MX2008014844A

MX2008014844A - 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamida-benzazepina, su preparacion, composiciones que las contienen y utilizacion.

Info

Publication number: MX2008014844A
Application number: MX2008014844A
Authority: MX
Inventors: Alain Commercon; Jidong Zhang; Frederico Nardi
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-05-24
Filing date: 2007-05-23
Publication date: 2009-02-17
Also published as: BRPI0712925A2; UY30368A1; FR2901554A1; IL194972A0; GT200800249A; WO2007135293A2; CA2649336A1; EA200870565A1; WO2007135293A3; NO20085285L; US20090099152A1; MA30561B1; CR10382A; PE20080705A1; KR20090010071A; TW200812971A; US7994162B2; ECSP088893A; DOP2007000104A; TNSN08402A1

Abstract

La invención especialmente se refiere a 2-alcoxi-3,a,5-trihidroxi- alquilamida-benzazepinas, su preparación, composiciones que las contienen y su utilización como medicamentos, especialmente fármacos anticancerígenos. Fórmula (I).

Description

2-ALCOXI-3.4.5-TRIHIDROXI-ALQUILAMIDA-BENZAZEPINA. SU PREPARACION. COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN Y UTILIZACION Descripción de la Invención La presente invención se refiere particularmente a 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamida-benzazepinas, su preparación, composiciones que las contienen y su utilización como medicamento. Más especialmente, y según un primer aspecto, la invención se refiere a 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamida-benzazepinas útiles como agentes anticancerígenos. En los documentos de patente US 6239127, US 20010044433 A1, WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673 y US 2002128474 A1 se han descrito 2-metox¡-3,4,5-trihidroxialquilamidas. Estos documentos describen esencialmente análogos y derivados de bengamida, un producto natural aislado de una esponja marina, Jaspis coriácea. Estos mismos productos han sido descritos en la bibliografía: J. Org. Chem. (1986), 51(23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9. El problema que propone resolver la presente invención es obtener nuevos productos que presentan una actividad anticancerígena. Además de mantener una actividad anticancerígena, algunos de estos nuevos productos pueden presentar igualmente propiedades ventajosas en relación con su actividad farmacológica, tal como su farmacocinética, biodisponibilidad, solubilidad, toxicidad, absorción o metabolismo.

La presente invención tiene como objeto los productos que responden a la fórmula general (I) siguiente: en donde: a) Ri se selecciona independientemente del grupo constituido por a Iq u i I o ( 1 a 12 átomos de carbono), alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil- alquilo(1 a 12 átomos de carbono), cicloalquil-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), cicloalquil-alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), heterociclil- alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), aril-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), aril- alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), estando opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos el grupo arilo de cada b) R2 se selecciona del grupo constituido por alq u ilo( 1 a 6 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, a Iq u i ltio( 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo (1 a 6 átomos de carbono), dialquilamino(1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), alcoxi(1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono); c) R3 se selecciona del grupo constituido por H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), 0(R5), R5; d) R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, Br, N(R5)2, N02, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), 0(R5), R5 o bien, dos sustituyentes R4, unidos a 2 carbonos adyacentes al fenilo, forman juntos un ciclo elegido entre cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o varios R4 ; e) m tiene por valor 0, 1, 2, 3, ó 4; f) R5 se elige independientemente entre un par de electrones no enlazantes, H, alquilo(1 a 12 átomos de carbono), alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), halógeno-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heteroarilaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, en el que cada R5 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente elegido entre OH, halógeno, alquilo(1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(1 a 4 átomos de carbono), a ri l-a Iq u i I o( 1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroaril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, -N(CH3)2, -NH2, CONH2, cada uno de los Rz se selecciona independientemente del grupo constituido por H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, en el que cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo(1 a 4 átomos de carbono), halógeno-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), en el que cada R5 está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre OH, halógeno, alquilo(1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(1 a 4 átomos de carbono), aril- alquilo(1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroaril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo; con la condición de que cuando R es (E) -CH = CH-C(CH3)3, R2 es metilo y R3 es H, cuando m es diferente de 0. La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula general (I) anterior, en donde R^ se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(1 a 12 átomos de carbono), alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), alq uin ilo(2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, a ri l-a Iq u i I o ( 1 a 12 átomos de carbono), aril-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), a ri l-a Iq u i n i lo(2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquinilo(2 a 12 átomos de carbono). La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula general (I) anterior, en donde R2 se selecciona del grupo constituido por alquilo(1 a 6 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquenil(2 a 12 átomos de carbono)-arilo, alquenil(2 a 12 átomos de carbono)-heteroarilo, alquiltio(1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), d i a I q u i I ( 1 a 6 átomos de carbono)amino-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(1 a 6 átomos de carbono). Según la invención, R-¡ se elige preferentemente entre -C(R6) = C(R7)(R8) en donde R6, R , y Rs se seleccionan independientemente entre H, a I q u i I o ( 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo. Más preferentemente, R se elige entre (E) -CH = CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH = CH-CH(CH3)2, (E) -CH = CH-C(CH3)3, o también entre (E) -C(CH3) = CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3) = CH-CH(CH3)2, y (E) -C(CH3) = CH-C(CH3)3. Más preferentemente, R^ se elige entre (E) -CH = CH-C5H9. Según la invención, R2 es preferentemente metilo.

Entre los objetos de la presente invención, un primer grupo se caracteriza porque R3 se selecciona independientemente entre: un grupo metilo o un grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo. Un segundo grupo se caracteriza porque R3 es H. Entre los objetos de la presente invención, un tercer grupo se caracteriza porque R4 se selecciona independientemente entre: F, C I , Br, fenilo, piridinilo. Un cuarto grupo se caracterizado porque m es 0. De manera preferida, la invención se refiere a los productos ejemplificados en la tabla 1. Según otro aspecto, la invención se refiere a los procedimientos de preparación de los productos de fórmula general (I) o (G). Los productos de fórmula general (G) son precursores, opcionalmente activos, de los productos de fórmula general (I). Los productos de fórmula general (I) se obtienen a partir de los productos de fórmula general ( ) por los procedimientos descritos o por una o varias reacciones clásicas para el experto en la materia tal como por ejemplo una ciclopropanación , una oxidación o una separación quiral. Los productos de fórmula general (I) o (G) pueden obtenerse por hidrólisis de un producto de fórmula general (II): , en donde ,, R2, R3, R y m son tal como se han definido anteriormente.

Los productos de fórmula general (II) pueden obtenerse por reacción de un producto de fórmula general (III): , en donde R3, R4 y m son tal como se han definido anteriormente, con un producto de fórmula general en donde R 1 > son tal como se han definido anteriormente. Los productos de fórmula general (I) o (G) pueden igualmente obtenerse por reacción de un producto de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente, con un producto de fórmula general (V): , en donde R,, R2 son tal como se han definido anteriormente. Los productos de fórmula general (V) pueden obtenerse por hidrólisis de un producto de fórmula general (IV): , en donde R-,, R2 son tal como se han definido anteriormente. Los productos de fórmula general (V) para los que Ri representa -CH = CH-R'i pueden obtenerse también por hidrólisis de un producto de fórmula general (VII): , en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, con el fin de obtener un producto de fórmula general (VI): en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, que sufre una metátesis con el fin de obtener producto de fórmula general (V): representa un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Los productos de fórmula general (VII) pueden obtenerse por doble deshidratación de un producto de fórmula general (VIII): , en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente. Los productos de fórmula general (G) y (II) tal como se ha definido anteriormente, con la excepción de aquellos para los que Ri es (E) -CH = CH-C(CH3)3, R2 es metilo y R3 es H y m es 0, son un objeto de la presente invención. Los productos de fórmula general (III) para los que R3 es H, metilo o (3,5-difluorofenil)-metilo y R4 es un átomo de bromo, fenilo o bien m tiene por valor 0, con la excepción de aquellos para los que R3 es H y m tiene por valor 0, son un objeto de la presente invención. Los productos de fórmula general (IV) y (V) para los que R2 es metilo y R^ es -(E) -CH = CH-C5H9 son un objeto de la presente invención . Los productos de fórmula general (VI) para los que R2 es metilo son un objeto de la presente invención. Los productos de fórmula general (VII) para los que R2 es metilo son un objeto de la presente invención. Los productos según la presente invención pueden existir en forma de bases, sales de adición de ácidos, solvatos, hidratos, o profármacos. Los productos según la invención pueden estar en forma no quiral, o racémica, o enriquecida en un estereoisómero, o enriquecida en un enantiómero; y opcionalmente pueden estar salificados. Se prefieren los productos para los que el carbono unido a la amina exocíclica es de configuración (S). Un producto de acuerdo a la invención podrá utilizarse para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, en particular un cáncer.

