CH619923A5 - Process for the preparation of phenylalkylamines - Google Patents
Process for the preparation of phenylalkylamines Download PDFInfo
- Publication number
- CH619923A5 CH619923A5 CH548879A CH548879A CH619923A5 CH 619923 A5 CH619923 A5 CH 619923A5 CH 548879 A CH548879 A CH 548879A CH 548879 A CH548879 A CH 548879A CH 619923 A5 CH619923 A5 CH 619923A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- lower alkyl
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Cette invention concerne la préparation des phényl(alkyle inférieur)amines utiles comme agents anti-inflammatoires.
On sait qu'une très large catégorie de composés organiques ayant des types structuraux très diversifiés sont utiles comme 45 agents anti-inflammatoires, mais que grand nombre de ces agents anti-inflammatoires sont acides, par exemple l'acide a-(3-benzoyl-phényl)propionique, appelé de manière générique Ketoprofen (brevet britannique N° 1164585 publié le 17 sept. 1969). Ces agents acides sont souvent irritants et, dans certains cas ulcérogènes, vis-à-vis des muqueuses gastriques lorsqu'on les administre par voie orale. On a donc grand besoin d'agents anti-inflammatoires, par exemple de composés ayant une fonction amine basique, dont on pourrait s'attendre qu'ils ne soient pas irritants vis-à-vis des muqueuses gastriques. Bien que la littérature chimique décrive de ss nombreux types de composés à substitution amine dont l'activité anti-inflammatoire est indiquée [voir par exemple le brevet des E.U.A. N° 3770748 breveté le 6 nov. 1973 et le brevet des E.U.A. N° 3803127 breveté le 9 avril 1974 (N-phénylpolyméthylène-imines); le brevet des E.U.A. N° 3772311 breveté le 13 nov. 1973 et le 60 brevet des E.U.A. N° 3773773 breveté le 20 nov. 1973 (poly-méthylène-imino(alcanoyl inférieur)pyrazoles); le brevet des E.U.A. N° 3773944 breveté le 20 nov. 1973 (l-[3-aminopropyl]phtalanes); le brevet des E.U.A. N° 3801594 breveté le 2 avril 1974 (3-amino-(alkyl inférieur)indoles); le brevet des E.U.A. N° 3810985, breveté le 65 14 mai 1974 (4-anilino-l,3,5-triazines) et le brevet français N° 1549342 (4-[benzoylphénylméthyl]morpholines)], aucun de ces composés basiques n'est disponible dans le commerce à la connaissance de la titulaire, et aucun n'est l'objet de recherche poussée de la
3
619 923
part des pharmacologues en vue d'un éventuel développement commercial. La recherche d'un agent anti-inflammatoire non acide et efficace permettant un développement commercial se poursuit donc.
La présente invention concerne la préparation des N-{3-[Ri-(phényl)-C-(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines, qui sont utiles comme agents anti-inflammatoires, de formule:
x r
»
c
(I)
chch^-n=b dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents choisis parmi les groupements alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, alkyl-mercapto inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur ou atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore et le brome; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoxy ou hydroxy en position 4, ou un groupement alkyle inférieur en position 2,4, 5 ou 6; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; le groupement ; C=X représente i C=0, ; C(H)OH, ; CH2ou ; C=NHOH, et N=B représente l'un des groupements r,
-nh-
-n - c-
ch2 r4
-n
R3
r
/ch-r4
C6H5
r.
r.
-n
\
ch-r,
I <
r,
<CVn r.
-n z «
R,
•nhch(ch0) n
I 2 n\
*3 *4
où R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et représente des groupements identiques ou différents quand il apparaît plus d'une fois dans le même radical, R4 et R5 représentent chacun un groupement alkyle inférieur; R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle; Z représente un atome O, S ou un groupement N—Rs; Rs représente un groupement alkyle inférieur ou cyclohexyle, et n est l'un des entiers 1, 2 et 3.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels Ri représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements identiques ou différents: alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou atomes d'halogène; R2 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alcoxy inférieur ou hydroxy en position 4; et N=B représente l'un des groupements
2° _N
R3 R7
•<CH2}n
R,
r.
30
-n Z
V4V
r,
et
-nhch(ch.) n
L "s,
dans lesquels Rô représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyl-éthyle ou 3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène ; Z représente un atome d'oxygène, et R3, R4 et n ont les 40 significations données ci-dessus.
Les composés particulièrement préférés de formule I faisant partie du domaine de l'invention telle que décrite ci-dessus sont ceux dans lesquels Rx représente un atome d'hydrogène ou un ou deux groupements alcoxy inférieur ou atomes d'halogène iden-45 tiques ou différents; R2 représente un atome d'hydrogène; ; C=X représente un groupement ? C=0, ; CHOH, ; CH2, ;.C = NOH ou : CHNH2 ; et N=B représente l'un des groupements et -nhch (ch-) n d. n -
où R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle ou
619 923
4
3-cyclohexylpropyle; R7 représente un atome d'hydrogène; Z représente un atome d'oxygène; n représente les entiers 1 ou 2, et R3 et R4 ont les significations données ci-dessus.
Utilisés ici, les termes alkyle inférieur et alcoxy inférieur désignent des radicaux aliphatiques monovalents et saturés, comprenant les radicaux à chaîne ramifiée, ayant de un à quatre atomes de carbone, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle,
(VIII)
où Ri, R2, R3 et N=B ont les significations données ci-dessus, et Ts représente le groupement p-toluènesulfonyle. On effectue de préférence la réaction en chauffant les réactifs dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthylformamide ou un alcanol inférieur. Des accepteurs d'acide appropriés sont les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins, ou un excès de l'amine H—N=B.
On peut préparer à leur tour les tosylates de formule VIII par une suite de réactions comprenant la réduction, à l'aide d'un boro-hydrure de métal alcalin, d'un 3-bromophénylalcanaldéhyde isopropyle, butyle, s-butyle, isobutyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s-butoxy et isobutoxy.
On prépare les composés de formule I, dans laquelle le groupement 2 C=X représente un groupement carbonyle, par réaction 5 d'un p-toluènesulfonate de 3-benzoylphénylalkyle inférieur de formule VIII avec une amine H—N=B, en présence d'un accepteur d'acide, selon la réaction :
(I)
inférieur en 3-bromophénylalcanol inférieur correspondant; réaction de ce dernier avec le dihydropyranne en l'absence de solvant 20 et en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré pour préparer l'oxyde de tétrahydropyrannyle correspondant du 3-bromophénylalcane inférieur; réaction de ce dernier avec le butyllithium, puis avec un Ri-(phényl)nitrile approprié et hydrolyse du groupement oxyde de tétrahydropyrannyle, et réaction du 25 3-benzoylphénylalcanol inférieur avec le chlorure de p-toluène-sulfonyle en présence de pyridine. Le procédé est représenté par la suite de réactions suivante:
où Ri, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus et Ts on peut préparer les composés où le groupement 2 C=X repré-
représente le groupement p-toluènesulfonyle. sente un groupement ; CHOH par réduction du composé cor-
On utilise le procédé décrit ci-dessus pour préparer les composés respondant où 2 C=X est un groupement carbonyle.
de formule I où 2 C=X est un groupement carbonyle 3 C=0. 65 Les composés dans lesquels ? C=X représente : CH2 peuvent
On peut préparer les composés de formule I où le groupement être préparés par réduction catalytique de l'alcool correspondant
2 C=X a les autres significations données ci-dessus par des trans- - C(H)OH, avec l'hydrogène en présence d'acide perchlorique. Un formations chimiques simples sur le groupement carbonyle. Ainsi, catalyseur préféré est le palladium sur charbon, et l'on préfère
5
619923
effectuer la réaction dans l'acide acétique glacial comme solvant. On effectue la réduction à une pression comprise entre 2,7 et 6,8 atm.
On peut préparer les composés de formule I où ; C=X est le groupement 5 C=NOH à partir des cétones correspondantes (; C=X est un groupement ; C=0) en chauffant ces dernières avec l'hydroxylamine dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur.
Les aminés de formule H —N=B où — N=B est un groupement de formule:
\
.(CHjïp r3 r3
I I
-NH-C-rs, -N-C-rj,
I I I r4 ch r4 I
c6h5
-n;
/ \
R3
I
ch-r4
ch-r4 I
R3
ou où n est égal à 2, sont également connues, et ont été décrites de 10 manière générale dans le brevet des E.U.A. N° 3238215. Comme décrit ici, on les prépare par réduction catalytique sur l'oxyde de platine des pyridines substituées de manière appropriée par des groupements R3, R6 ou R7, qui sont disponibles dans le commerce.
On peut préparer les aminés dans lesquelles — N=B est le 15 groupement:
R.
-N
S
-NHCH(CH2)nN I
r3
sont des composés connus.
Les aminés dans lesquelles -N=B est le groupement:
/ \
r4 20
\
•<ch2)
n
R4
où n est l'entier 1 et R7 est un atome d'hydrogène, en chauffant à reflux un mélange de l'alcanedione appropriée, d'acétate d'ammonium et d'acide acétique glacial, et en réduisant catalytiquement sur oxyde de platine le 2-R3-5-R6-pyrrole résultant, selon la séquence de réactions:
s*o o
NH4OAc
R.
HOAC
*
R,
A-k-'X
R.
H
H
où R3 et R6 ont les significations données ci-dessus.
Ou bien, on peut préparer les aminés dans lesquelles ■ le groupement
-N=Best
-N
1
55 i
1
CN + R MgHal—^ s
•<cVn
H2N
l3 Hai
où n est égal à 1 et R7 est un atome d'hydrogène, par réaction d'un réactif de Grignard R6MgHal avec un 4-R3-halobutyronitrile de formule R3—CH—(Hai)—(CH2)2 —CN; cyclisation directe du l-amino-l-R6-4-R3-4-halobutène résultant, et réduction catalytique du 2-R6-5-R3-4,5-dihydropyrrole résultant comme indiqué par la séquence de réactions:
65 3 , O 3
H H
où R3, R6 et Hai ont les significations données ci-dessus.
R.
619923
On prépare avantageusement les aminés où — N=B est le groupement:
de même que les aminés où — N=B est le groupement:
R- R,
-<CVn où Z est un atome O, selon la méthode décrite dans le brevet britannique N° 835717, qui consiste à faire passer un mélange vaporisé d'un glycoléther de formule
.O-
OH OH
avec de l'ammoniac et de l'hydrogène sur un catalyseur d'hydro-génation/déshydrogénation à base de nickel ou de cobalt, à une température de 150 à 250° C. Un catalyseur préféré est le nickel sur kieselguhr.
15 On prépare de préférence les aminés de formule H—NB dans lesquelles — N=B est le groupement:
R_
où n est égal à 2, par réduction catalytique sur oxyde de platine de la 4-R6-pyridine correspondante.
On peut préparer les aminés où — N=B est le groupement:
A
-N
■<CH2)n
R.
où R3 et R7 sont des atomes d'hydrogène, n est l'entier 3 et R6 a la signification donnée ci-dessus, par transposition de Beckmann d'une oxime de R6-cyclohexanone appropriée et réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium du lactame résultant, selon la réaction:
On peut préparer les aminés de formule H—NB où — N=B est le groupement:
/"TA
-N
VlV
/~*\
-N
R.
où Z est un atome S, par les méthodes décrites par Idson et al., «J. Am. Chem. Soc.», 76,2902 (1954), qui comprennent soit la 30 réaction du sulfure de sodium avec une bis-2-haloéthylamine appropriée:
H-N
'Hai Hai
R,
soit la réaction de l'ammoniac avec un sulfure de bis-2-halo-éthyle approprié:
V
Hai Hai où R3 et R6 ont les significations données ci-dessus, et Hai représente un atome d'halogène.
Les nouveaux composés de la présente invention sont les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acide. On transforme la forme base libre des composés de formule I en forme sel d'addition d'acide par interaction de la base avec un acide. De la même 6o manière, on peut régénérer la base libre à partir du sel d'addition d'acide d'une manière classique, c'est-à-dire en traitant les sels par des bases aqueuses faibles et froides, par exemple les carbonates de métaux alcalins et les bicarbonates de métaux alcalins. On peut ensuite faire réagir les bases ainsi régénérées avec un acide identique 65 ou différent pour redonner le même ou pour obtenir un sel d'addition d'acide différent. Ainsi, les nouvelles bases et tous leurs sels d'addition d'acide sont facilement transformables les uns en les autres.
7
619 923
On verra donc que la formule I non seulement représente la configuration développée des bases de formule I, mais représente également l'entité structurelle qui est commune à tous les composés de formule I, soit sous la forme de base libre, soit sous la forme des sels d'addition d'acide de la base. On a trouvé qu'en raison de ces entités structurales communes, les bases et leurs sels d'addition d'acide ont une activité pharmacologique inhérente d'un type que l'on décrira plus complètement ci-dessous. On peut prendre avantage de cette activité pharmacologique inhérente sous une forme utile pour les besoins pharmaceutiques en utilisant les bases libres elles-mêmes ou les sels d'addition d'acide formés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des acides dont les anions sont inoffensifs vis-à-vis des organismes animaux, aux doses efficaces des sels, de sorte que les propriétés benéfiques inhérentes à l'entité structurelle commune représentée par les bases libres ne sont pas modifiées par des effets secondaires attribuables aux anions.
Lorsqu'on utilise l'activité pharmacologique des sels de l'invention, on préfère évidemment utiliser des sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que l'insolubilité dans l'eau, une toxicité élevée ou un manque de caractère cristallin puissent rendre certaines espèces de sels moins appropriées ou moins indiquées pour l'utilisation sous cette forme dans une application pharmaceutique donnée, les sels toxiques ou insolubles dans l'eau peuvent être transformés en bases pharmaceutiquement acceptables correspondantes par décomposition du sel à l'aide d'une base aqueuse comme expliqué ci-dessus, ou bien ils peuvent être transformés en un quelconque sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable désiré, par des réactions de double décomposition concernant Fanion, par exemple des modes opératoires d'échange d'ions.
Cependant, en dehors de leur utilité dans les applications pharmaceutiques, les sels sont utiles comme dérivés de caractérisation ou d'identification des bases libres ou dans les modes opératoires de séparation ou de purification. Comme tous les sels d'addition d'acide, ces dérivés de caractérisation ou de purification peuvent, si on le désire, être utilisés pour régénérer les bases libres pharmaceutiquement acceptables par réaction des sels avec une base aqueuse, ou bien ils peuvent être transformés en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par des modes opératoires d'échange d'ions, par exemple.
On verra d'après ce qui précède que tous les sels d'addition d'acide des nouvelles bases sont des composés utiles et importants indépendamment des considérations de solubilité, de toxicité, d'état physique, etc., et ils font donc partie du domaine de la présente invention.
Le trait nouveau des composés obtenus selon l'invention réside ensuite dans l'idée des bases et des formes cationiques des nouvelles N-{3-[R!-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines et non dans un quelconque groupement acide ou anion acide particulier associé aux formes sel des composés; au contraire, les groupements ou anions acides qui peuvent être associés aux formes sel ne sont en eux-mêmes ni nouveaux ni déterminants et ils peuvent être un quelconque anion acide ou toute autre substance du type acide pouvant former des sels avec les bases. En fait, en solutions aqueuses, la forme base ou la forme sel d'addition d'acide soluble dans l'eau des composés de formule I possèdent toutes deux un cation protoné ou un ion ammonium commun.
Ainsi, les sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivés de divers acides comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide isobutyrique, l'acide a-mercaptopropionique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide succinamique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide benzoïque, l'acide 4-méthoxybenzoïque, l'acide phtalique, l'acide anthranilique, l'acide 1-naphtalènecarboxylique, l'acide cinnamique, l'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide mandélique, l'acide tropique, l'acide crotonique, l'acide acétylènedicarboxylique, l'acide sor-bique, l'acide 2-furannecarboxylique, l'acide cholique, l'acide pyrènecarboxylique, l'acide 2-pyridinecarboxylique, l'acide 3-indole-acétique, l'acide quinique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide iséthionique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfinique, l'acide butyl-arsonique, l'acide diéthylphosphonique, l'acide p-aminophénylarsi-nique, l'acide phénylstibnique, l'acide phénylphosphineux, l'acide méthylphosphinique, l'acide phénylphosphinique, l'acide fluor-hydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide cyanhydrique, l'acide phosphotungs-tique, l'acide molybdique, l'acide phosphomolybdique, l'acide pyro-phosphorique, l'acide arsénique, l'acide picrique, l'acide picrolo-nique, l'acide barbiturique, le trifluorure de bore, etc.
On peut préparer les sels d'addition d'acide en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique et en séparant le sel directement ou par concentration de la solution.
En raison de la présence d'au moins un centre asymétrique, et au plus quatre centres asymétriques, dans les composés obtenus selon l'invention, c'est-à-dire l'atome de carbone adjacent au cycle phényle auquel le groupement R3 est fixé et les divers centres asymétriques du groupement — N=B sur lesquels sont fixés les groupements R3, R4, R5, R6 et R7, les composés ci-dessus peuvent exister sous des formes stéréochimiquement isomères qui sont toutes considérées comme faisant partie du domaine de cette invention. Si on le désire, la séparation ou la production d'une forme stéréochimique particulière peut être effectuée par application des principes généraux connus dans la technique.
Selon les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, on a trouvé que les composés de formule I possèdent une activité anti-inflammatoire et sont utiles comme agents antiinflammatoires. On a également trouvé que certains composés de formule I ont une activité antivirale et sont ainsi également utiles comme agents antiviraux. On détermine l'activité antiinflammatoire en utilisant : 1) l'essai d'inhibition de l'œdème du pied induit par la carraghénine essentiellement décrit par Van Arman et al, «J. Pharmacol. Exptl. Therap.», 150, 328 (1965) tel que modifié par Winter et al, «Proc. Soc. Exp. Biol. and Med.», 111, 544 (1962), et 2) une modification de l'essai d'inhibition de l'arthrite induite par un adjuvant décrit par Pierson, «J. Chronic Diseases», 16, 863 (1963) et Glenn et al, «Am. J. Vet. Res.», 26,1180 (1965).
On démontre l'activité antivirale in vitro des composés vis-à-vis des virus de l'herpès simplex types 1 et 2 par addition des composés à des cultures de tissus infectés par le virus de l'herpès. On infecte des monocouches de cultures de tissus (BSC, ligne de cellules, rein de singe) avec cent DI50CT (dose infectieuse50 de cultures de tissus) de virus infectieux. Après 1 h d'absorption de virus, on ajoute aux monocouches un milieu d'entretien frais contenant diverses concentrations du composé d'essai. Puis on fait incuber les cultures à 36-37° C et, après 48 et 72 h, on examine les cultures au microscope. Dans les tubes témoins infectés ainsi que dans ceux contenant des composés inactifs, la croissance du virus est indiquée par la production d'effets cytopathiques caractéristiques avec destruction des cellules. En présence d'un composé actif, les cellules croissent normalement de la même façon que celles contenues dans le témoin de cultures de tissus. Simultanément, avec l'essai antiviral, on évalue la toxicité de chaque composé dans des cultures séparées. On ajoute des concentrations identiques du composé d'essai aux monocouches de cultures de tissus en l'absence de virus. Les concentrations du composé qui présentent des effets toxiques sur les cellules ne sont pas utilisées dans l'essai antiviral. L'activité des composés est exprimée en concentration inhibitrice minimale (CIM), la CIM étant la plus faible concentration du composé d'essai qui inhibe totalement la croissance du virus.
On peut utiliser les composés obtenus selon l'invention en les incorporant dans une unité posologique sous forme de comprimés ou de capsules pour une administration par voie orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le carbonate de calcium, l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, etc. En outre, on peut formuler les composés pour une administration par voie orale dans de l'alcool aqueux, du
5
IÜ
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 923
O U
glycol ou des solutions huileuses ou des émulsions huile-eau, de la même façon que l'on prépare des substances médicinales classiques.
Les structures moléculaires des composés obtenus selon l'invention ont été attribuées sur la base de l'étude de leurs spectres infrarouge, ultraviolet et RMN et ont été confirmées par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées dans les analyses élémentaires des éléments.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion sont tous non corrigés.
Préparation des aminés de départ Préparation 1
Dans trois essais séparés, on réduit des portions de 33,8 g (0,20 mol) de 2-benzylpyridine, chacune dans une solution d'environ 225 ml d'éthanol et de 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur des portions de 4,0 g d'oxyde de platine comme catalyseur, sous environ 3,7 atm d'hydrogène à une température d'environ 55-61°C. Lorsque la réduction est terminée dans chaque cas, on enlève le catalyseur par filtration, on le lave avec de petites portions d'éthanol et l'on évapore les filtrats réunis à un volume d'environ 80 ml et on dilue à environ 500 ml avec de l'acétone à l'ébullition. On recueille le solide qui précipite, on le lave à l'acétone et on le sèche, ce qui donne un rendement total de 124,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylpipéridine, p.f. 211-213°C. On régénère la base libre à partir du chlorhydrate par neutralisation d'une solution aqueuse de ce dernier à l'aide de carbonate de potassium, extraction de la base huileuse dans du benzène, évaporation de la solution benzénique à siccité, et distillation de l'huile résiduelle sous vide à 55-59° C/0,27 mm. On obtient ainsi 89,4 g de 2-cyclohexylméthyl-pipéridine.
Préparation 2
On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous 3,75 atm d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 15,52 g (0,10 mol) de 2-phénylpyridine, de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 2,0 g d'oxyde de platine dans 185 ml d'éthanol dans un flacon à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on enlève par filtration le catalyseur et on concentre le filtrat à environ 50 ml et on le dilue avec 200 ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 14,54 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylpipéridine, p.f. 251-253°C.
Préparation 3
On chauffe et on agite dans un hydrogénateur de Parr sous environ 3,75 atm d'hydrogène, à une température d'environ 60° C, un mélange de 9,1 g (0,05 mol) de 2-stilbazole (Shaw etal., « J. Chem. Soc.», 1933,77-79) et de 1,0 g d'oxyde de platine dans une solution de 240 ml d'éthanol et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans une bouteille à pression. Quand la réduction est terminée en environ 8 h, on élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à un volume d'environ 50 ml et on le dilue avec environ 200ml d'acétone. On recueille le solide qui se sépare et on le sèche, ce qui donne 9,6 g de chlorhydrate de 2-(2-cyclohexyléthyl)pipéridine, p.f. 155-156° C.
Préparation 4
On chauffe en agitant sous reflux pendant 24 h une solution de 78,1 g (0,84 mol) de 4-méthylpyridine et de 89,0 g (0,84 mol) de benzaldéhyde dans 103 g d'anhydride acétique. Puis on concentre le mélange jusqu'à une huile épaisse sous vide et on dissout le résidu dans de l'éthanol chaud. On recueille le solide qui se sépare, puis on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 57,9 g de 4-styrylpyridine, p.f. 131,5-133°C.
On réduit cette dernière (36,2 g, 0,2 mol), dissoute dans 220 ml d'éthanol absolu et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, sur 3,0 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm. On traite le produit comme décrit ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 43,5 g du chlorhydrate de 4-(2-cycIohexyléthyl)pipéridine, p.f. 246-248° C.
Préparation 5
On réduit avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine, sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm, 15,5 g (0,1 mol) de 4-phénylpyridine dissous dans 185 ml d'éthanol absolu et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, ce qui donne 15,3 g du chlorhydrate de 4-cyclo-hexylpipéridine. (La base libre fond à 106-109° C.)
Préparation 6
A un mélange de 8,6 g (0,36 mol) de tournure de magnésium dans 150 ml d'éther sec, on ajoute par petites portions en refroidissant et en agitant une solution de 45,0 g (0,36 mol) de chlorure de benzyle dans 75 ml d'éther anhydre. Quand l'addition est terminée, on agite le mélange pendant environ 1 h, puis on le traite goutte à goutte par une solution de 26,6 g de 4-chlorobutyronitrile dans 95 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, on distille petit à petit l'éther tout en le remplaçant par un volume égal de toluène. On chauffe le mélange sous reflux (à environ 109°C) pendant environ 30 mn, on le refroidit à environ 15° C, on le traite goutte à goutte par 300 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 10%, on le filtre et on sépare la couche organique. On la lave avec trois fois 100 ml d'acide chlorhydrique dilué, et on alcalinise les extraits acides réunis avec du carbonate de potassium solide. L'extraction du mélange par l'éther et l'élimination du solvant des extraits organiques réunis fournissent une huile que l'on distille sous vide, ce qui donne 13,05 g de 2-benzy 1-4,5-dihydropyrrole, p.e. 123-125° C/13 mm, nj}5 = l,5405.
On réduit ce dernier, dissous dans 210 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,4 atm. On traite le mélange de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on isole le produit sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 16,8 g de chlorhydrate de 2-cyclohexylméthylpyrrolidine, p.f. 130,5-131,5°C (recristallisé dans l'acétone).
Préparation 7
A une suspension de 11,2 g (1,6 mol) de fil de lithium dans 600 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 125,6 g (0,8 mol) de bromobenzène. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant environ 7i h, puis on le traite goutte à goutte, d'abord par une solution de 74,4 g (0,8 mol) de picoline dans 100 ml d'éther anhydre, puis, après avoir agité pendant 15 mn, par une solution de 74,0 g (0,4 mol) de bromure de 2-phényléthyle dans 100 ml d'éther. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 12 h, puis on le verse en agitant sur 300g de glace. Quand tout l'excès de lithium a réagi, on sépare les couches,, on lave la couche aqueuse avec de l'éther supplémentaire, et on lave les couches organiques réunies avec de la saumure, on les sèche et on les amène à siccité pour obtenir une huile résiduelle que l'on distille sous vide, ce qui donne 41,3 g de 2-(3-phénylpropyl)pyridine, p.e. 76-78° C/0,05 mm, nf)S = 1,5592.
On réduit cette dernière (19,7 g, 0,1 mol) dissoute dans 235 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, avec de l'hydrogène sur 2 g d'oxyde de platine sous une pression d'hydrogène d'environ 3,75 atm à environ 65° C. On traite le produit de la manière décrite ci-dessus dans la préparation 1 et on le sépare sous la forme du chlorhydrate, et l'on obtient 22,2 g du chlorhydrate de 2-(3-cyclohexylpropyl)pipéridine, p.f. 175-176,5°C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Préparation 8
La réduction catalytique de la 3-benzylpyridine dans l'acide acétique glacial sur catalyseur d'oxyde de platine et la séparation
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
619923
du produit en utilisant le mode opératoire décrit ci-dessus dans la préparation 1 fournissent la 3-benzylpipéridine.
Les exemples 1 à 6 illustrent les procédés de transformation des composés obtenus selon la revendication 1 (voir l'exemple 7).
Exemple 1
On place dans un hydrogénateur de Parr une solution de 13,0 g (0,032 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)-phényl]propyl}pipéridine dans 167 ml d'acide acétique glacial et 33 ml d'acide perchlorique, et on réduit sur 3,5 g de palladium sur charbon à 10%, à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 3,7 atm. Quand la réduction est terminée, on enlève le catalyseur pour filtration, on amène le filtrat à siccité, et l'on alcalinise le résidu avec de l'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait quatre fois avec de l'hexane. On sèche les extraits d'hexane réunis, on les amène à siccité, et on Chromatographie le résidu sur 220 g d'alumine et on élue avec un mélange de 10% d'éther, 89% d'hexane et 1 % d'isopropylamine. Les 350 premiers millilitre d'éluat quand on les amène à siccité fournissent 10,6 g de 2-cyclohexyl-méthyl-l-[2-(3-benzylphényl)propyl]pipéridine sous la forme d'une huile jaune.
Analyse pour C28H39N:
Calculé: C 86,32 H 10,09 N3,59
Trouvé: C 86,18 H 10,34 N3,51.
Exemple 2
On traite, en agitant, un mélange de 37,5 g (0,093 mol) de 2-cyclohexy lméthyl-1 -[2-(3-benzoylphényl)propy 1] -pipéridine et de 10,0 g (0,14 mol) d'hydroxylamine dans 125 ml d'éthanol à 95% et 25 ml d'eau, par 19,4 g d'hydroxyde de sodium en poudre et on chauffe le mélange à reflux pendant Vi h. Puis on refroidit le mélange, on le dilue avec de l'hexane, on sépare la couche aqueuse et, après séchage, on évapore la couche organique à siccité, ce qui donne 41,6 g d'une huile jaune que l'on Chromatographie sur alumine avec un mélange 30:70 d'éther diéthylique et d'hexane, ce qui donne 37,3 g de2-cyclohexylméthyl- l-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]pipéridine-oxime sous la forme d'une huile.
Analyse pour C28H3gN20:
Calculé: C 80,33 H 9,15 N6,69
Trouvé: C 80,03 H 9,42 N6,44.
Exemples 2A et 2B
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 2, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I:
Exemple 2 A :
4-[2-(3-Benzoylphényl)éthyl]morpholine-oxime (p.f. 117-134°C, recristallisé dans un mélange benzène/hexane), préparée en faisant réagir 18,15 g (0,05 mol) de chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoyl-phényl)éthyl]morpholine avec 5,6 g (0,08 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de 12,5 g (0,31 mol) d'hydroxyde de sodium dans 70 ml d'éthanol et 18,5 ml d'eau, pour obtenir 14,06 g de produit.
Analyse pour Q9H22N2O2:
Calculé: C 73,52 H 7,14 N9,03
Trouvé: C 73,79 H 7,26 N8,72.
Exemple 2B
4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]morpholine-oxime (p.f. 117-130°C, recristallisée dans l'isopropanol), préparée par réaction de 27 g (0,078 mol) de chlorhydrate de 4-[2-(3-benzoylphényl)propyl]-morpholine avec 8,2 g (0,117 mol) de chlorhydrate d'hydroxylamine, en présence de 18,8 g (0,47 mol) d'hydroxyde de sodium, dans 115 ml d'éthanol et 27 ml d'eau, ce qui donne 3,2 g de produit.
Exemple 3
On chauffe et on agite à 50° C pendant environ 12 h un mélange de 45 g (0,13 mol) de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-méthoxy-phényl)éthyl]pipéridine et de 34,9 g (0,26 mol) de chlorure d'aluminium dans le tétrachloroéthane, puis on le verse dans une solution de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 30 ml d'eau glacée. On alcalinise le mélange avec du carbonate de sodium, on l'extrait 4 fois avec du chloroforme, et on lave les extraits chloroformiques avec une saumure saturée, on les sèche et on les évapore à siccité, pour obtenir un produit brut que l'on chauffe une fois encore pendant 12 h à 50° C avec 30 g de chlorure d'aluminium et 30 ml de tétrachloroéthane. En le traitant comme précédemment, on obtient 8 g de substance brute que l'on dissout dans le chloroforme. On lave la solution organique 5 fois avec du carbonate de sodium à 10%, une fois avec une saumure, puis on la sèche et on l'amène à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétone, et on traite la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir une substance solide que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 5,8 g de chlorhydrate de 2,6-diméthyl-l-[2-(3-benzoyl-4-hydroxy-phényl)éthyl]pipéridine, p.f. 217-219° C.
Analyse pour C22H27N02,HC1:
Calculé: C 70,67 H 7,55 N 3,75
Trouvé: C 70,87 H 7,58 N 3,73.
Exemple 4
On chauffe sous reflux pendant 1 Y* h une solution de 13,2 g (0,03 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-4-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine, de 16 ml d'acide nitrique concentré et de 32 ml d'acide perchlorique à 50% dans 160 ml de 1,2-diméthoxyéthane, puis on la refroidit, on la dilue avec 50 ml d'eau, on l'alcalinise avec 150 ml d'hydroxyde de sodium à 10% et on l'extrait avec de l'hexane. On lave les extraits d'hexane une fois avec de l'eau, une fois avec une saumure, on les sèche et on les évapore à siccité, ce qui donne 12 g de produit brut que l'on Chromatographie sur 200g d'alumine en utilisant comme éluant un mélange 10:90 d'éther et d'hexane. On rejette les 75 premiers millilitres d'éluat et on amène à siccité les 600 ml suivants, ce qui donne 9,2 g de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-chlorobenzoyl)phényl]-propyl} pipéridine.
Analyse pour C28H36CINO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 Cl 8,09
Trouvé: C 76,85 H 8,35 Cl 8,27.
Exemples 4A-4B
En suivant un mode opératoire similaire à celui décrit dans l'exemple 4, on prépare de la même manière les composés suivants de formule I:
Exemple 4 A
2-Cyclohexyméthyl-l-[2-(3-benzoylphényl)éthyl]pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 14,0 g (0,03 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxybenzyl)phényl]éthyl}-pipéridine dans 227 ml d'une solution préparée en dissolvant 44,5 ml d'acide perchlorique à 72%, 20 ml d'eau et 32 ml d'acide nitrique concentré dans 320 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 8,74 g de produit.
Analyse pour C27H35NO:
Calculé: C 83,24 H 9,06 N3,60
Trouvé: C 83,46 H 9,26 N 3,75.
Exemple 4B
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3-chlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 17,0 g (0,039 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3-chloro-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 923
10
benzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 244 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24 ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 9,65 g de produit.
Analyse pour C28H36CINO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 N3,20
Trouvé: C 76,86 H 8,36 N3,13.
Exemple 4C
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(3,4-dichlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 11,9 g (0,25 mole) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-3,4-dichlorobenzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 156 ml d'une solution préparée en dissolvant 24 ml d'acide perchlorique à 50% et 12 ml d'acide nitrique concentré dans 120 ml de 1,2-diméthoxy-éthane. On obtient ainsi 5,2 g de produit
Analyse pour C28H35CI2NO:
Calculé: C 71,18 H 7,47 N2,96
Trouvé: C 71,47 H 7,82 N2,96.
Exemple 4D
2-Cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(2-chlorobenzoyl)phényl]-propyl}pipéridine (huile jaune), préparée par oxydation de 15,7 g (0,036 mol) de 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(a-hydroxy-2-chloro-benzyl)phényl]propyl}pipéridine dans 225 ml d'une solution préparée en dissolvant 48 ml d'acide perchlorique à 50% et 24 ml d'acide nitrique concentré dans 240 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On obtient ainsi 6,4 g de produit.
Analyse pour C28N36CINO:
Calculé: C 76,77 H 8,28 N 3,20
Trouvé: C 76,47 H 8,58 N3,09.
Exemple 5
La réaction de la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-méthoxy-benzoyl)phényl]propyl}pipéridine avec l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, et la séparation du produit dans un milieu neutre fournissent la 2-cyclohexylméthyl-l-{2-[3-(4-hydroxy-benzoyl)phényl]propyl}pipéridine.
Exemple 6
La réduction de l'a-(3-bromophényl)propionaldéhyde avec le borohydrure de sodium (en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 de la demande de brevet N° 5489/79) résultant avec un excès de dihydropyranne à la température ambiante en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré, fournit l'oxyde de tétrahydropyrannyle du 2-(3-bromophényl)propane. La réaction de ce dernier dans l'éther diéthylique avec le n-butyllithium, suivie de la réaction du dérivé lithié résultant avec le benzonitrile, fournit le 2-(3-benzoylphényl)propanol qui, par réaction avec l'acide p-toluènesulfonique en présence de pyridine, fournit le p-toluène-sulfonate du 2-(3-benzoylphényl)propanol. La réaction de ce dernier avec la 1-cyclohexylpipérazine dans le DMF en présence de carbonate de potassium anhydre fournit la l-[2-(3-benzoyl-phényl)propyl]-4-cyclohexylpipérazine.
Résultats des essais biologiques
On a essayé les N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)]-phényl(alkyl inférieur)}amines de formules I et la de l'invention dans les essais sur l'œdème induit par la carraghénine (OC) et l'arthrite induite par un adjuvant (AA) et on a trouvé qu'elles possèdent une activité anti-inflammatoire. Les données ainsi obtenues, indiquées en pourcentages d'inhibition à une dose exprimée en millimoles
(|j.M)/kg, sont données dans le tableau A. Pour des raisons de comparaison, on donne également les données obtenues dans l'essai sur l'œdème induit par la carraghénine du composé de référence (désigné Ref.), la 4-[(3-benzoylphényl)méthyl]-morpholine décrite dans le brevet français N° 1549342. Toutes les données sont obtenues par administration par voie orale.
Tableau A
Exemple
Dose
OC
AA
1
0,005
7
25
0,02
26*
63*
0,08
60**
91**
2
0,004
16
-
0,02
43**
92**
0,08
91*»
2A
0,08
27
-
0,324
29
-
3
0,02
5
-
0,08
0
-
0,16
-
1
0,324
23*
-
4
0,004
16
-
0,005
-
63**
0,02
52**
90**
0,08
-
Toxic
4A
0,004
9
-
0,02
25
-
0,08
46**
-
0,324
70**
-
4B
0,004
14
-
0,02
0
-
0,08
22*
-
0,324
65**
-
4C
0,004
17*
-
0,02
15
0,08
19*
-
0,324
51**
-
4D
0,004
0
-
0,005
-
35*
0,02
36**
54*
0,08
-
79#*
Réf.
0,08
0
-
0,324
23*
_
* Statistiquement différent des témoins p. S 0,05. ** Statistiquement différent des témoins p. <0,01.
Certaines des N-{3-[Ri-(phényl)-C(=X)-phényl(alkyl inférieur)}amines de formule 1 de cette invention ont été essayées pour déterminer leur activité antivirale contre les virus de l'herpès simplex types 1 et 2 et on a trouvé qu'elles possèdent une activité antivirale. Les données ainsi obtenues, exprimées en concentrations inhibitrices minimales (ng/ml), sont données dans le tableau B.
Tableau B
Exemple
CIM
1
6 ng/ml
2
6 ng/ml
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R
Claims (5)
- 619 923REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule y. R,> N—R.8, R8 étant un radical alkyle inférieur ou cyclohexyle, et n est l'entier 1, 2 ou 3, et de leurs sels d'addition d'acide,caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formuleOdans laquelle:Ri représente de l'hydrogène ou un ou deux substituants, identiques ou non, choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, — CF3, alkylmercapto inférieur, alkylsulfinyle inférieur, alkylsulfonyle inférieur, le fluor, le chlore et le brome;R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoxy inférieur ou hydroxy en position 4, ou un radical alkyle inférieur en position 2,4,5 ou 6;R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;X IIreprésente > C=0, et—N=B représente l'un des groupements?-NH - C - R5,I-N!CH-R4 'ch-r416 'k3./ \ WK;et-NHCH(CH0)nNL ^où R3 représente de l'hydrogène ou un radical alkylfe inférieur et représente des groupements identiques ou différents quand il apparaît plus d'une fois, R4 et R5 représentent chacun un radical alkyle inférieur; R6 et R7 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyl-éthyle, 3-cyclohexylpropyle ou benzyle; Z représente =0, =S ou
- R.dans laquelle OTs représente un groupe tosyloxy, avec une amine de formule H — N=B en présence d'un accepteur d'acide, et, si désiré, on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
- 2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle ; C=Xreprésente ; C c oh, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 1 et qu'on réduit le composé ainsi obtenu, et, si désiré, on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
- 3. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle ? C=X représente un radical ; CH2, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 2 et qu'on réduit le produit obtenu où > C=X est > CHOH par l'hydrogène sur un catalyseur en présence d'acide perchlorique, et, si désiré, on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.
- 4. Procédé pour préparer un composé de formule I dans laquelle > C=X est > C=NOH, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé de la revendication 1 et qu'on fait réagir le composé obtenu dans lequel > C=Xest > C=0,avecdel'hydroxylamine,et,sidésiré,on transforme une base libre obtenue en un de ses sels d'addition35 d'acide.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54255375A | 1975-01-20 | 1975-01-20 | |
| US05/641,511 US4069256A (en) | 1975-01-20 | 1975-12-17 | Anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH619923A5 true CH619923A5 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=27067067
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH37979A CH612920A5 (en) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | Process for the preparation of phenyl(lower alkanoyl)amines |
| CH66276A CH618677A5 (en) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | Process for the preparation of phenylalkylamines |
| CH548879A CH619923A5 (en) | 1975-01-20 | 1979-06-12 | Process for the preparation of phenylalkylamines |
| CH548979A CH619924A5 (en) | 1975-01-20 | 1979-06-12 | Process for the preparation of phenylalkylamines |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH37979A CH612920A5 (en) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | Process for the preparation of phenyl(lower alkanoyl)amines |
| CH66276A CH618677A5 (en) | 1975-01-20 | 1976-01-20 | Process for the preparation of phenylalkylamines |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH548979A CH619924A5 (en) | 1975-01-20 | 1979-06-12 | Process for the preparation of phenylalkylamines |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125364A (fr) |
| AR (1) | AR221467A1 (fr) |
| AT (1) | AT354454B (fr) |
| AU (1) | AU503063B2 (fr) |
| CA (1) | CA1053251A (fr) |
| CH (4) | CH612920A5 (fr) |
| DE (1) | DE2601923A1 (fr) |
| DK (1) | DK19176A (fr) |
| ES (2) | ES444437A1 (fr) |
| FI (1) | FI760112A (fr) |
| FR (2) | FR2297614A1 (fr) |
| GB (2) | GB1508391A (fr) |
| IL (2) | IL48863A (fr) |
| MX (1) | MX3819E (fr) |
| NL (1) | NL7600566A (fr) |
| NO (3) | NO142907C (fr) |
| PT (1) | PT64718B (fr) |
| SE (2) | SE7600505L (fr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4308382A (en) * | 1975-01-20 | 1981-12-29 | Sterling Drug Inc. | 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine |
| US4339576A (en) | 1980-11-19 | 1982-07-13 | Sterling Drug Inc. | Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof |
| EP0052311A1 (fr) * | 1980-11-19 | 1982-05-26 | Sterling Drug Inc. | (Benzoylphényl-alkyl inférieur)-1 pipéridines et carbinols correspondants et leur préparation |
| US4396765A (en) | 1981-08-24 | 1983-08-02 | Sterling Drug Inc. | Amino-1-[(halophenyl)-lower-alkyl]piperidines |
| CA2319465C (fr) * | 1998-01-29 | 2013-03-19 | Viropharma Incorporated | Composes, compositions et methodes de traitement ou de prevention d'infections pneumovirales et de maladies associees |
| US6495580B1 (en) | 1998-01-29 | 2002-12-17 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
| AU2003258177A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
| AU2003258176A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases |
-
1976
- 1976-01-15 GB GB1595/76A patent/GB1508391A/en not_active Expired
- 1976-01-15 GB GB36594/77A patent/GB1508392A/en not_active Expired
- 1976-01-16 CA CA243,670A patent/CA1053251A/fr not_active Expired
- 1976-01-19 ES ES444437A patent/ES444437A1/es not_active Expired
- 1976-01-19 DK DK19176*#A patent/DK19176A/da unknown
- 1976-01-19 SE SE7600505A patent/SE7600505L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-19 FI FI760112A patent/FI760112A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-01-19 NO NO760169A patent/NO142907C/no unknown
- 1976-01-19 IL IL48863A patent/IL48863A/xx unknown
- 1976-01-20 CH CH37979A patent/CH612920A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 MX MX761297U patent/MX3819E/es unknown
- 1976-01-20 AR AR261969A patent/AR221467A1/es active
- 1976-01-20 JP JP51005396A patent/JPS51125364A/ja active Pending
- 1976-01-20 DE DE19762601923 patent/DE2601923A1/de not_active Withdrawn
- 1976-01-20 FR FR7601388A patent/FR2297614A1/fr active Granted
- 1976-01-20 NL NL7600566A patent/NL7600566A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-20 PT PT64718A patent/PT64718B/fr unknown
- 1976-01-20 CH CH66276A patent/CH618677A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-01-20 AU AU10478/76A patent/AU503063B2/en not_active Expired
- 1976-09-23 FR FR7628678A patent/FR2320294A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-14 ES ES458807A patent/ES458807A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-04-27 AT AT304378A patent/AT354454B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 IL IL7855523A patent/IL55523A0/xx unknown
-
1979
- 1979-06-12 CH CH548879A patent/CH619923A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-12 CH CH548979A patent/CH619924A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-26 NO NO793447A patent/NO143902C/no unknown
- 1979-10-29 NO NO793473A patent/NO793473L/no unknown
- 1979-12-28 SE SE7910737A patent/SE7910737L/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| EP0042781B1 (fr) | Nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 (pipéridyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 éthanone ou propanone, procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments | |
| EP0025192B1 (fr) | Acides oxiranne-carboxyliques substitués, procédé pour leur préparation, leur utilisation et médicaments les contenant | |
| EP0734379B1 (fr) | Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CH619923A5 (en) | Process for the preparation of phenylalkylamines | |
| FR2533564A1 (fr) | Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique | |
| EP0031753A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la (pipéridyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 éthanone, produits intermédiaires et procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments | |
| FR2480284A1 (fr) | Amines antihypertensives, leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant. | |
| DE2628570B2 (fr) | ||
| EP0237366A1 (fr) | Aminoalcools, leur procédé de préparation et leurs applications, notamment en thérapeutique | |
| US4005093A (en) | 2-Naphthyl-lower-alkylamines | |
| EP1050531A1 (fr) | Composés pyridiniques ou pipéridiniques substitués pour le traitement des maladies neurodégénératives | |
| EP0065295A1 (fr) | Dérivés de la tryptamine et de la thiényloxypropanolamine, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et préparation de celles-ci | |
| CH642348A5 (de) | Alkylthiophenoxyalkylamine. | |
| EP0220112B1 (fr) | Dérivés aromatiques substitués par un groupement (oméga-amino) alcanol à activité antimicrobienne, leur préparation et les compositions les contenant | |
| DE3301198A1 (de) | N-arylalkylamin-3-propoxypyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und deren verwendung | |
| US4008276A (en) | Phenyl-lower-alkylamines | |
| FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation | |
| EP0071175A2 (fr) | Acides phénylalkyloxiranecarboxyliques, procédé pour leur préparation, leur utilisation et médicaments les renfermant | |
| DE60202554T2 (de) | Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4069256A (en) | Anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines | |
| JP2561939B2 (ja) | 鎮痛薬として有用な１−［（４−モルホリニル）アルキル］−１ｈ−インドールおよびその製造方法 | |
| FR2508904A2 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques azotes anti-inflammatoires et immunoregulateurs et composition pharmaceutique les contenant | |
| BE569697A (fr) | ||
| EP0170583B1 (fr) | Sels d'ammonium dérivés de hexahydrodibenzodioxane, leurs intermédiaires, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |