CH618677A5 - Process for the preparation of phenylalkylamines - Google Patents

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CH618677A5
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Description

60 Cette invention concerne la préparation de phényl(alkyl inférieur)amines utiles comme agents anti-inflammatoires.
On sait qu'une très large catégorie de composés organiques ayant des types structuraux très diversifiés sont utiles comme agents anti-inflammatoires, mais que grand nombre de ces agents anti-65 inflammatoires sont acides, par exemple l'acide a-(3-benzoyl-phényl)propionique, appelé de manière générique Ketoprofen (brevet britannique N° 1164585 publié le 17 sept. 1969). Ces agents acides sont souvent irritants, et dans certains cas ulcérogènes, vis-à-
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vis des muqueuses gastriques lorsqu'on les administre par voie orale. On a donc grand besoin d'agents anti-inflammatoires, par exemple de composés ayant une fonction amine basique, dont on pourrait s'attendre qu'ils ne seraient pas irritants vis-à-vis des muqueuses gastriques. Bien que la littérature chimique décrive de nombreux types de composés à substitution amine dont l'activité anti-inflammatoire est indiquée [voir par exemple le brevet des E.U.A. N° 3770748 breveté le 6 nov. 1973 et le brevet des E.U.A. N° 3803127 breveté le 9 avril 1974 (N-phénylpolyméthylène-imines); le brevet des E.U.A. N° 3772311 breveté le 13 nov. 1973 et le brevet des E.U.A. N° 3773773 breveté le 20 nov. 1973 (poly-méthylène-imino(alcanoyl inférieur)pyrazoles); le brevet des E.U.A. N° 3773944 breveté le 20 nov. 1973 (l-[3-aminopropyl]phtalanes); le brevet des E.U.A. N° 3801594 breveté le 2 avril 1974 (3-amino-(alkyl inférieur)indoles); le brevet des E.U.A. N° 3810985, breveté le 14 mai 1974 (4-anilo-l,3,5-triazines) et le brevet français N° 1549342 (4-[benzoylphénylméthyl]morpholines)], aucun de ces composés basiques n'est disponible dans le commerce à la connaissance de la titulaire, et aucun n'est l'objet de recherche poussée de la part des pharmacologues en vue d'un éventuel développement commercial. La recherche d'un agent anti-inflammatoire non acide et efficace permettant un développement commercial se poursuit donc.
La présente invention concerne la préparation des N-{3-[R!-(phényl)-C-(=X)]-phényl(aIkyl inférieur)}amines, qui sont utiles comme agents anti-inflammatoires, de formule:
chch2-n=*b
(IA)
r,
dans laquelle Rx représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents choisis parmi les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, alkyl-mercapto inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore et le brome; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxy ou hydroxy en position 4, ou un groupement alkyle inférieur en position 2,4,5 ou 6 ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; le groupement ; C=X représente ; C=0, ; C(HpH, 5 CH2, ; C=NOH ou ; CHN(R'3)2 (où les deux R3' sont ou bien l'hydrogène ou bien un groupement méthyle) et — N=B représente l'un des groupements
-NH - C - R.
-N-
r c
R.
-N
r ch-r4
\
CH-Ri
I <
r,
I
>
CIÎ2 R4
C6H5
r,
.(ou) J n
R.
n~\
-N
et
V_|_/
-NHCH(CH-) M 2 n
1.
\
R,
R,
où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et représente des groupements identiques ou différents quand il apparaît plus d'une fois dans le même groupement, R4 et R5 représentent chacun un groupement alkyle inférieur; R6 et R7 20 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle; Z représente un atome O, S ou un groupement N—R8; R8 représente un groupement alkyle inférieur " ou cyclohexyle; et n est l'un des entiers 1,2 et 3. 25 Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels Rt représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents: alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alcoxy inférieur ou hydroxy en position 4; et N=B représente 30 l'un des groupements r.
-N
V
R,
.(ch-)
' -N
2 n n~\
.-n z ou
-NHCH(CH2)„N
nx dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyl-50 éthyle ou 3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène; Z représente un atome d'oxygène; et R3, R4 et n ont les significations données ci-dessus.
Les composés particulièrement préférés de formule I faisant partie du domaine de l'invention telle que décrite ci-dessus sont ceux 55 dans lesquels Rj représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements alcoxy inférieur ou atomes d'halogène identiques ou différents; R2 représente un atome d'hydrogène; ; C=X représente un groupement 5 C=0, 5 CHOH, ? CH2, ? C=NOH ou ; CHNH2; et N=B représente l'un des groupements
65
\
/—v. .0"
r,
<CH2»n
618 677
4
/~H
N Z
V7
Z ou
-NHCH(CH-) N
/R4
2 n
où R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle ou 3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène; Z représente un atome d'oxygène; n représente les entiers 1 ou 2; et R3 et R4 ont les significations données ci-dessus.
Utilisés ici, les termes alkyle inférieur et alcoxy inférieur désignent des radicaux aliphatiques monovalents et saturés, comprenant les radicaux à chaîne ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, s-butyle, isobutyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy et isobutoxy.
5
On prépare les composés de formule I dans laquelle le groupement ;C=X représente un groupement > C(H)OH après, par exemple, réaction d'un halogénure de 3-[R1-(phénylX^O]-phénylalcanoyle inférieur approprié de formule III (préparé par io réaction de l'acide correspondant de formule II avec un halogénure de thionyle) avec une amine appropriée de formule IV H—N=B, selon l'invention par réduction de la 3-[R1-(phényl)CO]phényl-alcanoylamine inférieure résultante de formule V à l'aide d'un réactif pouvant réduire les amides en aminés, à savoir un hydrure i5 d'aluminium et de métal alcalin. Le procédé est représenté par la suite de réactions suivante:
tìiCO-
Hal
CHCO-N=B
où Rt, R2, R3 et N=B ont les significations données ci-dessus, et Hai représente un atome d'halogène. On peut effectuer la préparation de l'halogénure d'acide avec ou sans solvant, en chauffant l'acide avec un excès molaire de l'halogénure de thionyle. On peut effectuer la transformation de l'halogénure en amide de formule V en faisant réagir l'halogénure avec l'amine en présence d'un accepteur d'acide, par exemple un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine inférieure ou un excès de l'amine H—N=B. On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple le dichlorure de méthylène, le benzène, le toluène ou le xylène. On effectue de préférence la réduction de l'amide par un hydrure d'aluminium et de métal alcalin dans un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther dibutylique.
Comme indiqué par la réaction précédente, la réduction des 3-[Rr(phényl)CO]phénylalcanoylamines inférieures de formule V effectue également la réduction du groupement carbonyle de la partie R1-(phényl)CO en groupement alcool ? CHOH. On peut éviter cette réduction, si on le désire, en protégeant le groupement carbonyle de la partie R1-(phényl)CO par un groupement acétal, par exemple l'acétal formé avec l'éthylèneglycol. On peut préparer les acétals par réaction du composé carbonylé avec un alcool en présence d'un catalyseur acide dans des conditions de déshydratation. Le groupement acétal peut ensuite être éliminé par hydrolyse à une étape ultérieure, après réduction de la fonction amide. so Ou bien, quand on réduit le groupement carbonyle en groupement alcool, on peut réoxyder les alcools en cétones si l'on désire des composés dans lesquels ; C=X est un groupement carbonyle. Les agents oxydants préférés dans ce but sont l'acide chromique ou le mélange acide nitrique/acide perchlorique, et l'on préfère 55 effectuer la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple le benzène quand l'acide chromique est l'oxydant, et le 1,2-di-méthoxyéthane quand l'oxydant est le mélange acide nitrique/ acide perchlorique.
