CS208769B2 - Method of making the tetracyklononane derivatives - Google Patents

Method of making the tetracyklononane derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS208769B2
CS208769B2 CS788846A CS884678A CS208769B2 CS 208769 B2 CS208769 B2 CS 208769B2 CS 788846 A CS788846 A CS 788846A CS 884678 A CS884678 A CS 884678A CS 208769 B2 CS208769 B2 CS 208769B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
radical
formula
mixture
hydrogen
nonane
Prior art date
Application number
CS788846A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas L Swallow
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of CS208769B2 publication Critical patent/CS208769B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/19—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/48—N-alkylated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby tetracyklononanových derivátů, a to zejména aminoderivátů tetracyk.lo[4,3,0,02/O3'7]nonanu s protivirovými vlastnostmi.
Je známo, že 8-aminotetracyklo[4,3,0,024,0v]nonan má protivirové vlastnosti (britský patent č. 1 180 749). Je rovněž známo, že 1 aminoadamantan je účinný proti chřipkovému viru Аг, jak bylo uvedeno v publikaci W. L. Davise a další, Science, 1964, 144, 862). Bylo prokázáno, že známý 8-aminomethyltetracyklo[4,3,0,0,2’403'7]nonan, uvedený v Η. K. Chem., 1960 25, 42, a další nové substituované deriváty této látky jsou vysoce účinné in vitro proti celé řádě chřipkových virů.
Systém kruhů tetracyklo[4,3,0,02>4,03'7]nonanu se čísluje následujícím způsobem:
Vnou tvořenou uhlíkovými atomy v polohách 1, 6, 7, 8 a 9, definuje exokonfiguraci. Substituent v poloze 8, který leží pod uvedenou rovinou, definuje endokonfiguraci.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových tetracyklononanových derivátů obecné-
(II) kde
R3 znamená atom vodíku nebo zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku a
A je zbytek vzorce —CH2CH2—- nebo zbytek obecného vzorce — CH—R4 kde R4 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, cyklohexylový zbytek, fenylalkylový zbytek s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, za před(I)
Substituent v poloze 8, který leží nad ro208769 pokladu, že v případě, že A znamená zbytek obecného vzorce —CH-řR4, je alespoň jeden ze symbolů· R3 a R4 odlišný od atomu vodíku.
Způsob podle vynálezu se vztahuje také na výrobu z farmaceutického hlediska přijatelných edičních solí těchto sloučenin s kyselinami.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce II mohou existovat v několika isomerních formách vzhledem к rozmístění substituentů A, R3 a R4. Je samozřejmé, že do oboru vynálezu spadají všechny tyto isomery, a to jak jednotlivě, tak ve směsích.
Je také zřejmé, že exoisomery i endoisomery obecného vzorce II obsahují jedno nebo dvě centra asymetrie, a to uhlíkové atomy, které nesou substituenty R3 a R4. V případě, že existují dvě centra asymetrie, je zřejmé, že se každý exoisomer i endoisomer může vyskytovat ve dvou diastereoisomerních formách. Racemickou formou jakéhokoli jednotlivého isomeru obecného vzorce II je tedy možno rozdělit na dva opticky aktivní enanciomery. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje racemickou formu isomerů obecného vzorce II i jakýkoli opticky aktivní isomer, protože všechny tyto sloučeniny mají svrchu uvedené cenné vlastnosti, a proto je možno jich užít jako protivirových látek. Do oboru vynálezu spadají i způsoby pro dělení geometrických i optických isomerů a způsoby stanovení jejich biologických vlastností.
V případě, že substituenty R3 znamenají alkylový zbytek, jde s výhodou o methylový zbytek.
V případě, že substituent R4 znamená alkylový zbytek, jde s výhodou o methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl.
V případě, že R4 znamená fenylalkylový zbytek, jde s výhodou o 3-fenylpropylový zbytek.
V případě, že R4 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný, je výhodným substituentem na tomto zbytku atom fluoru, chloru nebo bromu, methylový zbytek nebo methoxylový zbytek. Výhodnou polohou pro tento případný substituent je poloha 4 fenylového zbytku.
Vhodnou, z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční solí sloučenin obecného vzorce II s kyselinami je například sůl s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo jde o soli s karboxylovými kyselinami, například -s kyselinou octovou, benzoovou, mandlovou, vinnou, adipovou, mléčnou, citrónovou, glukonovou, šťavelovou nebo jantarovou, nebo o sůl sulfonové kyseliny, například kyseliny methansúifonové nebo p-toluensulfonové.
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce II, které lze získat způsobem podle vynálezu, tvoří ty látky, v nichž znamená R3 atom vodíku nebomethylový zbytek a A zbytek vzorce —CH2CH2— nebo zbytek obecného vzorce —EHR4, v němž R4 znamená methylový zbytek nebo fenylový zbytek.
Zvláště výhodnou skupinou, obecného-vzorce II jsou ty látky, v nichž R3 znamená atom vodíku a A zbytek obecného vzorce -?CHR4, v němž R4 znamená methylový zbytek.
Dvěma zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou ty látky, v nichž R3 znamená atom vodíku A, které je v exokonfiguraci, znamená zbytek obecného vzorce —CHR4, v němž R4 znamená methylový zbytek, a jde tedy o dva diastereoisomery, které je možno vyjádřit společným názvem exo-8- (l-aminoethyl) -tetracykloj 4,3,0,0,2-4,03·7 ] nonan.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat tím, že se redukuje sloučenina obec-
kde znamená
В methylenový zbytek nebo přímou chemickou vazbu a
X kyanoskupinu nebo karbanoylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce IV,
R4_c = N—Rs (IV) kde
R5 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce
MgY kde
Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu a R4 má svrchu uvedený význam, za předpokladu, že v případě, že В znamená methylenový zbytek, znamená R4..atom vodíku, a v případě, že В znamená .přímou chemickou vazbu, má alespoň, jeden ze. substituentů R3 a R4 význam odlišný od_atomu vodíku, a v případě, že se požaduje opticky aktivní enantlomer, dělí se racemická směs sloučenin obecného vzorce II běžným způsobem.
V případě, že se sloučenina obecného vzorce II získá ve formě volné zásady a je požadována sůl, uvede se tato volná zásada v reakci s kyselinou, která poskytuje anion, přijatelný z farmaceutického hlediska.
Způsob podle vynálezu je možno provádět tak, že se jako redukční činidlo užije komplexní hydrid, například lithiumaluminiumhydrid v ředidle nebo rozpouštědle, například v etheru. Reakci je možno urychlit nebo dovršit zahřátím. Jinak je možno způsob podle vynálezu provádět také hydrogenaci za přítomnosti katalyzátoru, například rhodia
08 789
S nebo .. oxidu, hlinitého v ředidle . nebo . rozpouštědle, například v ethanolu. . Reakci .je.možno urychlit, nebo dovršit tak,, .že-se hydrogenace provádí . za . zvýšeného tlaku, · například . 5 -MPa a/nebo při -vyšší .teplotě, - .například bOkaž . 65 stupňů Celsia.