Los productos de la presente invención pueden igualmente utilizarse para la fabricación de un medicamento útil para prevenir o tratar un estado patológico en donde se hace una neovascularización o angiogénesis de forma inapropiada, es decir, en los cánceres en general y en los cánceres particulares tales como el sarcoma de Kaposi o el hemoangioma infantil, pero también en la artritis reumatoide, la osteoartritis y/o sus dolores asociados, las enfermedades inflamatorias del intestino tales como la recto-colitis hemorrágica o la enfermedad de Crohn's, las patologías del ojo tales como la degeneración macular asociada a la edad, las retinopatías diabéticas, la inflamación crónica, la psoriasis. La angiogénesis es un proceso de generación de nuevos vasos capilares a partir de vasos pre-existentes. La angiogénesis tumoral (formación de nuevos vasos sanguíneos), indispensable en el crecimiento tumoral, es igualmente uno de los factores esenciales de la diseminación metastática (Oncogene. 19 de mayo de 2003;22(20):3172-9; Nat Med. Enero de 1995; 1 (1 ):27-31.). La presente invención se refiere también a composiciones terapéuticas que contienen un compuesto según la invención, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable según el modo de administración elegido. La composición farmacéutica se puede presentar en forma sólida, líquida o en liposomas. Entre las composiciones sólidas se pueden citar polvos, cápsulas y comprimidos. Entre las formas orales también se pueden incluir las formas sólidas protegidas con respecto al medio ácido del estómago. Los soportes utilizados para las formas sólidas están constituidas particularmente por soportes minerales como fosfatos y carbonatos, o soportes orgánicos como lactosa, celulosas, almidón o polímeros. Las formas líquidas están constituidas por disoluciones, suspensiones o dispersiones. Contienen como soporte dispersivo bien agua, bien un disolvente orgánico (etanol, NMP u otros) o mezclas de agentes tensioactivos y disolventes o agentes complejantes y disolventes.

Las formas líquidas serán preferentemente inyectables y, por ello, tendrán una formulación aceptable para dicha utilización.

Las vías de administración por inyección aceptables incluyen vías intravenosa, intra-peritoneal, intramuscular y subcutánea, siendo preferida la vía intravenosa. La dosis administrada de los compuestos de la invención será adaptada por el médico en función de la vía de administración del paciente y del estado de éste último. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o mezclados con otros compuestos anticancerígenos. Entre las posibles asociaciones se pueden citar: • agentes alquilantes y principalmente ciclofosfamida, melfalán, ifosfamida, clorambucil, busulfán, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina • los derivados del platino como, en particular, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino • agentes antibióticos como, particularmente, bleomicina, mitomicina y dactinomicina • los agentes antimicrotubulares como, en particular, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, taxoides (paclitaxel y docetaxel) • las antraciclinas como, en particular, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona y losoxantrona • topoisomerasas de los grupos I y II tales como etoposida, teniposida, amsacrina, irinotecan, topotecan y tomudex • fluoropirimidinas tales como el 5-fluorouracilo, UFT, floxuridina • análogos de citidina tales como 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina • análogos de adenosina tales como la pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina • metotrexato y ácido folínico • las enzimas y diversos compuestos tales como L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinoico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptina así como las hormonas estrógenas, y andrógenas • los agentes antivasculares tales como los derivados de la combretastatina, por ejemplo la CA4P, las chalconas o la colchicina, por ejemplo ZD6126. y sus profármacos. • Los inhibidores de quinasas tales como ertonilib o imatinib • Agentes bioterapéuticos como anticuerpos tales como rituximab, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab o alemtuzumab • Los inhibidores del proteasoma tal como bortezomib; También es posible asociar los compuestos de la presente invención con un tratamiento con radiaciones. Estos tratamientos se pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencial. El tratamiento será adaptado por el médico en función de la enfermedad que haya que tratar. Definiciones El término "halógeno" hace referencia a un elemento elegido entre F, Cl, Br y I. El término "alquilo" hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo 2-metilpropilo, 1.1- dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1.1-dimetilpropilo, 1.2-dimetilpropilo, 2.2-dimetil-propilo, 1- etilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -etil-butilo, 2- etilbutilo, 3.3-dimetilbutilo, heptilo, 1 -etilpentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, y dodecilo son ejemplos de sustituyente alquilo.

El término "alquenilo" hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene una o varias insaturaciones, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes etilenilo, 1 -metiletilenilo, prop-1 -enilo, prop-2-enilo, Z-1 -metilprop-1 -enilo, E-1 -metilprop-1 -enilo, Z-1,2-dimetil-prop-1 -enilo, E-1, 2-dimetilprop-1 -enilo, but-1,3-dienilo, 1 -metilidenil-prop-2-enilo, Z-2-metilbut-1 ,3-dienilo, E-2-metilbut-1,3-dienilo, 2-metil-1-metilidenilprop-2-enilo, undec-1 -enilo y undec-10-enilo son ejemplos de sustituyente alquileno. El término "alquinilo" hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene al menos dos insaturaciones que están presentes en un par de átomos de carbono vecinos, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes etinilo; prop-1 -inilo; prop-2-inilo; y but-1-inilo son ejemplos de sustituyente alquinilo. El término "arilo" hace referencia a un sustituyente aromático mono- o policíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Los sustituyentes fenilo, naft-1-ilo; naft-2-ilo; antracen-9-ilo; 1 ,2,3,4-tetrahidronaft-5-ilo y 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo son ejemplos de sustituyente arilo. El término "heteroarilo" hace referencia a un sustituyente heteroaromático mono o policíclico que tiene de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. Los sustituyentes pirrol- -ilo; pirrol-2-ilo; pirrol-3-ilo; furilo; tienilo; imidazolilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; 1 ,2 ,4-triazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; tetrazolilo; piridilo; pirimidilo; pirazinilo; 1,3,5-triazinilo; indolilo; benzo[b]furilo; benzo[b]tienilo; indazolilo; bencimidazolilo; azaindolilo; quinoleilo; isoquinoleilo; carbazolilo; y acridilo son ejemplos de sustituyente heteroarilo.

El término "heteroátomo" hace referencia aquí a un átomo al menos divalente, diferente del carbono. N; O; S y Se son ejemplos de heteroátomo. El término "cicloalquilo" hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopentenilo; ciclopentadienilo; ciclohexilo; ciclohexenilo; cicloheptilo; biciclo[2.2.1 jheptilo; ciclooctilo; biciclo[2.2.2]octilo; adamantilo; y perhidronaftilo son ejemplos de sustituyente cicloalquilo. El término "heterociclilo" hace referencia a un sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene de 1 a 13 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos. Con preferencia, el sustituyente hidrocarbonado cíclico saturado o parcialmente insaturado será monociclico y contendrá 4 o 5 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos. Con relación al fenilo fusionado, cuando m tiene por valor cero se entiende que se trata de un fenilo no sustituido (o sustituido con 4 átomos de hidrógeno), y cuando m tiene por valor 1, 2, 3 o 4. se entiende que 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente R4.

Las ventajas de la invención se ilustrarán más particularmente mediante los siguientes ejemplos: Abreviaturas: Ac acetato; Bn bencilo; °C grados Celsius; cat. catalizador; CCF cromatografía en capa fina; CCP cromatografía en columna preparativa; cm centímetros; d desplazamiento químico; d doblete; dd doblete de dobletes; DMF dimetilformamida; DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado; dt doblete de tripletes; eq. equivalentes; ES+/- electropulverización (modos positivo/negativo); Et etilo; g gramo; h horas; Hz hertzios; Cl50 constante de inhibición hasta 50% de actividad; iPr isopropilo; d días; J constante de acoplamiento; CLAR cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas; m multiplete; Me metilo; mg miligramos; MHz megahertzios; mi mililitros; µ?_ microlitros; mm milímetros; µ?t? micrómetros; mmol milimoles; mn minutos; N mol.L 1; PF punto de fusión; Ph fenilo; ppm partes por millón; q cuadruplete; Rdto rendimiento; Rf factor de retención; RMN 1H resonancia magnética nuclear de protón; s singlete; sa singlete ancho; t triplete; TA temperatura ambiente; tBu tere-butilo; TFA ácido trifluoroacético; THF tetrahidrofurano; tR tiempo de retención; U.V. ultravioleta; V volt.

Ej1 : N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il]- ((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida En un matraz de 250 mi que contiene 2.0 g de 1(11, 4 mmol) (3-amino-1,3,4,5,-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona, comercializado por Interchim), 1.15 mi de TEA (11,4 mmol) y 50 mi de CHCI3, se adiciona a 0°C una disolución de 2.48 g de tBoc20 (11,4 mmol) en los 50 mi de CHCI3. El medio se agita durante 2h a 0°C bajo argón. Se lava el medio de reacción con 10 mi de HCI (1N) y 100 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad, se obtienen 3.75 g de un sólido crema que se tritura en 20 mi de éter isopropílico. Después de filtrar con succión se obtienen 2.3 g de 2 (sólido blanco agrietado). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.33 (s, 9H); 2.06 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); de 2.60 a 2.70 (m, 2H); 3.87 (m, 1H); 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.11 (t ancho, J = 7.5 Hz, 1H); de 7.21 a 7.29 (m, 2H); 9.68 (s, 1H).

Etapa 2: Preparación de [1 -(3,5-difluoro-bencil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]-carbamato de tere-butilo (3) En un matraz de 100 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 20 mi de THF y 0.5 g de 2 (1.81 mmol), se introducen a TA 72 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (1.81 mmol). El medio se agita durante 1h, y después se añaden 0,75 g (3.62 mmol) de bromuro de 3.5-difluorobencilo. Se deja el medio con agitación a TA durante una noche. Se añaden 50 mi de AcOEt, se lava la fase orgánica con 50 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtiene 1 g de un sólido blanco. Después de trituración con 20 mi de éter isopropílico y filtrado con succión, se obtienen 0.62 g de producto 3 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.35 (s, 9H); 2.10 (m, 2H); 2.52 (m parcialmente enmascarado, 1H); 2.61 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 5.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.96 (m, 2H); 7.09 (tt, J = 2.5 y 9.5 Hz, 1H); de 7.17 a 7.22 (m, 3H); de 7.25 a 7.34 (m, 2H). Etapa 3: Preparación de hidrocloruro de 3-amino-1 -(3,5-difluoro-bencil)-1 ,3,4,5-tetrahidro-1 -benzazepin-2-ona (4) Se ponen 0.62 g de 3 (1.54 mmol) en un matraz de 25 mi y se añaden 10 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). El medio se agita durante 5h a TA bajo argón. Después de evaporar el disolvente, se obtienen 0,46 g de amina 4 en forma de hidrocloruro que se utiliza directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 2.16 (m, 1H); 2.43 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 3.76 (dd, J = 7.5 y 11.5 Hz, 1H); 5.04 (d, J = 15.5 Hz, 1H); 5.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H); 6.99 (m, 2H); 7.14 (tt, J = 2.5 y 9.5 Hz, 1H); de 7.22 a 7.40 (m, 4H); 8.31 (s ancho, 3H). Etapa 4: Preparación de N-[1 -(3,5-difluoro-bencil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-S-ill^-^R.SS.eRJ-e- E^S.S-dimetil-but-l-eni -S-hidroxi^^-dimetil-I.S-dioxinan^-il]^-metoxi-acetamida (6) Se introducen sucesivamente en un tubo Wheaton, con agitación y en atmósfera de argón, 100 mg de 5 (352 µp???) (que puede prepararse según los modos de operación descritos en Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865), 239 mg de 4 (0.70 mmol), 146 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.77 mmol) en 2 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se añaden 3 mi de acetato de etilo al medio de reacción. Se lava sucesivamente con 3 mi de una solución de HCI (1N), y después con 3 mi de una solución saturada de NaHC03 y 3 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y después se evapora a sequedad. Se obtienen 450 mg de un aceite incoloro que se cromatografía sobre un cartucho de sílice (20g, eluyente, CH2CI2 /Me OH en gradiente MeOH 1 al 10%). Se recogen 122 mg del producto esperado 6. RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): (una mezcla 50% -50% de isómeros) 0.98 (s, 4.5H); 0.99 (s, 4.5H); 1.20 (s, 1.5H); 1.21 (s, 1.5H); 1.26 (s, 1.5H); 1.27 (s, 1.5H); 2.15 (m, 2H); 2.53 (m parcialmente enmascarado, 1H); 2.63 (m, 1H); 3.23 (s, 1.5H); 3.25 (m enmascarado, 1H); 3.26 (s, 1.5H); 3.75 (d, J = 8.5 Hz, 0,5H); 3.80 (d, J = 8.5 Hz, 0,5H); 3.91 (d ancho, J = 8.5 Hz, 0,5H); 3.96 (d ancho, J = 8.5 Hz, 0.5H); de 4.20 a 4.42 (m, 3H); de 4.95 a 5.11 (m, 2H); 5.44 (dd desdoblado, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.67 (d desdoblado, J = 16.0 Hz, 1H); 6.94 (m, 2H); 7.10 (m, 1H); de 7.18 a 7.37 (m, 4H); 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 0,5H); 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 0,5H). Etapa 5: Preparación de N-[1 -(3,5-difluoro-bencil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]- ((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida ( Ej 1 ) En un matraz de 10 mi, se mezclan 92 mg de 6 (157 µ????) en 0.8 mi de THF y 1.57 mi de ácido clorhídrico 1N (1,57 mmol), con agitación y bajo argón. La agitación se mantiene 5 h a TA. Se forma un precipitado, que se filtra con succión sobre un vidrio fritado. Después de lavado con 0.5 mi THF a continuación 2 mi de éter isopropílico y secado a vacío, se obtienen 70 mg de E j 1 (sólido blanco). ES: m/z = 569 MNa + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): (una mezcla 50% -50% de isómeros) 0.94 (s, 4.5H); 0.95 (s, 4.5H); 2.18 (m, 2H); 2.53 (m parcialmente enmascarado, 1H); 2.63 (m, 1H); 3.22 (s, 1.5H); 3.24 (s, 1.5H); de 3.26 a 3.33 (m enmascarado, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.94 (m, 1H); de 4.18 a 4.36 (m, 3H); 4.54 (d ancho, J = 4.5 Hz, 1H); de 4.98 a 5.10 (m, 2H); 5.28 (dd desdoblado, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.95 (m, 2H); 7.10 (tt, J = 2.5 y 10,0 Hz, 1H); de 7.17 a 7.36 (m, 4H); 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H); 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H). Ej2: N-[1-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida Etapa 1: Preparación de [1 -metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-1 -benzazepin-3-il]-carbamato de tere-butilo (7) En un matraz de 100 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 50 mi de THF y 1.2 g de 2 (4,34 mmol), se introducen a TA 174 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (4,34 mmol). El medio se agita durante 1h, y después se añaden 1.23 g (8.69 mmol) de ioduro de metilo. Se deja el medio con agitación durante una noche, se añaden 50 mi de AcOEt, se lava la fase orgánica con 100 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 1.3 g de un sólido blanco. Después de cromatografía sobre un cartucho de sílice (40 g) (eluyente CH2CI2/MeOH- en gradiente MeOH 1 al 10%). Se obtienen 0.66 g de producto 7 (sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.33 (s, 9H); 2.05 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.86 (m, 1H); 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.36 (m, 2H).

Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de 3-amino-1 -metil-1 ,3,4,5-tetrahidro-1 - benzazepin-2-ona (8) Se ponen 0.66 g de 7 (2,27 mmol) en un matraz de 50 mi y se añaden 15 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita durante 5h a TA bajo argón. Después de evaporar el disolvente, se obtienen 0,53 g de amina 8 en forma de hidrocloruro que se utiliza directamente en la etapa siguiente. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), D(ppm): 2.12 (m, 1H); 2.45 (m parcialmente enmascarado, 1H); de 2.68 a 2.79 (m, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.59 (dd, J = 7.5 y 11.5 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.35 (d ancho, J = 7.5 Hz, 1H); 7.40 (m, 2H); 8.38 (s ancho, 3H). Etapa 3: Preparación de (3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-((E)-(R)-1 -hidroxi-4,4-dimetil-pent-2-enil)-3-metoxi-dihidro-furan-2-ona (9) En un matraz de 250 mi que contiene 40 mi de agua y 3.6 g de 3 en suspensión, se añaden 17 mi de TFA en 10 mi de agua. Se agita el medio durante 1.5h a TA. Se diluye en medio con 290 mi de agua, se congela, a continuación se liofiliza. Se obtienen 4 g de un aceite que se cristaliza en 20 mi de éter isopropílico a TA. Después de filtrar con succión, lavar con éter isopropílico y secar a vacío a 40°C, se obtienen 2.46 g del producto esperado 7 (cristales blancos). PF: 123 °C. IC: m/z = 262 MNH4+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.00 (s, 9H); 3.41 (s, 3H); 3.93 (dd, J = 2.5 y 9.0 Hz, 1H); de 4.22 a 4.31 (m, 3H); 5.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 5.42 (dd, J = 5.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H). IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm \ Etapa 4: Preparación de N-[1 -metil-2-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida (Ej2) Se introduce sucesivamente en un tubo Wheaton, con agitación y en atmósfera de argón, 36 mg de 9 (147 pmol), 66.8 mg de 8 (0.30 mmol), 61 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.37 mmol) en 1.0 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se evapora directamente el medio de reacción a sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (5g, eluyente CH2CI2/MeOH - en gradiente MeOH 1 al 10%). Se recogen 39 mg del producto esperado Ej2. ES: m/z = 457 MNa + ; m/z = 435 MH + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): (una mezcla 50% -50% de isómeros) 0.95 (s, 4.5H); 0.96 (s, 4.5H); 2.06 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); de 2.60 a 2.75 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); de 3.25 a 3.35 (m enmascarado, 1H); 3.29 (s ancho, 3H); 3.51 (m ancho, 1H); 3.66 (d, J = 7.5 Hz, 0,5H); 3.67 (d, J = 7.5 Hz, 0,5H); 3.93 (m, 1H); 4.21 (m, 1H); de 4.28 a 4.60 (m ancho, 3H); 5.28 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 0,5H); 5.30 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 0,5H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 0,5H); 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 0,5H); 7.22 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); de 7.37 (m, 2H); 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 0,5H); 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 0,5H). Ej3: N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida y Ej3a & Ej3b Etapa 1: Preparación de (7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)-carbamato de terc-butilo (10) En un matraz de 100 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 40 mi de AcOEt y 0.5 mg de 2 (1.8 mmol), se introducen a TA 472 mg de N-bromosuccinimida (2.65 mmol). Se deja el medio con agitación durante una noche, se lava con 40 mi de HCI (1N), 40 mi de agua saturada de NaHC03 y 40 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 1.3 g de un aceite que cristaliza en 10 mi de éter isopropílico. Después de filtrar con succión se obtienen 450 g de 10 (sólido blanco). RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.05 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); de 2.58 a 2.72 (m, 2H); 3.86 (m, 1H); 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 2.0 y 8.5 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.7 (s, 1H). Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de 3-amino-7-bromo-1 ,3,4,5-tetrahidro-1 -benzazepin-2-ona (11) Se ponen 0,45 g de 10 (1,27 mmol) en un matraz de 25 mi y se añaden 10 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). El medio se agita durante 5h a TA bajo argón. Se forma un precipitado, que se filtra sobre un vidrio fritado, se lava con 5 mi de dioxano, a continuación 5 mi de éter isopropílico. Se obtienen 0,38 g de amina 11. en forma de hidrocloruro.

RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 2.12 (m, 1H); 2.51 (m parcialmente enmascarado, 1H); de 2.65 a 2.84 (m, 2H); 3.72 (dd, J = 8.0 y 11.5 Hz, 1H); 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.25 (s, 3H); 10,35 (s, 1H). Etapa 3: Preparación de (R)-N-(7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)-2-[(4R,5S.6R)-6-((E)-3,3-dimetil-but-1 -enil)-5-hidroxi-2,2-dimetil-1 ,3-dioxinan-4-il]-2-metoxi-acetamida (12) Se introducen sucesivamente en un tubo Wheaton, con agitación y en atmósfera de argón, 100 mg de 5 (352 pmol), 205 mg de 1J_ (0.70 mmol), 146 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.77 mmol) en 2 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se evapora a sequedad, a continuación se purifica por cromatografía sobre un cartucho de sílice (20g) con un eluyente CH2CI2/MeOH (en gradiente MeOH 1 al 10%). Se recogen 160 mg del producto esperado 1_2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): (una mezcla 70% -30% de isómeros) 0.99 (s, 9H); 1.23 (s, 0.9H); 1.25 (s, 2.1H); 1.28 (s, 0.9H); 1.29 (s, 2.1H); 2.08 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); de 2.65 a 2.76 (m, 2H); de 3.21 a 3.34 (m enmascarado, 1H); 3.24 (s, 2.1H); 3.26 (s, 0.9H); 3.73 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H); 3.78 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H); 3.90 (d ancho, J = 8.5 Hz, 0,3H); 3.96 (d ancho, J = 8.5 Hz, 0,7H); de 4.12 a 4.43 (m, 3H); 5.43 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 0,3H); 5.44 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 0,7H); 5.68 (d ancho, J = 16.0 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 0.7H); 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H); 9.85 (s, 0.3H); 9.89 (s, 0,7H). Etapa 4: Preparación de N-(7-bromo-2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida (Ej3) y Ej3a & Ej3b En un matraz de 25 mi, se introducen 150 mg de 1_2 (258 µ????) en 1.4 mi de THF y 2.78 mi de ácido clorhídrico 1N, con agitación y bajo argón. La agitación se mantiene 4.5 h a TA. Se neutraliza el medio con NaOH (1N) hasta pH 7. y se extrae con 2 veces 3 mi de AcOEt. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgS04 y después se filtran y evaporan hasta sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (10g), eluyendo con CH2CI2/MeOH (en gradiente MeOH 1 al 10%). Se recogen 65 mg del producto esperado Ej3. 40 mg del Ej3 se separan por CLAR quiral preparativa (Chirapad AD-H 5 pm 250 x 4.6 mm, caudal 1 ml/min, fase móvil: Heptano 50%-EtOH 50%, TEA 0,1%), para dar 9 mg del Ej3a (tr = 7.48 min) y 20 mg del Ej3b (tr = 9.71 min). ES: m/z = 497 (M-H)\ Ej3: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): (una mezcla 70% - 30% de isómeros) 0.95 (s, 6.3H); 0.96 (s, 2.7H); 2.09 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); de 2.65 a 2.73 (m, 2H); de 3.19 a 3.33 (m enmascarado, 1H); 3.22 (s, 2.1H); 3.29 (s, 0.9H); 3.52 (m, 1H); 3.66 (d, J = 8.0 Hz, 0,3H); 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 0,7H); 3.94 (m, 1H); de 4.16 a 4.41 (m, 3H); 4.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.28 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 0,3H); 5.30 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 0,7H); 5.61 (d J = 16.0 Hz, 0,3H); 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 0,7H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.91 (s, 0,3H); 9.95 (s, 0,7H). Ej3a: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.96 (s, 9H); 2.07 (m, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.70 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); de 3.27 a 3.35 (m enmascarado, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.90 (s, 1H). Ej4: N-(7-fe ni 1-2-0X0-2,3, 4, 5-tetrah id ro-1 H-1 -benzazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida y Ej4a & Ej4b En un matraz de 100 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 22 mi de agua, 6.5 mi de dioxano y 1.08 g de 1_0 (3,04 mmol), se introducen 371 mg de ácido fenilborónico (3,04 mmol), 62 mg de cloruro de 1.1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (C35H3oCl4FeP2Pd, PM 816.65, 0,025 mmol) y 3.96 g de carbonato de cesio (12,16 mmol). Se calienta a 100°C el medio con agitación durante 1 h. Se filtra el medio sobre celite, se lava con 10 mi de dioxano, 10 mi de CH2CI2 y 10 mi de MeOH. El filtrado se concentra a vacío. Se añaden a continuación 25 mi de AcOEt y se lava con 2 veces 25 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (50g), eluyendo con CH2CI2/MeOH (en gradiente MeOH 1 a 10%). Se recogen 350 g de producto esperado 13 (sólido blanco). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.09 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); de 2.63 a 2.79 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.56 (dd, J = 2.0 y 8.5 Hz, 1H); 7.58 (s ancho, 1H); 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 9.77 (s, 1H). Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de 3-amino-7-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-1-benzazapin-2-ona (1 ) Se ponen 0,35 g de 13 (0.99 mmol) en un matraz de 20 mi y se añaden 5 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). El medio se agita durante 5h a TA bajo argón. Se forma un precipitado que se filtra con succión y se lava con 5 mi de dioxano, a continuación 5 mi de éter isopropílico. Después de secado, se obtienen 0,23 g de amina 4 en forma de hidrocloruro.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 2.18 (m, 1H); 2.55 (m parcialmente enmascarado, 1H); de 2.74 a 2.90 (m, 2H); 3.76 (dd, J = 8.5 y 12,0 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.60 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); de 7.64 a 7.69 (m, 3H); 8.19 (s ancho, 3H); 10,35 (s, 1H). Etapa 3: Preparación de (R)-N-(7-fenil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)-2-[(4R,5S.6R)-6-((E)-3,3-dimetil-but-1 -enil)-5-hidroxi-2,2-dimetil-1 ,3-dioxinan-4-il]-2-metoxi-acetamida ( 15) Se introduce sucesivamente en un tubo Wheaton, con agitación y en atmósfera de argón, 100 mg de 5 (352 µ?t???), 203 mg de 1_4 (0.70 mmol), 146 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.77 mmol) en 2 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se evapora a sequedad, a continuación se purifica por cromatografía sobre un cartucho de sílice (20g) con un eluyente CH2CI2/MeOH (en gradiente MeOH: 1 a 10%). Se recogen 150 mg del producto esperado 1_5. RMN 1H (300 M Hz, DMSO-d6), d (ppm): (una mezcla 60% -40% de isómeros): 0.99 (s, 9H); 1.23 (s, 1.2H); 1.25 (s, 1.8H); 1.28 (s, 1.2H); 1.30 (s, 1.8H); 2.11 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.78 (m, 2H)¡ de 3.22 a 3.35 (m enmascarado, 1H); 3.25 (s, 1.8H); 3.27 (s, 1.2H); 3.74 (d, J = 8.5 Hz, 0.6H); 3.77 (d, J = 8.5 Hz, 0,4H); 3.91 (d ancho, J = 8.5 Hz, 0.4H); 3.96 (d ancho, J = 8.5 Hz, 0.6H); de 4.20 a 4.44 (m, 3H); 5.44 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.57 (d ancho, J = 8.5 Hz, 1H); 7.62 (s ancho, 1H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H); 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 0,4H); 9.87 (s, 0.4H); 9.92 (s, 0.6H).

Etapa 4: Preparación de N-(7-fenil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidrox¡-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida (Ej4) y Ej4a & Ej4b En un matraz de 20 mi, se introducen 150 mg de 1_5 (280 µ????) en 1.4 mi de THF y 2.78 mi de ácido clorhídrico 1N, con agitación y bajo argón. La agitación se mantiene 4 h a TA. Se neutraliza el medio con NaOH (1N) hasta pH 7. y se extrae con 2 veces 5 mi de AcOEt. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre MgS04 y después se filtran y evaporan hasta sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (10 g), eluyendo con CH2CI2/MeOH (en gradiente MeOH 1 al 10%). Se recogen 85 mg del producto esperado Ej4. 58 mg del Ej4 se separan por CLAR quiral preparativa (Chirapad AD-H 5 µ?? 250 x 4.6 mm, caudal 1ml/min, fase móvil: Heptano 70%-EtOH 30%, TEA 0,1%), para dar 16 mg del Ej4a (tr = 13,42 min) y 40 mg del Ej4b (tr = 18.96 min). ES: 497 MH + . Ej4: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): (una mezcla 70% - 30% de isómeros) 0.95 (s, 2.7H); 0.99 (s, 6.3H); 2.11 (m, 1H); 2.35 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); de 3.25 a 3.35 (m enmascarado, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.68 (d, J = 8.5 Hz, 0,3H); 3.70 (d, J = 8.5 Hz, 0,7H); 3.95 (m, 1H); de 4.22 a 4.33 (m, 2.3H); 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 0.7H); 4.55 (m, 1H); 5.30 (m, 1H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 0,3H); 5.63 (d, J = 16.0 Hz, 0,7H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.57 (dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H); 762 (s ancho, 1H); 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.93 (s, 03H); 9.99 (s, 0,7H). Ej4a: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.95 (s, 9H); 2.10 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); de 3.27 a 3.33 (m enmascarado, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.93 (m, 1H); de 4.22 a 4.32 (m, 3H); 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 5.29 (dd, J = 7.0 y 16.0 Hz, 1H); 5.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.56 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.67 (m, 2H); 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.93 (s, 1H). Ej4a: (2ft,3R,4S,5R.6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-A/-[(3S)-2-oxo-7-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l-benzazepin-S-ilJnon-e-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]carbamato de ferc-butilo (2a) En un matraz de 2 I que contiene 20,0 g de la (113.5 mmol) ((s)-3-amino-1 ,3,4,5,-tetrahidro-2H-1 - benzazepin-2-ona, preparado según los modos de operación descritos en J. Org. Chem. 1997, 62, 8271), y 500 mi de CHCI3, se añaden a 0°C, 16 mi de TEA (113.5 mmol), una disolución de 24,77g de tBoc20 (113.5 mmol) en los 500 mi de CHCI3. Se agita el medio durante 1 noche. Se lava el medio de reacción con 500 mi de HCI (0.5N) y 500 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora a sequedad, se disgregan los sólidos con 200 mi de éter isopropílico. Después de filtrar con succión se obtienen 30,02 g de 2a (sólido blanco agrietado). [a]D: -229,0 +/- 2.5 (c=1.852 mg/0.5 mi MeOH) RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.33 (s, 9H); de 1.98 a 2.25 (m, 2H); de 2.59 a 2.71 (m, 2H)¡ 3.89 (m, 1H); 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H); de 7.20 a 7.30 (m, 2H); 9.68 (s, 1H).

Etapa 2: Preparación de [(3S)-7-bromo-2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]carbamato de rere-butilo (10a) En un matraz de tres bocas de 2 I, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 1.5 I de AcOEt y 8.47 g de 2a (103,0 mmol), se introducen a TA 23.5 mg de N-bromosuccinimida (136 mmol) en 4 veces durante 3 días. Se deja el medio con agitación durante una noche adicional, se lava con 500 mi de HCI (0.5N), 500 mi de agua saturada de NaHC03 y 500 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 38 g de merengue marrón. Se purifica por cromatografía sobre un cartucho de sílice (600g) eluyendo con Heptano/AcOEt (70/30). Se recogen 20,46 g de producto esperado 10a (sólido blanco). RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.05 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); de 2.56 a 2.73 (m, 2H); 3.87 (m, 1H); 6.97 (m, 2H); 7.45 (dd, J = 2.0 y 8.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 9.75 (s, 1H). Etapa 3: Preparación de [(3S)-2-oxo-7-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]carbamato de íerc-butilo (13a) En un matraz de 500 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 142 mi de agua, 42 mi de dioxano y 7.0 g de 10a (19,71 mmol), se introducen 2.643 mg de ácido fenilborónico (21.68 mmol), 402 mg de cloruro de 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (C35H3oCI FeP2Pd, PM 816.65, 0,493 mmol) y 25.69 g de carbonato de cesio (78.84 mmol). Se calienta a 100°C el medio con agitación durante 4 h. Se concentra a vacío el dioxano, se añaden 100 mi de agua destilada, a continuación se extrae con 2x200 mi de AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 7 g de un sólido marrón se disuelve en 55 mi de tolueno en caliente. Después de dejarlo reposar durante 1 noche a TA, se filtran con succión las agujas, y se lava con 5 mi de tolueno y 5 mi de éter isopropílico. Se obtienen después de secado a vacío 5.63 g del producto esperado 13a. PF= 198.6 + /- 1°C [a]D: -157,0 +/- 2.1 (c=2,332 mg/0.5 mi MeOH) MS: m/z = 353 [M + H] + ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.34 (s, 9H); 2.09 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); de 2.65 a 2.80 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.54 (dd, J = 2.0 y 8.5 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 9.76 (s, 1H). Etapa 3: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-7-fenil-1 ,3,4,5-tetrahidro-2/-/-1 -benzazepin-2-ona (14a) Se ponen 5.63 g de 13a (15.97 mmol) en un matraz de 250 mi y se añaden 140 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). El medio se agita durante 4h a TA bajo argón. Se forma un precipitado que se filtra con succión y se lava con 5 mi de dioxano, a continuación 5 mi de éter isopropílico. Después de secado, se obtienen 5.7 g de amina 14a en forma de hidrocloruro.

PF= 198.6 + /- 1°C [a]D: -292,0 +/- 3.2 (c=1.894 mg/0.5 mi MeOH) RMN H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 2.19 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); de 2.72 a 2.91 (m, 2H); 3.78 (m, 1H); 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H)¡ 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.60 (dd, J = 2.0 y 8.5 Hz, 1H); 7.69 (m, 3H); 8.29 (s ancho, 3H); 10,35 (s, 1H). Etapa 4: Preparación de (2f?,3 ,4S,5f?.6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimet¡l-A/-[(3S)-2-oxo-7-fenM-2,3,4,5-tetrahidro-1 A7-1-benzazepin-3-il]non-6-enamida (Ej4a ) En un matraz de 150 mi con agitación y bajo atmósfera de argón se introducen sucesivamente 2.3 mg de 9 (9.42 mmol), 2.72 mg de 14. (9.42 mmol), 3.63 g de 2-etilhexanoato de sodio (21.84 mmol), y 50,0 mi de THF. La agitación se mantiene durante 48 horas a TA. Se evapora directamente el medio de reacción a sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (300g, eluyente AcOEt), se obtienen 3.7 g de un sólido blanco que se vuelve a purificar sobre un cartucho de sílice (240g, eluyente CH2CI2/MeOH - en gradiente MeOH: 1 a 5%). Se recogen 3.23 g de producto esperado Ej4a (sólido blanco). [a]D: -54.6 +/- 0.9 (c=2.989 mg/0.5 mi MeOH) MS: m/z = 497 [M + H] + ; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 0.95 (s, 9H); 2.11 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.79 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.30 (m enmascarado, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.93 (m, 1H); de 4.20 a 4.32 (m, 3H); 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 5.30 (dd, J = 7.5 y 16.0 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.57 (dd, J = 2.0 y 8.5 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 9.92 (s, 1H).