On utilise le procédé décrit ci-dessus pour préparer les composés 60 de formule I où 5 C=X est un groupement carbonyle 5 C=0, ou un groupement alcool ; C(H)OH. On prépare les composés de formule I où le groupement ; C=X a les autres significations données ci-dessus, par des transformations chimiques simples sur les groupements carbonyle ou alcool. Ainsi, on prépare les ss composés où le groupement ; C=X représente un groupement 2 C(H2) par réduction catalytique de l'alcool correspondant 5 C(H)OH, avec l'hydrogène en présence d'acide perchlorique. Un catalyseur préféré est le palladium sur charbon, et l'on préfère
5
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effectuer la réaction dans l'acide acétique glacial comme solvant. On effectue la réduction généralement à une pression comprise entre 2,7 et 6,8 atmosphères.
On prépare les composés de formule I où > C=X est le groupement ; C=NOH à partir des cétones correspondantes (> C=X est un groupement ; C=0)en chauffant ces dernières avec l'hydroxylamine dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur.
On prépare les composés de formule I où C=X est le groupement CHNH2, en réduisant les oximes correspondantes (; C=X est un groupement ; C=NOH) avec le sodium dans un alcanol inférieur. Les composés de formule I où ; C=X est un groupement ; C=NOH, en plus de leur utilité comme composés pharmaceutiquement actifs comme décrit ci-dessous, sont donc également utiles comme intermédiaires de préparation des composés où > C=X est un groupement ; CHNH2.
On peut préparer les composés de formule I dans laquelle ; C=X représente un groupement ? CHN(CH3)2, à partir des aminés primaires correspondantes par traitement de ces dernières par le formaldéhyde en présence d'acide formique.
On prépare les composés de formule la où le groupement 5 C=X représente un groupement > CHNH2, à partir des composés correspondants où > C=X représente ; C=0, par transformation de ces derniers en oxime et réduction de cette dernière en amine comme décrit ci-dessus.
Les aminés de formule IV où — N=B est un groupement de formule:
R3
où n est l'entier 1 et R7 est un atome d'hydrogène, en chauffant à reflux un mélange de l'alcanedione appropriée, d'acétate d'ammonium et d'acide acétique glacial, et en réduisant catalytiquement sur oxyde de platine le 2-R3-5-R6-pyrrole résultant, selon la séquence de réactions:
Ao oA
NH4OACJ
HOAC
*
H
R3 R3
I I
-nh-c-r«, -n-c-r5,
I I I r4 chr4
c6h5
ch-r4
-N
/
V
ch-r4 r3
Ri ou — NHCH(CH2 )nN
R*
/
\
Ri sont des composés connus.
Les aminés dans lesquelles — N=B est le groupement:
rv >
R.
-<CH2>p
H
où R3 et R6 ont les significations données ci-dessus.
Ou bien, on prépare les aminés dans lesquelles — N=B est le groupement ^
35
—N
>
R.
<CH2)n où n est égal à 1 et R7 est un atome d'hydrogène, par réaction d'un réactif de Grignard R6MgHal avec un 4-R3-halobutyronitrile de formule R3-CH—(Hai)—(CH2)2—CN; cyclisation directe du l-amino-l-R6-4-R3-4-halobutène résultant; et réduction cata-45 lytique du 2-R6-5-R3-4,5-dihydropyrrole résultant comme indiqué par la séquence de réactions:
n
J -Hai CN + V9Hal où n est égal à 2, sont également connues, et ont été décrites de manière générale dans le brevet des E.U.A. N° 3238215. Comme décrit ici, on les prépare par réduction catalytique sur l'oxyde de platine des pyridines substituées de manière appropriée par des groupements R3, R6 ou R7, qui sont disponibles dans le commerce.
On peut préparer les aminés dans lesquelles — N=B est le groupement:
-N
\
R.
(CH2)„
^ / H,N\
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6
où RS, R6 et Hai ont les significations données ci-dessus.
On prépare avantageusement les aminés où — N=B est le groupement:
\ /
où Z est un atome O, selon la méthode décrite dans le brevet britannique N° 835717, qui consiste à faire passer un mélange vaporisé d'un glycoléther de formule de même que les aminés où — N=B est le groupement:
(0H2)n
OH OH
avec de l'ammoniac et de l'hydrogène sur un catalyseur d'hydro-gènation/déshydrogénation à base de nickel ou de cobalt, à une température de 150 à 250° C. Un catalyseur préféré est le nickel sur kieselguhr.
15 On prépare de préférence les aminés de formule VI dans lesquelles —N=B est le groupement:
R_
où n est égal à 2, par réduction catalytique sur oxyde de platine de la 4-R6-pyridine correspondante.
On peut préparer les aminés où — N=B est le groupement:
20
-N
R.
-N
.(CH2)n
R,
R,
où Z est un atome S, par les méthodes décrites par Idson et al., «J. Am. Chem. Soc.», 76,2902 (1954), qui comprennent soit la 30 réaction du sulfure de sodium avec une bis-2-haloéthylamine appropriée: -,
où R3 et R7 sont des atomes d'hydrogène, n est l'entier 3 et R6 a la signification donnée ci-dessus, par transposition de Beckmann d'une oxime de R6-cyclohexanone appropriée et réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du lactame résultant, selon la réaction:
H-N
\-
Hai Hai r,
soit la réaction de l'ammoniac avec un sulfure de bis-2-haloéthyle approprié:
On peut préparer les aminés de formule VI où — N: groupement: r
An
VlV
-N
R,
Hai Hai
6
où R3 et R6 ont les significations données ci-dessus, et Hai représente un atome d'halogène.
Les acides 3-[R1-(phényl)CO]phénylalcanoïques inférieurs de formule II où R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur sont de manière générale des composés connus que l'on prépare par les procédés décrits dans le brevet britannique =B est le N° 1164585. Bien que l'on puisse également préparer les com-60 posés de formule II où R2 est un groupement hydroxy par les procédés utilisés pour préparer les composés où R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et transformer les composés de formule II ainsi préparés, comme décrit ci-dessus, en produits finals de formule I, on préfère préparer les composés de 65 formule I où R2 est un groupement hydroxy à partir d'un acide 4-(alcoxy inférieur)phénylalcanoïque inférieur par transformation de ce dernier en halogénure d'acide correspondant; transformation de ce dernier en 4-(alcoxy inférieur)phénylalcanoyl-
amine inférieure correspondante par réaction de l'halogénure d'acide avec une amine H—N=B, et réduction de l'amide résultant avec un réactif pouvant réduire les amides en aminés, par exemple un hydrure d'aluminium et de métal alcalin; réaction de l'amine résultante avec un halogénure d'acide de formule Rt-(phényl)- s où Ri, R3, R4, N=B et Hai ont les significations données ci-dessus. 35 Les conditions de réaction pour les quatre premières réactions de cette suite de réactions ont été décrites ci-dessus, et la coupure de l'éther par l'acide bromhydrique est une réaction classique bien connue des chimistes organiciens.
Les nouveaux composés obtenus selon la présente invention 40 sont les composés de formule I et IA et leurs sels d'addition d'acide. On transforme la forme base libre des composés obtenus en forme sel d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide. De la même manière, on peut régénérer la base libre à partir du sel d'addition d'acide d'une manière classique, c'est-à-dire en traitant 45 les sels par des bases aqueuses faibles et froides, par exemple les carbonates de métaux alcalins et les bicarbonates de métaux alcalins. On peut ensuite faire réagir les bases ainsi régérérées avec un acide identique ou différent pour redonner le même ou pour obtenir un sel d'addition d'acide différent. Ainsi, les nouvelles bases et tous 50 leurs sels d'addition d'acide sont facilement transformables les uns en les autres.
