DE2601923A1 - Phenylalkylamine - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Phenyl-niedrig-alky!amine, die als antiinf
!animator is ehe Mittel verwendbar sind.
Von einer sehr umfangreichen Klasse organischer Verbindungen verschiedenartigster Strukturtypen ist es bekannt, daß diese
als antiinflammatorische Mittel verwendbar sind, jedoch sind
viele derartiger antiinflammatorischer Mittel sauer, z.B.
Ct-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, die im allgemeinen als Ketoprofen
bekannt ist (Britische Patentschrift 1 164 585). Derartige saure Mittel wirken oft irritierend und in einigen Fällen
sind sie ulcerogen in Bezug auf die Schleimhaut des Magens, wenn sie oral verabreicht werden. Es besteht daher ein großes Bedürfnis
an antiinflammatorischen Mitteln, z.B. an Verbindungen, die eine basische Arninfunktion besitzen, die erwartetermaßen in Bezug
auf die Magenschleimhaut nicht irritierend sind. Obgleich die chemische Literatur zahlreiche Typen an aminsubstituierten
Verbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung beschreibt [s. z.B. U.S. Patentschriften 3 770 7^8, 3 803 127 (N-Phenylpolymethylenimine),
U.S. Patentschriften 3 772 311 und 3 773 772 (Polymethylenimino-niedrig-alkanoy!pyrazole), U.S. Patentschrift
3 773 9^4 (!-[-Aminopropyl]-phthalane), U.S. Patentschrift
60983.O/0908
ORIGINAL INSPECTED
601923
5 801 59^ (3-Amino-niedrig-alkylindole), U.S. Patentschrift
3 810 985 (4-Anilino-l,3,5-triazine) und französische Patentschrift
1 5^9 J542 (h- [Benzoylphenylmethyl] -morpholine)] ist
es nicht bekannt, daß derartige Verbindungen im Handel erhältlich sind, und es sind keine Verbindungen bekannt, die sich in
einem fortgeschrittenen pharmakologischen Porschungsstadium im
Hinblick auf eine mögliche kommerzielle Entwicklung befinden. Es wurde daher die Forschung im Hinblick auf ein wirksames
nicht-saures antiinflammatorisches Mittel für die kommerzielle Entwicklung fortgesetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft N-3-[R1-(Phenyl)-C-(=X)]-phenyl-niedrig-alkylamine,
die als antiinflammatorische Mittel verwendbar sind, mit der Formel
CHCH2-N=B
worin R^ Wasserstoff bedeutet oder ein oder zwei der folgenden
Reste bzw. Gruppen oder Atome, die gleich oder verschieden sein können: Niedrig-alkyl, Hydroxy, Niedrig-alkoxy, Trifluormethyl,
Niedrig-alkylmercapto, Niedrig-alkylsulfinyl, Niedrig-alkylsulfonyl
oder Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom; R2 bedeutet Wasserstoff oder Niedrig-alkoxy oder Hydroxy in
4-Stellung oder Niedrig-alkyl in den 2-, 4-, 5- oder 6-Stellungen;
R^ bedeutet Wasserstoff oder Niedrig-alkyl; die Gruppe
J=X bedeutet
C=O,
(worin R^, lediglich Wasserstoff oder Methyl in dem letzteren
Fall bedeutet) und N=B eine der Gruppen
609830/0908
-NH - C - R,
(CH,)
-N f C - Rt
I I
CH2 R4
.C6H5
-N V-R
?3
CH-R4
.oder
-NHCH
ι
ι
R,
worin R-, Wasserstoff oder Niedrig-alkyl bedeutet und gleich oder
verschieden sein kann, wenn dieser Rest mehr als einmal auftritt; Rh und Rp- bedeuten jeweils Niedrig«—alkyl, Rg und R7 bedeuten
jeweils Wasserstoff, Niedrig-alkyl, Cyclohexyl, Cyelohexylmethyl,
2-Cyclohexyläthyl, 3-Cyclohexylpropyl oder Benzyl; Z bedeutet
0, S oder N-Rg? Rg bedeutet Niedrig-alkyl oder Cyclohexyl] und
η bedeutet eine der ganzen Zahlen 1, 2 und 3·
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R^
Wasserstoff darstellt oder eine oder zwei der folgenden Gruppen oder Atome bedeutet, die gleich oder verschieden sein können:
Niedrig-alkyl, Niedrig-alkoxy oder Halogen; R2 bedeutet Wasserstoff
oder Niedrig-alkoxy oder Hydroxy in 4-Stellung; und N=B bedeutet eine der Gruppen
6098 3 0/0908
(CH2)n
-CX
«-Ν
Z oder
-NHCH(CH,) N
R3 Λ "
worin Rg Wasserstoff, Niedrig-alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethy1
2-Cyclohexyläthyl oder 3-Cyclohexylpropyl bedeutet; R7. bedeutet
Wasserstoff; Z bedeutet Sauerstoff; und R.,, R2^ und η besitzen
die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, wie sie
vorstehend beschrieben wurden, sind diejenigen, worin R^ Wasserstoff
bedeutet oder eine bis zwei der folgenden Gruppen oder Atome, die gleich oder verschieden sein können: Niedrig-alkoxy
oder Halogen; R~ bedeutet Wasserstoff; ^^C=X bedeutet
C=O ,
CH2,
C=NOH oder
bedeutet eine der Gruppen
(CH2»n
; und N=B
-N Z oder
-NHCH(CH-,) N
1 <i η «
609830/09 0 8
worin Rg Wasserstoff, Niedrig-alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl,
2-Cyclohexyläthyl oder ^-Cycloheicylpropyl bedeutet;
R„ bedeutet Wasserstoff; Z bedeutet Sauerstoff; η bedeutet
die ganzen Zahlen 1 oder 2; und R-, und R^ besitzen die vorstehend
angegebenen Bedeutungen.
Ebenfalls innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegen die Verbindungen der Formel
Ia
worin die Gruppe _^^C=X die Gruppe^^^- C=O bedeutet und R^
eine Niedrig-alky!gruppe darstellt oder worin die Gruppe ^^ C=X
die Gruppe^^= CHNHp darstellt und R^ Wasserstoff bedeutet.
Die vorliegend verwendeten Ausdrücke Niedrig-alkyl und Niedrigalkoxy
bedeuten gesättigte einwertige aliphatische Reste einschließlich verzweigtkettiger Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy
und Isobutoxy.
Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe J**""::C=X die
Gruppe _^-—- C (R-,) OH darstellt, worin R^ Wasserstoff bedeutet,
werden durch Umsetzung eines geeigneten 3-[Ri-(Phenyl)-CO]-phenyl-niedrig-alkanoyl-halogenids
der Formel III (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Säure der Formel II mit einem
Thionylhalogenid) mit einem geeigneten Amin der Formel IV, H-N=B,
und Reduktion des erhaltenen 3-[Ri-(Phenyl)-CO]-phenyl-niedrigalkanoylamins
der Formel V mit einem im Hinblick auf die Reduktion von Amiden zu Aminen wirksamen Reagens, beispielsweise
einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, einem Trialkylaluminium-
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oder Dialky!aluminiumhydrid,hergestellt. Das Verfahren wird
durch die folgende Reaktionsfolge veranschaulicht:
CHCO-HaI
CHCO-N=B
worin R^, Rp, R-, und N=B die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen und Hai Halogen bedeutet. Die Herstellung des Säurehalogenids
wird entweder mit oder ohne einem Lösungsmittel durch Erhitzen der Säure mit einem molaren Überschuß von Thiony!halogenid
durchgeführt. Die Überführung des Halogenids in das Amid
der Formel V wird durch Umsetzung des Halogenids mit dem Amin in Gegenwart eines Säure-Acceptors, z. B. eines Alkalimetallcarbonats
oder -bicarbonats, eines Tri-nledrig-alkylamins oder
eines Überschusses des Amins. H-N=B durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Methylendichlorid, Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt.
Die Reduktion des Amids mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dibutylather, durchgeführt.
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Wie durch die vorstehende Reaktion angezeigt, führt die Reduktion der 3-[R1-(Phenyl)-CO]-phenyl-niedrig-alkanoy!amine der
Formel V auch zur Reduktion der Carbonylgruppe des R.-Phenyl)-CO-Teils
der Carbinolgruppe^^ CHOH. Diese Reduktion kann
gewüns ent enf alls durch Schützen der Carbony lgruppe des R^-(PlIenyl)-C0-Teils
mit einer Ketalgruppe, z.B. dem Äthylenglykolketal,
vermieden werden. Die Ketale werden durch Reaktion der Carbony!verbindung mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren
Katalysators unter dehydratisierenden Bedingungen hergestellt. Die Ketalgruppe kann dann durch Hydrolyse während einer späteren
Stufe nach der Reduktion der Amid-Funktion entfernt werden.
Alternativ können, wenn die Carbonylgruppe in die Carbinolgruppe
reduziert wird, die Carbinolgruppen in die Ketone reoxidiert werden, wenn Verbindungen, in denen ^n C=X eine Carbonylgruppe
darstellt, erwünscht sind. Bevorzugte Oxydationsmittel für diesen Zweck sind Chromsäure oder Salpetersäure/Perchlorsäure,
und es ist bevorzugt, die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, durchzuführen, wenn Chromsäure das
Oxydationsmittel ist und in 1,2-Dimethoxyäthan, wenn Salpetersäure/Perchlorsäure
das Oxydationsmittel ist.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin ZlT^C=X eine Carbony lgruppe darstellt and Rp eine Hydroxy-
oder Niedrig-alkoxygruppe in 4-Stellung ist, umfaßt die
Acylierung eines Phenyl-niedrig-alkylamins der Formel VI mit einem Benzosäure-halogenid der Formel VII, R^-(Phenyl)-CO-HaI^
unter Friedel-Crafts-Bedingungen, wie es durch die folgende Reaktion dargestellt wird:
JC1
R1-(phenyl)
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worin R1, R.
„, R-,, N=B und Hal die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen. Die Reaktion wird durchgeführt, indem man das
Amin der Formel VI zu einer gerührten Mischung des Säurechlorids und einer geeigneten Lewissäure, die als Friedel-Crafts-Katalysator
dient, z.B. einem Aluminiumhalogenid oder Ferrichlorid, zugibt. Ein bevorzugter Katalysator ist ein Aluminiumhalogenid,
Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe 2""^ C=X eine
Carb'ony!gruppe darstellt s können auch durch Umsetzung eines
jJ-Benzoylphenyl-niedrig-alkyl-p-toluolsulfonats der Formel VIII
mit einem Amin H-N=B in Gegenwart eines Säure-Acceptors gemäß
der Reaktion:
CHCH2OTs
+ H-N=B
VIII
HCH2-N=B
worin R1 , R,
und N=B die vorstehend angegebenen Bedeutungen
1' ll2J ll3
besitzen und Ts die p-Toluolsulfonylgruppe darstellt, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktanzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder einem Niedrig-alkanol, durchgeführt. Geeignete Säure-A c c ept or en sind Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate oder ein Überschuß des Amins H-N=B.
besitzen und Ts die p-Toluolsulfonylgruppe darstellt, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktanzen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder einem Niedrig-alkanol, durchgeführt. Geeignete Säure-A c c ept or en sind Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate oder ein Überschuß des Amins H-N=B.
Die Tosylate der Formel VIII ihrerseits werden durch eine Abfolge von Reaktionen hergestellt, die umfaßt: die Reduktion mit einem
Alkalirnetall-borhydrid eines 3-Bromphenyl-niedrig-alkanaldehyds
in das entsprechende 3-Bromphenyl-niedrig-alkanol; die Reaktion
des letzteren mit Dihydropyran in Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einiger Tropfen an konzentrierter Salzsäure
zur Herstellung des entsprechenden 3-Bromphenyl-niedrigalkan-tetrahydropyranyläthers;
die Reaktion des letzteren mit Buty!lithium, gefolgt von einem geeigneten R,-(Phenyl)-nitril
und Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppe; und die Reaktion
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des erhaltenen 3-Benzylphenyl-niedrig-alkanols mit p-Toluolsulfonylchlorid
in Gegenwart von Pyridin. Die I^ethode wird durch die folgende Reaktionsabfolge veranschaulicht:
CHCH2OH
CHCH2OTs
CHCH2O.
VIII
worin R^, R2 und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
und Ts die p-Toluolsulfony!gruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe "^Z-C=X die
GruppeJHHlUr:G(R_)OH darstellt, worin R^, Wasserstoff oder eine
Niedrig-alkylgruppe darstellt, werden durch Umsetzung eines
jJ-Halogenphenyl-niedrig-alkylamins der Formel IX mit einem
Niedrig-alkyllithium in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthylather, und Umsetzung des erhaltenen Aryllithiums der Formel IXa direkt entweder mit einem R^-(Phenyl)-carboxaldehyd der Formel XX oder R.-(Phenyl)-carbonitril der
Formel XXI (zur Herstellung der Verbindungen, worin R-* Wasser-
GruppeJHHlUr:G(R_)OH darstellt, worin R^, Wasserstoff oder eine
Niedrig-alkylgruppe darstellt, werden durch Umsetzung eines
jJ-Halogenphenyl-niedrig-alkylamins der Formel IX mit einem
Niedrig-alkyllithium in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthylather, und Umsetzung des erhaltenen Aryllithiums der Formel IXa direkt entweder mit einem R^-(Phenyl)-carboxaldehyd der Formel XX oder R.-(Phenyl)-carbonitril der
Formel XXI (zur Herstellung der Verbindungen, worin R-* Wasser-
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stoff bedeutet) oder mit einem Rj-(Phenyl)-niedrig-alkylketon
der Formel XXII (zur Herstellung der Verbindungen, worin R-*
Niedrig-alkyl bedeutet) hergestellt. Während des Reaktionsablaufes des Aryllithiums mit einem Aldehyd wird aus nicht
ganz verständlichen Gründen ein Teil des Carbinolprodukts (C=X bedeutet CHOH) zu dem Keton oxydiert und in derartigen
Fällen ist es erforderlich, das rohe Produkt mit einem Alkalimetall-borhydrid,
wie nachstehend beschrieben, zu reduzieren.
Die 3-Halogenphenyl-niedrig-alkylamine der Formel IX ihrerseits
können durch eine von zwei Methoden in Abhängigkeit der Identität der Gruppe N=B in dem Endprodukt hergestellt werden. Die Verbindungen
der Formel IX, worin N=B eine sekundäre Aminogruppe darstellt, werden hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden
primären Amins mit einem jJ-Halogenphenyl-niedrig-alkanal der
Formel X und anschließende Reduktion der erhaltenen Schiff'sehen Base
mit einem Alkalimetallborhydrid.Die Verbindungen der Formel IX, worin N=B eine tertiäre Aminogruppe darstellt,werden hergestellt
durch Umsetzung eines 3-Halogenphenyl-niedrig-alkanals der Formel
X mit einem sekundären Amin, Überführung des erhaltenen j/-Halogenphenylvinylamins
der Formel XI in das Iminiumsalz der Formel XII durch Umsetzung des ersteren mit einer Mineralsäure bzw. anorganischen
Säure und Reduktion des Iminiumsalzes mit einem Alkalimetall-borhydrid. Die Kondensation des Aldehyds mit dem Amin in
dem letzteren Verfahren wird vorzugsweise in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol,
unter Rückflußtemperatur desselben in einem Wasserabscheider durchgeführt, der verwendet wird, um das nach Maßgabe seiner
Bildung gebildete Wasser zu sammeln. Die Reduktion des Iminiumsalzes mit einem Alkalimetall-borhydrid wird in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z.B. einem Niedrig-alkanol oder Dimethylformamid
(DMF) durchgeführt. Das Gesamtverfahren wird
durch die folgende Reaktionsfolge dargestellt:
609830/0908
CHCHO + H-N=B Hal
CHCH2-N=B
IX
(N=B stellt eine .sekuhd. Aminogruppe dar)
CHCH2-N=B
?3
HCH2-N=I
IXa
?3
=CH-N=B
Hai
?3
CHCH2-N=B
Λ2 IX
(N=B stellt eine tert."Amino· /h gruppe dar)
. Hal
^3 Θ
CHCH=N=B
XI XII
H-N=B
Hal
?3
CHCHO
609830/0
worin R1, R0, R,, N=B und Hal die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen und XS-^ ein Anion der anorganischen bzw. Mineralsäure
darstellt.
