NO149471B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetracyklononanderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetracyklononanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO149471B NO149471B NO784325A NO784325A NO149471B NO 149471 B NO149471 B NO 149471B NO 784325 A NO784325 A NO 784325A NO 784325 A NO784325 A NO 784325A NO 149471 B NO149471 B NO 149471B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compound
- hydrogen atom
- exo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical group O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N nonane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC IATJWQHWZUYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001894 hemadsorption Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O UUDLQDCYDSATCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPAVKVHVVGUHDY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphonane 2-oxide Chemical compound OP1(=O)OCCCCCCO1 PPAVKVHVVGUHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- OSOHBQZPFDDOMK-UHFFFAOYSA-N azane;propan-2-one Chemical compound N.CC(C)=O OSOHBQZPFDDOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical group N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QIWNOVRXWQPVIY-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound [CH2]CCC1=CC=CC=C1 QIWNOVRXWQPVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/19—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/45—Monoamines
- C07C211/48—N-alkylated amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører aminoderivater av te.tracy.klo [ 4 ,3 ,© ,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7] -nonan som har antivirale egenskaper . 2 4 3 7 Det er hevdet at 8-aminotetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]-nonan har antivirale egenskaper (britisk patentskrift nr. 1.180.749). Det er også kjent at 1-aminaadamantan hår aktivite-t mot influensa-virus (W.L. Davis et al., Science, 1964v 144. 862)^ Det har nå blitt oppdaget at den kjente 2 4 3 7
forbindelse 8^aminometyl-tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan
(M.K. Hall, J-.Org.Chem. , 1960 , 25_, 42) og en rekke nye substituerte derivater derav har sterk aktivitet, både in vitro og in vivo , mot en rekke influensa-viruser.
2 4 3 7
Tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan-ringsystemet er
nummerert på følgende måte:
En substituent i 8-stiIlingen som ligger over planet dannet av karbonatomene 1. 6. 7, 8 og g er definert til å ha ekso-konfigurasjon. En substituent i 8-stillingen som ligger under dette plan er definert til å ha endo-konfigurasjon.
I henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat omfattende et tetracyklononanderivat med formelen
12 3
hvor R , R og R , som kan være like elles forskjellige., er hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer,
4 4
og A er et radikal med formelen CI^CH,, eller CH-R hvor R er • et hydrogenatom eller et alkylradikal:med 1 til 6 karbonatomer,
et cykloheksylradika1, ét fenylalkylradlkal hvor ;alkyIdelen har 1 til 6 karbona tomer ; eller et fenylradi-kal som eventuelt er substituert med et halogenatom el lear-med-et alkyl- .eller -; alkoksy-radika 1 med 1 til 6 karbonatomer; eller et farmasøytisk . godtagbart syréaddisjonssalt derav', dammen med et ;f armas/øyti-sk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer.; • ..
Det vil sees at en forbindelse med formel II kan foreligge i flere isomere former på grunn av den relative
3 4
geometriske plasering av substituentene A, R og R Det skal forstås at denne oppfinnelse omfatter hver .av disse:isomerer, enten enkeltvis eller i blanding.
Det vil også sees at ekso- eller endo-isomeren av en forbindelse med formel II har ett eller to asymmetriske sentrer, nemlig de karbonatomer som bærer R"^ og R^. Når det er to asymmetriske sentrer til stede, kan hver ekso og endo-isomer selvsagt foreligge i to diastereoisomere former. Den racemiske form for hvilken som helst enkelt isomer med formelen II kan derfor oppspaltes til to optisk aktive enantiomerer. Det skal forstås at denne oppfinnelse omfatter den racemiske form av de enkelte isomerer med formel II og dessuten hvilken som helst optisk isomer som har de- nyttige egenskaper til blandingen i henhold til oppfinnelsen, så som senere definert, og det er alminnelig • kjent for fagfolk i industrien hvorledes slike isomerer, både geometrisk og optiske, kan separeres, og hvorledes deres bio-logiske egenskaper kan bestemmes.
Preparatet i henhold til oppfinnelsen kan erholdes på konvensjonelle måter ved anvendelse av konvensjonelle fortynnings-midler eller bærere, og kan være i en form som er egnet for oral administrasjon, for eksempel i form av en tablett, en vandig eller oljeaktig løsning eller suspensjon, en emulsjon, et disperger-bart pulver, granuler, en sirup eller en eliksir; eller for parenteral administrasjon, for eksempel i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig løsning eller suspensjon;
eller for nasal administrasjon, for eksempel i form av snuse-middel eller nesedråper, spray eller aerosol; eller for rektal administrasjon, for eksempel i form av et suppositoreum.
Det vil forstås for fagfolk i denne industri at frem-stillingsmetoder og sammensetninger og for eksempel styrken på dosisen kan varieres for å tilfredsstille de spesielle behov.
Alle forbindelsene med formelen II, bortsett fra slike
4 12 3 4
hvor A er CHR og R , R , R og R alle er hydrogenatomer, er nye, og disse nye forbindelsene er derfor tilveiebrakt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Det er derfor i henhold til et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebrakt et tetracyklononanderivat med formelen
12 3
II hvor R R..og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer, og
4 4
A er et radikal med formelen CH2CH2 eller CH-R hvor R er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, et cykloheksylradikal, et fenylradikal hvor alkyIdelen har 1 til : 6 karbonatomer, eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 6 karbonatomer, forutsatt at når A er et radikal med 4 12 3 4
formelen CH-R , er minst en av R , R , R ' og R forskjellig fra et hydrogenatom; og de farmasøytisk godtagbare syréaddisjonssalter derav.
En spesiell betydning for R 1, R 2 eller R 3 når det er
et alkylradikal, er et metylradikal.
En spesiell betydning for R^ når det er et alkylradikal, er et metyl-, etyl-, n-propyl- eller i-propyl-radikal.
En spesiell betydning, for R 4 når det er et fenylalkylradikal, er et 3-fenylpropylradikal.
En spesiell betydning for den eventuelle substituent
på R når R er et fenylradikal, er et fluor-, klor- eller bromatom eller et metyl- eller metoksyradikal. En foretrukket stillin for en slik eventuell substituent, er 4-stillingen på fenylradikalet.
Et egnet farmasøytisk godtagbart syréaddisjonssalt av
en forbindelse med formelen II, er for eksempel et salt dannet med en uorganisk syre, for eksempel med saltsyre, hydrobrom-
syre, svovelsyre eller fosforsyre, et salt dannet med en karboksylsyre, for eksempel med eddiksyre , benzosyre-, mandel-
syre, vinsyre, adipinsyre, melkesyre, sitronsyre, glukonsyre, oksalsyre eller ravsyre , eller et salt dannet med en sulfon-
syre, for eksempel metansulfonsyre eller toluen-p-sulfonsyre.
En foretrukket gruppe av forbindelser i henhold' til
1 2
oppfinnelsen er slike med formel II hvor R og R er hydrogenatomer, R^ er et hydrogenatom eller et métylradika1 og A er et radikal
4 4
med formelen C^C^ eller CHR hvor R er -et metylradikal eller et fenylradikal.
