimetoksy-benzoyl)- pyrrolidin- 3- ynetylmetansulfonat
(nr. 027F116)
3- (3,4-diklor-fenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl) -3 -
(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (350 mg, 0,77 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan og N,N-diisopropyletylamin (0,35 ml,
2,0 mmol, 2,6 ekv.) og metansulfonylklorid (0,080 ml,
1.03 mmol, 1,34 ekv.) ble dråpevis tilsatt ved 0°C. Løsningen fikk omrøres ilt ved 0°C. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient av etylacetat til 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av 376 mg (92 %) av tittelforbindelsen.
3.2.1 Syntese av 2- r3-( 3, 4- diklor- fenvl)- l-( 3, 4. 5-trimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- etylmetan-sulfonat
2-[3-(3,4-diklor-fenyl-3-yl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (3,5 g, 7,87 mmol) og 100 ml diklormetan ble kombinert. N,N-diisopropyletylamin (3,0 ml, 17,22 mmol, 2,2 ekv.) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt på
et isbad. Metansulfonylklorid (0,82 ml, 10,59 mmol, 1,35 ekv.) ble dråpevis tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 1,5 t. metansulfonylklorid (0,05 ml, 0,65 mmol, 0,08 ekv.) ble dråpevis tilsatt. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 0,5 t. Løsningen ble ekstrahert med 2 x 100 ml 1 N HC1 og 100 ml 5 % NaHC03. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert under vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble tørket under høyvakuum ved omgivende temperatur i 18 t under dannelse av tittelforbindelsen:
Rf = 0,27 (silikagel, etylacetat).
3.3Syntese av 1-[ 2 - T3-( 3. 4- diklor- fenyl)-!-( 3. 4, 5-trimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid (nr. 027F116)
2-[3,4-(diklor-fenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl) - pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (376 mg, 0,707 mmol) ble oppløst i 8 ml THF og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (170 mg, 0,707 mmol, 1 ekv.), kaliumkarbonat (200 mg, 1,45 mmol, 2 ekv.) og 2 ml vann ble tilsatt og
løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 16 t. Løsning-en ble konsentrert i vakuum og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble
kromatografert på 40 g silikagel med en gradient av etylacetat til 6 % metanol i diklormetan for å isolere tittelforbindelsen. Residuet ble oppløst i diklormetan og ble dråpevis tilsatt til en mettet eter/HCl-løsning. Oppslemmingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble tørket under høyvakuum ved 50°C under dannelse av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen, 321 mg (71 %).
Analyse: beregnet for C34H39C12N305-HC1-0, 5 H20:
C 62,93, H 6,21, N 6,48.
Funnet: C 62,86, H 6,19, N 6,30.
3.3.1 Syntese av 1- T2- T3-( 3, 4- diklor- fenvl- 3- yl)-!-( 3. 4. 5-trimetoksy- benzovl)- pyrrolidin- 3- yl1- etyll- 4- fenvl-piperidin- 4- karboksylsyreamid
2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(3,4, 5-trimetoksybenzoy1)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (7,87 mmol) og THF/H20
(3/1, 80 ml) ble kombinert. 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (2,8 g, 11,64 mmol, 1,5 ekv.) og kaliumkarbonat (3,3 g, 23,88 mmol, 3 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 72 t. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Det vandige residu ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble ekstrahert med 50 ml H20. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble renset ved kromatografi på 350 g silikagel og eluering sekvensvis med etylacetat, 6 % metanol i diklormetan og deretter 10 % metanol i diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen : Rf = 0,12 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan).
Analyse: beregnet for C34H39C12N305-0, 5 H20
C 62,93, H 6,21, N 6,48
Funnet: C 62,86, H 6,19, N 6,30.
Eksempel 3A
3.3A.1 Syntese av 1- T2- T3-( 3. 4- diklor- fenyl- 3- yl)-!-( 3. 4, 5-trimetoksy- benzoyl)- pvrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid- hydroklorid
1-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl-3-yl)-1- (3,4,5-trimetoksy-benzoyl) -pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-f enyl-piperidin-4-karboksylsyreamid (4,13 g, 6,45 mmol) ble oppløst i 20 ml diklormetan og ble behandlet med en løsning av 20 ml diklormetan mettet med gassformig HC1. Løsningen fikk omrøres ilt. Løsningen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble tørket under høyvakuum ved 56°C i 18 t under dannelse av tittelforbindelsen: smp. = 175-185°C (langsom dekomponering til et glass) Analyse: beregnet for C34H40Cl3N3O5
C 60,32, H 5,95, N 6,21
Funnet: C 60,09, H 6,32, N 6,11.
Eksempel 4
Syntese av l-( 2- r3-( 3, 4- diklor- fenvl)- l- r2-( 2- metoksyfenyl)-acetyl]- pyrrolidin- 3- yll- etyl)- 4- fenylpiperidin- 4- karboksylsyreamid
4.1 Syntese av f3-( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 2- metoksy-
benzovl)- 3-( 2- hydroksy- etyl)- pyrrolidin (nr. 027F103)
3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-pyrrolidin (218 mg, 0,83 mmol) ble oppløst i diklormetan ved -78°C og ble behandlet med 4-metylmorfolin (0,19 ml, 1,73 mmol, 2 ekv.) og 2-metoksybenzoylklorid (155 mg, 0,84 mmol, 1 ekv.) i 3 x 1 ml diklormetan. Løsningen fikk oppvarmes til 0°C og ble omrørt i 4,5 t. Løsningen ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat, og den organiske fase ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient av 50 % etylacetat i heksan til 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av 202 mg (60 %) av tittelforbindelsen.
4.2Syntese av 2- r3-( 3, 4- diklor- fenyl)- l- r2-( 2- metoksv-fenyl)- acetyl!- pyrrolidin- 3- yll- etylmetansulfonat
(nr. 027F104)
3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(2-metoksy-benzoyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (nr. 027F103) (200 mg, 0,49 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan og diisopropyletylamin (0,17 ml, 0,976 mmol, 2 ekv.) og metansulfonylklorid (0,050 ml,
0,646 mmol, 1,3 ekv.) ble dråpevis tilsatt ved 0°C. Løsningen fikk omrøres i 30 min ved 0°C. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 25 g silikagel med en gradient fra 50 % etylacetat i heksan til 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av 210 mg (88 %) av tittelforbindelsen.
4.3 Syntese av l-( 2- T3-( 3, 4- diklor- fenyl)- l- T2-( 2-metoksy- fenyl)- acetyl!- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4-fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid (nr. 027F104)
2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(2-metoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (nr. 027F104) (210 mg, 0,43 mmol) ble oppløst i 4 ml THF og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (105 mg, 0,44 mmol), natriumbikarbonat (75 mg, 0,89 mmol) og 1 ml vann ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 22 t. Løsning-en ble konsentrert i vakuum og den vandige fase ble ekstrahert
med diklormetan. Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient fra etylacetat til 10 % metanol i diklormetan, under dannelse av 205 mg (80 %) av tittelforbindelsen.
Analyse: beregnet for C33H37C12N303-0,5 H20:
C 65,47, H 6,16, N 6,94.
Funnet: C 65,86, H 6,43, N 7,02.
Eksempel 5
Syntese av l-( 2- T3-( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 2, 6- dimetoksy-benzoyl- pyrrolidin- 3- yll- etyl)- 4- fenylpiperidin- 4- karboksylsyreamid
5.1 Syntese av f3-( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 2, 6- dimetoksy-benzovl)- 3-( 2- hydroksy- etyl)- pyrrolidin (nr. 027F130)
3-(3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-pyrrolidin (2 g, 7,695 mmol) ble oppløst i diklormetan ved -78°C og ble
behandlet med 4-metylmorfolin (1,8 ml, 16,4 mmol, 2,1 ekv.) og 2,6-dimetoksybenzoylklorid (1,55 g, 7,73 mmol) i 20 ml diklormetan. Løsningen fikk oppvarmes til 0°C og ble omrørt i 1,5 t. Løsningen ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat, og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 200 g silikagel med en gradient av 50 % etylacetat i heksan til 6 % metanol i diklormetan, under dannelse av 2,434 g (75 %) av tittelforbindelsen.
5.2 Syntese av 2- T3-( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 2, 6- dimetoksy-benzoyl)- pyrrolidin- 3- yll- etylmetansulfonat
(nr. 027F130)
3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(2,6-dimetoksy-benzoyl)-3-(2-hydroksyetyl)-pyrrolidin (2,434 g, 5,74 mmol) ble oppløst i 30 ml diklormetan og ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (2,1 ml, 12,06 mmol, 2,1 ekv.) og metansulfonylklorid (0,53 ml, 6,85 mmol, 1,2 ekv.) ved 0°C ilt. Løsningen ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 150 g silikagel med en gradient av 50 % etylacetat i heksan til 6 %
metanol i diklormetan, under dannelse av 2,8041 g (97 %) av tittelforbindelsen.
5.3 Syntese av 1-( 2- T3-( 3. 4- diklor- fenyl)-!-( 2. 6-dimetoksy- benzovl- pvrrolidin- 3- yll- etyl)-4-fenyl-piperidin- 4- karboksylsvreamid (nr. 027F131)
2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(2,6-dimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (2,0 g, 3,98 mmol) ble oppløst i 40 ml THF og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (1 g, 4,16 mmol), 10 ml vann og kaliumkarbonat (1,2 g, 8,68 mmol) ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 18 t. Løsningen ble konsentrert i vakuum. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan tre ganger og den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 150 g silikagel med en gradient fra etylacetat til 10 % metanol i diklormetan, under dannelse av 1,2515 g (52 %) av et residu. CI /MS (m/e) 610 (M + H) for C33H37C12N304.
Residuet ble oppløst i 5 ml diklormetan og ble filtrert dråpevis inn i en mettet eter/HCl-løsning. Oppslemmingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble tørket under høyvakuum ved 55°C under dannelse av 1,04 g (78 %) av tittelforbindelsen.
Analyse: beregnet for C33H37C<1>2N304-HCL
C 61,26, H 5,92, N 6,49.
Funnet: C 61,19, H 6,22, N 6,57.
Eksempel 5A
Syntese av 1-[ 2 -[ 3 -( 3. 4- diklor- fenvl- 3- yl)-!-( 2. 6- dimetoksv-benzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid- hydroklorid
5A.1 Syntese av 1-\ 2 - T3-( 3. 4- diklor- fenyl- 3- vl)- 1-( 2. 6-dimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- vn- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid- hydroklorid
1,8 mmol l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl-3-yl)-l-(2,6-dimetoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid ble oppløst i 20 ml diklormetan og ble behandlet med en løsning av 20 ml diklormetan mettet med HC1-gass. Løsningen fikk omrøres ilt. Løsningen ble konsentrert
i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble tørket under høyvakuum ved 56°C i 18 t under dannelse av tittelforbindelsen .
Analyse: beregnet for CjaHjgCla^C^
C 61,26, H 5,92, N 6,49
Funnet: C 61,18, H 6,22, N 6,57.
Eksempel 6
Syntese av 2-\( 2 - ri- benzovl- 3-( 3. 4- diklor- fenyl)- pvrrolidin- 3-yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karbonyl)- aminol- pentandisyredimetylester
6 .1 Syntese av 1- tert.- butyloksykarbonyl- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyremetylester (nr. 03F169)
1-tert.-butyloksykarbonyl-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre (0,9162 g, 3 mmol) fikk reagere med metyljodid (1,87 ml, 30 mmol, 10 ekv.) i nærvær av N,N-diisopropyletylamin (2,61 ml, 15 mmol, 5 ekv.) i 30 ml acetonitril ved 20°C i 16 t. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og ble vasket med 1 N HC1, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og løsnings-midlet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 0,935 g (98 %) av tittelforbindelsen.
6.2 Syntese av 4- fenyl- piperidin- 4- syre- metylester-hydroklorid (nr. 03F170)
1-tert.-butyloksykarbonyl-4-fenyl-piperidin-4-syremetylester (0,9345 g, 2,93 mmol) fikk omrøres i 4 N HC1 i 10 ml dioksan ved 20°C i 45 min. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble tørket i vakuum under dannelse av 0,7143 g (95 %) av tittelforbindelsen.
6.3. Syntese av l- r2- ri- benzovl- 3-( 3, 4- diklor- fenvl)-pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksyl-syremetylester (003F171)
4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre-metylester-hydroklorid (0,4143 g, 1,62 mmol) og 2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etylmetansulfonat (0,7165 g, 1,62 mmol) ble oppløst i THF/H20 (20 ml/4 ml) og ble behandlet med natriumbikarbonat (0,2592 g, 3,24 mmol) ved tilbakeløps-
temperaturen i 16 t. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med 1 % metanol i diklormetan under dannelse av 0,2850 g (31 %) av tittelforbindelsen.
6.4Syntese av l- r2- ri- benzovl- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)-pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyre (003F172)
1-[2-[1-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre-metylester (0,2850 g, 0,5 mmol) ble oppløst i 10 ml etanol og ble behandlet med 1 M natriumhydroksid (5 ml, 5 mmol) ved 20°C i 2 t. Den vandige fase ble vasket med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort 1 N saltsyre og ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over magnesium-sulf at, ble filtrert<p>g konsentrert i vakuum under dannelse av 0,117 g (43 %) av tittelforbindelsen.