Ej5: (2ft,3ft,4S,5f?.6E)-7-ciclopent¡l-3,4,5-tr¡hidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-2-oxo-7-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-¡l]hept-6-enamida En un matraz de 4000 mi, equipado de agitación mecánica, se carga con nitrógeno 178.2 g de PPh3 (0.679 mol), 84.1 g de imidazol (1.235 mol), y 2430 mi de THF anhidro. Se adicionan con precaución 156.8 g de yodo bisublimado (0.618 mol) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción a 30°C. Se lleva este medio a reflujo (66°C) durante 1 h, a continuación se añaden progresivamente 81 g de 16 (0.309 mol) (que puede prepararse según los modos de operación descritos en Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) a 66°C +/- 2°C. El medio homogéneo así obtenido se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja volver a 20°C +/- 5°C, a continuación se vierten 1000 mi de una disolución de NaHC03 al 10% (efervescente, atérmico) (pH 8.0-8.5). A continuación se añaden 185.5 g de Na2S203 hasta la decoloración casi total (aparición de un precipitado mineral). Después de agitación a 20°C +/- 5°C durante 30 minutos, se filtra y se enjuaga con THF el sólido. El filtrado THF/H20 se concentra parcialmente en evaporador rotativo a una temperatura inferior a 35°C. El concentrado acuoso se satura con NaCI y se extrae con 1500 mi de CH2CI2- La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se recoge en 2000 mi de una mezcla H20/Acetona (75/25), se filtran los insolubles y se enjuagan con la mezcla H20/Acetona (75/25). Los filtrados se concentran en evaporador rotativo a 50°C y 20 mbar, y se filtran de nuevo sobre un vidrio fritado (porosidad N°4). La fase acuosa se satura con NaCI, se extrae 3 veces con CH2CI2 (1000 mi, 500 mi, y 250 mi). Las fases orgánicas se juntan, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan a sequedad para dar 60 g de producto bruto, que se disuelve en 250 mi de CH2CI2. Se añaden a continuación a la disolución 30 g de sílice. Después de agitación durante 15 min, se filtra la sílice, se aclara 2 veces con CH2CI2 (250 mi y 100 mi). El filtrado se concentra a sequedad y se seca a 1 mbar a 20°C para dar 54.8 g del producto esperado 17 (sólido blanco) RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), S (ppm): 5.85 (m, 1H); 5.35 (d, 1H); 5.25 (d, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 4.43 (d, 1H); 4.22 (m, 1H); 3.40 (s, 3H); 1.49 (s, 3H); 1.30 (s, 3H). Etapa 2: Preparación de (3ft,4F?,5S)-4-hidroxi-5-[(1 R)-1 -hidroxiprop-2-en-1-il]-3-metoxidihidrofuran-2(3H)-ona (18) En un matraz de 100 mi que contiene 1.0 g de 17. (4,38 mmol), 10 mi de agua y 14 mi de THF, se añaden a 0°C gota a gota 10 mi de TFA. Se deja el medio volver a TA y se agita durante 1 noche. Se concentra a continuación el medio a presión reducida a TA y se añaden 50 mi de agua, se congela y I i of i liza. El liofilizado se hace una pasta en heptano en presencia de un mínimo de metanol, después de la evaporación de los disolventes, se obtienen 778 mg de 1_8 esperado (sólido blanco). MS: m/z = 211 [M + Na]+, 189 [M + H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 3.42 (s, 3H); 3.98 (dd, J = 2.5 y 9.0 Hz, 1H); de 4.25 a 4.34 (m, 3H); 5.22 (dm, J = 10.5 Hz, 1H); 5.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 5.44 (d parcialmente enmascarado, J = 16.5 Hz, 1H); 5.46 (m, 1H); 5.97 (m, 1H). Etapa 3: Preparación de (3R,4 ,5S)-5-[(1 R,2E)-3-ciclopentil-1 - hidroxiprop-2-en-1 -il]-4-hidroxi-3-metoxidihidrofuran-2(3-)-ona En un vial de 5 mi, se introducen 100 mg (0.53 mmol) de 18,, 4 mi de CH2CI2, 726 µ?_ (5,3 mmol) de vinilciclopentano, a continuación 90.2 mg (106 µ?t???) de catalizador de Grubbs de segunda generación. Se calienta la disolución 10 min a 60 °C con microondas. El disolvente se evapora a continuación a sequedad a presión reducida, a continuación el residuo se purifica en columna de sílice Biotage 12-M (eluyente: Hept/AcOEt 40/60). El producto J_9 (76.3 mg, Rf = 0,35 en las condiciones de elución utilizadas) se obtiene en forma de un sólido marrón. MS: m/z = 279 [M + Na] + , 257 [M + H] + RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 5.82 (dd, 1 H, J = 8 Hz y 16 Hz,), 5.50 (dd, 1 H, J = 6 Hz y 16 Hz), 5.39 (d, 1H, J=4.5 Hz), 5.15 (d, 1 H, J = 6 Hz), 4.27 (m, 3H), 3.95 (dd, 1 H, J = 3 Hz y 8 Hz), 3.41 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.26 (m, 2H) Etapa 4: Preparación de (2f?,3R,4S,5R.6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-A/-[(3S)-2-oxo-7-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ?- -benzazepin-3-il]hept-6-enamida (Ej5) Se introducen sucesivamente en un tubo Wheaton, con agitación y en atmósfera de argón, 100 mg de 1_9 (0.39 mmol), 112.6 mg de 14a (0.39 mmol), 162 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.98 mmol) en 2.0 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se evapora directamente el medio de reacción a sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (12g, eluyente AcOEt), se obtienen 92 mg del producto esperado Ej5 (sólido blanco). ES: m/z = 531 MNa + ; m/z = 509 MH + . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm): De 1.13 a 1.73 (m, 8H); 2.11 (m, 1H); de 2.29 a 2.45 (m, 2H); de 2.70 a 2.85 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.30 (m enmascarado, 1H); 3.50 (m, 1H); 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.92 (m, 1H); de 4.19 a 4.38 (m, 3H); 4.52 (s ancho, 1H); 5.36 (dd, J = 7.5 y 16.0 Hz, 1H); 5.58 (dd, J = 8.0 y 16.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.58 (d ancho, J = 8.5 Hz, 1H); 7.62 (s ancho, 1H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 9.92 (s, 1H).

Ej 6: (2ft,3ft,4S,5ft.6£)-7-c¡clopentil-3,4,5-tr¡hidroxi-2-metoxi-A/-[(3S-1 - metí l-2-oxo-2,3,4, 5-tet ra h id ro-1 H-1 -be nzazep i n-3-il]hept-6-enamida Etapa 1: Preparación de [(3S)-1 -metil-2-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]carbamato de rere-butilo (7a) En un matraz de 500 mi, con agitación y atmósfera de argón, que contiene 260 mi de THF y 6.2 g de 2a (22.44 mmol), se introducen a TA 0.898 mg de hidruro de sodio en suspensión al 60% en aceite (22.44 mmol). El medio se agita durante 1h, y después se añaden 3.823 g (26.94 mmol) de ioduro de metilo. Se deja el medio con agitación durante una noche, se añaden 500 mi de AcOEt, se lava 2 veces la fase orgánica con 500 mi de agua. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se obtienen 6.85 g de producto bruto. Después se cromatografía sobre un cartucho de sílice (250 g, eluyente, Heptano/AcOEt-en gradiente AcOEt:10 a 50%). Se obtienen 4.47 g de producto 7a. (sólido blanco). PF= 133.2 +/- 1°C [a]D: -204.8 +/- 2.2 (c=2.484 mg/0.5 mi MeOH) Etapa 2: Preparación de hidrocloruro de (3S)-3-amino-1 -metil-1 ,3,4,5-tetrahidro-2/-/-1 -benzazepin-2-ona (8a) Se ponen 4.36 g de 7a (15.01 mmol) en un matraz de 250 mi y se añaden 110 mi de una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). Se agita durante 4h a TA bajo argón. Después de evaporación del disolvente, se disgrega el sólido con 25 mi de éter isopropílico y se filtra a vacío sobre vidrio fritado. Después de secado, se obtienen 3.1 g de amina 8a. en forma de hidrocloruro que se utiliza directamente en la etapa siguiente. PF= 221 ,7 +/- 1°C [a]D: -257.1 +/- 2.8 (c=2.696 mg/0.5 mi MeOH) Etapa 3: Preparación de (2f?,3 ,4S,5/:?.6E)-7-ciclopentil- 3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-/V-[(3S)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1/-/-1-benzazepin-3-il]hept-6-enamida (Ej6) Se introducen sucesivamente en un tubo Wheaton, con agitación y en atmósfera de argón, 100 mg de 1_9 (0.39 mmol), 88,42 mg de 8a. (0.39 mmol), 162 mg de 2-etilhexanoato de sodio (0.98 mmol) en 2.0 mi de THF. La agitación se mantiene durante 24 horas a TA. Se evapora directamente el medio de reacción a sequedad. El producto bruto se cromatografía sobre un cartucho de sílice (12g, eluyente AcOEt), se obtienen 60 mg del producto esperado Ej 6 (sólido blanco). ES: m/z = 447 MH + . RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 1.21 (m, 2H); de 1.41 a 1.73 (m, 6H); 2.03 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); de 2.60 a 2.75 (m, 2H); 3.21 (s, 3H); de 3.25 a 3.35 (m enmascarado, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.35 (dd, J = 7.5 y 16.0 Hz, 1H); 5.57 (dd, J = 8.5 y 16.0 Hz, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.39 (m, 2H); 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H). Actividad biológica de los productos preparados: En el momento del depósito de la solicitud, se ha medido que el Caco2-TC7 del producto del ejemplo 4a (único punto Papp = 48.10"7 cm.s"1) es mejor que el del producto del ejemplo 22a (único punto Papp = 6.10"7 cm.s"1) descrito en la solicitud de patente WO2006/056696. La actividad antiproliferativa de los productos de los ejemplos de la tabla 1 se ha determinado por medida de la inhibición de la proliferación celular de células HCT116. Las células se siembran en un medio de cultivo celular a una concentración de 10,000 células por pocilio, en 0,17 mi de medio, y se añaden 20 µ? de producto a ensayar, a diferentes concentraciones, y 10 µ? de Timidina [metil-14C] (100 µ??/?t?? -actividad específica 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies referencia NEC568 lote 3550-001), a continuación las células se incuban a 37°C y 5% de C02. Medio utilizado para el cultivo de células HCT116: medio DMEM 2 mM L-glutamina, 200 Ul/ml penicilina, 200 pg/ml estreptomicina y 10% (V/V) de suero fetal de ternera (Life Technologies). Después de 96 horas, la incorporación de 14C-timidina se cuenta en un contador de centelleo líquido 1450 Microbeta Wallac Trilux. Los resultados R se expresan en cpm (cuentas por minuto) y se convierten en porcentaje de inhibición de crecimiento Gl% haciendo primeramente la sustracción de la media del número de cpm de los pocilios sin células B y dividiendo a continuación por el número de cpm de los pocilios de células no tratadas C que comprenden 20 µ?_ de medio de dilución del producto que contiene 1% de etanol. (Gl % = (R - B) x 100 / C %). Los valores de Cl50 se calculan con ayuda de la ecuación 205 de la aplicación XLFit (IDBS Company, GB) por análisis de regresión no lineal utilizando el algoritmo Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appl, vol 11, No. 2. Junio, 1963). Los productos de la tabla 1 presentan una CI50 sobre las células HCT116 generalmente inferior a 30µ?, y preferentemente inferior a 100nM. Por ejemplo, el producto del ejemplo 1 tiene una IC50 de 14 nM, el producto del ejemplo 3 tiene una IC50 de 58 nM. El producto del ejemplo 2 tiene una CI50 de 15 nM, el producto del ejemplo 3a tiene una CI50 de 32 nM, el producto del ejemplo 4 tiene una CI50 de 75 nM y el producto del ejemplo 4a tiene una CI50 de 14 nM.