.Výchozí .sloučeniny . obecného - vzorce · III, v - němž R4 má význam · odlišný-od .atomu vodíku · ..a . R5 . znamená · Mg—Y, .· je . možno - získat reakcí .příslušné . 8-kyanos-loučeniny s . Grignardovým činidlem, . například . způsobem . popsaným . v .. příkladu . 1. . a 2.
Výchozí -sloučeninu . obecného vzorce . III, v níž R5 znamená . hydroxylovou . skupinu, je možno . připravit . reakcí . odpovídající ..karbonylove sloučeniny . s . hydroxy-laminem, , například. . způsobem . popsaným - v . příkladu 3. Karbonylový . meziprodukt, . v němž . R4,má,.odlišný význam . .od .atomu . vodíku, je . možno připravit Grignardovou reakcí, která -se . .provádí . na odpovídajícím . ..8-kyanoderivátu například způsobem . popsaným . v.příkladu . 3.
Meziprodukt, z . něhož je,možno získat . výchozí . látku obecného . vzorce III, v němž . R* znamená . alkylový zbytek, . je . možno . připravit .·. alkylací odpovídajícího 8-ky.anoderivátu, například . způsobem .. popsaným v . příkladu . 6.
Výchozí . látku obecného vzorce . III, v němž B znamená .methylenový ' . zbytek, ... R3 atom vodíku, a .X kyanoskupinu, je .možno . získat způsobem popsaným v příkladu 7.
Jak . již bylo uvedeno, . sloučeniny, . které . je možno vyrobit . způsobem . podle vynálezu, . a farmaceutické přípravky, které . tyto . sloučeniny . obsahují, jsou . účinné proti celé řadě chřipkových . virů. Tuto účinnost je .. možno prokázat . testem . in vitro . proti viru, . který byl pěstován na. buňkách telecích ledvin, je však lépe tuto účinnost prokazovat . na . testu . proti viru, . který . byl-pěstován. na . prstencích . průdušnice fretky. Tento . pokus je daleko vhodnějším indikátorem účinnosti, . protože . se provádí na orgánu teplokrevného zvířete, který je obvykle virem chřipky napadán, . a . jde proto o mezistupeň mezi čistým pokusem, . in . vitro a . čistým . pokusem in vivo. Mimoto . výhodné, sloučeniny podle . vynálezu- .a . farmaceutické přípravky, . které . tyto- . sloučeniny obsahují, jsou .. schopny .u myší . snížit růst chřipkového viru . v . plicích infikovaných . zvířat.
Pokus . na . prstencích . průdušnice. se provádí následujícím . způsobem:
Průdušnice . fretky . ve . stáří .3 měsíců se vyjme .. za . . aseptických podmínek . a příčně . se nařeže na . prstence. Z jedné ... průdušnice je možno . získat 30 až 40 . prstenců. Každý z těchto . prstenců se uloží do skleněné . zkumavky .. o rozměru . 9X1 cm po předchozí . s-terilizaci, a překryje . se 0,5 ml . sterilního . udržovacího prostředí, které obsahuje příslušnou koncetraci . zkoumané látky. Konečné.. koncentrace zkoumaných látek . byly 45, .9, 1,8, 0,4 a 0,08 . jggml. Kontrolním . pokusem .byla zkumavka, která obsahovala . pouze . udržovací živné . prostředí. Pro . každou koncentraci, byly užity 3 zkumavky. Zkumavky byly . inkubov-ány ..přes., noc . .při teplotě .37 PC ve stojanu, který .se . mírně . pohyboval tak, . aby . se pohyboval i .každý, prstenec ·. v ...živném prostředí.
Následujícího dne . byl .. .každý . prstenec . pozorován . .v . mikroskopu s . .malým zvětšením, aby . bylo . možno. stanovit, . zda . se . řasinky . ve vnitřním průsvitu . ještě pohybují. ..Bylo . užito následující . . stupnice:
Stupeň Poěetpohybujících.. se našinek v %
4100
375
2.50
125
Toto počáteční . -.sledování . prokáže, . .zda. sloučenina .podle vynálezu není . toxická . pro řasinkový . epitel. . Každá .· ze . skumavek . se .pak infikuje . . přidáním: standardizovaného . množství . ..chřipkového . viru . a . znovu -.se . inkubuje 2.hodiny .při . teplotě .. 37 °C. . V průběhu této doby-.se . virus . . adsorbuje . .do- -buňky . .každého prstence, a . prstence . jsou tedy . virem . infikovány. . Po .2 . hodinách . -se . kapalina . s . obsahem viru .slije, . prstence . se opatrně . promyjí . čerstvým . udržovacím . prostředím: a . pak . se . znovu přidá . 0,,5 .ml udržovacího ..živného .prostředí . s obsahem .sloučeniny . podle . vynálezu.
Prstence . . se .pak . inkubují .. při teplotě 37 °C až.do . následujícího . dne, . kdy . se znovu . .zkoumají . řasinky vnitřního . epitolu prstenců. Srovnává . . se výsledek u neinfikovaných . kontrol . s výsledkem, . . který . se získá . po infekci prstenců, . . čímž . je . rovněž možno stanovit míru . toxicity . zkoumané látky, . mimoto . se srovnává výsledek . získaný s . infikovaným . prstencem .bez . zkoumané . látky, čímž je . možno stanovit . poškození, . které je .způsobeno· . pouze virem, . a . tím je .možno . stanovit i stupeň ochrany, .- který . poskytuje . sloučenina .podle vynálezu. .Z každé zkumavky se.· slije . živné prostředí . a, toto . . prostředí . se smísí s . prostředím . z . ostatních. dvou . zkumavek . se stejnou koncentrací . sloučeniny . podle vynálezu. . Ke slitým vzorkům . se přidá .0,3 . ml . sterilního albuminu . z . plazmy skotu, . vzorky se .. zmrazí na . teplotu —20 °C . . a skladují . pro následující titrace viru.
Do každé ze tří zkumavek se přidá . čerstvý roztok-a . zkumavky se znovu inkubují. . Tento postup . se opakuje -ještě třikrát, takže se . z každého ředění získají čtyři vzorky živného prostředí kromě : . kontrolních vzorků. . Z^m’azené . vzorky .. se . nechají . roztát na teplotu 37 stupňů . Celsia^ a . pak . se titruje virus obsažený v těchto . vzorcích . na . primárních buňkách . telecích . ledvin . kvantitativní hemadsorpční metodou, , popsanou v publikaci N. . B. Finter, Ann. N. Y.-Acad. -501.,. 1970, 173, 131.
Tímto .. . způsobem je možno . srovnat . zrakem i kvantitativně . vliv zkoumaných. látek . na růst chřipkového viru na části - řasinkového epitelu průdušnice.
Při provádění tohoto pokusu byly všechny sloučeniny uvedené v následujících příkladech účinné proti chřipkovým virům Ai a A2 a některé sloučeniny byly účinné také proti viru Ao. To znamená, že všechny sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti viru A2HK při koncentraci 5 ^g/ml nebo při nižších koncentracích a poměr jejich toxicity a jejich účinnost se pohybuje v rozmezí 9 až 550 a více. ' Známá sloučenina 8-aminotetracyklo[4,3,0,02'4,05'7]nonan je při tomto testu neúčinná v koncentraci 50 ^g/ml proti chřipkovému viru A2HK.
Test na účinnost protichřipkového viru u myší se provádí následujícím způsobem:
Dvě skupiny po 10 bezpatogenních bílých myších samcích o hmotnosti 20 až 22 g obdrží denně peroálně zkoumané látky, a to jedna ze skupin 125 mg/kg [2,5 mg/myšj - a další skupina 50 mg/kg [1,0 mg/myš). Třetí skupina 10 myší je kontrolní a ' zkoumanou látku neobdrží. Po 2 hodinách se myši jednotlivě uloží do aerosolových komor a vystaví se po dobu půl hodiny aerosolu, který obsahuje chřipkový virus. Hodinu po infekci a pak ještě 4 hodiny po infekci se podá myším prvních dvou skupin perorálně zkoumána látka. Následujícího dne se týmž myším podá zkoumaná látka v 9 hodin, ve 13 hodin a v 17 hodin. 48 hodin po infekci se myši usmrtí a vyjmou se plíce. Plíce z každé z oddělených skupin se rozdělí na dvě skupiny po pěti plicích, prohlédnou se, aby bylo možno zjistit povrchové poškození plic, - - načež se všech 6 skupin plic homogenizuje při ’ použití Hanksova sterilního roztoku. Homogenáty se odstředí po odstranění tkáňové drti a supernatant se zředí 9 díly albuminu z plazmy skotu a pak se skladuje při teplotě —20 stupňů Celsia až do stanovení koncentrace viru, která se provádí svrchu uvedenou kvantitativní hemadsorpční metodou. Růst viru na plicích ošetřených a - neošetřených myší je tímto způsobem možno kvantitativně srovnat. Ze srovnání je možno posoudit účinnost jednotlivých sloučenin podle vynálezu.
Myši, - kterým byla podána sloučenina ' podle - vynálezu, neměly žádné zjevné známky toxicity, které bylo možno připsat zkoumaným látkám.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu lze zpracovávat na farmaceutické přípravky.
V případě, že je zapotřebí léčit chřipkovou infekci přípravkem, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu, je výhodné podat přípravek tak, aby se ' dosáhlo vysoké koncentrace tetracyklononanového derivátu podle vynálezu v těch částech těla, kde chřipkový virus roste, například na sliznici nosu, úst, nosohltanu a průdušek, a to buď přímým podáním - na tyto ’ části, nebo nepřímo tak, že se dosáhne dostatečné krevní hladiny proti8 virové sloučeniny podle vynálezu po jejím perorálním podání.
Výhodným - farmaceutickým přípravkem pro přímé podání jsou například pastilky, které se v ústech pomalu rozpouštějí, takže se ústní sliznice delší dobu dostává - do styku s účinnou - látkou. Dalším vhodným prostředkém je nosní spray nebo aerosol ve formě roztoku nebo suspenze - tetracyklononanového derivátu v inertním kapalném- farmaceutickém nosiči nebo aerosol s obsahem suchého prášku, který obsahuje tetracyklononanový derivát v jemně rozptýlené práškové, formě a který je možno vdechovat ' za současného ukládání účinné látky v nosu ' a průduškách; výhodným přípravkem pro perorální podání jsou například tablety s takovým obsahem . účinně látky, kterým je možno zajistit dostatečnou krevní hladinu sloučeniny podle vynálezu.
Vhodná tableta nebo pastilka - pro podávání v lidském lékařství obsahuje 10 až -500 mg protivirové sloučeniny nebo 10 až 200 mg některé z výhodných - sloučenin. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno užívat k prevenci chřipky u člověka tak, že se užívá 1 až 3 tablety 2 až 4krát denně.
Nosní spray nebo aerosol obsahuje - 2 až 300 mg tetracyklononanového derivátu v 1 mililitru roztoku nebo suspenze nebo 2 až 40 mg/ml výhodné sloučeniny, v případě prevence nebo léčby chřipky u člověka se užije 0,25 až 1 ml roztoku, suspenze nebo spray 3 až 6krát denně.
Farmaceutické přípravky s obsahem sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat ještě další sloučeniny, například protivirové látky, jako amentadin, látky, které zužují nosní cévy, antiperetika a. antiseptika.
Vynález bude - osvětlen následujícími příklady, z nichž příklad -10 prokazuje absolutní konfiguraci sloučenin z příkladu 9.
Příklad 1
Roztok methylmagnesiumjodidu se připraví z 12,0 g hořčíku a 71,0 g methyljodidu ve 400 ml etheru. Ether se oddestiluje a současně se - nahradí 300 ml bezvodého toluenu. K toluenovému roztoku se přidá - 58,0 g 8-kyanotetracyklo [ 4,3,0,02-4,03*7 ] nonanu, připraveného způsobem podle publikace Schrauzer a Glockner, Chem. Ber.,- - 1964, 97, 2451, po předběžném průkazu plynově kapalinovou chromatografií, že jde o směs exoformy a endoformy v poměru 3,6 -: 1. Pak - se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem tak dlouho, až zreaguje všechen nitril, což trvá přibližně 6 hodin. - Roztok se pak zchladí na teplotu místnosti - a pomalu za stálého míchání se přidá suspenze 7,6 g lithiumalumininumhydridu ve 200 ml - bezvodého etheru.
Směs se znovu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hodin, pak se zchladí na teplotu místnosti a přebytek lithiumaluminiumhydridu se- odstraní tak, že se opatrně po kapkách přidává voda za energického míchání. Pak se přidá 15 ml hydroxidu sodného v 50 ml vody. Roztok má koncentraci 18,6 N. Tímto způsobem se rozloží Grignardův komplex. Vysrážený pevný podíl se oddělí a důkladně se promyje etherem, Promývací kapalina se smísí s filtrátem, vysuší se bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje a smísí s přebytkem plynného bezvodého chlorovodíku,
Tímto způsobem se ve formě sraženiny získá 8- (1-aminoethyl) tetracyklo [ 4,3,0,024,10
0^7]nonanhydrpchlorjd, který se oddělí filtrací, promyje: se etherem,. vysuší; a nechá překrystalovat z 2-propanolu. Produkt má teplotu tání 265,5 až .266, °C.
Pří к lad. 2
Obdobnými způsobem jako v příkladu 1, avšak při použití příslušného alkylhalogenidu, arylalkylhalogenidu nebo arylhalogenidu místo methyljodidu, je možno připravit analogy následujícího obecného vzorce
Halogenid R X teplota táníc
ethyl jodid —CH2CH3 Cl 229 až 231
mpropylbromid —CH2CH2CH3 СНз / benzoát 185 až 187
isoprppylbromid —CH \ СНз benzoát 176 až 178
cyklohexylbromid o benzoát 114 až 116
fenylpropylbromid Cl 148 až 150
brombenzen -o benzoát 158 až 160
pmhlorbrombenzen · benzoát 198 až 201
p-bromanisol O~ochí benzoát 188 až 191
p-bromtoluen benzoát 217 až 219
Příklad 3
3,0 g exo-8 (l-oximmoethyl)tetracyklo[ 4,3,0,02,4,05’7 jnonanu se rozpustí ve 20 ml bezvodého etheru při teplotě místnosti, načež se vzniklý roztok po kapkách přidá za stálého míchání к suspenzi 1,0 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml bezvodého etheru, udržované na teplotě varu pod zpětným chladičem. Po skončeném přidávání se. výsledná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem dalších 16 hodin, načež se zchladí a opatrně se po kapkách přidává voda к rožkladu přebytečného lithiumaluminiumhydridu.
Pevný podíl se oddělí od organické fáze a důkladně, se. promyje. etherem.. Organická fáze a promývací kapalina se slijí, vysuší be^vodým uhličitanem draselným, zfiltruje a smísí v etheru s přebytkem plynného chlorovodíku. Tímto způsobem se získá bílá sraženina exo-8- (l-aminoethyl)tetracyklo[ 4,30,02 4,0i3'7]nonanhydrochlondur která; se nechá překrystalovat z 2-propanolu. Prekrystalovaný produkt má teplotu tání. 254. až 255 stupňů Celsia..
Exo-8- (1-oximinoethy 1) tetraoyklo[ 4,3,0,02'4,037jnonan, užitý jako výchozí materiál, je možno získat následujícím způsobem:
g 8-kyanoteti’acyklo[4,3,0,Q2 f,03'7]nonanu se smísí s methylmagnesiumjodidem, který se získá ze 6,0 g hořčíku a 35,5 g methyljodidu způsobem podle příkladu 4, za vzniku roztoku Grignardova komplexu nitrilu v toluenu. Tento roztok se zchladí na teplotu nižší než 5 °C v ledové lázni, načež se po kapkách za stálého míchání přidá chladný roztok 25 ml ledové kyseliny octové ve 25 ml vody. Teplota nesmí stoupnout na hodnotu vyšší než 15 °C.
K takto vzniklé husté suspenzi se . přidá 150 ml vody a suspenze se dále míchá až do úplného rozpuštění pevného podílu. Organická fáze se oddělí, třikrát se promyje vždy 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a pak se zfiltruje. Toluen se odpaří v rotačním odpařovači a olejovitý zbytek se destiluje ve vakuu. Tímto způsobem se získá směs exo- a endo-8-acetyltetracyklo [4,3,0,02-4,co'77nonanu o bodu varu 66 °C při · tlaku 66,66 Pa.
16,2 g svrchu uvedeného acetylového derivátu se rozpustí v 60 ml ethanolu a k roztoku se přidá 7,6 g hydroxylaminhydrochloridu a 12,3 g bezvodého octanu sodného. Směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a současně se po· malých podílech přidává voda až do rozpuštění pevného podílu. Směs se _ zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě 21 hodin a pak se zchladí v ledové lázni. Vykrystalizuje bílá pevná látka která se odfiltruje a nechá překrystalovat ze směsi ethanolu · a vody v poměru 70 : 30, čímž se získá exo-8-[l-oximinoethyl]tetracyklo[4,3,0,02-4,03’7]nonan o teplotě tání 103 až 104 °C.
Příklad 4
8-Kyanotetracyklo[4,3,0O2-4,03’7 ]nonan se připraví způsobem podle publikace Halí, J. Org. Chem. 1960, 25, 42. Plynově kapalinovou chromatografií bylo prokázáno, že jde o směs exoisomeru a endoisomeru v poměru 50: 50.
Isomery byly odděleny preparativní plynově kapalinovou chromotagrafií a byl získán čistý vzorek exoisomeru. Vzorek endoisomeru měl však pouze 80% · čistotu. Byl podroben oddělené redukci · působením lithiumaluminiumhydridu v · etheru, čímž byl získán čistý exo-8-aminoethyltetracyklo[ 4,3,0,02'4,03·7 ] nonan, teplota tání hydrochloridu 270 až 271 stupňů Celsia a v případě čistého endoisomeru · je teplota tání hydrochloridu 274 až 276 stupňů Celsia.
Příklad 5
2,0 g . Exo8-kyano-enclo8-meťhyltetracyklo[4,3,0,02[4,0?'7]nonanu se pomalu přidá k suspenzi 0',6 g lithiumaluminiumhydridu . ve 25 ml diethyletheru. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Přebytek redukčního· činidla se odstraní opatrným přidáváním vody. Bílá· . sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje etherem a filtrát a promývací kapalina se slijí, vysuší bezvodým síranem draselným a smísí s přebytkem chlorovodíku rozpuštěného v etheru. Tímto · způsobem se získá exo-8-aminoethyl-endo-8-methyltetracyklo [ 4,3,0,024,0317 ] nonanhydrochlorid, který po překrystalování ze směsi 2-propanolu a ethylacetátu v objemovém · poměru 25 : 75 má teplotu tání 245 až 246 °C.
Exo-8-kyano-endo-8--nethyltetracyklo[4,3,0,02,4,03-7]nonan užitý jako· výchozí materiál je možno připravit způsobem podle publikace G. N. Schrauzer a P. Glockner [Chem. Ber. 1964, 97, 2451). Nebylo však možno snadno získat výtěžek v popsané výši a bylo nutno užít několikanásobné chromatografie na sloupci k dosažení čistého mate riálu. Plynově kapalinovou chromatografií pak bylo prokázáno, že produkt obsahuje 95 procent exonitrilu a 5 % endonitrilu.
Příklad 6
500 mg Endo-8-kyano-exo-8-methyltetracyklo[4,3,0,02’4,03'7]nonanu s obsahem 80 % endo-kyanoisomeru se redukuje působením 0,5 g lithiumalumlniumhydrodu a reakční směs se zpracovává podle příkladu 8. Tímto způsobem se získá endo-8-ammoethyl-exo-B-methyltetracyklo· [ 4,3,0,02-4,0317 ] nonanhydrochlorid s obsahem 80 % endoaminomethylderivátu a 20% exoaminomethylderivátu o gteepotě tání 222 °C.
