PT91068B - Processo para a preparacao de compostos biarilo - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 068
REQUERENTE: CIBA-GEIGY AG, suiça, com sede em Klybecks trasse,141 4002 Basel, Suiça.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS
BIARILO
INVENTORES: Jaroslav Stanek,Giorgio Caravatti, Jorg
Frei e Hans-Georg Caprazo.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Suiça, em 07 de Julho de 1988 sob o n5 ..
2588/88-0.
INPI MOO 113 RF 1Í732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos de formula (I):
CIBA-GEIGY AG
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS BIARILO
-2os quais possuem propriedades farmacêuticas valiosas e são especialmente activos contra tumores.
Na referida fórmula I, Xp X2 , e Xg são CH ou N, sendo pelo menos um deles; X4 , Xg e Χθ são CH ou N, sendo pelo menos um deles CH; Y é NR,-, 0 ou
S; Zé NRg, 0 ou S; Rp R2 , Rg , R4, Rg , e Rg são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo inferior.
processo de preparação consiste em num composto, do formula (II):
(11) em cada e W2 é um radical que pode ser convertido em grupos -C(=Y)NR1R2 e -C(=Z)NRgRp respectivamente, se converter W1 e W2, nos grupos -C(=Y)NR1R2 e -C(=Z)NRgR4 ; respect i vamente.
-30 invento diz respeito a compostos de formula I
Ri
R2
Λν
k.Ã
II c—
(I) em que cada um de Xp e Xg, independentemente uns dos outros, é CH ou N, com a condição de que, pelo menos, um dos quais, dos grupos de X1 , Xg e Xg seja CH; cada um de X4, Xg e Χθ, independentemente uns dos outros, é CH ou N, com a condição de que, pelo menos, um dos grupos de Xp Xg e Χθ seja CH; Y é NRg, 0 ou S, Z é NRg, 0 ou S, cada um dos radicais de Rg, Rp Rg e Rg, independentemente uns dos outros, é hidrogénio ou alquilo inferior e cada um dos radicais de R1 e Rg, independentemente, um do outro é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, ari1 -inferior alquilo, arilo, carboxi livre ou funcionalmente modificado, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterificado ou amino não-substituído ou mono- ou di-substituído; em que os radicais de R1 e Rg, conjuntamente também podem ser alquileno inferj_ or, em que os radicais de Rg e Rp conjuntamente também podem ser alquileno inferior, em que os radicais de Rg, e Rg , conjuntamente, também podem ser alquileno inferior, e em que os radicais de R4 e Rg, conjuntamente também podem ser alquileno inferior; com a condição de que Y seja NRg ou S e 1' sqja NRg ou S quando Xg e Xg são N e Xp Xg, X4 e Xg são CH; e com a condição de que Y seja NRg e Z seja NRg quando (a) X^ e Xg são N e Xp Xg, Xg e Xg são CH ou (b) Xp e Xg são, N e Xg, Xp Xg e Xg são CH; seus tautómeros , e seus sais, a processos para a preparação daqueles
-4compostos, preparações farmacêuticas contendo aqueles compostos, ao emprego daqueles compostos para o tratamento terapêutico do corpo humano ou animal ou para o fabrico de preparações farmacêuticas.
Os tautómeros podem ocorrer, por exemplo, quando Y é NR^ e R1 e/ou R2 são /é hidrogénio, radical de amidina correspondente apresentado na formula I sob a forma de -C(= Y)-NR1R2 , pode então apresentar-se também, por exemplo, nas formas tautoméricas -C-(-JH)-NR1 ou -C(-JH)=NR2.
Um exemplo adicional: quando Z é NRg e R^ e/ou R^ são/é hidrogénio, então a estrutura de amidina correspondente, apresentada na formula I sob a forma de -C(=Z)-NR3R4 , também pode ser apresentada nas formas tautoméricas, -C(-ZH)=NRg ou -C(-ZH)=NR^. 0 hábil na técnica da especialidade está familiarizado com a ocorrência destes tautomeros e de outros semelhantes. Todos estes tautomeros estão cobertos pela formula geral I.
Dentro do âmbito do presente pedido, os termos gerais utilizados aqui anterior e posteriormente têm, de preferencia, os seguintes significados:
prefixo inferior designa um radi cal tendo de 1 a 7 e especialmente de 1 a 4 átomos de carbono.
-5Ο alquilo inferior é, por exemplo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou n-heptilo de preferencia, etilo e, especialmente metilo.
cicloalquilo contem, por exemplo de 3 a 8 , de preferencia 5 ou 6 átomos de carbono anelar e é, por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.
ari1-inferior alquilo é, de preferencia, feni1 -inferior alquilo e especialmente benzilo.
arilo, é, por exemplo, fenilo ou naftilo, tal como 1- ou 2-naftilo. Os radicais de fenilo ou naftilo podem ser não-substituidos ou substituídos. Arilo é, de preferencia, fenilo que é não-substituído ou substituído, por alquilo inferior,alcóxi inferior, halogeno e/ou por nitro, e é especialmente fenilo.
carboxi livre ou funcionalmente modificado é, de preferencia,ciano, e também por exemplo carboxi, carboxi esterificado , tal como, por exemplo, alcoxicarbonilo, inferior, ou carboxi amidatado, atl como, por exemplo, carbamoilo-ÍCONH^), N-inferior alquilcarbamoilo ou N,N-di-inferior-alquilcarbamoilo.
hidroxi eterificado, é por exemplo alcóxi inferior, o hidroxi esterificado é, por exemplo, alcanoiloxi inferior.0 amino mono-substituído é, por exem-6plo, alquilamino inferior. 0 amino di-substituído e, por exemplo, di-inferior alquilamino, C^-C^alquilenoamino , por exemplo, piperidino, oxa-Cg-C^alquilenoamino, por exem pio morfolino, tia-Cg-Cg alquilenoamino, por exemplo, tiomorfolino, ou aza-Cg-Cg alquilenoamino que é não-substituido ou substituído por alquilo inferior no átomo de azoto aza, por exemplo, piperazino, ou 4-inferior alquilpiperazino. 0 amino di-substituído é, depreferencia , di-inferior alquilamino.
alquileno inferior formado pelos grupos de R1 e R2 ou Rg e R4 é, de preferencia, C2-Cyalquileno e, especialmente C^-CgaIqui1eno , por exemplo, 1,4-butileno ou 1 ,5-pentileno.
alquielno inferior formado pelos grupos de R2 e Rg ou R^ e Rg é, de preferencia C2-Cg alquileno e especialmente C2-Cg alquileno, por exemplo, 1,2-etileno ou 1 ,3-propileno.
halogeno é por exemplo, fluor, ou iodo, especialmente bromo e mais especialmente cloro.
Os sais dos compostos de acordo com o invento são especialmente sais não-toxicos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, os compostos de formula I que têm, grupos básicos, podem formar sais de adição de acido, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, acido sulfurico, acido fosforico, ou com ácidos orgânicos, carboxilicos ou sulfonico adequados, por exemplo, acido acético, acido fumárico ou acido metanossulfonico ou, por exemplo com ácidos de amino, tais como por exemplo com ácidos de amino tais como arginina, ou lisina. Quando eqtes presentes vários grupos básicos, podem ser formados mono- ou poH -sais.
Os compostos de formula I que têm um grupo ácido, por exemplo, carboxi e um grupo básico, por exemplo amino, podem apresentar-se, por exemplo, na forma de sais internos, o que quer dizer na forma zwitterionic, por uma parte da molécula pode apresentar-se na forma de um sal interno e outra parte pode apresentar-se na forma de um sal normal.
Para isolamento ou purificação, também é possivel utilizar sais farmaceuticamente não-adequados, por exemplo, picratos ou percloratos. Apenas os sais não-toxicos farmaceuticamente aceitáveis são utilizados terapeuticamente e, por isso, são preferidos.
Dependendo da sua estrutura quimica, os compostos do presente invento podem apresentar-se na forma de misturas de isomeros ou na forma de isomeros puros.
Os compostos de acordo com o invento possuem propriedades valiosas, especialmente, farmacologicamente aceitáveis. Possuem, especialmente um efeito inibidor forte, especifico, sobre o enzima S-adenosilmetionina decarboxi1 ase (SAMDC). 0 SAMDC, como um enzima-chave, tem um papel importante na sintese de poliamina, a qual ocorre em praticamente todoas as células dos mamíferos incluindo os seres huumanos.
SAMDC regula a concentração de polia mina na célula. A inibição do enzima SAMDC resulta em uma redução na concentração da poliamina. Desde que a redução na concentração de polianina propoque a inibição do crescj_ mento celular, é possivel, administrando substancias inibi-8doras de SAMDC, inibir o crescimento quer das células eucarioticas e procarioticas e mesmo matar células ou inibir o inicio da diferenciação celular.
A inibição do enaima SAMDC pode ser demonstrada, por exemplo, utilizando o método de H.G.
Wi11iams-Ashmann and A. Schenone , Biochem. Biophys. Res. communs £6, 288 (1972). Os compostos ilustrativos do invento têm os valores de IC5Q de aproximadamente 1uM.
Uma vantagem dos compostos de acordo com o invento é inibirem a diaminoxidase apenas em uma pequena extensão em comparação com a sua forte acção de inibição sobre o SAMDC e são bem tolerados.
De acordo com J. Jaenne e D.R.
Morris, Biochem. Y, 218, 974 (1984) a inibição da diaminoxidase é desvantajosa uma vez que pode conduzir à acumulação de putrescina e a uma activaçao indirecfca., de SAMDC.
Os compostos de formula I podem, por isso, ser utilizados, por exemplo, no tratamento de turno re begninos e malignos. São capazes de conseguir a regre£ são do tumor e também de evitar que as células de tumor se espalhem e o desenvolvimento de micrometastases.
Além disso, podem ser utilizados, por exemplo, no tratamento de infecções provocadas por protozoários, atis como, por exemplo, tripanosomiase , malaria ou da inflamação dos pulmões provocada por Pneumoeystis carinii.
-9Como inibidores selectivos do SAMDC os compostos de formula I podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com outras substancias farmacologicamente activas. As combinações possíveis são, por exemplo, aquelas com (a) inibidores de outros enzimas de biosintese de pol ia_ mina, por exemplo inibidores da ornitina decarboxi1 ase, (b) inibidores da proteína quinase, C e (e) inibidores da tirosina proteína quinase, (d) citoquinas, (e) reguladores de desenvolvimento negativos, (f) inibidores de aromatase (g) anti-oestrogenos ou (h) substancias classicas citostaticamente activas.
Preferidos, são os compostos de formula I em que cada um de X1 , X2 e X3, independentemente uns dos outros é CH, ou N, com a condição de que, pelo menos um dos grupos de X1, X2, e X3 é CH; cada um de X^ Xg e Χθ, independentemente uns dos outros é CH, ou N, com a condição de que, pelo menos um dos grupos de X4, Xg e Xg é CH; Y é NH, 0 ou S, Z é NH, 0 ou S, cada um dos radicais de R? e R4, independentemente um do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior e cada um dps radicais de R1 e R3, independentemente um do outro é hidrogénio, alquilo inferior, C3-Cg cicloalquilo, feni1-inferior alquilo, fenilo, carboxi hidróxi ou amino; em que os radicais de R^e R2, conjuntamente também podem ser C2 a C? alquileno, e em que os radicais de R3 e R^ conjuntamente também podem ser C2-C? alquileno; com a condição de que Y é Z sejam NH ou S quando X3 é Xg são N e Χχ X2 , X^ e Χβ, são CH; e com a condição de que Y e Z sejam NH quando (a)
X4 e Χβ são N e Xp X2, X3 e Xg são CH, ou (b) X1 e X3 são N, e X2, X4, Xg e Xg, são CH; os seus tautomeros e os seus sais.
-10Especialmente preferidos são os compostos de formula I em que cada um de Xp X2 e X3, independentemente uns dos outros, e CH ou N, com a condição de que pelo menos um dos grupos de Xp X2 e X3 seja CH; cada um de Xp Χθ e Χθ, independentemente uns dos outros é CH ou N, com a condição de que, pelo menos, um dos grupos de Xp Χθ e Χθ seja CH; Y é NH, Z é NH, cada um dos radicais de R2 e Rp independentemente um do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior e cada um dos radicais de R1 e R3, indepen dentemente um do outro, é hidrogénio, alquilo inferior, C3-C8cicloalquilo , feni1-inferior alquilo, fenilo, carboxi, hidróxi ou amino; em que os radicais de R1 e R2 conjuntamente também podem ser C2-C7 alquileno, e em que os radicais de R3 e R^ conjuntamente também podem ser alquj_ leno; os seus tautómeros e os seus sais.
Muito especialmente preferidos são os compostos de formula I em que (a) X1 e X4 são N e X2, X3, Χθ e Χθ são CH ou (b) X2 e Χθ são N e Xp X3, Xp e Χθ são CH; Y é NH ou 0, Z é NH ou 0, os radicais de R2 e R4 são hidrogénio e os radicais de R1 e R3 são hidrogénio alquilo inferior, hidróxi ou amino, os seus tautomeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Mais especialmente preferidos são os compostos de formula I em que (a) X1 e X4 são N e X2, X3 X5 e Χθ são CH ou (b) X2 e Χθ são N e Xp X3, Xp e Xg são CH; Y é NH, Z é NH, os radicais de R2 e R4são hidrogénio e os radicais de R1 e R3 são hidrogénio, alquilo inferior, Cg-Cg cicloalquilo ou hidróxi, os seus tautomeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
-11Como sub-grupos de um grupo de compostos de formula I, deve ser dado, relevo a cada um dos seguintes :
(a) compostos de formula I, em que os grupos de -C(=Y)-NR1Rg e -C(=Z)-NRgR4 são idênticos;
(b) compostos de formula I em que os grupos γ z
II II
-c\ 2S , /c• ·— and —· · \ A κ y
são idênticos;
(c) compostos de formula I em que os símbolos X.-Xc têm
I D os seguintes significados:
(1) XpX4= N e Xg =X3 =X5 =X6 =CH ou (2) Xg—Χθ—N e X1=X3=X4-X5=CH ou (3) X3=X5=N e X]=Xg=X4=X6=CH ou (4) X1=Xg = X3 = XpX5 = X6 = CH ou (5) X4=NCX1=Xg=X3=X5=X5=CH ou (6) Χθ=Ν e X1=Xg=X3=X4=X6=CH ou (7) Χθ=Ν e X1=Xg=X3=X4=X5=CH ou (8) Χ5 = Χθ = Ν e X1 =Xg = X3=X4 = CH ; ou (9 ) X4 =X 6=N e X1=Xg=X3 =X5=CH;
-12(d) compostos de formula I em que os símbolos
Χ-,-Xg têm os significados (1), (2), (3) ou (4) dados em (c);
(e) compostos de formula I, em que R1, R2, R3 e R^ spao hidro genio;
(f) compostos de formula I em que, pelo menos um dos grupos de ΧρΧθ é N.
invento diz respeito mais especialmente aos compostos específicos descritos nos Exemplos e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de formula I podem ser preparados de um modo conhecido per si, por exemplo, num composto de formula II iÍs. Á (II) em que cada um de W1 e W2 é um tido nos grupos de -C(=Y)NR1r2 radical que pode ser convere -C( = Z)NR3 e r^ , respec-
-13tivamente, convertendo os radicais de W1 e W2 nos grupos de -C(=Y)NR1R2 e -C(=Z)WR3R4, repsectivamente ; em que os simbolos de ΧρΧθ, Y, Z e R^-R^ são tal como definidos na formç la I., e/ou convertendo um comppsto resultante de formula I num composto diferente de formula I, e/ou convertendo um sal resultante no composto livre ou num sal diferente, e/ ou convertendo um composto livre resultante de formula I tende propriedades formadoras de sal num sal.
Na seguinte descrição mais pormenorizada do processo, cada um dos símbolos Χ^-Χθ, Y, Z e R^~Rg é tal como definido na formula I, a menos que algo em contrario seja indicado.
Nos intermediários de formula II;
W.| e W2 são, por exemplo, carboxi livre ou funcionalmente modificado, especialmente ha 1ocarboni1 o , carbamoílo, N-inferior, a lquilcarbamoilo , ciano, um imino-inferior , alquilo éster / -C(=NH)-0A1c(Alc = a1qui1 o inferior )? ou imino-inferior alquiltiol éster /“C(=NH)-SAlc?.
Na preparação de (mono- ou di-) amidj_ nas de formula I(Y=NRg, e/ou Z=NRg), os grupos de W1 e/ou W2 em um composto de formula II podem ser, por exemplo,: um sal de adição de acido de um imino-inferior-alquilo éster (=imino-inferior alquilo éter) ou imino-inferior alquiltiol éster, por exemplo, _C (= NH )-O^H^ . HC1 ou - C ( = N H ) - S C 2 H 5 .
HI , respectivamente, ciano ou N-inferior a 1qui1carbamoi1 o .
A reacção de (mono- ou di ) imino-inferior alquilo ésteres ou (mono- ou di)-imino inferior alquij_ tiol esteres de formula II (na forma de sais)com amónia ou
-14com aminas primarias ou secundarias produz as não-substitui das ou mono- ou di-substituidas (mono- ou di-)amidinas de formula I, respectivamente.
Os compostos (mono- ou di)-ciano de formula II podem ser convertidos em uma não-substituida ou mono- ou di-substituida(mono- opu di-)amidina de formula I, por exemplo, por reacção com uma amida de metal alcali, por exemplo, KNH2, ou por reacção com um (di-)inferior alquilamonio haleto primário ou secundário, por exemplo Rh3ch3ci6.
Os compostos de formula II em que e/ou W2 são/é N-inferior alqui lcarbamoi lo podem ser converti, dos, por exemplo, por reacção com POC13 ou PC15, nos cloretos de acido imidico correspondentes /~-C(=NH-A1c)-C17 , os quais depois da reacção com amónia ou com uma amina primaria ou secundaria, produzem substituídas (mono- di-)amidinas de formula I (ver Res. Quim. 81 , 91185 a ( 1974)_7Os compostos de formula I, em que os radicais de R2 e Rg conjuntamente e/ou os radicais de R4 e Rg conjuntamente são alquileno inferior, podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto de formula, em que W1 e/ou W2 são/é ciano, com um alfa ,W-diamino-inferior alcano, por exemplo, 1 ,2-diaminoetano de preferencia, na presença de quantidades catalíticas de dissulfito de carbono.
Na preparação dos compostos de (mono-) ou di-)carbamoilo de formula I(Y=0 e/ou Z = 0), os grupos de e/ou W2 num composto de formula II podem ser, por exemplo, carboxi, halocarbonilo (por exemplo-COCl ), alcoxi carbonilo inferior ou ciano. A formação de compostos não-substitu Idos ou mono- ou di-substituidos (mono- ou di) carbamoilo de formula I a partir de intermediários, correspondentes de formula II em que e/ou W2 são/é carboxi, halocarbonilo ou a 1 coxicarboni1 o inferior, por reacção com amónia ou com aminas primarias ou secundarias, é conhecida per si. Os intermediários de formula II, em que W1 e/ou W2 são/é ciano podem ser convertidos nos compostos não-substituidos, ou mono- ou di-substituídos (mono- ou di) carbamoilo de formula I, por exemplo, por hidrólise parcial no modo de reacção de Graft-Ritter, ou pelo modo dos sais de imino-inferior ester. As condições na hidrólise dos intermediários de ciano podem ser escolhidas de modo a que a reacção seja interrompida na fase de amida.
A hidrólise com ácidos e especialmente adequada para aquele fim, tendo em consideração, por exemplo, acido sulfurico a 80% (com aquecimento) acido po 1 if osf or ico (a 110-150°C), brometo de hidrogénio/ácido acético glacial (temperatura ambiente, ácido formico ou sem solvente), gás de HC1 em so lução etérea seguido pela adição de água ou acido clorídrico aquoso, ou haletos de boro.
Utilizando a reacção de Graf-Ritter, também é possível preparar amidas N-substituidas a partir de (mono- ou di)-nitrilos de formula II. Para esse fim, os (mono- ou di)nitrilos são feitos reagir na presença de um acido forte, especialmente acido sulfurico a 85-90%
-16ou alternativamente, acido polifosfórico , ácido formico, trifluoreto de boro ou outros ácidos de Lewis, mas não cloreto de alumínio, com compostos que são capazes de formar iões de carbénio npo meio acido, oque quer dizer, por exemplo, com olefinas, tal como, propileno, ou álcoois tal como, etanol.
Os(mono- ou di) imino-inferior, alquilo ésteres são obtidos por exemplo, por adição catalizada por acido de álcoois nos (mono- ou di)nitrilos de formula II.
Esta adição também pode ser catalizada por bases, por exemplo, alcoolatos ,tal como, metoxido de sodio. As (mono- ou di)amidas são obtidas a partir de (mono- ou di)imino-inferior alquilo ésteres no modo de uma clivagem de Pinner por decomposição térmica dos sais de imino éster a temperaturas acima de aproximadamente 80°C
Por outro lado, os (mono- di)-iminoinferior alquilo ésteres também podem ser preparados, por exemplo, a partir dos compostos de (mono- di )-carbamoilo de formula II, por reacção com tri-inferior alquiloxonio fl tetraf1uoroborato, especialmente (Meerwein
Salt) .
Os (mono- ou di ) imino-inferior alqui/ tio 1-ésteres são preparados, por exemplo, por S-alquilação dos compostos (mono- ou di-)tiocarbamoilo correspondente (ver a seguir) para a alquilação, podem ser utilizados, por exemplo, haletos de alquilo inferior ou inferior alquil ptoluenossulfonatos.
-17Na preparação de compostos de (monoou di)tiocarbamoilo de formula I (Y=S e/ou Z=S), os grupos de W1 e/ou W2 num composto de formula II, podem ser, por exemplo :carbamoilo, inferior alquil- ou di-inferlor alquil-carbamoilo (em tais casos, o composto de formula II corres ponde a um composto de formula I), ciano ou halocarboni1 o.
A formação de compostos não-subst itui_ dos ou mono- ou di-substituídos (mono- ou di) tiocarbamoilo de formula I por reacção de intermediários correspondentes de formula II, em que e/ou W2 são/é, por exemplo, atl como definidos anteriormente, com agentes que introduzem enxofre é conhecida per si /- , n π 45-86 H - ver exemplo, Chem. Re νιews . 61, (1961)7.
Os intermediarios de formula II, em que V^e/ou W2 são/é carbamoilo, inferior alquil- ou di-infe rior alqui1-carbamoilo podem ser convertidos em compostos não-substituidos ou mono- ou di-substituidos (mono- ou di) -tiocarbamoilo de formula I, por exemplo, por reacção com pentassulfito fosforoso (P^ S10 ) ou trissulfito de alumi nio (Al2Sg) ou especialmente com reagente de Lawesson /~2,4 -b i s-(4-metoxifen i1)-2,4-d i-t ioxo-1,3,2,4-d it i ad ifosfetano7 Os intermediários de formula II, em que W1 e/ou W2, são/é ciano, podem ser convertidos, por exemplo, por reacção com amónia e sulfito, de hidrogénio e aqueles em que Wp e/ou W2 são/é halocarbonilo, por exemplo, por reacção com pentacloreto fosforoso, sulfito de hidrogénio e amónia nos compostos (mono- di)-tiocarbamoi1 o, de formula I.
-18Os compostos de formula II, em que
W1 e W2 são carboxi, são preparados, por exemplo, por oxida ção de um composto de formula III W\2S___ (II) por exemplo com KMNO^ ou K2Cr20y.
Em adição, também é possivel preparar a partir de compostos de formula III, por exemplo, compostos de formula II, em que W1 e W2 são ciano, por azotação dos primeiros, por exemplo, analogamente ao Chem. Pharm. Buli 25, 1821(1977) /~aC.A.88, 121089 m(1978}7, com nitrilo de etilo na presença de amidas de metal alcali em amónia liquida para formar as dialdoximas correspondentes e aquecendo-as juntamente com POCl^.
Os compostos de formula II, em que
W1 e W2 são ciano, também são preparados, por exemplo por reacção de um composto de formula IV
-19’Κ,/ν__/Ί η 1 ή ?
(IV) em que Hal é halogeno, com agentes que introduzem grupos de ciano,por exemplo, cianeto de sodio ou cianeto de potássio, utilizando facultativamente a catalise de Pd / ”P (CθH5 ) 3 74 ou a catalise de transferencia de fase, por exemplo, utilizando 18-coroa-6-éter, ou com cianeto de cobre (I) especialmente em piridiça ou dimetilformamida /ver Chem.
Rev. 87, 779(1987)7.
Por outro lado, os grupos de halogeno num composto de formula IV, também podem ser convertidos por exemplo, por reacção com trietilamina, em radicais de haleto de trimeti1amonio. Os últimos podem, então, ser convertidos, por exemplo, por tratamento com cianeto de sodio em meio aquoso, nos grupos de ciano, sendo obtidos de novo compostos de formula II, em que W1 e W2 são ciano.
Além disso, também é, possível prepa_ rar a partir dos compostos de formula IV, por exemplo compostos de formula II, em que e W2 são carboxi por desmetilação dos primeiros e, em seguida, fazendo-os
-20reagir, por exemplo, com C02. A metalação pode ser efectua^ da, por exemplo, com agentes que introduzem litio, por exemplo, n-buti11ítio, a fim de dar os intermediários de di-(Li). Se a metilação for efectuada com agentes que introduzem litio e com sais de cobre (I), depois são obtidos, dicupratos, por exemplo, di-(CuLi), como intermediár i os .
A metalação também pode ser efectuada, por exemplo, com magnésio, em que são obtidos haletos de dimagnésio, di-MgHal), como intermediários.
Os compostos de formula II em que W1 e W2 são ciano, também podem ser preparados, por exemplo por desazotação de um composto de formula V (v) por duas vezes, por exemplo, com nitrilo de sodio, e, em seguida, por reacção com, por exemplo, cianeto de cobre (I) (reacção de Sandmeyer).
-21 Os compostos de formula II, em que
W1 e W2, são ciano, também são preparados, por exemplo, por oxidação de um composto de formula VI ___/s.
'33 '33 (VI) em que, pelo menos, um dos radicais de e X2 e, pelo menos, um dos radicais de X^ e Χθ é N, num di-N-oxido, por exemplo, utilizando ácido meta-cloro-perbenzoico ou H202 , por desmetilação do di-N-óxido, por exemplo, utilizando sulfato de dimetilo, e por reacção do derivado de N,N'-dimetoxi resultante com, por exemplo, cianeto de sodio.
Em vez da desmetilação do di-N-oxido mencionado e da sua reacção /com, por exemplo, NaCN, pode, por exemplo, ser feito reagir directamente com cianeto de trimetilsi1ilo (ver Synthesis 1 984,681).
W1 e W2 são ciano VI são preparados de formula Vila
Os compostos de formula e os compostos de formulas por exemplo, por reacção de
II, em que
III, IV e um composto w-
-22(Vila) com um composto de formula Vllb
(Vllb)
Nos compostos de formulas Vila e Vllb, Wg e são, cada um, ciano, ou metilo, halogeno ou hidrogénio e V e V1 sao grupos funcionais adequados para ligar (hetero-)ari1 os de modo a formar bi-(hetero)ari1 os .
Os grupos V e V1 são adequados são, por exemplo, (a) haleto de magnésio -MgHal e Ha 1(Ha 1=ha 10 geno), (b) litio-Li e Hal ou (c) cupratos , por exemplo, -CuLi , e Hal.
Também a ser mencionado é (d) 0 acoplamento dos dois derivados de litio (idênticos ou dife
-23rentes) (V=V'=Li) na presença de, por exemplo, CuCl2) 02 ou /‘Cul.P(n-C4Hg)374/02 /“ver J. Organomet. Chem. 56 ,
53(1973)7.
Uma outra possibilidade consiste (e) no acoplamento de um composto de formula VII a em que V = Li com um composto (N-heterociclico) de formula Vllb em que V1 SH, ver Chem. Ber. 1 13, 2739 ( 1980 ).
Os compostos de formula V podem ser preparados, por exemplo, por redução dos compostos de dinitro correspondentes, por exemplo, por hidrogenaçao ou utilizando Sn(II)C12.
Os compostos de formula V também podem ser preparados, por exemplo, a partir de compostos, correspondentes de formula IV por reacção dos últimos com uma amida de metal alcali, por exemplo, amida de sodio ou de potássio.
Os compostos de formula II também podem ser preparados por sintese total, em que é normalmente utilizado um derivado monocíclico, como material de partida e em segundo lugar é sintetizado, de preferencia o anel N-heterociclico.
Por exemplo, um composto de formula II, em que W1 e W2 são ciano, Xp X2, Xg e X4 são CH e Xg e Xg são N/~=4-ciano-6-(3-cianofeni1 )-pirimidina) pode ser obtido através dos seguintes passos de sintese:
-24(a) 3-cianobenzoico ácido cloreto + malânico ácido monoetil éster -¼ 3-cianofeni1-3-onapropiónico ácido etii éster.
(b) produto de (a) + tioureia /dessulfurização utilizando niquel de Raney —.+ 4-hidroxi-6-(3-cianofeni1)-pirimid i na (c,d) produto de (b) + POClg então + Cu(I)CN - 4-ciano-6(3-ciano-feni1 )-pirimidina (=composto desejado de for mula II).
Os compostos livres de formula I tendo propriedades formadoras de sal, que são obteníveis pelo processo do invento, podem ser convertidos nos seus sais de um modo conhecido per se: composto tendo propriedades basicas por tratamento com ácidos ou os seus derivados ade quados, e compostos tendo propriedades ácidas/por tratamento com bases ou os seus derivados adequados.
As misturas de isomeros que são obteniveis de acordo com o invento podem ser separadas nos isomeros individuais de um modo conhecido per se; racematos por exemplo, por formação de sais com reagentes formadores de sal opticamente puro e separação da mistura diastereoiso mérica obtenível daquele modo, por exemplo, por meio de crista1izaçao fraccional.
As reacções mencionadas anteriormente podem ser levadas a cabo sob condições de reacção que são conhecidas per se, na ausência ou, normalmente, na presen-25ça de solventes ou diluentes, de preferencia, aqueles que são inertes em relação aos reagentes utilizados e são os seus solventes, na ausência ou na presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização e, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes, à temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, numa gama de temperatura de aproximadamente -70°C, até apro ximadamente 190°C, de preferencia, de aproximadamente -20°C, até aproximadamente 150°C, por exemplo, ao ponto de ebulição do solvente utilizado, sob pressão atmosférica ou num caso fechado, facultativamente sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, porexemplo, sob uma atmosfera de azoto.
Os materiais de partida utilizados no processo do presente invento são, de preferencia, aqueles que resultam nos compostos descritos no inicio como sendo especialmente valiosos.
invento tambel diz respeito àquelas formas do processo, nas quais é utilizado em composto obte nivel como intermediário em qualquer fase do processo como material de partida e os passos restantes do processo são levados a cabo, ou em que um material de partida é formado sobas condições de reacção ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo, um seu sal.
presente invento também diz respeito a preparações farmacêuticas que contêm um dos compostos farmacologicamente activos de formula I como ingrediente activo. As preparações para a administração enteral, especialmente oral, e também para a administração parenteral
-26são especialmente preferidas. As preparações contêm o ingrediente activo isoladamente ou, de preferencia, juntamente com um portador farmaceuticamente aceitável.
A dosagem do ingrediente activo depende da doença a ser tratada e da espécie, da sua idade, peso e estado individual, e também da via de administração .
As preparações farmacêuticas contêm de aproximadamente 5% até aproximadamente 95% de ingrediente activo, formas de administração que se apresentam em forma de dose unica, de preferencia, contendo aproximadamente de 20% até aproximadamente 90% de ingrediente activo e formas de administração que não se apresentam em forma de dose única contêm, de preferencia, aproximadamente 5% até aproximadamente 20% de ingrediente activo.
As formas de unidade de dosagem, tais oto, drageias, comprimidos ou capsulas, contêm aproximadamente 0,05 g até aproximadamente 1,0 g de ingrediente act i vo.
As preparações farmacêuticas do presente invento são preparadas de um modo conhecido perse, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confecção, dissolução ou de liofilização. Por exemplo, as preparações farmacêuticas para a administração oral podem ser obtidas por combinação do ingredien te activo com um ou mais produtos solidos, se for desejado, granulando uma mistura resulatnte, e se for desejado
-27processando a mistura ou granulado, se for requerido, pela adição de adjuvantes adicionais, nos núcleos dos comprimidos ou drageias.
Os portadores adequados são especialmente, agentes de enchimento, tais como, açucares, por exemplo, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol , preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricalcio ou fosfato de cálcio hidrogénio, e ligantes , tais como amidos, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou de batata, metilcelulose, hidroxipropilcelulose carboximetilcelulose de sodio e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se for desejado, desintegradores, tais como,os amidos anteriormente mencionados também o amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, ácido alginico ou um seu sal, tal como, alginato de sodio.
Os adjuvantes adicionais, são, especialmente, agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, por exemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como magnésio, ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol, ou os seus derivados.
Os núcleos das drageias podem ser munidos com revestimentos adequados, os quais podem ser resistentes aos sucos gástricos, sendo utilizado inter alia, soluções de açúcar concentradas, as quais podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietile no glicol e/ou dioxido de titânio, ou soluções de laca em solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados ou para a preparação de revestimentos que sejam resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparações de celulose
-28adequadas, tais como, acetilcelulose ftalato ou hidroxipropilmetilcelulose ftalato.
Os corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos dos comprimidps ou drageias, por exemplo, para fins de identificação ou para indicar doses diferentes de ingrediente activo.
Outras composições farmacêuticas oraj. mente administráveis são capsulas enchidas em seco, que consistem em gelatina, e também cápsulas macias seladas que consistem em gelatina e em um plastificador, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias em seco podem conter o ingrediente activo na forma de um granulado, por exemplo, em mistura com agentes de enchimento, tais como, amido de milho, ligantes e/ou deslizantes, tais como, talco ou estearato de magnésio, e, se for desejado estabilizadores .
Em cápsulas macias, o ingrediente activo é, de preferencia, dissolvido ou suspenso em adjuvantes líquidos adequados, tais como oleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, sendo possivel adicionar, de igual modo, estabilizadores.
Outras formas orais de administração são, por exemplo, xaropes preparados de um modo habitual, os quais contem o ingrediente activo, por exemplo, na forma suspensa e numa concentração de aproximadamente de 5% a 20%, de preferencia aproximadamente 10%, ou numa concentração semelhante que proprocione uma unica dose adequada,
-29quando administrada, por exemplo, em medidas de 5 ou 10 ml Também são adequados, por exemplo, concentrados, em pó ou líquidos para a preparação de batidos, por exemplo, em leite. Tais concentrados também podem ser empacotados em quantidades de dose unica.
As preparações farmacêuticas rectalmente administráveis adequadas aõ, por exemplo, supositórios que consistem em uma combinação do ingrediente activo com um materiak de base para supositorios.
Os materiais de base para supositórios adequados são, por exemplo, os triglicéridos naturais ou sintéticos, hidrocarbonos de parafina, polietileno glicois ou alcanois superiores.
Para a administração parenteral, exi£ tem soluções adequadas, especialmente, aquosas de um ingrediente activo na forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, ou suspensões de inje£ ções aquosas que contem substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo, carboximetiIcelulose de sodio, sorbitol e/ou dextrano e, se for desejado, estabilizadores.
ingrediente activo, facultativamente junto com adjuvantes, também se pode apresentar na forma de um liofilisato e pode tornar-se numa solução antes da administração parenteral pela adição de solventes adequados.
-30As soluções utilizadas, por exemplo, para a administração parenteral também podem ser utilizadas como soluções de infusão.
invento também diz respeito a um método para o tratamento de estados patologicos mencionados anteriormente. Os compostos do presente invento podem ser administrados profiláctica ou terapeuticamente, e são, de preferencia, administrados na forma de preparações farmacêuticas .
Uma dose diária de aproximadamente 0,1 g até aproximadamente 10 g de preferencia, de aproximadamente 0,5 g de aproximadamente 5g, de um composto do presente invento será administrada no caso de um corpo com o peso de aproximadamente 70 kg.
Os Exemplos que se seguem ilustram o presente invento; as temperaturas são dadas em graus de Cels i us .
Exemplo 1
2,2'-diamidino-4,4'-bipiridina dihidrocloreto
0,028g (0,0012 g-átomos) de sodio são dissolvidos sob azoto em 15 ml de metanol absoluto.
São adicionados a esta solução 2,5 g (0,0124 mol) de 2,2'-diciano-4 ,4'-bipiridina /-Experientia 30 , 843 ( 1974) 7 e a mistura resultante é agitada durante 2 dias à temperatura ambiente.
Depois da adição de 1,53 g (0,0286 mol) de cloreto de amonio, 10 ml de metanol absoluto e de 20 ml de uma solução saturada de amónia etanolica, a mistura de reacção é aquecida durante 1 hora a aproximadamente 70° e, em seguida, é deixada a repousar durante a noite, à temperatura ambiente.
A suspensão é concentrada por evapo2ração dissolvida em agua e lavada com cloreto de metileno.
A fase aquosa é concentrada até ficar seca por evaporação e o residuo é recrista1izado duas vezes a partir do ácido clorídrico diluido. E obtido a monohidrato do composto com o titulo anteriormente referido, p.f.> 280°C.
-32Exemplo 2
6,6l-diamidino-2,2'-bipiridina dihidrocloreto
Partindo de 15 g de 6,6'-diciano2,2'-bipiridina , é preparado de um modo analogo ao Exemplo 1, o composto de titulo anteriormente referido, p.f. > 300°C.
Os compostos de partida sao preparados como se segue :
(a) 6,6'-diciano-2,2 1-bipiridina
11.1 g (0.05 mol) de 2.2 -bipiridina -di-N-óxido /”J. Heterocycl. Chem. 11.299 ( 1974/) sao adicionados a 11.4 ml (0,12 mol) de sulfato de dimetilo a 75c E formada uma suspensão espessa a que são adicionados mais 11.4 ml (0.12 mol) de sulfato de dimetilo. A mistura é então aquecida a 80°C durante mais de uns 15 minutos, é arrefecida e concentrada por evaporação sob um vacuo alto.
resíduo é dissolvido em 30 ml de água ee adicionado lentamente e gota a gota, a uma solução arrefecida com gelo de 17.4 g (0.33 mol) de cianeto de sodio em 65 ml de água. A 6.6 -diciano-2.2'-bipiridina cristalina durante a adição de cianeto de sodio.
Quando a adição do cianeto de sodio estiver completa, a mistura é diluída com 60 ml de agua filtrada e lavada com água e o produto é seco sob um vacuo
alto. 0 produto em bruto é agitado com uma pequena quantidade de etanol, filtrado e seco de novo; p.f. 255-258°C.
Exemplo 3
2,2'-dicarbamoil-4.4'-bipiridina dihidrocloreto
5,5 g (0,025 mol) de 2,2 1-diciano-4,41-bipiridina são dissolvidos em 300 ml de cloroformio e 32,5 ml (0,56 mol) de etanol absoluto e a solução é saturada com gás de cloreto de hidrogénio seco à temperatura amb i ente.
A mistura de reacção é, então agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão é filtrada e o material solido é seco sob um vacuo alto a fim de dar o composto de titulo anteriormente referido p.f. 280° (decomposição).
-34Exemplo 4
4,4'-diamidino-2,2l-bipiridina dihidrocloreto
0,5 ml de 1,1N de metoxido de sodio em metanol absoluto é adicionado a uma suspensão de 1,2 g (00058 mol) de 4,41-diciano-2,2'-bipiridina em 48 ml de metanol absoluto e o total é fervido durante 5 horas sob refluxo. Em seguida, são adicionados á solução enquain to ainda está quente 0,05 ml de acido acético glacial,
0,72 g (0,0134 mol) de cloreto de amonio e 10 ml de uma solução de 4,6N de amónia metanólica e o total é fervido durante mais uma hora.
A mistura de reacção arrefecida é concentrada por evaporação, tomada em 60 ml de 0,1N de ácido cloridrico, filtrada e aplicada a uma coluna de
B
250 ml de resina absorvente (Ãmberlite ER 180. A lavagem é efectuada com água destilada e são colectadas fracções de 5 ml. As fracções de 14-21 são combinadas e concentradas por evaporação e o resíduo é cristalizado a partir de uma pequena quantidade de água de modo a dar o composto de titulo anteriormente referido, P.f.> 280°.
composto de partida é preparado como se segue:
-35Uma suspensão de 4,73 g (0,0195 mol) de 4,41-dicarbamoi1-2,2'-biplridina /“J. Am. Chem. Soc. 80 2745 (1958)7 e de 5,67 g (0,0476 mol) de cloreto de tionilo em 30 ml de piridina é agitada durante 16 horas a 100°C. Depois do arrefecimento, a mistura de reacção é diluida com 100 ml de cloreto de metileno, filtrada e con centrada até ficar seca por evaporação. 0 resíduo é, em seguida, cromatografado com cloreto de metileno sobre silica gel. Deste modo, é obtida 4,4 '-diciano-2,21-bipiridina na forma de cristais brancos tendo um ponto de fusão de 238-240°.
Exemplo 5
3,31-diamidino-bifenildihidrocloreto
1,0 g (3,6 mmol) de 3,3'-ditiocarbamoi1-bifeni1(ver Exemplo 14) é suspenso sob azoto em 45 ml de cloreto de metileno seco e é adicionado 1,4 g (7,3 mmol) de tetraf1uoroborato de trietiloxonio , à temperatura ambiente. Depois de 2 horas, uma mistura de 348 mg (2,5 mmol) de carbonato de potássio e de 0,35 ml de água, é adicionada â solução de reacção, agitada brevemente e filtrada e o filtrado é lavado com água gelada. A fase organi ca é seca sobre sulfato de sodio e é concentrada por evaporação. 0 éter de di-tioimino em bruto, 530 mg (1,6 mmol), é dissolvido em 5 ml de etanol absoluto, é adicionado 0,203 g (3,8 mmol) de cloreto de amonio e o total é aquecido sob refluxo durante 6 horas. Depois do arrefecimento,
-36a filtração é levada a cabo, é adicionada, uma pequena quantidade de acido clorídrico etanolico ao filtrado e o todo é concentrado por evaporação.
composto de título anteriormente p
referido é purificado por cromatografia sobre Amberlite XAD 1180 (água, como eluente); p.f. 230-235°.
Exemplo 6
2-amidino-6-(3-amidinofeni1)-pi ri dina
Partindo de 2,0 g de 2-ciano-6-(3-cianofeni1 )-piridina , é preparada o composto de titulo anteriormente referido de um modo analogo ao Exemplo 1.
Os compostos de partida são prepara dos como se segue:
(a) 2-(3-cianofeni1 )-piridina N-óxido
Partindo de 2-(3-cianofeni1)-piridina , o composto de titulo anteriormente referido é preparado por oxidação com H2C2 em ácido acético glacial /~J. Heterocycl. Chem. 11, 299(1974) 7.
(b) 2-ciano-6-(3-cianofenil)-piridina
Partindo de 2-(3-cianofeni1 )-piridina N-oxido, o composto de titulo anteriormente referido é preparado de um modo analogo do/ao Exemplo 2a.
-38Exemplo 7
4-amidino-2-(3-amidinofeni1)-pi ri dina
Partindo de 2,0 g de 4-ciano-2-(3cianofeni1 )-piridina é perparado o composto de título anteriormente referido de um modo analogo ao Exemplo 1.
Os compostos de partida são preparados como se segue:
(a) 4-cloro-2-(3-bromofenil)-piridina
Partindo de 3-bromofeni11itio , 4-cloropiridina e de fenil ester de ácido ciorofórmico (para a acilação do azoto de piridina), o composto de titulo anteri_ ormente referido é preparado de um modo analogo a J. org. Chem. 50, 4410(1985) .
E formada uma 1-aci1 -1 ,2-dihidropiridina correspondente como intermediário e é aromatizada por reacção com o-cloroanilo (=3 ,4,5,6-tetracloro-1 ,2benzoquinona) a fim de formar o composto de titulo anterior mente referido.
-39(b) 4-ciano-2-(3-cianofenil)-piridina
Partindo de 4-cloro-2-(3-bromofeni1) piridina, o composto de titulo anteriormente referido é preparado por reacção com cianeto de cobre em N,N-dimetilformamida fervente.
Exemplo 8
2-amidino-4-(3-amidinofenil)-piridina
Partindo de 2-ciano-4-(3-cianofeni1 ) -piridina, o composto de titulo anteriormente referido é preparado de um modo analogo ao Exemplo 1.
Os compostos de partida são preparados como se segue:
-40(a) 4-(3-cianofeni1)-piridina N-óxido
Partindo de 4-(3-cianofeni1)-piridina ocomposto de titulo anteriormente referido é preparado por oxidação com H202 em acido acético glacial /J. Heterocycl. Chem. 11, 299 (1974).7.
(b) 2-ciano-4-(3-cianofenil)-piridina
Partindo de 4-(3-cainofeni1 )-piridina N-oxido o composto de titulo anteriormente referido é preparado de um modo analogo ao Exemplo 2a.
Exemplo 9
4-amidino-6-(3-amidinofenil)-piridina.
Partindo de 4-ciano-6-(3-cianofeni 1 ) -pirimidina, o composto de titulo anteriormente referido é preparado de acordo com o método de Pinner para a sintese de ortoester e de amidina (por exemplo, 1), reacção com gás de HC1 e etanol absoluto em cloreto de metileno; 2. reacção com amónia).
-41Os compostos de partida são preparados como se segue:
(a ) 6-(3-cianofenil)-4-hidroxipirimidina
Partindo de 6-(3-cianofeni1 )-4-hidro xi-2-metiltiopirimidina /S4-(3-cianofenil)-6-hidroxi-2metiltiopirimidina, ver Exemplo 10a7, o composto de titulo anteriormente referido é obtido por dessulfurização com niquel de Raney em etanol fervente.
(b ) 4-cloro-6-(3-cianofeni1)-pirimidina
6-(3-cianofenil)-4-hidroxipirimidina é fervida sob refluxo com oxicloreto fosforoso de modo a dar o composto de titulo anteriormente referido.
(c) 4-ciano-6-(3-cianofenil)-pirimidina
4-cloro-6-(3-cianofenil)-pirimidina é feita reagir com cianeto de cobre em N ,N-dimetilformamida fervente a fim de dar o composto de titulo anteriormente referido.
-42Exemplo 10
2-amidino-4-(3-amidinofenil)-pirimidina
Partindo de 2-ciano-4-(3-cianofeni1) -pirimidina, o composto de titulo anteriormente referido é \ preparado de acordo com o método de Pinner para a sintese de ortoéster e de amidina (por exemplol. reacção com gás de HCl e etanol abosluto em cloreto de metileno; 2. reacção com amónia.).
Os compostos de partida são preparados como se segue;
(a) 4-(3-cianofenil )-6-hidroxi-2-metiltiopirimidina
4,3 g (0,02 mol) de 3-(3-cianofeni1 ) -3-oxopropiónico acido etil éster de/e 2,2 g (0,02 mol) de iodeto de S-meti1isotiurónio são adicionados a uma solução de 1 , 1g (0,02 mol) de hidroxido de potássio em 5 ml de agua destilada e o todo é agitado durante 16 horas à temperatura ambiente.
-43A mistura de reacção é filtrada e o filtrado é ajustado ao pH 4, utilizando-se acido acético glacial. 0 produto que cristaliza é filtrado por sucção, seco e recristalizado a partir do metanol de modo a dar o composto de titulo anteriormente referido; p.f. 220°.
(b) 4-(3-cianofenil)-6-cloro-2-metiltiopirimidina
Uma suspensão de 4-(3-cianofeni1)-6hidroxi-2-metiltiopirimidina em oxicloreto fosforoso é agitado durante 5 horas a 110°. A mistura de reacção é concentrada por evaporação, é adicionada água gelada e o todo é ajustado ao pH 5-6 pela adição de 10N de uma solução de hidroxido de sodio.
material não dissolvido é filtrado por sucção, lavado com água e seco in vacuo de modo a dar o composto de titulo anteriormente referido. /Analogamente a J.Pharm.Soc. Japan ,70 , 137 (1950)7.
-44(c) 4-(3-cianofenil)-2-metiltiopirimidina
Partindo de 4-(3-cianofenil)-6-cloro-2-metiItiopirimidina, o composto de titulo anteriormente referido é obtido de um modo analogo a J. Pharm. Soc. Japan 70, 137 ( 1950) por redução com zinco na presença de amónia aquosa a 5%.
(d ) 4-(3-cianofeni1)-2-metilsulfonilpirimidina
4-(3-cianofeni1 )-2-metiItiopirimidina é suspensa em água destilada e é feita reagir para formar o composto de titulo anteriormente referido de um modo analogo ao Recl. Trav.Chim. (Paises-Baixos) 93,
325 (1974), fazendo-o passar através de cloro.
(e) 2-ciano-4-(3-cianofenil)-pirimidina
Uma mistura de 4-(3-cianofeni1)-2-metilsulfonilpirimidina e cianeto de potássio em N,N-dime tilformamida é agitada durante 4 horas a 100°c. A mistura de reacção é concentrada por evaporação é adicionada água destilada e o todo é extraído com cloreto de metileno.
-45A fase organica é seca e concentrada por evaporação de modo a dar o composto de título anterior mente referido.
Exemplo 11
4,4'-ditiocarbamoi1-2,2'-bipiridina
Uma solução de 2g (0,01 mol) de 4,4'-diciano-2,21-bipiridina e 2,4 ml (0,02 mol) de trietilamina, em 50 ml de piridina é saturado com sulfito de hidro' genio, agitada durante 5 horas a 40° e, por fim, durante 16 horas, à temperatura ambiente.
A mistura de reacção é vazada sobre agua e o produto precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e seco de modo a dar o composto de titulo anteriormente referido.
Exemplo 12
-466,6'-ditiocarbamoil-2,2'-bipiridina
Partindo de 6 ,6 '-diciano-2,2 '-bipiridina é preparado o composto de titulo anteriormente referido de um modo analogo ao Exemplo 11.
Exemplo 13
Os compostos seguintes são preparados de um modo analogo aos Exemplos 1-3;
a) 3 ,3 1-dicarbamoi1-bifeni1, p.f. 293-295°.
b) 4-amidino-2-(3-amidinofenil)-pirimidina
c) 4-amidino-2-(6-amidinopirid-2-iI)-pirimidina
d) 2-amidino-4-(6-amidinopirid-2-il)-pirimidina
e) 6 ,6 '-dicarbamoi1-2 ,2'-bipiridina
f) 6 ,6 1-b i s-N-met i 1 ami n i dino-2 ,2 1-b i p i r i d i na dihidrocloreto ,
p.f .> 300°; IV(KBr): 1670, 1621, 1563, 1420, 976,
800 , 685 cm-1 .
-Μg) 6 ,6 ' -bis-1-p iperid i noimi nometi 1-2,2'-bipiridina
h) 6,6'-bis-1-pirrolidinoiminometil-2,2'-bipiridina dihidrocloreto, p.f.> 300°; IV(KBr): 1666, 1620, 1570,
1423, 990 , 814 cm1.
i) 6,6'-bis-N-hidroxiamidino-2,2'-bipiridina dihidrocloreto p.f. 280-284°C.
j) 6,61-bis-N-aminoamidino-2,2'-bipiridina
K) 6,6'-bis-N-ciclopentilamidino-2,2'-bipiridina dihidrocloreto, p.f. 300°; IV(KBr): 1669, 1630, 1442,
1, 753 cm1 .
1) 6,6'-bis-N,N-dimetilamidino-2,2 1 -bipiridina dihidrocloreto, p.f. 310-312°; IV(KBr): 1674, 1580, 994, 821 cm’1.
-48Exemplo 14
3,3'-ditiocarbamoil-bifenilo
1,0 g (4,9 mmol) de 3,3 '-diciano-bifenil é dissolvido em 22 ml de pirimidina e 1,4 ml (9,8 mmol) de trietilamina. 0 sulfito de hidrogénio seco é introduzido na solução de amarelada durante 7 horas a 40°.
A solução de reacção verde é agitada durante mais umas 15 horas a 40°, arrefecida e vazada em água. A mistura é extraída com cloreto de metileno, a fase organica é seca com sulfato de sodio, concentrada por evaporação e o composto de titulo anteriormente referido é recristalizado a partir de uma pequena quantidade de cloreto de metileno; p.f. 188-190°C.
Exemplo 15
4,4'-bis-N-n-propilcarbamoil-2,2'-bipiridina
0,535 g (21 mmol) de 2-eti1-5-feni 1isoxazólio 3'-sulfonato (reagente K de Woodward, Fluka) são adicionados com agitação a uma solução de 0,258 g (10,5 mmol) de 2 ,2 '-bipiridina-4 ,4 '-dicarboxi1ico acido em 10 ml de dimetilformamida e 0,29 ml de trietilamina.
A agitação é confirmada até que o primeiro reagente mencionado esteja compietamente dissolvido (aproximadamente 1 hora) e, em seguida, são adicionados 0,18 ml de n-propilamina â solução amarela.
A mistura de reacção é agitada durante mais 5 horas à temperatura ambiente e o produto precipitado é filtrado por sucção e recrsita1izado a partir de etanol para dar o composto de titulo anteriormente referido na forma de cristais brancos: p.f. 290-291.°
-50Exemplo 16
Cápsulas contendo cada uma 0,25 g de ingrediente activo, por exemplo, um dos compostos do Exemplo 1-15, pode ser preparado como se segue:
Composição (para 5000 cápsulas)
Ingrediente activo 1250g
Talco 180 g
Amido de trigo 120g
Estearato de magnésio 80 g
Lactose 20 g
As substancias pulverulentas são forçadas a passar através de uma peneira tendo um tamanho de malha de 0,6 mm e spao misturadas.
São introduzidas fracções de 0,33 g da mistura em cápsulas de gelatina por meio de uma máquina de enchimento de cápsulas.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1a.- Processo para a preparação de um composto de fórmula I:
    (I) em que cada um de Xp X2 , e Xg, 1ndependentemente dos outros, é CH ou N, com a condição de que, pelo menos, um dos grupos de Xp X2 e Xg seja CH; cada um de X^, Xg, e Χθ, independentemente dos outros é CH ou N, com a condição de que, pelo menos um dos grupos de X^, Xg e Χθ seja CH;
    Y é NRg, 0 ou S; Zé NRg, 0 ou S; cada um dos radicais R2’ R4’ R5 e R6 independentemente dos outros é hidrogénio ou alquilo inferior; e cada um dos radicais R1 e Rg, independentemente do outro, é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, aril-alquilo inferior, arilo, carboxi, livre ou funcionalmente modificado, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado ou amino não substituído ou mono- ou di-substituído; em que os radicais de R1 e R2 juntos também podem ser alquileno inferior; em que os radicais de Rg e R^ juntos também podem ser alquileno inferior; em que os radicais de R2 e Rg juntos também podem ser alquileno inferior; com a condição de que Y seja NRg ou S e Z seja NRg ou S quando Xg e Xg forme N e Xp X2, X^ e Χθ foram CH;
    -52e com a condição de que J seja NRg e Z seja NRg quando (a) e X5 forem N e Xp X2, Xg θ Χθ forem CH ou (b) X^e Xg forem N e X2, X4, Xg, e Χθ forem CH;
    de um seu tautomero, ou de um sal, caracterizado por compreender, num composto de formula II (II) em que cada um de W1 e W2 é um radical que pode ser convertj. do nos grupos -C(=Y)NR1R2 e -C(=Z)NR2R4, respectivamente, a conversão dos radicais de W^e W2 nos grupos -C(=Y)NR1R2 e -C(=Z)NR2R4, respectivamente; em que os símbolos Χ·,-Χβ. Y , Z e R^-R^ são tal como definidos na formula I; e/ou a conversão de um composto resulatnte de formula I e/ou a conversão de um sal resultante no composto livre ou num sal diferente, e/ou a conversão de um composto livre resultante de formula I possuindo propriedades formadoras de sal num sal.
  2. 2?.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula I, em que cada um de Xp X2 e Xg independentemente um dos outros, é CH ou N., com a condição de que, pelo menos, um dos grupos de Xp X2 e Xg seja CH; cada um de X4, X5 θ X6> independentemente um dos outros, é CH ou N,
    -53com a condição de que, pelo menos, um dos grupos de X4,
    Xg e Xg seja CH; Y é NH, 0 ou S; Zé NH, 0 ou S; cada um dos radicais de Rg e R4, independentemente do outro, é hidrogénio ou alquilo inferior; e cada um dos radicais de R1 e Rg independentemente do outro, é hidrogénio, alquilo inferior, Cg-Cg cicloalquilo, fenil-alquilo inferior, fenilo, carboxi, hidróxi ou amino; em que os radicais de R^ Rg juntos também podem ser Cg-C? alquileno; e em que os radicais de Rg e R4 juntos também podem ser Cg-C?
    alquileno; com a condição de que Y e Z seja NH ou quando Xg e Xg forem N e Xp Xg, X^e Xg forem CH; e com a condi çaõ de que Y e Z sejam NH quando (a) X4 e Xg forem N, e Xp X2, Xg e Xg forem CH, ou (b) X1 e Xg forem N e Xg,
    X4, χ5 θ χβ forem CH; um dos seus tautómeros, ou um seu sal .
  3. 33.- Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por se preparar um composto de formula I, em que cada um de Xp Xg, e Xg independentemente dos outros, é CH ou N, com a condição de que, pelo menos, um dos grupos de Xp X2 e Xg seja CH; cada um de X4 e Xg e Xg, independentemente dos outros, é CH ou N, com a condição de que pelo menos, um dos grupos X^, Xg e Xg seja CH; Y é NH; Z é NH; cada um dos radicais R2 e R4 independentemente do outro é hidrogénio ou alquilo inferior; e cada um dos radicais de R1 e Rg, independentemente do outro é hidrogénio, alquilo inferior, Cg-Cg cicloalquilo, fenil-alquilo inferior, fenilo, carboxi, hidroxiou amino; em que os radicais de R^ e R2 juntos também podem ser Cg-C7 alquileno; e em que os radicais de Rg e R4 juntos também podem ser Cg-Cy alquileno; um seu tautómero ou um seu sal.
    -5449.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula I, em que (a) X1 e X4 são N e X2 , X3, Xg e
    Xg são CH ou (b) X2 e Xg são N e Xp Xg, X4 e Xg são CH;
    Y é NH ou 0; Z é NH ou 0; os radicais de R2 e R4 são hidro genio; e os radicais de R1 e R3 são hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi ou amino; um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 59.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula I, em que (a) X1 e X4 são N e X2, X3, Xg e Xg são CH ou (b) X2 e Xg são N e Xp X3, X4 e Xg são CH;
    Y é NH; Z é NH; os radicais de R2 e R4 são hidrogénio; e os radicias de R1 e R3 são hidrogénio, alquilo, inferior, Cg-Cg cicloalquilo ou hidroxi; um seu tautomero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 69.- Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por se preparar um composto de formula I em que R1 , R2, Rg e R4 são hidrogénio.
    -5575.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2,2 1-diamidino-4 ,4'-bipiridina , ou um seu sal farmaceuticamente aceitáve 1.
  6. 85.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5 ,6 1-diamidino-2,21 -bipiridina com um seu sal farmaceuticamente aceitável .
  7. 95.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracaterizado por se incorporar na referida composição em composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, numa percentagem de 5-95%.
  8. 105.- Método para a utilização de um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 no tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administração do composto activo em unidades de dosagem contendo, cada uma entre 50 e 1000 mg do composto activo.
    -56113.- Método para a utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se utilizar o composto referido como inibidor de S-adenosilmetionina descarboxilase.
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