On verra donc que les formules non seulement représentent la configuration développée des bases, mais représentent également les entités structurelles qui sont communes à tous les composés, soit 55 sous la forme de base libre, soit sous la forme des sels d'addition d'acide de la base. On a trouvé qu'en raison de ces entités structurales communes, les bases et leurs sels d'addition d'acide ont une activité pharmacologique inhérente d'un type que l'on décrira plus complètement ci-dessous. On peut prendre avantage de cette 60 activité pharmacologique inhérente sous une forme utile pour les besoins pharmaceutiques en utilisant les bases libres elles-mêmes ou les sels d'addition d'acide formés avec des acides pharmaceutique-ment acceptables, c'est-à-dire des acides dont les anions sont inoffensifs vis-à-vis des organismes animaux, aux doses efficaces 65 des sels, de sorte que les propriétés bénéfiques inhérentes à l'entité structurelle commune représentée par les bases libres ne sont pas modifiées par des effets secondaires attribuables aux anions.
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CO—Hai, dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts; et finalement coupure du groupement alcoxy inférieur en groupement hydroxy, en utilisant des procédés bien connus comme le chauffage avec l'acide bromhydrique. Le procédé est représenté par les réactions suivantes:
CHCH2~N=B
Lorsqu'on utilise l'activité pharmacologique des sels de l'invention, on préfère évidemment utiliser des sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée ou un manque de caractère cristallin puissent rendre certaines espèces de sels moins appropriées ou moins indiquées pour l'utilisation sous cette forme dans une application pharmaceutique donnée, les sels toxiques ou insolubles dans l'eau peuvent être transformés en bases pharmaceutiquement acceptables correspondantes par décomposition du sel à l'aide d'une base aqueuse comme expliqué ci-dessus, ou bien ils peuvent être transformés en un quelconque sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable désiré, par des réactions de double décomposition concernant l'anion, par exemple des modes opératoires d'échange d'ions.
Cependant, en dehors de leur utilité dans les applications pharmaceutiques, les sels sont utiles comme dérivés de caractéri-sation ou l'identification des bases libres ou dans les modes opératoires de séparation ou de purification. Comme tous les sels d'addition d'acide, ces dérivés de caractérisation ou de purification peuvent, si on le désire, être utilisés pour régénérer les bases libres pharmaceutiquement acceptables par réaction des sels avec une base aqueuse, ou bien ils peuvent être transformés en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions, par exemple.
On verra, d'après ce qui précède, que tous les sels d'addition d'acide des nouvelles bases sont des composés utiles et importants, indépendamment des considérations de solubilité, de toxicité, d'état physique, etc., et ils font donc partie du domaine de la présente invention.
Le trait nouveau des composés obtenus selon l'invention réside ensuite dans l'idée des bases et des formes cationiques des nouvelles N-{3-[R1-(phényl)C(=X)]phényl(alkyl inférieur)}amines et non dans un quelconque groupement acide ou anio'n acide particulier associé aux formes sel des composés; au contraire, les groupements ou anions acides qui peuvent être associés aux
R
HCO-Hal
CHCO-N=B
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8
formes sel ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants, et ils peuvent être un quelconque anion acide ou toute autre substance du type acide pouvant former des sels avec les bases. En fait, en solutions aqueuses, la forme base ou la forme sel d'addition d'acide soluble dans l'eau des composés de l'invention possèdent toutes deux un cation protoné ou un ion ammonium commun.
Ainsi, les sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivés de divers acides comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide benzoïque, l'acide 4-méthoxybenzoïque, l'acide phtalique, l'acide anthranilique, l'acide 1-naphtalènecarboxylique, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide mandélique, l'acide tropique, l'acide crotonique, l'acide acétylènedicarboxylique, l'acide sorbique, l'acide 2-furannecarboxylique, l'acide cholique, l'acide pyrènecar-boxylique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide quinique, l'acide sulfamique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfinique, l'acide butylar-sonique, l'acide diéthylphosphonique, l'acide p-aminophényl-arsinique, l'acide phénylstibnique, l'acide phénylphosphineux, l'acide méthylphosphinique, l'acide phénylphosphinique, l'acide fluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide cyanhydrique, l'acide phosphotungs-tique, l'acide molybdique, l'acide phosphomolybdique, l'acide pyro-phosphorique, l'acide arsénique, l'acide picrique, l'acide picrolo-nique, l'acide barbiturique, le trifluorure de bore, etc.
On prépare les sels d'addition d'acide en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique et en séparant le sel directement ou par concentration de la solution.
En raison de la présence d'au moins un centre asymétrique, et au plus quatre centres asymétriques, dans les composés de l'invention, c'est-à-dire l'atome de carbone adjacent au cycle phényle auquel le groupement R3 est fixé et les divers centres asymétriques du groupement — N=B sur lesquels sont fixés les groupements R3, R4, R5, R6 et R7, les composés de cette invention peuvent exister sous des formes stéréochimiquement isomères qui sont toutes considérées comme faisant partie du domaine de cette invention. Si on le désire, la séparation ou la production d'une forme stéréochimique particulière peut être effectuée par application des principes généraux connus dans la technique.
Selon les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, on a trouvé que les composés de formule I et IA possèdent une activité anti-inflammatoire et sont utiles comme agents anti-inflammatoires. On a également trouvé que certains composés de formule IA ont une activité antivirale et sont ainsi également utiles comme agents antiviraux. On détermine l'activité anti-inflammatoire en utilisant: 1) l'essai d'inhibition de l'œdème du pied induit par la carraghénine essentiellement décrit par Van Arman et al, «J. Pharmacol. Exptl. Therap.», 150, 328 (1965) tel que modifié par Winter et al, «Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.», 111,544 (1962), et 2) une modification de l'essai d'inhibition de l'arthrite induite par un adjuvant décrit par Pierson, J., «Chronic Diseases», 16, 863 (1963) et Glenn et al, «Am. J. Vet. Res.», 26,1180 (1965).
On démontre l'activité antivirale in vitro des composés vis-à-vis des virus de l'herpès simplex types 1 et 2 par addition des composés à des cultures de tissus infectés par le virus de l'herpès. On infecte des monocouches de cultures de tissus (BSC, ligne de cellules, rein de singe) avec cent DIJ0CT (dose infectieuse50 de cultures de tissus) de virus infectieux. Après 1 h d'absorption de virus, on ajoute aux monocouches un milieu d'entretien frais contenant diverses concentrations du composé d'essai. Puis on fait incuber les cultures à 36-37° C et, après 48 et 72 h, on examine les cultures au microscope. Dans les tubes témoins infectés ainsi que dans ceux contenant des composés inactifs, la croissance du virus est indiquée par la production d'effets cytopathiques caractéristiques avec destruction des cellules. En présence d'un composé actif, les cellules croissent normalement de la même façon que celles contenues dans le témoin de cultures de tissus. Simultanément avec l'essai antiviral, on évalue la toxicité de chaque composé dans des cultures séparées. On ajoute des concentrations identiques du composé d'essai aux monocouches de cultures de tissus en l'absence de virus. Les concentrations du composé qui présentent des effets toxiques sur les cellules ne sont pas utilisées dans l'essai antiviral. L'activité des composés est exprimée en concentration inhibitrice minimale (CIM), la CIM étant la plus faible concentration du composé d'essai qui inhibe totalement la croissance du virus.
On peut préparer les formulations pour les utiliser, en les incorporant dans une unité posologique sous forme de comprimés ou de capsules pour une administration par voie orale, soit seuls soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc. En outre, on peut formuler les composés pour une administration par voie orale dans de l'alcool aqueux, du glycol ou des solutions huileuses ou des émulsions huile/eau, de la même façon que l'on prépare des substances médicinales classiques.
Les structures moléculaires des composés obtenus selon l'invention ont été attribuées sur la base de l'étude de leurs spectres infrarouge, ultraviolet et RMN et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées dans les analyses élémentaires des éléments.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention. Les points de fusion sont tous non corrigés.
Préparation des intermédiaires aminés Préparation I
Dans trois essais séparés, on réduit des portions de 33,8 g (0,20 mole) de 2-benzylpyridine, chacune dans une solution d'environ 225 ml d'éthanol et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur des portions de 4,0 g d'oxyde de platine comme catalyseur, sous environ 3,7 atmosphères d'hydrogène à une température d'environ 55-61 °C. Lorsque la réduction est terminée dans chaque cas, on enlève le catalyseur par filtration, on le lave avec de petites portions d'éthanol et l'on évapore les filtrats réunis à un volume d'environ 80 ml et on dilue à environ 500 ml avec de l'acétone à l'ébullition. On recueille le solide qui précipite, on le lave à l'acétone et on le sèche, ce qui donne un rendement total de 124,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylpipéridine, p.f. 211-213° C. On régénère la base libre à partir du chlorhydrate par neutralisation d'une solution aqueuse de ce dernier à l'aide de carbonate de potassium, extraction de la base huileuse dans du benzène, évaporation de la solution benzénique à siccité, et distillation de l'huile résiduelle sous vide à 55-59° C/0,27 mm. On obtient ainsi 89,4 g de 2-cyclohexylméthylpipéridine.
Préparation 2
On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous 3,75 atmosphères d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 15,52 g (0,10 mole) de 2-phénylpyridine, de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2,0 g d'oxyde de platine dans 185 ml d'éthanol dans un flacon à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on enlève par filtration le catalyseur et on concentre le filtrat à environ 50 ml et on le dilue avec 200 ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 14,54 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylpipéridine, p.f. 251-253° C.
Préparation 3
On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous environ 3,75 atmosphères d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 9,1 g (0,05 mole) de 2-stilbazole (Shaw et al, «J. Chem. Soc.», 1933,77-79) et de 1,0 g d'oxyde de platine dans une solution de 240 ml d'éthanol et de 10 ml d'acide chlorhydrique
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9
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concentré dans une bouteille à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à un volume d'environ 50 ml et on le dilue avec environ 200 ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 9,6 g de chlorhydrate de 2-(2-cyclo-hexyléthyl)pipéridine, p.f. 155-156°C.
Préparation 4
On chauffe en agitant sous reflux pendant 24 h une solution de 78,1 g (0,84 mole) de 4-méthylpyridine et de 89,0 g (0,84 mole) de benzaldéhyde dans 103 g d'anhydride acétique. Puis on concentre le mélange jusqu'à une huile épaisse sous vide et on dissout le résidu dans de l'éthanol chaud. On recueille le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 57,9 g de 4-styrylpyridine, p.f. 131,5-133°C.
On réduit cette dernière (36,2 g, 0,2 mole), dissoute dans 220 ml d'éthanol absolu et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur 3,0 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atmosphères. On traite le produit comme décrit ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 43,5 g du chlorhydrate de 4-(2-cyclo-hexyléthyl)pipéridine, p.f. 246-248° C.
Préparation 5
On réduit avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atmosphères 15,5 g (0,1 mole) de 4-phénylpyridine dissous dans 185 ml d'éthanol absolu et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, ce qui donne 15,3 g du chlorhydrate de 4-cyclohexylpipéridine. (La base libre fond à 106-109° C.)
Préparation 6
A un mélange de 8,6 g (0,36 mole) de tournure de magnésium dans 150 ml d'éther sec, on ajoute par petites portions en refroidissant et en agitant une solution de 45,0 g (0,36 mole) de chlorure de benzyle dans 75 ml d'éther anhydre. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange pendant environ 1 h, puis on le traite goutte à goutte par une solution de 26,6 g de 4-chloro-butyronitrile dans 95 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, on distille petit à petit l'éther tout en le remplaçant par un volume égal de toluène. On chauffe le mélange sous reflux (à environ 109° C) pendant environ 30 mn, on le refroidit à environ 15°C, on le traite goutte à goutte par 300 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 10%, on le filtre et on sépare la couche organique. On la lave avec trois fois 100 ml d'acide chlorhydrique dilué, et on alcalinise les extraits acides réunis avec du carbonate de potassium solide. L'extraction du mélange par l'éther et l'élimination du solvant des extraits organiques réunis fournissent une huile que l'on distille sous vide, ce qui donne 13,05 g de 2-benzyl-4,5-dihydropyrrole, p.e. 123-125° C/ 13 mm, n£5 = 1,5405.
On réduit ce dernier, dissous dans 210 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,4 atmosphères. On traite le mélange de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 16,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylpyrro-lidine, p.f. 130,5-131,5°C (recristallisé dans l'acétone).
Préparation 7
A une suspension de 11,2 g (1,6 mole) de fil de lithium dans 600 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 125,6 g (0,8 mole) de bromobenzène. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant environ 'A h, puis on le traite goutte à goutte, d'abord par une solution de 74,4 g (0,8 mole) de picoline dans 100 ml d'éther anhydre, puis, après avoir agité pendant 15 mn, par une solution de 74,0 g (0,4 mole) de bromure de 2-phényléthyle dans 100 ml d'éther. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 12 h, puis on le verse en agitant sur 300 g de glace. Quand tout l'excès de lithium a réagi, on sépare les couches, on lave la couche aqueuse avec de l'éther supplémentaire, et on lave les couches organiques réunies avec de la saumuré, on les sèche et on les amène à siccité pour obtenir une huile résiduelle que l'on distille sous vide, ce qui donne 41,3 g de 2-(3-phénylpropyl)pyridine, p.e. 76-78° C/0,05 mm, n£5 = 1,5592.
On réduit cette dernière (19,7 g, 0,1 mole) dissoute dans 235 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atmosphères à environ 65° C. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 22,2 g du chlorhydrate de 2-(3-cyclohexylpropyl)pipéridine, p.f. 175-176,5° C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Préparation 8
La réduction catalytique de la 3-benzylpyridine dans l'acide acétique glacial sur catalyseur d'oxyde de platine et la séparation du produit en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus dans la préparation 1 fournissent la 3-benzylpipéridine.
Préparation des produits finals Exemple 1
A. On ajoute une solution de 25,4 g (0,1 mole) d'acide a-(3-benzoylphényl)propionique dans 40 ml de benzène, à 19,8 g (0,166 mole) de chlorure de thionyle et on chauffe la solution
à reflux pendant 2'A h. Puis on chasse le solvant sous vide et on dissout l'huile résultante (28 g) consistant en chlorure d'a-(3-benzoylphényl)propionyle dans 40 ml d'éther diéthylique, et on l'ajoute en agitant en 30 mn à une solution de 2-cyclohexylméthylpipéridine dans 80 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange pendant environ 48 h à la température ambiante, puis on le filtre, on lave le filtre à l'éther et on lave les filtrats réunis une fois avec de l'acide dilué, une fois avec de la saumure, une fois avec du bicarbonate de potassium aqueux et on les évapore à siccité, ce qui donne 48,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-a-(3-benzoylphényl)-propionylpipéridine.
B. On dissout cette dernière (35,5 g, 0,085 mole) dans 200 ml d'éther diéthylique et on ajoute la solution goutte à goutte en agitant à un mélange de 8,08 g (0,21 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther tout en maintenant la température à 10-15° C. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 'A h, on le décompose par addition goutte à goutte de 8,1 ml d'eau, puis 8,1 ml d'une solution à 15% d'hydroxyde de sodium et 22,2 ml supplémentaires d'eau. Puis on agite le mélange pendant 1 h, on le filtre et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne 34,0 g d'une huile dont on Chromatographie 10,5 g sur 200 g d'alumine que l'on élue avec une solution à 60% d'hexane et 40% d'éther. On recueille les premières fractions et on les évapore à siccité, ce qui donne 8,0 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]propyl}pipéridine sous la forme d'une huile visqueuse.
Analyse pour ^28^39^0*
Calculé: C 82,91 H 9,69 N3,45
Trouvé: C 83,12 H 9,80 N3,49.
Exemples 1A-1D
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I:
Exemple ÎA
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]-éthyljpipéridine, p.f. 122-124° C (5,8 g recristallisés dans un mélange benzène/hexane), préparée par réaction de 42 g (0,16 mole) de chlorure de 3-benzoylphénylacétyle (demande de brevet allemande
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10
N° 2243444, publiée le 8 mars 1974) avec 31,7 g (0,175 mole) de
2-cyclohexylméthylpipéridine dans 150 ml d'éther, en présence de 19,4 g (0,192 mole) de triéthylamine, et réduction de la 2-cyclo-hexylméthyl-l-[(3-benzoylphényl)acétyl]pipéridine résultante (46 g) avec 13 g (0,35 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 325 ml d'éther.
Analyse pour C27H37NO:
Calculé: C 82,81 H 9,52 N3,58
Trouvé: C 83,01 H 9,54 N3,52.
Exemple 1B
2,6-Diméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]éthyl}-pipéridine, p.f. 115-117° C (9,53 g recristallisés dans un mélange benzène/hexane), préparée par réaction de 42 g (0,16 mole) de chlorure de 3-benzoylphénylacétyle avec 19,8 g (0,175 mole) de 2,6-diméthylpipéridine dans 150 ml d'éther, en présence de 19,4 g (0,192 mole) de triéthylamine et réduction de la 2,6-diméthyl-l-[(3-benzoylphényl)acétyl]pipéridine résultante (49 g) avec 13,9 g (0,365 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 300 ml d'éther.
Analyse pour C22H29NO:
Calculé: C 81,69 H 9,04 N4,33
Trouvé: C 81,83 H 9,04 N4,32.
Exemple 1C
Chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]morpholine monohydraté, p.f. 177,5-180° C (29,0 g recristallisés dans l'acétone), préparé par réaction de 46,5 g (0,18 mole) de chlorure de
3-benzoylphénylacétyle avec 17,2 g (0,198 mole) de morpholine dans 225 ml de dichlorure de méthylène, en présence de 21,5 g
(0,211 mole) de triéthylamine; transformation des 49 g résultants de 4-[(3-benzoylphényl)acétyl]morpholine en acétal d'éthylène-glycol correspondant par réaction de cette dernière avec 125 ml d'éthylèneglycol dans 1250 ml de benzène, en présence de 2,5 g d'acide p-toluènesulfonique; et réduction de l'acétal résultant (58,6 g) avec 11,8 g (0,31 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 280 ml d'éther, suivie de l'hydrolyse de l'acétal par agitation du produit à 55-60° C avec 300 ml d'acide chlorhydrique 1,5N pendant 45 mn.
Analyse pour C19H21N02,HC1,H20:
Calculé: C 65,23 H 6,91 Cl 10,13 Trouvé: C 65,38 H 6,88 Cl 10,19.
Exemple 1D
Dichlorhydrate de N-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]-N-(3-diméthylaminopropyl)amine hémi-hydraté, p.f. 194-197° C (11,1 g de la base libre obtenus sous forme d'une huile foncée dont une petite quantité est transformée en dichlorhydrate), préparé par réaction de 46,3 g (0,167 mole) de chlorure de 3-benzoylphénylacétyle avec 30,2 g (0,3 mole) de 3-diméthylaminopropylamine dans 200 ml de dichlorure de méthylène, en présence de 20,1 g (0,2 mole) de triéthylamine; transformation des 9 g résultants de N-[(3-benzoylphényl)acétyl]-N-(3-diméthylaminopropyl)amineen acétal d'éthylèneglycol correspondant par réaction de 15 g de l'amine avec 37,5 ml d'éthylèneglycol, en présence de 9,75 g d'acide p-toluènesulfonique, dans 395 ml de benzène, et réduction de l'acétal résultant (15,6 g) avec 3,2 g (0,084 mole) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans une solution de 50 ml de dioxanne et 50 ml d'éther di-n-butylique, suivie de l'hydrolyse de l'acétal par chauffage de cet acétal pendant 1 h dans 200 ml d'acide chlorhydrique dilué à 55° C.
Analyse pour C20H26N2O,2HCl,'/2H2O:
Calculé: C 61,22 H 7,43 Cl 18,01 Trouvé: C 61,97 H 7,48 Cl 17,70.
Exemple 2
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare la 2,6-diméthyl-l-[a-(3-benzoylphényl)-propionyl]pipéridine (14,3 g sous la forme d'une huile) à partir de 5 12,7 g d'acide a-(3-benzoylphényl)propionique, 10 g (0,084 mole) de chlorure de thionyle, 6,22 g (0,055 mole) de 2,6-diméthylpipéridine et 6,05 g (0,06 mole) de triéthylamine, et on réduit l'amide résultant (14,3 g) avec 3,9 g (0,103 mole) d'hydrure d'ouble de lithium et d'aluminium dans l'éther diéthylique, ce qui donne 10 13,2 g de 2,6-diméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl] propyl]pipéridine sous forme d'une huile jaune.
Analyse pour C23H31NO:
Calculé: C 82,34 H 8,71 N4,18 15 Trouvé: C 82,22 H 8,82 N4,15.
Exemples 2A-D
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 1, on prépare de la même manière les composés suivants 20 de formule I:
Exemple 2 A
N-t-Butyl-N-{2-[3-(a-hydroxy-4-méthyl-2-chlorobenzyl)-phényl]propyl}amine, préparée par réaction du chlorure 25 d'a-[3-(4-méthyl-2-chlorobenzoyl)phény]propionyle avec la t-butylamine et réduction, par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, de la N-t-butyl-N-{a-[3-(4-méthyl-2-chloro-benzoyl)phényl]propionyl}amine résultante.
30 Exemple 2B
N-Benzyl-N-t-butyl-N-{2-[3-(a-hydroxy-3-trifluorométhyl-benzyl)phényl]propyl}amine, préparée par réaction du chlorure d'a-[3-(3-trifluorométhylbenzoyl)phényl]propionyle avec la N-benzyl-N-t-butylamine et réduction, par l'hydrure double de 35 lithium et d'aluminium, de la N-benzyl-N-t-butyl-N-{a-[3-(3-tri-fluorométhylbenzoyl)phényl]propionyl}amine résultante.
Exemple 2C
40 N,N-Diisobutyl-N-{2-[3-(a-hydroxy-2,4-dichlorobenzyl)-phényl]propyl}amine, préparée par réaction du chlorure d'oc-[3-(2,4-dichlorobenzoyl)phényl]propionyle avec la N,N-di-isobutylamine et réduction, par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, de la N,N-diisobutyl-N-{a-[3-(2,4-dichloro-4s benzoyl)phényl]propionyl}amine résultante, et
Exemple 2D
4-(2-Cyclohexyléthyl)-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-bromo-benzyl)-4-méthylphényl]propyl}pipéridine, préparée par réaction so du chlorure d'a-[3-(2-bromobenzoyl)-4-méthylphényl]propionyle avec la 4-(2-cyclohexyléthyl)pipéridine et réduction, par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, de la 4-(2-cyclohexyléthyl)-l-{a-[3-(2-bromobenzoyl)-4-méthylphényl]propionyl}-pipéridine résultante.
55
Exemple 3
On place dans un hydrogénateur de Parr une solution de 13,0 g (0,032 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)-phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 1) dans 60 167 ml d'acide acétique glacial et 33 ml d'acide perchlorique, et on réduit sur 3,5 g de palladium sur charbon à 10%, à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 3,7 atmosphères. Quand la réduction est terminée, on enlève le catalyseur pour filtration, on amène le filtrat à siccité, et l'on alcalinise le résidu avec 65 de l'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait quatre fois avec de l'hexane. On sèche les extraits d'hexane réunis, on les amène à siccité, et on Chromatographie le résidu sur 220 g d'alumine et on élue avec un mélange de 10% d'éther, 89% d'hexane et 1% d'iso-
11
618 677
propylamine. Les 350 premiers millilitres d'éluat quand on les amène à siccité fournissent 10,6 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-{3-ben2ylphényl)propyl]pipéridine sous forme d'une huile jaune.
Analyse pour C28H39N:
Calculé: C 86,32 H 10,09 N3,59
Trouvé: C 86,18 H 10,34 N3,51.
Exemple 4
On agite vigoureusement et on refroidit à 16° C une solution de 26,8 g (0,066 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 1) dans 140 ml de benzène, puis on la traite goutte à goutte, en 10 mn, par 58 ml d'une solution préparée en dissolvant 26,7 g d'anhydride chromique dans 23 ml d'acide sulfurique concentré et en diluant avec de l'eau à 100 ml. On agite le mélange avec refroidissement pendant 1V* h, on enlève la couche benzé-nique, et on alcalinise la couche aqueuse par addition de 120 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait avec du benzène. Les extraits organiques, par lavage une fois avec une base diluée, une fois avec une saumure et évaporation à siccité, fournissent 21,8 g d'une huile que l'on Chromatographie sur 300 g d'alumine en utilisant 3% d'isopropylamine dans l'hexane comme éluant. On recueille les 600 premiers millilitres d'éluat et on les amène à siccité, ce qui donne 16,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)-propyljpipéridine sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle.
Analyse pour C28H37NO:
Calculé: C 83,33 H 9,23 N3,47
Trouvé: C 83,30 H 9,33 N3,45.
Exemple 5
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 4, on oxyde 15,2 g (0,39 mole) de 2,6-diméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]propyl}pipéridine (décrite ci-dessus dans l'exemple 2) avec 34 ml d'une solution préparée en dissolvant 13,4 g d'anhydride chromique dans 11,5 ml d'acide sulfurique concentré et en diluant avec de l'eau à 50 ml. On purifie le produit, sous la forme de la base libre, on le chromatographiant sur de l'alumine en utilisant un mélange de 10% d'éther, 3% d'isopropylamine et 87% d'hexane comme éluant. On obtient ainsi 4,8 g de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]pipéridine sous la forme d'une huile visqueuse incolore.
Analyse pour C23H29NO:
Calculé: C 82,34 H 8,71 N4,18
Trouvé: C 82,23 H 8,82 N4,15.
Exemples 5A-5G
En procédant d'une manière similaire à celle décrite dans les exemples 1 et 4, on obtient les composés suivants de formule I:
Exemple 5 A
2-Méthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]hexaméthylène-imine, préparée par réaction du chlorure d'a-(3-benzoylphényl)-propionyle avec la 2-méthylhexaméthylène-imine [Mueller et al., «Monatsch.», 61,212-218 (1932)] ; réduction avec l'hydrure double de lithium et d'aluminium de la 2-méthyl-l-[a-(3-benzoylphényl)-propionyl]hexaméthylène-imine résultante, et oxydation par l'anhydride chromique de la 2-méthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]-propyl}hexaméthylène-imine.
Exemple 5B
4-Cyclohexyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]pipéridine, préparée par réaction du chlorure d'a-(3-benzoylphényl)propionyle avec la 4-cyclohexylpipéridine; réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium de la 4-cyclohexyl-l-[a-(3-benzoyl-
phényl)propionyl]pipéridine, et oxydation par l'anhydride chromique de la 4-cyclohexyl-l-{2-[3-(oc-hydroxybenzyl)phényl]-propyl}pipéridine.
Exemple 5C
3-Butyl-4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine,
préparée par réaction du chlorure d'a-(3-benzoylphényl)propionyle avec la 3-butylmorpholine; réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium de la 3-butyl-4-[a-(3-benzoylphényl)-propionyl]morpholine résultante, et oxydation par l'acide chromique de la 3-butyl-4-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]propyl}-morpholine.
Exemple 5D
3-Ethyl-4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]thiomorpholine, préparée par réaction du chlorure d'a-(3-benzoylphényl)-propionyle avec la 3-éthylthiomorpholine; transformation de la
3-éthyl-4-[a-(3-benzoylphényl)propionyl]thiomorpholine résultante en acétal d'éthylèneglycol correspondant; réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium de l'acétal résultant, et hydrolyse par un acide minéral dilué de l'acétal d'éthylèneglycol de la 3-éthyl-4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]thiomorpholine résultante.
Exemple 5 E
4-Méthyl- l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]pipérazine, préparée par réaction du chlorure d'a-(3-benzoylphényl)propionyle avec la 1-méthylpipérazine; réduction avec l'hydrure double de lithium et d'aluminium de la 4-méthyl-l-[oc-(3-benzoylphényl)-propionyl]pipérazine, et oxydation par l'acide chromique de la
4-méthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]propyl}-pipérazine résultante.
Exemple 5 F
3-Benzyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propylpipéridine, préparée par réaction du chlorure d'oc-(3-benzoylphényl)propionyle avec la 3-benzylpipéridine; réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium de la 3-benzyl-l-[a-(3-benzoylphényl)propionyl]-pipéridine; et oxydation par l'acide chromique de la 3-benzyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]propyl}pipéridine.
Exemple 5 G
N-[5-(N',N'-Diméthylamino)-2-pentyl]-N-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]amine, préparée par réaction du chlorure d'a-(3-benzoylphényl)propionyle avec la 5-(N',N'-diméthylamino)-2-pentylamine; réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium de la N-[5-(N',N'-diméthylamino)-2-pentyl]-N-[a-(3-benzoylphényl)propionyl]amine, et oxydation par l'acide chromique de la N-[5-(N',N'-diméthylamino)-2-pentyl]-N-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]propyl}amine résultante.
Exemple 6
On traite, en agitant, un mélange de 37,5 g (0,093 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]pipéridine (décrite dans l'exemple 4 précédent) et de 10,0 g (0,14 mole) d'hydroxylamine dans 125 ml d'éthanol à 95% et 25 ml d'eau, par 19,4 g d'hydroxyde de sodium en poudre et on chauffe le mélange à reflux pendant lA h. Puis on refroidit le mélange, on le dilue avec de l'hexane, on sépare la couche aqueuse et, après séchage, on évapore la couche organique à siccité, ce qui donne 41,6 g d'une huile jaune que l'on Chromatographie sur alumine avec un mélange 30:70 d'éther diéthylique et d'hexane, ce qui donne 37,3 g de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-pipéridine-oxime sous la forme d'une huile.
Analyse pour C28H38N20:
Calculé: C 80,33 H 9,15 N6,69
Trouvé: C 80,03 H 9,42 N6,44.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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12
Exemples 6A et 6B
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 6 on prépare de la même manière les composés suivants de formule I:
Exemple 6A
4-[2-(3-Benzoylphényl)éthyl]morpholine-oxime (p.f. 117-134° C, recristallisée dans un mélange benzène/hexane), préparée en faisant réagir 18,15 g (0,05 mole) de chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]morpholine avec 5,6 g (0,08 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de 12,5 g (0,31 mole) d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'éthanol et 18,5 ml d'eau, pour obtenir 14,06 g de produit.
Analyse pour Q9H22N2O2:
Calculé: C 73,52 H 7,14 N9,03
Trouvé: C 73,79 H 7,26 N8,72.
Exemple 6B
4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine-oxime (p.f. 117-130° C), recristallisée dans l'isopropanol), préparée par réaction de 27 g (0,078 mole) de chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoylphényl)-propyl]morpholine avec 8,2 g (0,117 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de 18,8 g (0,47 mole) d'hydroxyde de sodium, dans 115 ml d'éthanol et 27 ml d'eau, ce qui donne 3,2 g de produit.
Exemple 7
On porte à reflux une solution de 17 g (0,041 mole) de la 2-cyclo-hexylméthyl-1 -2-(3-benzoylphényl)propylpipéridine-oxime décrite ci-dessus dans l'exemple 6 dans 110 ml d'éthanol et la traite par 10 g (0,043 mole) de sodium métallique, ajouté par petits morceaux. On continue à chauffer à reflux jusqu'à ce que tout le sodium se soit dissous, puis on refroidit la solution, on la dilue avec 140 ml d'eau, on l'évaporé à un volume d'environ 150 ml sous vide, puis on l'extrait avec trois portions de benzène. L'évaporation des extraits benzéniques à siccité fournit 14,2 g d'une huile que l'on transforme en acétate par dissolution dans le chloroforme, addition d'acide acétique glacial et évaporation à siccité. On dissout de nouveau l'acétate dans le chloroforme et on le Chromatographie sur alumine, en éluant avec du chloroforme. L'acétate s'hydrolyse sur la colonne, et l'on dissout dans l'éthanol la base libre obtenue à partir de l'éluat et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on l'évaporé à siccité, ce qui donne 6,38 g du dichlorhydrate de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-amino-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, p.f. 167-195° C.
Analyse pour CjgH^Nj^HCl:
Calculé: N5,87 Cl 14,85
Trouvé: N5.61 Cl 14,66.
Exemples TA et 7B
En suivant un mode opératoire similaire à celui de l'exemple 7, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I :
Exemple TA
Dichlorhydrate de 4-{2-[3-(a-aminobenzyl)phényl]-éthyljmorpholine, p.f. 260-263° C (15,42 g cristallisés dans le mélange méthanol/éther diéthylique), préparé en réduisant 14,55 g (0,047 mole) de 4-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]morpholine-oxime avec 11,5 g (0,50 mole) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu.
Analyse pour C! 9H24N20,2HC1 :
Calculé: C 61,79 H 7,10 Cl 19,20
Trouvé: C 61,88 H 6,90 Cl 19,16.
Exemple 7B
Dichlorhydrate de 4-{2'-[3-(a-aminobenzyl)phényl]propyl}-
morpholine (p.f. 255-265° C), (9,5 g, cristallisés dans un mélange méthanol/éther diéthylique), préparé par réduction de 10,0 g (0,03 mole) de 4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine-oxime avec 7,1 g (0,31 mole) de sodium dans 65 ml d'éthanol absolu.
5 Analyse pour C20H26N2O,2HCl :
Calculé: C 62,66 H 7,36 Cl 18,50 Trouvé: C 61,78 H 7,17 Cl 18,01.
10 Exemple 7C
On chauffe et on agite à 50° C pendant environ 12 h un mélange de 45 g (0,13 mole) de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-méthoxy-phényl)éthyl]pipéridine et de 34,9 g (0,26 mole) de chlorure d'aluminium dans le tétrachloroéthane, puis on le verse dans une 15 solution de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 30 ml d'eau glacée. On alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, on l'extrait 4 fois avec du chloroforme, et on lave les extraits chloro-formiques avec une saumure saturée, on les sèche et on les évapore à siccité, pour obtenir un produit brut que l'on chauffe une fois 20 encore pendant 12 h à 50° C avec 30 g de chlorure d'aluminium et 30 ml de tétrachloroéthane. En le traitant comme précédemment, on obtient 8 g de substance brute que l'on dissout dans le chloroforme. On lave la solution organique 5 fois avec du carbonate de sodium à 10%, une fois avec une saumure, puis on la sèche et on 25 l'amène à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone, et on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir une substance solide que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 5,8 g de chlorhydrate de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-hydroxyphényl)éthyl]pipéridine, p.f. 217-219° C.
30
Analyse pour C22H27NO2, HCl :
Calculé: C 70,67 H 7,55 N3,75 Trouvé: C 70,87 H 7,58 N3,73.
35 Exemple 8
On chauffe sous reflux pendant 1V* h une solution de 13,2 g (0,03 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, de 16 ml d'acide nitrique 40 concentré et de 32 ml d'acide perchlorique à 50% dans 160 ml de 1,2-diméthoxyéthane, puis on la refroidit, on la dilue avec 50 ml d'eau, on l'alcalinise avec 150 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait avec de l'hexane. On lave les extraits d'hexane une fois avec de l'eau, une fois avec une saumure, on les sèche et on les évapore 45 à siccité, ce qui donne 12 g de produit brut que l'on Chromatographie sur 200 g d'alumine en utilisant comme éluant un mélange 10:90 d'éther et d'hexane. On rejette les 75 premiers millilitres d'éluat et on amène à siccité les 600ml suivants, ce qui donne 9,2 g de 2-cyclo-hexylméthyl-l-{2-[3-(4-chlorobenzoyl)phényl]propyl}-50 pipéridine.
Analyse pour C28H36ClNO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 Cl 8,09 Trouvé: C 76,85 H 8,35 Cl 8,27.
55 Exemples8Aà8D
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 8, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I:
60
Exemple 8A
2-Cyclohexyméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 14,0 g (0,03 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]-65 éthyl}pipéridine dans 227 ml d'une solution préparée en dissolvant 44,5 ml d'acide perchlorique à 72%, 20 ml d'eau et 32 ml d'acide nitrique concentré dans 320 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 8,74 g de produit.
13
618 677
Analyse pour C27H35NO:
Calculé: C 83,24 H 9,06 N3,60 Trouvé: C 83,46 H 9,26 N3,75.
Exemple 8B
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3-chlorobenzyl)-phényl]propyl}pipéridine (26,8 g sous forme d'une huile jaune), est préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mole de n-butyl-lithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 28,0 g (0,2 mole) de 3-chlorobenzaldéhyde dans environ 250 ml d'éther diéthylique.
Analyse pour C28H3gClNO:
Calculé: C 76,42 H 8,70 N3,18 Trouvé: C 76,64 H 8,98 N3,16.
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3-chlorobenzoyl)phényl]-propyljpipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 17,0 g (0,039 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 244 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24 ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 9,65 g de produit.
Analyse pour C2gH36ClNO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 N3,20 Trouvé: C 76,86 H 8,36 N3,13.
Exemple 8C
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3,4-dichloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine (12,3 g sous la forme d'une huile), préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mole de n-butyl-lithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 35,1 g (0,2 mole) de 3,4-dichlorobenzaldéhyde dans l'éther diéthylique.
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3,4-dichlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 11,9 g (0,25 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 156 ml d'une solution préparée en dissolvant 24 ml d'acide perchlorique à 50% et 12 ml d'acide nitrique concentré dans 120 ml de 1,2-diméthoxy-éthane. On obtient ainsi 5,2 g de produit.
Analyse pour C28H35Cl2NO:
Calculé: C 71,18 H 7,47 N2,96 Trouvé: C 71,47 H 7,82 N2,96.
Exemple 8D
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-chlorobenzyl)-phényl]propyl}pipéridine (30,7 g sous forme d'une huile), préparée par réaction de 37,8 g (0,1 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-[2-(3-bromophényl)propyl]pipéridine avec 0,19 mole de n-butyllithium et réaction du dérivé lithié résultant avec 28,0 g (0,2 mole) de 2-chlorobenzaldéhyde dans l'éther diéthylique.
2-CycIohexylméthyl-l-{2-[3-(2-chlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 15,7 g (0,036 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 225 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24 ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 6,4 g de produit.
Analyse pour C28N36ClNO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 N3,20 Trouvé: C 76,47 H 8,58 N3,09.
Exemple 9
On mélange la 4-{2-[3-(a-aminobenzyl)phényl]éthyl}-
morpholine (15,6 g, 0,05 mole), décrite dans l'exemple 8A avec 13,8 g (0,30 mole) d'acide formique à 97% et 9,4 g (0,11 mole) d'une solution de formaldéhyde à 35%. On chauffe le mélange à 95° C pour effectuer la dissolution complète de la base gommeuse, on continue à chauffer pendant 10 h, et on refroidit la solution que l'on verse dans un mélange dilué d'hydroxyde de sodium et de glace. La séparation de la substance organique, de la manière habituelle par extraction par l'éther, fournit 15,6 g d'une huile que l'on Chromatographie sur 400 g d'alumine en utilisant comme éluant un mélange 1,5:98,5 d'isopropylamine et d'hexane. On recueille et on met de côté les dix premières fractions, chacune de 75 ml, et on réunit les dix fractions suivantes, de 75-100 ml chacune, et on les amène à siccité, ce qui donne 10,6 g de 4-{2-[3-(a-diméthylaminobenzyl)-phényl]éthyl}morpholine sous la forme d'une huile qui cristallise au repos, p.f. 60-63° C.
Analyse pour C21H28N20:
Calculé: C 77,74 H 8,70 N8,63
Trouvé: C 77,20 H 8,60 N8,48.
Exemple 10
La réaction de la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-méthoxy-benzoyl)phényl]propyl}pipéridine avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, et la séparation du produit dans un milieu neutre, fournissent la 2-cyclohexylméthyl-{2-[3-(4-hydroxybenzoyl)phényl]propyl}pipéridine.
Résultats des essais biologiques
On a essayé les N-{3-[R!-(phényl)-C(=X)]phényl(alkyl inférieur)}amines de formules I dans les essais sur l'œdème induit par la carraghénine (OC) et l'arthrite induite par un adjuvant (AA) et on a trouvé qu'elles possèdent une activité anti-inflammatoire. Les données ainsi obtenues, indiquées en pourcentages d'inhibition à une dose exprimée en millimoles (nM)/kg, sont données dans le tableau A. Pour des raisons de comparaison, on donne également les données obtenues dans l'essai sur l'œdème induit par la carraghénine du composé de référence (désigné Réf.), la 4-[(3-benzoyl-phényl)méthyl]morpholine décrite dans le brevet français N° 1549342. Toutes les données sont obtenues par administration par voie orale.
Tableau A
Exemple
Dose
OC
AA
1
0,005
13
56**
0,02
23
73**
0,08
60**
0,324
73**
-
IA
0,004
0
—
0,02
0
0,08
51**
0,324
62**
-
1B
0,004
0
_
0,02
0
-
0,08
13
—
0,324
Toxique
-
1C
0,08
40*
0,324
77*#
-
1D
0,08
36*
—
0,324
65**
—
X*)
0,004
0
_
0,02
0
-
0,08
34**
_
0,324
75**
-
0,004
14
-
0,005
-
54**
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
618 677
14
Tableau A (suite)
Exemple
Dose
OC
AA
Y*)
' 0,02
41*
70**
0,08
-
88**
3
0,005
7
25
0,02
26*
63*
0,08
60**
91**
4
0,004
0
—
0,02
15
-
0,08
29*
-
0,324
64**
-
4
0,005
21
69**
0,02
41**
81**
0,08
51**
87**
0,324
69**
-
5
0,004
0
37**
0,015
15
52**
0,06
37*
78**
0,08
54**
-
0,324
56**
-
6
0,004
16
-
0,02
43**
92**
0,08
91**
6A
0,08
27
—
0,324
29
-
7
0,004
16
—
0,005
-
80**
0,02
31*
89**
0,08
-
108**
7A
0,08
27
—
0,324
39*
-
0,08
49**
7B
0,324
84**
8
0,004
16
—
0,005
-
63**
0,02
52**
90**
0,08
-
Toxique
8A
0,004
9
-
0,02
25
-
0,08
46**
-
0,324
70**
-
30
Tableau A (suite)
Exemple
Dose
OC
AA
8B
0,004
14
0,02
0
-
0,08
22*
-
0,324
65**
-
8C
0,004
17*
-
0,02
15
-
0,08
19*
-
0,324
51**
-
8D
0,004
0
—
0,005
-
35*
0,02
36**
54*
0,08
-
79#*
9
0,08
29
-
0,324
63**
-
Réf.
0,08
0
-
0,324
23*
-
*)X=2-Cyclohexylméthyl-l-[2-(3-[a-hydroxy-3-chlorobenzyl]-25 phényl)propyl]pipéridine.
*)Y=2-Cyclohexylméthyl-l-[2-(3-[ot-hydroxy-4-chlorobenzyl]-
phényl)propyl]pipéridiiie.
* Statistiquement différent des témoins p. < 0,05. ** Statistiquement différent des témoins p. S 0,01.
Certaines des N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)]phényl(alkyl inférieur)}amines de formule I ont été essayées pour déterminer leur activité antivirale contre les virus de l'herpès simplex types 1 et 2 et on a trouvé qu'elles possèdent une activité antivirale. Les données ainsi obtenues exprimées en concentrations inhibitrices minimales (|xg/ml), sont données dans le tableau B.
Tableau B
Exemple
CIM
1B
50 ng/ml
Y*)
6ng/ml
3
6 ng/ml
5
6 (ig/ml
*) Y voir tableau A.
R

Claims (6)

  1. 618 677
    2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation d'un composé de formule
    X R3
    _<^H-CH -N=B
    (I)
    hexyléthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle;Z représente =0, =S ou =N—Rg où R8 est un radical alkyle inférieur ou cyclohexyle; et n est l'entier 1,2 ou 3 ; et de leurs sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit par un hydrure double d'aluminium et de dans laquelle:
    Rj représente de l'hydrogène ou un ou deux substituants, identiques ou non, choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, — CF3, alkylmercapto inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, le fluor,-le chlore et le brome;
    R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur ou hydroxy en position 4, ou un radical alkyle inférieur en position 2,4,5 ou 6;
    R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;
    X
    O
    H OH \/
    ^Çreprésente ^.C^ou ;
    —N=B représente l'un des groupements
    20
    25
    r
    -NH - C - R5, R/
    -N
    Rn
    I3
    CH-
    R,
    CH-R4 3
    1
    -O-
    w
    R/
    R-
    -o
    î3 8
    ,CH -C-N=B
    (V)
    X H OH
    I! \/
    ce qui donne un composé de formule I où C = C ,
    /\ /\
    X
    II
    et, si l'on désire que ce groupe ne soit pas réduit en
    > CHOH, on le protège par acétalisation avant la réduction et on le désacétale après la réduction, et, si désiré, l'on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé obtenu dans lequel > C=X est > C(HXOH), pour obtenir le composé correspondant où ; C=X est > C=0.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé obtenu dans lequel 5 C=X est ;C=0, pour obtenir le composé correspondant où > C=X est ; C(H)(OH).
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans
    X II
    laquelle C est un radical CH2 , caractérisé en ce qu'on
    / V
    prépare un composé de formule I où ; C=X est un groupe
    > CHOH par le procédé selon la revendication 1, et qu'ensuite on réduit ce composé obtenu par l'hydrogène sur un catalyseur en présence d'acide perchlorique, et, si désiré, l'on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
  5. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle ~ C=X est un radical ; C=NOH, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où ; C=X est ; C=0 par le procédé selon la revendication 1, et qu'on fait ensuite réagir ce composé obtenu avec de l'hydroxylamine, et, si désiré, l'on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
  6. 6. Utilisation d'un composé de formule I, où ; C=X est ;C=0, obtenu par le procédé selon la revendication 1, pour préparer un composé correspondant où 5 C=X est un groupement
    > CHNH-j, caractérisé en ce qu'on fait réagir ce composé cétonique avec de l'hydroxylamine, et l'on réduit l'oxime avec du sodium dans un alcool inférieur, et, si désiré, l'on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
    55
    et -NHÇH1CH )nN
    L
    où R3 représente de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et représente des groupements identiques ou différents quand il apparaît plus d'une fois, R4 et R5 représentent chacun un radical alkyle inférieur; R6 et R7 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclo-
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