En spesielt foretrukket gruppe av forbindelsene i hen-12 3 hold til oppfinnelsen er slike med formel II hvor R , R og R
4 4
er hydrogenatomer og A er et radikal med formelen CHR hvor R
er et metylradikal.
De to spesielt foretrukne forbindelser i henhold til opp-12 3 finnelsen er forbindelsene med formel II hvor R , R og R er hydrogenatomer og A, som er i ekso-konfigurasjonen, ér et
r- 4 4
radikal med formelen CHR hvor R er et metylradikal, det vil si de to diastereoisomerer beskrevet med navnet ekso-8-(1-amino-etyl)tetracyklo[4,3,0,0<2>"<4>,0<3>'<7>]nonan.
Tetracyklononanderivatene i henhold til oppfinnelsen
kan fremstilles ved fremgangsmåter som i og for seg ér kjent for : fabrikanter av kjemisk analoge forbindelser. De følgende frem-12-3 4 gangsmater, hvor A, R , R R og R har de ovenfor angitte betydninger, er derfor tilveiebrakt som ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved:
12 (a) for fremstilling av de forbindelser hvor R og' R er hydrogenatomer, reduksjon av en forbindelse med formelen:
hvor B er et metylenradika1 eller en direkte binding, -og X er et cyano- eller karbamoylradika1 eller et radikal med formelen:
hvor R~* er et hydrogenatom eller et hydroksyradikal etter et radikal med formelen Mg-Y hvor Y er et klor-, brom- eller jodatom, forutsatt at når B er et metylenradikal, er R 4 et hydrogenatom, og forutsatt at når B er en direkte binding, er minst 3 4
en av R og R forskjellig fra et hydrogenatom; (b) for fremstilling av de forbindelser hvor minst én av R"<*>" og R 2er et alkylradikal, alkylering av den tilsvarende NH-forbindelse på konvensjonell måte, (c) for fremstilling av de forbindelser hvor minst én av R"<*>" og R 2er et hydrogenatom, hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor nitrogenatomet bærer et acylradikal; eller (d) for fremstilling av en forbindelse som er en optisk aktiv enantiomer, oppspalting ,av den racemiske forbindelse med formel II eller anvendelse av en av fremgangsmåtene (b) eller (c) hvor utgangsmaterialer selv'er en oppspaltet isomer.
Når forbindelsen med formel II erholdes i form av den frie base og man ønsker et salt, omsettes basen med en syre som har et farmasøytisk godtagbart anion.
Fremgangsmåte (a) kan utføres ved anvendelse av et komplekst hydrid som reduksjonsmiddel, for eksempel litiumaluminiumhydrid, i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel så som eter. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved til-føring av varme. Alternativt kan fremgangsmåte (a) utføres ved hydrogenering i nærvær av en katalysator så som rhodium på aluminiumdioksyd og i et fortynningsmiddel eller løsningsmiddel så som etanol. Omsetningen kan påskyndes eller fullføres ved å utføre hydrogeneringen ved et høyt trykk, for eksempel ved 50 atmosfærer og/eller ved høy temperatur, for eksempel ved 60-65°C.
Fremgangsmåte (b) kan utføres ved alkylering av NH-forbindelsen med et alkyleringsmiddel så som et dialkylsulfat, for eksempel dimetylsulfat, eller et alkylhalogenid, for eksempel metyljodid. Alternativt kan NH-forbindelsen acyleres og N-acyl-derivatet reduseres med en reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Fremgangsmåte (c) kan utføres ved anvendelse av vandig eller vandig alkoholisk natrium- eller kaliumhydroksyd.
4 Utgangsmaterialet med formel III hvor R er forskjellig fra et hydrogenatom og R<5> er Mg-Y, kan fremstilles ved omsetning
av den passende 8-cyanoforbindelse med et Grignardpreagehs, for eksempel som beks revet i eksemplene 1 og 2.
Utgangsmateria let med formel III hvor R 5 er et hydroksyradikal kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende karbonyl-forbindelse med hydrpksylamin. for eksempel som beskrevet i eksempel 3. Karbonylmellomproduktet hvor R 4 er forskjellig fra et hydrogenatom, kan fremstilles ved en Grignard-reaksjon med den tilsvarende 8-cyano-forbindeIse , for eksempel som beskrevet i eksempel 3.
Det mellomproduktet som fører til utgangsmaterialet med formel III hvor R 3 er et alkylradikal, kan fremstilles ved alkylering av den tilsvarende 8-cyano-forbindélse,'for ekempel-som beskrevet i eksempel 6.
Utgangsmaterialet med formel III hvor B er et metylenradikal, R 3 er et hydrogenatom og X er et cyanoradikal kan frem^ stilles som beskrevet i eksempel 8.
Utgangsmateria let for anvende Ise ved"fremgangsmåte (c)
kan fremstilles ved acylering i■pyridin av det tilsvarende oksim. fulgt av reduksjon av dobbeltdindingen og hydrolyse av acyl-produktet, for eksempel som beskrevet i eksempel 11.'
Som angitt ovenfor har preparatene og forbindelsene i henhold til oppfinnelsen aktivitet mot en rekke influenså-viruser. Denne aktivitet kan vises ved en in vitro test-mot virus som vokser i kalvenyreceller , men den vises bedre ved en test mot virus som vokser i plagede luftrørsringer. Denne sistnevnte test er en mye mer pålitelig indikator på aktivitet, siden det ved denne anvendes ' segmenter av plagede organer fra'et varmblodsdyr, og den er derfor en mellomting mellom ren in vitro og ren in vivo test. Videre viser de foretrukne forbindelser og blandinger i henhold til oppfinnelsen, ved- testing på mus,- god evne til å redusere vekst av influensavirus i lungene til de infiserte dyr.
Testen på plagede luftrørsringer blir utført på-følgende måte: Luftrørene ved en 3 måneders gammel plage blir dissekert ut ved anvendelse av aseptiske teknikker' og blir skåret på tvers til ringer av vev. Det erholdes ca. 30-40 ringer pr. luftrør.
Hver ring anbringes i et sterilt 'téstglassrør'(9 x"l cm) og dekkes med 0,5 ml sterilt vedlikeholdsmedium 'inneholdende en passende konsentrasjon av testf orbindelse . Endelige f orbindelse s:-konsentras joner er 45 ^ug</>ml, 9 /ug/ml. 1.8 /ug/ml, 0,4 /ug/ml, 0,08 /ug/ml og null. Det anvendes tre rør for hver konsentrasjon. Rørene inkuberes natten over ved 37°C i en dreibar be-holder som rulles svakt for å bade hver luftrørsring i nærings-mediet.
Neste morgen ble hver ring undersøkt under et mikro-skop med liten forstørrelse for å bestemme hvilke tilnærmede mengder av cilia på de indre lumen, som fortsatt pulserer. Poengene er:
Denne opprinnelige undersøkelse viser om forbindelsen alene er toksisk overfor ciliatert epitelium. Hvert rør blir så infisert ved tilsetning av en standardisert mengde av influensa-virus og blir hensatt for å inkuberes i 2 timer ved 37°C. I løpet av denne tid adsorberes viruset på og inn i cellene i hver ring og infeksjonsprosessen begynner. Etter 2 timer blir de virus-holdige væsker fradekantert, og ringene blir vasket forsiktig med friskt medium og så blir det tilsatt ytterligere 0,5 ml med forbindelseholdig medium. De blir så inkubert ved 37°C som før inntil den neste morgen, og da blir det foretatt en andre undersøkelse av det ciliaterte epitelium. Poenger for uinfiserte sammenligningsprøver viser graden av medikament-toksisitet, for infiserte men ikke medikament-behandlede sammenligningsprøver viser graden av virus-medført skade, og for medikamentbehandlede prøver viser graden av beskyttelse. Mediet blir fjernet fra hvert rør og slått sammen med dem fra de andre 2 rør med identisk medikament-konsentrasjon. De sammen-slåtte prøver blir behandlet med 0,3 ml sterilt storfe-plasma-albumin, frosset ved -20°C og lagret for fremtidig titrering av virus. Frisk medikamentløsning blir satt til hvert sett av 3 rør og inkuberingen fortsetter. Fremgangsmåten ovenfor gjentas 3 ganger til, slik at det ialt erholdet 4 media-porsjoner fra hver medikament-fortynning og sammenligningsprøvene. De frosne media-prøver blir opptint til 37°C og virusen som de inneholder, titreres i primære kalvenyreceller ved anvendelse av den publi-serte kvantitative hemadsorpsjonsmetode (N.B. Finter, Ann.N.Y. Acad. Sei., 1970, 173 , 131). Det er således mulig både visuelt og kvantitativt å sammenligne effekten av en test-forbindeIse på veksten av influensavirus i stykker av ciliatert epitelium
fra luftrør.
Alle de forbindelsene som det er gitt eksempler på i
denne beskrivelse er aktive ved-denne test mot influensa-
viruser A^ og A,, ■ og noen forbindelser er også aktive mot influensa-virus A . Alle de forbindelser som det er gitt eksempler på i denne beskrivelse er således aktive ved denne test mot influensa-virus A.jHK ved eller under en konsentrasjon på 5 yug/ml og har et forhold for toksisitet/aktivitet som varierer fra 9 til mer enn 550. Den kjente forbindelse 8-2 4 3 7
aminotetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nona er ikke aktiv ved en konsentrasjon på 50 ^,ug'ml mot influensa-virus A2HK ved denne test.
Testen på influensa-virus i mus blir utført på følgende måte :
To grupper på 10 spesifikke patogen-frie hvite hahnmus
som hver veier 20-22 g, doseres oralt med test-forbindelsen, én gruppe med 125 mg 'kg (2,5 rag/raus) og én gruppe med 50 mg/kg
(1,0 mg'mus) . En tredje gruppe på 10 dyr blir ikke behandlet
med forbindelse, og anvendes som en sammenligningsgruppe. To timer senere anbringes musene individuelt i et aerosolrom og ut-settes i 1/2 time for en aerosol med influensa-virus. Én time etter infisering og igjen 4 timer etter infisering doseres musene i de 2 første grupper oralt med test-forbindelse. Neste dag doseres de samme mus med test-forbindelse kl. 9, kl. 13 og kl. 17.
48 timer etter infisering drepes alle musene og lungene under-
søkes. Lunger fra hver separat gruppe blir slått sammen i 2
grupper på 5, og etter undersøkelse av skade på overflaten av lungene , homogeniseres hver av de 6 gruppene i en blander med Hanks sterile saltløsning. Homogenisatene sentrifugeres for å
fjerne vev-rester og den overflytende væske tømmes på flasker og fortynnes med 9 deler stor f e-plasma-a lbumin. De fortynnede overflytende væsker lagres så ved -20°C inntil virus-konsentrasjonen i hver kan undersøkes ved den kvantitative hemadsorpsjonsmetode beskrevet ovenfor. Således kan veksten av virus i lungene'til medikament-behandlede mus sammenlignes med veksten av virus hos ubehandlede mus og det kan erholdes et mål på effektiviteten til medikamentet..
Mus som mottar test-forbindelse viser ingen åpenbare
tegn på toksisitet som kan tilskrives forbindelsen ved denne
test.
Ved behandling av en influensa-infeks jon ved anvendelse
av et preparat i henhold til oppfinnelsen, foretrekkes det å anvende et som vil muliggjøre at tetracyklononanderivater i henhold til oppfinnelsen tilveiebringes i en virusidal mengde i de deler av kroppen hvor influensa-viruser vanligvis vokser, for eksempel slimet i nese, munn, strupe og bronkier, enten ved direkte til-førsel av preparatet til disse deler, eller indirekte ved frem-bringelse av en tilstrekkelig mengde av den antivirale forbindelse i blodet etter dosering.
Slike foretrukne preparater for direkte anvendelse er
for eksempel terninger som kan oppløses sakte i munnen, for å
bade munnen og tilknyttede passasjer i én løsning eller suspensjon av den aktive ingrediens, og nasal spray eller fuktige aerosoler i form av en løsning eller suspensjon av tetracyklo-nonander ivatet i en inert farmasøytisk godtagbar væske, eller en tørr pulver-aerosol som inneholder tetracyklononanderivatet i finpulverisert form, hvor hvilke som helst av disse kan inn-haleres og avsettes i de nasale og bronkiale ganger, og foretrukne preparater for oral administrering er for eksempel
tabletter som gir en tilstrekkelig mengde i blodet.
En egnet tablett eller terning for mennesker inneholder mellom 10 og 500 mg av den antivirale forbindelse, eller mellom 10 og 200 mg av en foretrukket forbindelse i henhold til oppfinnelsen. En kur for profylakse eller behandling av influensa hos mennesker, er én til tre tabletter 2 til 4 ganger pr. dag.
En egnet nasal spray eller aerosol for mennesker inneholder fra 2 til 300 mg av tetracyklononanderivatet pr. ml løs-ning eller, suspensjon, eller 2 til 40 mg pr. ml av en foretrukket forbindelse i henhold til oppfinnelsen, og for profylakse eller behandling av influensa hos mennesker dryppes eller sprøytes ca. 0,25-1 ml av slik løsning eller suspensjon inn i nesen på
personen 3 til 6 ganger pr. dag.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde andre kjente nyttige forbindelser, for eksempel antivirale midler så som amantadin, nasale dekongestionsmidler, antipyretiske midler eller antiseptiske midler.
Oppfinnelsen blir belyst av de følgende eksempler.
Eksempel 1
En løsning av metylmagnesiumjodid ble fremstilt fra
magnesium (12.0 g) og metyljodid (71,0 g) i eter (400 ml).
Eteren ble avdestillert og erstattet samtidig med tørr toluen (300 ml). Til Toluen-løsningen ble det satt 8-cyanotetracyklo f 4 .. 3 ,0 ,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7jnonan (58.0 g) (fremstilt som beskrevet av Schrauzer og Glockner , Chem.Ber., 1964, 97_, 2451, og ved gass-væske-kromatografi påvist å være en blanding av ekso og endo i forholdet 3,6:1) og blandingen ble oppvarmet under tilbake løp inntil alt nitril var omsatt (ca. 6 timer). Denne løsning ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (7,6 g) i vannfri eter (200 ml)
ble sakte, tilsatt under omrøring. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og overskudd av litiumaluminiumhydrid ble ødelagt ved forsiktig dråpevis tilsetning av vann under kraftig omrøring. For-tynnet kaustisk, soda-løsning (15 ml, 18 ..6 N NaOH i 50 ml vann) ble så tilsatt for å spalte Grignard-komplekset. De utfelte faste stoffer ble filtrert fra væskene og vasket .grundig med eter. De kombinerte væsker og vaskevæsker ble tørket over <y>ann-fritt kaliumkarbonat, filtrert og behandlet med et overskudd av tørr hydrogenkloridgass. Det ble således oppnådd en utfelning av 8-(1-aminoety1)tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' ' 7]nonan-hydroklorid, hvilket ble frafiltrert, vasket med eter, tørket og omkrystallisert fra isopropylalkohol. Dette produkt hadde et smeltepunkt på 265,5-266°C.
Eksempel 2
På lignende måte som i eksempel 1, men ved anvendelse
av det passende alkyl-, arylalkyl- eller aryl-halogenid i stedet for metyljodid, ble de følgende analoge forbindelser fremstilt:
Eksempel 3
2 4 3 7 Ekso-8-(1-oksiminoetyl)tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan (3,0 g) ble oppløst i tørr eter (20 ml) ved omgivelsenes temperatur , og ble under omrøring satt dråpevis til en suspensjon under tilbakeløpsbehandling av litiumaluminiumhydrid (1,0 g) i tørr eter (50 ml). Når tilsetningen var fullført ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 16 timer, ble avkjølt og det ble forsiktig tilsatt vann dråpevis for å spalte over-
v skudd av litxumaluminiumhydrid. De faste stoffer ble filtrert fra den organiske fase og vasket grundig med eter. Den organiske fase og vaskevæskene ble kombinert, tørket over vannfritt I^CO^, filtrert og behandlet med et overskudd av tørt hydrogenklorid i eter. Det ble således oppnådd en hvit utfeining av ekso-8-(1-ammoetyl) tetracyklo[4 , 3 ,0,0 2 ' 4 , 0 3 ' 7]nonan-hydroklorid , og dette ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. Det omkrystalli-serte produkt hadde sm.p. på 254-255°C.
Den .som utgangsmateriale anvendte ekso-8-(1-oksimino- . etyl)tetracykloI 4,3,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7]nonan kan fremstilles på den følgende måte: 8-cyanotetracyklo[4,3.,0,0<2>'<4>,03'7]nonan (29 g) ble behandlet med metylmagnesiumjodid-dannet av magnesium (6,0 g) og
metyljodid (35,5 g) som i eksempel 1, for å gi en løsning av Grignard-komplekset av nitrilet i toluen. Denne løsning ble avkjølt til under 5°C i et isbad og en kald løsning av iseddik (25 ml) i vann (25 ml) ble tilsatt dråpevis under om-røring og avkjøling. Temperaturen fikk ikke stige over „15°C. Til den tykke suspensjon ble det satt vann (150 ml) og det ble fortsatt med omrøring inntil alt fast stoff var oppløst. Den organiske fase ble separert, vasket tre ganger med vann (50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Toluenen ble avdampet på en roterende inndamper, og den gjenværende olje ble destillert under høyt vakuum. Det ble således oppnådd
2 4 3 7 en blanding av ekso- og endo-8-acetyltetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]-nonan, k.p. 66°C/0.5 mm.
Acetyl-derivatet ovenfor (16,2 g) ble oppløst i etanol (60 ml) og til løsningen ble satt hydroksylamin-hydroklorid (7,6 g) og vannfritt natriumacetat (12,3 g). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og vann ble tilsatt i små porsjoner inntil de faste stoffer var fullstendig oppløst. Det ble fortsatt med oppvarming under tilbakeløp i 21 timer, og løsningen ble så avkjølt i et isbad. Et hvitt fast stoff krystalliserte ut og ble frafiltrert. Omkrystallisering fra en 70:30 blanding av etanol og vann gav ekso-8-(1-oksiminoetyl)tetracyklol4,3,0,0 2 ' 4, 03 ' 7]nonan, sm.p. 103-104°C.
Eksempel 4
2 4 3 7
8-cyanotetracyklo[4,3,0,0 ,0 ' ]nonan ble fremstilt ved metoden til Hall, J.Org.Chem. 1960, 25, 42, og ble ved
gass-væske-kromatografi funnet å være en 50:50 blanding av ekso-og endo-isomerer.
Isomerene ble separert ved preparativ gass-væske-kromatografi og det ble oppnådd en ren prøve av ekso-isomeren. Endo-isomeren kunne imidlertid bare oppnås med 80 % renhet. Separat reduksjon av disse med LiÅlH- i eter gav ren ekso-8-2 4 3 7
aminometyltetracykloI 4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan, sm.p. av hydroklorid 270-271°C, og 80 % ren endo-isomer, sm.p. av hydroklorid 274-276°C.
Eksempel 5
2 4 3 7 Ekso-8-cyano-endo-8-metyltetracyklo|4,3,0,0 ' ,0 ' |-nonan (2,0 g) ble satt sakte~til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,6 g) i dietyleter (25 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Overskudd av reduksjonsmiddel ble
ødelagt ved forsiktig tilsetning av vann. Den hvite utfelning ble frafiltrert, vasket godt med eter og vaskevæsken og fil-
tratet ble kombinert, tørket over vannfritt K2C03 og behandlet med overskudd av hydrogenklorid oppløst i eter. Det ble opp-2 4 3 7
nådd ekso-8-aminometyl-endo-8-metyltetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]-nonan-hydroklorid, hvilket etter omkrystallisering fra isopropanol/etylacetat (25:75 volum/volum) hadde sm.p. 245-246°C.
Den som.utgangsmateriale anvendte ekso-8-cyano-endo-8-
2 4 3 7
metyltetracyklo[4,3,0,0 ' .0 ' ]nonan kan fremstilles ved metoden til G.N. Schrauser og P. Glockner (Chem.Ber. 1964, 97 ,
2451). Det anførte utbytte kunne ikke oppnås og omfattende rensing ved kolonne-kromatografi var nødvendig for å oppnå
rent materiale. Dette ble ved gass-væske-kromatografi påvist å være 95 % ekso-nitril og 5 % endo-nitril.
Eksempel 6
2 4 3 7 Endo-8-cyano-ekso-8-metyltetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]-
nonan (80 % endo-cyano-isomer, 500 mg) ble redusert med litiumaluminiumhydrid (0,5 g) og reaksjonsblandingen ble opparbeidet nøyaktig som i eksempel 5. Det ble således oppnådd endo-8-2 4 3 7
aminometyl-ekso-8-metyltetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan-hydro-
klorid (80 % endo-aminometyl og 20 % ekso-aminomety1), sm.p.
222°C.
Den som utgangsmateriale anvendte endo-nitril-isomer
kan oppnås på den følgende måte. Butyllitium (15,4 ml av en 1.43 x 10 _ r> M løsning i tetrahydrofuran, 0,022 M) ble satt sakte til en løsning av diisopropylamin (2,22 g, 0,022 M) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) under N2 ved 5-10°C <p>g det ble rørt i 15 minutter. Denne løsning ble avkjølt til -78°C og til den ble det satt 8-cyano-tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7 ]nona<n>
(3,045 g ,■ 0,022 M) oppløst i heksamety lf osf oramid (4,5 g) .
Blandingen ble rørt i én time ved -78°C. En løsning av metyl-
jodid (3,55 g, 0,025 M) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble til-
satt dråpevis, også ved -78°C, og blandingen ble rørt i 1 1/2
timer ved denne temperatur og så i 16 timer ved den omgivende romtemperatur. Vann (20 ml) ble tilsatt, tetrahydrofuranet ble inndampet i vakuum og. den gjenværende blanding ble ekstrahert med kloroform (3x 15 ml). Ekstraktet ble tørket over MgSO^,.
filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel med toluen som elueringsmiddel, og dette gav endo-8-cyano-ékso-8-metyltetracyklo[4,3,0,O 2 ' 4 ,0 3 ' 7]-
nonan (80 % endo-cyano-isomer og 20 % ekso-cyano-isomer ved gass-væske-kromatografi) k.p. 118-120°C/18 mm.
Eksempel 7
2 4 3 7
8-aminometyltetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ]nonan (1,1 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer med etylformiat. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, og dette gav 8-(N-formylaminometyl)tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4 ,0 ]-nonan. Dette produkt ble redusert i eter-løsning med litiumaluminiumhydrid som i de foregående eksempler, og det resul-terende amin ble utfelt som dets "hydroklorid. Således ble det oppnådd 8-(N-metylaminomety1)tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ,7]-nonan-hydroklorid, sm.p. 225-226°C.
Eksempel 8
2 4 3 7
8-cyanometyltetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan (0,5 g) ble redusert med litiumaluminiumhydrid (0,5 g) ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 3. Det ble således oppnådd 8-(2-aminoety1)tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7]nonan-hydroklorid, sm.p'. 252-254°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 8-cyanometyltetracyklo f4,3,0,02'4,03'7]nonan kan oppnås på følgende måte: 2 4 3 7
Til en løsning av 8-cyanotetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]-nonan (87 g) i karbontetraklorid (600 ml) ble det tilsatt fosforpentaklorid (168 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 60 timer, avkjølt og hellet inn i en blanding av knust is og vann (1 liter). Blandingen ble rørt i 30 minutter og det organiske sjikt ble separert. Dette ble vasket med en 10 %ig vekt/volum vandig løsning av natriumkarbonat (200 ml) , mettet saltløsning (100 ml) og så tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Filtratet ble så inndampet i vakuum for å fjerne løsningsmiddel og ble så destillert i vakuum, og dette gav 8-cyano-8-klor-tetracyklo|4,3,0,0<2>'<4>,03'71nonan, k.p. 136-140°C/ 20 mm. med 83 % utbytte.
Dette klornitril (13 45 g) ble oppløst i etanol (60 ml), avkjølt til 0°C i is og en løsning av natriumborhydrid (2,4 g)
i vann (20 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring og avkjøling. Hydrogenperoksyd (27 ml av en 29 %ig vekt/volum løsning i vann)
ble tilsatt dråpevis, og dette gav en tett hvit utfelning. Denne blanding ble rørt i 3 timer ved 0°C og så 2 timer ved romtemperatur. Den hvite utfelning ble frafiltrert og beholdt. Filtratet
ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol og det vandige residuum ble ekstrahert med kloroform (100 ml). Den organiske fase ble tørket . filtrert og inndampet for å gi et hvitt fast stoff. Dette faste stoff og den hvite utfelning ble kombinert og omkrystallisert fra etanol, og dette gav 8-klor-8-karbamoyl-tetracyklo[4,3,0,0<2>'<4>,0<3>'<7>]nonan, sm.p. 124-126°C.
Dette kloramid (19,75 g) ble oppvarmet under tilbake-
løp under nitrogen i en blanding av kaliumhydroksyd (16,8 g)
og n-propanol (200 ml) i 40 minutter. Propanolen ble avdampet i vakuum og residuet ble fordelt mellom eter og vann (100 ml av hver). Den organiske fase ble vasket med mettet saltløsning (50 ml), tørket over vannfritt K2C03, filtrert og løsnings-
midlet ble inndampet. Den gjenværende olje ble destillert i
2 4 3 7
vakuum, og dette gav 8-oksotetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan,
k.p. 124-130°C/29 mm.
Natriumhydrid (2,4 g vasket fri for olje) ble behandlet
med dimetylsulfoksyd (100 ml), og" oppvarmet under nitrogen til 75-80°C i 35 minutter. Blandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og en løsning av dietylcyanometylfosfonat (17 , 7 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 30 minutter. En løsning av ketonet (13,4 g) ovenfor i en blanding av dimetylsulfoksyd (100 ml) og tetrahydrofuran
(100 ml) ble så tilsatt dråpevis og det ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Produktet ble hellet inn i vann (1000 ml) og blandingen ble ekstrahert med eter (5 x 100 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med mettet saltløsning, tørket over kaliumkarbonat , filtrert og inndampet. Destillering i vakuum gav 8-cyanometylentetracyklo[4,3,0,0<2>'<4>,0<3>'<7>]nonan, k.p. 138-140°C/
18 mm.
Denne umettede nitril (6,17 g) ble redusert i en hydrogen-atmosfære ved romtemperatur og trykk i nærvær av 5 % vekt/vekt palladium på trekull katalysator (1,7 g) i etanol-løsning (200 ml)..
Når det ikke ble absoerbert mer hydrogen ble reaksjonsblandingen
filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, og dette gav 8-cyanometyltetracyklo[4,3 0,02'4,03'7]nonan, identifisert ved rnasse-spektrum, m/e = 15 9. infrarødt spektrum og n.m.r. spektrum, hvilken ble anvendt uten ytterligere rensing.
Eksempel 9
Til en løsning av endo-8-(1-oksiminoety1)tetracyklo-[4,3,0,0<2>'<4>,03'7]nonan (1,0 g) i etanol (50 ml) ble det satt
5 %ig vekt/vekt rhodium på aluminiumdioksyd (0,3 g). Blandingen ble hydrogenert i en autoklav ved 60-65°C i 24 timer under et hydrogen-trykk på 50 atmosfærer. Filtrering av produktet fulgt av omhyggelig inndamping av løsningsmidlet, gav endo-8-(1-aminoetyl)-2 4 3 7
tetracyklo[4,3,0.0 ' ,0 ' jnonan som en lysegul olje. Hydro-kloridet, sm.p. 265.5-266.5°C ved omkrystallisering fra isopropanol. ble fremstilt ved tilsetning av eterisk HCl til en eter løsning av den fri base.
Den som utgangsmateria le anvendte endo-8-(1-oksiminoety1)-tetracyklo [ 4 .. 3 ,0,02 '4 , 03 ' 71 nonan kan fremstilles på følgende måte: Fremstillingen av ekso-8-(1-oksiminoety1)tetracyklo-[4,3.0.0 2 ' 4 ,0 3 71nonan som beskrevet i eksempel 3, etterlot reaksjonsvæsker som inneholdt både ekso- og endo-oksim-isomerer. Avdamping av etanol i vakuum fra løsningen utfelte de blandede isomerer som et klebrig fast stoff. Prøver av dette materiale (2,0 g hver) ble underkastet tørr-kolonne-kromatografi på 1,0 kg silikagel (Kiselgel 60, partikkelstørrelse 0,063-0,2 mm) ved som fremkallings-løsningsmiddel å anvende en blanding av toluen og etylacetat i forholdet 9:1 volum/volum. Stillingen til de separerte materialer på- kolonnen ble bestemt ved prøvetaking fulgt av tynnskikt-kromatografi. De områder av kolonnen som inneholdt rene ekso- og rene endo-isomerer ble undersøkt og eluert separat med etylacetat. Inndamping av eluatene gav et totalt utbytte av rene isomerer på tilnærmet 1,2 g, men den virkelige andel av ekso varierte fra 0,8-0,2 g og endo 0,4-1,0 g i avhengighet av isomerforholdet i prøven som ble tilført kolonnen.
Separert ved metoden ovenfor hadde ekso-isomeren sm.p. 103-104°C og endo-isomeren sm.p. 80-83°C.
Eksempel 10
2 4 3 7
■Ekso-8-(1-aminoetyl)tetracykloI 4.3,0,0 ' ,0 ' Inonan-hydroklorid, så som erholdt i eksempel 3, er en blanding av to diasteroisomerer som hver på sin side er en blanding av to
optiske isomerer. Det samme er tilfelle med.endo-isomeren i eksempel 9. Disse diastereoisomerer er identifiserbare som separate flekker ved tynnskikt-kromatografi på silikage1-plater ved anvendelse av hvilket som helst av to løsningsmiddel-systemer. Flekkene kan gjøres synlige i løsningsmiddel-system (1) med
enten jod-damp eller påsprøyting av cerisk ammoniumnitrat/svovelsyre fulgt av oppvarming, eller i system (2) ved sprøyting med
1 %ig vekt 'volum ninhydrid i butanol.
System (1) Toluen/etanol 'etylacetat/ammoniakk (s.g. 0,880)
6:4:2:0,25 volum/volum 'volum/volum.
System (2) Aceton-'ammoniakk (s.g. 0,880) 40:0,5 volum/volum.
De 4 diastereomerer kan også identifiseres ved 13 C n.m.r•. resonansene fra det chirale karbonatom i sidekjeden, mens et mål av de relative mengder av hver kan fåes fra spiss-høydene.
De virkelige kjemiske skifte-verdier for hver diastereomer
varierer noe med konsentrasjon og salt-type, men blandingen av base-hydroklorider oppnådd i eksempel 1 gav de følgende verdier:
Separering av ekso-diastereomerene blé oppnådd på følgende måte: Til en løsning av ekso-8-(1-aminoetyl) tetracyklo[4 , 3 ,0,-0-<2>'<4>,0<3>'<7>]honan (32,2 g) i tørr eter (250 ml) ble det satt en løsning av L-(+)-vinsyre (7,16 g, 0,25 moldel) i en blanding av etanol (100 ml) og tørr eter (300 ml). Utfelningen av tartrat-saltet. ble frafiltrert, vasket med tørr eter og underkastet fem fraksjonelle krystalliseringer fra etanol. Det endelige produkt var rent øvre-ekso-flekk-tartrat (9,0 g), hvilket ble omdannet via basen til hydroklorid (4,3 g) som hadde sm.p. 257-259°C.
Selv om denne separerings-metode skulle ventes å bevirke separering av én av de optisk aktive isomerer av en diastereomer, så fremviste produktet ovenfor null rotasjon når det. ble under-søkt i et polarimeter,.og viste seg ved n.m.r. ved anvendelse av en optisk skifte-reagens , å være en blanding av like mengder av de optiske isomerer.
Tilsetning av en ytterligere porsjon med L-(+)-vinsyre (7,15 g 0,25 moldel) til væskene fra den første utfelning ovenfor gav en klebrig utfelning som etter to fraksjonelle krystalliseringer fra etanol, fulgt av omdannelse til hydroklorid, gav
rent nedre-ekso-flekk-materiale. Omkrystallisering av dette hydroklorid fra etanol gav et svært lite første utbytte (0,12 g) og en rest på 1.74 g. Dette første utbytte viste seg å være optisk aktivt.. [0^]=+ 22°, og viste seg ved n.m.r. med en optisk skifte-reagens, å være en ren optisk isomer.
Separering av den nedre ekso-flekk i større skala ble oppnådd ved utvinning av amin som base fra alle de fraksjonelle krystalliserings-væsker ovenfor (totalt 13,3 g), oppløsning .i tørr eter (100 ml) og tilsetning av en løsning av D-(-)-mandel-syre (6,2 g, 0,25 moldel) i en blanding av etanol (10 ml) og tørr eter (50 ml). Det utfelte salt (14,6 g) ble fraksjonelt krystallisert to ganger fra etylacetat, omdannet til hydroklorid og til sist omkrystallisert fra etanol, og dette gav rent nedre ekso-flekk-hydroklorid (3,0 g) sm.p. 266-268°C.
Dette produkt hadde null rotasjon og ble ved n.m.r. ved anvendelse av en optisk skifte-reagens , påvist å være en blanding av like mengder av de to optiske isomerer.
En lignende separerings-prosess ble anvendt for endo-amin-basen (10,8 g) oppnådd i eksempel 9. L-(+)-tartratsaltet ble fraksjonelt krystallisert fem ganger fra isopropanol for å
gi rent øvre-endo-flekk-tartrat-monohydrat (1,16 g), sm.p. 195-205°C. Rester ble tilbake-omdannet til base. D-(-)-mandelatsaltet ble fremstilt i eter inneholdende litt alkohol.
Det ble oppnådd tre utbytter. Utbytte 1 ble fraksjonelt krystallisert 3 ganger fra etylacetat for å gi rent øvre-endo-flekk-mandelat, sm.p. 191-192°C (0,38 g) , mens utbyttene 2 og 3 ble kombinert og omkrystallisert 4 ganger fra etylacetat for å
gi rent nedre-endo-flekk-mandelat (1,1 g), sm.p. 166-167°C.
Eksempel 11
En løsning av ekso-8-(1-oksiminoetyl)tetracyklo-
2 4 3 7
|4,3,0,0"' ,0 ]nonan (4,0 g), oppnådd i den siste del av eksempel 3..' i en blanding av pyridin (35 ml) og eddiksyreanhydrid (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Løsnings-midlene ble fjernet i vakuum og den svarte rest ble ristet med eter (3 x 50 ml s porsjoner). Filtrering fjernet svart fast stoff og filtratet ble ekstrahert med.vandig 10 % ig vekt/volum
natriumbikarbonat-løsning (3 x 20 ml). Den organiske fase ble tørket og inndampet, og dette gav en brun olje (4,3 g) som så
ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av toluen/eter 9:1 volum/volum som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende enkelt-flekk materiale med R 0,36 på silikagel t.l.c. plater fremkalt med toluen/etylacetat 9:1.volum/volum, ble kombinert og inndampet, og dette gav en gummi som ble krystallisert fra petroleter (k.p. 40-60°C). Det ble oppnådd et brungult fast stoff (0,618 g).som så ble sublimert for å gi E-isomeren av 8-2 4 3 '7 [1-(diacetylamino)etyliden]tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan
(0,60 g) (konfigurasjon bestemt ved n.m.r.). Inndamping av petroleter-væskene fra krystalliseringen gav en fargéløs olje som ble destillert i vakuum for å gi Z-isomeren av 8-[1-(diacetylamino)etyliden]tetracyklo[4,3,0,0 ' ,0 ' ]nonan, k.p. 65-75°C/O,05 mm (konfigurasjon bestemt ved n.m.r.) (Z- o.g E-nomenklaturen for dobbeltbindingsisomeri er ;beskrevet i - J.Org.Chem.. 1970. 35, 2849). s
E-isomeren (377 mg) ble hydiTogenert i nærvær av.. platinaoksyd (100 ml) i etanol -(15 ml) ved romtemperatur og trykk. Når den teoretiske mengde hydrogen var blitt absorbert, ble reaksjonsblandingen filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, og det ble tilbake en fargeløs gummi. Ekstrahering av denne med kokende petroleter (k.p. 60-80°C) fulgt av avkjøling av ekstraktene, gav et amorft hvitt fast stoff, sm.p. 112-128°C, identifisert som 8-[1-(acetylamino)etyl]tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4,--~<3>,<7.>
0 ]nonan.
Dette produkt ble underkastet hydrolyse med konsentrert alkoholisk kaustisk pottaske ved tilbakeløp i 36 timer. Avdamping av etanolen, fortynning med vann og ekstrahering med eter, fulgt av tørking og utfelling med eterisk hydrogenklorid;, gav 8-(1-aminoetyl)tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7]nonan-hydroklorid. Dette produkt ble identifisert ved tynnskikt-kromatografi som
en blanding av den nedre ekso-flekk diastereoisomer og nedre endo-flekk diastereoisomer.
Det faktum at dette produkt ble fremstilt ved cis-hydrogenering av en dobbeltbinding med kjent stereokjemi gir anledning til bestemmelse av den absolutte konfigurasjon til disse to diastereoisomerer. Dette gir på sin side anledning til bestemmelse av den absolutte konfigurasjon av øvre ekso-flekk og øvre endo-flekk diastereoisomerene. Disse bestemmelser er de følgende:
Eksempel 12
Til en løsning av 8-aminometyltetracyklo{4,3,G,0 ' , O3'7]nonan (3,0 g) fremstilt ved metoden til H.K. Hall, J-Org.Chem., 1960, 25, 42, i acetonitril (&0 ml) ble det
satt 37 %ig vekt/volum vandig formaldehyd-løsning (7,"5 ml). Natriumcyanoborhydrid (2,0 g) ble tilsatt i små porsjoner etter intervaller under omrøring slik at temperaturen ikke oversteg 35°C. Det ble fortsatt med røring i ytterligere 20 minutter og så ble iseddik tilsatt i tilstrekkelig mengde til å bringe pH på 7-, Denne pH bie opprettholdt i 1 time ved leilighetsvis tilsetning av eddiksyre. Løsningsmidlene ble inndampet i vakuum .og resten ble fordelt mellom eter og 2 N NaOH. Eter-ekstr.aktene ble tørket over vannfritt ^CO^* filtrert og behandlet med -overskudd av eterisk -hydrogenklorid. Det utfelte 8-(dimetyl-aminomety1)tetracyklol4,3.0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7]nonan-hydroklorid ble om-krysta llisert fra isopropanol/eter og hadde sm.p. 245-246°C (spaltning).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk aktive tetracyklononan-derivater med formelen: 13
hvor R , Rj og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 3 karbonatomer,
og A er et radikal med formelen CI^CHj eller CH-R 4 hvor "R 4er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer,
et cykloheksylradikal, et fenylalkylradikal hvor alkyIdelen har 1 til 6 karbonatomer, eller et fenylradikal som eventuelt er substituert med et halogenatom eller med et alkyl- eller alkoksyradikal med 1 til 6 karbonatomer, forutsatt at når A er et 4 12 3 4 radikal med formelen CH-R , er minst en av R , R , R og R forskjellig fra et hydrogenatom; og de optisk aktive enantiomerer derav;
og de farmasøytisk godtagbare syréaddisjonssalter derav, karakterisert ved1 2 a) for fremstilling av de forbindelser hvor R og R er hydrogenatomer, reduksjon av en forbindelse med formelen:
hvor B er et metylenradikal eller en direkte binding, og X er et cyano- eller karbamoylradikal eller et radikal med formelen:
hvor R 5 er et hydrogenatom eller et hydroksyradikal eller et radikal med formelen Mg-Y hvor Y er et klor-, brom- eller jodatom, forutsatt at når B er et metylenradikal, er R et hydrogenatom,
og forutsatt at når B er en direkte binding, er en av R 3 og R<4 >forskjellig fra et hydrogenatom, b) for fremstilling av de forbindelser hvor minst én av R 1 og R 2 er et alkylradikal, alkylering av den tilsvarende NH-forbindelse, c) for fremstilling av de forbindelser hvor minst en av R 1 og R 2 er et hydrogenatom, hydrolyse av den tilsvarende forbindelse hvor nitrogenatomet bærer et acylradikal, eller d) for fremstilling av en forbindelse som er en optisk aktiv enantiomer, oppspaltning av den racemiske forbindelse med formel II eller anvendelse av en av fremgangsmåtene b) eller c) hvor utgangsmaterialet selv er en oppspaltet isomer,
og når forbindelsen med formel II erholdes i form av den frie base og man ønsker et salt, omsettes basen med en syre som har et farmasøytisk godtagbart anion.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav la), c) og d),
for fremstilling av de to diastereoisomerer ekso-8-(1-aminoetyl)-tetracyklo[4,3,0,0 2 ' 4 ,0 3 ' 7]nonan, karakterisert 12 3 ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R , R og R er hydrogen og A er et radikal med formelen CH-R 4 , hvor R 4er et metylradikal.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5344677 | 1977-12-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO784325L NO784325L (no) | 1979-07-27 |
NO149471B true NO149471B (no) | 1984-01-16 |
NO149471C NO149471C (no) | 1984-04-25 |
Family
ID=10467839
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO784325A NO149471C (no) | 1977-12-22 | 1978-12-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetracyklononanderivater |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4357352A (no) |
EP (1) | EP0002896B1 (no) |
JP (1) | JPS5490167A (no) |
AT (1) | AT363923B (no) |
AU (1) | AU517387B2 (no) |
CA (1) | CA1118792A (no) |
CS (1) | CS208769B2 (no) |
DD (1) | DD140843A5 (no) |
DE (1) | DE2861796D1 (no) |
DK (1) | DK150299C (no) |
ES (1) | ES476241A1 (no) |
FI (1) | FI66347C (no) |
HU (1) | HU177222B (no) |
IL (1) | IL56167A (no) |
IT (1) | IT1110868B (no) |
NO (1) | NO149471C (no) |
NZ (1) | NZ189087A (no) |
PT (1) | PT68974A (no) |
SU (1) | SU1156591A3 (no) |
YU (1) | YU40544B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA822158B (no) * | 1980-12-30 | 1984-10-01 | ||
US4668703A (en) * | 1983-07-07 | 1987-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | γ-allenyl-γ-aminobutyric acids |
JPS63188770U (no) * | 1987-05-25 | 1988-12-05 | ||
US5414011A (en) * | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
US5645988A (en) * | 1991-05-08 | 1997-07-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of identifying drugs with selective effects against cancer cells |
US6150398A (en) * | 1991-05-08 | 2000-11-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for the treatment of cancer |
US20030225044A1 (en) * | 2002-06-03 | 2003-12-04 | Bachman Stephen E. | Method to increase serum levels of vitamins in animals including humans |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3418368A (en) * | 1965-03-24 | 1968-12-24 | Smith Kline French Lab | Pentacyclo[6.2.0.02,6.03,10.05,9] decaneamines |
US3456008A (en) * | 1965-10-11 | 1969-07-15 | Smithkline Corp | Aminopolycyclodecanes |
CH472364A (de) | 1966-12-22 | 1969-05-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen polycyclischen Amins |
US3496228A (en) * | 1967-02-16 | 1970-02-17 | Smithkline Corp | Aminotricyclononanes and the salts thereof |
-
1978
- 1978-12-01 CA CA000317203A patent/CA1118792A/en not_active Expired
- 1978-12-04 US US05/967,794 patent/US4357352A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-04 NZ NZ189087A patent/NZ189087A/xx unknown
- 1978-12-06 EP EP78300756A patent/EP0002896B1/en not_active Expired
- 1978-12-06 DE DE7878300756T patent/DE2861796D1/de not_active Expired
- 1978-12-06 AU AU42241/78A patent/AU517387B2/en not_active Expired
- 1978-12-10 IL IL56167A patent/IL56167A/xx unknown
- 1978-12-13 DK DK560278A patent/DK150299C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 HU HU78IE855A patent/HU177222B/hu unknown
- 1978-12-19 IT IT52360/78A patent/IT1110868B/it active
- 1978-12-21 AT AT0913078A patent/AT363923B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 FI FI783948A patent/FI66347C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 NO NO784325A patent/NO149471C/no unknown
- 1978-12-21 YU YU3037/78A patent/YU40544B/xx unknown
- 1978-12-21 ES ES476241A patent/ES476241A1/es not_active Expired
- 1978-12-21 DD DD78210062A patent/DD140843A5/de unknown
- 1978-12-22 SU SU782699554A patent/SU1156591A3/ru active
- 1978-12-22 PT PT68974A patent/PT68974A/pt unknown
- 1978-12-22 CS CS788846A patent/CS208769B2/cs unknown
- 1978-12-22 JP JP15776378A patent/JPS5490167A/ja active Granted
-
1982
- 1982-08-17 US US06/408,919 patent/US4454157A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT363923B (de) | 1981-09-10 |
SU1156591A3 (ru) | 1985-05-15 |
ES476241A1 (es) | 1979-04-16 |
FI783948A (fi) | 1979-06-23 |
EP0002896A1 (en) | 1979-07-11 |
IT1110868B (it) | 1986-01-06 |
IL56167A (en) | 1982-09-30 |
DK150299B (da) | 1987-02-02 |
JPS5490167A (en) | 1979-07-17 |
PT68974A (en) | 1979-01-01 |
NO784325L (no) | 1979-07-27 |
US4357352A (en) | 1982-11-02 |
IL56167A0 (en) | 1979-03-12 |
HU177222B (en) | 1981-08-28 |
ATA913078A (de) | 1981-02-15 |
DD140843A5 (de) | 1980-04-02 |
AU4224178A (en) | 1979-06-28 |
CS208769B2 (en) | 1981-09-15 |
FI66347B (fi) | 1984-06-29 |
YU40544B (en) | 1986-02-28 |
YU303778A (en) | 1983-01-21 |
EP0002896B1 (en) | 1982-05-05 |
DK150299C (da) | 1987-10-26 |
AU517387B2 (en) | 1981-07-30 |
JPS6214539B2 (no) | 1987-04-02 |
DK560278A (da) | 1979-06-23 |
DE2861796D1 (en) | 1982-06-24 |
NZ189087A (en) | 1980-11-14 |
CA1118792A (en) | 1982-02-23 |
FI66347C (fi) | 1984-10-10 |
US4454157A (en) | 1984-06-12 |
NO149471C (no) | 1984-04-25 |
IT7852360A0 (it) | 1978-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
AU4739290A (en) | Alpha-heterocyclic ethanol aminoalkylindole derivatives | |
US20070299091A1 (en) | Azaindole Carboxamides | |
US4051256A (en) | Guanidine derivatives | |
CZ287007B6 (en) | Tropane derivatives, process of their preparation and use | |
JPS58177967A (ja) | シクロアルカ〔c〕ピロ−ルカルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
DE3418270A1 (de) | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0046666B1 (en) | 2(3h)-indolones, process for their preparation and compositions containing them | |
MXPA01009846A (es) | Derivados de pirimido (6, 1 - a) isoquinolin -4-ona. | |
NO143460B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
CS221807B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole | |
IE47608B1 (en) | Antiviral tetracyclononane derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
NO149471B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetracyklononanderivater | |
NO145618B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive spiro-(1,3-dioxolan-4,3`-kinuclidin-forbindelser | |
CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
US3255249A (en) | 2-branched lower alkyl-amino-1-(indan-, hydrogenated indan- and hydrogenated naphth-2-yl) lower alkanols | |
US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
EP0017727A1 (de) | Polysubstituierte Diazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
EP0055043B1 (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indolamine derivatives, processes for their preparation and intermediates used therein, and pharmaceutical compositions containing the indolamine derivatives | |
NO134521B (no) | ||
JPS6230779A (ja) | 新規化合物,その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
US4803207A (en) | Hypoglycemic 2',3',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-substituted-spiro[cycloakane-1,3'-pyrimido(1,2-a)indole]deratives | |
NO143993B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive guanidinderivater | |
SU1025327A3 (ru) | Способ получени производных арилоксиаминобутанола или их солей | |
GB2051799A (en) | 2-(1-Naphthyl)piperidine derivative, its production and use as an anti-mycotic agent |