6.5 Syntese av 1- T2- Tl- benzoyl- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)-pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karbonyl)-aminol- pentandisyredimetylester (003F175)
En blanding av 1-[2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre (49 mg, 0,11 mmol, 1,1 ekv.), L-glutaminsyredimetylester-hydroklorid (0,0260 g, 0,1 mmol), EDC (0,0236 g, 0,12 mmol, 1,2 ekv.), HOBT (0,0180 g, 0,12 mmol, 1,2 ekv.) og N-diisopropyletylamin (0,03 ml, 0,12 mmol, 1,2 ekv.) ble oppløst i 2 ml diklormetan og ble omrørt i 16 t ved 20°C. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og ble vasket med 1 N saltsyre, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med 5 % metanol i diklormetan under dannelse av 63 mg (81 %) av tittelforbindelsen.
Analyse: beregnet for C38H43Cl2N306
C 64,40, H 6,11, N 5,93
Funnet: C 64,07, H 6,28, N 5,87.
Eksempel 7
Syntese av 2-[( l-( 2-\ l- benzoyl- 3-( 3. 4- diklor- fenyl)-pyrrolidin- 3- yll- etyl)- 4- fenyl- piperidin- 4- karbonyl) aminol-3-hydroksysmørsyre- metylester (003F176)
7.1Syntese av 2-\{ l-( 2- Tl- benzoyl- 3-( 3, 4- diklor- fenyl )-pyrrolidin- 3- yll - etyl )- 4- fenyl- piperidin- 4- karbonyl )-aminol- 3- hydroksysmørsyre- metylester (003F176)
1- [2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre (61 mg, 0,1 mmol), L-treoninmetylester-hydroklorid (0,0187 g, 0,11 mmol,
1,1 ekv.), EDC (0,0216 g, 0,11 mmol, 1,1 ekv.), HOBT
(0,0165 g, 0,11 mmol, 1,1 ekv.) ogN,N-diisopropyletylamin (0,0257 ml, 0,11 mmol, 1,1 ekv.) ble oppløst i 2 ml diklormetan og ble omrørt i 16 t ved 20°C. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og ble vasket med 1 N saltsyre, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med 5 % metanol i diklormetan under dannelse av 34,2 mg (51 %) av tittelforbindelsen.
Analyse: beregnet for C36H41C12N305
C 64,86, H 6,20, N 6,30
Funnet: C 64,62, H 6,49, N 6,42.
Eksempel 8
Syntese av 1-[ 2 - Tl- benzoyl- 3- naftylen- 2- yl- pyrrolidin- 3- yl1-etyll - 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid
8.1 Syntese av 3- cyano- 3-( 2- naftyl)- pentandisyredietylester (03F106)
2- naftylacetonitril (1,6721 g, 10 mmol) i 80 ml THF ved -78°C ble behandlet med natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (20 ml, 1 M i THF; 20 mmol, 2 ekv.). Løsningen fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 2 t. Løsningen ble avkjølt til -78°C og etylbromacetat (2,2 ml, 20 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt. Løsningen fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 16 t. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en gradient fra 5 % etylacetat i heksan til 20 % etylacetat i heksan, under dannelse av 3,2124 g (95 %) av tittelforbindelsen.
8.2 Syntese av T3- naftalen- 2- yl- 5- okso- pyrrolidin- 3- yl1-eddiksvre- etylester (003F115)
3-cyano-3-(2-naftyl-pentandisyredietylester
(3,2124 g, 9,47 mmol) ble hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2>over 10 g Raney-nikkel i 60 ml etanol og 25 ml ammoniumhydroksid i 8 t. Oppslemmingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en gradient fra 30 % etylacetat i heksan til 2 % metanol i diklormetan under dannelse av 1,0337 g (68 %) av tittelforbindelsen .
8.3Syntese av 3-( 2- naftalen- 2- yl- pyrrolidin- 3- vl- etanol
(003F122)
3-(2-naftalen-2-yl-5-okso-pyrrolidin-3-yl)-eddiksyre-etylester (1,2636 g, 4,25 mmol) i 20 ml THF ble tilsatt langsomt til en løsning av LAH (0,6451 g, 17 mmol) i 20 ml THF ved romtemperatur. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i 12 t og ytterligere LAH (0,3225 g, 8,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-koking i ytterligere 8 t. Oppslemmingen ble behandlet dråpevis med 0,98 ml H20, 0,98 ml 15 % natriumhydroksid og 2,94 ml H20. Oppslemmingen ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,9145 g (89 %) av tittelforbindelsen.
8.4Syntese av l- benzoyl- 3-( 2- hydroksyetyl)- 3-( 2- naftyl)-pyrrolidin (003F129)
3-(2-naftylen-2-yl-pyrrolidin-3-yl)-etanol (003F122)
(0,1207 g, 0,5 mmol urent) ble oppløst i diklormetan og ble avkjølt til 0°C. Benzoylklorid (0,06 ml, 0,5 mmol, 1 ekv.) ogN,N-diisopropyletylamin (0,09 ml, 0,5 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 4 t og ble deretter fortynnet med etylacetat og ble vasket med 1 N HC1, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel
med en gradient fra 35 % etylacetat i heksan til 4 % metanol i CHCI3under dannelse av 0,1061 g (61 %) av tittelforbindelsen.
8. 5 Syntese av 2- ri- benzovl- 3- naftylen- 2- yl- pyrrolidin- 3-vll- etyl- metansulfonat (003F134)
1- benzoyl-3-(2-hydroksyetyl)-3-(2-naftyl)pyrrolidin (003F129) (1,0501 g, 3,04 mmol) i 30 ml diklormetan ble av-kjølt til 0°C og ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (0,93 ml, 3,95 mmol, 1,3 ekv.) og metansulfonylklorid (0,28 ml, 3,65 mmol, 1,2 ekv.). Løsningen fikk omrøres ved 0°C 1 2 t og ytterligere N,N-diisopropyletylamin (0,93 ml,
3,95 mmol, 1,3 ekv.) og metansulfonylklorid (0,28 ml,
3,65 mmol, 1,3 ekv.) ble tilsatt og løsningen fikk omrøres i ytterligere 2 t ved 0°C. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel med 1 % metanol i diklormetan under dannelse av 1,297 g (97 %) av tittelforbindelsen .
8.6 Syntese av l- r2- ri- benzoyl- 3- naftylen- 2- vl- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid (003F136)
2- [l-benzoyl-3-naftylen-2-yl-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (003F134) (1,1363 g, 2,58 mmol), 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (0,6846 g,
2,84 mmol, 1,1 ekv.), natriumbikarbonat (0,4335 g, 5,16 mmol, 2 ekv.) i THF/H20 (25 ml/5 ml) ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i 16 t. Løsningen ble konsentrert i vakuum og den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en gradient fra 3 % metanol i diklormetan til 5 % metanol i diklormetan under dannelse av 0,8325 g (61 %) av tittelforbindelsen.
Analyse: beregnet for C35H37N302-H20
C 76,48, H 7,15, N 7,64
Funnet: C 76,10, H 7,13, N 7,71.
Eksempel 9
Syntese av 8-\ 2 - T3-( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 2, 6- dimetoksy- benzovl)- pvrrolidin- 3- vll- etyll- 1- fenyl- l, 3, 8- triaza- spiro-r4, 51dekan- 4- on (027F145)
9.1 Syntese av 8- T2-[ 3 -( 3. 4- diklor- fenyl)-!-( 2, 6- dimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- vll- etyll- 1- fenyl-1. 3. 8- triaza- spiro\ 4. 51dekan- 4- on (027F145)
2-[1-(2,6-dimetoksy-benzoyl)-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etylmetansulfonat (200 mg, 0,398 mmol) og 1-fenyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekan-4-on (100 mg, 0,432 mmol) ble oppløst i THF/H20 (4 ml/l ml) og ble behandlet med kaliumkarbonat (110 mg, 0,796 mmol, 2 ekv.) ved tilbakeløpstempera-turen i 22 t. Løsningen ble konsentrert i vakuum og den vandige fase ble ekstrahert 3 ganger med diklormetan. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 40 g silikagel med en gradient fra etylacetat til 10 % metanol i diklormetan under dannelse av 130 mg (51 %) av tittelforbindelsen.
Eksakt masse (Cl): beregnet for C34H39C12N404(M+H): 637,2348. Funnet 637,2322.
Eksempel 10
Syntese av 8- r2- r3-( 3. 4- diklor- fenvl)- l- benzoylpyrrolidin- 3-yll- etyll- 1- fenyl- l. 3. 8- triaza- spiror4. 51dekan- 4- on (027F60) 10.1 Syntese av 2- Tl- benzoyl- 3-( 3. 4- diklor- fenyl)- pyrrolidin- 3- yll- etyl- metansulfonat (027F60a) l-benzoyl-3-(2-hydroksyetyl)-3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin (350 mg, 0,962 mmol) ble oppløst i 6 ml diklormetan ved 0°C og N,N-diisopropyletylamin (0,25 ml, 1,44 mmol,
1,5 ekv.) og metansulfonylklorid (0,090 ml, 1,16 mmol,
1.2 ekv.) ble tilsatt. Løsningen fikk omrøres i 2 t. Metansulfonylklorid (0,015 ml, 0,19 mmol, 0,2 ekv.) ble tilsatt og løsningen fikk omrøres i ytterligere 30 min. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 40 g silikagel med 2 % metanol i diklormetan under dannelse av 427 mg (99 %) av tittelforbindelsen .
10.2 Syntese av 8- r2- r3-( 3, 4- diklor- fenyl)- l-( benzovl)-pyrrolidin- 3- vll- etyll- 1- fenyl- l, 3, 8- triaza- spiro-r4. 51- dekan- 4- on (027F60b)
2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etylmetansulfonat (427 mg, 0,962 mmol) (027F60a) ble oppløst i 6 ml THF og 1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on (270 mg, I, 167 mmol, 1,2 ekv.), 1,5 ml vann og natriumbikarbonat
(150 mg, 1,79 mmol, 1,86 ekv.) ble tilsatt. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 21 t og ble deretter konsentrert i vakuum. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 50 g silikagel med en gradient fra etylacetat til 10 % metanol i diklormetan under dannelse av 354 mg (64 %).
Analyse: beregnet for C32H34C12N402<*>H20 ;C 64,60, H 6,10, N 9,42 ;Funnet: C 64,79, H 6,04, N 9,27. ;Eksempel 11 ;Syntese av I- T2- ri- benzyl- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)- 5- okso- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid II. 1 Syntese av 2-( 3, 4- diklor- fenyl)- 4-( tetrahydropyran- 2-yl- oksy)- butyronitril ;Natriumhydrid (1,42 g, 59,2 mmol) i 25 ml THF ble behandlet med 3,4-diklorfenylacetonitril (10 g, 53,75 mmol) i 60 ml THF ved -78°C og oppslemmingen fikk deretter oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 2,5 t. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 2-(2-brom-etoksy)tetrahydropyran i 25 ml THF ble dråpevis tilsatt. Løsningen fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 16 t. Løsningen ble helt over i mettet ammoniumklorid og ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble ekstrahert med vann og saltvann og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 500 g silikagel med en gradient fra 5 % etylacetat i heksan til 20 % etylacetat i heksan under dannelse av 12,134 g (72 %) av tittelforbindelsen. ;11.2 Syntese av 3- cyano- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)- 5-( tetra- ;hydropyran- 2- yloksy)- pentansyreetylester (027F32-33) ;2- (3,4-diklor-fenyl) -4- (tetrahydro-pyran-2-yloksy) - butyronitril (10,8669 g, 34,62 mmol) ble oppløst i 20 ml THF ved -78°C og ble behandlet dråpevis med LDA (27,2 ml, ;40,8 mmol, 1,18 ekv.) i 30 min. Løsningen fikk omrøres i I, 25 t. Etylbromacetat (4,2 ml, 37,87 mmol, 1,09 ekv.) ble dråpevis tilsatt ved -78°C og løsningen fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 4 t. Løsningen ble fordelt mellom ammoniumklorid og dietyleter. Den organiske løsning ble ekstrahert med vann og saltvann og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 400 g silikagel med en gradient fra 20 % etylacetat i heksan til 30 % etylacetat i heksan under dannelse av 9,6243 g (69,5 %) av tittelforbindelsen . ;II. 3 Syntese av 4-( 3, 4- diklor- fenyl)- 4-( tetrahydropyran- 2-yloksy) etyl)- pyrrolidin- 2- on (027F34) ;3- cyano-3-( 3, 4-diklor-fenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)pentansyre-etylester (027F32a) (9,5 g, 23,76 mmol) ble oppløst i etanol/ammoniumhydroksid (190 ml/38 ml) og ble hydrogenert i en Parr-rister ved 2,85 kg/cm<2>i 7 t over 30 g Raney-nikkel. Oppslemmingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient fra 30 % etylacetat i heksan til 10 % metanol i diklormetan under dannelse av 6,85 g (81 %) av tittelforbindelsen. ;11.4 Syntese av l- benzyl- 4-( 3, 4- diklor- fenyl)- 4- T2-( tetrahydro- pyran- 2- yloksy) etyl1- pyrrolidin- 2- on ;(027F43) ;4- (3,4-diklor-fenyl) -4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy) - etyl)-pyrrolidin-2-on (027F34) (lg, 2,79 mmol) ble oppløst i 10 ml THF og ble behandlet med natriumhydrid (80 mg, 1,2 ekv.) og benzylbromid (0,7 ml, 5,89 mmol) ved 20°C. Løsningen fikk omrøres i 7,5 t. Oppslemmingen ble fordelt mellom dietyleter og ammoniumklorid og løsningen ble vasket med vann og saltvann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble ;filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 100 g silikagel med 50 % etylacetat i heksan under dannelse av 1,194 g (99 %) av tittelforbindelsen. ;11.5 Syntese av l- benzyl- 4-( 3, 4- diklor- fenyl)- 4-( 2-hydroksy- etyl- pyrrolidin- 2- on (027F44a) l-benzyl-4-(3,4-diklor-fenyl)-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)etyl]-pyrrolidin-2-on (027F43) (1,0 g, 2,79 mmol) ble oppløst i 6 ml metanol og ble behandlet med 200 mg p-toluensulfonsyre ved romtemperatur i 5 t. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i diklormetan og ble vasket med 5 % natriumbikarbonat og vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset på 100 g silikagel med en gradient fra 50 % etylacetat i heksan til 10 % metanol i diklormetan, under dannelse av 779 mg (77 %) av tittelforbindelsen. ;11.6 Syntese av 2- r4- benzyl- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)- 5- okso-pyrrolidin- 3- vn- etyl- metansulfonat (027F44b) ;1- benzyl-4-(3,4-diklor-fenyl)-4-(2-hydroksy-etyl-pyrrolidin-2-on (027F44a) (779 mg, 2,14 mmol) ble oppløst i 10 ml diklormetan og ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (0,5 ml, 2,87 mmol, 1,34 ekv.) og metansulfonylklorid (0,2 ml, 2,58 mmol, 1,2 ekv.) ved 0°C i 2 t. Løsningen ble vasket med 1 N HC1, 5 % natriumbikarbonat og vann, og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 100 g silikagel med en gradient fra 50 % etylacetat i heksan til etylacetat, under dannelse av 815 mg (86 %) av tittelforbindelsen. ;11.7 Syntese av 1- T2-[ l- benzyl- 3-( 3, 4- diklor- fenyl)- 5-okso- pyrrolidin- 3- vn- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4-karboksylsyreamid (027F44c) ;2- [4-benzyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (027F44b) (815 mg, 1,84 mmol) ble opp-løst i THF/vann (15 ml/4 ml) og 4-fenylpiperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (520 mg, 2,16 mmol, 1,17 ekv.) og natriumbikarbonat (320 mg, 3,8 mmol, 2,1 ekv.) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 16 t. ;Løsningsmidlet ble konsentrert i vakuum. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fase ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 100 g silikagel med 10 % metanol i diklormetan under dannelse av 389 mg (38 %) av tittelforbindelsen. ;Eksakt masse (Cl): beregnet for C31H34C12N302(M<+>H) 550,2028. Funnet 550,2018. ;Eksempel 12 ;Syntese av 1- ri- benzyl- 3- naftalen- 2- vl- 5- okso- pyrrolidin- 3-yl)- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid (003F112-113) 12.1 Syntese av 2-( 2- naftyl)- 4-( tetrahydropyran- 2-vloksy) butvronitril (003F112) ;2-naftylacetonitril (3,3442 g, 20 mmol) i 50 ml THF ble tilsatt til natriumhydrid (0,528 g, 22 mmol, 1,1 ekv.) i 50 ml THF ved -78"C under nitrogen. Oppslemmingen fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 2 t. Oppslemmingen ble avkjølt til 0°C og 2-(2-brom-etoksy)-tetrahydro-pyran (4,1786 g, 20 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt. Løsningen fikk omrøres ved 20°C i 16 t og ble deretter fortynnet med diklormetan og ble vasket med vann. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en gradient fra 5 % etylacetat i heksan til etylacetat, under dannelse av 1,9774 g (66 %) av tittelforbindelsen. ;12.2 Syntese av 3- cyano- 3- naftalen- 2- yl- 5-( tetrahydro-pyran- 2- yloksy)- pentansyreetylester (003F143) ;2-(2-naftyl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-butyro-nitril (003F112) (1,9 g, 6,45 mmol) i 60 ml THF ble avkjølt til -78°C og ble behandlet dråpevis med LDA (1,5 M, 5,2 ml, 7,75 mmol, 1,2 ekv.) og fikk omrøres ilt. Etylbromacetat (0,86 ml, 7,75 mmol, 1,2 ekv.) ble dråpevis tilsatt og løsningen fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 18 t. Løsningen ble fordelt mellom mettet vandig ammoniumklorid-løsning og etylacetat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en gradient fra 20 % ;etylacetat i heksan til 50 % etylacetat i heksan, under dannelse av 1,474 g (39 %) av tittelforbindelsen. ;12.3 Syntese av 4- naftalen- 2- yl- 4-\ 2 ( tetrahydropyran- 2-vloksy) etyll- pyrrolidin- 2- on (003F144) ;3-cyano-3-naftalen-2-yl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)pentansyreetylester (003F143) (1,6154 g, 4,23 mmol) ble hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2>over 10 g Raney-nikkel i 16 t. Oppslemmingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med en gradient fra 50 % etylacetat i heksan til 5 % metanol i diklormetan, under dannelse av 0,8305 g (83 %) av tittelforbindelsen. ;12.4 Syntese av l- benzyl- 4- naftalen- 2- yl- 4-\ 2 { tetrahydro-pyran- 2- yloksy) etyll- pyrrolidin- 2- on (003F145) ;Natriumhydrid (0,07 g, 2,94 mmol, 1,25 ekv.) ble tilsatt langsomt til en løsning av 4-naftalen-2-yl-4-[2(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]-pyrrolidin-2-on (003F144) (0,81 g, 2,39 mmol). Løsningen ble behandlet med benzylbromid (0,6 ml, ;4,9 mmol, 2 ekv.) ved 20°C i 7 t. Løsningen ble fordelt mellom mettet vandig ammoniumklorid og etylacetat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med 50 % ;etylacetat i heksan under dannelse av 1,1620 g (92 %) av tittelforbindelsen. ;12. 5 Syntese av l- benzyl- 4-( 2- hydroksy- etyl)- 4- naftalen- 2-y1- pyrroiidin- 2- on (003F146) l-benzyl-4-naf talen-2-yl-4- [ 2- (tetr ahydropyran-2-yloksy) etyl]-pyrrolidin-2-on (003F145) (1,1620 g, 2,71 mmol) ble oppløst i 2,7 ml metanol og ble behandlet med p-toluensulfonsyre (0,0515 g, 0,27 mmol, 0,1 ekv.). Løsningen fikk omrøres ved 20°C i 4 t. Residuet ble kromatografert på silikagel med en gradient av 50 % etylacetat i heksan til 5 % metanol i diklormetan under dannelse av 0,6161 g (66 %) av tittelforbindelsen . ;12.6 Syntese av 2-\ l- benzyl- 3- naftalen- 2- yl- 5- okso-pyrrolidin- 3- yl) etylmetansulfonat (003F147) ;1- benzyl-4-(2-hydroksyetyl)-4-naftalen-2-yl-pyrrolidin-2-on (003F146) (0,6161 g, 1,78 mmol) i 17 ml diklormetan ved 0°C ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (0,84 ml, 3,56 mmol, 2 ekv.) og metansulfonylklorid (0,27 ml, 3,56 mmol, 2 ekv.). Løsningen fikk omrøres ved 0°C i 2 t. Løsningen ble konsentrert og residuet ble kromatografert på silikagel med 1 % metanol i diklormetan under dannelse av 0,7219 g (95 %) av tittelforbindelsen. ;12.7 Syntese av ir2-( l- benzyl)- 3- naftalen- 2- yl- 5- okso-pyrrolidin- 3- yl)- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4-karboksylsyreamid (003F148) ;2- [l-benzyl-3-naftalen-2-yl-5-okso-pyrrolidin-3-yl)etylmetansulfonat (003F147) (0,5061 g, 1,19 mmol) ble opp-løst i THF/H20 (12 ml/2 ml) og ble behandlet med 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (0,3155 g, ;1,31 mmol, 1,1 ekv.) og natriumbikarbonat (0,1999 g, ;2,38 mmol) ved tilbakeløpstemperaturen i 18 t. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med 5 % metanol i diklormetan under dannelse av 0,5060 g (80 %) av tittelforbindelsen. ;Eksakt masse (CI): beregnet for C35H38N302(M + H): 532,2964. ;Funnet 532,2981 ;Eksempel 13 ;Syntese av 1-[ 2 -[ 3 -( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 2- metoksybenzoyl)-pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid 13.1 Syntese av r3-( 3, 4- diklor- fenyl)- l-( 2- metoksy-benzovl)- 3-( 2- hydroksy- etyl)- pyrrolidin (nr. 027F099) ;3- (3,4-diklor-fenyl)-3-(2-hydroksy-etyl)pyrrolidin (200 mg, 0,76 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan ved -78°C og ble behandlet med 4-metylmorfolin (0,17 ml, 1,55 mmol, ;2 ekv.) og 2-metoksy-benzoylklorid (0,11 ml, 0,74 mmol). Løsningen fikk oppvarmes til 0°C og ble omrørt ilt. Løsning-en ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient av 50 % etylacetat i heksan til 3 % metanol i diklormetan, under dannelse av 268 mg (90 %) av tittelforbindelsen. ;13.2 Syntese av 2- T3-( 3, 4- diklor- fenyl)- l-( 2- metoksy-benzovl)- pyrrolidin- 3- yn- etylmetansulfonat ;(nr. 027F100) ;[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(2-metoksybenzoyl)-3-(2-hydroksy-etyl)-pyrrolidin (268 mg, 0,68 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan og ble behandlet med N,N-diisopropyletylamin (0,24 ml, 1,38 mmol, 2 ekv.) og metansulfonylklorid (65 ml, 0,84 mmol, 1,2 ekv.) ved 0°C i 1 t. Løsningen ble vasket med 1 N HC1 og 5 % natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med etylacetat under dannelse av 323 mg (99 %) av tittelforbindelsen . ;13.3 Syntese av l-( 2- T3-( 3. 4- diklor- fenyl)-!-( 2- metoksy-benzoyl )- pyrrolidin- 3- yll- etyl)- 4- fenylpiperidin- 4-karboksylsyreamid (nr. 027F131) ;2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(2-metoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etylmetansulfonat (323 mg, 0,68 mmol) ble oppløst i 4 ml THF og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (165 mg, 0,69 mmol), 1 ml vann og natriumbikarbonat (105 mg, 1,25 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 21 t. Løsningen ble konsentrert i vakuum. Den vandige fase ble ekstrahert 3 ganger med diklormetan og den organiske fase ble vasket med vann, ble ;tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel med en gradient fra etylacetat til 6 % metanol i diklormetan under dannelse av 280 mg (73 %) av tittelforbindelsen. ;Eksakt masse (Cl): beregnet for C32H36C12N303(M + H): 580,2134. Funnet 580,2143. ;Eksempel 20 ;Syntese av ( + )- l- T2- T3-( 3, 4- diklor- fenyl)-!-( 3, 4. 5- trimetoksy-benzoyl)- pyrrolidin- 3- yn- etyll- 4- fenylpiperidin- 4- karboksyl- ;syreamid ;20.2 Syntese av etvl- 2- T3-( 3. 4- diklor- fenyl)- 1-( 3, 4. 5-trimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- acetat ;2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl) - pyrrolidin-3-yl]-etanol (4,5 g, 9,9 mmol) ble oppløst i diklormetan/pyridin (70 ml, 6/1). Løsningen ble behandlet med eddiksyreanhydrid (1,04 ml, 11,02 mmol, 1,1 ekv.) og 4-di-metylaminopyridin (50 mg, 0,41 mmol, 0,04 ekv.). Løsningen fikk omrøres i 2 t ved omgivende temperatur. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i etylacetat og ble vasket med 2 x 200 ml 1 N HC1, 100 ml 5 % NaHC03, 100 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på 300 g silikagel med etylacetat under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,38 (silikagel, etylacetat). ;Analyse: beregnet for C24H27C12N06;C 58,07, H 5,48, N 2,82 ;Funnet: C 57,67, H 5,46, N 2,84. ;20.3.Syntese av (+)- etvl- 2- T3-( 3. 4- diklor- fenvl)-!-( 3. 4. 5-trimetoksy- benzovl)- pyrrolidin- 3- yl1- acetat ;Etyl-2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(3, 4,5-trimetoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetat (6,6 g, 13,31 mmol) ble opp-løst i 100 ml diklormetan og ble behandlet med 32 g silikagel. Oppslemmingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble tilsatt til en 2 liters trehalset rundkolbe. Residuet ble suspendert i fosfatbuffer [800 ml, 0,1 M, pH = 7,5, bufferen var fremstilt med 11,5 g H3P04(85 %) fortynnet til 1 1 med avionisert H20 og deretter justering av pH med fast KOH-pellets til 7,5]. Oppslemmingen ble behandlet med Lipase (13 g, EC 3.1.1.3, type VII, fra Candida cylindracea). Oppslemmingen fikk omrøres ved omgivende temperatur i 84 t. Reaksjonen ble overvåket ved HPLC på en CHIRALPAK AD 25 cm x 0,46 cm kolonne og ble eluert med pentan/etanol/metanol (80/15/5) med en strømningshastighet på 1,0 ml/min. En aliquot (50 ml) ble ekstrahert med 1 ml etylacetat i et sentrifugerør. Løsningen ble sentrifugert i 10 min ved 14 000 cm"<1>. Supernatanten ble fjernet og konsentrert under en nitrogenstrøm. Residuet ble oppløst i ca. 1 ml diklormetan og 5 ml ble injisert i kolonnen for analyse. Når det enantio- mere overskudd (ee) var tilfredsstillende (>95 % ee) for (+)åcetatet, ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble ekstrahert med 8 x 500 ml diklormetan. De faste bestanddeler ble skylt med 8 x 500 ml diklormetan (samme porsjon ble deretter anvendt for å ekstrahere filtratet). De faste bestanddeler ble anbrakt i en kromatografikolonne og ble eluert med 6 % metanol i diklormetan inntil alt av alkoholen og acetatet var eluert. De kombinerte, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum, ble oppløst i diklormetan, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på 400 g silikagel og ble eluert med etylacetat, inntil acetatet var borte og ble deretter eluert med 6 % metanol i diklormetan, inntil alkoholen var borte, under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,38 (silikagel, etylacetat). ;Analyse: beregnet for C^H^CljNXV 0,5 H20 ;C 57,14, H 5,59, N 2,78 ;Funnet: C 57,37, H 5,45, N 2,87. ;HPLC-bestemmelse av enantiomert overskudd var 99 %. ;[a]<20>= +36,4° (c = 0,894, CHC13). ;20.4 Syntese av (+)- 2- r3-( 3. 4- diklor- fenvl)- l-( 3, 4, 5-trimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yn- etanol ;( +)-etyl-2- [3- (3,4-diklor-fenyl) -1- (3, 4, 5-trimetoksy-benzoyl )-pyrrolidin-3-yl]-acetat (670 mg, 1,351 mmol, 99 % ee) ble oppløst i 15 ml metanol og ble behandlet med LiOH (4,2 ml, 1 N, 3,1 ekv.) ved omgivende temperatur i 3,5 t. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan og ble vasket med 50 ml 1 N HC1, 50 ml 5 % NaHC03, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble tørket under høyvakuum i 18 t under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,11 (silikagel, etylacetat). ;20. 5 Syntese av ( + )- 2- T3-( 3. 4- diklor- fenyl)- 1-( 3, 4, 5-trimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- vn- etylmetan-sulf onat ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 3.2 under anvendelse av (+)-2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(3,4,5-trimetoksy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (1,351 mmol) og metansulfonylklorid (0,14 ml, 1,81 mmol, 1,34 ekv.) under dannelse av et residu. Residuet ble tørket under høyvakuum i 18 t under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,27 (silikagel, etylacetat). ;Syntese av 4- fenyl- piperidin- 4- karboksvlsvreamid- hvdroklorid 20.6 Syntese av 4- fenyl- piperidin- 4- karboksvlsvre-hydroklorid ;4-cyano-4-fenylpiperidinhydroklorid (20,0 g, ;89,8 mmol) og KOH (1,2 1, 3 N, 3,6 mol, 40 ekv.) ble kombinert og oppvarmet til tilbakeløpskoking i 15 t. Løsningen ble av-kjølt i et isbad og ble dråpevis behandlet med konsentrert HC1 inntil pH = 2. Det hvite bunnfall ble oppsamlet og tørket under høyvakuum ved 56°C i 15 t under dannelse av tittelforbindelsen : Rf = 0,2 (silikagel, 85:10:5, kloroform:metanol:eddiksyre). ;Analyse: beregnet for C12H36C1N02;C 59,63, H 6,67, N 5,79 ;Funnet: C 58,19, H 6,52, N 5,72. ;20.7 Syntese av 1- tert.- butoksykarbonvl- 4- fenvlpiperidin-4- karboksvlsvre ;4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre-hydroklorid ;(2,42 g, 10 mmol) ble kombinert med di-tert.-butyldikarbonat (2,4 g, 11 mmol) i 100 ml DMF. N,N-diisopropyletylamin (1,91 ml, 11 mmol) ble tilsatt til blanding og blandingen fikk omrøres ved omgivende temperatur i 30 t. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og ble ekstrahert med 1 N HC1. Den organiske fase ble ekstrahert med 2 x 200 ml 1 N NaOH. Den vandige fase ble avkjølt på et isbad og ble behandlet med 1 N HC1 til pH = 2. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble tørket under høyvakuum under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,48 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan, beiset brun med ninhydrin). ;Analyse: beregnet for C17H23N04;C 66,86, H 7,59, N 4,59 ;Funnet: C 66,56, H 7,72, N 4,52. ;20. 8 Syntese av 1- tert. - butoksykarbonyl- 4- fenylpiperidin-4- karboksylsyreamid ;1-tert. -butoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-4-karboksylsyre (1,22 g, 4 mmol) ble kombinert med 40 ml THF og ble av-kjølt til -10°C. Trietylamin (0,61 ml, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) og isobutylklorformiat (0,57 ml, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur og ble omrørt i 15 t. Oppslemmingen ble filtrert og det faste materialet ble skylt med THF. Filtratet ble avkjølt til -10°C og ble spylt med NH3(gass) i 0,5 t. Oppslemmingen fikk oppvarmes til 20°C og ble omrørt i 15 t. Oppslemmingen ble filtrert og filtratet ble fortynnet med etylacetat og ble vasket 3 ganger med mettet NaHC03. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,48 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan, beiset blå med ninhydrin). ;Analyse: beregnet for C17H24N203;C 67,08, H 7,95, N 9,20 ;Funnet: C 66,99, H 8,00, N 9,14. ;HPLC-analyse Rt = 30,16 min under anvendelse av en Vydac C-18-kolonne og eluering med en acetonitril:vann(0,1 % TFA)-gradient (eluering med CH3CN/H20 (0,1 % TFA), strømnings-hastighet = 1,0 ml/min, 10 % CH3CN i 10 min, 30 % CH3CN i 15 min, 40 % CH3CN i 15 min, 50 % CH3CN i 10 min og deretter 100 % CH3CN). ;20.9 Syntese av 1- tert.- butoksykarbonyl- 4- fenylpiperidin-4- karboksylsyreamid ;1-tert. -butoksykarbonyl-4-fenylpiperidin-4-karboksylsyre (1,22 g, 4 mmol) ble kombinert med 40 ml diklormetan. N,N-diisopropyletylamin (0,77 ml, 4,4 mmol, 1,1 ekv.), 1-etyl-3- (3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (EDC) ;(0,8435 g, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) og 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT) (0,5946 g, 4,4 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ;fikk omrøres ved omgivende temperatur i 15 t. Løsningen ble spylt med NH3(gass) i 0,5 t og fikk deretter omrøres ved omgivende temperatur i 15 t. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble oppløst i etylacetat og ble ekstrahert 6 ganger med mettet NaHC03. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,48 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan, beiset blå med ninhydrin). 20.10 Syntese av 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid-hydroklorid 1-tert.-butoksykarbonyl-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid (0,95 g, 3,12 mmol) ble kombinert med HC1 i dioksan (10 ml, 4 N, 40 mmol, 13 ekv.) ved omgivende temperatur ilt. Løsningsmidlet ble konsentrert i vakuum og etylacetat ble tilsatt. Oppslemmingen ble filtrert og tørket under høyvakuum i 48 t under dannelse av tittelforbindelsen: HPLC-analyse Rt = 5,56 min under anvendelse av en C-18-kolonne og eluering med en acetonitril:vann(0,1 % TFA)-gradient, strømningshastighet = 1,0 ml/min (eluering med CH3CN/H20 (0,1 % TFA), 10 % CH3CN i 10 min, 30 % CH3CN i 15 min, 40 % CH3CN i 15 min, 50 % CH3CN i 10 min og deretter 100 % CH3CN). ;Analyse: beregnet for C12H17C1N20 ;C 59,87, H 7,12, N 11,64 ;Funnet: C 59,82, H 7,00, N 11,52. ;20.11 Syntese av (+)- l- r2- r3-( 3. 4- diklor- fenyl)- l-( 3, 4. 5-trimetoksy- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 3.3 under anvendelse av (+)-2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (1,351 mmol) og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (480 mg, 1,99 mmol, 1,5 ekv.) under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på 70 g silikagel pakket med etylacetat, fylt med etylacetat og eluert med etylacetat, 6 % metanol i diklormetan og deretter 10 % metanol i diklormetan, under dannelse av tittelforbindelsen: HPLC-bestemmelse av enantiomert overskudd var 96,8 %. Rt = 13 min (med analytisk kolonne under anvendelse av en CHIRALPAK AD chiral-HPLC-kolonne (25 cm x 0,46 cm) med 15 % metanol i pentan og en strømningshastighet på 1,0 ml/min. 20A.1 Syntese av (+)- l-[ 2 - T3-( 3. 4- diklor- fenyl)- 1-( 3. 4. 5-trimetoksy- benzovl)- pyrrolidin- 3- vl1- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid- hydroklorid (+)-1-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl ) -pyrrolidin-3-yl] -etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid (1,17 g, 96,8 % ee, 1,828 mmol) ble oppløst i 20 ml diklormetan og ble behandlet med en løsning av diklormetan mettet med 20 ml HC1 (gass). Løsningen fikk omrøres ilt. Løsningen ble konsentrert o vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble tørket under høyvakuum ved 56°C i 18 t under dannelse av tittelforbindelsen: Smp. = 173-185°C (langsom dek. til is) ;HPLC-bestemmelse av enantiomert overskudd var 96,8 %. Rt = 13 min (med analytisk kolonne under anvendelse av en CHIRALPAK AD chiral-HPLC-kolonne (25 cm x 0,46 cm) med 15 % metanol i pentan og en strømningshastighet på 1,0 ml/min. ;Analyse: beregnet for C34H39C12N305-0, 77 H20 ;C 59,11, H 6,06, N 6,08 ;Funnet: C 59,50, H 6,11, N 6,07. ;[a]<2>0 = +13,2° (c = 0,851, CH30H). ;Eksempel 21 ;Kromatografisk oppløsning av (-)- l-[ 2- T3-( 3. 4- diklorfenyl)- l-( 3. 4. 5- trimetoksy- benzovl)- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid ;Kromatografisk oppløsning av (+) og (-)- l-\ 2 - T3-( 3. 4- diklor-og fenyl)-!-( 3. 4. 5- trimetoksy- benzovl)- pyrrolidin- 3- yll- etyll-4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid ;En racemisk blanding av 1-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl- piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (120 mg, 0,18 mmol) ble'oppløst i to enantiomerer på en CHIRALPAK AD chiral HPLC-kolonne (25 cm x 2 cm) under anvendelse av 15 % metanol i pentan under dannelse av tittelforbindelsen: Rt = 10 min for (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor- og fenyl)-l-(3,4, 5-trimetoksy-benzoyl )-pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid. ;(+)-isomeren, (+)-1-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )-pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, ble også erholdt, Rt = 13 min for ( + )-l-[2-[3-(3,4-diklor- og fenyl)-l-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid. ;(Retensjonstider bestemt under anvendelse av en analytisk CHIRALPAK AD chiral HPLC-kolonne (25 cm x 0,46 cm) med 15 % metanol i pentan og en strømningshastighet på 1,0 ml/min. ;Eksempel 22 ;Syntese av l- r2- r3- fenyl- l-( 3, 4, 5- trimetoksy- benzovl)-pyrrolidin- 3- vn- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksvlsyreamid 22.1 Syntese av 3- cyano- 3- fenyl- pentandisyredietylester ;Fenylacetonitril (5,85 g, 50,0 mmol) og 30 ml THF ble kombinert. Blandingen ble avkjølt på et tørris/acetonbad. Natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (100 ml, 1,0 M i THF, ;100 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført, fikk blandingen oppvarmes til omgivende temperatur. Blandingen ble avkjølt i et tørris/acetonbad. Etylbromacetat (11 ml, 99 mmol) ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen oppvarmet til omgivende temperatur og ble omrørt i 3 t. Reaksj onsblandingen ble fordelt mellom 200 ml dietyleter og 200 ml vann. Det organiske lag ble ekstrahert med 3 x 150 ml H20, 2 x 100 ml 1 N HC1, 2 x 100 ml 5 % NaHC03og 1 x 150 ml saltvann. Løsningen ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på silikagel og ble eluert med 20 % etylacetat i heksan under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,23 (silikagel, 20 % etylacetat i heksan). ;22.2Syntese av r3- fenyl- 5- okso- pyrrolidin- 3- yl1- eddik- ;syreetylester ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 1.2.2 under anvendelse av 3-cyano-3-fenyl-pentandisyredietylester (37 mmol) og 70 g Raney-nikkel under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,60 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan). ;22.3 Syntese av 2-( 3- fenyl- 5- yl- pyrrolidin- 3- yl)- etanol ;(3-fenyl-5-okso-pyrrolidin-3-yl)-eddiksyreetylester (8,71 g, 35 mmol) ble kombinert med LiAlH4(141 ml, 1 M løsning i THF, 141 mmol) i 20 ml THF. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 19 t. Blandingen ble avkjølt på et isbad. 5 ml H20, NaOH (5 ml, 15 %) og 15 ml H20 ble tilsatt. Oppslemmingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under dannelse av et residu. Residuet ble oppløst i diklormetan og ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu som ble tørket under høyvakuum i 24 t under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,03 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan). ;22.4 Syntese av 2- r 3- fenyl- 1-( 3. 4. 5- trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin- 3- vll- etanol ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 3.1 under anvendelse av 2-(3-fenyl-pyrrolidin-3-yl)etanol (10,47 mmol) og 3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid (10,49 mmol). Reaksjonsblandingen ble kromatografert på 200 g silikagel og ble eluert med etylacetat og deretter 3 % metanol i diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,38 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan). ;22. 5 Syntese av 2- T3- fenyl- 1-( 3, 4, 5- trimetoksvbenzovl) - pyrrolidin- 3- vll- etyl- metansulfonat ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 3.2 under anvendelse av 2-[3-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (2,59 mmol) og metansulfonylklorid (3,62 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: ;R£= 0,70 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;22. 6 Syntese av 1-\ 2- T3- fenyl- 1-( 3, 4. 5- trimetoksy-benzoyl )- pyrrolidin- 3- yl1- etyll- 4- fenylpiperidin- 4- ;karboksvlsyreamid ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 3.3 under anvendelse av 2-[3-fenyl-1-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (2,59 mmol) og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (3,3 mmol). Kromatografi på 100 g silikagel og sekvensvis eluering med etylacetat, 6 % metanol i diklormetan og 10 % metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen: ;Rf = 0,41 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;22A.7 Syntese av 1-[ 2- r3- fenyl- l-( 3. 4, 5- trimetoksy-benzovl )- pvrrolidin- 3- vll - etyll - 4- f envlpiperidin- 4-karboksylsyreamid- hydroklorid ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 3.3A under anvendelse av l-[2-[3-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid (710 mg, 1,24 mmol) og 20 ml diklormetan, mettet med HC1-(gass). Løsningen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble tørket under høyvakuum ved 56°C i 18 t under dannelse av tittelforbindelsen: ;Analyse: beregnet for C34H42C1N305-0, 91 H20 ;C 65,38, H 7,07, N 6,73 ;Funnet: C 65,00, H 6,97, N 6,49. ;Eksempel 23 ;Syntese av l- r2- r3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- l-( 3, 4, 5- trimetoksy-benzoyl )- pyrrolidin- 3- yll - etyll - 4- fenylpiperidin- 4- karboksylsvreamid ;23.1 Syntese av 3- cvano- 3-( 3. 4- dimetoksyfenyl)- pentandisyre- dietylester ;3,4-dimetoksy-fenyl-acetonitril (20,0 g, 113 mmol) og 100 ml THF ble kombinert. Blandingen ble avkjølt i et tørr-is/acetonbad. Natrium-bis-(trimetylsilyl)amid (226 ml, 1,0 M i THF, 226 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført, fikk blandingen oppvarmes til 10°C. Blandingen ble avkjølt i et tørris/acetonbad. Etylbromacetat (37,7 ml, 226 mmol) ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivende temperatur og ble opprettholdt over natten. Reak- ;sjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble fordelt mellom 600 ml dietyleter og 200 ml vann. Det organiske lag ble ekstrahert med 200 ml vann, 2 x 100 ml mettet NH4C1, ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på silikagel og ble eluert med etylacetat/heksan (1:2) under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,42 (silikagel, 1:2 etylacetat/heksan). ;Analyse: beregnet for C18H23N06;C 61,88, H 6,64, N 4,01 ;Funnet: C 61,79, H 6,62, N 3,91. ;23.2 Syntese av r3-( 3, 4- dimetoksvfenyl)- 5- okso- pvrrolidin-3- yll- eddiksyreetylester ;3-cyano-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pentandisyredietylester (16,8 g, 48,0 mmol) ble kombinert med 300 ml metanol og kobolt(II)kloridheksahydrat (22,8 g, 96,0 mmol). Blandingen ble avkjølt inntil den indre temperatur nådde 10°C. Natriumborhydrid (44,2 g, 1,17 mol) ble porsjonsvis tilsatt slik at reaksjonstemperaturen ble opprettholdt under 20°C. Etter at tilsetningen var fullført, fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til omgivende temperatur og ble omrørt over helgen. Blandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble fordelt mellom 800 ml 1 N HC1 og 800 ml diklormetan. Det organiske lag ble ekstrahert med 2 x 200 ml 1 N HC1. De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med 3 x 100 ml diklormetan. De organiske lag ble kombinert, ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på silikagel og ble eluert med etylacetat/metanol (20:1) under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,27 (silikagel, 20:1 etylacetat/metanol), ;smp. = 116-118°C. ;Analyse: beregnet for C16H21N05;C 62,53, H 6,89, N 4,56 ;Funnet: C 62,52, H 6,85, N 4,50. ;23.3 Syntese av 2- T3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin- 3-yll- etanol ;LiAlH4(4,80 g, 127 mmol, 4 ekv.) og 200 ml vannfri THF ble kombinert. Porsjonsvis ble det tilsatt en oppslemming av [3-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-eddiksyre-etylester (9,72 g, 31,6 mmol) i 100 ml THF. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløpskoking over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et is/NaCl-bad. 4,8 ml H20, 4,8 ml 15 % NaOH og 19,2 ml H20 ble forsiktig tilsatt. Blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under dannelse av et residu. Residuet ble oppløst i diklormetan og ble tørket over MgS04, ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residu som ble tørket ved 0,05 torr over natten under dannelse av tittelforbindelsen. Dette materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. ;23.4Syntese av 2- T3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-!-( 3, 4, 5- tri-metoksybenzoyl )- pyrrolidin- 3- yl1- etanol ;2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (2,27 g, 9,03 mmol) og 100 ml diklormetan ble kombinert. 4-metylmorfolin (2,28 ml, 22,6 mmol, 2,5 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt i et is/NaCl-bad og en løsning av 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (2,19 g, 9,48 mmol) i 30 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, ble tørris/acetonbadet forandret til et isbad og ;blandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur og ble opprettholdt over natten. Løsningen ble ekstrahert med 3 x 100 ml 1 N HC1, 3 x 100 ml mettet K2C03. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel og ble eluert med etylacetat/metanol (20:1) under dannelse av et residu. Residuet ble oppløst i 50 ml diklormetan, ble ekstrahert med 2 x 50 ml vann, ble tørket over Na2S04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Dette ble oppvarmet til 110°C/0,3 torr i 16 t under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,14 (silikagel, 20:1 etylacetat/metanol), smp. = 60-62°C. ;Analyse: beregnet for C24H31N07;C 64,70, H 7,01, N 3,14 ;Funnet: C 64,40, H 7,21, N 2,85. ;23.5 Syntese av 2- T3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 1-( 3, 4. 5- tri-metoksybenzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- etyl- metansulfonat ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 3.2 under anvendelse av 2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )-pyrrolidin-3-yl] -etanol (249 mg, 0,55 mmol) og metansulfonylklorid (0,76 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,73 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;23. 6 Syntese av 1-\ 2 - T3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-!-( 3. 4. 5- tri-metoksybenzoyl )- pyrrolidin- 3- yll- etyll-4-fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid ;Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 3.3 under anvendelse av 2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )-pyrrolidin-3 -yl] -etyl-metansulfonat (0,55 mmol) og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (175 mg, ;0,73 mmol). Residuet ble kromatografert på 30 g silikagel og ble sekvensvis eluert med etylacetat, 6 % metanol i diklormetan og 10 % metanol i diklormetan, som ga tittelforbindelsen : ;Rf = 0,39 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;Analyse: beregnet for C36H45N307-1, 7 H20 ;C 65,27, H 7,36, N 6,34 ;Funnet: C 65,26, H 7,02, N 6,32. ;Eksempel 24 ;Syntese av 1-[ 2- T3-( 3. 4- diklorfenyl)-!-( 3. 5- bis-( trifluor-metyl)- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yll- etyll - 4- fenyl- piperidin- 4-karboksylsyreamid ;24.1 Syntese av 2- T3-( 3, 4- diklorfenyl)-!-( 3. 5- bis-( tri-fluormetyl)- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yll- etanol ;Metoden ifølge eksempel 3.1 ble anvendt med 2-[3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (1 mmol) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylklorid (1 mmol) under dannelse av et residu. Kromatografi av residuet på silikagel og sekvensvis eluering med 1 % metanol i diklormetan og deretter 6 % metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen: ;Rf = 0,53 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;24.2 Syntese av 2- T3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1-( 3, 5- bis-( tri-fluormetyl)- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yll- etyl- metansulfonat ;Metoden ifølge eksempel 3.2 ble anvendt med 2-[3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3,5-bis-(trifluormetyl-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (0,924 mmol) og metansulfonylklorid (1,01 mmol) under dannelse av et residu. Tørking av residuet under høyvakuum ved omgivende temperatur i 18 t, ga tittelforbindelsen . ;Rf = 0,68 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;24.3 Syntese av 1- T2- T3-( 3. 4- diklorfenyl)- 1-( 3, 5- bis-( tri-fluormetyl)- benzoyl)- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsvreamid ;Metoden ifølge eksempel 3.3 ble anvendt med 2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (0,87 mmol) og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (1,04 mmol) under dannelse av et residu. Kromatografi av residuet på silikagel og sekvensvis eluering med 30 % etylacetat i heksan, 50 % etylacetat i heksan, 1 % metanol i diklormetan, 3 % metanol i diklormetan og deretter 6 % metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen : ;Rf = 0,41 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;Eksempel 25 ;Syntese av l- r2- r3-( 3. 4- diklorfenyl)- l-( 3, 5- dimetoksybenzoyl)-Pvrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid 25.1 Syntese av 2- f3-( 3, 4- diklorfenyl)-!-( 3, 5- dimetoksy-benzoyl )- pyrrolidin- 3- vn- etanol ;Metoden ifølge eksempel 3.1 ble anvendt med 2-[3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (1 mmol) og 3,5-dimetoksy-benzoylklorid (1 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen. Kromatografi på silikagel og sekvensvis eluering med etylacetat og deretter 6 % metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen. ;Rf = 0,72 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;25.2 Syntese av 2- T3-( 3, 4- diklorfenyl)-!-( 3. 5- dimetoksy- ;benzoyl)- pyrrolidin- 3- yll- etyl- metansulfonat Metoden ifølge eksempel 3.2 ble anvendt med 2-[3-(3, 4-diklorfenyl)-l-(3,5-dimetoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (0,96 mmol) og metansulfonylklorid (1,06 mmol) under dannelse av et residu. Tørking av residuet under høyvakuum ved omgivende temperatur i 18 t, ga tittelforbindelsen. ;25.3 Syntese av 1- T2- T3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1-( 3. 5- dimetoksy- benzoyl )- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyreamid ;Metoden ifølge eksempel 3.3 ble anvendt med 2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,5-dimetoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-metansulfonat (0,96 mmol) og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (1,06 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen. Kromatografi på silikagel og sekvensvis eluering med etylacetat, 6 % metanol i diklormetan og deretter 10 % metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen: ;R£= 0,55 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;Eksempel 26 ;Syntese av 1- T2- T3-( 3, 4- diklorfenyl)- l-( 3, 4, 5- trimetoksy-benzovl )- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4-karboksylsyre-( 2- dimetylaminoetyl) amid ;26.1 Syntese av 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyre-metvlester- hvdroklorid ;4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre-hydroklorid (fra eksempel 20.6) (2,67 g, 11 mmol) og 35 ml metanol ble kombinert. S0C12(0,9 ml, 12,34 mmol, 1,1 ekv.) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking i 18 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble oppslemmet i dietyleter, ble filtrert og de faste materialer ble skylt med dietyleter under dannelse av tittelforbindelsen. ;26.2 Syntese av 1- f2- T3-( 3, 4- diklorfenyl)- l-( 3, 4, 5- trimetoksy- benzoyl )- pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyre- metylester Metoden ifølge eksempel 3.3 ble anvendt med 2-[3-(3,4-diklorfenyl) -1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3- ;yl]-etylmetansulfonat (5 mmol) og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyremetylester-hydroklorid (6 mmol, 1,2 ekv.) under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på silikagel og ble sekvensvis eluert med 1 % metanol i diklormetan og deretter 2 % metanol i diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen : ;Rf = 0,57 (silikagel, 6 % metanol i diklormetan). ;26.3 Syntese av 1- T2- T3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1-( 3. 4. 5- trimetoksy- benzovl )- pyrrolidin- 3- yl1- etyl]- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyre ;1-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl ) -pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-f enylpiperidin-4-karboksyl-syremetylester (0,393 g, 0,60 mmol) og NaOH (6 ml, 1 N, 6 mmol) ble kombinert i 12 ml etanol. Blandingen ble omrørt i 48 t ved omgivende temperatur. 1 N HC1 ble tilsatt for å justere pH til 1. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på silikagel og ble sekvensvis eluert med 10 % metanol i diklormetan og deretter 20 % metanol i diklormetan. Fraksjonene som inneholdt tittelforbindelsen, ble vasket med H20, ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: ;Rf = 0,59 (silikagel, 85:10:5 CHC13:CH30H:CH3C02H). ;26FH.4 Syntese av 1- T2- T3-( 3. 4- diklorfenyl)-!-( 3. 4. 5- trimetoksy- benzovl )- pyrrolidin- 3- yl1- etyl]- 4- fenyl-piperidin- 4- karboksylsyre-( 2- dimetylaminoetyl ) amid-bis- trifluoracetat ;1-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )-pyrrolidin-3 -yl] -etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre (0,2566 g, 0,4 mmol), N,N-dimetyletylendiamin (0,05 ml, 0,48 mmol), HOBt (65 mg, 0,48 mmol), EDC (92 mg, 0,48 mmol), DIEA (0,08 ml, 0,48 mmol) ble kombinert i 20 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt i 72 t ved omgivende temperatur. Blandingen ble ekstrahert med H20. Den organiske fase ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble kromato- ;grafert under dannelse av en Vydac (25 x 250 mm) C-18 HPLC-kolonne under dannelse av tittelforbindelsen: Rt = 28 min [gradienteluering med GH3CN/H20 (0,1 % TFA; strømningshastighet = 1,0 ml/min) 10 % CH3CN i 10 min, 30 % CH3CN i 15 min, 40 % CH3CN i 15 min, 50 % CH3CN i 10 min og deretter 100 % CH3CN]. ;Eksempel 27 ;Syntese av l- r2- r3-( 3, 4- diklorfenvl)- l-( 3- metoksybenzoyl)-pyrrolidin- 3- yll- etyll- 4- fenyl- piperidin- 4- karboksylsyreamid 27.1 Syntese av 2- T3-( 3. 4- diklorfenyl)- 1-( 3- metoksy-benzoyl)- pyrrolidin- 3- yn- etanol ;Metoden ifølge eksempel 3.1 ble anvendt med 2-[3-(3,4-diklorfenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (2 mmol) og 3-metoksy-benzoylklorid (2 mmol) under dannelse av et residu. Residuet ble kromatografert på silikagel og ble sekvensvis eluert med etylacetat og deretter 6 % metanol i diklormetan under dannelse av tittelforbindelsen. ;Rf = 0,53 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;27.2 Syntese av 2- r3-( 3, 4- diklorfenyl)- l-( 3- metoksy-benzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- etyl- metansulfonat ;Metoden ifølge eksempel 3.2 ble anvendt med 2-[3-( 3,4-diklorfenyl)-l-(3-metoksy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (0,6 mmol) og metansulfonylklorid (0,66 mmol) under dannelse av et residu. Tørking av residuet under høyvakuum ved omgivende temperatur i 18 t, ga tittelforbindelsen. ;R£= 0,69 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;27.3 Syntese av 1- T2- T3-( 3, 4- diklorfenyl)-!-( 3- metoksv-benzoyl )- pyrrolidin- 3- yll - etyll - 4- fenyl- piperidin- 4-karboksylsyreamid ;Metoden ifølge eksempel 3.3 ble anvendt med 2-[3-(3,4-diklorfenyl )-l-( 3-metoksy-benzoyl )-pyrrolidin-3-yl] -etyl-metansulfonat (0,6 mmol) og 4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid-hydroklorid (0,72 mmol) under dannelse av tittelforbindelsen. Kromatografi på silikagel og sekvensvis eluering med etylacetat, 6 % metanol i diklormetan og deretter 10 % metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen: ;Rf = 0,41 (silikagel, 10 % metanol i diklormetan). ;Eksempel 28 ;Syntese av l- r2- r3-( 3. 4- dimetoksyfenyl)- l-( 3. 4. 5- tri-etoksvbenzoyl)- pyrrolidin- 3- yn- etyll- 4- fenylpiperidin- 4-karboksylsyreamid ;Syntese av 2- r3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- l-( 3, 4. 5- tri-etoksybenzoyl)- pyrrolidin- 3- yl1- etanol ;2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrrolidin-3-yl]-etanol (405 mg, 1,61 mmol) og 20 ml diklormetan ble kombinert. 4-metylmorfolin (350 1, 3,22 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt i et tørris/acetonbad og en løsning av 3,4,5-trietoksybenzoylklorid (461 mg, 1,69 mmol) i 10 ml diklormetan ble dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført, ble tørris/acetonbadet forandret til et isbad og blandingen ble omrørt ilt. Blandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur og ble opprettholdt over natten. Løsning-en ble ekstrahert med 2 x 50 ml 1 N HC1, 50 ml mettet NaHC03og 50 ml H20. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel og ble eluert med etylacetat/metanol (20:1) under dannelse av et residu. Residuet ble oppløst i 50 ml diklormetan, ble ekstrahert med 2 x 50 ml vann, ble tørket over Na2S04, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av et residu. Dette ble oppvarmet til 70°C/0,5 torr i 16 t under dannelse av tittelforbindelsen: Rf = 0,31 (silikagel, 20:1 etylacetat/metanol), smp. = 139-141°C. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare i deres farmakologiske aktiviteter, slik som tachykininantagonisme, spesielt substans P- og neurokinin A-antagonisme og lignende. Ett mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye og anvendbare antagonister av tachykininer, spesielt substans P og neurokinin A. Et særlig mål ved foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som utviser både NKX- og NK2-reseptorantagonisme. For enkelte forbindelser kan signifikant antagonisme av NK3-reseptorer i tillegg også ;være anvendbare. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antatt å utøve deres terapeutiske effekt via antagonisme av NKX- og NK2-reseptorer og derved tilveiebringe lindring av sykdommer og tilstander assosiert med inflammasjon, smerte og sentralnervesystemet. ;Fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen er tachykininantagonister, er de potensielt anvendbare ved behandling av tilstander assosiert med inflammasjon, innbefattende astma, allergier, bronkitt, rinitt, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, reumatoid artritt, osteoartritt, migrene, cystitt og hyper-tensive reaksjoner. Tachykininantagonisme kan også være en egnet terapi for behandling av hoste, emesis, smerte, perifer neuropati, post-herpetisk neuralgi, ugunstige immunologiske reaksjoner, blodstrømningsforstyrrelser pga. vasodilatering, oftalmiske sykdommer, slik som konjuctivitis og kutane sykdommer, slik som kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, urticaria og lignende. Forskjellige sentralnervesystem-sykdommer innbefattende angst, depresjon, psykose, schizofreni og demens, kan også være påvirkbare overfor behandling med tachykininantagonister. ;Forbindelsene av formel (1) er antatt å utøve deres inhiberende effekt via antagonisme av NKX- og NK2-reseptorer og derved tilveiebringe lindring av neurogeniske, inflammatoriske sykdommer innbefattende, men ikke begrenset til, astma og andre inflammatoriske sykdommer i lungen. I tillegg er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også antatt å være anvendbare for tilstander assosiert med rinitt, hoste og smerte. ;Forskjellige sykdommer og tilstander beskrevet å kunne behandles heri, er velkjente og fullt ut anerkjente av fagmannen. Det er også erkjent at fagmannen kan påvirke den assosierte sykdom og tilstand ved behandling av en pasient som er angrepet av sykdommene eller tilstandene eller ved profylaktisk behandling av en pasient angrepet av sykdommene eller tilstandene, med en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene av formel (1). ;Som anvendt her angir uttrykket "pasient" et varm-blodig dyr, slik som et pattedyr som er angrepet av en bestemt inflammatorisk sykdomstilstand. Det skal forstås at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen rammen for betydningen av uttrykket. ;Som anvendt her refererer uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse av formel (1) en mengde som er effektiv til å regulere sykdommer og tilstander assosiert med inflammasjon, smerte og sentralnervesystemet. Uttrykket "regulering" er beregnet på å angi alle prosesser hvor det kan være en nedsettelse, avbrytelse eller stans av forløpet for sykdommene og tilstandene som er beskrevet her, men de indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av alle sykdoms- og tilstandssymptomer, men innbefatter profylaktisk behandling av sykdommene og tilstandene assosiert med inflammasjon, smerte og sentralnervesystemet. ;En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av den behandlende lege som fagmannen innen faget ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde, dosen, tas et utall av faktorer i betraktning av den behandlende lege, innbefattende, men ikke begrenset til: arten av pattedyr; dets størrelse, alder og generelle helse; den spesifikke sykdom som er involvert; graden av eller innbefattelsen eller strengheten av sykdommen; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelig-hetskarakteristika for det administrerte preparat; det valgte doseregime; anvendelse av ledsagende medikamentering og andre relevante omstendigheter. ;En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) er forventet å variere fra ca. 0,1 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan administreres av fagmannen. ;Ved behandling av en pasient angrepet av de ovenfor beskrevne sykdommer og tilstander, kan en forbindelse av formel (1) administreres i enhver form eller måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i en terapeutisk effektiv mengde, innbefattende oral, inhalering og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (1) administreres oralt, ved inhalering av en aerosol eller et tørt pulver, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt, topisk og lignende. Oral- eller inhalerings-admitiistrering er generelt foretrukket for behandling av respiratoriske sykdommer, f.eks. astma. Fagmannen vedrørende fremstilling av formuleringer kan lett velge den riktige form og administreringsmåte avhengig av de bestemte karakteristika av den valgte forbindelse, den sykdom eller tilstand som skal behandles, graden av sykdommen eller tilstanden og andre relevante omstendigheter. [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Co. (1990)]. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i form av et farmasøytisk preparat i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvis mengde og art bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, valget av administreringsrute og standard farmasøytisk praksis. Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive i seg selv, kan de formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter, slik som syreaddisjonssalter eller base-addisjonssalter, av stabilitetsformål, hensiktsmessig krystallisering, forøket løselighet og lignende. ;I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel (1) i blanding eller på annen måte i assosiasjon med én eller flere farma-søytisk akseptable bærere eller eksipienser. ;De farmasøytiske preparater fremstilles på velkjent måte innen det farmasøytiske fag. Bæreren eller eksipiensen kan være et fast, halvfast eller væskeformig materiale som kan tjene som en bærer eller medium for den aktive bestanddel. Egnede bærere eller eksipienser er velkjent innen faget. Det farmasøytiske preparat kan tilpasses for oral, inhalering, parenteral eller topisk bruk og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhaler-ingsmidler, stikkpillere, løsninger, suspensjoner eller lignende. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan være innelukket i gelatinkapsler eller sammenpresset til tabletter. For oral terapeutisk administrer ing, kan forbindelsene inkorporeres med eksipienser og anvetides i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 4 % av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, den aktive bestanddel, men kan varieres avhengig av den bestemte form og kan hensiktsmessig være mellom 4 % til ca. 70 vekt-% av enheten. Mengden av forbindelsen tilstedeværende i preparater er slik at en egnet dose vil bli erholdt. Foretrukne preparater ifølge oppfinnelsen kan bestemmes av fagmannen. ;Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler, slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummi-tragant eller gelatin; eksipienser slik som stivelse eller laktose, oppbrytende midler, slik som alginsyre, Primogel, maisstivelse og lignende; smøremidler, slik som magnesium-stearat eller Sterotex; glidemidler, slik som kolloidalt silisiumdioksid; og søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin, kan tilsettes eller et smaksgivende middel, slik som peppermynte, metylsalisylat eller appelsinsmak. Når enhets-doseringsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den ovenfor angitte type, inneholde en væskeformig bærer slik som polyetylenglykol eller en fettolje. Andre doserings-enhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske form av doseringsenheten, f.eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, sukrose som et søtningsmiddel, og visse konser-veringsmidler, fargestoffer og smaksgivende midler. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige preparater, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mengder. ;For parenteral terapeutisk administrering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og ca. 50 % av vekten derav. Mengden av forbindelsen av formel (1) tilstedeværende i slike preparater, er slik at en egnet dose vil bli oppnådd. Foretrukne preparater er i stand til å bli bestemt av fagmannen. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalering, slik som ved aerosol eller som tørt pulver. Avleveringen kan skje med en forvæsket eller sammenpresset gass eller med et egnet pumpesystem som avgir forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller en formulering derav. Formuleringer for administrering ved inhalering av forbindelsene av formel (1) kan avgis i et enkelt fase-, bifase-eller trifasesystem. Et utall av systemer er tilgjengelig for administrering av aerosoler av forbindelsene av formel (1). Tørrpulverformuleringer fremstilles ved enten pelletisering eller maling av forbindelsen av formel (1) til en egnet partikkelstørrelse, eller ved blanding av den pelettiserte eller malte forbindelse av formel (1) med et egnet bærer-materiale, slik som laktose og lignende. Utlevering ved inhalering innbefatter nødvendigvis beholder, aktivatorer, ventiler, subbeholdere og lignende. Foretrukne aerosoler og tørrpulverformuleringer for administrering ved inhalering kan bestemmes av fagmannen. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk og når dette gjøres kan bæreren hensiktsmessig omfatte en løsning, salve eller gelbase. Basen kan f.eks. omfatte én eller flere av følgende: parafinolje, lanolin, polyetylenglykoler, bivoks, mineralolje, fortynningsmidler, slik som vann og alkoholer, og emulgeringsmidler og stabilisatorer. Typiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av forbindelsen av formel (1) eller dets farmasøytiske salt på fra ca. 0,1 til ca. 10 % w/v (vekt pr. enhetsvolum). ;Løsningene eller suspensjonene kan også inneholde én eller flere av følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler, slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fettoljer, polyetylenglykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler, slik som benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter, slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler, slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere, slik som acetater, sitrater eller fosfater, og midler for justering av tonisitet- en, slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan være innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multiple doseampuller fremstilt av glass eller plast. ;Antagonisme av iodert tachvkininbinding til NKt- og NK2-reseptorer med antatte antagonister ;NK^reseptoraffiniteten av foreslåtte tachykininantagonister ble evaluert i marsvinlunger (Keystone Biologicals, Cleveland, OH), affinitet for NK2-reseptoren ble evaluert i HSKR-l-celler (som er mus-3T3-fibroblastere som uttrykker den humane fastetarm-NK2-reseptor) og NK-3-reseptoraffinitet ble evaluert i friskt oppsamlet marsvin cerebralbark. Vevene eller cellene ble homogenisert med en Polytron i 15 volumer 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4, 4°C) og ble sentrifugert. Pelleten ble resuspendert i Tris-HCl-buffer og ble sentrifugert og pelleten ble vasket to ganger ved resuspendering. Den sluttelige pellet ble resuspendert til en konsentrasjon på 40 mg/ml vev (marsvinlunge og cerebralbark) og 20 mg/ml celler i inkuberingsbuffer og ble opprettholdt ved romtemperatur i minst 15 min før bruk. Reseptorbinding ble startet ved tilsetning av 250 ul membranpreparat in duplo til 0,1 nM av følgende radioligander;12<5>I-Bolton Hunter Lys-3-merket substans P;125jodhistidyl-l-neurokinin A og<125>I-Bolton Hunter-merket Lys-4 eledoisin i et sluttvolum på 500 ul buffer inneholdende 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 ved romtemperatur), 0,1 % kvegserumalbumin, 2 mM MnCl2, 40 ug/ml bacitracin, 4 ug/ml leupeptin og chymostatin, 1 uM tiorfan og forskjellige doser av de antatte tachykininantagonister. Inkuberingene ble utført ved romtemperatur i 90 min (NK^reseptorbestemmelser) eller 2 t (NK2- og NK3-reseptorbestemmelser) og bindingene ble avsluttet ved tilsetning av 50 nM Tris-HCl-buffer (pH 7,4, 4°C) og filtrering under vakuum gjennom GF/B-filtere på forhånd bløt-gjort med 0,1 % polyetylenimin (Niq-reseptorbestemmelser) eller 0,5 % kvegserumalbumin (NK2- og NK3-reseptorbestemmelser). Filterbundet radioaktivitet ble kvantifisert i en gammateller. Ikke-spesifikk binding ble definert som en binding i nærvær av 1 uM-substans P, neurokinin A eller eledoisin. Spesifikk binding ble betegnet ved subtrahering av ikke-spesifikk binding fra total binding. Konkurrering av jodert SP, NKA eller eledoisinbinding av testforbindelsene eller standarder ble uttrykt som en prosent av denne maksimale konkurrering. IC50-verdier (nødvendig konsentrasjon for å inhibere 50 % av reseptorbinding) ble utvikler for hver av testforbindelsene ved ikke-lineær regresjon under anvendelse av et gjentatt kurvetilpasningsprogram (GraphPAD Inplot, San Diego, CA). ;IC50-verdier for de angjeldende forbindelser er angitt i tabell 2 og representerer middelverdien av flere forsøk. Flere av de angitte forbindelser, f.eks. eksempel 3, utviser høy affinitet for både NKX- og NK2-reseptorer så vel som for NK3-reseptorer. ; ; Antagonisme av NKj- og NK2- reseptorformidlet fosfatidyl-ino<g>itolomslag ;Tachykininformidlet inositolfosfatakkumulering ble målt i UC11- eller SKLKB82#3-celler i nærvær og fravær av Niv-eller NK2-reseptorantagonister. Vevene ble inkubert i Krebs-Henseleit-buffer ved 37"C med 95 % 02-5 % C02-gassing. Vevene ble deretter inkubert med frisk buffer inneholdende 100 uCi av myo-[2-<3>H(N)]inositol ved 37<6>C i 60 min med forsiktig gassing. Etter vasking to ganger i 5 ml romtemperaturs buffer inneholdende 10 mM LiCl, ble vevene inkubert i 30 min ved romtemperatur med en bufferforandring hvert 15. min. Buffer ble fjernet og Krebs-Henseleit-buffer (inneholdende 40 ug/ml bacitracin, 4 ug/ml hver av leupeptin og chymostatin, 0,1 % kvegserumalbumin og 10 mM hver av tiorfan og LiCl) ble tilsatt. Etter 15 min ble SP tilsatt til UCll-celler eller NKA til SKLKB82#3-celler til forskjellige konsentrasjoner for å starte reaksjonen. Etter inkubering i 60 min ved romtemperatur ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 930 ul kloroform:metanol (1:2 på volumbasis) til hvert rør, etterfulgt av 310 ul kloroform og 310 ul dobbeltdestillert vann. Prøvene ble ristet, sentrifugert og 0,9 ml av den vandige (topp)fase ble fjernet og tilsatt til 2 ml ddH20. Blandingen ble ristet og fylt på en 50 % Bio-Rad AG 1-X8 (formiatform, 100-200 mesh) utbyttingskolonne (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA).Kolonnene ble vasket i rekkefølge med: 1) 10 ml dobbeltdestillert vann, 2) 5 ml 5 mM dinatriumtetraborat/60 mM natriumformiat og 3) 5 ml IM ammoniumformiat/0,1 M maursyre. Den tredje eluering ble oppsamlet og 1 ml ble telt i 7 ml scintillasjonsvæske. En 50 ul aliquot av den organiske (bunn)fase ble fjernet, ble tørket i en scintillasjonsampulle og telt i 7 ml scintillasjonsvæske. ;Forholdet av DPM i den vandige fasealiquot (totalt ;inositolfosfater) til DPM i 50 ul organisk fasealiquot (totalt inkorporert [<3>H]inositol) ble beregnet for hver prøve. Data ble uttrykt som en prosent av den agonistfremkalte akkumulering av [<3>H]-inositolfosfater over basalnivåer. Forholdene i nærvær av testforbindelse og/eller standarder ble sammenlignet med forholdene for kontrollprøver (dvs. ingen stimulerende agonist). Doseresponskurver ble konstruert og testforbindelsenes evne ;til å inhibere tachykininfremkalt fosfatidylinositolomslag ble bestemt ved hjelp av et dataprogram. Fig. 1 illustrerer eksempel 3 evne til å fremkalle doserelatert antagonisme av reseptorformidlet SP eller NKA-fremkalt PI-omslag i UC11-(fig. la) eller SKLKB82#3-celler (fig. lb). Data er uttrykt som prosentvis stimulering av total inositolfosfatakkumulering over basalnivåer og normalisert til den maksimale respons fremkalt av SP. Disse data antyder at eksempel 3 ikke har noen agonistaktivitet og antagoniserer både NKX- (på UCll-celler) og NK2-reseptorer (på SKLKB82#3) i en doseavhengig måte. Schild-analyse ble utført under anvendelse av doseresponskurver (slik som de som er vist i fig la og lb) under dannelse av en verdi som er indikativ for styrken av en konkurrerende antagonist og er uttrykt som pA2, som er den negative logaritme av den molare konsentrasjon av antagonisten som reduserer effekten av en dose av agonist til halvparten av den som forventes ved dosen av agonisten. Tabell 3 inneholder data som viser evnen til forbindelsene ifølge eksempel 3A, eksempel 5A og eksempel 20 til å funksjonelt antagonisere effekten av SP eller NKA in vitro. Disse forbindelser antagoniserte både NKX- og NK2-reseptorer med nærmest ekvivalente mengder. Det er videre viktig å observere at ingen av forbindelsene alene stimulerte PI-omslag, hvilket antyder et fravær av agonistaktivitet. ; Antagonisme av SP- fremkalt plasmaproteinutskillelse i marsvintrakea ;SP-fremkalt proteinlekkasje via postkapillære venuler ble bestemt ved måling av Evans Blue-fargeakkumulering i marsvintrakea. Dyrene ble bedøvd med pentobarbital og deretter injisert med Evans Blue-farge (20 mg/kg, i.v., fremstilt i 0,9 % NaCl-løsning). Ett min etter fargeadministrering ble antagonisten administrert (i.v.), etterfulgt av SP ;(0,3 nmol/kg, i.v.) og etter 5 min ble overskudd av fargestoff fjernet fra sirkulasjonen ved transkardiakperfusjon med 50 ml 0,9 % NaCl-løsning. Trakea og primær bronki ble fjernet, blottlagt tørt og veid. Fargestoffkvantifisering ble utført spektrofotometrisk (620 nM) etter ekstraksjon av vevene i formamid i 24 t ved 50°C. Verdiene ble subtrahert fra bakgrunn (bare fargestoff, ingen agonist). ED50(dose av forbindelse som inhiberer SP-fremkalt plasmaproteinutskillelse med 50 %) ble beregnet fra lineær regresjonsanalyse. ;Fig. 2 illustrerer eksempel 3's evne til å produsere en doserelatert antagonisme av SP-fremkalt plasmaproteinutskillelse i marsvintrakea. Disse data antyder at eksempel 3 virker som en antagonist av NK^-reseptorer in vivo. ;Tabell 4, "antagonisme av SP-fremkalt plasmaproteinutskillelse i marsvinluftveier", inneholder data for forbindelsen ifølge eksempel 3 og dens (+)-enantiomer, forbindelsen ifølge eksempel 20A. Disse forbindelser er like kraftige NK-1-reseptorantagonister i dette system. ; Verdiene er middelverdier (95 % sikkerhetsgrenser). Forbind- eisene ble injisert intravenøst 2 min før SP-administrering. EDgo*-verdier er basert på minst 3 doser; minst 4 dyr ble anvendt pr. dose.
Antagonisme av NKA og kapsaicinfremkalt respiratoriske effekter i bevisste marsvin
In vivo-forsøk ble utført under anvendelse av Duncan Hartley hannmarsvin (250-350 g). Forandringer i bevisste pustemønstre ble overvåket i fire dyr samtidig under anvendelse av modifisert fullkroppspletysmografi bestående av fire små pleksiglassbokser, hver koblet til en referanseboks via Validyne DP 45-16 differensialtrykktransdusere. De fire bokser var utstyrt med et lufttilførselsrør (også anvendt for aerosolutlevering) og et luftutstrømningsrør. Tilførsels- og utstrømningsrørene var av samme lengde og snever diameter og gikk ut fra et felles tilførselskammer og ble utventilert til et felles utløpskammer. Dette system ble anvendt for å sikre at fluktuasjoner i tilførselsluft og atmosfæretrykk ville for-bli i fase og bli eliminert fra nettosignalet av differensial-trykktransduserne. De analoge trykksignaler ble digitalisert via et Data Translation DT2821 A- til D-bord. Data ble oppsamlet i en hastighet på 100 prøver/sekund/dyr. Hver syklus av trykkforandring ble analysert under anvendelse av følgende parametere: stigende og fallende kurve bestemt mellom minimums- og maksimumstrykk, forholdet mellom stigende og fallende kurve og størrelsesorden av forandringen mellom begynnelsesbunntrykk og toppsyklustrykk. Under anvendelse av disse verdier (og observasjon av dyrene) ble trykksyklusenekarakteriserti normale pustinger, tvungne utpustninger (tydelig ved abdominal heving), signifikante, respiratoriske hendelser (SRE; vanligvis hoste, mindre ofte nysing eller gisp som varkarakterisert vedforbigående, ekstremt store trykk-økninger som var skillbare fra støy) og bevegelse/støy med en PCAT 286 kjørt med et System V UNIX-operasjonssystem. Dyspnea ble definert som en signifikant, forlenget økning i pletysmo-graftrykk, som var assosiert med en observerbar skiftning til åndenød i dyret.
Under forløpet av et typisk forsøk hvori luftveis-reaksjonsevne på forskjellige bronkosammentrekkende midler ble undersøkt, ble aerosoler avgitt i 19 min (0,33 ml/min) under enDeVilbiss Ultraneb 99 ultrasonisk forstøver og dyrene ble overvåket under dette tidsrom. Før forstøvning ble et 1 minutts hvilepusting nedtegnet for å etablere et grunnlinje-trykk. I preliminære forsøk ble forskjellige konsentrasjoner av de bronkokonstriktive midler evaluert og den konsentrasjon ble valgt som maksimerte antallet av dyr som utviste dyspnea, men minimerte strengheten av responsen. Neurokinin A ble således utlevert ved en sluttkonsentrasjon på 0,05 % og kapsaicin 0,001 %. Bæreren for forstøvning av alle bronkokonstriktive midler var fosfatbuffret saltvann (pH 7,4) som ikke fremkalte noen respiratorisk effekt i seg selv. Antatte tachykininantagonister ble administrert enten (i.v.) 20 min før starten av aerosoleksponering eller oralt 1 t før starten (til marsvin etter fasting over natten).
"Antagonisme av NKA-fremkalte, respiratoriske effekter i bevisste marsvin", tabell 6, illustrerer effekten av forbindelsene ifølge eksempel 3, eksempel 20A og eksempel 5A på de respiratoriske effekter fremkalt av NKA-aerosol. Alle forbindelser reduserte effekten av NKA-aerosol som antydet ved en reduksjon i antall dyr som utviste dyspnea i respons på tachykinin eller en økning i tidsperioden (eller mengden av aerosol) som var nødvendig for å fremkalle dyspnearesponsen. Disse effekter var doseavhengige, dvs. jo høyere dosen av forbindelsen var, jo større svekkelse av NKA-formidlet effekt. Disse data indikerer at disse forbindelser er i stand til å fremkalle NK2-reseptorantagonisme i marsvin in vivo.
Forbindelser ble administrert 20 min før initiering av NKA-aerosol (0,05 %). Verdiene for hver behandling representerer middelverdien og SEM av data fra 5-37 dyr pr. dose.
Kapsaicinaerosol er kjent for å aktivere frigivelse av tachykininene SP og NKA fra sensoriske nerver i luftveiene i marsvin, som deretter kan virke på NKj- og NK2-reseptorene for å fremkalle respiratoriske effekter. Evnen til forbindelsene ifølge eksempel 3A og eksempel 20A til å svekke kapsaicinfremkalte, respiratoriske effekter, vist i tabell 7a, er utledet fra deres evne til å redusere forekomst av dyspnea, forlenge starten av responsen og redusere antallet av hostinger/gisp som finner sted under aerosoleksponering. Forbindelsen ifølge eksempel 3A så vel som forbindelsen ifølge eksempel 5, antagoniserer også effekten av kapsaicinaerosol når de administreres oralt som vist i tabell 7b. Disse data antyder at forbindelsene ifølge eksempel 3A, eksempel 20A og eksempel 5 inhiberer de endogene tachykininer frigitt av kapsaicinaerosol som fremkaller respiratoriske forandringer i bevisste marsvin in vivo.

Claims (12)

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen
hvori Gxer -CH2- og G2er -C(0)- eller Gxer -C(0)- og G2er -CH2-; m er 2 eller 3; n er 0 eller 1; Arxer et radikal valgt fra gruppen:
hvori R-l er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, CF3, C^-Cg-alkyl og C^ C^ alkoksy; Ar2er et radikal:
hvori R3er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, Ci-Cg-alkyl og C^-Cg-alkoksy; Yxer, når den er valgt individuelt, —C(0)NHR5, hvori R5er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Ci-Cg-alkyl, 3-hydroksy-2-butyryl-C1-C6-alkylester, 2-glutaryl-C1-C6-alkylester og -CH2CH2N(CH3)2; Y2er, når den er valgt individuelt, et radikal valgt fra gruppen
hvori R10er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; eller Yxog Y2sammen med deres bundne karbon, danner en spiro syklisk ring
hvori det bundne karbon er Ca; R12er fra 1 til 3 substituenter hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; R13er hydrogen; eller stereoisomerer eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat m er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Gjer —CH2— og G2er -C(0)-.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat G: er —C(0)— og G2er -CH2-.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er ( + )-eller (-)-8-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(2,6-dimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-1-fenyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-on, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksy1syreamid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(2,6-di-metoksybenzoyl )-pyrrolidin-3 -yl] -etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-(2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-[2-(2-metoksyfenyl)-acetyl]-pyrrolidin-3-yl]-etyl)-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(2-metoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(2,4-di-metoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-2-[(2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl)- pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karbonyl)-amino]-pentandisyredimetylester, (+)- eller (-)-l-[2-[l-benzyl-3-(3,4-diklor-fenyl)-5-okso-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-(benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-8-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-l-benzoylpyrrolidin-3-yl]-etyl]-1-fenyl-l,3,8-triaza-spiro[4, 5]-dekan-4-on, ( + )- eller (- )-2-[(l-(2-[l-benzoyl-3-(3,4-diklor-fenyl )-pyrrolidin-3-yl]-etyl)-4-fenyl-piperidin-4-karbonyl)-amino]-3-hydroksysmørsyrernetylester, (+)- eller (-)-l-[l-benzyl-3-naftalen-2-yl-5-okso-pyrrolidin-3-yl)-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-[2-(l-benzoyl-3-naftalen-2-yl-pyrrolidin-3-yl)-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+ ) - 1-[2-[3-(3,4-diklor-fenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenylpiperidin-4-karboksylsyreamid, (-)-1-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-1-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenylpiperidin-4-karboksylsyreamid, ( + )- eller (-)-l-[2-[3-fenyl-l-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl )pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenylpiperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyl)pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,5-di-metoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl-4-fenylpiperidin-4-karboksylsyreamid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-etyl]-4-fenyl-piperidin-4-karboksylsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid, (+)- eller (-)-l-[2-[3-(3,4-diklorfenyl)-l-(3-metdksybenzoyl )-pyrrolidin-3-yl] -etyl] -4-fenylpiperidin-4-karboksylsyreamid eller en blanding derav.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge ett av kravene 2-5 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-5 og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av neurogene, inflammatoriske sykdommer og tilstander.
9. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-5 og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma.
10. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-5 og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av smerte.
11. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-5 og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av respiratorisk sykdom.
12. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ett av kravene 1-5 og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av hoste.
NO954400A 1993-05-06 1995-11-03 Substituerte pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner som er anvendbare som tachykininantagonister NO309144B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5860693A 1993-05-06 1993-05-06
US21848394A 1994-03-28 1994-03-28
US22537194A 1994-04-19 1994-04-19
PCT/US1994/004498 WO1994026735A1 (en) 1993-05-06 1994-04-22 Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines useful as tachykinin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO954400D0 NO954400D0 (no) 1995-11-03
NO954400L NO954400L (no) 1996-01-08
NO309144B1 true NO309144B1 (no) 2000-12-18

Family

ID=27369482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO954400A NO309144B1 (no) 1993-05-06 1995-11-03 Substituerte pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner som er anvendbare som tachykininantagonister

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0696280B1 (no)
JP (1) JP3424174B2 (no)
CN (1) CN1081635C (no)
AT (1) ATE158580T1 (no)
AU (1) AU678023B2 (no)
CA (1) CA2160462C (no)
DE (1) DE69405862T2 (no)
DK (1) DK0696280T3 (no)
ES (1) ES2110761T3 (no)
FI (1) FI113047B (no)
GR (1) GR3025475T3 (no)
HU (1) HU224496B1 (no)
IL (1) IL109496A (no)
MX (1) MX9403386A (no)
NO (1) NO309144B1 (no)
NZ (1) NZ267209A (no)
TW (1) TW281675B (no)
WO (1) WO1994026735A1 (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2198084C (en) 1994-08-25 2000-03-28 Timothy P. Burkholder Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
EP0714891A1 (en) * 1994-11-22 1996-06-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU697599B2 (en) * 1995-03-15 1998-10-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
MX9707879A (es) * 1995-04-13 1997-11-29 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados de piperazina sustituidos novedosos que tienen actividad antagonista de receptor de taquinina.
US5661163A (en) 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
ES2134639T3 (es) * 1995-10-10 1999-10-01 Pfizer Antagonistas del receptor de nk-1 para la prevencion de la inflamacion neurologica en terapia de genes.
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
WO1997022604A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
IL130223A (en) * 1996-12-19 2005-09-25 Aventis Pharma Inc Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU718984B2 (en) * 1996-12-19 2000-05-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel carboxy substituted cyclic carboxamide derivatives
NZ501332A (en) 1997-05-30 2001-10-26 Sankyo Co Salts of optically active spiro[benzo[c]thiophene-1(3H),4'-piperidin]-2-oxide as antagonists against both P receptors and neurokinin A receptors
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
ES2309400T3 (es) * 2002-12-13 2008-12-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirrolidina y azetidina como antagonistas de ccr5.
TW200524868A (en) 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
JPWO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2006-12-28 住友製薬株式会社 新規ピペリジン誘導体
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP5007226B2 (ja) 2004-07-15 2012-08-22 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法
AU2005299852B2 (en) * 2004-10-22 2011-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
JP2008534504A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 月経前障害を治療するためのβラクタミルアルカン酸
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
BRPI0613403A2 (pt) 2005-07-15 2009-02-10 Amr Technology Inc tetrahidrobenzodiazepinas aril- e heteroarila-substituÍdas e uso das mesmas para bloquear a recaptaÇço de norepinefrina, dopamina e serotonina
RU2466991C2 (ru) 2005-07-19 2012-11-20 Эйзеван Фармасьютиклз, Инк. β-ЛАКТАМИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ ФЕНИЛАЛАНИНА, ЦИСТЕИНА И СЕРИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ВАЗОПРЕССИНА
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
PL2805945T3 (pl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) - (parp)
US20100105688A1 (en) 2007-01-24 2010-04-29 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3,5-diamino-6-(2,3-dichlophenyl)-1,2,4-triazine or r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-dichlorophenyl)-6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CN104945382B (zh) 2009-10-14 2020-02-07 默沙东公司 提高p53活性的取代的哌啶和其用途
WO2011137012A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
RU2623209C9 (ru) 2010-07-01 2018-01-22 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения посттравматического стрессового расстройства
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012143874A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A process for the preparation of morpholino sulfonyl indole derivatives
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
SMT201700595T1 (it) 2012-11-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme Composizioni e metodi per trattare il cancro
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
MX2021005502A (es) 2014-03-28 2023-01-16 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas.
WO2017005583A1 (en) * 2015-07-03 2017-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors
EP3525785A4 (en) 2016-10-12 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 INHIBITORS
MX2020002762A (es) 2017-09-15 2020-09-17 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar una lesión cerebral.
WO2019094312A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033288A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3025475T3 (en) 1998-02-27
IL109496A (en) 2000-07-26
CA2160462C (en) 1998-12-15
ATE158580T1 (de) 1997-10-15
HU9503153D0 (en) 1996-01-29
TW281675B (no) 1996-07-21
EP0696280B1 (en) 1997-09-24
FI955258A (fi) 1995-11-30
NZ267209A (en) 1997-09-22
CA2160462A1 (en) 1994-11-24
FI113047B (fi) 2004-02-27
NO954400L (no) 1996-01-08
AU678023B2 (en) 1997-05-15
JPH09500361A (ja) 1997-01-14
CN1081635C (zh) 2002-03-27
HUT74085A (en) 1996-11-28
NO954400D0 (no) 1995-11-03
DE69405862D1 (de) 1997-10-30
DE69405862T2 (de) 1998-01-15
EP0696280A1 (en) 1996-02-14
FI955258A0 (fi) 1995-11-02
DK0696280T3 (da) 1998-01-12
ES2110761T3 (es) 1998-02-16
JP3424174B2 (ja) 2003-07-07
AU6942694A (en) 1994-12-12
WO1994026735A1 (en) 1994-11-24
MX9403386A (es) 1995-01-31
IL109496A0 (en) 1994-08-26
HU224496B1 (hu) 2005-10-28
CN1124961A (zh) 1996-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309144B1 (no) Substituerte pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidiner som er anvendbare som tachykininantagonister
US5661160A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
EP0777666B1 (en) Substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases
NO310357B1 (no) Nye substituerte piperazinderivater med tachykininreseptorantagonistisk aktivitet
US5824690A (en) Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
KR100468552B1 (ko) 카르복시 치환된 신규 시클릭 카르복스아미드 유도체
EP0815105B1 (en) Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
US5861417A (en) Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
KR100339444B1 (ko) 타키키닌길항제로서 유용한 치환된 피롤리딘-3-일-알킬-피페리딘
EP0946548B1 (en) Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US5977139A (en) Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
EP1077942B1 (en) Carboxy substituted carboxamide derivatives as tachykinin receptor antagonists
MXPA99005744A (en) Novel heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
CZ223999A3 (cs) Karboxy-substituované cyklické karboxamidové deriváty, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees