DK150299B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-tetracyclo(4,3,0,02,4,03,7)nonanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-tetracyclo(4,3,0,02,4,03,7)nonanderivater Download PDF

Info

Publication number
DK150299B
DK150299B DK560278AA DK560278A DK150299B DK 150299 B DK150299 B DK 150299B DK 560278A A DK560278A A DK 560278AA DK 560278 A DK560278 A DK 560278A DK 150299 B DK150299 B DK 150299B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
radical
formula
exo
compound
hydrogen atom
Prior art date
Application number
DK560278AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150299C (da
DK560278A (da
Inventor
Douglas Lintin Swallow
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of DK560278A publication Critical patent/DK560278A/da
Publication of DK150299B publication Critical patent/DK150299B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150299C publication Critical patent/DK150299C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/19—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

150299
Den foreliggende opfindelse angår -en analogifremgangsmåde til fremstilling af 8-aminoalkyl-tetracyklo[4,3,0,'4,0^ nonanderivater, som har antivirale egenskaber, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved reduktion af en forbindelse med formlen r3 hvor B er et methylenradikal eller en direkte binding, og 2 150293 X er et cyano eller carbamoylradikal eller et radikal af formlen:
R4-p=NR5 IV
5 hvor er et hydrogenatom eller et hydroxyradikal eller et radikal af formlen Mg-Y, hvor Y er et chlor, brom eller jod- „ 4 atom, forudsat at nar B er et methylenradikal er R et hydrogenatom, og forudsat at når B er en direkte binding er mindst 3 4 en af R og R andet end et hydrogenatom, hvorefter når der 10 ønskes en optisk aktiv enantiomer, den racemiske forbindelse af formel II opspaltes på sædvanlig måde, og/eller når forbindelsen af formlen II fås i form af den frie base, og der ønskes et salt, basen bringes til at reagere med en syre, som giver en farmaceutisk anvendelig anion, og/eller et dannet salt om 15 ønsket omdannes til den frie base.
Det er kendt, at 1-aminoadamantan har virkning mod influenzavirus A2, og forbindelsen er faktisk på markedet som antiviralt middel. I norsk fremlæggelsesskrift nr. 124.251, som svarer 20 til britisk patentskrift nr. 1.180.749, anføres det, at 8- aminotetracyklo[4,3,0,02''4,03,7]nonan har antiviral virkning, men Γ det har vist sig, at· denne forbindelse er,inaktiv i en koncentration på 50 μg/ml overfor influenza A2HK virus i frittetracheringprøven, og på dette grundlag 25 er 8-aminotetracyklo[4,3,0,02,4,03'7]nonan mindst 100 gange mindre aktiv end 1-aminoadamantan. Det har nu overraskende vist sig, at visse substituerede derivater af 8-aminomethylte-tracyklot4,3,0,02,4,03,7]nonan har høj aktivitet både in vitro og in vivo overfor en række influenzaviruser.
30
Tetracyklo[4,3,0,02’^, Cp ’^Jnonanringsystemet nummereres som følger: :É 3 150299
En substituent i 8-stillingen, som ligger over planet dannet af carbonatomerne 1,6,7,8 og 9, defineres som havende exokonfiguration. En substituent i 8-stillingen, som ligger under dette plan, defineres som havende endokonfiguration.
5
De omhandlede-tetracyklonandérivatex har formlen: ot
Mt"NH 2 R .
3 hvor R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 15 1 til 3 carbonatomer., og A er et radikal af 4 4 formlen CH2CH2 eller CH-R , hvor R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 carbonatomer, et cyklohexylradikal, et phenylalkylradikal, hvori alkyIdelen har 1 til 6 carbonatomer eller et phenylradikal, der eventuelt er substitueret 20 med et halogenatom eller med et alkyl eller alkoxyradikal med 1 til 6 carbonatomer, forudsat at når A er et radikal af formlen 4 3 4 CHR , er mindst et af R og R andet end et hydrogenatom, og de farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte og geometriske og optiske isomere deraf.
25
Det vil ses, at forbindelsen af formel II kan eksistere i flere isomere former på grund af den relative geometriske 3 4 placering af substituenterne A,R og R . Det skal forstås, at den foreliggende opfindelse omfatter enhver af disse i= 2q somere. enkeltvis eller i blanding·
Det vil også ses, at exo- eller endo-isomeren af formel II
har et eller to asymmetriske centre, nemlig carbonatomer- 3 4 ne, som bærer R og R . Hvor der findes to asymmetriske centre kan hver exo- og endo-isomer naturligvis forekomme 35 i to diastereoisomere former. Den racemiske form af enhver enkelt isomer af formel II kan derfor opspaltes til to op= tisk aktive enantiomere. Det skal forstås, at den forelig= 4 150280 gende opfindelse omfatter den racemiske form af de enkel= te isomere af formel II, og desuden enhver optisk isomer, idet det er almindelig viden for fagfolk, hvorledes sådanne isomere både- geometriske og optiske kan adskilles.
5 En foret'rukken betydning for R^, når den er et alkylradikal, er et methylradikal.
En foretrukken betydning for R^, når den er et alkylradikal er et methyl, ethyl, n-propyl eller i-propylradikal.
10 4
En foretrukken betydning for. R , når den er et phenylalkylradikal, er et 3-phenylpropylradikal.
En foretrukken betydning for den eventuelle substituent på R^,når ^5 er et phenylradikal, er et fluor, chlor eller bromatom eller et methyl eller methoxyradikal. En foretrukken stil=’ ling for en sådan eventuel substituent er 4-stillingen på phenylradikalet.
2ø Et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt af for= bindeisen af formel II, er f.eks, et salt dannet med en u= organisk syre, f.eks. med saltsyre, brombrintesyre, svovl= , syre eller phosphorsyre, et salt dannet med et carboxyl= syre, f.eks. eddikesyre, benzosyre, mandelsyre, vinsyre, 25 adipinsyre, mælkesyre, citronsyre, gluconsyre, oxalsyre eller ravsyre, eller et salt dannet med en sulfonsyre, f.eks. methansulfonsyre eller toluol-p-sulfonsyre.
En foretrukken gruppe forbindelser, der kan fremstilles ved 30 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er den af formel II, hvori 3 R er et hydrogenatom eller et methylradikal, og A er et radikal Δ Δ af formlen CI^CI^ eller CHR", hvor R‘ er et methylradikal eller et phenylradikal.
35 En særlig foretrukken gruppe af forbindelser er den af formel 3 II, hvori R er et hydrogenatom, og A er et radikal 4 4 af formlen CHR , hvor R er et methylradikal.
De to særlig foretrukne forbindelser er de af formlen II, hvori 3 R er et hydrogenatom, og A, som er i exo-konfigura- 5 150299 4 4 tion, er et radikal af formlen CHR , hvor R er et methylradi- kal, dvs. de to diastereoisomere beskrevet med navnet exo-8- 2 4 3 7 (1-aminoethyl)tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved reduktion af én forbindelse af formlen: t 10 hvor B er et methylenradikal eller en direkte binding, og X er et cyano eller carbamoylradikal eller et radikal af formlens
15 R4-C=N-R5 IV
hvor er et hydrogenatom eller hydroxyradikal eller et 20 radikal af formlen Mg-Y, hvor Y er et chlor, brom eller jodatom, forudsat at når B er et methylenradikal,er R4 et hydrogenatom, og forudsat at når B er en direkte binding, ·* 4 · er i det mindste en af R og R andet end et hydrogenatom, hvorefter, hvis der ønskes en optisk aktiv enantiomer, den ra-25 cemiske forbindelse af formel II opspaltes på sædvanlig måde, og/eller når forbindelsen af formel II fås i form af den frie base, og der kræves et salt, basen bringes til at reagere med en syre, som giver en farmaceutisk, anvendelig anion, og/eller et dannet salt om ønsket omdannes, til den h^e, 30
Fremgangsmåden kan udføres ved anvendelse af et kompleks hydrid som reduktionsmiddel, f.eks. lithiumaluminiumhy= drid i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, såsom ether. Reaktionen kan fremskyndes eller fuldendes ved til-35 førsel af varme. En forbindelse med formlen III, hvori B er en 4' direkte binding, og X er et radikal med formlen IV, hvori R er 150290 6
R
ét methylraclikal, og RJ er en hydroxygruppe, kan f.eks. også underkastes reduktion under anvendelse af natriumborhydrid og koboltchlorid eller natriumborhydrid og nikkelchlorid.
Alternativt kan fremgangsmåden udføres ved hydrogene= 5 ring i nærværelse af en katalysator, såsom rhodium på alu= miniumoxid og i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmid= del, såsom ethanol. Reaktionen kan fremskyndes eller fuldendes ved at udføre hydrogeneringen ved højt tryk, f.eks, ved 50 atmosfærerog/eller ved høj temperatur, f.eks. ved 10 60-65°G. ·
Udgangsmaterialet af formel -III, hvori er andet end et 5 hydrogenatom og R er Mg-Y,kan fremstilles ved reaktion af den ønskede 8-cyanoforbindelse med et Grignard reagens, 15 · f.eks. som beskrevet i eksempel 1 og 2.
Udgangsmaterialet af formel III, hvori R^ er et hydroxy= radikal,kan fremstilles ved reaktion af den tilsvarende carbonylforbindelse med hydroxylamin, f.eks. som beskrevet 20 i eksempel 3 . Carbonylmellemproduktet, hvori er andet end et hydrogenatom,kan fremstilles ved en Grignard-reak=? tion med den tilsvarende 8-cyanoforbindelse, f.eks. som be= skrevet i eksempel 3.
25 , Mellemproduktet som fører til udgangsmaterialet af formel '3 III, hvori R er et alkylradikal,kan fremstilles ved al= kylering af den tilsvarende 8-cyanoforbindelse, f.eks. som beskrevet i eksempel 6.
.-3Q Udgangsmaterialet af formel III, hvori B er et methylenra= dikal, R-' er et hydrbgenatom, og X er et cyanoradikal,kan fremstilles som beskrevet i eksempel 7 .
Som ovenfor nævnt har forbindelserne,fremstillet ved fremgangsmåden 35 ifølge opfindelsen,virkningjnod en række influenzavira. Denne virkning kan påvises ved en in vitro prøve overfor virus· . dyrket i kalvenyreceller, men påvises bedre ved en prøve overfor virus dyrket i frittetrachéringe. Sidstnævnte prøve er en meget mere pålidelig indikator for aktivitet, 40 da den anvender udsnit af et målorgan fra et varmblodigt dyr, og derfor er en mellemting mellem en ren in vitro og 150290 7 en ren in vivo prøve. Endvidere blev de foretrukne forbin= delser afprøvet på mus, og viste god evne til at reducere inf luenzavirusvækst i lungerne på· smittede dyr.
Prøven på frittetrachéringe udføres som følger: 5 Trachéen fra en 3-måneder gammel fritte dissekeres under anvendelse af aseptisk teknik og skæres på tværs til ringe af væv. Der fås ca. 30-40 ringe pr. traché. Hver ring an= bringes i et sterilt reagensglas (9x1 cm) og dækkes med 0,5 ml steril vedligeholdelsesmedium indeholdende en pas-10 sende koncentration af forsøgsforbindelsen. De endelige koncentrationer af forbindelsen, er 45 Mg/ml, 9 Hg/ml, 1,8 μg/ml, 0,4 μ-g/ml, 0,08 μg/ml og nul. Der anvendes tre glas til hver koncentration. Glassene inkuberes natten over ved 37°C i et stativ, der rulles forsigtigt for at bade hver 15 trachéring i næringsmediet.
Næste morgen undersøges hver ring med mikroskop for at- be= stemme den omtrentlige procentmængde cilierpå ringens indre lumen, der stadig slår. BedømmeIsesskemaet er: 20 4 = 100% cilier slår stadig 3 s 75% " " " 2 = 50% « » » 1 = 25% " " " 25 0=0%"'"".
Denne indledende undersøgelse viser om forbindelsen alene er toksisk overfor cilieret epitel. Hvert glas inficeres 30 så ved tilsætning af en standardiseret mængde influenzavi= rus og overlades til inkubation i 2 timer ved 37°C. 1 løbet af denne tid absorberes viruset på og i cellerne i hver ring, og infektionsprocessen begynder. Efter 2 timer afdekanteres de virusholdige væsker, ringene vaskes forsigtigt med frisk 35 medium,og derefter tilsættes yderligere 0,5 ml medium inde= holdende forbindelse. De inkuberes så ved 37°C som før ind= til næste morgen, hvor der foretages en anden undersøgelse af det cilierede epitel. Bedømmelsesresultatet for uinfice= 8 150299 ret kontrol viser omfanget af lægemidlets toksicitet, af om= fanget af virusformidlet skade i inficeret, men ikke læge= middelbehandlet kontrol, og af omfanget af beskyttelsen af den lægemiddelbehandlede prøve. Mediet fjernes fra hvert 5 glas og føres sammen med mediet fra de andre 2 glas med i= dentisk lægemiddelkoncentration. De samlede prøver behand= les med 0,3 ml steril okseplasmaalbumin, fryses ved -20°C og lagres med henblik på fremtidig titrering af virus. Frisk lægemiddelopløsning sættes til hvert sæt på 3 glas og in= 10 kubationen fortsættes. Ovenstående fremgangsmåde gentages 3 gange til, således at der ialt fås 4 portioner medium fra hver lægemiddelfortynding og kontrollerne. De frosne medie= prøver optøes til 37°C,og viruset, som de indeholder,titre= res i primære kalvenyreceller under anvendelse af den of= 15 - fentliggjorte kvantitative . hæmadsorptionsmetode (N.B. Fin= ter, Ann.N.Y. Acad. Sci., 1970, 173 131)·. Det er således muligt, at sammenligne både visuelt og kvantitativt virknin= gen af en forsøgsforbindelse på væksten af en influenzavi= . - rus i stykker af cilieret trachéepitel.
20
Alle forbindelserne eksemplificeret i den foreliggende be= skrivelse er aktive ved denne prøve over £r influenza A^ og A2 vira, og nogle forbindelser er også effektive over for in= fluenza AQ virus. Alle forbindelserne eksemplificeret i den 25 foreliggende beskrivelse,.er således aktive ved denne prøve over for influenza A2HK-virus ved eller under en koncentra= tion på 5 μg/ml, og har et toksicitet/aktivitetforhold, der ligger fra 9 til mere end 550. Den kendte forbindelse 8-aminotetracyklo[4,3,0,0^^,0^^]nonan er ikke aktiv i en 30 koncentration på 50 Mg/ml over for influenza A2HK-virus ved denne prøve. Nogle forsøgsdata er vist i følgende tabel.
9 *P p 150299 ¢)+1 2 S S ro ro ro ro
+)(1) dnH \0\OVOVO
·Γ|!+> Λ. ^ >*« tU *rt •λ > 10 ·Η Μ P O M En < ' M <-t w E •H \
r. ntP
C ^2.
o ^ τ* Tf m m «η So~ -¾ 3 5 V CM W . M - « 4J o jj A> A A in . ^ Η ^<α 73¾ c *s> ΕΉϋΙΗ •Η to ϋ Ε C Μ C\ •Η Ο Ο &· SHKi .
C _* ° 8^
+J
5 VO if) ΙΟ \0 ΙΟ «0 Vg +>2.
^ . ΰ * ” *7 «7 *7 *7 Τ *0 g > S J «= ο ° S ° ° ° % •η -η υ Ε - JSo C +) BS 3® •rj χ o tr .¾ g S < W 2. H > r“t <d i* g) *3* \ø N in co σ* 3 SS" _____"_____________________ s|\j c ~ i φ X / g1 ^ g η. i 5« i \] ^ Ls" ^ tøf . ® - i f * & i l å f^S-B i i g HiMco’iinior'æ 10 150289
Prøven over for influenzavirus hos mus udføres som følger:
To grupper på 10 specifikt pathogenfrie hvide hanmus, der vejer 20-22 g hver, doseres oralt med forsøgsforhindelsen, den ene gruppe med 125 mg/kg (2,5 mg/mus) og den anden grup= 5 pe med 50 mg/kg (1,0 mg/mus). En tredje gruppe på 10 behand= les ikke med forbindelsen og anvendes som kontrolgruppe. To uger senere anbringes musene individuelt i et aerosolkam= mer og udsættes i en halv time for en aerosol af influen= zavirus. En. time efter infektionen og igen 4 timer efter 10 . infektionen doseres musene i de første 2 grupper oralt med forsøgsforbindelsen. Næste dag doseres samme mus med for= søgsforbindelsen kl. 9.00, 13.00 og 17.00. 48 timer efter infektionen dræbes alle musene, og lungerne udskæres. Lun= ger fra hver adskilt gruppe samles i 2 grupper på 5, og 15 efter undersøgelse for læsioner på overfladen af lungerne bliver hver af de 6 grupper homogeniseret i en blander med Hanks sterile saltopløsning. Homogenaterne centrifugeres for at fjerne vævsrester og den overliggende væske kommes på flaske og fortyndes med 9 dele okseplasmaalbumin. De • 20 fortyndede overliggende væsker lagres så ved -20°C indtil viruskoncentrationen i hver kan bedømmes ved den ovenfor beskrevne kvantitative hæmadsorptionsmetode. Således kan virusvæksten i lungerne fra lægemiddelbehandlede mus sammenlignes med virusvæksten i ubehandlede mus, og der fås et 25 mål for virkningsgraden af lægemidlet.
Mus der modtager forsøgsforbindelsen udviser ingen åbenlyse tegn på toksicitet, der kan tilskrives forbindelsen,ved denne prøve.
30
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes i form af et farmaceutisk middel. Ved behandling af en influenzainfektion under anvendelse af et sådant middel foretrækkes det at anvende et, son vil gøre det mulig for tetra- - 35 11 150299 cyklononan derivatet at frembringe et virucidt niveau i de dele af legemet, hvor influenzavira normalt vokser, f.eks. slimhinderne i næse, mund, hals og bronkier, enten ved direkte tilførsel af midlet til disse dele eller indirekte ved at frembringe et tilstrækkeligt blodniveau af den antivirale 5 forbindelse efter dosering.
Disse foretrukne midler til direkte anvendelse er f.eks. sugetabletter, der kan opløses langsomt i munden, for at ba= de munden og tilstødende passager med en opløsning eller 10 suspension af den aktive bestanddel, og næsesprøjtevæsker eller våde aerosoler i form af en opløsning eller suspen= sion af tetracyclononanderivatet i en indifferent farmaceu= tisk anvendelig væske eller en tør pulveraerosol, som inde= holder tetracyklononanderivatet i fin pulveriseret form, i= 15 det nétop disse kan inhaleres og aflejres i næse- og bron= kiegangene, og foretrukne midler til oral -dosering, af f.eks. tabletter, der giver et tilstrækkeligt blodniveau.
En egnet tablet eller sugetablet til brug for mennesker,in= 20 deholder mellem 10 og 500 mg af den antivirale forbindelse, eller mellem 10 og 200 mg af en foretrukken forbindelse. Et behandlingsskema til forebyggelse eller behandling af influenza hos mennesket, er en til tre tabletter 2 til 4 gange om dagen.
25 En egnet nasal sprøjtevæske eller aerosol til brug for mennesker indeholder fra 2 mg til 300 mg af tetracyklononanderivatet pr. ml opløsning eller suspension eller 2 mg til 40 mg pr. ml af en foretrukken forbindelse, og til forebyggelse eller behandling af influenza hos mennesket dryppes el-30 ler sprøjtes ca. 0,25-1 ml af en sådan opløsning eller sus pension ind i-næsen på personen 3 til 6 gange om dagen.
De farmaceutiske midler kan også indeholde andre kendte nyttige forbindelser, f.eks. antivirale midler, såsom amantadin, 35 midler mod næsetilstopning, antipyretika eller antiseptika.
Opfindelsen illustreres, af følgende eksempler, hvor eksempel 10 giver bevis for deri absolutte konfiguration a£ · forbindelserne i eksempel 9.
. 150299 12
Eksempel 1
En opløsning af methylmagniumjodid blev fremstillet af 12,0 g magnium og 71,0 g methyljodid i 400 ml ether. Etheren blev afdestilleret og samtidig erstattet med 300 ml tør toluol. Til toluolopløsningen blev sat 58,0 g 8-cyanote= 5 tracyklo^^jOjO^’^O^’^lnonan (fremstillet som beskrevet af Schrauzer og Glockner, Chem.Ber.,1964, 97, 2451 og på= vist ved gas-væskekromatografi,at være en blanding af exo og endoforbindelsen i forholdet 3,6:1) og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling indtil al nitrilen var reage= 10 ret (ca. 6 timer). Denne opløsning blev afkølet til omgi= velsemes temperatur og en suspension af 7,6 g lithiumalu= miniumhydrid i 200 ml vandfri ether blev tilsat langsomt under omrøring. Blandingen blev opvarmet under tilbagesva= ling i 6 timer, afkølet til omgivelsernes temperatur og 15 overskud af lithiumaluminiumhydrid blev ødelagt ved forsig= tig tilsætning af vand, dråbevis under kraftig omrøring. Fortyndet natriumhydroxidopløsning (15 ml 18,6N NaOH i 50 ml vand) blev derefter tilsat for at dekomponere Grignard komplekset. De udfældede faste stoffer blev filtreret fra 2q væskerne og vasket grundigt med ether. De forenede væsker og vaskevæsker blev tørret over vandfri kaliumcarbonat, filtreret og behandlet med et overskud af tør chlorbrinte.
- ' Dermed fremkom et bundfald af 8-(l-aminoethyl)tetracyklo- (^^»OjO^’^jO^’^lnonanhydrochlorid, der blev frafiltreret, 25 vasket med ether, tørret og omkrystalliseret af isopropyl= alkohol. Dette produkt havde et smeltepunkt på 265,5-266°C.
Eksempél 2 3Q På lignende måde som eksempel 1, men under anvendelser af andre alkyl, arylalkyl eller arylhalogenider i stedet for methyljodid,blev fremstillet følgende analoge forbindelser: & \_KaCH-NH2.HX 1 4 13 150299
Halogenid R4 X Smp. °C
Ethyljodid -CH2CH3 Cl 229-231 n-propylbromid -CH2CH2CH^ benzoat 185-187 /CH3 i-propylbromid -CH benzoat 176-178 XHj
. cyklohexylbromid K> benzoat 114-116 I
phenylpropylbromid ~(CH2) ϊΟ Cl 148-150
brombenzen -O benzoat 158-160 I
p-chlorbrombenzen -O- Cl benzoat 198-201 p-bromanisol —^^-OCH^ benzoat 188-191
p-bromtoluol -O- CH^ benzoat I 217-219 I
14 150293
Eksempel 3 3,0 g exo-8-(l-oximinoethyl)tetracyklo[4,3,0,02,^,0^’^]= nonan blev opløst i 20 ml tør ether ved omgivelsernes tem= 'peratur og sat dråbevis under omrøring til en under tilba= gesvaling værende suspension af 1,0 g lithiumaluminiumhy= 5 drid i 50 ml tør ether. Efter endt tilsætning blev blandin= gen opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 16 timer, af= kølet og vand tilsat forsigtigt dråbevis for at dekomponere overskud af lithiumaluminiumhydrid. De faste stoffer blev filtreret fra den organiske fase og vasket grundigt med 10 ether. Den organiske fase og vaskevæskeme blev forenet, tørret over vandfri KgCO^, filtreret og behandlet med et overskud af tør chlorbrinte i ether. Derved fremkom et hvidt bundfald af exo-8-(l-aminoethyl)tetracyklo[4,3,0,02,^,0^’^]= nonanhydrochlorid, som blev omkrystalliseret af isopropyl= 15 alkohol. Det omkrystalliserede produkt havde smeltepunktet 254-255°C.
Den. som udgangsmateriale anvendte exo-8-(l-oximinoethyl)= tetracyklo[4,3,0,0^,Z|',0^,,'?]nonan kan fremstilles på følgen= 20 ’ de måde: 29 g 8-cyanotetracyklo[4,3,0,02,Zt,0^,^]nonan blev behand= let med methylmagniumjodid af 6,0 g magnium og 35,5 g me= thyljodid som i eksempel 1 til dannelse af en opløsning 25 af Grignard-komplekset af nitrilen i toluol. Denne opløs= . ning blev afkølet til under 5°C i et isbad og en kold op= løsning af 25 ml iseddike i 25 ml vand blev tilsat dråbe= vis tinder omrøring og afkøling. Temperaturen fik ikke lov at stige over 15°C. Til den tykke suspension blev der sat 30 150 ml vand og omrøringen blev fortsat indtil de faste stof= fer var opløst. Den organiske fase blev fraskilt, vasket tre gange med vand (50 ml), tørret over vandfri magnium= sulfat og filtreret. Toluolen blev afdampet på roterende fordamper,og den tilbageblevne olie blev destilleret under 35 høj vakuum. Derved fremkom en blanding af exo- og endo-8- acetyltetracyklo[4,3,0,02,Z|',0^,^]nonan, kogepunkt 66°C/ 15 150299 0,5 mm.
16,2 g af ovennævnte acetylderivat blev opløst i 60 ml e= thanol og til opløsningen blev sat 7,6 g hydroxylaminhydro= chlorid og 12,3 g vandfri natriumacetat. Blandingen blev 5 opvarmet til tilbagesvaling og vand tilsat i små portioner indtil de faste stoffer opløstes fuldstændigt. Opvarmning under tilbagesvaling blev fortsat i 21 timer og opløsningen blev så afkølet i et isbad. Et hvidt fast stof krystallise= . rede ud og blev frafiltreret. Omkrystallisation af en 70:30 10 blanding af ethanol og vand gav exo-8-(l-oximinoethyl)te= tracyklo[4,3,0,02,^’,0^,^]nonan, smeltepunkt 103-104°C.
Eksempel j 15 8-cyanotetracyklo[4,3,0,02,^,0^,^]nonan blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge Hall, J.Org.Chem. I960, 25, 42 og vist« sig at være en 50:50 blanding af exo og endo iso= mere ifølge gas-væskekromatografi. 1 2 3 4 5 6
De isomere, blev adskilt ved præparativ gas-væskekromato= 2 grafi, og der fremkom en ren prøve af den exo-isomere.
3
Den endo-isomere kunne dog kun fås 80% ren. Adskilt reduk= 4 tion af disse med LiAlH^ i ether gav ren exo-8-aminomethyl= 5 tetracyk3.o[4,3,0,02,\o*’^]nonan, hvis hydrochlorid smelter 6 ved 270-271°C, og 80% ren endo-isomer, hvis hydrochlorid smelter ved 274-276°C.
Eksempel 5.
• 3Q . 2,0 g exo-8-cyano-ehdo-8-methyltetracyklo[4,3,0,02,^,0^,^] nonan blev langsom sat til en suspension af 0,6 g lithium= aluminiumhydrid i 25 ml diethylether. Blandingen blev op= varmet under tilbagesvaling i 16 timer. Overskud af reduk= tionsmiddel blev ødelagt ved forsigtig tilsætning af vand.
35 Det hvide bundfald blev frafiltreret, vasket godt med ether og vaskevæskerne og filtratet blev forenet, tørret over 16 150299 vandfri K2C0^ og behandlet med overskud af chlorbrinte op= løst i ether. Derved fremkom exo-8-aminomethyl-endo-8-me= thyltetracyklo[4,3,0,(j ’ ,0^*' ]nonanhydrochlorid, som efter omkrystallisation af isopropanol/ethylacetat (25:75 v/v) 5 havde smeltepunktet 245-246°C.
Exo-8-cyano-endo-8-methyltetracyklo[4,3,0,O2*0^*^]nonan anvendt som udgangsmateriale kan fremstilles ved fremgangs= måden ifølge G.N. Schrauzer og P. Glockner (Che.Ber. 1964, 10 97, 2451). De nævnte udbytter kunne ikke opnås,og der kræ= vedes omfattende rensning ved søjlekromatografi for at få rent materiale. Dette vistes ved gas-væskekromatografi at være 95% exo-nitril og 5% endo-nitril.
15 Eksempel 6
Oh Ϊ 7
Endo-8-cyano-exo-8-methyltetracyklo[4,3,0,0 * ,Cr ’']nonan (80% endo-cyanoisomer, 500 mg) blev reduceret med 0,5 g lithiumaluminiumhydrid og reaktionsblandingen blev opar= 20 bejdet nøjagtigt som i eksempel 5. Derved fremkom endo-8-aminomethyl-exo-8-methyltetracyklo[4,3,0,02’^,0^’^]nonan= hydrochlorid (80% endo-aminomethyl, 20% exo-aminomethyl), smeltepunkt 222°C.
25 Den som udgangsmateriale anvendte endo-nitrilisomer kan fås på følgende måde. Butyllithium (15,4 ml af en 1,43 x 10-¾ opløsning i tetrahydrofuran, 0,022 M) blev langsomt sat til en opløsning af di-isopropylamin (2,22 g, 0,002 M) i 10 ml tør tetrahydrofuran under N2 ved 5-10°C og omrørt 30 i 15 min. Denne opløsning blev afkølet til -78°C og der blev tilsat 8-cyano-tetracyklo[4,3,0,0 * ,0^*']nonan (3,045 g, 0,022 M) opløst i 4,5 g hexamethylphosphoramid. Blandingen blev omrørt i 1 time ved -78°C. En opløsning af methyljodid (3,55 g, 0,025 M) i 5 ml tørt tetrahydrofuran 35 blev tilsat dråbevis også ved -78°C, og blandingen blev omrørt i 1 1/2 time ved denne temperatur, og derpå i 16 ' timer ved stuetemperatur. 20 ml vand blev tilsat, tetra= hydrofuranen afdampet i vakuum og den tilbageblevne blan= 150299 17 ding blev ekstraheret med chloroform (3 x 15 ml). Ekstrak= ten hlev tørret over MgSO^, filtreret og opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Remanensen blev kromatograferet på silica= gel med toluol som eluant til dannelse af endo-8-cyano-exo= 5 8-methyltetracyklo[4,3,0,O2’^,0^’^ Jnonan (80% endo-cyano= isomer, 20% exo-cyanoisomer ifølge gas-væskekromatografi), kogepunkt 118-120°C/18 mm.
Eksempel 7.
10l 0,5 g 8-cyanomethyltetracyklo[4,5»0,02,Z,’,0^,^]nonan blev reduceret med 0,5 g lithiumaluminiumhydrid ved anvendelse af metoden beskrevet i eksempel 3. Derved fremkom 8-(2- O /, 7 Π , aminoethyl)tetracyklo[4,3>0,0 * ,O’'*' ]nonanhydrochlorid, 15 smeltepunkt 252-254°C.
Den som udgangsmateriale anvendte 8-cyanomethyltetracyklo= [4,3»0,02,Zl',0^,,'r]nonan kan fås som følger: 20 Til en opløsning af 87 g 8-cyanotetracyklo[4,3,0,02’ ,0^’^] nonan i 600 ml tetrachlorcarbon, blev der sat 168 g phos= phorpentachlorid. Blandingen blev opvarmet under tilbage= svaling i 60 timer, afkølet og hældt i en blanding af knust is og vand (1 1.). Blandingen blev omrørt i 30 min. og det organiske lag fraskilt. Dette blev vasket med en 10% w/v vandig opløsning af natriumcarbonat (200 ml) med lidt salt= vand (100 ml) og derpå tørret over vandfri kaliumcarbonat. Filtratet blev så inddampet i vakuum for at fjerne opløs= ningsmiddel,.og derefter destilleret i vakuum til dannelse af 8-cyano-8-chlortetracyklo[4,3*0,0 ’ ,0^’']nonan, koge= punkt 136-l40°C/20 mm i et udbytte på 83%.
13,45 g af denne chlornitril blev opløst i 60 ml ethanol, afkølet til 0°C i is og en opløsning af 2,4 g natriumhydro= 35 xid i 20 ml vand blev tilsat dråbevis under omrøring og af= køling. Hydrogen peroxid (27 ml af en 29% w/v opløsning i vand) blev tilsat dråbevis og gav et tæt hvidt bundfald.
Denne blanding blev omrørt i 3 timer ved 0°C, og derpå 2 18 150299 timer ved stuetemperatur. Det hvide bundfald blev frafil= treret og bevaret. Filtratet blev inddampet i vakuum for at fjerne ethanol,og den vandige rest blev ekstraheret med 100 ml chloroform. Den organiske fase blev tørret, filtreret og 5 inddampet til dannelse af et nyt fast stof. Dette faste stof og det hvide bundfald blev forenet og omkrystalliseret af ethanol til dannelse af 8-chlor-8-carbamoyltetracyklo[4,3, Ο,Ο^^,Ο'^Ιηοηβη, smeltepunkt 124-126°C.
10 19»75 g af dette chloramid blev opvarmet under tilbagesva= ling under nitrogen i en blanding af 16,8 g kaliumhydroxid og 200 ml n-propanol i 40 min. Propanolen blev afdampet i vakuum og remanensen skilt mellem ether og vand (100 ml af hver). Den organiske fase blev vasket med 50 ml mættet salt= 15 vand, tørret over vandfri KgCO^, filtreret og opløsnings= midlet afdampet. Den tilbageblevne olie blev destilleret i vakuum til dannelse af S-oxotetracyklo^^O^^*^,0^^^0= nan, kogepunkt 124-130°C/29 mm.
20 Natriumhydrid (2,4 g vasket fri for olie) blev behandlet med 100 ml dimethylsulfoxid og opvarmet under nitrogen til 75-80°C i 35 min. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur og en opløsning af 17,7 g diethylcyanomethylphos= phonat i 100 ml tør tetrahydrofuran blev tilsat dråbevis.
25 Blandingen blev omrørt i 30 min. En opløsning af ovenstå= ende keton (13,4 g) i en blanding af 100 ml dimethylsulf= oxid og 100 ml tetrahydrofuran blev så tilsat dråbevis og omrørt i 16 timer ved stuetemperatur. Produktet blev hældt i 1.000 ml vand og blandingen ekstraheret med ether (5 x 3q 100 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet salt= vand, tørret over kaliumcarbonat, filtreret og inddampet. Destillation i vakuum gav 8-cyanomethylentetracyklo[4,3,0, O^’^jO^’^Jnonan, kogepunkt 138-*140°C/18 mm.
35 6,17 g af denne umættede nitril blev reduceret i en atmos= fære af hydrogen ved stuetemperatur og tryk i nærværelse af 5% w/w palladium på trækul (1,7 g) i ethanolopløsning (200 ml). Når der ikke blev absorberet mere hydrogen blev reak= tionen filtreret og opløsningsmidlet afdampet til dannelse 150299 19 af 8-cyanomethyltetracyklo[4,3»0,0 * ,0Jt']nonan, identi= ficeret ved massespektrum m/e = 159» infrarødt spektrum og NMR-spektrum og blev anvendt uden yderligere rensning.
Eksempel 8,.
5 Til en opløsning af 1,0 g endo-8-(l-oximinoethyl)-tetracy= klo[4,3,0,02,^,0^’^]nonan i 50 ml ethanol blev sat 5% w/w rhodium på aluminiumoxid (0,3 g). Blandingen blev hydroge= neret i en autoklav ved 60-65°C i 24 timer under et hydro= -gentryk på 50 atmosfærer. Filtrering af produktet efterfulgt 10 af forsigtig inddampning af opløsningsmidlet gav endo-8- 0-aTtdjinethyn)tetracyklo[4,3,0,0 * ,0^’']nonan, som en bleg= gul olie. Hydrochloridet med smeltepunkt 265-,-5-266,5°C ef= ter omkrystallisation af isopropanol blev fremstillet ved tilsætning af etherisk HC1 til en etheropløsning af den frie 15 base.
Den som udgangsmateriale anvendte endo-8-(l-oximinoethyl)= tetracyklo[4,3,0,02,Z|',0^,^]nonan kan fremstilles som føl= ger: 20
Fremstillingen af exo-8-(l-oximinoethyl)tetracyklo[4,3,0, η Λ *2 7 0 ’ ,0P* ']nonan, som beskrevet i eksempel 3 efterlod reak= tionsvæsker som indeholdt både exo- og endo-oximisomere. Afdampning af ethanol i vakuum fra opløsningen udfældede i 25 de blandede isomere som et klæbrigt fast stof. Prøver af dette materiale (2,0 g hver) blev underkastet tør søjle= kromatografi på 1,0 kg silicagel (Kieselgel 60, 0,063-0,2 mm partikelstørrelse) under anvendelse som fremkaldende op= løsningsmiddel af en blanding af toluol og ethylacetat i 3Q forholdet 9:1 v/v. Stillingen af de adskilte materialer på søjlen blev bestemt ved prøveudtagning efterfulgt af tyndt= lags kromatografi. Områderne af søjlen indeholdende ren exo- og ren endo-isomer blev skåret ud og elueret separat med ethylacetat. Inddampning af eluateme gav et samlet ud= 35 bytte af rene isomere· på ca. 1,2 g, men den faktiske exo varierede fra 0,8 - 0,2 g og endo 0,4 - 1,0 g afhængen= de af isomerforholdet i prøven, der blev påført på søjlen.
20 150290
Adskilt på den ovennævnte metode havde exo-isomeren smel= tepunktet 103-104°C og endo-isomeren 80-83°G.
Eksempel .9 5 Exo-8-(l-aminoethyl)tetracyklo[4,3,0,O2’0^’^]nonanhydro= chlorid som fremkommet i eksempel 3 er en blanding af to diasteroisomere., der hver igen er en blanding af to opti= ske isomere. Det samme gælder for endo-isomeren i eksem= pel 8. Disse diastereoisomere kan identificeres som ad= 10 skilte pletter på tyndtlags kromatografi på silicagelpla= der under anvendelse af ethvert af to opløsningsmiddelsy= stemer. Pladerne kan gøres synlige' i opløsningsmiddelsy= stem (1) med enten jod, damp eller påsprøjtning af cerium= ammoniumnitrat/svovlsyre efterfulgt af opvarmning eller i 15 system (2) ved en 1% w/v ninhydrin i butanolsprøjtevæske.
System (l) toluol/ethanol/ethylacetat/ammoniak (vægtfylde 0,880) 6:4:2tOs,25 v/v/v/v.
20 System (2) acetone/ammoniak (vægtfylde 0,880) 40: 0,5 v/v.
Rf værdier System (1) System (2) Øvre exo plet 0,48 0,60 25 Nedre exo plet 0,43 0,54 Øvre endo plet 0,48 0,51
Nedre endo plet 0,40 0,40
De 4 diastereomere kan også identificeres ved rC NMR re= 3Q sonanseme fra det kirale carbonatom i sidekæden, medens et mål for de relative mængder af hver kan fås af højden af toppene. De faktiske kemiske forskydningsværdier for hver diastereomer variere?noget med koncentrationen og salt= typen, men blandingen af basehydrochlorider fremkommet i 35 eksempel 4 gav følgende værdier: 150299 21
Kemisk forskydning fra tetramethylsilan i p.p.m.
Øvre exo plet 51,9
Nedre exo plet 52,80 Øvre endo plet 52,82
Nedre endo plet 53,6 5 Adskillelse af de exo-diastereomere blev udført som følger:
Til en opløsning af 32,2 g exo-8-(l-aminoethyl)tetracyklo [4,3,0,02,Ζι·,05,7]ηοη8η i 250 ml tør ether blev sat en opløsning af L- (+)-'vinsyre (7,16 g, 0,25 molforhold) i en blån-10 ding af 100 ml ethanol og 300 ml tør ether. Bundfaldet af tartratsalt blev frafiltreret, vasket med tør ether og •underkastet fem fraktionerede krystallisationer af ethanol. Slutproduktet var ren øvre exo plet tartrat (9,0 g), som blev omdannet via basen til hydrochloridet (4,3 g), som 15 havde smeltepunkt 257-259°C.
Selvom denne adskillelsesmetode kunne forventes at bevirke adskillelse af en af de optisk aktive isomere af en diaste= reomer, udviste ovenstående produkt nul drejning, når den 20 blev undersøgt i et polarimeter og blev påvist ved NMR un= der anvendelse af et optisk forskydningsreagens at være en blanding af lige store mængder af de optiske isomere.
Tilsætning af en yderligere portion L-(+)-vinsyre (7,15 g, 25 0,25 molforhold) til væskerne fra den ovenstående fi&rsté udfæld= • ning gav et klæbrigt bundfald, som efter to fraktionerede krystallisationer af ethanol, efterfulgt af omdannelse til hydrochlorid, gav ren nedre exo pletmateriale. Omkrystallisation af dette hydrochlorid af ethanol gav et meget lil= 30 le førsteudbytte (0,12 g) og en rest på 1,74 g. Dette før= ste udbytte viste sig at være optisk aktivt [α^]=+ 22° og viste sig ved NMR med et optisk forskydningsreagens at være ren optisk isomer.
35 Adskillelse af den nedre exo plet i større målestok blev 150299 22 opnået ved at udvinde amin som base af alle de ovenstående fraktionerede krystallisationsvæsker (ialt 13,3 g), opløse i 100 ml tør ether og tilsætte en opløsning af D-(-)-man= delsyre (6,2 g, 0,25 mol$o£hold) i en blanding af 10 ml ethanol 5 og 50 ml tør ether. Det udfældede salt (14,6 g) blev under= kastet fraktioneret krystallisation to gange af ethylace= tat, omdannet til hydrochloridet og omkrystalliseret til slut af ethanol til dannelse af ren nedre exo plet hydro= chlorid (3,0 g), smeltepunkt 266-268°C. Dette produkt hav= 10 . de nul drejning og viste sig ved NMR-under anvendelse af et optisk forskydningsreagens at være en lige blanding af de to optiske isomere.
En lignende fremgangsmåde til adskillese blev anvendt på 15 endo-aminbasen (10,8 g) fremkommet i eksempel 8.. L-(+)- tartratsalt blev fraktioneret, krystalliseret fem gange af isopropanol til dannelse af ren øvre endo plet tartrat, monohydrat (1,16 g), smeltepunkt 195-205°C. Remanenser blev genomdannet til base. D-(-)-mandelatet blev fremstillet i 20 ether indeholdende lidt alkohol. Der fremkom tre udbytter.
Udbytte 1 blev fraktioneret, krystalliseret 3 gange af ethyl= acetat til dannelse af ren øvre endo plet mandelat, smelte= punkt 191-192°C (0,38 g), medens udbytterne 2 og 3 blev for= enet og omkrystalliseret 4 gange af ethylacetat til dannel= 25 se af ren nedre endo plet mandelat (1,1 g), smeltepunkt 166- 167°C.
Eksempel 10 30 En opløsning af 4,0 g exo-8-(l-oximinoethyl)-tetracyklo[4,3, 0,0 ,0:i,']nonan, som fremkommet i sidste afsnit af eksem= pel 3, i en blanding af 35 ml pyri din og 30 ml eddikesyr e= anhydrid blev opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer. 0p= løsningsmidleme blev fjernet i vakuum og den sorte rema= 35 nens rystet med ether (3 x 50 ml portioner). Filtrering fjernede sort fast stof og filtratet blev ekstraheret med vandig 10$ w/v natriumbicarbonatopløsning (3 x 20 ml). Den organiske fase blev tørret og inddampet og gav en brun olie 23 150299 (4,3 g), som så blev kromatograferet på silicagel under an= vendeise af toluol/ether 9:1 v/v som eluant. Fraktionerne indeholdende materiale fra en enkelt plet med 0,36 på silicagel tyndtlagskromatografiplader fremkaldt med toluol/ 5 ethylacetat 9:1 v/v blev forenede og inddampet og gav en gummi, som blev omkrystalliseret af petroleumsether (koge= punkt 40-60°C). Der fremkom et brungult fast stof (0,618 g), som derefter blev sublimeret til dannelse af E-isomeren af 8-[l-(diacetylamino)ethyliden]-tetracyklo[4,3»0,0^*0^’ 1Q nonan (0,60 g) (konfiguration ifølge N.M.R.). Inddampning af petroleumsethervæskeme fra krystallisationen gav en farveløs olie, som blev destilleret i vakuum til dannelse af Z-isomeren af 8-[l-(diacetylamino]ethyliden]tetracyklo-[4,3,0,02,Zf,0^,^]nonan, kogepunkt 65-75°/0,05 mm (konfigu= 15 ration ifølge N.M.R.) (Z og E nomenklaturen for dobbelt= bindingisomeri er beskrevet i J.Org.Chem., 1970, 35» 2849).
E-isomeren (377 mg) blev hydrogeneret i nærværelse af 100 mg platinoxid i 15 ml ethanol ved stuetemperatur og tryk.
20 Når den teoretiske mængde hydrogen var blevet absorberet blev reaktionen filtreret og opløsningsmidlet blevet ind= dampet og efterlod en farveløs gummi. Ekstraktion af denne med kogende petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) efterfulgt af afkøling af ekstrakterne gav et amorft hvidt fast stof, 25 smeltepunkt 112-128°C, identificeret som 8-[l-(acetylamino) ethyl]tetracy klo[4,3,0,02*^,0^’^]nonan.
Dette produkt blev underkastet hydrolyse med koncentreret alkoholisk kaliumhydroxid under tilbagesvaling i 36 timer.
30 Afdampning af ethanolen, fortynding med vand og ekstrakti= on med ether efterfulgt af tørring og udfældning med ethe= risk chlorbrinte gav 8-(1-aminoethyl)tetracyklo[4,3,0,02,\ 0 * ]nonanhydrochlorid. Dette produkt blev identificeret ved tyndtlagskromatografi som en blanding af den nedre exo 35 plet diastereoisomer og den nedre endo plet diastereoiso= mer.
24 150293
Denne omstændighed, at dette produkt blev fremstillet ved cis-hydrogenering af en dobbeltbinding af kendt stereokemi tillader at tilskrive den absolutte konfiguration af disse to diastereoisomere. Dette igen muliggøre at tillægge den 5 absolutte konfiguration af den øvre exo plet og øvre endo plet diastereoisomere. Disse tillagte former er følgende: \-^w|HCH3
Diastereoisomer Absolut konfiguration 20
Øvre exo plet 8S,10S og 8R,10R
Nedre exo plet 8S,10R og 8R,10S
Øvre endo plet 8R,10R og 8S,10S
Nedre endo plet 8R,10S og 8S,10R
25
Eksempel 11.
2 4 3
En opløsning af exo-8-(l-oximinoethyl)-tetracyklo[4,3,0,0 ' ,.0 ' ^Inonan (1,77 g) og koboltchlorid-hexahydrat (4,76 g) i ethanol 2q (100 ml) ved stuetemperatur blev behandlet med natriumborhydrid (3,8 g) i,små portioner under omrøring og afkøling for at holde temperaturen under 20°C. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt i to timer ved stuetemperatur og derpå opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Den sorte suspension blev filtreret 35 gennem diatom^jord, og det farveløse filtrat blev inddampet i vakuum og efterlod et klæbrigt fast stof. Dette blev skilt mellem ether og vandig 2N NaOH. Den organiske fase blev vasket med mættet saltvand, tørret over vandfri kaliumcarbonat, fil-

Claims (2)

150299 treret og behandlet med overskud af etherisk hydrogenchlorid. Det fremkomne hvide bundfald af exo-8-(1-aminoethyl)-tetra= 2 4 3 7 cyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonanhydrochlorid blev frafiltreret, vasket med ether og tørret. Det var rent ved tyndtlagskroma-5 tografi og havde R^-værdier af de to exo-diastereoisomere som anført i eksempel 9. Eksempel 12. 10 Fremgangsmåden og mængderne i eksempel 11 blev anvendt med undtagelse af, at koboltchloridhexahydrat blev erstattet med nikkelchloridhexahydrat, og hele reaktionen blev udført ved stuetemperatur i 20 timer. Det først fremkomne hydrochlorid viste spor af urenhed, som blev fjernet ved krystallisation 15 af isopropanol. Slutproduktet var rent ved tyndtlagskromato-grafi og havde smeltepunkt 266 - 267°C. Patentkrav. 20
1. Analogifremgansmåde til fremstilling af 8-aminoalkyl-2 4 3 7 tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonanderivater af formlen: " ή " fr 30 hvor R^ er hydrogen eller et alkylradikal med 1 til 3 carbonato= /i mer, og A er et radikal af formlen CHgCI^ eller CH-R , hvor er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 car= 35 bonatomer, et cyklohexylradikal, et phenylalkylradikal, hvori alkyldelen har 1 til 6 carbonatomer eller et phenylradikal, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller med et alkyl eller alkoxyradikal med 1 til 6 carbonatomer, for= 26 150290 4 udsat at når A er et radikal af formlen CH-R , er mindst en af og R^ andet end et hydrogénatom, samt de farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte og geometriske og optiske isomere 5 deraf, kendetegn‘et ved reduktion'af en forbindelse med formlen R1 2 hvor B er et methylenradikal eller en direkte binding, og X 15 er et cyano eller carbamoylradikal eller et radikal af fo milen: r3_C=N-R4 IV ! 20 hvor R2 er et hydrogenatom eller et hydroxyradikal eller et radikal af formlen Mg-Y, hvor Y er et chlor, brom eller jodatom, forudsat at når B er et methylenradikal er R^ et hydrogenatom, og foi*udsat at når B er en direkte binding er mindst en af R2 og R^ andet end et hydrogenatom, hvorefter 25 når der ønskes en optisk aktiv enantiomer, den racemiske for bindelse af formel II opspaltes på sædvanlig måde, og/eller når forbindelsen af formel II fås i form af den frie base, og der ønskes et salt, basen bringes til at reagere med en syre, som giver en farmaceutisk anvendelig anion, og/eller et 30 dannet salt om ønsket omdannes til den frie base. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen udføres under anvendelse af lithiumaluminium= hydrid. 35
2 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 3 at B i udgangsmaterialet er en direkte binding, og X er et ra- 4 5 4 * dikal af formlen IV, hvori R er et methylradikal, og R er et hydroxyradikal, og reduktionen udføres ved anvendelse af natrium= 40 borhydrid og koboltchlorid.
DK560278A 1977-12-22 1978-12-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-tetracyclo(4,3,0,02,4,03,7)nonanderivater DK150299C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5344677 1977-12-22
GB5344677 1977-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK560278A DK560278A (da) 1979-06-23
DK150299B true DK150299B (da) 1987-02-02
DK150299C DK150299C (da) 1987-10-26

Family

ID=10467839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK560278A DK150299C (da) 1977-12-22 1978-12-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-tetracyclo(4,3,0,02,4,03,7)nonanderivater

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4357352A (da)
EP (1) EP0002896B1 (da)
JP (1) JPS5490167A (da)
AT (1) AT363923B (da)
AU (1) AU517387B2 (da)
CA (1) CA1118792A (da)
CS (1) CS208769B2 (da)
DD (1) DD140843A5 (da)
DE (1) DE2861796D1 (da)
DK (1) DK150299C (da)
ES (1) ES476241A1 (da)
FI (1) FI66347C (da)
HU (1) HU177222B (da)
IL (1) IL56167A (da)
IT (1) IT1110868B (da)
NO (1) NO149471C (da)
NZ (1) NZ189087A (da)
PT (1) PT68974A (da)
SU (1) SU1156591A3 (da)
YU (1) YU40544B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA822158B (da) * 1980-12-30 1984-10-01
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
JPS63188770U (da) * 1987-05-25 1988-12-05
US5414011A (en) * 1987-09-11 1995-05-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Preservative system for ophthalmic formulations
US6150398A (en) * 1991-05-08 2000-11-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for the treatment of cancer
US5645988A (en) * 1991-05-08 1997-07-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of identifying drugs with selective effects against cancer cells
US20030225044A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Bachman Stephen E. Method to increase serum levels of vitamins in animals including humans

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3418368A (en) * 1965-03-24 1968-12-24 Smith Kline French Lab Pentacyclo[6.2.0.02,6.03,10.05,9] decaneamines
US3456008A (en) * 1965-10-11 1969-07-15 Smithkline Corp Aminopolycyclodecanes
CH472364A (de) 1966-12-22 1969-05-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen polycyclischen Amins
US3496228A (en) * 1967-02-16 1970-02-17 Smithkline Corp Aminotricyclononanes and the salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6214539B2 (da) 1987-04-02
DE2861796D1 (en) 1982-06-24
IT1110868B (it) 1986-01-06
ES476241A1 (es) 1979-04-16
US4454157A (en) 1984-06-12
IT7852360A0 (it) 1978-12-19
ATA913078A (de) 1981-02-15
NO149471C (no) 1984-04-25
NZ189087A (en) 1980-11-14
YU40544B (en) 1986-02-28
HU177222B (en) 1981-08-28
NO784325L (no) 1979-07-27
JPS5490167A (en) 1979-07-17
FI66347B (fi) 1984-06-29
AU517387B2 (en) 1981-07-30
SU1156591A3 (ru) 1985-05-15
NO149471B (no) 1984-01-16
AT363923B (de) 1981-09-10
IL56167A (en) 1982-09-30
CS208769B2 (en) 1981-09-15
PT68974A (en) 1979-01-01
EP0002896A1 (en) 1979-07-11
FI66347C (fi) 1984-10-10
DK150299C (da) 1987-10-26
YU303778A (en) 1983-01-21
DK560278A (da) 1979-06-23
IL56167A0 (en) 1979-03-12
DD140843A5 (de) 1980-04-02
AU4224178A (en) 1979-06-28
EP0002896B1 (en) 1982-05-05
US4357352A (en) 1982-11-02
CA1118792A (en) 1982-02-23
FI783948A7 (fi) 1979-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2077996B1 (en) Purification process of montelukast and its amine salts
AU4739290A (en) Alpha-heterocyclic ethanol aminoalkylindole derivatives
JPS62167762A (ja) ジアリ−ルアルキル置換アルキルアミンおよびその製法
CS221807B2 (en) Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole
DK150299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-aminoalkyl-tetracyclo(4,3,0,02,4,03,7)nonanderivater
IE47608B1 (en) Antiviral tetracyclononane derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JP2024099551A (ja) アミノジアリールエーテル及びアミノジアリールエーテル塩酸塩の製造方法
US2784228A (en) Alkaline hydrogenation of oximinoketones
JPH02167267A (ja) アクリジン誘導体
JP3172543B2 (ja) ２０，２１−ジノルエブルナメニンの新規の誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
ES2446365T3 (es) Procedimiento de preparación de neramexane
NO142907B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer
JPS6139288B2 (da)
CN114213260B (zh) 一种普罗碘铵的制备方法
CN115197058B (zh) 抗癌天然产物Dysideanone B类似物及其制备方法
US3168567A (en) Hindered alkyl and alkylene secondary amines
KR20050108376A (ko) 시아노-이소벤조퓨란의 제조방법
CA1087180A (en) Guanidine derivatives
ES2416462T3 (es) Método de preparación de neramexane.
US2739986A (en) N-pentadecyl-n-methyl-n&#39;,n&#39;-dimethyl-ethylene diamine
CH657848A5 (de) 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend.
DK146624B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler
GB2184726A (en) Azoniaspironortropanol esters, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP5553096B2 (ja) 高純度モンテルカストの製造法
PL114054B1 (en) Process for preparing tetracyclononane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired