CN102491929A - 1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结构新颖的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物，即1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮，其通式如下述结构式I，式中X、Y均选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴，邻、间、对位单取代或多取代的甲氧基和/或乙氧基和/或甲基；X与Y相同或者不同。本发明所提供的化合物具有钙拈抗活性，特别是对神经细胞具有高选择性钙拈抗活性，可用于制备具有钙拈抗作用的药物，预期可作为脑保护剂用于治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆或学习记忆能力低下；且本发明所提供的制备方法反应迅速，方法简单，操作易行，适于扩大规模制备、易于实现工业化生产。

Description

1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。
背景技术
钙拈抗剂是能选择性地阻滞Ca2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内Ca2+浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，从而影响细胞功能的药物，有些尚可减慢Ca2+通道的恢复，使细胞内Ca2+水平降低而改变心血管功能，对心、脑血管起到保护作用。钙拈抗剂在临床上主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等，是一类应用广泛的心血管药物(Zhang WG.Can we use calcium antagonist better in antihypertensivetherapy？Pharmacol Res，1996，34(5/6)：187)。随着临床医学的发展，钙拈抗剂的应用领域不断扩大，在消化系统、神经系统、泌尿系统等方面均有应用。一些钙拈抗剂对延缓衰老(温宝书，张敏，白生华.钙拈抗剂延缓衰老的作用.中国药学杂志，1998，33(5)：265-266)、治疗老年退行性疾病、改善认知功能障碍(张微微.钙通道阻滞剂在认知障碍防治中的应用.国外医学脑血管疾病分册.2005，13(9)：687-688)、抗肿瘤(张雅丽，谭焕然.钙通道阻滞剂与肿瘤的关系研究.肿瘤研究与临床.2000，12(6)：425-427)和抗动脉粥样硬化(肖华，廖王华，陈志坚.钙通道阻滞剂抗动脉粥样硬化作用的研究进展.心血管病学进展.2008，29(1)：144-147)等有较好的疗效。
吡咯烷酮类化合物脑康复(piracetam或吡乙酰胺)及aniracetam(阿尼西坦)是从七十年代以来发展的增进记忆功能的药物(张均田，药学学报，1986，21(8)：636)；该类化合物临床主要用于改善脑功能，特别是用于治疗老年性痴呆、脑血管病后遗症患者的行为和精神障碍(刘兆平，国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1989：10(5)：279)。以往的研究工作发现，2-吡咯烷酮类化合物，特别是吡咯环多取代衍生物具有较好的钙拈抗活性，其中一个化合物(命名为芬克罗酮，即dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2)现正在进行临床试验，本新药目标分子很有希望发展成为抗早老性痴呆症的一类新药(郝小江，杨小生，周俊，蔡景霞，徐林，胡新天，N-取代基-4-取代苯基-5-烷基-5-取代苄基吡咯烷酮-2，其中间体、其合成方法及其应用，中国发明专利ZL94104879.9；杨小生，郝小江，汪冶，3，4，5-单取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成工艺，中国发明专利ZL97123417.5；杨小生，郝小江，周俊，dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺，中国发明专利ZL97123419.1；汪冶，杨小生，郝小江，光学分割dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的方法，中国发明专利ZL02133429.3)。
发明人在进行芬克罗酮(dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2)的中试合成中，发现一副产物，经结构确证为dl-反式-1-羟基-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2，活性研究发现，其钙拈抗活性优于芬克罗酮，且对人白血病细胞株K562具有中等强度的细胞毒活性(IC50 7uM)，而芬克罗酮没有此作用。因此，1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物有别于2-吡咯烷酮类化合物，而且，此类化合物的钙拈抗活性尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于：提供活性优于或有别于吡咯烷酮-2(如芬克罗酮)的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物及其制备方法和应用。本发明基于1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的结构特点，设计并合成1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮类化合物，该类化合物可作为钙拈抗剂，用于制备治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆或学习记忆能力低下等的药物。
本发明的技术方案：1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物，具体为1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮，其通式如下述结构式I：
式中X、Y均选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴，邻、间、对位单取代或多取代的甲氧基和/或乙氧基和/或甲基；X与Y相同或者不同。所述化合物包含4，5位二取代的顺式(RS及SR)构型及反式(RR及SS)构型的任何立体异构体。
前述1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物优选为：通式I中X选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的甲氧基，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴；Y选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴。
前述1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法为：以通式II所示的γ-硝基羧酸酯为原料，室温下，将通式II所示的γ-硝基羧酸酯的甲醇溶液滴加到硼氢化钠和氯化镍的甲醇反应液中，在水合肼的共同还原作用下反应即得通式I所示的1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮；
Figure BDA0000117409860000031
通式II中R为甲基或乙基；X、Y同通式I。
前述制备方法中，复合还原剂氯化镍/硼氢化钠/水合肼之间的质量比例优选为NiCl2∶NaBH4∶H4N＝1.5∶1∶40。
前述制备方法中，所述还原反应在搅拌下进行2-6小时为佳。
优选的具体制备方法为：将0.15mol氯化镍用甲醇溶解，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入0.1mol的NaBH4，室温搅拌30min，加入0.1mol通式II所示的γ-硝基羧酸酯及4mol的水合肼，室温反应3h；反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析，用氯仿-乙醇(10∶1→5∶1)洗脱，即得通式I所示的1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮。
前述制备方法中，所述的室温优选为10℃-35℃。
如上所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物、即1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮可用作钙拈抗剂。
如上所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物、即1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮可用于制备具有钙拈抗作用的药物，包括治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆、学习记忆能力低下的药物。
本发明以通式II所示的γ-硝基羧酸酯为原料，由还原剂NaBH4/NiCl/NH2NH2还原硝基合成1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮，此方法不同于合成dl-反式-1-羟基-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的方法，用此法可很容易地合成本发明通式I以及其它1-羟基-2-吡咯烷酮类衍生物。
本发明之所以选择上述合成路线，是基于由γ-硝基羧酸酯合成1-羟基-2-吡咯烷酮的方法：在室温下，氯化镍溶解在甲醇中经硼氢化钠反应为硼化镍，滴加如下所示通式II′的γ-硝基羧酸酯的甲醇溶液，在水合肼的共同作用下，即得如下所示通式III的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物。
Figure BDA0000117409860000041
式中R代表甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表不同或相同的氢、烷基、取代苯基、取代苄基；R1、R2、R3、R4代表不同的取代基时，包括形成的各种构型异构体。当通式II′、III中R1为取代苯基，R2为取代苄基，R3＝R4＝H时，通式II′即为通式II所表示的化合物，通式III即为通式I所表示的化合物。
上述合成方法中所用到的复合还原剂氯化镍/硼氢化钠/水合肼(NiCl2∶NaBH4∶H4N2)可参见专利(杨小生，郝小江，汪冶，3，4，5-单取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成工艺，专利号ZL97123417.5；杨小生，郝小江，周俊，dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺，专利号ZL97123419.1)。在本发明中，为了达到更好的效果，氯化镍/硼氢化钠/水合肼之间的构成比例和反应的温度不同于吡咯烷酮-2的合成。本发明经过试验研究所优选的合成方案为：以甲醇为溶剂，室温(10-35℃)条件下，硼氢化钠还原氯化镍为硼化镍，采用1.5∶1∶40质量比例的NiCl2∶NaBH4∶H4N复合还原剂还原γ-硝基羧酸酯(通式II)，搅拌反应2-6小时即得通式I化合物。反应用试剂硼氢化钠、氯化镍和甲醇均为化学纯或分析纯，无须作处理可直接使用。
通式II′(含通式II)的中间体可参考专利(杨小生，郝小江，汪冶，3，4，5-单取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成工艺，专利号ZL97123417.5；杨小生，郝小江，周俊，dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺，专利号ZL97123419.1)，按下列合成路线制备：
Figure BDA0000117409860000042
式中R代表甲基或乙基，R1、R2、R3、R4代表不同或相同的氢、烷基、取代苯基、取代苄基；R1、R2、R3、R4代表不同的取代基时，包括形成的各种构型异构体。
上述合成路线的特点为：可以根据需要选择不同原料，很方便地在吡咯环上引入相应的取代基；但脂肪族硝基的还原需要较强烈的反应条件，以往的还原方法常出现副反应而使产率较低。而本发明提供的合成方法克服了该技术问题，使硝基在温和条件下得以还原，同时实现了由γ-硝基羧酸酯一步生成1-羟基-2-吡咯烷酮的目的，并实现了由中间体3-取代苯基-4-硝基-5-取代苯基-戊酸酯合成本发明通式I化合物的目的。
与本发明通式I化合物相近的已知化合物有黄皮酰胺[clausenamide，1-甲基-3-羟基-5-α-羟苄基-4-苯基-吡咯-2-酮]和发明专利申请公开说明书(CN 86107090A)中阐述的用于全合成黄皮酰胺的新化合物[5-羟苄基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮；1-甲基-5-苯甲酰基-4-苯基吡咯烷-2-酮]以及在发明专利[杨小生，郝小江，汪冶，3，4，5-单取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成工艺，专利号ZL97123417.5；杨小生，郝小江，周俊，dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺，专利号ZL97123419.1]中涉及的吡咯烷酮-2类化合物。但本发明通式I化合物的一位氮原子上为羟基取代，此类化合物的极性、酸性均与相应的吡咯烷酮-2有差异，并且本发明通式I化合物及所涉及的合成方法尚无文献报导。故通式I化合物是一类结构新颖的吡咯烷酮-2类化合物。
通过本发明制备方法合成的通式I化合物具有钙拈抗活性，如dl-trans-1-羟基-4-(4，5-二甲氧基苯基)-5-苄基-2-吡咯烷酮在1×10-3浓度下，对抗由去氧肾上腺素引起的血管平滑肌收缩率为68％，而对照物芬克罗酮(dl-trans-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2)仅为11％；本发明涉及的通式I化合物对神经细胞具有高选择性钙拈抗活性，如dl-trans-1-羟基-4-(邻氟苯基)-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮在1×10-6浓度下，对高K+诱导的神经细胞钙拈抗率为56％，而该化合物在1×10-3浓度下对高K+诱导的平滑肌细胞的钙拈抗作用几乎没有(抑制率仅为6％)。由此可见，此类化合物具有钙拈抗活性且对神经细胞具有高选择性钙拈抗活性。初步毒性实验结果显示，其急性毒性(小鼠口服)的LD50＞4g/Kg。
由于本发明通式I化合物具有钙拈抗活性，因此可将其转化为适宜的给药剂型，必要时使用惰性辅助剂、赋形剂即可制成药物，作为钙拈抗剂应用于治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆、学习记忆能力低下等药物的制备中。可以采用的剂型为常用的给药剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、输入液、注射液；这些剂型均按常规方法，使用传统的添加剂、赋形剂制得。由此制得的药物可以根据需要按局部、非肠道、口服等途径给药。所述药物的生产可用该技术领域任何已知的方法进行，例如将一种或几种活性成分与一种或几种稀释剂混合形成药用组合物，再将组合物制成药物。
本发明人通过实验发现，通式I化合物作为钙拈抗剂特别是具有高选择性神经细胞钙拈抗活性，预期具有脑保护和促进学习记忆等脑高级功能的作用，此作用适用于临床预防和治疗老年性记忆障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆以及其它原因造成的成人或儿童的学习记忆能力低下症。
与现有技术相比，本发明所提供的1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮类化合物具有钙拈抗活性，特别是对神经细胞具有高选择性钙拈抗活性，可用于制备具有钙拈抗作用的药物，包括治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆、学习记忆能力低下的药物；且本发明所提供的制备方法使脂肪族硝基基团在温和条件下得以还原，同时实现了由γ-硝基羧酸酯一步生成1-羟基-2-吡咯烷酮、以及由中间体3-取代苯基-4-硝基-5-取代苯基-戊酸酯合成本发明通式I化合物的目的；该制备方法反应迅速，方法简单，操作易行，适于扩大规模制备、易于实现工业化生产。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所述的化合物及其制备方法以及相应的药用效果，下面结合具体的实施例来详细说明。以下所给出的是优选实施例，本发明并非局限于以下所列举的化合物以及制备实例的范畴。
一、中间体γ-硝基羧酸酯的合成
参照发明专利[杨小生，郝小江，汪冶，3，4，5-单取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成工艺，专利号ZL97123417.5；杨小生，郝小江，周俊，dl-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺，专利号ZL97123419.1]中记载的方法合成制备。合成通法为：
取0.1mol的化合物硝基烷(A)，0.1mol的α，β-不饱和4酸酯(B)于圆底烧瓶中，用乙腈溶解，反应以不透光物遮盖，在冰浴以及磁力搅拌下，缓缓滴入用乙腈稀释的0.12mol的DBU溶液。滴加完毕后，氮气保护下，室温避光搅拌反应一周(TLC检测反应进程)。反应完毕后，将反应溶液经200-300目硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱得到顺反异构混合的γ-硝基羧酸酯。将该混合物用氯仿溶解再经硅胶柱层析(石油醚-乙酸乙酯)洗脱得到化合物C(反式构型)和化合物D(顺式构型)。反应式如下所示：
Figure BDA0000117409860000061
合成的中间体γ-硝基羧酸酯包括以下17种：
  化合物   R1   R2
  γ-1(顺式)   Ph   3，5-(CH3O)2Ph
  γ-2(反式)   Ph   3，4-(CH3O)2Ph
  γ-2(顺式)   Ph   3，4-(CH3O)2Ph
  γ-3(顺式)   o-ClPh   o-FPh
  γ-6(混合)   o-ClPh   m-OCH3Ph
  γ-7(反式)   Ph   o-OCH3Ph
  γ-7(顺式)   Ph   o-OCH3Ph
  γ-8(反式)   o-ClPh   p-ClPh
  γ-8(顺式)   o-ClPh   p-ClPh
  γ-9(反式)   Ph   Ph
  γ-9(顺式)   Ph   Ph
  γ-10(反式)   o-ClPh   Ph
  γ-11(反式)   o-ClPh   2-OCH3，4-CH3Ph
  γ-12(混合)   o-ClPh   o-OCH3Ph
  γ-13(反式)   o-ClPh   3，5-(CH3O)2Ph
  γ-14(混合)   o-ClPh   3，4-(CH3O)2Ph
  γ-15(反式)   Ph   p-OCH3Ph
以上中间体化合物已通过波谱数据证明其结构。
二、1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的合成
合成通法为：将0.15-0.2mol氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入0.1mol的NaBH4，室温搅拌30min，加入0.1mol化合物γ-硝基羧酸酯(γ)及4mol的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得到1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物。反应式如下所示：
Figure BDA0000117409860000071
γ-硝基羧酸酯(γ)         1-羟基-2-吡咯烷酮
上述17种γ-硝基羧酸酯对应合成的1-羟基-2-吡咯烷酮化合物如下：
  化合物   R1   R2   收率/％
  JJ-42   Ph   3’，5’-(CH3O)2Ph   71.6
  JD-41   Ph   3’，4’-(CH3O)2Ph   85.3
  JD-42   Ph   3’，4’-(CH3O)2Ph   71.2
  LFL-42   o-ClPh   o-FPh   80.3
  JOL-12   o-ClPh   m-OCH3Ph   87.5
  LO-41   Ph  o-OCH3Ph   87.7
  LO-42   Ph  o-OCH3Ph   70.1
  DL-41   o-ClPh  p-ClPh   83.4
  DL-42   o-ClPh  p-ClPh   70.2
  W-41   Ph  Ph   88.2
  W-42   Ph  Ph   72.1
  K-41   o-ClPh  Ph   89.4
  LD-41   o-ClPh  (2’-OCH3，4’-CH3)Ph   83.4
  LJL-12   o-ClPh  o-OCH3Ph   83.4
  JJL-41   o-ClPh  3’，5’-(CH3O)2Ph   82.4
  JDL-12   o-ClPh  3’，4’-(CH3O)2Ph   87.4
  DO-41   Ph  p-OCH3Ph   88.7
实施例1：化合物DL-41的合成
取57mg(0.322mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入6mg(0.161mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入54mg(0.161mmol)γ-8(反式)及312μL(6.5mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得45mg DL-41(反式1-羟基-4-对氯苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率83.4％)。
Figure BDA0000117409860000081
DL-41：淡红色粉末，mp70～74℃；IR(KBr)υmax3452cm-1，2923cm-1，1685cm-1，1491cm-1，1091cm-1，752cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.48(1H，s)，7.29～7.26(4H，m)，7.17～7.15(2H，d，J＝7.2Hz)，6.94～6.96(2H，d，J＝8.0Hz)，4.19(1H，s)，3.53～3.49(1H，d，J＝14.4Hz)，3.23(1H，s)，3.11～3.06(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，2.76～2.63(1H，dd，J＝9.6，17.2Hz)，2.34～2.30(1H，dd，J＝4.4，17.2Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：169.1(C-2)，140.8(C-13)，134.3(C-6)，133.8(C-14)，132.8(C-9)，131.9(C-7，11)，129.6(C-8，10)，128.8(C-18)，128.4(C-15)，128.1(C-16)，126.9(C-17)，66.7(C-5)，38.8(C-3)，34.9(C-12)，29.7(C-4)；MS(EI)m/z：336(M+)，210(100)，168，125，138，77，300，91，39。
实施例2：化合物DL-42的合成
取53mg(0.224mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入6mg(0.149mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入57mg(0.149mmol)γ-8(顺式)及289μL(5.9mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得40mg DL-42(顺式1-羟基-4-对氯苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率70.2％)。
Figure BDA0000117409860000091
DL-42：淡红色粉末，mp69～74℃；IR(KBr)υmax3452cm-1，2923cm-1，1679cm-1，1493cm-1，1245cm-1，752cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.56(1H，s)，7.27～7.25(3H，t，J＝4.4，8Hz)，7.13～7.03(4H，dd，J＝7.2，32Hz)，6.86～6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，4.58～4.53(1H，dd，J＝6.4，13.2Hz)，3.70～3.64(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.06～3.01(1H，dd，J＝5.6，14.4Hz)，2.84～2.77(1H，dd，J＝8.8，16.8Hz)，2.67～2.62(2H，dd，J＝6.8，14.4Hz)ppm；MS(EI)m/z336(M+)，210(100)，168，125，138，103，300，91。
实施例3：化合物W-41的合成
取258mg(1.088mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入24mg(0.725mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入227mg(0.725mmol)γ-9(反式)及1405μL(29.0mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得200mg W-41(反式1-羟基-4-苯基-5-苄基-2-吡咯烷酮)(收率88.2％)。
Figure BDA0000117409860000092
W-41：淡红色粉末，mp120～124℃；IR(KBr)υmax3451cm-1，3025cm-1，2850cm-1，1687cm-1，1496cm-1，760cm-1，698cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.36(1H，s)，7.26～7.05(8H，m)，6.73～6.72(2H，m)，4.47(1H，s)，3.49(1H，s)，3.69～3.67(1H，d，J＝7.2Hz)，3.09～3.06(1H，d，J＝13.6Hz)，2.70～2.65(1H，dd，J＝6，13.6Hz)，2.42～2.36(1H，dd，J＝6.4，16.8Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：170.9(C-2)，138.2(C-6)，136.6(C-13)，130.0(C-8)，129.4(C-10)，128.9(C-15)，128.5(C-17)，128.4(C-7)，128.3(C-11)，128.0(C-14)，127.3(C-18)，126.9(C-9)，126.3(C-16)，64.4(C-5)，38.7(C-12)，33.3(C-3)，29.7(C-4)；MS(EI)m/z：267(M+)，176(100)，91，160，104，134，117，77。
实施例4：化合物W-42的合成
取237mg(0.998mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入25mg(0.665mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入208mg(0.665mmol)γ-9(顺式)及1289μL(26.6mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得150mg W-42(顺式1-羟基-4-苯基-5-苄基-2-吡咯烷酮)(收率72.1％)。
W-42：淡红色粉末，mp120～124℃；IR(KBr)υmax3474cm-1，3025cm-1，2924cm-1，1675cm-1，1484cm-1，730cm-1，698cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.51(1H，s)，7.28～7.19(8H，m)，7.09～7.07(2H，m)，4.13～4.12(1H，d，J＝3.6Hz)，3.49(1H，s)，3.19～3.14(1H，dd，J＝6.4，14.8Hz)，3.06～3.02((1H，dd，J＝2.8，14Hz)，2.69～2.64(1H，dd，J＝7.6，15.2Hz)，2.37～2.32(1H，dd，J＝6，17.2)ppm；13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ：169.9(C-2)，142.3(C-6)，135.6(C-13)，130.1(C-8，10)，128.9(C-15，17)，128.5(C-7，11)，127.1(C-14，18)，126.9(C-9)，126.8(C-16)，67.6(C-5)，38.8(C-12)，36.3(C-3)，29.7(C-4)；MS(EI)m/z：267(M+)，176(100)，91，134，160，117，104，77。
实施例5：化合物L0-41的合成
取281mg(1.180mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入30mg(0.789mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入270mg(0.789mmol)γ-7(反式)及1578μL(31.6mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得206mg LO-41(反式1-羟基-4-邻甲氧基苯基-5-苄基-2-吡咯烷酮)(收率87.7％)。
Figure BDA0000117409860000111
LO-41：淡红色粘稠状；IR(KBr)υmax3453cm-1，2924cm-1，1679cm-1，1493cm-1，1244cm-1，762cm- 1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.71(1H，s)，7.25～7.19(5H，m)，6.91～6.76(4H，m)，4.09～4.08(1H，m)，3.75(3H，s)，3.55～3.36(1H，m)，3.05～2.94(2H，d，J＝46.8Hz)，2.21(2H，s)ppm；MS(EI)m/z：297(M+)，206(100)，190，164，119，91，77。
实施例6：化合物LO-42的合成
取258mg(1.088mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入28mg(0.725mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入248mg(0.725mmol)γ-7(顺式)及1405μL(29.0mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得151mg LO-42(顺式1-羟基-4-邻甲氧基苯基-5-苄基-2-吡咯烷酮)(收率70.1％)。
Figure BDA0000117409860000112
LO-42：淡红色粘稠状；IR(KBr)υmax3452cm-1，2923cm-1，1679cm-1，1493cm-1，1245cm-1，752cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.36(1H，s)，7.26～7.12(5H，m)，7.05～6.94(4H，m)，4.13～4.08(1H，m)，3.44(3H，s)，3.09～3.06(1H，d，J＝14Hz)，2.83(1H，s)，2.55～2.38(3H，m)ppm；MS(EI)m/z：297(M+)，190(100)，206，164，119，91，77。
实施例7：化合物K-41的合成
取471mg(2.031mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入51mg(1.354mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入248mg(1.354mmol)γ-10(反式)及2624μL(54.2mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得365mg K-41(反式1-羟基-4-苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率89.4％)。
Figure BDA0000117409860000121
K-41：淡红色粉末，mp126～130℃；IR(KBr)υmax3454cm-1，3029cm-1，2900cm-1，1695cm-1，1439cm-1，761cm-1，701cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.08(1H，s)，7.32～7.27(5H，m)，7.11～6.99(4H，m)，4.25～4.22(1H，dd，J＝4.4，9.2Hz)，3.53～3.48(1H，dd，J＝4，14Hz)，2.86～2.80(1H，dd，J＝8.8，16.8Hz)，2.71～2.69(1H，dd，J＝2.4，6Hz)，2.69～2.63(1H，dd，J＝7.6，14.8Hz)，2.41～2.35((1H，dd，J＝5.2，17.2Hz)ppm；MS(EI)m/z：266，176(100)，160，134，117，104，91，77。
实施例8：化合物LD-41的合成
取31mg(0.131mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入3mg(0.087mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入34mg(0.087mmol)γ-11(反式)及174μL(3.5mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得25mg LD-41(反式1-羟基-4-(2’-甲氧基-4’-甲基)苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率83.4％)。
Figure BDA0000117409860000122
LD-41：淡红色粘稠状；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.26(1H，s)，7.29～7.27(1H，m)，7.18～7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.12～7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.02～6.98(1H，dd，J＝7.6，11.2Hz)，6.84～6.82(1H，d，J＝8Hz)，6.58～6.56(1H，d，J＝8Hz)，6.38(1H，s)，4.20(1H，s)，3.67(3H，s)，3.52～3.40(1H，dd，J＝19.2，33.6Hz)，3.07～3.02(1H，dd，J＝6.4，13.6Hz)，3.03～2.97(1H，m)，2.56～2.50(1H，dd，J＝10.4，17.2)，2.42～2.38(1H，d，J＝16Hz)，2.29(3H，s)ppm；MS(EI)m/z：346(M+)，178(100)，220，125，105，91，77。
实施例9：化合物JD-41的合成
取93mg(0.393mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入10mg(0.262mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入98mg(0.262mmol)γ-2(反式)及508μL(10.5mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得73mg JD-41(反式1-羟基-4-(3’，4’-二甲氧基)苯基-5-苄基-2-吡咯烷酮)(收率85.3％)。
Figure BDA0000117409860000131
JD-41：淡红色粉末，mp108～13℃；IIR(KBr)υmax3434cm-1，2931cm-1，1683cm-1，1593cm-1，1517cm-1，1252cm-1，1238cm-1，763cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.61(1H，s)，7.32～7.13(5H，m)，6.76～6.50(3H，m)，4.15～4.09(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.83(3H，s)，3.78(3H，s)，3.19～3.17(1H，t，J＝4.4，9.2Hz)，3.10～3.07(1H，d，J＝10Hz)，2.70～2.64(1H，dd，J＝9.6，17.2Hz)，2.54～2.47(1H，dd，J＝9.2，16.8Hz)，2.41～2.32(1H，dd，J＝5.6，17.6Hz)ppm；MS(EI)m/z：327(M+)，236(100)，220，164，194，91，177，311，77。
实施例10：化合物JD-42的合成
取93mg(0.393mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入10mg(0.262mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入98mg(0.262mmol)γ-2(顺式)及508μL(10.5mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得61mg JD-42(顺式1-羟基-4-(3’，4’-二甲氧基)苯基-5-苄基-2-吡咯烷酮)(收率71.2％)。
Figure BDA0000117409860000132
JD-42：淡红色粉末，mp108～113℃；IR(KBr)υmax3473cm-1，3179cm-1，2922cm-1，1673cm- 1，1520cm-1，1269cm-1，1142cm-1，704cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.41(1H，s)，7.13(5H，s)，6.80～6.77(3H，d，J＝12Hz)，4.05(1H，s)，3.84(3H，s)，3.71(3H，s)，3.13(1H，s)，2.66(2H，s)，2.43(2H，s)ppm；MS(EI)m/z：327(M+)，164(100)，220，236，149，91，194，311，77。
实施例11：化合物JOL-12的合成
取259mg(1.094mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入28mg(0.729mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入272mg(0.729mmol)γ-14(混合)及1413μL(29.2mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得211mg JOL-12(顺反式1-羟基-4-间甲氧基苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率87.5％)。
JOL-12：淡红色粘稠状；IR(KBr)υmax3452cm-1，2923cm-1，2852cm-1，1685cm-1，1602cm-1，1439cm-1，1290cm-1，1051cm-1，753cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.50(1H，s)，7.31～7.14(4H，m)，6.81～6.56(4H，m)，4.28(1H，s)，3.71(3H，s)，3.49(1H，s)，3.24～3.09(2H，d，J＝62.8Hz)，2.73～2.64(2H，d，J＝38.4Hz)，2.37(1H，s)ppm；MS(EI)m/z：296，190(100)，190，206，134，91，77。
实施例12：化合物JJ-42的合成
取159mg(0.672mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入17mg(0.448mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入167mg(0.448mmol)γ-1(顺式)及868μL(17.9mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得105mg JJ-42(顺式1-羟基-4-(3’，5’-二甲氧基)苯基-5-苄基-2-吡咯烷酮)(收率71.6％)。
Figure BDA0000117409860000142
JJ-42：淡红色粘稠状；IR(KBr)υmax3454cm-1，2923cm-1，1683cm-1，1595cm-1，1457cm-1，1204cm-1，753cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.30(1H，s)，7.27(5H，s)，6.41～6.36(1H，d，J＝20Hz)，6.29(1H，s)，6.20(1H，s)，4.14～4.09(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，3.71(6H，s)，2.10～2.05(4H，d，J＝21.2Hz)ppm；MS(EI)m/z：327(M+)，236(100)，220，270，254，91，191，77。
实施例13：化合物JJL-41的合成
取105mg(0.444mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入11mg(0.296mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入121mg(0.296mmol)γ-13(反式)及574μL(11.8mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgS04干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得88mg JJL-41(反式1-羟基-4-(3’，5’-二甲氧基)苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率82.4％)。
JJL-41：淡红色粘稠状；IR(KBr)υmax3454cm-1，2924cm-1，1684cm-1，1595cm-1，1465cm-1，1205cm-1，753cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.51(2H，s)，7.16～7.14(8H，t，J＝3.6，7.6Hz)，6.28～6.25(3H，t，J＝1.6，12Hz)，6.18～6.17(3H，d，J＝1.6Hz)，4.21(2H，s)，3.71～3.69(12H，d，J＝8Hz)，3.11～3.06(2H，dd，J＝6.4，14Hz)，2.76～2.73(2H，dd，J＝4.4，7.2Hz)，2.67～2.61(2H，dd，J＝6.4，16.4Hz)，2.39～2.32(2H，dd，J＝15.6，22Hz)ppm；MS(EI)m/z：361(M+)，236(100)，219，164，125，326，91，77。
实施例14：化合物LJL-12的合成
取417mg(1.785mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入44mg(1.172mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入442mg(1.172mmol)γ-12(混合)及2272μL(46.9mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得324mg LJL-12(顺反式1-羟基-4-邻甲氧基苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率83.4％)。
Figure BDA0000117409860000152
LJL-12：淡红色粘稠状；IR(KBr)υmax3432cm-1，3069cm-1，2924cm-1，1682cm-1，1600cm-1，1493cm-1，1245cm-1，751cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.50(2H，s)，7.30～7.26(3H，d，J＝16.8Hz)，7.17～7.13(6H，t，J＝8.4，17.6Hz)，7.01～6.95(3H，m)，6.78～6.76(3H，d，J＝7.6Hz)，6.57～6.54(1H，t，J＝7.2，14Hz)，4.10～4.05(2H，dd，J＝8，14.8Hz)，3.70(6H，s)，3.52～3.46(2H，m)，3.10～3.05(2H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，2.95～2.89(2H，dd，J＝9.6，16Hz)，2.60～2.54(2H，dd，J＝10.4，16.8Hz)，2.47～2.41(2H，dd，J＝5.2，17.6Hz)ppm；MS(EI)m/z：296，164(100)，206，91，125，77。
实施例15：化合物JDL-12的合成
取146mg(0.612mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入15mg(0.409mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入167mg(0.409mmol)γ-14(混合)及795μL(16.4mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得129mg JDL-12(顺反式1-羟基-4-(3’，4’-二甲氧基)苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率87.4％)。
Figure BDA0000117409860000161
JDL-12：淡红色粘稠状；IR(KBr)υmax3455cm-1，2923cm-1，1683cm-1，1516cm-1，1262cm- 1，1142cm-1，1027cm-1，754cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.50(1H，s)7.29～7.26(2H，m)，7.12～7.10(2H，t，J＝4，8Hz)，6.68～6.66(1H，d，J＝8Hz)，6.60～6.59，(1H，d，J＝2Hz)，6.47～6.46(1H，d，J＝1.6Hz)，4.20～4.18(1H，d，J＝7.2Hz)，3.78(3H，s)，3.74(3H，s)，3.50～3.46(1H，dd，J＝4.4，14Hz)，3.18～3.14(1H，dd，J＝5.6，10.4Hz)，3.08～3.03(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，2.67～2.60(1H，dd，J＝9.2，16.8Hz)，2.37～2.31(1H，dd，J＝5.6，17.2Hz)ppm；MS(EI)m/z：361(M+)，164(100)，236，125，194，149，177，219，326，91，77。
实施例16：化合物LFL-42的合成
取181mg(0.762mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入19mg(0.508mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入186mg(0.508mmol)γ-3(顺式)及985μL(20.3mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得130mg LFL-42(顺式1-羟基-4-邻氟苯基-5-邻氯苄基-2-吡咯烷酮)(收率80.3％)。
Figure BDA0000117409860000171
LFL-42：淡红色粘稠状；IR(KBr)υmax3453cm-1，2924cm-1，2853cm-1，1685cm-1，1491cm-1，812cm-1，754cm-1；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.41(1H，s)，7.29～7.20(1H，m)，7.16～7.01(5H，m)，6.99～6.80(2H，m)，4.14～4.09(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.52～3.47(1H，m)，3.11～3.06(1H，dd，J＝7.2，14Hz)，2.78～2.74(1H，t，J＝6.8，15.6Hz)，2.69～2.63(1H，dd，J＝9.6，17.2Hz)，2.43～2.37(1H，dd，J＝6，16.8Hz)ppm；MS(EI)m/z：284，152(100)，178，135，122，91，77，39。
实施例17：化合物DO-41的合成
取69mg(0.291mmol)氯化镍以甲醇溶解于圆底烧瓶中，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入7mg(0.194mmol)的NaBH4，室温搅拌30min，加入67mg(0.194mmol)γ-15(反式)及376μL(7.8mmol)的水合肼。室温反应3h(TLC检测反应进程)。反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析(10∶1→5∶1氯仿-乙醇洗脱)，得51mg DO-41(反式1-羟基-4-对甲氧基苯基-5-苄基-2-吡咯烷酮)(收率88.7％)。
Figure BDA0000117409860000172
DO-41：淡红色粉末；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.20(1H，s)，7.35～7.15(5H，m)，6.97～6.72(4H，m)，4.17～4.09(1H，dd，J＝15.6，22.8Hz)，3.73(3H，s)，3.11～3.06(1H，dd，J＝6.8，14Hz)，2.83～2.77(1H，dd，J＝9.6，17.2Hz)，2.68～2.62(2H，dd，J＝8，16Hz)，2.37～2.32(1H，dd，J＝5.2，17.2Hz)ppm；MS(EI)m/z：297(M+)，190(100)，134，206，164，147，91，125，77，296。
以上化合物的顺反构型通过NOE波谱数据分析并参照专利[3，4，5-单取代或多取代吡咯烷酮-2化合物的合成工艺，专利号ZL97123417.5；d1-反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的合成工艺，专利号ZL97123419.1]确定。
实施例18：取实施例1-17制得的任一种化合物15mg，与淀粉50mg和乳糖180mg混合，用水润湿混匀后，过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁5mg，然后压制成片，即得片剂。该制剂口服，每次服用2-4片(250mg/片)，每日1-2次，可用于治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆或学习记忆能力低下。
实施例19：取实施例1-17制得的任一种化合物15mg，与乳糖180mg和硬脂酸镁5mg混匀，过筛，干燥，将得到的混合物装入硬胶囊中，即得胶囊剂。该制剂口服，每次服用2-4粒(200mg/粒)，每日1-2次，可用于治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆或学习记忆能力低下。
以下是为验证本发明化合物的药用效果而进行的典型实验例：
一、对血管平滑肌的钙拈抗活性
模型原理如下：血管平滑肌α受体兴奋后，引起细胞外该内流及胞内贮钙的释放，而导致平滑肌收缩。本模型用激动剂去氧肾上腺素和高钾离子，激动兔胸主动脉环，使其收缩，待测样品若有拈抗作用，血管环将会呈现不同程度的舒张。
计算公式：松弛率(％)＝(加样品前收缩张力-加样品后收缩张力)/加样品前收缩张力×100％
实验所用的是健康大白兔，盐酸去氧肾上腺素(上海禾丰制药有限公司)，盐酸维拉帕米(上海九福药业有限公司，阳性对照药)，其它试剂均为国产分析纯。
方法：生物检定法被用来测定化合物的钙拈抗活性，兔降主动脉环被置入通氧的Krebs液中培养，温度保持在37℃±0.5℃，降主动脉环的一端固定在通氧钩上，另一端悬挂在张力换能器上，电信号经放大后输入微型计算机，用绘图软件记录血管平滑肌的收缩或舒张变化。助溶剂为二甲亚砜，助溶剂对照实验时加入培养液中的二甲亚砜量与药物实验组相同。
(1)对抗由去氧肾上腺素(1×10-5mol/L)引起的收缩实验结果
  编号  浓度(mol/L)   松弛率(％)
  W-41  1×10-3   40.32±10.07(n＝6)
  W-42  1×10-3   29.02±3.43(n＝4)
  K-41  1×10-3   32.42±8.66(n＝4)
  LO-41  1×10-3   66.16±5.59(n＝6)
 1×10-4   16.20±5.59(n＝4)
  LO-42  1×10-3   56.78±18.26(n＝5)
 1×10-4   7.20±1.70(n＝4)
  DL-41  1×10-3   17.45±3.12(n＝4)
  LFL-42  1×10-3   39.9±13.54(n＝4)
  JD-41  1×10-3   67.54±11.14(n＝4)
  1×10-4   21.92±2.00(n＝4)
 JOL-12   1×10-3   29.37±7.69(n＝4)
 芬克罗酮   1×10-3   11.42±0.54(n＝4)
 维拉帕米(Ver)   4×10-5   49.07±8.60(n＝5)
以上结果显示：
样品W-41、W-42、K-41、LO-41、LO-42、DL-41、LFL-42、JD-41、JOL-12等11个化合物对由去氧肾上腺素引起的血管平滑肌收缩有舒张作用，且均优于参照物芬克罗酮。
(2)对抗由KCl(40mmol/L)引起的收缩实验结果
 编号  浓度(mol/L)   松弛率(％)
 W-41  1×10-3   17.10(n＝1)
 W-42  1×10-3   24.87±2.19(n＝1)
 K-41  1×10-3   18.28(n＝1)
 LO-41  1×10-3   3.56(n＝1)
 LO-42  1×10-3   0(n＝1)
 DL-41  1×10-3   8.89(n＝1)
 LFL-42  1×10-3   5.53(n＝1)
 JD-41  1×10-3   13.84(n＝1)
 JOL-12  1×10-3   23.76(n＝1)
 芬克罗酮  1×10-3   10.08(n＝1)
 维拉帕米(Ver)  8×10-5   34.08(n＝1)
以上结果显示：
1)样品W-41、W-42、K-41、JD-41、JOL-12、芬克罗酮等6个化合物对由KCl引起的血管平滑肌收缩有舒张作用，作用相对于阳性对照Ver较弱。
2)样品LO-41、LO-42、DL-41、LFL-42对由KCl引起的血管平滑肌收缩无作用或无明确舒张作用。
二、对神经细胞内游离Ca2+的影响
(一)实验材料
1.药品与试剂
1.1受试样品：临用时DMSO溶解，用生理盐水稀释至所需浓度备用。
1.2其他药品与试剂：胎牛血清(杭州四季青生物公司)；DMEM培养基，胰蛋白酶；Fura-2/AM(Sigma，批号：47989)；TritonX-100、EGTA、EDTA、牛血清白蛋白(上海生工生物工程公司)；二甲基亚砜(Sigma)。Hank’s液：NaCl 8.0g、KCl 0.40g、KH2PO40.06g、NaHCO3 0.35g、Na2HPO4·12H2O 0.13g、CaCl20.14g。
2.实验动物
清洁级(II级)SD大鼠雌性鼠40只，雄性10只(第三军医大学实验动物中心提供。合格证书号：SCXK(渝)2007-2005。
3.主要仪器设备
TDGC2J-0.5超净工作台(海先锋电器厂)，电子天平(北京赛多利斯电子有限公司)，倒置显微镜(OLYMPUS，JAPAN)，控温振荡器(美国热电)，低温离心机(中大创新科技有限公司)，RF-5000荧光分光光度计(日本岛津公司)。
(二)实验方法
1.经细胞悬液的制备：取出生5天以内的SD大鼠，用75％的酒精浸泡消毒后，断头取脑。在预冷的D-Hank’s液中解剖分离大脑皮层。去除脑膜和血管，D-Hank’s液洗2-3次，剪成1mm3左右的小块。加入0.125％胰蛋白酶37℃消化10-15min。取出吹打，并用含小牛血清的DMEM培养基终止反应。200目筛网过滤，1000rpm离心10min。弃上清液，用含20％小牛血清的DMEM培养基吹打成单细胞悬液，调节细胞悬液浓度为1×109/L，用0.1％苔盼兰染色检查细胞的成活率，细胞成活率达90％以上即可用于实验。
2.Fura-2/AM的负载：将制备好的细胞悬液在37℃下预温5min，制备细胞悬液，利用5μmol/L的钙荧光指示剂Fura-2/AM负载细胞，37℃恒温避光振摇50min，离心去上清液。用含2g/L牛血清白蛋白的Hank’s液冲洗2次以防止胞内Fura-2/AM外排。用Hank’s液重悬，调节细胞数为1×106/ml。
3.细胞内钙离子浓度的测定：采用RT-5000荧光分光光度计检测。测定时每管取1ml细胞悬液，发射波长500nm，激发和发射光栅分别为5nm、10nm。先以激发波长300-400nm连续测定荧光强度，如在340nm处可见荧光强峰则表明Fura-2/AM负载成功，然后测定静息、加入KCl、Triton-X-100和EGTA后，在激发波长为340nm和380nm处荧光比值。根据公式计算细胞内钙离子浓度并观察加入药物后对高钾引起的细胞内钙离子浓度增加的影响。所测样品在加入KCl前5分钟加入，观察每个样品在不同剂量下对抗KCl的升钙效应。计算公式为：
[Ca2+]i＝Kd×(Fd/Fs)×(R-Rmin)/(Rmax-R)
其中Kd为Fura-2/AM与Ca2+结合反应的解离常数(224nmol/L)，Fd和Fs分别表示在无钙结合和钙饱和时在340-380nm的荧光强度。R为实验观测到的荧光比值。Rmax是加入Triton X-100测得的最大荧光比值，Fmin为加入EGTA后测得的最小荧光比值。
(三)实验结果
不同受试样品对高K+诱导的神经细胞内游离Ca2+浓度的影响
Figure BDA0000117409860000211
结果见下表：
Figure BDA0000117409860000212
与空白组比较，#P＜0.05；与高K+比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明，神经细胞内游离Ca2+浓度高K+组与空白对照组比较明显升高(P＜0.05)；预先加入不同浓度的受试样品，结果发现，芬克罗酮、W-41、W-42、LO-41、LO-42、K-41、JD-41、JD-42、LFL-42均可明显抑制高K+所诱导的神经细胞内游离Ca2+浓度升高，与高K+组比较均有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)。维拉帕米是一种钙离子内流的抑制剂，临床上用于各种类型心绞痛，房性过早搏动、肥厚型心肌病和高血压病，没有对神经细胞的选择性钙拈抗活性。
结论：(1)W-41、W-42、K-41、LO-41、LO-42、DL-41、LFL-42、JD-41、JOL-12等化合物对抗由去氧肾上腺素引起的收缩效果显示：该类化合物具有钙拈抗活性，且优于或相当于对照物芬克罗酮。
(2)W-41、W-42、K-41、JD-41、JOL-12对抗由KCl引起的收缩效果显示：此类化合物具有钙拈抗活性，且活性优于或相当于对照物芬克罗酮。
(3)W-41、W-42、LO-41、LO-42、K-41、JD-41、JD-42、LFL-42均可明显抑制高K+所诱导的神经细胞内游离Ca2+浓度升高，活性优于或相当于芬克罗酮；对神经细胞的钙拈抗活性为对血管平滑肌的钙拈抗活性的1000倍以上。此类化合物对神经细胞具有高选择性钙拈抗活性。
故以上活性实验结果表明，本发明通式I化合物对血管平滑肌细胞有钙拈抗活性，对神经细胞有高选择性钙拈抗活性，且优于或相当于对照物芬克罗酮，预期可用于治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆、学习记忆能力低下的药物。

Claims (10)

1.1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物，其特征在于：所述化合物为1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮，其通式如下述结构式I：
Figure FDA0000117409850000011
式中X、Y均选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴，邻、间、对位单取代或多取代的甲氧基和/或乙氧基和/或甲基；X与Y相同或者不同；该化合物包含各种构型的任何立体异构体。
2.根据权利要求1所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物，其特征在于：通式I中X选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的甲氧基，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴；Y选自氢，邻、间、对位单取代或多取代的氟和/或氯和/或溴。
3.如权利要求1所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于：以通式II所示的γ-硝基羧酸酯为原料，室温下，将通式II所示的γ-硝基羧酸酯的甲醇溶液滴加到硼氢化钠和氯化镍的甲醇反应液中，在水合肼的共同还原作用下反应即得通式I所示的1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮；
Figure FDA0000117409850000012
通式II中R为甲基或乙基；X、Y同通式I。
4.根据权利要求3所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于：复合还原剂氯化镍/硼氢化钠/水合肼之间的质量比例为NiCl2∶NaBH4∶H4N＝1.5∶1∶40。
5.根据权利要求3所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述还原反应在搅拌下进行2-6小时。
6.根据权利要求3、4或5所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于：将0.15mol氯化镍用甲醇溶解，外加冰浴，磁力搅拌下缓缓加入0.1mol的NaBH4，室温搅拌30min，加入0.1mol通式II所示的γ-硝基羧酸酯及4mol的水合肼，室温反应3h；反应完毕后，减压蒸去甲醇，残余物加水分散，用乙酸乙酯在酸性条件下萃取，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，其残余物经硅胶柱层析，用氯仿-乙醇洗脱，即得通式I所示的1-羟基-4-取代苯基-5-取代苄基-2-吡咯烷酮。
7.根据权利要求6所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的室温为10℃-35℃。
8.如权利要求1或2所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物作为钙拈抗剂的应用。
9.如权利要求1或2所述的1-羟基-2-吡咯烷酮类化合物在制备具有钙拈抗作用的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述具有钙拈抗作用的药物为治疗脑功能障碍、老年性痴呆、早老性痴呆、血管性痴呆或学习记忆能力低下的药物。
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