- Tabla 1 -

Claims

REIVINDICACIONES

1. Producto de fórmula general (I) siguiente: en donde: a) Ri se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo(1 a 12 átomos de carbono), alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), cicloalquil-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), cicloalquil-alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), heterociclil-alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), a ri l-alq u i I o ( 1 a 12 átomos de carbono), aril-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), a ri I -a Iq u i n i I o(2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), estando opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos el grupo arilo de cada b) R2 se selecciona del grupo constituido por alquilo (1 a 6 átomos de carbono), a ri l-a Iq u i lo( 1 a 6 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquiltio(1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), dialquilamino(1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), ariloxi-alquilo(1 a 6 átomos de carbono), alcoxi(1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(1 a 6 átomos de carbono); c) R3 se selecciona del grupo constituido por H, COO(R5), CONH(R5), CO(R5), 0(R5), R5; d) R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, F, Cl, Br, N(R5)2, N02, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), 0(R5), R5 o bien, dos sustituyentes R4, unidos a 2 carbonos adyacentes al fenilo, forman juntos un ciclo elegido entre cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o varios R4; e) m tiene por valor 0, 1, 2, 3, ó 4; f) R5 se elige independientemente entre un par de electrones no enlazantes, H, alquilo(1 a 12 átomos de carbono), alquenilo(2 a 12 átomos de carbono), alquinilo(2 a 12 átomos de carbono), halógeno-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), a r i I -alq uilo( 1 a 12 átomos de carbono), heteroaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), heteroarilaril-alquilo(1 a 12 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, en donde cada R5 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente elegido entre OH, halógeno, alquilo(1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroaril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo,

-N(CH3)2, -NH2, CONH2,

O I — N N-Rz I — ' \ / ' V_7 ' -1 ' V_ cada uno de los Rz se selecciona independientemente del grupo constituido por H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, en donde cada R5 se selecciona independientemente entre alq uilo( 1 a 4 átomos de carbono), halógeno-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), heteroaril-alq uilo( 1 a 4 átomos de carbono), en donde cada R5 está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre OH, halógeno, alquilo(1 a 4 átomos de carbono), alcoxi(1 a 4 átomos de carbono), aril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), arilo, heteroaril-alquilo(1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo; con la condición de que cuando Ri es (E) -CH = CH-C(CH3)3, R2 es metilo y R3 es H, cuando m es diferente de 0. 2. Producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Ri se elige entre -C(R6) = C(R7)(R8) en donde R6. R7, y R8 se seleccionan independientemente entre H, a I q u i lo ( 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo. 3. Producto según la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se elige entre (E) -CH = CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH = CH-CH(CH3)2, y (E) -CH = CH-C(CH3)3.

4. Producto según la reivindicación 2, caracterizado porque R^ se elige entre (E) -C(CH3) = CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3) = CH-CH(CH3)2, y (E) -C(CH3) = CH-C(CH3)3.

5. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es metilo.

6. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 se selecciona independientemente entre: un grupo metilo o un grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo.

7. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es H.

8. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 se selecciona independientemente entre: F, Cl, Br, fenilo, piridinilo.

9. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque m es 0.

10. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se elige entre: N-[1-(3,5-difluoro-bencil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepin-3-M]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida; N-[1 -met i l-2-oxo-2,3, 4, 5-tet ra h id ro-1 H-1 -benzazepin-3-il]-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-d¡metil-non-6-enamida; N-((3S)-7-bromo-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida; N-((3S)-7-fe ni 1-2-0X0-2,3 ,4, 5-tetrah id ro-1 H-1 -benzazepin-3- il)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8.8-dimetil-non-6-enamida.

11. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se elige entre: (2R,3R,4S,5R.6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3S)-1 -metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 - benzazepin-3-il]hept-6-enamida; (2R,3R,4S,5R.6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3S)-2-oxo-7-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-3-il]hept-6-enamida.

12. Producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está en forma: a) no quiral, o b) racémica, o c) enriquecida en un estereoisómero, o d) enriquecida en un enantiómero; y porque está opcionalmente salificada.

13. Medicamento, caracterizado porque comprende un producto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal de adición de este producto con un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato del producto de fórmula (I).

14. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un producto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o un solvato de este producto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

15. Utilización de un producto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento útil para prevenir o tratar un estado patológico.

16. Uso según la reivindicación 15, caracterizado porque el estado patológico es cáncer.

17. Procedimiento de preparación de productos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque un producto de fórmula (II): en donde R1p R2, R3, R y m son tal como se han definido anteriormente, sufre una hidrólisis para obtener un producto de fórmula general (I) o (G).

18. Procedimiento de preparación, según la reivindicación 17, de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque se hace reaccionar un producto de fórmula general (III): , en donde R3, R4 y m son tal como se han definido anteriormente, con un producto de fórmula general (IV): , en donde Ri, R2 y m son tal como se han definido anteriormente, para obtener un producto de fórmula general (II).

19. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque se hace reaccionar un producto de fórmula general (III): , en donde R3, R4 y m son tal como se han definido anteriormente, con un producto de fórmula general (V): , en donde R,, R2 son tal como se han definido anteriormente, con un producto de fórmula general (I) o (G).

20. Procedimiento de preparación, según la reivindicación 19, de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 11, o (G), caracterizado porque un producto de fórmula general (IV): , en donde R,, R2 son tal como se han definido anteriormente, sufre una hidrólisis para obtener un producto de fórmula general (V): definido anteriormente.

21. Procedimiento de preparación, según la reivindicación 19, de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque un producto de fórmula general (VII): , en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, sufre una hidrólisis con el fin de obtener un producto de fórmula general (VI): , en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, que sufre una metátesis con el fin de obtener un producto de fórmula general (V): (V) , para los que Ri representa -CH = CH-R'1 y R' 1 representa un grupo alquilo(1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.

22. Procedimiento de preparación, según la reivindicación 21, de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 12, o (G), caracterizado porque un producto de fórmula general (VII): , en donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, se obtiene por doble deshidratación de un producto de fórmula general (VIII): anteriormente.

23. Productos de fórmula general (G) y (II) tal como se definen en las reivindicaciones 17 a 22, con excepción de aquellos para los que es (E) -CH = CH-C(CH3)3, R2 es metilo y R3 es H y m es 0.

24. Productos de fórmula general (III), caracterizados porque R3 es H, metilo o (3,5-difluorofenil)-metilo y R4 es un átomo de bromo, o un fenilo o bien m tiene por valor 0, con la excepción de aquellos para los que R3 es H y m tiene por valor 0.

25. Productos de fórmula general (IV) y (V) caracterizados porque R2 es metilo y R1 es -(E) -CH = CH-C5H9.

26. Productos de fórmula general (VI) caracterizados porque R2 es metilo.