Endonitrilový isomer užitý jako výchozí IljSlátka je možno vyrobit následujícím způsobí bem.
ξΙ 15,4 ml butyllithia ve formě l,43X10_3M, Ě : to jest 0,022 W roztoku v tetrahydrofuranu, se pomalu přidá k roztoku 2,22 g, to jest t · 0,022 M diisopropylaminu v 10 ml bezvodého ' tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře při teplotě 5 až 10 °C a vzniklá směs se míchá 15 minut. · Roztok se zchladí na roztoku se · přidá 3,045 g 0,022 tetracyklo[4,3,0,024,03-7 ]nonanu ve 4,5 g hexamethylfosfoamidu.
dinu míchá při teplotě —78 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 3,55 g 0,025 M metyljodidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu, rovněž při teplotě —78 °C, a směs se míchá
1,5 hodiny při této teplotě a pak ještě 16 hodin při teplotě místnosti. .
Přidá se 20 ml vody a. · tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu, zbývající směs se extrahuje 3 X15 ml chloroformu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití toluenu jako elučního činidla, čímž se získá endo-8-kyano-exo-8-methyltetracyklo [ 4,3,0,02·4,03’7 ] nonanu o teplotě varu 118 až 120 °C při tlaku 2,4 kPa. Plynově kapalinovou chromatografií bylo prokázáno, že se produkt skládá z 80i · % endokyanoisomeru a _ 20 % exokyanoisomeru.
—78· °C a k M· 8-kyanov roztoku Směs se ho208769
Příklad · 7
0,5 g 8-kyanomethyltetracyklo[43,0,02’4 r 037Jnonanu se redukuje použitím 0,5 g lithiumaluminiumhydridu způsobem popsaným v příkladu 6. Tímto způsobem se získá 8-[2-aminoethyl] tetracyklo{4,3,0,02<4,037jnonanhydrochlorid o teplotě tání 252 až 254 °C.
8-KyynornethyItetracykIo[ 4,3,0,02-4,037] nonan, užitý jako výchozí látka, se získává následujícím způsobem.
K roztoku 87 g 8-kyanotetracykio[ 4,3,0,024,0;3’7]nonanu v 600 ml tetrachlormethanu se přidá 168 g chloridu fosforečného. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 60 hodin, pak se zchladí a vlije do П litru směsi drceného ledu a vody. Směs se míchá 30 minut, načež se organická vrstva oddělí a. promyje se 200 ml vodného roztoku uhličitanu sodného o koncentraci 10 · % (hmotnostní %/objemová %), 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se suší bezvodým uhličitanem draselným. Filtrát se odpaří ve vakuu k odstranění rozpouštědla a pak se destiluje ve vakuu, čímž se získá ve výtěžku 83 % 8-kyano-8-chlortetracyklo[ 4,3,0,OP-4,037] nonan o teplotě varu 136 až 140 °C při tlaku 2,66 kPa.
13,45 g tohoto chlornitrilu se rozpustí v 60 ml ethanolu, zchladí na 0 °C v ledu a přidá se po kapkách za stálého míchání a chlazení roztok 2,4 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Pak se po kapkách přidá ještě 27 ml roztoku peroxidu vodíku ve vodě o koncentraci 29 % (hmotnostní/objemová %), · čímž se získá masivní bílá sraženina. Směs se pak míchá ještě 3 hodiny při teplotě 0 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti.
Bílá sraženina se oddělí filtrací, filtrát se odpaří ve vakuu k odstranění ethanolu a vodný zbytek se extrahuje 100 ml chloroformu. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří na bílou pevnou látku. Tato bílá pevná látka se smísí se sraženinou a směs se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 8-chlor-8-karbamoyltetracykIo- [ 4,3,0,024,037 ] nonan o teplotě tání 124 až 126 °C.
19,75 g tohoto chloramidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře ve směsi 16,8 g hydroxidu draselného· a 200 ml 1-propanolu po dobu 40 minut. Propanol se odpaří ve vakuu a zbytek se dělí mezi 100 · ml etheru a 100 ml vody. Organická fáze se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Olejovitý zbytek se destiluje ve vakuu, čímže se získá 8-oxotetracyklo[ 4,3,0,02· 4,03-7] nonan o teplotě varu 124 až 130 °C při tlaku 3,86 kPa.
2,4 g hydridu sodíku, promytého tak, aby neobsahoval olej, se smísí se 100 ml dimethylsulfoxidu a zahřívá v dusíkové atmosféře minut na teplotu 75 až 80 °'C. Směs se zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá roztok 17,7 g diethylkyanomethylfosfonátu ve 100 ml bezvodého tetrahydro- furanu. Směs se míchá 30 · minut, načež se po . kapkách přidá roztok 13,4 g svrchu uvedeného ketonu ve směsi 100 ml dimethylsulfoxidu a 100· ml tetrahydrofuranu a vzniklá směs se míchá. 16 hodin při teplotě místnosti. Produkt se vlije do 1000 ml vody a směs se extrahuje 5X100 ml etheru. Extrakty se slijí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří. Po destilaci ve vakuu · se získá 8-kyano me ťhyle ntetracyklo· [ 4,3,0,02-4,03,7]nonan o teplotě varu 138 až 140 °C při
2,4 kPa.
6,17 g nenasyceného nitrilu se redukuje ve vodíkové . atmosféře při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za přítomnosti 1,7 g katalyzátoru ve formě 5 hmotnostních % paládia na . . aktivním uhlí ve 200 ml ethanolu. Jakmile se přestane absorbovat vodík, směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá B-kyanomethyltetracyklo^,3,0,02’4,03 · 7 ] nonan. Tento produkt byl identifikován hmotnostním spektrem m/z = 159, spektrum v infračerveném světle a . NMR--pektrum rovněž odpovídají výslednému produktu.
Příklad 8
K roztoku 1,0 g . endo-8-[l-o.ximineethyl)tetiacyklof4,3,0,02’4,037]nonanu v · 50 ml ethanolu se přidá 0,3 g 5% rhodia na kysličníku hlinitém. Směs se hydrogenuje v · autoklávu při teplotě 60 až 65 °C · po dobu 24 hodin při tlaku 50 MPa vodíku. Filtrace produktu s následným opatrným odpařením rozpouštědla poskytuje endo-8-(aminoethyl)tetracyklo[4,3,0,02-4,037]nenanu ve formě bleděžluté olejovíté kapaliny. Hydrochlorid s teplotou tání 265,5 až 266,5 °C po překrystalování z 2-pro-panolu byl vyroben přidáním etherického· roztoku kyseliny chlorovodíkové k etherickému roztoku volné zásady.
Endo-8- (l-oximinoethyl JtetracykloJ 4,3,0,0.2 4q37] nonan, užitý jako· výchozí materiál, je možno vyrobit následujícím způsobem:
Po přípravě exo-8’(l-oximinoethyl) tetracykloJ 4,3,0,02 · 4 , 03-7] nonanu způsobem podle příkladu ·6 zbývá reakční směs, která obsahuje exeeximový i endooximový isomer. Odpařením ethanolu z tohoto roztoku ve vakuu se získá lepkavá pevná látka. 2,0 g této látky se podrobí chromatografií na sloupci s obsahem 1,0 kg silikagelu (Kieselgel 60 o rozměru částic 0,063 až 0,2 mm), přičemž se jako eluční činidlo užije směs toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 9 : 1.
Poloha izolovaných materiálů na sloupci se stanoví předběžnými zkouškami, načež se provádí chromatografie na tenké vrstvě. Ty oblasti sloupce, které obsahují čistý exeisemer a čistý endoisomer, se oddělí a odděleně vymývají ethylacetátem. Odpařením těchto eluátů se získají čisté isomery v celkovém množství přibližně 1,2 g, podíl exoisomeru se mění v rozmezí 0,8 až 0,2 g a podíl endoisomeru v rozmezí 0,4 až 1,0 g v závislosti na
206769' podílu isomeru· ve· vzorku, naneseném na vrcholu sloupce.
Z · takto oddělených isomerů má exoisomer teplotu · tání · 103 · až· 104 °C a- · endoisomer teplotu tání 80 až -83 °C.
Příklad · 9
Exo-8-· (l-aminoethyl )tetracyklo[ 4,3,0,02·4,O3.7 ] nonanhydrochlorid, k-terý - se získá způsobem · podle · · příkladu · 6; je· směs - · dvou dtastereoisomerů, z · nichž· každý je směsí dvou optických isomerů. Totéž platí pro · endoisomer - z · příkladu · 12. Tyto diastereoisomery· je· možno · indentifíkovat jako oddělené vrstvy při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, přičemž je· · možno užít některého z · následujících dvou systémů rozpouštědel.
Při použití systému 1 je možno ozřejmit skvrny párami jódu nebo směsí dusičnanu . amonného a· kyseliny sírové · · ve spray s následujícím zahřátím při· ' použití systému 2 ' se. použije spray obsahující · ninhydrin v butanolu o -koncentraci 1 · % ' · (hmotnostní/objemová · %'.)
Systém · 1; Směs ethanolu, toluenu,· . ethylacetátu · a amoniaku v objemovém· . poměru · 4 : 6' ': 2 ' :0,25, specifická hmotnost 0,880.
Systém. 2: Směs · acetonu a amoniaku v objemovém poměru · 40 ': ' 0,5, specifická hmotnost 0,880.
Hodn-ota...Rf Systém 1 Systém· 2
horní skvrna · pro exoisomer ......0,48 ....... 0,60
dolní skvrna · pro exoisomer 0,43 0,54
horní skvrna · pro· endoisomer 0,48 0,51
dolní skvrna pro· ..endoisomer 0,40 0,40
dii^5^t<^i?eom<^]?y je možno 'dentU:ikovaa také 13C NMR-esonancí podle· · chirálního uhlíkového atomu v·. · postranním· · řetězci, · přičemž mírou poměrných · podílů, každého · isomeru jevýška.vrcholu.· Chemický posun 'každého diastereome.ru · se · poněkud · mění s koncentrací a · typem soli; při · použití směsi zásaditých hydrochloridů' z příkladu 4 ' byly· · získány · následující hodnoty:
Chemický · posun · ve· srovnání s tetramethylsilanem v · ppm
horní ''skvrna *pro exoisomer 51,9
dolní skvrna . · pro exoisomer 52,80
horní skvrna pro endoisomer 52,82
dolní · skvrna 'pro endoisomer 53,6
Dělení · exodiastereomerů · se · provádí následujícím způsobem:
K roztoku 32,2 g exo-8-Hl-aminoethyl)tetracyklo[4,3,0,02'4,03-7]nonanu ve 250 ml bezvodého 'etheru se· přidá roztok · 7,16 g (0,25· molu) · kyseliny · L-( +· )-vinné ve směsi 100· ml ethanolu · o 300 · ml · bezvodého etheru. Sraženina vínanu. se· · oddělí filtrací, promyje bezvodým · etherem a podrobí 5 frakčním krystalizacím z ethanolu. Bylo získáno· 9,0 g produktu, · který odpovídá· · vínanu poskytujícímu skvrny pro horní exoisomer, tato látka byla převedena · na·.· · 4,3 · g -hydrochloridu o teplotě tání ·257 až 259 °C.
Přestože· · tímto· způsobem · je· možno · od sebe · oddělit jeden z opticky · aktivních isomerů · v diastereome.ru, byla · rotace · svrchu · uvedeného · produktu nulová · při · použití polarimetru · a · NMIRspektrem bylo · zjištěno, · že · jde· · o směs · optických · isomerů·; se stejným podílem každého z isomerů.·
V případě, že k · matečnému · louhu · po prvním srážení bylo · přidáno· 7,15 ·- g;- (0,25·- molu) téhož · isomeru' · kyseliny · vinné,· byla · získána lepkavá · sraženina, · z · níž ' byl po dvou frakčních krystalizacích z ethanolu a po· převedení na hydrochlorid · získán · materiál poskytující čistou· dolní skvrnu pro exoisomer. · Tento hydrochlorid · byl překrystalován z · ethanolu a · bylo získáno 0,12 · g · materiálu · a zbytek. · · o hmotnosti 1,74- · g. · Tento · materiál byl opticky aktivní [a]D=' 4-22° a · rovněž NMR'-pektrum prokázalo,· že jde' o čistý optický isomer.
V případě,· že tento · materiál ' byl analyzován ve· větším · měřítku, bylo získáno · celkem
13,3 g aminu, který · je · rozpuštěn v bezvodém etheru, načež ' bylo přidáno· · 6,2 ' ' g ·' (0,25 . · molu) · kyseliny · · D-[ — ) -mandlové ve směsi · 10 ' ml ethanolu · a · 50· ml bezvodého · etheru. Vysráží ·' se 14,6 · g· soli, která· se· · podrobí ' dvojí · frakční krystalizaci z ethylacetátu, převede se na hydrochlorid · a · nechá -překrys-ta-lovat · z · ethanolu, čímž··· se· získá 3,0 g · čistého · ' hydrochloridu, který poskytuje · dolní · skvrnu · pro exoisomer a má · teplotu ' tání 266 · až 268 · °C. Tento produkt nemá optickou · otáčivost · ' a · NMR-spekrem bylo možno prokázat, že jde· o 'směs· -dvou optických isomerů · se stejným- · obsahem· · každého -isomeru.
Obdobným· způsobem · bylo děleno 10,8 · g endoaminu, získaného ' způsobem podle · příkladu 12. L-(+-)-vínan byl podroben pětiná208769 sobné frakům krystalizací z 2-propanolu, čímž bylo získáno 1,16 g monohydrátu o teplotě tání 195 až 205 °C. Tento materiál poskytoval horní skvrnu pro endoisomer. Zbytek byl převeden zpět na zásadu. Sůl kyseliny D-( — )-mandlové byla připravena v etheru s obsahem malého množství alkoholu. Byly získány tři podíly. Podíl 1 byl podroben trojnásobné frakční krystalizaci z ethylacetátu, čímž bylo získáno 0,38 g soli kyseliny mandlové o teplotě tání 191 až 192 °C, poskytující čistou horní skvrnu pro endoisomer, ' podíly 2 a 3 byly smíseny a po čtyřnásobném překrystalování z ethylacetátu bylo tímto způsobem získáno 1,1 g soli kyseliny mandlové o teplotě tání 166 až 167 °C. Tento materiál poskytoval čistou dolní skvrnu pro endoisomer.
Příklad 10
Roztok 4,0 g exo-8-(1-oximinoethyl) tetracyklo [4,3,0,0i24,0'3’7 ] nonanu, získaného způsobem podle příkladu 6, ve směsi 35 ml pyridinu a 30 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 48 hodin. R^s^^pc^i^ištědlo se odpaří ve vakuu a černý odparek se protřepe s třikrát 50 ml etheru. Filtrací se odstraní černá pevná látka a filtrát se extrahuje 3X20 ml vodného hydiogenuhličitanu sodného o koncentraci 10’% (hmotnostní/objemová %).
Organická fáze se . vysuší a odpaří na 4,3 g hnědého oleje, který se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční činidlo užije směs toulenu a etheru v objemovém poměru 9 : 1. Frakce, které poskytují jedinou skvrnu o Rf 0,36 na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi toulenu a ethylacetátu v objemovém poměru 9 : 1, se slijí a odpaří na pryžovltý materiál, který se nechá krystalizovat z .petroletheru o teplotě varu 40 až 60 stupňů Celsia. Získá se 0,618 g špinavě bílé pevné látky, která se nechá sublimovat, čímž se získá 0,60 g E-isomeru 8-[l-(diacetylamino j ethyliden ] tetracyklo [ 4,3,0,02-4,03’7 ] nonan. Konfigurace byla ověřena NMR-spektrem.
Petrolether se odpaří, čímž se získá bezbarvá olejovitá kapalina, která se · destiluje ve vakuu, čímž se získá Z-isomer 8- .[ diacetylaminoethyliden ] tetracyklo [ 4,3,0,0'2’4,03-7 ] nonan o teplotě varu 65 až 75 °C při tlaku 6,66 Pa. Konfigurace byla ověřena NMR-spektrem. Nomen-kkatura pro konfiguraci Z a E při isomerii v případě dvojích vazeb je popsána v publikaci J. Org. Chem., 1970, 35, 2849).
377 mg ’ E-isomeru se hydrogenuje za přítomnosti 100 mg oxidu platičitého v 15 ml ethanolu při teplotě místnosti ,.a při atmosférickém tlaku. Po absorpci teoretického množství vodíku se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na bezbarvý pryžový materiál. Tento materiál se extrahuje vrouGÍIB petroletherem o teplotě varu 60 až 80 stupňů Celsia, pak se extrakty zchladí, čímž se získá ve formě bílé pevné látky 8-[l-(ace18 ty lamino) ethyl ] tetracyklo {.4,3,0,024,037 ] nonan o teplotě tání 112 až 128 °C.
Tento produkt se hydrolyzuje koncentrovaným hydroxidem draselným při teplotě varu pod ' zpětným chladičem 36 hodin. Ethanol se odpaří, směs se zředí vodou a extrahuje etherem, načež se suší a produkt se sráží etherickým roztokem chlorovodíku, čímž se získá 8-(l-aminoethyl)tetracyklo[4,3,0,02’4,037]nonanhydrochlorid. Tento proprodukt se identifikuje chromatografií ' .na tenké vrstvě jako směs diastereoisomeru, který poskytuje dolní skvrnu pro exoisomer a diastereoisomeru, který poskytuje dolní skvrnu pro. endoisomer.
Skutečnost, že tento produkt byl připraven cis-hydrogenací dvojné vazby, dovoluje usoudit na absolutní konfiguraci obou dvou diastereoisomerů. Tím j.e opět možno zjistit 1 absolutní konfigurací di.astereoisomerů, které poskytují horní skvrnu pro .exoisomer a horní skvrnu pro endoisomer. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Diastereoisomer Absolutní konfigurace horní skvrna pro exoisomer dolní skvrna pro exoisomer horní skvrna pro endoisomer dolní skvrna pro endoisomer
Příklad 11
8S,1OS a 8R,10R
8S,10R a 8R,10S
SR, 10R a 8S,10S
8R.10S a 8S,10R
K roztoku .3,.0 g 8-a.minomethyltetracyklo[ 4,3,0,02,4,03 7] .nonanu, připraveného způsobem podle publikace H.K. Halí, J. Org. -Chem.,
25., 42, v 60 ml acetonitrilu se přidá 7,5 ml roztoku formaldehydu ve vodě o koncentraci 37 % (hmotnostní/objemová %). Pak se po malých částech za stálého míchání přidá 2,0 g kyanoborohydridu .sodíku tak, . aby teplota nepřevýšila 35 °C. Směs se míchá dalších 20 minut a pak se přidá dostatečné množství ledové kyseliny octové к dosažení pH 7.
Toto pH 7 se udržuje přidáváním kyseliny octové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi ether a 2 N roztok hydroxidu sodného. Etherové extrakty se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, zfiltrují a zpracují pomocí etherového roztoku chlorovodíku. Vysrážený 8-(dimethylaminomethyljtetracyklo[4,3,0,02*4,03'7]nonanhydrochlorid se nechá překrystalovat ze směsi isopropanolu a etheru a má pak teplotu tání 245 až 246 °C za rozkladu.
Příklad 12
К roztoku 1,77 g exo-8-(l-oxyivní methylj-tetracyklo[4,3,0,02-4,03-7]nonanu a 4,76 g hexahydrátu chloridu kobaltnatého ve 100 ml ethanolu se při teplotě místnosti po částech přidá 3,8 g borohydridu sodíku za stálého míchání a chlazení na teplotu pod 20 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Vzniklá černá suspenze se zfiltruje přes infusoriovou hlinku a bezbarvý filtrát se odpaří ve vakuu na lepkavou pevnou látku. Tato látka se dělí mezi ether a 2 N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a smísí se s přebytkem etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná bílá sraženina exo-8-(l-aminoethyl)-tetracyklo[ 4,3,0,024.03·7 jnonanhydrochloridu se oddělí filtrací, promyje se etherem a usuší. Při chromatografií na tenké vrstvě je produkt čistý a má Rt odpovídající dvěma exodiastereomerům, uvedeným v příkladu 9.
P ř í к 1 a d 1 3
Byl prováděn způsob podle příkladu 11 s tím rozdílem, že místo hexahydrátu chloridu kobaltnatého byl užit hexahydrát chloridu nikelnatého a reakce byla prováděna 20 hodin při teplotě místnosti. V prvním produktu byly stopy nečistot, které byly odstraněny krystalizaci z isopropanolem. Pak byl výsledný produkt při chromatografií na tenké vrstvě čistý a měl teplotu tání 266—267 stupňů Celsia.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových tetracyklononanových derivátů obecného vzorce II, kde
    R3 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o i až 3 atomech uhlíku a
    A je zbytek vzorce —CH2CH2— nebo zbytek obecného vzorce —CH—R4 kde
    R4 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, cyklohexylový zbytek, fenylalkylový zbytek s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkylovým nebo alkoxylovým zbytkem vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce III, kde
    В znamená methylenový zbytek nebo přímou chemickou vazbu a
    X znamená kyanoskupinu nebo karbamoylový zbytek nebo zbytek obecného vzorce IV,
    R4—C=N—R5 (IV) kde
    R5 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce
    MgY kde
    Y znamená atom chloru, bromu nebo jodu a
    R4 má svrchu uvedený význam, přičemž v případě, že В znamená methylenový zbytek, znamená R4 atom vodíku, a v případě, že В znamená přímou chemickou vazbu, má ales208769 poň jeden ze substituentů R3 a R4 význam odlišný od atomu vodíku, načež se popřípadě opticky aktivní enanciomer získá dělením racemické směsi sloučenin obecného vzorce II, a v případě, že se sloučenina obecného vzorce II získá ve formě volné báze a je požadována sůl, uvede se tato báze v reakci s kyselinou poskytující anion přijatelný z farmaceutického hlediska.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí lithiumaluminiumhydridem.
CS788846A 1977-12-22 1978-12-22 Method of making the tetracyklononane derivatives CS208769B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5344677 1977-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208769B2 true CS208769B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=10467839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS788846A CS208769B2 (en) 1977-12-22 1978-12-22 Method of making the tetracyklononane derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4357352A (cs)
EP (1) EP0002896B1 (cs)
JP (1) JPS5490167A (cs)
AT (1) AT363923B (cs)
AU (1) AU517387B2 (cs)
CA (1) CA1118792A (cs)
CS (1) CS208769B2 (cs)
DD (1) DD140843A5 (cs)
DE (1) DE2861796D1 (cs)
DK (1) DK150299C (cs)
ES (1) ES476241A1 (cs)
FI (1) FI66347C (cs)
HU (1) HU177222B (cs)
IL (1) IL56167A (cs)
IT (1) IT1110868B (cs)
NO (1) NO149471C (cs)
NZ (1) NZ189087A (cs)
PT (1) PT68974A (cs)
SU (1) SU1156591A3 (cs)
YU (1) YU40544B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA822158B (cs) * 1980-12-30 1984-10-01
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
JPS63188770U (cs) * 1987-05-25 1988-12-05
US5414011A (en) * 1987-09-11 1995-05-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Preservative system for ophthalmic formulations
US5645988A (en) * 1991-05-08 1997-07-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of identifying drugs with selective effects against cancer cells
US6150398A (en) * 1991-05-08 2000-11-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for the treatment of cancer
US20030225044A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Bachman Stephen E. Method to increase serum levels of vitamins in animals including humans

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3418368A (en) * 1965-03-24 1968-12-24 Smith Kline French Lab Pentacyclo[6.2.0.02,6.03,10.05,9] decaneamines
US3456008A (en) * 1965-10-11 1969-07-15 Smithkline Corp Aminopolycyclodecanes
CH472364A (de) 1966-12-22 1969-05-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen polycyclischen Amins
US3496228A (en) * 1967-02-16 1970-02-17 Smithkline Corp Aminotricyclononanes and the salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AT363923B (de) 1981-09-10
SU1156591A3 (ru) 1985-05-15
ES476241A1 (es) 1979-04-16
FI783948A (fi) 1979-06-23
EP0002896A1 (en) 1979-07-11
IT1110868B (it) 1986-01-06
IL56167A (en) 1982-09-30
DK150299B (da) 1987-02-02
JPS5490167A (en) 1979-07-17
PT68974A (en) 1979-01-01
NO784325L (no) 1979-07-27
US4357352A (en) 1982-11-02
IL56167A0 (en) 1979-03-12
HU177222B (en) 1981-08-28
ATA913078A (de) 1981-02-15
DD140843A5 (de) 1980-04-02
AU4224178A (en) 1979-06-28
FI66347B (fi) 1984-06-29
YU40544B (en) 1986-02-28
YU303778A (en) 1983-01-21
EP0002896B1 (en) 1982-05-05
DK150299C (da) 1987-10-26
AU517387B2 (en) 1981-07-30
JPS6214539B2 (cs) 1987-04-02
DK560278A (da) 1979-06-23
DE2861796D1 (en) 1982-06-24
NZ189087A (en) 1980-11-14
CA1118792A (en) 1982-02-23
FI66347C (fi) 1984-10-10
US4454157A (en) 1984-06-12
NO149471C (no) 1984-04-25
IT7852360A0 (it) 1978-12-19
NO149471B (no) 1984-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77018C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
CA1266278A (en) Therapeutic compound
US5104880A (en) Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
US4051256A (en) Guanidine derivatives
HU204767B (en) Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE3590241C2 (cs)
CS208769B2 (en) Method of making the tetracyklononane derivatives
EP0306282A2 (en) Antiviral compositions derived from marine sponge epipolasis reiswigi and their methods of use
IE47608B1 (en) Antiviral tetracyclononane derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
US4806568A (en) Gossypol derivatives
DE1795022B2 (cs)
Smissma et al. The Quasi-Favorskii Rearrangement. II. 1 Stereochemistry and Mechanism
US3506673A (en) 2-(4&#39;halo)-benzhydryl-3-quinuclidinols
EP0063084B1 (fr) Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique
IL25954A (en) Substituted cyclohexylamines,imine and oxime intermediates,and process for the manufacture thereof
US3222395A (en) Maleamic ackd derivatives
US4285942A (en) Cyclododecanone oximes
JPH01279864A (ja) 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体
DK146624B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler
US2875248A (en) Alpha-hydroxy, beta-amino-propion-aldehyde
US2987519A (en) 3-alkyl-4, 4-bis (hydroxymethyl)-oxazolidines and process for the preparation thereof
US2929845A (en) Eulicinine
BARONE et al. A 2-Trifluoromethyl Analog of Thiamin1
SU1025327A3 (ru) Способ получени производных арилоксиаминобутанола или их солей