Die vorstehend beschriebenen Methoden werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet, worin IH^C=X entweder eine
Carbonylgruppe T^C=O oder eine Carbinolgruppe ^^(R^)011 darstellt,
worin R^ entweder Wasserstoff oder eine Niedrig-alkylgruppe
bedeutet. Die Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe 3ümC=X die anderen angegebenen Bedeutungen besitzt, werden durch
einfache chemische Umwandlungen einschließlich der Carbonyl- oder Carbinolgruppen hergestellt. Somit werden Verbindungen, worin die
Gruppe JITC=X die Gruppe^: C (R^)H darstellt, worin R, entweder
Wasserstoff oder Niedrig-alkyl bedeutet, durch katalytische Reduktion
des entsprechenden Carbinols "^rC(RO OH mit Wasserstoff in
Gegenwart von Perchlorsäure hergestellt. Ein bevorzugter Katalysator
ist Palladium auf Aktivkohle und es ist bevorzugt, die Reaktion in Eisessig als Lösungsmittel durchzuführen. Die Reduktion
wird bei einem Druck im Bereich von 2,8 - 7 at (4o bis 100 p.s.i)
durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin ^C=X die Gruppe "^Ξ C=CHp
darstellt, werden durch Dehydrierung des Methylcarbinols und
\ /CH3
worin "^rC=X die Gruppe ^C darstellt, mit konzentrierter
Schwefelsäure hergestellt. Die Reaktion wird durch Rückflußkochen einer- Lösung des Carbinols und der Schwefelsäure in einem
Niedrig-alkanol-Lösungsmittel durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I, worin J^C=X die Gruppe _2H^"C=N0H
darstellt, werden aus den entsprechenden Ketonen (J^rC=X ist
[^rC=O) durch Erhitzen der letzteren mit Hydroxylamin in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Niedrig-alkanol, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I, worin J^C=X die Gruppe CHNH2
darstellt, werden durch Reduktion der entsprechenden Oxime (J^-C=X ist 21^C=NOH) mit Natrium in einem Niedrig-alkanol
hergestellt. Die Verbindungen der Formel I, worin^uC=X die
]^ darstellt, sind neben ihrer Verwendbarkeit als
609830/0908
pharmazeutisch wirksame Verbindungen wie nachstehend beschrieben ebenso als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen
worin J2^ c=x die Gruppe JI^CHNH2 darstellt, verwendbar.
Die Verbindungen der Formel I, worin "^IZC-X die Gruppe
2HH^ CHN (CH-, )2 darstellt, werden aus den entsprechenden primären
Aminen durch Behandlung der letzteren mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure hergestellt.
Die Verbindungen der Formel Ia, worin J^r C=X die Gruppe "IH^ C=O
darstellt, werden durch Reaktion eines 3-(Phenyl-CO)-phenyl-CHRy
halogenids der Formel XIII mit Morpholin gemäß der Reaktion:
CH-HaI y Ny
+ H-N O ^ la
XIII
worin R- und Hai die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
hergestellt. Die Reaktion wird durch Umsetzung einer Lösung des Halogenids mit einem molaren Überschuß von Morpholin bei Raumtemperatur
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder DMF, durchgeführt. Ein bevorzugtes
Lösungsmittel ist DMF.
Die Verbindungen der Formal Ia, worin die Gruppe ^zC=X. die Gruppe
2^rCHNHg darstellt, werden aus den entsprechenden Verbindungen,
worin-21^rC=X die Gruppe H^C=O darstellt, durch Überführung der
letzteren in das Oxim und Reduktion des letzteren zu dem Amin
wie vorstehend beschrieben hergestellt.
Die Amine der Formel IV, worin -N=B die Gruppe
609830/0908
-NH-
-N-C-R,
oder
-NHCH(CH-)„N
I /.Ti
CH-R,
R4 CH2. R4
Ki
C6«S .
C6«S .
darstellt, sind bekannte Verbindungen.
Die Amine, worin -N=B die Gruppe
Die Amine, worin -N=B die Gruppe
RTy
.(CH3)p
worin η 2 ist, darstellt, sind ebenfalls bekannt und wurden allgemein in der U.S. Patentschrift J>
2^8 215 beschrieben.. Wie dort beschrieben, werden diese durch katalytische Reduktion
über Platinoxid geeigneter R^-, Rg- oder R„-substituierter pyridine,
die im Handel erhältlich sind, hergestellt.
Die Amine, worin N=B die Gruppe
worin η die
ganze Zahl 1 darstellt und R„ Wasserstoff ist, darstellt, wer- ·
den durch Rückflußkochen einer Mischung eines geeigneten Alkandionsjvon
Ammoniumacetat und Eisessig und katalytische Reduktion über Platinoxid des erhaltenen 2-R-,-5-Rg-Pyrrols gemäß der
Reaktionsabfolge:
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HOAc
ν
/
Ar
AA
6H
worin R-, und Rg die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
hergestellt.
Alternativ werden die Amine a worin -N=B die Gruppe
-κ
worin η die Zahl 1 darstellt und R7 Wasserstoff ist, bedeutet,
durch Reaktion eines Grignard-Reagens RgMgHaI mit einem 4~R.,-4·
Halogenbutyronitril R^-CH-(HaI)-(CHg)2-CN, direkte Cyclisierung
des erhaltenen l-Amino-l-Rg-^-R^-^-halogenbutens und katalytische
Reduktion des erhaltenen 2-Rg-5-R-2~i!-j5-Dihydropyrrols gemäß der
Reaktionsfolge
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CN
Hal
■Ν
Hal
worin Fw, Rg und Hal die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
hergestellt.
Die Amine, worin -N=B die Gruppe
darstellt, werden vorteilhafterweise wie die Amine, worin -N=B
die Gruppe
R,
worin η die Zahl 2 bedeutet, darstellt, durch katalytische
Reduktion . über Platinoxid des entsprechenden 4-Rg-Pyridins
hergestellt.
Die Amine, worin -N=B die Gruppe
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-N
worin R, und R7 Wasserstoff bedeuten und η die ganze Zahl 3 ist
und Rg die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, werden
durch Beckmann-Umlagerung eines geeigneten Rg-substituierten Cyclohexanonoxims und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des
erhaltenen Lactams gemäß der Reaktion
hergestellt.
Die Amine der Formel VI, worin -N=B die Gruppe
-N Z
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worin Z O ist, darstellt, werden gemäß dem in der britischen
Patentschrift 835 717 beschriebenen Verfahren hergestellt, das
das Überleiten einer verdampften Mischung eines Glykoläthers der Formel
OH OH
zusammen mit Ammoniak und Wasserstoff über einen Hydrierungs/ Dehydrierungskatalysator auf der Basis von entweder Nickel oder
Kobalt bei einer Temperatur von 150 - 250°C umfaßt. Ein bevorzugter Katalysator ist Nickel auf Kieseiguhr.
Die Amine der Formel IV, worin -N=B die Gruppe
-N Z
worin Z S ist, darstellt, werden vorzugsweise nach den von Idson et al in J. Am. Chem. Soc. 7β, 2902 (1952O beschriebenen
Methoden hergestellt, die entweder die Reaktion von Natriumsulfid mit einem geeigneten bis-2-Halogenäthylamin
H"N Hai
R6
oder die Reaktion von Ammoniak mit einem geeigneten bis-2-Halogenäthylsulfid
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R6
worin R-* und R/- die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
und Hai Halogen bedeutet, umfassen.
Die 3-[Ri-(Phenyl)-C0]-phenyl-niedrig-alkansäuren de** Formel II,
worin R2 Wasserstoff oder Niedrig-alkyl ist, sind allgemein bekannte
Verbindungen, die nach in der britischen Patentschrift 1 164 585 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Obgleich
die Verbindungen der Formel II, worin R2 eine Hydroxygruppe ist,
auch nach den zur Herstellung der Verbindungen, worin Rp Wasserstoff
oder eine Niedrig-alky!gruppe ist, verwendeten Methoden
hergestellt und die so hergestellten Verbindungen der Formel II wie vorstehend beschrieben in die Endprodukte der Formel I übergeführt
werden können, ist es bevorzugt, die Verbindungen der Formel I9 worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, herzustellen
aus einer 4-Niedrig-alkoxyphenyl-niedrig-alkansäure durch Überführung
der letzteren in das entsprechende Säurehalogenidj Überführung des letzteren in das entsprechende 4-Niedrig-alkoxyphenylniedrig-alkanoylamid
durch Reaktion des Säurehalogenids mit einem Amin H-N=B und Reduktion des erhaltenen Amids mit einem im Hinblick
auf die Reduktion von Amiden in Amine wirksamen Reagens, beispielsweise einem Alkalimetall-aluminiurnhydrid; Reaktion
des erhaltenen Amins mit einem Säurehalogenid R^-(Phenyl)-CO-HaI
unter Verwendung von Friedel-Crafts-Bedingungen und schließlich Abspaltung der Niedrig-alkoxygruppe unter Freisetzung der Hydroxygruppe
unter Verwendung von allgemein bekannten Methoden, wie Erhitzen mit Bromwasserstoffsäure. Das Verfahren wird durch den
folgenden Reaktionsablauf· veranschaulicht:
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HCQOH
CHCO-Hal
H-N=B
CHCO-N=B
CHCH2-N=B
worin R > R^* R^ >
N=3 und Hal die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen. Die Reactionsbedingungen für die ersten vier
Reaktionen in diesem Reaktionsablauf wurden vorstehend beschrieben und die Abspaltung des Äthers mit Bromwasserstoffsäure stellt
eine übliche, dem organischen Chemiker allgemein bekannte Reaktion
dar. -5^
Die 3-Haiogenphenyl-niedrig-alkanale der Formel X werden über die
Darzens'sche Glycidsäureester-Konder.saticn durch Reaktion eines
5-Halogen-niedrig-alkanophenons mit einem Niedrig-alkyl-halogenacetat
in Gegenwart eines Aikalimetall-alkoxids und Verseifung und Decarboxylierung des erhaltenen Glycidsäureesters hergestellt.
Das Verfahren wird durch den folgenden Reaktxonsablauf dargestellt:
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CO-R.
Hal
+ HaI-CH2COOtAlkyl
*3
:—CHCOO-Alkyl
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen
der Formeln I und Ia und deren Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formeln I und Ia in Form der freien Base
werden in die Form der Säüreadditionssalze übergeführt durch Einwirkung einer Säure auf die Base. £i?S£so kann die freie Base
aus der Form der Säüreadditionssalze in üblicher" WeTse freigesetzt
wurden, d.h. durch BehäiValung der Salze mit kalten, schwachen
wässrigen Basen, ζ .B'. Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten.
Die auf diese Weise freigesetzten Basen können mit der gleichen r&eT einer anderen Säure unter Wiedergewinnung
des gleich^ oder eines anderen Säureadditionssalzes .umgesetzt;"'
^tr-aen. Auf diese Weise sind die neuen Basen und sämtliche ihrer
'Säüreadditionssalze rasch untereinanöer überführbar.
Es wird somit ersichtlich, daß die Formeln I und Ia nicht nur die strukturelle Konfiguration der Basen der-Formeln I und Ia darstellen,
sondern auch die wesentlichen strukturellen Merkmale, die bei allen Verbindungen der Formeln I und Ia gemeinsam sind,
ob sie nun in Form der freien Base oder in Form der Säüreadditionssalze
der Base vorliegen , Es wurde gefunden,
daß auf Grund dieser gemeinsamen strukturellen Merkmale die Basen und deren Säureadditionssalze eine inherente pharmakologische
Aktivität des nachstehend eingehender beschriebenen Typs besitzen. Diese inherente pharmakologische Aktivität kann in wertvoller
Weise für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden, indem
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man die freien Basen selbst oder die Säureadditionssalze verwendet,
die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet wurden, d.h. Säuren, deren Anione in Bezug auf den Lebewesen-Organismus
bzw. tierischen Organismus bei den effektiven Dosen der Salze unschädlich sind, derart, daß die den gemeinsamen, durch die
freien Basen repräsentierten Strukturmerkmalen innewohnenden erwünschten Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die auf die
Anionen zurückzuführen sind, beeinträchtigt werden.
Bei der Verwendung dieser pharmakologischen Aktivität der erfindungsgemäßen
Salze ist es natürlich bevorzugt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu verwenden. Obgleich eine Unlöslichkeit in
Wasser?eine hohe Toxizität oder das Fehlen kristalliner Eigenschaften
einiger spezieller Salzspezien für die Verwendung als solche bei einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung ungeeignet
oder weniger erwünscht machen kann, können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze zu den entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren
Basen durch Zersetzung der Salze mit einer wässrigen Base, wie vorstehend ausgeführt, übergeführt werden oder alternativ in
jedes gewünschte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz durch doppelte, das Anion betreffende Zersetzungsreaktionen,
z.B. durch Ionenaustauscher-Verfahren, übergeführt werden.
Überdies sind die Jjalze, abgesehen von ihrer Verwendung bei pharmazeutischen
Anwendungen, als Charakterisierungs- oder Identifizierungsderivate
der freien Basen oder bei Isolierungs- oder Reinigungsverfahren-verwendbar. Wie bei allen Säureadditionssalzen
können derartige Salzderivate^ ~für "eine Charakterisierung
oder Reinigung gewünseirfrenfalls zur Regeneration der pharmazeutisch
annehmbaren freien Basen durch Reaktion der Salze mit einer wässrigen B.ase verwendet werden oder alternativ in ein pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz, z.B. durch Ionenaustausch
verfahr en, übergeführt werden.
Aus dem Vorstehenden geht hervor, daß sämtliche Säureadditionssalze
der neuen Basen verwendbare und wertvolle Verbindungen sind, ungeachtet der Gesichtspunkte in Be:zug auf Löslichkeit, Toxizität,
physikalische Form und dergleichen ;und daß diese somit in den Bereich
der vorliegenden Erfindung ,fallen.
6 09830/0308
Das neue Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht somit
auf dem Konzept bzw. der Grundstruktur der Basen und kationischen Formen der neuen N- i3-[R1-(Phenyl)-C(=X)}-phenyl-niedrigalkyl]-amine
und nicht auf irgendeinem mit den Salzformen der Verbindungen in Zusammenhang stehenden speziellen Säureteil oder
Säureanion. Vielmehr sind die Säureteile oder Anionen selbst^
die mit den Salzformen verknüpft sind, weder neu noch kritisch und daher kann jedes Säureanion oder jede säureähnliche Substanz,
die zur Salzbildung mit den Basen befähigt ist, verwendet werden. Tatsächlich besitzen in wässrigen Lösungen sowohl die Form der
Base als auch die Form des wasserlöslichen Säureadditionssalzes der erfindungsgemäßen Verbindungen ein gemeinsames protoniertes
Kation oder Ammoniumion.
Somit sind geeignete Säureadditionssalze diejenigen, die sich
von verschiedenen Säuren ableiten, wie Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, oC-Mercaptopropionsäure, Apfelsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Succinamidsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Benzoesäure, 4-Methoxybenzoesäure,,. Phthalsäure, Anthranilsäure,
1-Naphthalincarbo.nsäure, Zimtsäure s Cyelohexancarbonsäure,
Mandelsäure, Tropasäure3 !Crotonsäure,, Acetylendicarbonsäure,
Sorbinsäure, 2-Furancarbonsäure, Cholsäure, Pyrencarbonsäure,
2-Pyridincarbonsäure,, 3=-lndolessllsaöre^-.Ghinasäurea SuIfamidsäure,
Methansulfonsäres Xsäthionsäure, Be^n^p^iAfonsäjiri
p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfinsäure^_Butylarsonsäure (butylarsonic
acid), Diäthylphosphonsäure (diethy!phosphonic acid) 3
p-Aminophenylarsinsäure (p-aminopheny!arsinic acid), P-henylantimonsäure
(phenylstrbnifTli&idX, phenylphosphinige Säure
(phenylphösphinous^ac3.d77 Methylphosphinsäur^ (methylphosphinic
acid), Phenylphosphinsäure (pheny!phosphinic acid), Fluorwasserstoffsäure,
Chlorwasserstoffsäure 3 Bromwasserstoffsäure, Jodwasserst
off säure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Cyanwasserstoffsäure, Phosphorwolframsäure
(phosphotungstic acid), Molybdänsäure, Phosphormolybdänsäure (phosphomolybdic acid), Pyrophosphorsäure, Arsensäure, Picrinsäure,
Picrolonsäure, Barbitursäure, Bortrifluorid und dergl.
Die Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man die freie Base und die Säure in einem organischen Lösungsmittel umsetzt
609830/0908 "
und das Salz direkt oder durch Konzentrierung der Lösung isoliert.
Auf Grund der Anwesenheit von zumindest einem bis zu vier asymmetrischen
Zentren in den erfindungsgemäßen Verbindungen d.h.
das der Pheny!gruppe benachbarte Kohlenstoffatom, an das
die Gruppe R, geknüpft ist, und die verschiedenen asymmetrischen Zentren in der Gruppe -N=B, an die die Gruppen R-*, R^, R1-, R^
und R„ geknüpft sind - können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in stereochemisch isomeren Formen vorliegen, die alle als in den Bereich der Erfindung fallend anzusehen sind. Gewünschtenfalls
kann die Isolierung oder die Bildung einer speziellen stereochemischen Form durch Anwendung aus dem Stand der Technik
bekannter, Prinzipien erfolgen.
Auf Grund von pharmakologischen Standard-Testverfahren wurde gefunden,
daß die Verbindungen der Formeln I und Ia eine antiinflammatorische
Aktivität besitzen und als antiinflammatorische Mittel verwendbar sind. Es wurde auch gefunden, daß bestimmte
Verbindungen der Formel I eine antivirale Aktivität besitzen und somit auch als antivirale Mittel verwendbar sind. Die antiinflammatorische
Aktivität wurde bestimmt 1) unter Verwendung des Tests der Inhibition eines Karrageen-induzierten Fußödems, der im wesentlichen
von Van Arman et al, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 150, 328 (1965) gemäß der Modifikation von Winter et al, Proc. Soc.
Exp. Biol. und Med. 111, 5^4 (!962) beschrieben wurde, und
2) unter Verwendung einer Modifikation des Tests der Inhibition einer Adjuvans-induzierten Arthritis der von Pierson, J. Chronic
Diseases V6_, 863 (1963) und Glenn et al, Am. J. Vet. Res, 26,
118ο (1965) beschrieben wurde.
Die antivirale in vitro Aktivität der Verbindungen gegenüber Herpes
simplex Viren vom Typ 1 und 2 wurde durch Zugabe der Verbindungen zu mit Herpes-Virus infizierten Gewebekulturen ermittelt.Einfache
Schichten(Monoschichten")von Gewebekultüren .(3SC, Zellenauskleidung
[cell line], Affenniere) wurden mit 100 TCID50 (infektiöse Dosis™
der Gewebekultur [Tissue Culture Infectious Dose™]) von infektiösen
Viren infiziert. Nach einer einstündigen Virusadsorption wurde frisches Nährmedium (maintenance medium), das verschiedene
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Konzentrationen der Test-Verbindung enthielt, zu den einfachen
Schichten zugegeben. Die Kulturen wurden dann bei 36 - 370C inkubiert
und nach 48 und 72 Stunden wurden die Kulturen mikroskopisch untersucht. Das Virus-Wachstum bei den infizierten
Kontrollrohren sowie bei denjenigen, die inaktive Verbindungen enthielten, zeigte sich durch Bildung charakteristischer cytopatischer
Effekte mit einer Zerstörung der Zellen. In Anwesenheit einer aktiven Verbindung wuchsen die Zellen normalerweise
analog denjenigen in der Kontrollgewebekultur. Gleichzeitig mit der antiviralen Untersuchung wurde die Toxizität einer
jeden Verbindung in getrennten Kulturen untersucht. Es wurden identische Konzentrationen der Testverbindung zu den einfachen
Schichten der Gewebekultur in Abwesenheit des Virus zugefügt.Diejenigen
Konzentrationen an Verbindung,die toxische Wirkungen in Bezug auf die Zellen zeigen,wurden bei der antiviralen Bestimmung nicht
in Betracht gezogen. Die Aktivität der Verbindungen wurde in Form der minimalen inhibierenden Konzentration (MIC) ausgedrückt,
wobei der MIC-Wert die niedrigste Konzentration der Testverbin-"dung
angibt, die das Wachstum des Virus vollständig inhibiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden zur Verwendung bei ihrer Einarbeitung in Form einer Einheitsdosierung als Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung,
entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Adjuvantien, wie Caleiumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat,
Gümmiarabicum und dergl. Weiterhin können die Verbindungen für
die orale Verabreichung in wässrigem Alkohol, GIykol oder öllösungen
oder Öl-Wasser-Emulsionen in der gleichen Weise,wie
herkömmliche Arzneimittelsubstanzen hergestellt werden, formuliert werden.
Die Molekülstrukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden
unter Zugrundelegung des Studiums ihrer Infrarot-, Ultraviolett- und NMR-Spektren ermittelt und durch die Übereinstimmung zwischen
berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalyse der Elemente bestätigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sämtliche
Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
809830/09OS
Herstellung von Amin-Zwischenstufen
Herstellung 1
In drei getrennten Ansätzen wurden 33*8 g (0,20 Mol) Anteile
von 2-Benzylpyridin, jeweils in einer Lösung von ca. 225 ml. Äthanol und 22 ml konz. Salzsäure, über 4,0 g Anteilen eines
Platinoxid-Katalysators bei einem Druck von ca. 3,8 at (52J- p.s.i.)
Wasserstoff und bei einer Temperatur von ca. 55 - 6l°C reduziert. Nach der Vervollständigung der Reduktion bei jedem Ansatz wurde
der Katalysator durch Filtration entfernt, mit geringen Anteilen Äthanol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden auf ein
Volumen von ca. 80 ml eingedampft und auf ca. 500 ml mit siedendem
Aceton verdünnt. Der ausfallende Feststoff wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und unter Erzielung einer Gesamtausbeute
von 124,8 g 2-C/clohexylmethylpiperidin-hydrochlorid mit einem
Fp. von 2ll-2l3°C getrocknet. Die freie Base wurde aus dem Hydrochlorid durch Neutralisation einer wässrigen Lösung des letzteren
mit Kaliumcarbonat, Extraktion der öligen Base in Benzol, Eindampfen
der Benzollösung zur Trockne und Destillation des verbliebenen Öls im Vakuum bei 55 - 59°C/0,27 mm .Hg freigesetzt. Es
wurden 89,4 g 2-Cyclohexylmethylpiperidin erhalten.
Man erhitzte eine Mischung von 15*52 g (0,10 Mol) 2-Phenylpiperidin
und 15 ml konz. Salzsäure und 2,0 g Platinoxid in 185 ml Äthanol in einer Druckflasche und schüttelte in einer Parr-Hydriervorrichtung
unter einem Wasserstoffdruck von 3,9 at (55 p.s.i.)
bei einer Temperatur von ca. 60 C. Nach Vervollständigung der
Reduktion nach ca. 8 Stunden wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat auf ca. 50 ml konzentriert und mit
200 ml Aceton verdünnt. Der sich abscheidende Feststoff wurde gesammelt und unter Erzielung von 14,54 g 2-CyclohexyIpiperidinhydrochlorid
mit einem Fp. von 251 - 253°C getrocknet.
Kan erhitzte eine Mischung von 9,1 g (0,05 Mol) 2-Stilbazol
(Shaw et al, J. Chera. Soc. 1933, 77-79) und 1,0 g Platinoxid in
609830/0908
einer Lösung von 24o ml Äthanol und 10 ml konz. Salzsäure in
einer Druckflasche und schüttelte in einer Parr-Hydriervorrichtung
bei einem Wasserstoffdruck von ca. 3*9 at (55 p.s.i.) und
bei einer Temperatur von ca. 6o°C. Nach Vervollständigung der Reduktion nach ca. 8 Stunden wurde der Katalysator durch Filtra
tion entfernt, das Filtrat auf ein Volumen von ca. 50 ml eingeengt und mit ca. 200 ml Aceton verdünnt. Der sich abscheidende
Feststoff wurde gesammelt und unter-Srzielung von 9*6 g
2-(2-Cyclohexyläthy1)-piperidin-hydrochlorid mit einem Fp. von
155 - 156°C getrocknet.
Man erhitzte eine Lösung von 78,1 g (0,84 Mol) 4-Methylpyridin
und 89,0 g (0,84 Mol) Benzaldehyd in I03 g Essigsäure-anhydrid unter Rühren unter Rückfluß während 24 Stunden. Die Mischung
wurde dann unter Erzielung eines zähflüssigen Öls im Vakuum konzentriert und der Rückstand in heißem Äthanol gelöst. Der
sich abscheidende Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol unter Erzielung von 57,9 g 4-Styrylpyridin mit einem Fp. von
°C umkristallisiert.
Das letztere (36,2 g, 0,2 Mol) wurde in 220 ml absolutem Äthanol
und 30 ml konz. Salzsäure über 3,0 g Platinoxid unter einem
Wasserstoffdruck von ca. 3,9 at (55 p.s.i.) reduziert. Das Produkt
wurde in der in der Herstellung 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet und unter Erzielung von 43*5 g 4-(2-Cyclohexyläthyl)-piperidin-hydrochlorid
mit einem Fp. von 246 - 248°C in Form des Hydrochloridsalzes isoliert.
Man reduzierte 15,5 g (0,1 Mol) 4-rPhenylpyridin, gelöst in
I85 ml absolutem Äthanol' und 15 ml konz. Salzsäure mit Wasserstoff
über 2 g Platinoxid unter einem Wasserstoffdruck von ca.
3,9 at (55 p.s.i.). Das Produkt wurde in der vorstehend in der Herstellung 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet und in Form
des Hydrochloridsalzes unter Erzielung von 15,3 g 4-Cyclohexylpiperidin-hydrochlorid
isoliert. (Die Freie Base besaß einen Fp. von I06 - 1090C.)
6 09830/0908
Man fügte zu einer Mischung von 8,6 g (O,56 Mol) Magnesiumspänen
in 150 ml trockenem Äther in geringen Portionen unter Kühlung und Rühren eine Lösung von 45,0 g (0,36 Mol) Benzylchlorid in 75 ml
wasserfreiem Äther. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung ca. eine Stunde gerührt und dann tropfenweise mit einer
Lösung von 26,6 g 4-Chlorbutyronitril in 95 ral Äther behandelt.
Nach Beendigung der Zugabe wurde der~~Äther allmählich unter
gleichzeitigem Ersatz mit einem gleichen Volumen an Toluol abdestilliert. Die Mischung wurde unter Rückfluß (bei ca. 109°C)
während 30 Minuten erhitzt, auf ca. 15°C abgekühlt, tropfenweise mit 300 ml einer 10 $£~igen wässrigen Ammoniumchloridlösung behandelt,
filtriert und die organische Schicht abgetrennt. Die letztere wurde mit 300 ml Anteilen verdünnter Salzsäure gewaschen
und die vereinigten sauren Extrakte wurden mit festem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Die Extraktion der Mischung mit Äther
und die Entfernung des Lösungsmittels aus den vereinigten organischen Extrakten ergab ein öl, das im Vakuum unter Erzielung
von 13,05 g 2-Benzyl-4,5-dihydropyrrol mit einem Sdp. von
123 - 125°C/13 mm Hg destillierte; nD 25 = l,54O5-
Die letztere Verbindung wurde in 210 ml Äthanol und 15 ml konz. Salzsäure gelöst, mit Wasserstoff über 2 g Platinoxid unter einem
Wasserstoffdruck von ca. 3,5 at (50 p.s.i.) reduziert. Die Mischung wurde in der vorstehend bei der Herstellung 1 beschriebenen
Weise aufgearbeitet und das Produkt in Form des Hydrochloridsalzes unter Erzielung von 16,8 g 2-Cyclohexylmethylpyrrolidinhydrochlorid
mit einem Pp. von 130,5 - 131,5°C (aus Aceton) isoliert.
Man fügte zu einer Suspension von 11,2 g (1,6 Mol) Lithiumdraht in βθθ ml wasserfreiem Äther tropfenvreise 125,6 g (0,8 Mol)
3rorr.benzol, Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung ca-.
eine halbe Stunde gerührt und dann tropfenweise zuerst mit einer Losung von 74,4 g (0,8 KoI) Picolin in 100 ml-wasserfreiem Äther
und dann nach lp-ninütigem Rühren mit einer Lösung von 74,0 g
(0j4 :-:ol) 2-?henyläthylbromid in 100 ml Äther behandelt. Die
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Mischung wurde bei Raumtemperatur ca. 12 Stunden gerührt und dann unter Rühren auf 300 g Eingegossen. Nachdem sämtlichesüberschüssiges
Lithium reagiert hatte, wurden die Schichten getrennt, die wässrige Schicht mit weiterem Äther gewaschen und die vereinigten
organischen Anteile wurden mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erzielung eines ölrückstandes zur
Trockne gebracht,, der im Vakuum unter Erzielung von 41,3 S
2-(3-phenylpropyl)-pyridin mit einem Sdp. von 76 - 78 C/0,05 mm Hg
destilliert "wurde; nn ■* - 1,5592.
19*7 g (0,1 Mol) der letztgenannten Verbindung, gelöst in 235 ml
Äthanol und 15 ml konz. Salzsäure, wurden mit Wasserstoff über
2g Platinoxid unter einem Wasserstoffdruck von ca. 3*9 at (55
p.s.i.) bei ca. 65°C reduziert. Das Produkt wurde in der vorstehend
bei der Herstellung 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet
und in Form des Hydrochloridsalzes unter Erzielung von 22,2 g 2-(3-Cyclohexylpropyl)-piperidin-hydrochlorid mit einem Fp. von
175 - 176,5°C (aus Äthylacetat) isoliert.
Die katalytische Reduktion von 3-Benzylpyridin in Eisessig über
einem Platinoxid-Katalysator und die Isolierung des Produkts unter Verwendung des vorstehend bei der Herstellung 1 beschriebenen
Verfahrens ergab 3-Benzy!piperidin.
Man fügte eine Lösung von 25,4 g (0,1 Mol) o^-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure
in 40 ml Benzol zu 19,8 g (0,166 Mol) Thionylchlorid
und erhitzte die Lösung während zweieinhalb Stunden unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und das
erhaltene Öl (28 g), das aus ^-(3-Benzoylphenyl)-propionylchlorid
bestand, wurde in 4θ ml Diäthylather gelöst und unter Rühren
während eines Zeitraums von 30 Minuten zu einer Lösung von 2-Cy.clohexylmethylpiperidin in 80 ml Diäthy lather zugegeben.
Die Mischung wurde während ca. 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, das Filter mit Äther gewaschen und das
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vereinigte Filtrat einmal mit verdünnter Säure, einmal mit Salzlösung
und einmal mit wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen und unter Erzielung von 48,2 g 2-Cyclohexylmethyl-l-[o£,-(3-benzoylphenyl)-propionyl]-piperidin
zur Trockne eingedampft.
35,5 S (0,085 Mol) der letztgenannten Verbindung wurden in 200 ml Diäthylather gelöst und die Lösung wurde tropfenweise unter
Rühren zu einer Mischung von 8,08 g (0,21 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200ml Äther unter Aufrechterhaltung einer Temperatur
von 10 - 15°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur
während dreieinhalb Stunden gerührt, durch tropfenweise Zugabe von 8,1 ml Wasser und anschließend 8,1 ml 15 #-igem
Natriumhydroxid und weiteren 22,2 ml Wasser zersetzt. Die Mischung wurde dann während 1 Stunde gerührt, filtriert und das
Filtrat unter Erzielung von 34,8 g eines Öls zur Trockne eingedampft,
von .dem 10,5 S über 200 g Aluminiumoxid chromatographiert
und mit einer Lösung von βθ fo Hexan/40 % Äther eluiert wurden.
Die ersten Fraktionen wurden entfernt und unter Erzielung von 8,0g 2-Cyclohexylmethyl-l-{2-[3-(ö6-hydroxybenzyl)-phenyl]propyl}-piperidin
in Form eines viskosen Öls zur Trockne eingedampft.
| Analy-.se C | 28HJ59NO: | 82 | ,91 | H | 9 | ,69 | N | 3 | ,45 |
| ber | .: C | 83 | ,12 | H | 9 | ,80 | N | 3 | ,49 |
| gef | .: C | ||||||||
| Beispiele IA | - ID |
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden
Verbindungen der Formel I in analoger Weise hergestellt:
2-Cyclohexylmethyl-l-(2-[3-(0^ -hydroxybenzyl)-phenyl]-äthyljfpipsridin,
Fp. 122 - 124°C (5,8 g aus Ben.zol/Hexan), hergestellt durch Umsetzung von 42 g (θ,1β Mol) 3-Benzoylphenylacetylchlorid
(DT-OS 22 43 444) mit 31.-7 g (0,175 Mol) 2-Cyclohexylmethylpiperic.in
in 150 ml Äther in Gegenwart von 19,4 g (0,192 Mol) Triethylamin und Reduktion des erhaltenen 2~Cyclohexylmethyl-
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i-[(3~benzoy!phenyl)-acetyl]-piperidine (46 g) mit · 13 g (0,35
MoI) Lithiumaluminiumhydrid in 325 ml Äther.
Analyse Cp7H^7NO:
ber.: C 82,81 H 9,52 N 3,58 ■
gef.: C 83,01 H 9,54 N 3,52.
2 J6-Dimethyl-l-{2-[3-(06-hydroxybenzyl)-phenyl]-äthyI^ -piperidin,
Fp. II5 - 117°C (9,53 g aus Benzol/Hexan), hergestellt durch Umsetzung von 42 g (0,16 Mol) 3-Benzoylphenylacetylchlorid mit
19.,8 g (0,175 Mol) 2,6-Dimethylpiperidin in 150 ml Äther in Gegenwart
von 19,4 g (0,092 Mol) Triäthyiamin und Reduktion des erhaltenen 2,6-Dimethyl-l-[(3-benzoylphenyl)-acetyl]-piperidins
(49 g) mit 13,9 g (0,365 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml
Äther.
| Analyse | ber. | C22H29 | NO | • * |
H | 9 | ,04 | N | 4 | ,33 |
| gef. | : C | 81 | ,69 | H | 9 | ,04 | N | 4 | ,32. | |
| Beispiel IC | : C | 81 | ,83 | |||||||
4-[3-(Benzoylphenyl)-äthyl]-morpholin-hydrochlorid-monohydrat,·
Fp. 177,5 - 18O°C (29,0 g aus Aceton), hergestellt durch Umsetzung
von 46,5 g (0,18 Mol) 3-Benzoylphenylacetylchlorid mit 17,2 g (0,198 Mol) Morpholin in 225 ml MethylendiChlorid
in Gegenwart von 21,5 g (0,211 Mol) Triäthyiamin, Überführung der erhaltenen 49 g 4-[(3-Benzoylphenyl)~acetyl]-morpholin in
das entsprechende Äthylenglykolketal durch Umsetzung der ersteren
Verbindung mit 125 ml Äthylenglykol in I250 ml Benzol in
Gegenwart von 2,5 g ρ-Tolüolsulfonsäure und Reduktion des erhaltenen
Ketals (58,6 g) mit 11,8 g (0,31 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 280 ml Äther und anschließende Hydrolyse des Ketals
durch Rühren des Produkts bei 55 - 600C mit 300 ml 1,5 n-Salzsäure
während 45 Minuten,
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Analyse C ^qH2 ^NO2 .HGl.HgO:
ber.: C 65,23 H 6,91 Cl 10,13 gef.: C 65,38 H 6,88 Cl 10,19-
N-[2-(3-Benzoy!phenyl)-äthyl]-N-(^-dimethylaminopropyl)-amindihydrochlorid-hemi-hydrat,
Fp. 194_jr 197°C (11,1 g.an freier
Base, erhalten in Form eines dunklen Öls, ein geringer Anteil in das Dihydrochlorid übergeführt), hergestellt durch Umsetzung
von 46,3 g (0,167 Mol) 3-Benzoylphenylacetylchlorid mit 30,2 g
(0,3 Mol) 3-Dimethylaminopropylamin in 200 ml Methylendichlorid
in Gegenwart von 20,1 g (0,2 Mol) Triäthylamin; Überführung der erhaltenen 9 g N-[(3-Benzoylphenyl)-acetyl]-N-(3-dimethylaminopropyl)
-amin in das entsprechende Äthylenglykolketal durch Umsetzung von 15 g der ersteren Verbindung mit 37,5 ml Äthylenglykol
in Gegenwart von 9,75 g p-Toluolsulfonsäure in 395 ml
Benzol und Reduktion des erhaltenen Ketals (15,6 g) mit 3,2 g (O,O84 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in einer Lösung von 50 ml
Dioxan und 50 ml Di-n-butylather- und anschließende Hydrolyse des
Ketals durch Erwärmen während einer Stunde in 200 ml verdünnter
| Salzsäure bei | 55 | °c | * | ).2HC1 | .1/2 I | I2O: | 18 | ,01 |
| Analyse | 0H | 26N2( | H 7 | ,43 | Cl | 17 | ,70. | |
| ber.: | C | 61 | ,22 | H 7 | ,48 | Cl | ||
| gef.: | C | 61 | ,97 | |||||
| Beispiel 2 | ||||||||
Gemäß dem in 3eispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 14,3 g
2,6-Dimethyl-l-[o(;-(3-benzoylphenyl)-propionyl]-piperidin in
Form eines Öls aus 12,7 g ;X-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure,
10 g (0,084 Mol) Thionylchlorid, 6,22 g (0,055 Mol) 2,6-Di-D.e thy !piperidin und 6,05 g (0,06 Mol) Triäthylamin hergestellt
und 14j3 g des erhaltenen Amids mit 3,9 g (0,103 Mol) Lithiumaluniriumhydrid
in Diäthylather unter Erzielung von 13,2 g
2,6t-Di^eth.yl-l-£2-[3-(ct -hydroxybenzyl)-phenyl>prcpylj-piperidin
in Form eines gelben Öls reduziert.
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| Analyse | ber.: | C23H | - D | 3lNl | O: | H | 8 | ,71 | N | 4 | ,18 |
| gef. : | C | 82 | ,34 | H | 8 | ,82 | N | 4 | ,15 | ||
| Beispiele 2A | C | 82 | ,22 | ||||||||
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden in analoger
Weise die folgenden Verbindungen der^Formel I hergestellt:
N-t-Butyl-N- /, 2-(3-(
<{j -hydroxy-4-meth;yl-2--chlorbenzyl)-phenyl]-propylj
-amin, hergestellt durch Umsetzung von o(/-[j5-(4--Methyl-2-chlorbenzoyl)-phenylJpropionylchlorid
mit t-Butylamin und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des erhaltenen N-t-Butyl-N-
^-[3-(4-methyl-2-chlorbenzoyl)-phenyl]-pr op iony 3^f -amins;
^ -hydroxy-3-trifluormethylbenzyl)-
pheny 13-propyl}-amin, hergestellt durch Umsetzung von O0-[j5-(j5-Trifluormethylbenzoyl)-phenyl]-propionylchlorid
mit N-Benzyl-N-tbutylamin und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des erhaltenen
N-Benzyl-N-t-butyl-n-£o6 -[3-(3-trifluormethylbenzoyl)-phenyl]-propiotiylj
-amins, j
N,N-Di-isobutyl-N-^2-[3-(o^-hydroxy-2,4-dichlorbenzyl)-phenyl1-propyll-amin,
hergestellt durch Umsetzung von oir-[3-(2,4-Dichlorbenzoyl)-phenyl]-propionylchlorid
mit N,N~Di-isobutylamin und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des erhaltenen N,N-Di-isobutyl-N-
£oC-[3-(2,4-dichlorbenzoyl)-phenyl]-propionylJ[-amins; und
4-(2-Cyclohexyläthyl)-l-f2-[3-(°^-hydroxy-2-brombenzyl)-4-methylphenyl]-propylj-piperidin,
hergestellt durch Umsetzung von e£ -[3-(2-3rombenzoyl)-4-methylphenyl]-propionylchlorid mit
4-(2-Cyclohexyläthyl)-piperidin und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
des erhaltenen 4-(2-CyclohexyläthyI)-I-^oO-[3-(2-brombenzoyl)-4-methylphenyl]-propionylj-piperidins.
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Man fügte zu 220 g (1,65 Mol) Aluminiumchlorid unter heftigem Rühren während 20 Minuten 81 g (0,67 Mol) Acetophenon. Die erhaltene
Mischung wurde tropfenweise unter Rühren während eines Zeitraums von 40 Minuten mit 120 g (0,8 Mol) Brom behandelt.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 15 Minuten gerührt und dann mit vier 150 ml Anteilen Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden einmal mit Wasser, einmal mit 10 #-igem Kaliumbicarbonat und einmal mit gesättigter Salzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter Erzielung von 141 g eines Öls zur Trockne eingedampft, das dann im Vakuum unter Erzielung von 108.7 g 3-Bromacetophenon
mit einem Sdp. von 71,5 - 76°C/0,5 mm Hg destilliert wurde.
Man fügte zu 2 200 ml Isopropanol in einem Dreihalsrundkolben der mit Stickstoff gespült worden war, in Stücken 60 g (2,6 Mol)
Natrium. Nach Auflösen des gesamten Natriums wurde die Mischung auf ca. 7 - 8°C abgekühlt und während 30 Minuten mit einer Lösung
von 318 g (1,6 Mol) 3-Bromacetophenon und 352 g (2,88 Mol)
Äthylchloracetat behandelt. Die Mischung wurde bei 7 - 8°C 5 Stunden und dann bei Raumtemperatur ca. 48 Stunden gerührt,
eine Stunde unter Rückfluß gekocht, zur Entfernung von einem
Liter Isopropanol destilliert und der Rückstand wurde mit I900 ml Wasser und 1200 ml Toluol verdünnt und gerührt. Die
Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit weiterem Toluol extrahiert und die vereinigten Toluolextrakte wurden
mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erzielung von 558,8 g einer braunen Flüssigkeit zur Trockne
eingedampft, die mit einer Lösung von 70 g Natriumhydroxid in 225 ml Wasser und 1200 ml absolutem Äthanol vereinigt und
während ca. 12 Stunden unter Rückfluß gehalten wurde. Die Mischung wurde dann im Vakuum unter Erzielung von 575*6 g eines.
Feststoffes zur- Trockne gebracht, der in Wasser gelöst und mit verdünnter' Salzsäure angesäuert wurde, und die Mischung
wurde mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden unter Erzielung von 485,4 g eines Materials, das unter Erzielung
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von 272,5 go£-(3-Bromphenyl)-propionaldehyd dampfdestilliert
wurde, zur Trockne gebracht.
Eine Lösung der letzteren Verbindung mit 465 g (2,6 Mol) 2-Cyclohexylmethylpiperidin
in 6 1 Benzol wurde ca. 12 Stunden in einem Dean-Stark-Abscheider unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum unter Erzielung von 712,1 g eines Öls, das im Vakuum zur Entfernung niedriger siedender Verunreinigungen destilliert
wurde, entfernt. Auf diese Weise wurden als höher siedender Kolbenrückstand 357,2 g 2-Cyclohexylmethyl-l-[2~(3-bromphenyl)-propeny1]-piperidin
erhalten.
Die letztere Verbindung (0,95 Mol) wurde in 3 1 Hexan gelöst und ;"
die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und mit 220 ml (1,20 Mol) 4,9N ätherischer Salzsäure behandelt. Der sich abscheidende
weiße harzartige Peststoff, der aus Iminiumhydrochlorid bestand,
wurde gesammelt, filtriert, mit frischem Hexan gewaschen, in 5*5
Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 72 g (1,9 Mol) Natriumborhydrid, das in geringen Anteilen während 10 Minuten zugegeben
wurde, behandelt. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur ca. eineinhalb Stunden gerührt, mit 11 10 $-igem Natriumhydroxid
und 6 1 Wasser behandelt und dann mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte ergaben 305,4 g eines gelben Öls, das
im Vakuum unter Erzielung von 189,6 g eines Materials mit einem Sdp. von 143 - 16l°C/0,06 mm Hg destilliert wurde, das erneut bei
0,5 mm'Hg (Sdp. 167 - 1870C) unter Erzielung von 158,5 g 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
destilliert wurde.
Analyse Cg1H^
| ber.: | C | 66 | ,66 | H | 8,52 | Br | 21 | ,12 |
| gef.r | C | 66 | ,71 | H | 8,36 | Br | 21 | ,20. |
Eine Lösung von 37,8 g (0,1 Mol) der letztgenannten Verbindung in 80 ml Diäthylather wurde tropfenweise mit I65 ml (0,18 Mol) einer
l,08 M-Lösung von n-Butyllithium in Diäthylather unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von ca. 100C behandelt. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten bei ca. 10 C und dann
während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, ca. 30 Minuten
unter Rückfluß gehalten, erneut auf ca. 100C abgekühlt und mit
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einer Lösung von 25,8 g (0,19 Mol) 4-Methoxybenzaldehyd in 50 ml
Äther unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von ca. 15 - 20°C
behandelt. Die Mischung wurde dann 20 Minuten unter Rückfluß gehalten, gekühlt, durch Zugabe vom 110 ml 10 ^-igen Natrium- ■
hydroxid ι basisch gemacht und 10 Minuten gerührt. Die Mischung
wurde dann filtriert, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Diäthylather extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurdenmit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Erzielung von
55 g eines Öls, das in 150 ml absolutem Methanol gelöst wurde, zur Trockne eingedampft. Die Lösung wurde vorsichtig mit 7 g
Hatriumborhydrid behandelt, bei 15**C während 20 Minuten gerührt
vorsichtig durch Zugabe von 150 ml Schwefelsäure angesäuert und dreimal mit Hexan extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit
150 ml 10 ^-igem Natriumhydroxid basisch gemacht, mit Wasser verdünnt
und viermal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte ergaben 32 g eines Öls, das auf Aluminiumoxid unter Verwendung von 1,5 $-igem Isopropylamin in Hexan als Eluierungsmittel
chromatographiert wurde. Die ersten drei Liter des Eluats wurden
gesammelt und beiseite gestellt, und die nächsten 3,7 1 gesammelt und unter Erzielung von 20,4 g 2-Cyclohexylmethyl-l-^2-[3-(^"hydroxy-4-methoxybenzyl)-phenyl3-propylj-piperidin
in Form eines gelben Öls zur Trockne eingedampft.
| Analyse | C29H41NO2: | ,95 | H | 9 | Λ9 | N | 3 | ,22 |
| ber.: | C 79. | ,88 | H | 9 | ,43 | N | 3 | ,07. |
| gef.: | c 78. | |||||||
| Beispiele | 3A - 3H |
Entsprechend dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden die
folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
2 -C:;clohex7/ !methyl-1-/ 2- [3- (0^ -hydroxy -3-chlorbenzyl) -phenyl 3-oropylf-piperidin
(26,8 g in Form eines gelben Öls), hergestellt durch Umsetzung von 37,8 g (0,1 Mol) 2-Cyclohexylrnethyl-l-[2-(3-bronphenyl)-propy13-piperidin
mit 0,19 Mol n-Buty!lithium und Umsetzung des erhaltenen Lithiumderivats mit 28,0 g (0,2 Mol)
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3-Chlorbenzaldehyd in ea. 250 ml Diäthylather.
Analyse CggH^
ber.: C 76,42 Η 8,70 N 5,18
gef.: C 76,64 H 8,98 N 3,16
2-Cyolohexylmethyl-l-{2-[-3-(0^-hydroxybenzyl)-phenyl]-propylj -pyrrolidin
(5,3 S in Form eines dunkelgelben viskosen Öls),
hergestellt durch Umsetzung von 10,8 g (0,03 Mol) 2-Cyelohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-pyrrolidin
mit 0,06 Mol n-Butyllithium und Umsetzung des erhaltenen Lithiumderivats mit 7,0 g
(O,O66 Mol) Benzaldehyd. ·
Analyse CU7H-Z7NO: .
ber.i C 82,81 H 9,52 N 3,58 gef.: C 82,29 H 10,03 N 3,51.
2-Cygi.qhexylmethyl-^-i2-[3-(p<- -hydroxy-3,4-dichlorbenzyl)-phenyl]-propylj-piperidin
(12,3 S in Form eines Öls), hergestellt durch Umsetzung von 37,8 g (0,1 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,19 Mol n-Butyllithium und Umsetzurg des erhaltenen Lithiumderivats mit 35,1 g (0,2 Mol) 3,4-Dichlorbenzaldehyd
in Diäthylather.
2-Cycloh:exy lmethyl-l-£2-[3-(«>^-hydroxy-2-chlorbenzyl)-phenyl]-propyljr-piperidin
(30,7 g in Form eines Öls), hergestellt durch Umsetzung von 37,8 g (0,1 Mol 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,19 Mol n-Butyllithium und Umsetzung des erhaltenen Lithiumderivats mit 28,0 g (0,2 Mol)
2-Chlorbenzaldehyd in Diäthylather.
2-(3 -Cyclohexylpropyl) -l~f 2-[3-(c6 -hydroxybenzyl) -phenyl ]-propylj -piperidin
(5,4 g in Form eines viskosen öls), hergestellt durch Umsetzung von 12,2 g (0,03 Mol) 2-(3-Cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-
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brompheny1)-propy1]-piperidin rait 0,68 Mol η-Butyllithium und Umsetzung
des erhaltenen Lithiumderivats mit 7,0 g (.0,06 Mol) Benzaldehyd in Diäthylather,
Analyse C^nH..
| ber.: | C | 83 | ,09 | H | 9 | ,99 | N | 3 | ,23 |
| gef.: | C | 82 | ,92 | H | 10 | ,26 | N | 3 | ,19 |
2-Cyelohexylmethyl-l-f2-[3-(ok-hydroxy-4-methylmercaptobenzy I)-pheny1]-propy1^-piperidin,
hergestellt durch Umsetzung von 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit n-Butyllithium und Umsetzung des erhaltenen Lithiumderivats mit 4-Methylmercaptobenzaldehyd.
2-Cyclohe.xylmethyl-l-[,2-[3-(o(/ -hydroxy-4-methylsulfinyIbenzyl) -
phenyl]-propy l} -piperidin, hergestellt durch Umsetzung des in Bei-spiel
3P" beschriebenen 2-Cyclohexylmethyl-l-£2-[3-(c*' -hydroxy-4-methylmercaptobenzy-1)-phenyl]-propy
I^-piperidins mit einer einfach molar-äquivalenten Menge an Wasserstoffperoxid in Ameisensäure
.
2-Cyclohexylmethyl-l-[2-[3-(°^-hydroxy-4-methylsulfonylbenzyl)-phenyl]-propy l} -piperidin,
hergestellt durch Umsetzung des in Beispiel 3P beschriebenen 2-Cyclohexylmethyl-l-£2-[3-(°^-hydroxy-4-methylmercaptobenzyl)-phenyl]-propyly-piperidins
mit 2 Moläquivalenten Wasserstoffperoxid in Ameisensäure. .
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 18,9 S
(0,05 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3~bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,1 Mol n-3utyllithium in Diäthylather umgesetzt und das
erhaltene Lithiumderivat wurde direkt mit 12,3 g (0,103 Mol) 4-Methy!benzaldehyd unter Erzielung von 16,9 g 2-Cyclohexylmethyll-{2-[3-(°^-*iydroxy-4-methyIbenzyl)
-phenyl]-propyIj -piperidin in Form eines gelben Öls umgesetzt.
609830/0908
Analyse C00Hi1 Λ NO:
| ber. | • • |
C | 83 | ,00 | H | 9 | ,85 | N | 3 | ,34 |
| gef. | • | C | 83 | ,04 | H | 10 | ,01 | N | 3 | ,31. |
| Beispiel | 5 |
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 18,9 g
(0,05 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,1 Mol n-Butyllithium in Diäthylather umgesetzt und die
erhaltene Lithiumverbindung wurde direkt mit 15,5 g (0,11 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd umgesetzt. Das rohe Produkt wurde mit 4,5 g
(0,12 Mol) Natriumborhydrid in Methanol unter Erzielung von 16,6 g 2-Cyelohexylmethyl-l-[2-[3-(oC-hydroxy-4-chlorbenzyl)-phenyl]-propyl^-piperidin
in Form eines ölß reduziert. .
| Analyse | /ber.: | C28H58ClNO | • | H | 8 | ,70 | Cl | 8 | ,06 |
| gef.: | c 76 | ,42 | H | 8 | ,76 | Cl | 8 | ,14. | |
| c 76 | ,82 | ||||||||
Unter Befolgung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen der Formel I in analoger V/eise hergestellt:
2-Cyolohexylmethy 1-1-^2-[3-(0^ -hydroxy-2,6-dichlorbenzyl)-phenyl]-pr opy1 \ -piperidin
(gelbes öl), hergestellt durch Umsetzung von 18,9 g. (0,05 Mol) 2-CyGlohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,1 Mol Butyllithium in Diäthylather und anschliessend
19,2 g (0,11 Mol) 2,6-Dichlorbenzaldenhyd unter Erzielung
von 19,3 g Produkt.
| Analyse | ber.: | C28H57 | Cl | 2N0: | H | 7 | ,86 | Cl | 14 | ,94 |
| gef.: | C | 70 | ,87 | H | 8 | ,08 | Cl | 14 | ,81. | |
| 6 | C | 71 | ,06 | |||||||
| Beispiel | ||||||||||
Unter Befolgung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens wurden
37,8 g (0,1 Mol) 2-Cyclohexylrnethyl-l-[2-(5-bromphenyl)-propyl}-piperidin
mit 0,18 Mol η-Butyllithium in Diäthylather umgesetzt
609830/0 908
und das erhaltene Lithiumderivat wurde direkt mit 27 S (0,23 Mol)
Acetophenon unter Erzielung von 11,8 g 2-Cyclohexylmethyl-l-£2-[3-(OO-hydroxy-o6-me
thy lbenzyl)-phenyl]-propyl} -piperidin in Form eines gelben Öls umgesetzt.
| Analyse | 7 | C29H41 | NO | : | H | 9 | ,85 | N | 3 | ,34 |
| ber, | C | 83 | ,00 | H | 9 | ,97 | N | 3 | ,23. | |
| ..gef, | C | 83 | ,34 | |||||||
| Beispiel | ||||||||||
Man stellte eine Lösung von 0,15 Mol n-Butyllithium in 90 ml
Diäthyläther durch Zugabe von 20,5 g n-Butylbromid in 30 ml Äther
zu 2,58 g (0,375 Mol) Lithium her. Es wurde ein ausreichendes Volumen der Lösung zur Erzielung von 0,093 Mol zu einer Lösung
von 19,4 g (0,051 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
(in Beispiel 3 beschrieben) in 100 ml Äther zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von unterhalb 1O°C gerührt, 30 Minuten am Rück- '.
fluß gehalten, erneut auf unter 100C gekühlt,während 10 Min. mit
einer Lösung von 13_,3 g (0,10 Mol) 4-Methoxybenzonitril in 80 ml
Äther behandelt, weitere eineinhalb Stunden unterhalb 1O°C gerührt,
dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 110 ml einer Lösung, die durch Lösen von 9 ml konz. Schwefelsäure in 45 ml
Wasser und I08 ml Dioxan erhalten wurde, behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt, mit 100 ml
10 $-igem Natriumhydroxid basisch gemacht, die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte
wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erzielung von 32,6 g Material zur Trockne gebracht, das in Hexan gelöst und
mit einer Lösung von 8 ml konz. Schwefelsäure, 1J>6 ml Wasser und
144 rnl Methanol extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit 10 %-igern
Natriumhydroxid basisch gemacht, die Mischung einmal erneut mit Hexan extrahiert und die Hexanextrakte mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und unter Erzielung von 28,1 g Material zur Trockne gebracht, das über 400 g Aluminiumoxid chromatographiert
und mit 50 % Benzol/50 fo Hexan eluiert wurde. Die ersten 1750 ml
des Eluats xmrden zur Trockne gebracht, der Rückstand im Vakuum bei
0,1 min .Hg/2200C (Badtemperatur) zum Vertreiben von etwas 4-Methoxy-
• 609830/0908-
benzonitril erhitzt und der Rückstand erneut an 250 g Aluminiumoxid
unter Verwendung von 15 % Äther/85^ Hexan chromatographiert.
Die ersten 400 ml des Eluats wurden verworfen und die nächsten 1200 ml ergaben durch Verdampfung zur Trockne 7,1 g 2-Cyclohexy.lmethyl-l-{2-[3-(4-methoxybenzoyl)-phenyl
]-propy Ij-piperidin in Form eines gelben Öls.
Analyse C2QH59NO2:
ber,: C 8o,33 H 9,07 N 3,23
gef.: C 80,50 H 9,17 N 3,14.
Gemäß dem in den Beispielen 3,4 und 5 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen der Formel I in analoger Weise
hergestellt:
2-Cyclohexylmethyl-l-C2-(3"benzoylphenyl)-propyl3-pyrrolidin
(viskose bernsteinfarbene Flüssigkeit), hergestellt durch Umsetzung von 21,3 g (0,1 Mol) o6-(3>-Bromphenyl)-propionaldehyd
mit 31,4 g (0,2 Mol) 2-Cyclohexylmethylpiperidin in Benzol;
Überführung der erhaltenen 33,7 g l-[2-(3-Bromphenyl)-l-propenyl3-pyrrolidin-in
das Iminiumchlorid mit ätherischem Chlorwasserstoff; Reduktion des Iminiumchlorids (34,0 g) mit 6,4 g (0,17 Mol)
Natriumborhydrid in Dimethylformamid; Umsetzung von 9,8 g (0,027 Mol) des erhaltenen (18,8 g) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl3-pyrrolidins
(Sdp. 135 - 136°C/0,02 mm Hg) mit 0,05 Mol Buty!lithium und anschließend 6,2 g (0,06 Mol) Benzonitril
in Diäthyläther und Zersetzung des Produkts mit einer Lösung von 4 ml konz. Schwefelsäure in 20 ml Wasser und 50 ml Dioxan
unter Erzielung von 5,1 g Produkt.
| Analyse | ber.: | C27H55 | NO | • | H | 9 | ,06 | N | 3 | ,60 |
| gef. : | C | 83 | ,24 | H | 9 | ,05 | N | 3 | ,64. | |
| C | 82 | ,77 | ||||||||
609 8 30/0908
2-Cy clohexylmethy 1-1-^2-[^-(4-fluorbenzoyl)-phenyl l-propyiS'-piperidin
(gelbes öl), hergestellt durch Umsetzung von 18,9 g (0,05 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(5-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,1 Mol Butyllithium in Diäthylather und anschließend
12,8 g (0,11 Mol) 4-Fluorbenzonitril und Zersetzung des Produkts
mit einer Lösung von 3,8 ml konz. Schwefelsäure in 19 ml Wasser
und 45 ml Dioxan unter Erzielung von 6,5 g Produkt.
Analyse C28
ber.: C 79,77 H 8,61 N 3,32
gef.: C 79,60 H 8,76 N 3,51.
2-Cyclohexylmethyl-l-{2-[3-(4-methylbenzoyl)-phenyl]-propyljf- - piperidin
(9,7 g als gelbes öl), hergestellt durch Umsetzung von 18,9 g (0,05 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,1 Mol Butyllithium in Diäthylather und anschliessend
12,4 g (0,11 Mol) 4-Methylbenzonitril und Zersetzung des
Produkts mit einer Lösung von 3,8 ml konz. Schwefelsäure in I9 ml
Wasser und 45 ml Dioxan unter Erzielung von 9,7 g Produkt.
| Analyse | ber.: | C29H59NO: | 85 | ,40 | H | 9 | ,41 | N | 3 | ,55 |
| gef.: | C | 83 | ,34 | H | 9 | ,61 | N | 5 | ,30. | |
| 7D | C | |||||||||
| Beispiel | ||||||||||
2-(5-Cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl3-piperidin
(gelbes öl), hergestellt durch Umsetzung von 12,2 g (0,03 Mol) 2-(3-Cyclohexylpropyl)-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin mit
0,06 Mol Butyllithium in Diäthylather und anschließend 7,2 g
(0,07 Mol) Benzonitril und Zersetzung des Produkts mit einer Lösung
von 8,3 ml konz. Schwefelsäure in 42 ml Wasser und 100 ml
Dioxan unter Erzielung von 6,2 g Produkt.
Analyse C^H^NO:
ber.: C 83,47 H 9,57 N 5,24
gef.: C 83,28 H 9,77 N 3,05.
609830/0908
2-Cyclohexyl-l-[2-(3-benzoy!phenyl)-propyl]-piperidin (hell-
.gelbes öl), hergestellt durch Umsetzung von 12,7 g (0,035
Mol) 2-Cyclohexyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl3-piperidin mit 0,07 Mol Butyllithium in Diäthylather und anschließend 8,9 g
(0,077 Mol) Benzonitril und Zersetzung des Produkts mit einer Lösung von 9 ml konz. Schwefelsäure in 45 ml Wasser und 100 ml
Dioxan unter Erzielung von 6,1 g Produkt.
Analyse C2«H,
ber.: C 83,24 H 9,06 · N 3,60 gef.: C 83,16 H 9,16 N 3,44.
2-(2-Cyclohexyläthyl)-l-[2-(5-benzoy!phenyl)-propyl3-piperidin
(hellgelbe Flüssigkeit), hergestellt durch Umsetzung von 13,7 g (0,035 Mol) 2-(2-Cyelohexyläthyl)-l-[2-(3~bromphenyl)-propyl3-piperidin
mit 0,07 Mol Butyllithium in Diäthylather und anschliessend
8,9 g (0,077 Mol) Benzonitril und Zersetzung des Produkts mit einer Lösung von 9 ml konz. Schwefelsäure in 45 ml Wasser und
100 ml Dioxah unter Erzielung von 8,9 g Produkt.
| Analyse | ber. | C29H39N0: | : | C | 83 | ,40 | H | 9 | ,41 | N | 3 | ,35 |
| gef. | ·* | C | 83 | ,57 | H | 9 | ,40 | N | 3 | ,35. | ||
| 7G | ||||||||||||
| Beispiel | ||||||||||||
8-[2-(3-Benzoylphenyl)-propyl3-l,4-dioxa-8-azaspirof4J53decan
(blaßgelbes öl), hergestellt durch Umsetzung von 10,6 g (0,05 Mol)
o£-(5~Bromphenyl)-propionaldehyd mit 14,3 g (0,1 Mol) 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan
in Bezol; Überführung der erhaltenen 15,7 g 8-[2-(3-bromphenyl)-l-propenyl3-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,53decan
in das Iminiumchlorid mit ätherischem Chlorwasserstoff; Reduktion
des Iminiumchlorids mit 3,8 g (0,08 Mol) Natriumborhydrid in Dimethylformamid; Reaktion der erhaltenen 17,5 g (0,05 Mo^8-[2-(3-Bromphenyl)-propyl3-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,53decan
mit 0,1 Mol Butyllithium und anschließend 15,5 g (0,15 Mol) Benzonitril in
Diäthylather und Zersetzung des Produkts mit einer Lösung von
609830/0 908
6 ml konz. Schwefelsäure in 30 ml Wasser und 72 .ml Dioxan unter
Erzielung von 5,1 g Produkt.
Analyse C2^H2
ber.: C 75,58 H 7,45 · N 3,38
gef.: C 75,60 H 7,69 N 3,87.
4-[2-(3-Benzoylphenyl)-propyl]-morpholin (blaßgelbes öl), hergestellt
durch Umsetzung von 2l,3 g (0,1 Mol) o(.-(3-Bromphenyl)-propionaldehyd
mit 17,4 g (0,2 Mol) Morpholin in Benzol; Überführung
der erhaltenen 27,3 g 4-[2-(3-Bromphenyl)-l-propenyl]-morpholin
in das Iminiumchlorid mit ätherischem Chlorwasserstoff;
Reduktion des Iminiumchlorids mit 7,6 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid
in Dimethylformamid; Reaktion der erhaltenen I9 g 4-[2-(3-Bromphenyl)-propyl]-morpholin
(Sdp. 99 - 12O°C/O,Ö9 mm Hg, n^2 -1,5477)
mit 0,1 Mol Buty!lithium und anschließend 15,5 g (0,15 Mol)
Benzonitril in Diäthylather und Zersetzung des Produkts mit I50 ml
einer durch Lösen von 6 ml konz. Schwefelsäure in 30 ml Wasser
und 72 ml Dioxan hergestellten Lösung unter Erzielung von 7,5 g Produkt.
Analyse C20H23N02:
ber.: C 77,64 H 7,49 N 4,53 gef.: C 77,62 H 7,37 N 4,71.
Eine geringe Menge der freien Base wurde in das Hydrochloridsalz
unter Erzielung von 4-[2-(3-Benzoylphenyl)-propyl]-morpholinhydrochlorid-monohydrat
mit einem Pp. von 151 - 155°C übergeführt.
Analyse C2
ber.:
gef.:
gef.:
2,6-D3rnethyl-4-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-morpholin-cyöloher-cansulfamat,
hei'gestellt durch Umsetzung von 21,3 g (0,1 KoI)
c£-(3-Bromphenyl)-propionaldehyd mit 23 g (0,2 Mol) 2,6-Dimethylmorpholin
in Benzol; Überführung der erhaltenen 28,4 g 2,6-Di-
609830/090 8
| C | 66 | ,02 | H | 7 | ,20 | Cl | 9 | ,74 |
| C | 66 | ,37 | H | 7 | ,24 | Cl | 9 | ,59. |
methyl-4-[2-(3-bromphenyl)-l-propenyl]-rnorpholin in das Iminiumchlorid
rait ätherischem Chlorwasserstoffj Reduktion des Iminiumchlorids
mit 10 g (0,26 Mol) Natriumborhydrid in Dimethylformamid; Umsetzung der erhaltenen 15,5g2,6-Dimethyl-4-[2-(3-bromphenyl)-propylj-morpholin
(Sdp. 125 - 129°C/0,0l mm Hg, n^= 1,5294)
mit 0,1 Mol Butyllithium und anschließend 11 g (0,11 Mol) Benzonitril
in Diäthyläther und Zersetzung des Produkts mit 150 ml einer durch Lösen von 45 ml konz. Schwefelsäure in 225 ml Wasser
und 54o ml Dioxan hergestellten Lösung. Das Produkt wurde in
das Cyclohexansulfamatsalz übergeführt, das aus Aceton unter Erzielung von 7*7 g Produkt mit einem Fp. von I56 - 1580C umkristallisiert
wurde.
| Analyse | ber.: | C22H27NO | 2.c | 6H1 | 5N0,£ | H | 7. | S | 6 | ,20 |
| gef.: | C | ,08 | H | Ί: | .S | β | ,22. | |||
| C | 64. | ,86 | ||||||||
| ,80 | ||||||||||
| ,72 | ||||||||||
2-Cy clohexylmethy 1-1·-[2-(3-benzoyl-2-me thy !phenyl)-äthyl 3-piperidin,
hergestellt durch Umsetzung von 2-Brom-6-brommethyltoluol [beschrieben von Lindsay et al, J. Am. Chem. Soc. 83_, 943-949
(I96I)] mit Kaliumcyanid in unter Rückfluß gehaltenem Äthanol;
Reduktion des erhaltenen (3-Brom-2-methylphenyl)-acetonitrile .
mit Diisobuty!aluminiumhydridj Umsetzung des erhaltenen (3-Brom-2-methy!phenyl)-acetaldehyds
mit 2-Cyclohexylmethylpiperidin
in unter Rückfluß gehaltenem Benzol unter einem Dean-Stark-Abscheider;
Reduktion mit Natriumborhydrid des Iminiumhydrochlorids des erhaltenen 2-Cyelohexylmethyl-l-[2-(3~brom-2-methy!phenyl)-l-äthenyl3-piperidins
und Umsetzung des erhaltenen 2-Cyclohexylmethyl~l-[2-(j5~brom-2-methylphenyl)
-äthyl]-piperidine mit n-Butyllithium in Diäthyläther und anschließende Umsetzung des
erhaltenen Lithiumderivats mit Benzonitril.
4-[2-(3-3enzoyl-2-methylphenyl)-äthyl3-morpholin, hergestellt
durch Ußaetzung von (j5-3rom-2-methylphenyr)-acetaldehyd mit
Morpholin in unter Rückfluß gehaltenem Benzol unter einem Dean-Stark-Abscheider;
Reduktion mit Natriumborhydrid des Iminium-
609830/0 908
hydrochlorids des erhaltenen 4-[2-(5-Brom-2-methylphenyl)-äthenyl]·
morpholins; und Umsetzung" des erhaltenen 4-[2-(5-Brorn-2-methylphenyl)-äthyl]-morpholins
mit n-Butyllithium in Diäthylather und
anschließende Umsetzung des erhaltenen Lithiumderivats mit Benzonitril.
Unter Befolgung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens wurden 18,9 g (0,05 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(5-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,095 Mol n-Butyllithium in Diäthylather umgesetzt
und das erhaltene Lithiumderivat direkt mit 12,4 g (0,106 Mol) 2-Methylbenzonitril unter Erzielung von 4,85 g 2-Cyclohexylmethyll-{2-[5-(2-methylbenzoyl)-phenyl]-propyl}-piperidin
in Form eines gelben Öls umgesetzt.
Analyse CpqH^qNO:
ber.: C 85,4o H 9,41 N 5,35 gef.: C 85,14 H 9,54 N 5,67.
Unter Befolgung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens wurden 18,9 g (0,05 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(5-bromphenyl)-propyl]-.
piperidin mit 0,095 Mol n-Butyllithium in Diäthylather umgesetzt
und das erhalteneLithiumderivat direkt mit 12,4 g (O,1O6 Mol)
3-Methylbenzonitril unter Erzielung von 10,7 g 2-Cyelohexylmethyll-£2-[3-(3-niethylbenzoyl)-phenyl]-propyl3-piperidin
in Form eines gelben Öls umgesetzt.
| Analyse | ber. : | C29H59NO: | 83 | ,40 | H | 9 | ,41 | N | 5 | ,55 |
| gef.: | C | 83 | ,06 | H | 9 | ,58 | N | 5 | ,48 | |
| 10 | C | |||||||||
| Beispiel | ||||||||||
Man brachte eine Lösung von 15,0 g (0,052 Mol) 2-Cyclohexylmethyl·
l-£2-[3-(-oc-hydroxybenzyl)-phenyl]-propyl]-piperidin (in Beispiel
1 beschrieben) in I67 ml Eisessig und 53 ml Perchlorsäure
in eine Parr-Hydriervorrichtung und reduzierte über 5,5 g
609830/09 08
10 $-igem Palladium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur unter
einem Druck von 3,8 at (54 p.s.i.)· Naoh Beendigung der Reduktion
wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt, das Piltrat zur Trockne gebracht und der Rückstand mit 10 %-igem Natriumhydroxid
basisch gemacht und viermal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexan-Extrakte wurden getrocknet, zur Trockne gebracht
und der Rückstand auf 220 g Aluminiumoxid chromatographiert und mit 10 % Äther/89 % Hexan/1 % Isopropylamin eluiert.
Die ersten 350 ml Eluat wurden zur Trockne gebracht und ergaben
10,6 g 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(j5-benzylphenyl)-propyl]-piperidin
in Form eines gelben Öls.
Analyse
| ber.: | CLV Jl C |
86 | ,32 | H | 10 | ,09 | N | 3 | ,59 |
| gef.: | C | 86 | ,18 | H | 10 | ,34 | N | 3 | ,51. |
| Beispiel 11 |
Unter Befolgung der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise wurden 11,1 g (0,027 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-i2-[3-(oC-hydroxyoC-methylbenzyl)-phenyl]-propyl|-piperidin
(in Beispiel 6 beschrieben) in I80 ml Eisessig und 20 ml 72 $-iger Perchlorsäure
gelöst, mit Wasserstoff über 0,8 g Palladium auf Aktivkohle unter Erzielung von 10,3 g 2-Cyclohexylmethy 1-1-^2-[3-(0C^~niethylbenzyl)-phenyl]-propyl}-piperidin
in Form eines gelben Öls reduziert.
| Analyse | ber.: | C29H41 | N: | ,29 | H | 10 | ,24 | N | 3 | ,47 |
| gef.: | C | 86 | ,04 | H | 10 | ,21 | N | 3 | ,70. | |
| 12 | C | 86 | ||||||||
| Beispiel | ||||||||||
Man rührfekräftig eine Lösung von 26,8 g (Ο,θ66 Mol) 2-Cyclohexylmethy1-1-^2-[3-(o£
-hydroxybenzyl)-phenyl]-propyl}-piperidin (in Beispiel 1 beschrieben) in I4o ml Benzol und kühlte auf 16°C
und behandelte dann tropfenweise während 10 Minuten mit 58. ml einer durch Lösen von 26,7 g Chromtrioxid in 23 ml konz. Schwefelsäure
und Verdünnen mit V/asser auf 100 ml hergestellten Lösung. Die Mischung wurde ca. 1 Stunde und 45 Minuten gerührt, die
609830/0.90.8
Benzolschicht abgetrennt und die wässrige Schicht durch Zugabe von 120 ml 10 ^-igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit
Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte ergaben durch Waschen^
eirmal mit verdünntem Alkali und einmal mit Salzlösung?und
Eindampfen zur Trockne 21,8 g eines Ö*ls3 das auf 300 g Aluminium-'
oxid unter Verwendung von 3 % Isopropylamin in Hexan als EIuierungsmittel
chromatographiert wurde. Die ersten 600 ml Eluat
wurden gesammelt und zur Trockne gebracht, wobei 16,2 g 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-piperidin
in Form eines blaßgelben viskosen Öls erzielt wurden.
Analyse
| ber.: | C | 83 | ,33 | H | 8 | ,23 | Έ | 3 | ,47 |
| gef.: | C | 83 | ,30 | H | 9 | ,33 | N | 3 | ,45. |
| Beispiel 13 |
Unter Befolgung der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise
wurden 15,2 g (0,39 Mol) 2,6-Dimethyl-l-£2-[3-(oC-hydroxybenzyl)-phenylj-propylj-piperidin
(in Beispiel 2 beschrieben) mit 34 ml einer durch Lösen von 13,4 g Chromtrioxid in 11,5 ml konz. Schwefelsäure
und Verdünnen mit Wasser auf 50 ml hergestellten Lösung oxidiert. Das Produkt wurde in Form der freien Base durch Chromatography
er en auf Aluminiumoxid unter Verwendung von 10 % Äther/ 3 % Isopropylamin/87 % Hexan als Eluierungsmittel gereinigt.
Man erhielt 4,8 g 2,6-Dimethyl-l-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-pyridin in Form eines farblosen viskosen Öls.
| Analyse | ber.: | C23H | 29N0 | : | ,34 | H | 8 | ,71 | N | 4 | ,18 |
| gef. : | C | 82 | ,23 | H | 8 | ,82 | N | 4 | ,15. | ||
| 13A - | C | 82 | |||||||||
| Beispiele | 1?G | ||||||||||
Indem man die in den Beispielen 1 und 12 beschriebene Verfahrensweise
verfolgte, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten:
2-Methyl-l-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-hexamethylenimin,
609830/0908
hergestellt durch Umsetzung von o£-(3-Benzoylphenyl)-propiony1-chlorid
mit 2-Methy!hexamethylenimin (Mueller et al, Monatsh.
61, 212-218 (1932)]; Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des erhaltenen 2-Methyl-l-[o6 -(3-benzoylphenyl)-propionyl]-hexamethylenimins
und Chromsäure-Oxydation des erhaltenen 2-Methyl-1-42-[j5-(ot
-hydroxybenzyl) -phenyl]-propyl}-hexamethylenimins.
Beispiel 13B __
4-Cyclohexyr-l-f2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-piperidin, hergestellt
durch Umsetzung von oG-(;5-Benzoy !phenyl)-propiony !chlor id
mit 4-Cyclohexylpiperidin; Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
des erhaltenen 4-Cyclohexy1-1-[O^-(3-benzoy!phenyl)-propionyI]-piperidins;
und Chromsäure-Oxidation des erhaltenen 4-Cyclohexyl-l-[2-[3-(°^
-hydroxybenzyl)-phenyl]-propyIj-piperidins.
^-Butyl-4-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-morpholin >
hergestellt durch Umsetzung von oC-(3>-Benzoylphenyl) -propionylchlorid mit
3-Butylmorpholin; Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des erhaltenen
3-Butyl-4-[oC -(5-benzyolphenyl)-propionyl]-morpholins;
und Chromsäure-Oxidation des erhaltenen 5-Butyl-4-J2-[3-(oC-hydroxybenzyl)-phenyl]-propyI^-morpholins.
Beispiel 13D
3-Äthyl-4-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-thiomorpholin, hergestellt
durch Umsetzung von c^-(3-Benzoylphenyl)-propionylchlorid
mit 3-Äthylthiomorpholin; Überführung des erhaltenen 3-Äthyl-4-[oC-(3-benzoylphenyl)-propionyl]-thiomorpholins
in das entsprechende Äthylenglykolketal; Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
des erhaltenen Ketals; und Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure des erhaltenen 3-Sthyl-3-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-thiomorpholin-äthylenglykolketals.
Beispiel 13Ξ ■ . ..
4-Methyl-l-[g-(3-benzoylphenyl)-propyl]-piperazin, hergestellt
durch Umsetzung von oO-(3-Benzoylphenyl)-propionylehlorid mit
1-Methylpiperazin; Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des
erhaltenen h-Methyl-l-[o(,-(3-benzoylpheny 1)-propiony 1 ]-piperazins;
609830/0 908
und Chromsäure-Oxidation des erhaltenen 4-Methyl-l-{2-[3-(°^ hydroxy
benzyl) -phenyl] -propylj^-piperazins.
3-Benzyl-l-[2~(3-benzoy!phenyl)-propyl]-piperidin, hergestellt
durch Umsetzung von o6-(3-Benzoylphenyl)-propionylchlorid mit 3-Benzylpiperidin; Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des
erhaltenen 3~Benzyl-l-[ol -(3-benzoy"lphenyl)-propionyl]-pIperI-dinsj
und Chromsäure-Oxidation des erhaltenen 3-Benzyl-l- [ 2-Γ3-(θ£
-hydroxybenzyl) -phenyl]-propylj-piperidine .
N-[5-(N! ,N1 -Dimethylamino)-2-pentyl]-N-[2-(3-benzoy !phenyl)-propyl]-amin,
hergestellt durch Umsetzung von o6-(3-Benzoylphenyl)-propionylchlorid
mit 5-(N1,N1-Dimethylamino)-2-pentylamin;
Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid des erhaltenen N-[5-(N',N1-Dimethylamino)-2-pentyl]-N-[o(, -(3-benzoylphenyl)-propionyl]-amins;
und Chromsäure-Oxidation des erhaltenen
N-[5-(N' ,N1 -Dimethylamino)-2-pentyl]-N-£2-[3-(o(, -hydroxybenzyl)-phenyl]
-propyl^ -amins.
Unter Befolgung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrenswelse
wurden 5jO g (13,2 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-bromphenyl)-propyl]-piperidin
mit 0,026 Mol n-Butyllithium in Diäthylather
umgesetzt und das erhaltene Lithiumderivat direkt mit Benzonitril unter Erzielung von 4,0 g 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-piperidin,
das mit dem in Beispiel 12 beschriebenen Material identisch ist, umgesetzt.
* Man behandelte eine Mischung von 37*5 g (0,093 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-piperidin
(beschrieben in den Beispielen 12 und 14) und 10,0 g (0,14 Mol) Hydroxylamin
ir. 125 ml 95 I^-igem Äthanol und 25 ml Wasser unter Rühren mit
19 Λ S gepulvertem Natriumhydroxid und hielt die Mischung eine
halbe Stunde unter Rückfluß. Die Mischung wurde dann gekühlt,
609830/0908
mit Hexan verdünnt, die wässrige Schicht abgetrennt und die organische
Schicht nach Trocknung unter Erzielung von ^1,6 g eines
gelben Öls zur Trockne eingedampft, das dann auf Aluminiumoxid
in einem 30:70 Diäthyläther/Hexan-Gemisch unter Erzielung von
37,3 g 2-Cyclohexylmethyl--l-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-piperidinoxim
in Form eines Öls chromatographiert wurde.
| Analyse | ber.: | C28H | - 15C | 38N201 | H | — | ,15 | N | 6 | ,69 |
| gef.: | C | 80,33 | H | 9 | ,42 | N | 6 | ,44. | ||
| Beispiele 15A | C | 80,03 | 9 | |||||||
Unter Befolgung der in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I in analoger Weise
hergestellt:
Beispiel 1-5A
4-[2-(3-Benzoylphenyl)-äthyl3-morpholinoxirn (Fp. 117 - 134°C
aus Benzol/Hexan), hergestellt durch Umsetzung von 18,15 g (0,05 Mol) 4-[2-(3-Benzoylphenyl)-äthyl]-morpholin-hydrochlorid
mit 5,6 g (0,08 Mol)Hydroxylamin-hydrochlorid in.Gegenwart von
12,5 g (0,31 Mol) Natriumhydroxid in 70 ml Äthanol und 18,5 ml Wasser unter Erzielung von 14,o6 g Produkt.
| Analyse | • • |
C19H22 | N2O | • 2* |
H | 7 | ,14 | (Fp. | N 9 | ,03 |
| ber. | • • |
C | 73, | 52 | H | 7 | ,26 | N 8 | ,72 | |
| gef. | . C | 73, | 79 | |||||||
| Beispiel | rpholj | Ln | ox im | 145 | _ | |||||
| 4-(3-Benz | heny1)— | met | ||||||||
hergestellt durch Umsetzung von 28,62 g (0,09 Mol) 4-(3-Benzoy'lphenyl)-methylmorpholin-hydrochlorid
mit 9*63 g (0,14 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von 21,68 g (0,54 Mol)
Natriumhydroxid in 35 nil Äthanol und 27 ml Wasser unter Erzielung
von 13,9 g Produkt. ■
609830/0908
4-[2-(3-Benzoylphenyl)-propyl]-rnorT>holinoxim (Fp. 117 - 1300C',
aus Isopropanol), hergestellt durch Umsetzung von 27 g (0,078 Mol)
4-[2-(3-Benzoylphenyl)-propyl]4norpholin-hydrochlorid mit 8,2 g (0,117 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von 18,8 g
(0,47 Mol) Natriumhydroxid in 115 ml Äthanol und 27 ml Wasser unter Erzielung von 3,2 g Produkt. .
Man brachte eine Lösung von 17 g (0,04l Mol) des in Beispiel
beschriebenen 2-Cyclohexylmethylrl-[2-(3-benzoylphenyl)-propyl]-piperidinoxims
in 110 ml Äthanol zum Rückfluß und behandelte mit 10 g (0,043 Mol) metallischem Natrium, das in kleinen Stücken
zugegeben wurde. Das Erhitzen zum Rückfluß wurde fortgesetzt, bis sich sämtliches Natrium aufgelöst hatte, und die Lösung wurde
dann abgekühlt, mit 140 ml Wasser verdünnt, im Vakuum auf ein Volumen von ca. I50 ml eingedampft und dann mit 3 Anteilen Benzol
extrahiert. Die Eindampfung der Benzolextrakte zur Trockne ergab 14,2 g eines Öls, das in das Acetatsalz durch Auflösen in
Chloroform, Zugabe von Eisessig und Eindampfen zur Trockne überführt wurde. Das Acetatsalz wurde erneut in Chloroform gelöst
und auf Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Chloroform
eluiert wurde. Das Acetat hydrolysierte auf der Säule und die aus dem Eluat erhaltene freie Base wurde in Äthanol gelöst und
die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und unter Erzielung von 6,38 g 2-Cyclohexylmethyl-l-£2-[3-(°6-aminobenzyl)-phenyl]-propylj·-piperidin-dihydrochlorid
mit einem Fp. von I67 - 195°C zur Trockne eingedampft.
| Analyse | ber. : | C28H | N | 5 | .2HCl: | Cl | 14 | ,85 |
| gef. : | N | 5 | ,87 | Cl | 14 | ,66. | ||
| Beispiele 16a | ,61 | |||||||
| - 16C | ||||||||
Unter Befolgung der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitswelse
wurden die folgenden Verbindungen der Formel .1 und Ia hergestellt:
609830/0908
l±-§ 2~[^-(oC-Amiriobenzyl)-phenyl3--äthyljf-morOholin'-dihydrochlorid J
Fp. 26O - 2630C (.15,42 g aus Methanol/Diäthylather), hergestellt
durch Reduktion von 14,55 g (O,O47 Mol)4-[2-(3-Benzoylphenyl)-äthylj-morpholinoxim
mit 11,5 g (0,50 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Äthanol.
| Analyse | ber.: | C19H | 24N | 2O.2HC1: | H | 7 | ,10 | Cl | 19 | ,20 |
| gef.: | C | 61 | ,79 | H | 6 | ,90 | Cl | 19 | ,16 | |
| C | 61 | ,88 | ||||||||
,4-^ [^-(oC -Aminobenzyl)-phenyl]-methyl^ -morpholin-dihydrochloridmonohydrat,Fp.
270 - 274°C (8,5 g aus Methanol/Äther), hergestellt durch Reduktion von 8,12 g (0,027.Mol) 4-[(3-Benzoylphenyl)·
methyl3-morpholinoxim mit 6,45 g (0,28 Mol) Natrium in absolutem
Äthanol.
Analyse C18H22N2° *2HC1*H2°:
ber.: C 6θ,84 Η 6,81 Cl 19,96
gef.: C 60,68 H 6,8^ Cl 20,27.
4-^2-[3-(ol-Aminobenzyl) -phenyl]-propyIJ -rnorpholin-dihydrochlorid,
Fp. 255 - 2650C (9,5 g aus Methanol/Diäthyläther), hergestellt
durch Reduktion von 10,0 g (0,03 Mol) 4-[2-(3-Benzoylphenyl)-propy1]-morpholinoxim
mit 7,1 .g (0,31 Mol) Natrium in 65 ml absolutem Äthanol.
| Analyse | ber.: |
CL \J C
C |
_ο
62 |
o0.2HCl: | H | 7 | ,36 | Cl | 18 | ,50 |
| gef-. : | C | 61 | ,66 | H | 7 | ,17 | Cl | 18 | ,01 | |
| Beispiel 17 | ,78 | |||||||||
rührte eine Lösung von 13,0 g (0,031 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-
-[3-(oC -hydroxy-oC- -methyIbenzyl) -phenyl]-propyIj -piperidin
(in Beispiel β beschrieben) in 130 ml Methanol und 3 ml konz.
S09830/0908
Schwefelsäure und brachte 45 Minuten zum Rückfluß, kühlte dann ab, verdünnte mit 100 ml V/asser, machte mit 5 ml 35 ^-igem Natriumhydroxid
basisch und extrahierte mit Hexan. Die vereinigten Hexan-extrakte ergaben nach Waschen mit Salzlösung, Trocknen und
Eindampfen zur Trockne 14,2 g eines Öls, das auf 260 g Aluminiumoxid in einem 8:92 Diäthyläther/Hexan-Gemisch chromatographiert
wurde. Es wurden 9,8 g 2-Cyclohexylmethyl-l-^2-[3-(l-phenyl-lvinyl)-phenyl]-propyΙ}-piperidin
in Form eines Öls erhalten.
Analyse C29H39N:
ber.: C 86,72 H 9,79 N 3,49 gef.: C 86,79 H 9,76 N 3,28.
Man überführte 41,5 g (0,25 Mol) 4-Methoxyphenylessigsäure mit
47,7 g (0,4 Mol) Thionylchlorid in Benzol unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens in das entsprechende Säurechlorid.
36,8 g (0,2 Mol) des so erhaltenen Säurechlorids wurden mit 24,1 g (0,21 Mol) 2,6-Dimethylpiperidin in Äther in Gegenwart
von 24,2 g (0,24 Mol) Triäthylamin unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens umgesetzt. 38,8 g (0,15 Mol)
des erhaltenen 2,6-Dimethyl-l-[(4-methoxyphenyl)—acetyl]-piperi-·
dins wurden mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das in Form des Hydrochloridsalzes isolierte Produkt ergab 15,32 g 2,6-Dimethyl-l-[2-(4-methoxyphenyl)
-äthyl]-piperidin-hydrochlorid,. mit einem Fp. von I95 - 200°C.
1,0 g (0,004 Mol) der letztgenannten Verbindung wurden in Form der
freien Base in kleinen Anteilen zu einer gerührten Mischung von 1,21 g (0,009 Mol) Aluminiumchlorid und 1,28 g (0,009 Mol) Benzoylchlorid
hinzugegeben. Die erhaltene viskose Mischung wurde während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Eis, 2 ml
konz. Salzsäure und 2 ml Wasser gemischt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden
mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erzielung von 2,6-Dimethyl-l-[2-(3-benzoyl-4-methylphenyl)-äthyl]-piperidin in
Form eines gelben Öls zur Trockne eingedampft.
80983 07 090
Man erhitzte eine Mischung von 45 g (0,13 Mol) 2,6-Dimethyl-l-[2-(3-benzoyl-4-methoxyphenyl)-äthyl]-piperidin
(in Beispiel 18 beschrieben) und 34,9 g (0,26 Mol) Aluminiumchlorid in Tetraehloräthan
und rührte während 12 Stunden bei 500C und goß dann
in eine Lösung von 30 ml konz. Salzsäure und 30 ml Eiswasser.
Die Mischung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht, viermal
mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erzielung
eines rohen Produktes zü-r Trockne eingedampft, das erneut 12 Stunden bei 500C mit 30 g Aluminiumchlorid und 30 ml Tetrachloräthan
erhitzt wurde. Beim Arbeiten wie vorstehend wurden 8g.
eines rohen Materials erhalten, das in Chloroform gelöst wurde. Die organische Lösung wurde fünfmal mit 10 ^-igem Natriumcarbonat
gewaschen, einmal mit Salzlösung, dann getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und die Lösung
wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff unter Erzielung eines festen Materials behandelt, das dann aus Isopropanol umkristallisiert
wurde.. Es wurden so 5,8 g 2,6-Dimethyl-l-[2-(3-ben:zoyl-4-hydroxyphenyl)-äthyl]-piperidin-hydrochlorid
mit einem Fp. von 217 - 219°C erhalten.
| Analyse | ber.: | C22H27 | NO2 | .HCl : | 7 | ,55 | N | 3 | ,75 |
| gef.: | C 70 | ,67 | H | 7 | ,58 | N | 3 | ,73. | |
| Beispiel 20 | C 70 | ,87 | H | ||||||
Man erhitzte eine Lösung von 13,2 g (0,03 Mol) 2-Cyclohexylmethyll-"£2~[3-(C^-hydroxy-4-chlorbenzyl)-phenyl]-propylJ;
-piperidin (in Beispiel 5 beschrieben), 16 ml konz. Salpetersäure und 32 ml
50 $-ige Perchlorsäure in I60 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Rückfluß
während eineinviertel Stunden, kühlte dann ab, verdünnte mit 50 ml Wasser, machte: mit I50 ml 10 $-igem Natriumhydroxid
basisch und extrahierte mit Hexan. Die'Hexanextrakte wurden einmal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet
und unter Erzielung von 12 g eines rohen Produktes zur Trockne eingedampft, das auf 200 g Aluminiumoxyd -unter Verwendung eines
609830/0908
| C | 76 | ,77 | H | £,28 | Cl | 8 | ,09 |
| C | 76 | ,85 | H | 8,35 | Cl | 8 | ,27 |
10:90 Ä"ther/Hexan-Gemisches als Eluierungsmittel chromatographiert
wurde. Die ersten 75 ml Eluat wurden verworfen und die nächsten 600 ml wurden unter Erzielung von 9,2 g 2-Cyclohexylmethyl-li2-[3-(4-chlorbenzoyl)-phenyl]-propyI^-piperidin
zur Trockne gebracht.
Analyse
CoP
ber.:
gef.:
gef.:
Unter Befolgung der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise wurden
die folgenden Verbindungen der Formel I in analoger Weise hergestellt:
2-Cyclohexylmethyl-l-[2-(3-benzoy!phenyl)-äthyl]-piperidin
(gelbes öl), hergestellt durch Oxydation von 14,0 g (0,03 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-£2-[3-(°^ -hydroxybenzyl) -phenyl]-äthyljr-piperidin
(beschrieben in Beispiel IA) in 227 ml einer durch Lösen von 44,5 ml 72 $6-iger Perchlorsäure, 20 ml Wasser und 32 ml konz.
Salpetersäure in 320 ml 1,2-Dimethoxyäthan hergestellten Lösung. Man erhielt 8,24 g Produkt.
| Analyse | ber.: | C27H55. | 83 | MO: | H | 9 | ,06 | N | 3 | ,60 |
| gef.: | C | 83 | ,24 | H | 9 | ,26 | N | 3 | ,75. | |
| Beispiel 2OB | C | ,46 | ||||||||
2-Cyclohexylmethyl-l-i2-[ 3-(3-chlorbenzoyl)-phenyl]-propy l}-piperidin
(gelbes Öl), hergestellt durch Oxydation von 17,0 g (0,039 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-£2-[3-(oC-hydroxy-3-chlorbenzyl)-phenyl]■
propylj-piperidin (in Beispiel 3A beschrieben) in 244 ml einer
durch Lösen von 48 ml 50 ^-iger Perchlorsäure und 24 ml konz. Salpetersäure
in 24O ml 1,2-Dimethoxyäthan hergestellten Lösung. Man erhielt 9,65 g Produkt.
609830/0908
| Analyse | C28Hj | 56C | INO: | H | 8 | ,28 | N | 3 | ,20 |
| ber.: | C | 76 | ,77 | H | 8 | ,36 | N | 3 | ,13. |
| gef.: | C | 76 | ,86 | ||||||
2-Cyclohexylmethyl-l-»[2-[3-(3 $ -dichlorbenzoyl)-phenyl)-propyl^ -piperidin
(gelbes Öl), hergestellt durch Oxydation von 11,9 g (0,25 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-L2-[3-(^-hydroxy-3,4-dichlorbenzyl)-phenyl]-propyl}-piperidin
(in Beispiel 3C beschrieben) in I56 ml einer durch Lösen von 24 ml 50 $-iger Perchlorsäure
und 12 ml konz. Salpetersäure in 120 ml 1,2-Dimethoxyäthan
hergestellten Lösung. Man erhielt 5,2 g Produkt.
Analyse CggH^Cl
ber.: C 71,18 H 7,47 N 2,96
gef.; C 71,47 H 7,82 . N 2,96.
2-Cyclohexylmethyl-l-{2-[3-(2-chlorbenzoyl)-phenyl3-propyl^-
piperidin (gelbes öl), hergestellt durch Oxydation von 15,7 g
(0,036 Mol) 2-Cyclohexylmethyl-l-£2-[3-(oC-hydroxy~2-chlorbenzyl)·
phenylIpropylj--piperidin (in Beispiel 3D beschrieben) in 225 ml
einer durch Lösen von 48 ml 50 $-iger Perchlorsäure und 24 ml konz. Salpetersäure in 24o ml 1,2-Dimethoxyäthan hergestellten
Lösung. Man erhielt 6,4 g Produkt.
Analyse
| ber. : | C |
J J
76 |
U
,77 |
H | 8 | ,28 | N | 3 | ,20 |
| gef. : | C | 76 | ,47 | H | 8 | ,58 | N- | 3 | ,09. |
| Beispiel 21 |
Man rührte eine Lösung von 11„0 g (0,126 Mol) Morpholin in 24 ml
Dimethylformamid unter Außenkühlung in einem Wasserbad und behandelte
10 Minuten mit einer Lösung von 17,35 g (0,06 Mol) l-(3-Benzoylphenyl)-l-bromäthan in 24 ml Dimethylformamid. Nach
Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann filtriert,
60 9830/090 8.
das Filter mit Äther gewaschen, das Filtrat in 125 ml Wasser gegossen und die Mischung zweimal mit Äther extrahiert. Die
Isolierung des Produkts in Form der freien Base aus den Ätherextrakten in üblicher Weise ergab 14,8 g eines öligen Produktes,
das auf Aluminiumoxid unter Verwendung einer 1:1 Äther/Hexan-Lösung als Eluierungsmittel unter Erzielung von 12 g 4-[l-(3-Benzoylphenyl)-äthyl]-morpholin
in Form eines blaßgelben Öls chromatographiert wurde.
Analyse C -j qHp ^NOp:
ber.: C 77,26 H 7,17 N 4,74
gef.: C 76,95 H 7,11 N 4,61.
^-[.2-[3-(0^-Aminobenzy 1)-phenyl]-äthyl^-morpholin (15,6 g,
0,05 Mol, in Beispiel 16a beschrieben) wurden mit 13,8 g (0,30
Mol) 97 #-iger Ameisensäure und 9,4 g (0,11 Mol) 35 $-iger Formaldehyd-Lösung
gemischt. Die Mischung wurde auf 95°C zur Erzielung der vollständigen Auflösung der harzartigen Base erhitzt,
das Erhitzen wurde 10 Stunden fortgesetzt und die Lösung wurde abgekühlt und in eine Mischung aus verdünntem Natriumhydroxid
und Eis gegossen. Die Isolierung des organischen Materials in der üblichen Weise durch Extraktion mit Äther ergab
15*6 g eines Öls, das auf 400 g Aluminiumoxid unter Verwendung
eines 1,5ϊ9δ,5 Isopropylamin/iiexan-Gemisches als Eluierungsmittel
chromatographiert wurde. Die ersten zehn Fraktionen, jeweils 75 ml, wurden gesammelt und beiseite gestellt und die
nächsten zehn Fraktionen, jeweils 75 - 100 ml, wurden vereinigt und unter Erzielung von 10,6 g 4-£2-[3-(&^--<iimethylaminobenzyl)-phenyl]-äthylj-morpholin
in Fora eines Öls, das beim Stehen kristallisierte, mit einem Fp. von 60 - 63 C zur Trockne gebracht,
Analyse
ber.: C 77,74 H 8,70 N 8,63.
gef.: C 77,20 H 8,60 N 8,48.
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Umsetzung des in Beispiel 7 beschriebenen 2-Cyclphexylmethyl-lt2-[3-(4-methoxybenzoyl)-phenyl]-propyIj-piperidine
mit Bromwasserstoffsäure in Eisessig und Isolierung des Produkts aus einem neutralen Medium ergab 2-Cyclohexylmethyl-l-i2-[3-(^-hyäroxyben-, zoyl)
-phenyl]-propyIj -piperidin.
Die Umsetzung von oC-(j5-Bromphenyl)-propionaldehyd mit Natriumborhydrid
unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens und die Umsetzung des erhaltenen 2-(3-Bromphenyl)-propanols
mit einem Überschuß an Dihydropyran bei Raumtemperatur in Gegenwart einiger Tropfen konz. Salzsäure ergab 2-(3-Bromphenyl)-propan-tetrah."Iropyranylather.
Die Umsetzung der letztgenannten Verbindung in Diäthylather mit n-Butyllithium und anschließende
Umsetzung des erhaltenen Lithiumderivats mit Benzonitril unter Verwendung des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens ergab'
2-(3-Benzoylphenyl)-propanole das nach Reaktion mit p-Toluolsulfonsäure
in Gegenwart von Pyridin 2-(j5-Benzoylphenyl)~propanol p-toluolsulfonat ergab. Die Umsetzung der letztgenannten Verbindung
mit 1-Cyclohexylpiperazin in DMP in Gegenwart von wasserfreiem
Kaliumcarbonat ergab l-[2-(3-Benzoylphenyl)-prcpyl]-4-cyclohexyIpiperazin.
Die N-^3-[R-L-(Phenyl)-C(=X) ]-phenyl-niedrig-alkyI^-amine der
Formeln I und Ia gemäß der Erfindung wurden in Carragenin-Oedem-Tests (CE.) und Adjuvans-Arthritis-Tests (A.A.) untersucht und
ihre antiinflammatorische Aktivität bestätigt. Die so erhaltenen Daten, die als prozentuale'Inhibition bei der in Millimolen (pM)
/kg ausgedrückten Dosis angegeben sind, sind in der nachstehenden
Tabelle A angeführt. Zu Vergleichszwecken sind Daten, die bei einem
Carragenin-Oedem-Test bei einer Vergleichsverbindung.(als · .
"Ref." bezeichnet), nämlich 4-[(3-Benzoylphenyl)-nethyl]-mörpholin,
das in der französischen Patentschrift 1 5^9 J>k2 beschrieben
ist, erhalten wurden, ebenfalls angegeben. Sämtliche Daten wurden
bei oraler Verabreichung erhalten.
603830/0908
| - 60 - | C.E. | 26 | |
| Tabelle A | 13 23 60** ' 73** |
||
| Beispiel | Dosis | 0 0 51** . 62** |
A.A. |
| 1 |
0.005
0.02 0.08 .0.324 |
0
0 13 Toxic |
56** 73** 91** |
| IA |
0.004
0.02 0.08 0.324 |
40*
77** |
|
| IB | 0.004 0.02 0.08 0.324 |
36*
65** |
till |
| . ic |
0,08
0.324 |
0
3 35* |
- |
| ID |
0.08
0.324 |
0 0 34** 75** |
_ |
| 3 |
0.005
0.02 0.08 |
19 63** |
0 2 30 |
| 3A |
0.004
0.02 0.08 0.324 |
14 34** |
till |
| 3B |
0.08
0.16 0.324 |
0 1 18 72** |
91** |
| 3E |
0.004
0.02 |
14 41* |
_ |
| 4 |
0.004
0.02 0.08 0.324 |
||
| 5 | 0.004 0.005 0.02 0.08 |
64** 70** 88** |
|
609830/09 08
| - 61 - Tabelle A (fortsetzung) |
004
02 08 324 |
C.E. | A.A. | 2601923 | - | - | |
| Beispiel | Dosis |
004
02 08 324 |
0
0 58** 68** |
I I 1 I | |||
| 5A |
0.
0. 0. 0. |
004
02 08 |
14
;
5 28* 55** |
1 I I I | |||
| 6 | 0. . o. 0. 0. |
08
16 324 |
0
22 |
63** | |||
| 7 |
0.
0. 0. |
004
005 02 08 |
45**
60** |
90** | |||
| 7A |
0.
0. 0. |
004
02 08 324 |
3
38* |
61**
55* 85** |
|||
| 7B |
0.
0. 0. 0. |
08
16 324 |
0
10 58** 75** |
— ·> | |||
| 7C . |
0.
0. "0. 0. |
08
324 |
37**
49** |
100** | |||
| 7D |
0.
0. 0. |
08
16 324 |
33*
58** |
92** | |||
| 7E |
0.
0. |
004
02 08 |
33**
51** |
. 91** Toxic |
|||
| 7F |
0.
0. 0. |
004
02 08 |
33**
42** |
76** | |||
| 7G |
0.
0. 0. |
08
324 |
29*
44** |
81** | |||
| 7H(Base) |
0.
0. 0. |
08
324 |
68**
73** |
||||
| 7H(HCl) |
0.
0. |
62**
66** |
- | ||||
| 7J |
0.
0. |
||||||
6 0 9 8 3 0/0908
Tabelle A (Fortsetzung)
| Beispiel | Dosis |
| 8 | 0.004 0.02 0.08 0.324 |
| 9 | 0.004 0.02 0.08 0.324 |
| 10 | 0.005 0.02 0.08 |
| 11 | 0.004 0.02 .0.08 0.324 |
| 12,14 | 0.005 0.02 0.08 0,324 |
| 13 | 0.004 0,015 0.06 0.08 0.324 |
| 15 | 0.004 0.02 0.08 |
| 15A | 0,08 0.324 |
| 16 | 0.004 ■ 0.005 0.02 0.08 |
| 16A | 0.08 0.324 |
| 16B | 0.08 0.324 |
C.E.
21
33**
68**
0
0
0
21
47**
47**
26* 60**
15
29* 64**
29* 64**
21
41** 51** 69**
15
37* 54**
56**
16
43**
43**
27
29
29
16
31*
31*
27
39*
39*
0
36*
36*
A.A.
63* 91**
69** 81** 87**
37** 52** 78**
92** 91**
80** 89** 108**
609830/0908
| * | 2OB | - | 21 | ■ 63 - | .08 | (Portsetzung) | 2601923 | 1 i |
— | 1 ί |
|
| Tabelle A | .324 | CE. | |||||||||
| Beispiel | 22 | Dosis | .004 | 49** | A.A. | w 1 | |||||
| 16C | 0 | .02 | 84** | 1 | |||||||
| . 2OC | Ref. | 0 | .08 | 9 | - | ||||||
| 17 | 0 | .324 | 16 | _ | |||||||
| 0 | »02 | 47** | 63** | ||||||||
| 0 | .08 | 67** | 90** | ||||||||
| 2OD | 0 | .16 | 5 | Toxic | |||||||
| 19 | 0 | .324 | 0 | ||||||||
| 0 | 004 | - | - | ||||||||
| 0 | 005 | 23* | — - | ||||||||
| 0, | 02 | 16 | |||||||||
| 20 | o\ | 08 | |||||||||
| 0. | 004 | 52** | - | ||||||||
| 0. | 02 | ||||||||||
| 0. | 08 | 9 | - | ||||||||
| 20A | 0. | 324 | 25 | ||||||||
| 0. | 004 | 46** | |||||||||
| 0. | 02 | 70** | |||||||||
| 0. | 08 | 14 | |||||||||
| 0. | 324 | 0 | |||||||||
| 0. | 004 | 22* | |||||||||
| 0. | 02 | 65** | |||||||||
| 0. | 08 | 17* | |||||||||
| 0. | 324 | 15 | |||||||||
| 0. | 004 | 19* | |||||||||
| 0. | 005 | 51** | |||||||||
| 0. | 02 | 0 | |||||||||
| 0. | 08 | — | |||||||||
| 0, | 08 | 36** | |||||||||
| 0. | 324 | - | — | ||||||||
| 0. | 08 | 32 | — | ||||||||
| 0. | 324 | 46** | |||||||||
| 0. | 08 | 29 | |||||||||
| 0. | 324 | 63** | 35* | ||||||||
| 0. | 0 | 54* | |||||||||
| 0. | 23* | 79** | |||||||||
| 0. | |||||||||||
| - | |||||||||||
| »Μ | |||||||||||
| ^. | |||||||||||
Statistisch verschieden von den Kontrollen p.< 0,05
Statistisch verschieden von den Kontrollen p. ^ 0,01.
609830/0 908
Verschiedene erfindungsgernäße N-£3-[R;j_-(Phenyl)-C(=X) ]-phenylniedrig-alky]^
-amine der Formel I wurden im Hinblick auf ihre antivirale Aktivität gegenüber herpes simplex-Virus vom Typ
und 2 untersucht und ihre antivirale Aktivität wurde bestätigt. Die erhaltenen Daten, die in der minimalen inhibierenden Konzentration
(mcg/ml) angegeben sind, sind in der nachstehenden Tabelle B angeführt.
IB 50 mcg/ml
5 6 mcg/ml
10 β mcg/ml
12, 14 6 mcg/ml.
609830/0908
Claims (6)
- Patentansprücheworin R. Wasserstoff oder ein oder zwei der folgenden Gruppen oder Atome, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet, nämlich Niedrig-alkyl, Hydroxy, Niedrig-alkoxy, Trifluormethyl, Niedrig-alkylmercapto, Niedrig-alkylsulfinyl, Niedrig-alkylsulfonyl oder Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, FU Wasserstoff oder eine Niedrigalkoxy- oder Hydroxygruppe in 4-Stellung oder eine Niedrigalkylgruppe in der 2~, 4-, 5- oder 6-Stellung bedeutet, R, Wasserstoff oder eine Niedrig-alkylgruppe bedeutet, die Gruppe ^C=X /C=O, ^C(R5)OH, ^C(R3)H, ^C=CH2 ^ oder ^x;HN(R,)2. worin R^ lediglich Wasserstoff oder die Methylgruppe in dem letzteren Fall ist, bedeutet und N=B eine der folgenden Gruppen-NH --NJLCH R4 *CH-R4CK2) η-R6 , -N60 9 830/0908oder-NHCH (CH2'nlbedeutet, worin der Rest R-, Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und gleich oder verschieden sein kann, wenn er mehr als einmal auftritt, R1, und R^ jeweils Niedrigalkyl bedeuten, Rg und R_ jeweils Wasserstoff, Niedrlg-alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, J-Cyclohexylpropyl oder Benzyl bedeuten, Z 0, S oder N-Rg ist, Rg Niedrigalkyl oder Cyclohexyl bedeutet und η eine ganze Zahl, nämlich 1,2 oder 5 bedeutet oder ein Säureadditionssalz derselben.
- 2.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff oder ein oder zwei der folgenden Gruppen oder Atome, die gleich oder verschieden sein können, darstellt, nämlich Niedrigalkyl, Niedrig-alkoxy oder Halogen, R„ Wasserstoff oder Niedrigalkoxy oder Hydroxy in 4-Stellung bedeutet, N=B eine der GruppenZ oderCH2) η-NHCH (CH2 )nlI
R3 -Wasserstoff, Niedrig-alkyl, Cyclohexyl, Cyclohexylworinmethyl, 2-Cyclohexyläthyl oder 3-Cyclohexylpropyl bedeutet,ist Rp Wasserstoff bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet, vorzugsweise worin R1 Wasserstoff oder ein oder zwei der folgenden Reste oder Atome, die gleich oder verschieden sein können, darstellt, nämlich Alkoxy oder Halogen, Rp Wasserstoff bedeutet, "^C=X die Gruppen ^C=O, ^uHOH, "^CH2, ^C=NOH oder ^CHNH2 bedeutet und η eine ganze Zahl, nämlich 1 oder 2 darstellt.609830/090 8 - 3.) Verbindung der Formel IaIaworin die Gruppe "^C=X die Gruppe ^>C=0 darstellt und R-, Niedrig-alkyl bedeutet oder worin die Gruppe ^C=X die Gruppe^p darstellt und R Wasserstoff bedeutet oder ein Säureadditionssalz derselben.
- 4.) 2-Cyclohexylmethyl-1 - / 2-[j5- (-^-hydroxybenzyl)-phenyl j-propylj piperidin oder ein Säureadditionssalz desselben.
- 5.) 2-Cyclohexylmethyl-1-[2-(J-benzoylphenyl)-propylj-piperidin oder ein Säureadditionssalz desselben.
- 6.) 2-Cyclohexylmethyl-1-^2-[5-(2-.methylbenzoyl)-phenyl]-propylj· piperidin, 2-Cyelohexylmethyl-i-[2-(3-benzylphenyl)-propyl]-piperidin, 2,6-Dimethyl-1 -[2-(j5-benzoylphenyl)-propyl]-piperidin, 2-Cyclohexylmethyl-1-ί2-[3- (^-hydroxy-4-chlorbenzyl)-phenyl]-propylk-piperidin, 2-Cyclohexylmethyl-1-[2-(3-benzoylphenyl)-J r-propyl]-piperidinoxim oder 2-Cyclohexylmethyl-1-/2-[3-(4-fluorbenzoyl)-phenyl]-propylt-piperidin oder ein Säureadditionssalz derselben.7.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Säureadditionssalzes derselben,dadurch gekennzeichnet, daß man•a) eine Verbindung herstellt, worin ^>C=X die Gruppe- ^CR^OH bedeutet und R, H bedeutet, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel V mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid reduziert oder eine Verbindung herstellt, worin /C=X die Gruppe ^C=O bedeutet, indem man die ^C(H)OH-Gruppe der erhaltenen609 8 3 0/0908Verbindung oxydiert oder die ^>C=O-Gruppe der Verbindung der Formel V vor der Reduktionsstufe ketalisiert und dann nach der Reduktionsstufe deketalisiert;b)eine Verbindung herstellt, worin ^C=X die Gruppe ^C=O darstellt und R2 Hydroxy oder Niedrig-alkoxy in 4-Steilung bedeutet, indem man in Gegenwart einer Lewis-Säure eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII, worin Hai Halogen bedeutet, umsetzt;c) eine Verbindung herstellt, worin ^>C=X die Gruppe ~p£=0 bedeutet, indem man eine Verbindung der Formel VIII mit einem Amin der Formel H-N=B in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt oderd) eine Verbindung herstellt, worin "^C=X die Gruppe ^x: (R^)OH darstellt, indem man eine Verbindung der Formel IXa mit einer Verbindung der Formel XX, XXI oder XXII umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, worin ^C=X die Gruppe ^C=O bedeutet, zur Erzielung der entsprechenden Verbindung, worin /C=X die Gruppe ^Xl(H)OH bedeutet, reduziert;
und gewünschtenfalls zur Erzielung einer Verbindung, worin^C=X die Gruppe ^CR^H bedeutet, eine erhaltene Verbindung, worin "^C=X d'ie Gruppe ^CR^OH bedeutet, mit Wasserstoff über einem Katalysator in Gegenwart von Perchlorsäure reduziert;
und gewünschtenfalls zur Erzielung einer Verbindung, worin^C=X die Gruppe "^C=NOH bedeutet, eine erhaltene Verbindung, worin ^C=X die Gruppe ^C=O bedeutet,mit Hydroxylamin umsetzt; und gewünschtenfalls zur Erzielung einer Verbindung, worin^C=X die Gruppe ^CHN(R-, )2 bedeutet, eine erhaltene Verbindung, worin ^C=X die Gruppe ^.C=NOH bedeutet, mit Natrium in einem Niedrig-alkanol zur Erzielung der Verbindung, worin beide Reste R-, in der angegebenen Gruppe Wasserstoff atome bedeuten, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin beide der Reste R., Methyl bedeuten, methyliert;609830/0908und gewünschtenfalls zur Erzielung einer Verbindung, worin^XJ=X die Gruppe ^C=CHp bedeutet, eine erhaltene Verbindung, worin "pC=X die Gruppe ^C(CHu)OH bedeutet, dehydratisiert;und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säure additionssalz derselben überführt.8.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch oder eines Säureadditionssalzes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung j worin j>C=X die Gruppe ^C=O bedeutet und R, Niedrig-alkyl bedeutet, herstellt, indem man eine Verbindung der Formel XIII mit Morpholin umsetzt oderb) eine Verbindung herstellt, worin ^C=X die Gruppe ^bedeutet und FU Wasserstoff ist, indem man eine Verbindung der Formel Ia, worin X die Gruppe ^X=NOH bedeutet und FU Wasserstoff ist,, mit Natrium in einem Niedrig-alkanol reduziert; und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säure— additionssalz derselben überführt.9.) Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.10.) Verbindung der Formel V, worin FL Wasserstoff oder ein bis zwei der folgenden Reste oder Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, bedeutet, nämlich Niedrig-alkyl, Hydroxy, Niedrig-alkoxy, Trifluorinethyl, Niedrig-alkylmercapto, Niedrig-alkylsulfinyl, Niedrig-alkylsulfonyl oder Halogen, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, FU Wasserstoff oder Niedrigalkoxy oder Hydroxy in 4-Stellung oder Niedrig-alkyl in 2-, b-ß 5- oder 6-Stellung bedeutet, FU Wasserstoff oder Niedrig-alkyl bedeutet und N=B ein oder zwei der in Anspruch definierten Gruppen bedeutet, worin FU Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt, FU und R1- jeweils Niedrig-alkyl bedeuten, Rg und R„ jeweils Wasserstoff, Niedrig-alkyl, Cyclohexyl, Cyclo-6 09830/0908hexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, ^-Cyclohexylpropyl oder Benzyl bedeuten, Z 0, S oder N-Rg darstellt, Rn NIedrig-alkyl oder Cyclohexyl bedeutet und η die ganze Zahl 1,2 oder 3 darstellt,609830/0908
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