WO1994002473A1 - N-cycloalkylpiperazine derivatives, methods of obtaining them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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Abstract

N-cyclopiperazine derivatives of formula (I) in which A is an amide grouping, (a) or (b), R1, R2, R3, R4 and/or R5 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a trifluoromethyl grouping or a benzene ring, m is an integer from 1 to 3, n is the integer 2 or 3. These compounds are useful for preparing medicaments acting on the central nervous system, particularly as neuroleptics, or as pharmacological reagents.

Description

DERIVES DE LA N-CYCLOALKYLPIPERAZINE, PROCEDES D'OBTENTION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT La présente invention concerne des dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, leurs procédés d'obtention et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention concerne également leur utilisation en tant que réactifs pharmacologiques. The present invention relates to derivatives of N-cycloalkylpiperazine, methods for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them. The present invention relates to N-cycloalkylpiperazine derivatives. The invention also relates to their use as pharmacological reagents.
L'invention a également pour objet les dérivés lévogyres et dextrogyres des composés de la N-cycloalkylpipérazine, leur préparation et leur utilisation à titre de réactifs pharmacologiques.  The subject of the invention is also the levorotatory and dextrorotatory derivatives of the N-cycloalkylpiperazine compounds, their preparation and their use as pharmacological reagents.
Les dérivés de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central, en particulier des propriétés neuroleptiques.  The derivatives of the invention have interesting pharmacological properties on the central nervous system, in particular neuroleptic properties.
Les composés de l'invention sont aussi de bons ligands pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et possèdent donc des propriétés antidépressive, antihypertensive, agressolytique, analgésique et anxiolytique. The compounds of the invention are also good ligands for the 5-HT 1A serotonergic receptors and therefore have antidepressant, antihypertensive, aggressolytic, analgesic and anxiolytic properties.
On a déjà décrit des composés ayant une activité pour les récepteurs 5-HT1A . A cet effet, on peut citer la demande de brevet EP-A- 0 434 561 qui décrit des dérivés de napht-1-yl pipérazine et la demande de brevet EP-A- 0 466 585 qui concerne des dérivés de pipéridine ayant ce type d'activité. Compounds having activity for 5-HT 1A receptors have already been described. To this end, mention may be made of patent application EP-A- 0 434 561 which describes naphth-1-yl piperazine derivatives and patent application EP-A- 0 466 585 which relates to piperidine derivatives having this type of activity.
Il a également été démontré que les agonistes 5-HT1A diminuaient la consommation alcoolique chez des souches de rats alcoolo-préférants (Drug. Dev. Res. 26, 319-341, 1992; Alcohol 6, 17-21, 1989 ; Alcohol 9, 283-6, 1992 ; Pharraacol. Biochem. Behav. 34, 381-6, 1989 ; Alcohol 5, 147-152, 1988 ; Jpn. Psychiatr. Neurol. 46, 197-203, 1992), chez le singe (Alcohol 4, 49-56, 1987) et chez l'homme (Psychopathology 22 (suppl. 1), 49-59, 1989 ; J. Clin. Psychopharmacol. 9, 379-380, 1989). 5-HT 1A agonists have also been shown to decrease alcohol consumption in strains of alcohol-preferable rats (Drug. Dev. Res. 26, 319-341, 1992; Alcohol 6, 17-21, 1989; Alcohol 9 , 283-6, 1992; Pharraacol. Biochem. Behav. 34, 381-6, 1989; Alcohol 5, 147-152, 1988; Jpn. Psychiatr. Neurol. 46, 197-203, 1992), in monkeys (Alcohol 4, 49-56, 1987) and in humans (Psychopathology 22 (suppl. 1), 49-59, 1989; J. Clin. Psychopharmacol. 9, 379-380, 1989).
L'invention concerne donc une nouvelle famille de composés qui répondent à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : The invention therefore relates to a new family of compounds which correspond to the following general formula (I):
Figure imgf000004_0001
in which :
- A est un groupement amide,
Figure imgf000004_0002
ou
Figure imgf000004_0003
, - A is an amide group,
Figure imgf000004_0002
or
Figure imgf000004_0003
,
- R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe aikyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1- C6, un groupement trifluorométhyle ou un cycle benzénique, - R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5, identical or different, represent a hydrogen atom, halogen, aikyle group C 1 -C 6 alkoxy C 1 - C 6 , a trifluoromethyl group or a benzene ring,
- m est un entier compris entre 1 et 3,  - m is an integer between 1 and 3,
- n est un entier égal à 2 ou 3.  - n is an integer equal to 2 or 3.
Dans la présente description, on désigne par :  In the present description, the following are used:
- alcoxy en C1-C6 : un groupe hydroxy substitué par un aikyle en C1-C6 ; - C 1 -C 6 alkoxy: a hydroxy group substituted by a C 1 -C 6 alkyl;
- aikyle en C1-C6 : les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 6 atomes de carbone. Le groupe aikyle préféré est le groupement méthyle. - C 1 -C 6 alkyl: the residues of saturated aliphatic hydrocarbons with straight or branched chain, containing 1 to 6 carbon atoms. The preferred alkyl group is the methyl group.
Le terme "halogène" désigne les quatre halogènes F, Cl, Br et I. De préférence, The term "halogen" designates the four halogens F, Cl, Br and I. Preferably,
R1, R2, R3, R4 et R5, lorsqu'ils représentent un halogène, sont F ou Cl. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 , when they represent a halogen, are F or Cl.
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux dans lesquels au moins l'une des conditions suivantes est remplie :  Advantageous compounds of formula (I) are those in which at least one of the following conditions is met:
- A est un groupement amide,
Figure imgf000004_0004
, - A is an amide group,
Figure imgf000004_0004
,
- R3 est un atome d'hydrogène, d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore ;- R 3 is a hydrogen atom, halogen, preferably fluorine or chlorine;
- m = 2 ou 3 ; - m = 2 or 3;
- n = 2. - n = 2.
Les dérivés préférés aux fins de l'invention sont les composés racémiques et lévogyres qui répondent à la description ci-dessus et, pour lesquels m est égal à 2. Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par condensation des pipérazines substituées de formule (II) sur les dérivés chlorés de formule (III) ci-dessous, en présence de carbonate de sodium ou de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium, dans un solvant cétonique tel que la méthyléthylcétone (2-butanone) ou la diéthylcétone. The preferred derivatives for the purposes of the invention are the racemic and levorotatory compounds which correspond to the above description and, for which m is equal to 2. The compounds of formula (I) can be obtained by condensation of the substituted piperazines of formula (II) on the chlorinated derivatives of formula (III) below, in the presence of sodium or potassium carbonate and a catalytic amount of sodium or potassium iodide, in a ketone solvent such as methyl ethyl ketone (2 -butanone) or diethyl ketone.
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
Dans ce schéma réactiormel, m, n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment. In this reactive scheme, m, n, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
Les dérivés de l'invention peuvent également être préparés par condensation des The derivatives of the invention can also be prepared by condensation of
N-cycloalkylpipérazines monosubstituées de formule (XV) avec les amides halogènes de formule (VIII), dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène ou dans le diméthylformamide, en présence de triéthylamine ou de pyridine. Monosubstituted N-cycloalkylpiperazines of formula (XV) with the halogenated amides of formula (VIII), in which X represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine, in an aromatic solvent such as benzene or toluene or in dimethylformamide, in the presence of triethylamine or pyridine.
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
Les dérivés lévogyres et dextrogyres de formule (I) sont obtenus selon le schéma ci-dessus à partir des N-cycloalkylpipérazines dédoublées de formule The levorotatory and dextrorotatory derivatives of formula (I) are obtained according to the above scheme from the split N-cycloalkylpiperazines of formula
(XV). Le dédoublement s'effectue par formation des sels diastéréoisomères avec l' acide L-(+)-aspartique lorsqu'on veut obtenir les composés lévogyres ou avec l'acide L-(+)-tartrique lorsqu'on veut obtenir les composés dextrogyres. (XV). The resolution is carried out by the formation of diastereoisomeric salts with L - (+) - aspartic acid when it is desired to obtain the levorotatory compounds or with L - (+) - tartaric acid when it is desired to obtain the dextrorotatory compounds.
Les dérivés de formule (I) sous forme optiquement pure, lévogyres ou dextrogyres, sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention.  The derivatives of formula (I) in optically pure form, levorotatory or dextrorotatory, are new compounds which form part of the invention.
Les composés de formule (XV) dans lesquels m est tel que défini précédemment, sont préparés par saponification et decarboxylation des pipérazines N-carboxylées de formule (XVI), par la potasse en milieu alcoolique selon le schéma :
Figure imgf000006_0001
The compounds of formula (XV) in which m is as defined above, are prepared by saponification and decarboxylation of the N-carboxylated piperazines of formula (XVI), by potassium hydroxide in an alcoholic medium according to the scheme:
Figure imgf000006_0001
Les composés de formule (XVI) sont aisément obtenus par condensation de carbéthoxypipérazine commerciale de formule (XVII) avec les dérivés chlorés de formule (III) dans un mélange de méthyléthyicétone et de DMF, en présence de carbonate de potassium et d'iodure de sodium selon le schéma : The compounds of formula (XVI) are easily obtained by condensation of commercial carbethoxypiperazine of formula (XVII) with the chlorinated derivatives of formula (III) in a mixture of methyl ethyl ketone and DMF, in the presence of potassium carbonate and sodium iodide according to the diagram:
Figure imgf000006_0002
Les dérivés chlorés de formule (III) peuvent aisément être obtenus par chloration de l'alcool correspondant de formule (IV), dans lequel m est défini tel que précédemment, par le chlorure de thionyle dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène (BOGESO K.P. et al., J. Med. Chem., 1983, 26(7), 944) ou dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme :
Figure imgf000006_0002
The chlorinated derivatives of formula (III) can easily be obtained by chlorination of the corresponding alcohol of formula (IV), in which m is defined as above, by thionyl chloride in an aromatic solvent such as benzene or toluene (BOGESO KP et al., J. Med. Chem., 1983, 26 (7), 944) or in a chlorinated solvent such as methylene chloride or chloroform:
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
Les alcools de formule (IV) sont préparés par réduction des cétones correspondantes de formule (V), disponibles commercialement, par le borohydrure de sodium dans un alcool ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que le méthanol ou l'éthanol. Les pipérazines de formule (II) sont obtenues par hydrogénolyse des dérivés benzylés correspondants de formule (VI), dans lesquels n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, en présence de palladium/ charbon dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol selon le schéma : The alcohols of formula (IV) are prepared by reduction of the corresponding ketones of formula (V), available commercially, by sodium borohydride in an alcohol having from 1 to 6 carbon atoms, such as methanol or ethanol. The piperazines of formula (II) are obtained by hydrogenolysis of the corresponding benzylated derivatives of formula (VI), in which n, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above, in the presence of palladium / carbon in an alcohol such as methanol or ethanol according to the scheme:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Les composés benzylés de formule (VI) sont classiquement préparés par réaction de deux équivalents de 4-benzylpipérazine de formule (VII) avec les amides halogènes de formule (VIII), dans laquelle X est tel que défini précédemment, dans le diméthylformamide, en présence d'iodure de sodim ou de potassium.  The benzylated compounds of formula (VI) are conventionally prepared by reaction of two equivalents of 4-benzylpiperazine of formula (VII) with the halogen amides of formula (VIII), in which X is as defined above, in dimethylformamide, in the presence sodim or potassium iodide.
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
Les dérivés de formule (VI), dans lesquels : The derivatives of formula (VI), in which:
- n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, - n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above,
- A est un groupement amide
Figure imgf000007_0003
, - A is an amide group
Figure imgf000007_0003
,
peuvent également être préparés par condensation de la 4-benzyl-1-(ω- aminoalkyl)pipérazine de formule (IX) sur les chlorures d'acides correspondants de formule (X). La réaction est menée dans un solvant aromatique, tel que le benzène ou le toluène,en présence de triéthylamine.
Figure imgf000008_0001
can also be prepared by condensation of 4-benzyl-1- (ω-aminoalkyl) piperazine of formula (IX) on the corresponding acid chlorides of formula (X). The reaction is carried out in an aromatic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of triethylamine.
Figure imgf000008_0001
La 4-benzyl-1-(ω-aminoalkyl)pipérazine de formule (IX) est obtenue par réduction de la 4-benzyl-1-(ω-cyanoalkyl)pipérazine de formule (XII) par l'hydrure double de lithium et d'aluminium (AlLiH4) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne selon le schéma : 4-Benzyl-1- (ω-aminoalkyl) piperazine of formula (IX) is obtained by reduction of 4-benzyl-1- (ω-cyanoalkyl) piperazine of formula (XII) with double hydride of lithium and d aluminum (AlLiH 4 ) in a solvent such as tetrahydrofuran according to the diagram:
Figure imgf000008_0002
Le composé de formule (XII) est classiquement préparé par condensation de l'halonitrile correspondant de formule (XIII) avec la 4-benzylpipérazine de formule (VII) en présence de carbonate de potassium ou de sodium dans le diméthylformamide, X et n étant tels que définis précédemment
Figure imgf000008_0002
The compound of formula (XII) is conventionally prepared by condensation of the corresponding halonitrile of formula (XIII) with the 4-benzylpiperazine of formula (VII) in the presence of potassium or sodium carbonate in dimethylformamide, X and n being such as previously defined
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0003
Les amides halogènes de formule (VIII) ci-dessous dans laquelle : The halogenated amides of formula (VIII) below in which:
- n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I) ; - A est un groupement amide
Figure imgf000008_0004
, - n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above for the compounds of formula (I); - A is an amide group
Figure imgf000008_0004
,
- X est tel que défini précédemment,  - X is as defined above,
sont obtenus par réaction des anilines de formule (X) sur les chlorures d'acides de formule (XI) dans lesquels X est un atome d'halogène, de brome ou de chlore de préférence, dans un solvant aromatique, tel que le benzène ou le toluène, en présence de triéthylamine, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000009_0001
are obtained by reaction of the anilines of formula (X) with the acid chlorides of formula (XI) in which X is a halogen, bromine or chlorine atom, preferably in an aromatic solvent, such as benzene or toluene, in the presence of triethylamine, according to the following reaction scheme:
Figure imgf000009_0001
Les amides halogènes de formule (VIII) dans laquelle : The halogenated amides of formula (VIII) in which:
- n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I) ; - n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above for the compounds of formula (I);
- A est un groupement amide
Figure imgf000009_0002
- A is an amide group
Figure imgf000009_0002
- X est tel que défini précédemment,  - X is as defined above,
peuvent également être préparés par une méthode classique de condensation du chlorure de l'acide benzoïque de formule (XIII) correspondant sur les halohydrates, notamment les chlorhydrates, des ω-halogéno-1-alky lamines commerciales dans un solvant chloré, tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence d'un équivalent de carbonate de sodium ou de potassium selon le schéma :  can also be prepared by a conventional method of condensation of the benzoic acid chloride of formula (XIII) corresponding on the halohydrates, in particular the hydrochlorides, of ω-halo-1-alkyl commercial lamines in a chlorinated solvent, such as dichloromethane or chloroform, in the presence of an equivalent of sodium or potassium carbonate according to the scheme:
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
Les composés (Ia de l'invention et, plus particulièrement les dérivés lévogyres (-) pour lesquels The compounds (I a of the invention and, more particularly the levorotatory derivatives (-) for which
- m et n sont égaux à 2,  - m and n are equal to 2,
- A est un groupement amide
Figure imgf000009_0004
- A is an amide group
Figure imgf000009_0004
- R1, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, - R 1 , R 2 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, fluor ou chlore, - R 3 is a hydrogen or halogen, fluorine or chlorine atom,
peuvent être préparés avec de bons rendements en condensant les chlorures d'acides correspondants (XlIIa) avec la 1-[2-amino-1-éthyl]-4-[1,2,3,4- tétrahydronapht-1-yl] pipérazine racémique ou lévogyre (XVIII), dans un solvant chloré, tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou dans un solvant aromatique, tel que le toluène ou le xylène, en présence de triéthylamine ou de pyridine. can be prepared with good yields by condensing the corresponding acid chlorides (XlIIa) with 1- [2-amino-1-ethyl] -4- [1,2,3,4- tetrahydronapht-1-yl] piperazine racemic or levorotatory (XVIII), in a chlorinated solvent, such as methylene chloride or chloroform, or in a solvent aromatic, such as toluene or xylene, in the presence of triethylamine or pyridine.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
Le composé de formule (XVIII) est aisément obtenu par traitement par l'hydrazine du phtalimide correspondant (XIX) en solution dans un alcool ayant de 1 à 6 atomes de carbone,tel que le méthanol ou l'éthanol.  The compound of formula (XVIII) is easily obtained by treatment with hydrazine of the corresponding phthalimide (XIX) in solution in an alcohol having from 1 to 6 carbon atoms, such as methanol or ethanol.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
Le phtalimide (XIX) résulte de la condensation de la 1-(1,2,3,4- tétrahydronapht-1-yl)pipérazine racémique ou dédoublée (XVa ) avec le 2-chloro ou le 2-bromoéthylphtalimide dans un solvant tel que le DMF, l'acétonitrile ou la 2-butanone. Phthalimide (XIX) results from the condensation of racemic or split 1- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine (XV a ) with 2-chloro or 2-bromoethylphthalimide in a solvent such as DMF, acetonitrile or 2-butanone.
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003
Les sels d'additions d'acides des dérivés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, maléique, fumarique.  The acid addition salts of the derivatives of formula (I) according to the invention can be obtained by conventional methods with acids commonly used to obtain pharmaceutically acceptable salts, such as hydrochloric, hydrobromic, maleic, fumaric acids.
On utilisera de préférence l'acide chlorhydrique. Comme indiqué précédemment, les dérivés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central. Ils présentent en pharmacologie animale un profil neuroleptique atypique. Leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A confère aux dérivés selon l'invention des propriétés de type anxiolytique non benzodiazépinique, antidépressive, antihypertensive, analgésique, agressolytique et anti-alcoolique.Preferably hydrochloric acid will be used. As indicated above, the derivatives of formula (I) have interesting pharmacological properties on the central nervous system. They present in animal pharmacology an atypical neuroleptic profile. Their affinity for the 5-HT 1A serotonergic receptors gives the derivatives according to the invention properties of the non-benzodiazepine anxiolytic, antidepressant, antihypertensive, analgesic, aggressiveolytic and anti-alcoholic type.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé de formule (I) en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ainsi que les complexes d'inclusion tels que ceux décrits notamment dans Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 6, 1205 ; 1975, 23, 12, 3062 ; 1978, 26, 10, 2952. Avantageusement, on utilisera les complexes d'inclusion des composés de l'invention dans la β-cyclodextrine. A subject of the invention is also the pharmaceutical compositions containing, as active principle, a derivative of formula (I) in association with a pharmaceutically acceptable vehicle as well as the inclusion complexes such as those described in particular in Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 6, 1205; 1975, 23, 12, 3062; 1978, 26, 10, 2952. Advantageously, use will be made of the inclusion complexes of the compounds of the invention in β-cyclodextrin.
Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.  The compositions according to the invention can be compositions which can be administered by the oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal route.
Les formes d'administration appropriées comprennent notamment les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, ainsi que les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.  Suitable administration forms include in particular oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, as well as administration forms -cutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
Dans un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation des dérivés de formule (I) à titre de réactifs pharmacologiques, tels quels ou marqués par des isotopes, éventuellement radioactifs, notamment le tritium ou le 14C. In another of its aspects, the invention relates to the use of derivatives of formula (I) as pharmacological reagents, as such or labeled with isotopes, optionally radioactive, in particular tritium or 14 C.
L'invention va être maintenant décrite plus en détail par les exemples illustratifs ci-après. Dans les exemples, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés, grâce à l'étude de leurs spectres RMN et infrarouge, ainsi qu'à leur analyse élémentaire.  The invention will now be described in more detail by the following illustrative examples. In the examples, the derivatives prepared were identified and characterized, by studying their NMR and infrared spectra, as well as their elementary analysis.
L'exemple 1 décrit la préparation d'un dérivé de formule (I) dans laquelle n = 2; m = 2;
Figure imgf000011_0001
; R1, R2, R4 et R5 = H ; et R3 = Cl. Example 1 describes the preparation of a derivative of formula (I) in which n = 2; m = 2;
Figure imgf000011_0001
; R 1 , R 2 , R 4 and R 5 = H; and R 3 = Cl.
L'exemple 2 décrit la préparation du dérivé dextrogyre (+) de ce même composé. L'exemple 3 décrit une méthode générale de préparation des dérivés racémiques ou optiquement purs (lévogyres ou dextrogyres), de formule générale  Example 2 describes the preparation of the dextrorotatory derivative (+) of this same compound. Example 3 describes a general method for the preparation of racemic or optically pure derivatives (levogyres or dextrogyres), of general formula
(la) dans laquelle n = 2; m = 2;
Figure imgf000011_0002
; R1, R2, R4, R5 = H; et(la) in which n = 2; m = 2;
Figure imgf000011_0002
; R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H; and
R3 = H, F, Cl. Les exemples 4 à 16 concernent la préparation de composés intermédiaires utilisables pour obtenir les dérivés de formule (I). R 3 = H, F, Cl. Examples 4 to 16 relate to the preparation of intermediate compounds which can be used to obtain the derivatives of formula (I).
EXEMPLE 1 EXAMPLE 1
Préparation du dichlorhydrate de la 1-[2-(4-chlorobenzamido) -1-éthyl]-4- (1,2,3.4-tétrahydronapht-1-y l)pipérazine Preparation of 1- [2- (4-chlorobenzamido) -1-ethyl] -4- (1,2,3.4-tetrahydronapht-1-y l) piperazine dihydrochloride
(dérivé I : n = 2, m = 2,
Figure imgf000012_0001
, R1 , R2, R4, R5 = H, R3 = Cl)(derivative I: n = 2, m = 2,
Figure imgf000012_0001
, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = Cl)
Le mélange de 1-[4-chlorobenzamido-2-éthyl]pipérazine (5 g - 0,018 M), de 2-chlorotétraline (3,1 g - 0,018 M), de carbonate de potassium (6,5 g - 0,047 M) et d'iodure de sodium (2,8 g - 0,018 M) dans 150 ml de méthyléthyicétone est porté au reflux pendant 24 h. The mixture of 1- [4-chlorobenzamido-2-ethyl] piperazine (5 g - 0.018 M), 2-chlorotetralin (3.1 g - 0.018 M), potassium carbonate (6.5 g - 0.047 M) and sodium iodide (2.8 g - 0.018 M) in 150 ml of methyl ethyl ketone is brought to reflux for 24 h.
Le solvant est évaporé à sec, on reprend à l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on effectue un lavage acido-basique. On obtient 6,4 g de base brute. Rendement brut = 90 %.  The solvent is evaporated to dryness, it is taken up in water, extracted with ethyl acetate and an acid-base washing is carried out. 6.4 g of crude base are obtained. Gross yield = 90%.
Le produit est purifié sur colonne de silice, éluant [AcOEt : Et3N 0,5 %]. On obtient 4,5 g de solide blanc.  The product is purified on a silica column, eluent [AcOEt: Et3N 0.5%]. 4.5 g of white solid are obtained.
Rendement = 63 %; F. = 130ºC. Yield = 63%; F. = 130ºC.
Préparation du dichlorhydrate Preparation of dihydrochloride
La base est dissoute dans l'alcool, on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le sel cristallise. F = 228ºC.  The base is dissolved in alcohol, hydrochloric alcohol is added, the salt crystallizes. F = 228ºC.
EXEMPLE 2 EXAMPLE 2
Préparation du dichlorhydrate de 1a (+) 1-[2-(4-chlorobenzamido)-1-éthyl]-4- (1,2,3.4-tétrahydronapht-1-yl )pipérazine (dérivé I : n = 2, m = 2,
Figure imgf000012_0002
, R1, R2, R4, R5 = H, R3 = Cl)Preparation of 1a (+) 1- hydrochloride 1- [2- (4-chlorobenzamido) -1-ethyl] -4- (1,2,3.4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine (derivative I: n = 2, m = 2,
Figure imgf000012_0002
, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = Cl)
Un mélange de (+) 1-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine (5,4 g - 0,025 M), de N-(2-chloroéthyl)-4-chlorobenzamide (VIII, n = 2, X = Cl,
Figure imgf000012_0003
, R1, R2, R4, R5 = H, R3 = Cl) (7 g - 0,032 M) et de 8 ml de triéthylaminε en solution dans 150 ml de DMF est porté à 60ºC sous agitation pendant 48 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est jeté dans 200 ml d'eau puis est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée surA mixture of (+) 1- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine (5.4 g - 0.025 M), N- (2-chloroethyl) -4-chlorobenzamide (VIII, n = 2, X = Cl,
Figure imgf000012_0003
, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = Cl) (7 g - 0.032 M) and 8 ml of triethylamine in solution in 150 ml of DMF is brought to 60 ° C. with stirring for 48 h. After cooling, the reaction mixture is poured into 200 ml of water and then is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over
MgSO4, filtrée puis évaporée sous vide. L'huile résiduelle est chromatographiée sur silice (éluant AcOEt/cyclohexane/Et3N:85/15/0,4). On obtient 3 g de produit pur. Rendement = 30 %. MgSO 4 , filtered and then evaporated under vacuum. Residual oil is chromatographed on silica (eluent AcOEt / cyclohexane / Et3N: 85/15 / 0.4). 3 g of pure product are obtained. Yield = 30%.
Préparation du dichlorhydrate Preparation of dihydrochloride
La base est dissoute dans l'alcool, on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le sel cristallise. F = 232ºC.  The base is dissolved in alcohol, hydrochloric alcohol is added, the salt crystallizes. F = 232ºC.
EXEMPLE 3 EXAMPLE 3
Préparation du dichlorhydrate de la 1-[2-(benzamido)-1-éthyl]-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine. lévogyre, dextrogyre et racémique.  Preparation of 1- [2- (benzamido) -1-ethyl] -4- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine dihydrochloride. levorotatory, dextrorotatory and racemic.
Dans un tricol de 250 ml, le mélange de la 1-(2-amino-1-éthyl)-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)piρérazine lévogyre, dextrogyre ou racémique (0,01 M), de triéthylamine (2 ml) et de 50 ml de chloroforme est refroidi à 5ºC. Sur ce mélange et en maintenant la température à ou en dessous de 10ºC, on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide benzoïque substitué ou non en para par un atome d'halogène (0,01 M) dans 70 ml de chloroforme.  In a 250 ml three-necked flask, the mixture of 1- (2-amino-1-ethyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) levorotatory, dextrorotatory or racemic (0.01 M), triethylamine (2 ml) and 50 ml of chloroform is cooled to 5ºC. On this mixture and maintaining the temperature at or below 10ºC, the chloride of benzoic acid substituted or not substituted para by a halogen atom (0.01 M) in 70 ml of chloroform is added dropwise.
Après la fin de l'addition, on laisse sous agitation magnétique et à la température ambiante pendant 4 heures. Le solvant est évaporé sous vide, on reprend avec de l'eau et on extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est lavée avec NaOH 2N.  After the end of the addition, the mixture is left under magnetic stirring and at room temperature for 4 hours. The solvent is evaporated in vacuo, taken up with water and extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with 2N NaOH.
Le produit est purifié sur colonne de silice, éluant [AcOEt : Et3N 0,35 %]. The product is purified on a silica column, eluent [AcOEt: Et 3 N 0.35%].
(Stéréochimie), R3 (Stereochemistry), R 3
(Lévogyre), Cl (Dextrogyre), Cl (Racémique), Cl(Lévogyre), Cl (Dextrogyre), Cl (Racemic), Cl
Rendement 87% 85% 85% Efficiency 87% 85% 85%
F 145ºC 145ºC 134ºC F 145ºC 145ºC 134ºC
(Lévogyre), H (Dextrogyre), H (Racémique), H(Levogyre), H (Dextrogyre), H (Racemic), H
Rendement 83% 82% 83% Efficiency 83% 82% 83%
F 147ºC 147ºC 94ºC F 147ºC 147ºC 94ºC
(Lévogyre), F (Dextrogyre), F (Racémique), F(Levogyre), F (Dextrogyre), F (Racemic), F
Rendement 84% 86% 83% Efficiency 84% 86% 83%
F 142ºC 142ºC 145ºC  F 142ºC 142ºC 145ºC
Préparation du dichlorhydrate  Preparation of dihydrochloride
La base est dissoute dans l'éthanol, on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le sel cristallise. Composé (Stéréochimie) The base is dissolved in ethanol, hydrochloric alcohol is added, the salt crystallizes. Compound (Stereochemistry)
8 (Lévogyre) 8 (Dextrogyre) 8 (Racémique) 8 (Levogyre) 8 (Dextrogyre) 8 (Racemic)
232ºC 232ºC 225ºC 232ºC 232ºC 225ºC
34 (Lévogyre) 34 (Dextrogyre) 34 (Racémique) 215ºC 215ºC 232ºC 34 (Lévogyre) 34 (Dextrogyre) 34 (Racemic) 215ºC 215ºC 232ºC
9 (Lévogyre) 9 (Dextrogyre) 9 (Racémique)9 (Levogyre) 9 (Dextrogyre) 9 (Racemic)
223ºC 223ºC 220ºC 223ºC 223ºC 220ºC
EXEMPLE 4 EXAMPLE 4
Préparation de la 1-[2-(4-chlorobenzamido)-1-éthyl]pipérazine.  Preparation of 1- [2- (4-chlorobenzamido) -1-ethyl] piperazine.
(dérivé II : n = 2,
Figure imgf000014_0001
, R1, R2, R4, R5 = H, R3 = Cl) (derivative II: n = 2,
Figure imgf000014_0001
, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = Cl)
Le dichlorhydrate de la 1-benzyl-4-[2-(4-chlorobenzamido)-1-éthyljpipérazine (25 g - 0,06 M) est dissous dans un mélange de 100 ml d'eau + 100 ml d'éthanol. On ajoute 3 g de palladium sur charbon. L'hydrogénolyse se fait à température ambiante.  1-Benzyl-4- [2- (4-chlorobenzamido) -1-ethyljpiperazine dihydrochloride (25 g - 0.06 M) is dissolved in a mixture of 100 ml of water + 100 ml of ethanol. 3 g of palladium on carbon are added. Hydrogenolysis takes place at room temperature.
On filtre, on neutralise avec de la soude 2N et on évapore à sec. Le produit est repris avec du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide.  Filtered, neutralized with 2N sodium hydroxide and evaporated to dryness. The product is taken up with dichloromethane, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
On obtient 13 g de produit pâteux. Rendement = 81 %.  13 g of pasty product are obtained. Yield = 81%.
EXEMPLE 5 EXAMPLE 5
Préparation du dichlorhydrate de la 4-benzyl-1-[2-(4-fluorobenzamido)-1-éthyl]pipérazine (dérivé VI : n = 2,
Figure imgf000014_0002
R1 , R2, R4 , R5 = H, R3 = F) Preparation of 4-benzyl-1- [2- (4-fluorobenzamido) -1-ethyl] piperazine dihydrochloride (derivative VI: n = 2,
Figure imgf000014_0002
R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = F)
Dans un tricol, on place un mélange de benzylpipérazine (35,2 g - 0,2 M), d'iodure de sodium (15 g - 0,1 M) et de 150 ml de diméthylformamide, puis on ajoute goutte à goutte un mélange de 1-(2-chloroéthyl)-4-fluorobenzamide (20.15 g - 0,1 M) dans 50 ml de diméthylformamide ; le milieu est maintenu sous agitation 4 heures à la température ambiante puis 2 heures à 60-70ºC.  A mixture of benzylpiperazine (35.2 g - 0.2 M), sodium iodide (15 g - 0.1 M) and 150 ml of dimethylformamide is placed in a three-necked flask, then a drop is added. mixture of 1- (2-chloroethyl) -4-fluorobenzamide (20.15 g - 0.1 M) in 50 ml of dimethylformamide; the medium is stirred for 4 hours at room temperature and then 2 hours at 60-70ºC.
Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée puis concentrée sous vide. On obtient 29 g de base brute (Rdt = 85 %). Cette base est dissoute dans l'éthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtientAfter cooling, water is added and extraction is carried out with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried and then concentrated in vacuo. 29 g of crude base are obtained (yield = 85%). This base is dissolved in ethanol, then hydrochloric alcohol is added, the dihydrochloride crystallizes. We obtain
27,5 g de dichlorhydrate. 27.5 g of dihydrochloride.
Rendement = 77,5 %.  Yield = 77.5%.
F = 201ºC.  F = 201ºC.
EXEMPLE 6 EXAMPLE 6
Préparation du dichlorhydrate de la 4-(benzyl)-1-(3-(4-fluoroanilino)- 1-propionyl)pipérazine  Preparation of 4- (benzyl) -1- (3- (4-fluoroanilino) - 1-propionyl) piperazine dihydrochloride
(dérivé VI : n = 2,
Figure imgf000015_0001
, R1 , R2, R4, R5 = H, R3 = F) (derivative VI: n = 2,
Figure imgf000015_0001
, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = F)
Une solution de 3-bromo-(4-fluoroanilino)propionamide (12,3 g - 0,05 M) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 4-benzylpipérazine (17,6 g - 0,1 M) et d'iodure de sodium (7,5 g -0,05 M) dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante puis pendant 2 heures à 60-70ºC. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée puis concentrée sous vide. On obtient 15 g de base brute (Rendement = 87,9 %). Cette base est dissoute dans l'éthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtient 14 g de dichlorhydrate.  A solution of 3-bromo- (4-fluoroanilino) propionamide (12.3 g - 0.05 M) in 30 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 4-benzylpiperazine (17.6 g - 0, 1 M) and sodium iodide (7.5 g -0.05 M) in 100 ml of anhydrous dimethylformamide. The medium is stirred for 4 hours at room temperature and then for 2 hours at 60-70ºC. After cooling, water is added and extraction is carried out with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried and then concentrated in vacuo. 15 g of crude base are obtained (Yield = 87.9%). This base is dissolved in ethanol, then hydrochloric alcohol is added, the dihydrochloride crystallizes. 14 g of dihydrochloride are obtained.
Rendement = 76,8 %. Yield = 76.8%.
F = 226ºC. F = 226ºC.
EXEMPLE 7 EXAMPLE 7
Préparation du dichlorhydrate de la 4-(benzyl)-1-(2-(4-chlorobenzamido)-1-éthyl )-pipérazine  Preparation of 4- (benzyl) -1- (2- (4-chlorobenzamido) -1-ethyl) -piperazine dihydrochloride
(dérivé VIa : n = 2,
Figure imgf000015_0002
, R1 , R2, R4, R5 = H, R3 = Cl) (derivative VIa: n = 2,
Figure imgf000015_0002
, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = Cl)
Dans un tricol, on place le mélange du chlorure de l'acide 4-chlorobenzoïque (17,5 g - 0,1 M) dans 250 ml de benzène. On refroidit à 5ºC et on ajoute goutte à goutte la 1-(benzyl)-4-[2-amino-1-éthyl]pipérazine (20,5 g - 0,1 M) + 14 ml de triéthylamine + 50 ml de benzène à une température inférieure ou égale à 10ºC, puis on laisse 2 heures à la température ambiante. On lave à l'eau puis avec une solution de soude à 10 %, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide ; on obtient 29,5 g de base brute.  In a three-necked flask, the mixture of 4-chlorobenzoic acid chloride (17.5 g - 0.1 M) is placed in 250 ml of benzene. Cool to 5ºC and add 1- (benzyl) -4- [2-amino-1-ethyl] piperazine (20.5 g - 0.1 M) + 14 ml of triethylamine + 50 ml of benzene at a temperature less than or equal to 10ºC, then left for 2 hours at room temperature. Washed with water and then with a 10% sodium hydroxide solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate, then concentrated in vacuo; 29.5 g of crude base are obtained.
Rendement = 86 %. Cette base est dissoute dans l'éthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtient 32 g de dichlorhydrate. Yield = 86%. This base is dissolved in ethanol, then hydrochloric alcohol is added, the dihydrochloride crystallizes. 32 g of dihydrochloride are obtained.
Rendement = 76,8 %. F = 209ºC. EXEMPLE 8 Yield = 76.8%. F = 209ºC. EXAMPLE 8
Préparation de la 4-(benzyl)-1-[2-amino-1-éthyl]pipérazine  Preparation of 4- (benzyl) -1- [2-amino-1-ethyl] piperazine
(dérivé K, n = 2)  (derivative K, n = 2)
Dans un tricol, de la 1-benzyl 4-(cyanométhyl)pipérazine (10,5 g - 1,05 M) en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne est additionnée goutte à goutte, à une température inférieure ou égale à 10ºC, à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,6 g - 0,068 M) dans le tétrahydrofuranne ; le mélange est ensuite porté au reflux pendant 6 heures. On refroidit à 0ºC et on hydrolyse en ajoutant goutte à goutte 3 ml d'eau puis 3 ml de NaOH 15 %, toujours à une température inférieure ou égale à 10ºC; le solide est filtré et lavé avec 2 fois 100 ml d'éther éthylique.  In a three-necked flask, 1-benzyl 4- (cyanomethyl) piperazine (10.5 g - 1.05 M) dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, at a temperature below or equal to 10ºC, at a suspension of lithium aluminum hydride (2.6 g - 0.068 M) in tetrahydrofuran; the mixture is then brought to reflux for 6 hours. Cool to 0ºC and hydrolyze by adding dropwise 3 ml of water and then 3 ml of 15% NaOH, always at a temperature less than or equal to 10ºC; the solid is filtered and washed with 2 times 100 ml of ethyl ether.
Le filtrat est concentré sous vide, l'huile obtenue est reprise avec 200 ml d'éther; la solution éthérée est séchée sur MgSO4 puis concentrée sous vide. The filtrate is concentrated under vacuum, the oil obtained is taken up in 200 ml of ether; the ethereal solution is dried over MgSO 4 and then concentrated in vacuo.
On obtient 8,6 g de produit sous forme d'une huile.  8.6 g of product are obtained in the form of an oil.
Rendement = 80 %.  Yield = 80%.
EXEMPLE 9 EXAMPLE 9
Préparation de la 1- (benzyl)-4-(cyanométhyl)pipérazine  Preparation of 1- (benzyl) -4- (cyanomethyl) piperazine
(dérivé XII, n = 2)  (derivative XII, n = 2)
Dans un tricol, on place du carbonate de potassium (17,6 g - 0,127 M), 100 ml de diméthylformamide et de la 4-benzylpipérazine (17,6 g, 0,1 M), puis on ajoute goutte à goutte du chloracétonitrile (9,06 g, 0,12 M) dans 10 ml de diméthylformamide; la température monte à 35ºC.  In a three-necked flask, potassium carbonate (17.6 g - 0.127 M), 100 ml of dimethylformamide and 4-benzylpiperazine (17.6 g, 0.1 M) are placed, then chloracetonitrile is added dropwise (9.06 g, 0.12 M) in 10 ml of dimethylformamide; the temperature rises to 35ºC.
Après l'addition, on laisse sous agitation pendant 24 heures à la température ambiante.  After the addition, the mixture is left stirring for 24 hours at room temperature.
On ajoute 100 ml d'eau et on extrait deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée deux fois avec 150 ml d'eau puis une fois avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide.  100 ml of water are added and the mixture is extracted twice with 150 ml of ethyl acetate; the organic phase is washed twice with 150 ml of water and then once with 150 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and then concentrated in vacuo.
On obtient 17,1 g d'une huile épaisse.  17.1 g of a thick oil are obtained.
Rendement : 85 %. EXEMPLE 10 Yield: 85%. EXAMPLE 10
Préparation de la ω-bromo-N-(4-fluorophényl)propionamide  Preparation of ω-bromo-N- (4-fluorophenyl) propionamide
(dérivé VIII, n = 2, X = Br,
Figure imgf000017_0001
, R1 , R2, R4, R5 = H, R3 = F)(derivative VIII, n = 2, X = Br,
Figure imgf000017_0001
, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = F)
Dans un tricol, on place un mélange de 4-fluoroaniline (22,2 g - 0,2 M), de 20 ml de triéthylamine et de 50 ml de benzène, et on refroidit à 5'C. Puis on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide 3-bromopropionique (34,3 g - 0,2 M) dissous dans 150 ml de benzène. Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 4 heures. In a three-necked flask, a mixture of 4-fluoroaniline (22.2 g - 0.2 M), 20 ml of triethylamine and 50 ml of benzene is placed, and the mixture is cooled to 5 ° C. Then the chloride of 3-bromopropionic acid (34.3 g - 0.2 M) dissolved in 150 ml of benzene is added dropwise. After the end of the addition, the reaction medium is left at room temperature for 4 hours.
Le benzène est évaporé sous vide. Le solide est repris avec du dichlorométhane puis lavé avec de l'eau glacée. La phase organique est séchée puis concentrée sous vide. On obtient 39 g de solide.  The benzene is evaporated in vacuo. The solid is taken up in dichloromethane and then washed with ice water. The organic phase is dried and then concentrated in vacuo. 39 g of solid are obtained.
Rendement = 79 %, Yield = 79%,
F = 115ºC. EXEMPLE 11 F = 115ºC. EXAMPLE 11
Préparation du 1-(2 -chloroéthyl)-4-fluorobenzamide  Preparation of 1- (2 -chloroethyl) -4-fluorobenzamide
(dérivé VIII, n = 2, X = Cl,
Figure imgf000017_0002
, R1 , R2, R4 , R5 = H, R3 = F)(derivative VIII, n = 2, X = Cl,
Figure imgf000017_0002
, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 = H, R 3 = F)
Dans un tricol, on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide 4-fluorobenzoïque (33,05 g - 0,21 M) dissous dans 50 ml de dichlorométhane, à une solution aqueuse de chlorhydrate de chloroéthylamine (26,60 g - 0,23 M) et de carbonate de potassium (37,4 g - 0,27 M). Après 24 heures d'agitation, le milieu est extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. On obtient 40 g de solide. In a three-necked flask, the chloride of 4-fluorobenzoic acid (33.05 g - 0.21 M) dissolved in 50 ml of dichloromethane is added dropwise to an aqueous solution of chloroethylamine hydrochloride (26.60 g - 0.23 M) and potassium carbonate (37.4 g - 0.27 M). After 24 hours of stirring, the medium is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried and then concentrated in vacuo. 40 g of solid are obtained.
Rendement = 83,5 %  Yield = 83.5%
F = 108ºC. F = 108ºC.
EXEMPLE 12 EXAMPLE 12
Préparation de la 1-carbéthoxy-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine  Preparation of 1-carbethoxy-4- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine
(dérivé XVI : m = 2) (derivative XVI: m = 2)
Dans un réacteur, on place de la dirbéthoxypipérazine (317 g - 2 M), du carbonate de potassium (552 g - 4 M), de l'iodure de sodium (100 g - 0,66 M) en solution dans 1 1 de méthyléthyicétone (2-butanone) et 400 ml de DMF. On additionne lentement la chlorotétraline (302 g - 1,82 M) en solution dans 400 ml de méthyléthyicétone. On porte le mélange à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre et on évapore les solvants. L'huile résiduelle est jetée dans l'eau et le produit est extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique et on reprend l'huile résiduelle à l'éther éthylique. On additionne alors de l'alcool chlorhydrique. On essore le chlorhydrate formé. La base est libérée dans un mélange chlorure de méthylène-eau par du carbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé.In a reactor, dirbethoxypiperazine (317 g - 2 M), potassium carbonate (552 g - 4 M), sodium iodide (100 g - 0.66 M) are placed in solution in 1 1 of methyl ethyl ketone (2-butanone) and 400 ml of DMF. Chlorotetralin (302 g - 1.82 M) dissolved in 400 ml of methyl ethyl ketone is added slowly. The mixture is brought to reflux for 24 hours. After cooling, it is filtered and the solvents are evaporated. The residual oil is thrown into water and the product is extracted 3 times with ethyl acetate. The organic phase is concentrated and the residual oil is taken up in ethyl ether. Hydrochloric alcohol is then added. The hydrochloride formed is drained. The base is released in a methylene chloride-water mixture with sodium carbonate. After decantation, the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated.
On obtient 330 g d'huile. 330 g of oil are obtained.
Rendement = 63 %. EXEMPLE 13 Yield = 63%. EXAMPLE 13
Préparation de la 1-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine  Preparation of 1- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine
Dans un réacteur, on place de la 1-carbéthoxy-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine (330 g - 1,14 M) en solution dans 1,2 1 de méthanol et 300 ml d'eau. On ajoute lentement de l'hydroxyde de potassium (840 g - 15 M). On porte le mélange à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. In a reactor, 1-carbethoxy-4- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine (330 g - 1.14 M) is placed in solution in 1.2 l of methanol and 300 ml of water. Potassium hydroxide (840 g - 15 M) is added slowly. The mixture is brought to reflux. The reaction is followed by thin layer chromatography.
Après disparition du produit de départ, le mélange est refroidi, filtré puis extrait au dichlorométhane. On évapore le solvant et on reprend l'huile résiduelle dans l'éthanol. On additionne alors de l'acide oxalique. L'oxalate formé est essoré puis libéré dans un mélange chlorure de méthylène-eau par du carbonate de sodium. Après décantation, la phase organqiue est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous vide. After disappearance of the starting product, the mixture is cooled, filtered and then extracted with dichloromethane. The solvent is evaporated off and the residual oil is taken up in ethanol. Oxalic acid is then added. The oxalate formed is drained and then released in a methylene chloride-water mixture with sodium carbonate. After decantation, the organic phase is dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under vacuum.
On recueille 210 g d'huile pure.  210 g of pure oil are collected.
Rendement = 84 %. EXEMPLE 14 Yield = 84%. EXAMPLE 14
Dédoublement de la 1-(1,2,3.4-tétrahydronapht-1-ynpipérazine  Duplication of 1- (1,2,3.4-tetrahydronapht-1-ynpiperazine)
1. Traitement de l'aminé racémique par l'acide L-(+)-aspartique. 1. Treatment of the racemic amine with L - (+) - aspartic acid.
A une solution d'aminé racémique (7,315 g - 0,0339 M) dans 70 ml d'éthanol à 95 %, on rajoute de l'acide L-(+)-aspartique (3,6 g - 0,027 M). Le mélange est porté à reflux et agité quelques minutes, puis est abandonné à température ambiante pendant 3 à 4 heures. Le précipité formé est essoré et séché à l'air pour donner 4,67 g d'aspartate (39 % par rapport à l'aminé). Le filtrat est conservé et traité comme décrit ci-dessous. Le solide obtenu est décomposé par 150 ml d'une solution aqueuse de soude 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 150 ml d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide pour donner 1,915 g d'aminé (-) impure sous forme d'huile (26 % de l'aminé initiale). [α]D 25 = -114º (c = 1,64 ; EtOH 95 %) ; excès énantiomérique (ee)To a solution of racemic amine (7.315 g - 0.0339 M) in 70 ml of 95% ethanol, L - (+) - aspartic acid (3.6 g - 0.027 M) is added. The mixture is brought to reflux and stirred for a few minutes, then is left at room temperature for 3 to 4 hours. The precipitate formed is drained and air dried to give 4.67 g of aspartate (39% relative to the amine). The filtrate is stored and treated as described below. The solid obtained is decomposed with 150 ml of a 3 M aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with 3 times 150 ml of ethyl ether. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under vacuum to give 1.915 g of impure amine (-) in the form of oil (26% of the initial amine). [α] D 25 = -114º (c = 1.64; EtOH 95%); enantiomeric excess
41 %. 41%.
Les eaux mères du sel sont évaporées à sec pour donner 7,14 g d'un produit qui est traité par 240 ml d'une solution aqueuse de NaOH 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 ml d'éther éthylique ; la phase éthérée est séchée sur The mother liquors of the salt are evaporated to dryness to give 7.14 g of a product which is treated with 240 ml of an aqueous solution of NaOH 3 M. The aqueous phase is extracted with 3 times 200 ml of ethyl ether; the ethereal phase is dried over
MgSO4, filtrée, évaporée à sec pour donner 5,02 g (69 %) d'aminé (+) impure sous forme d'huile, [α]D 25 = +50º (c = 1,38 ; EtOH 95 %) ; ee 41 %. MgSO 4 , filtered, evaporated to dryness to give 5.02 g (69%) of amine (+) impure in the form of oil, [α] D 25 = + 50º (c = 1.38; EtOH 95%) ; ee 41%.
2. Purification de l'aminé lévogyre (-)  2. Purification of the levorotatory amine (-)
Une solution de l'aminé (-) impure (2,03 g - 9,4 mM) dans 80 ml d'éthanol à 95 % est traitée par l'acide oxalique dihydraté (1,2 g - 9,5 mM). Il se forme très vite un abondant précipité d'oxalate. On laisse reposer à température ambiante pendant 1 à 2 heures puis le mélange est essoré et séché à l'air pour donner 2,2 g d'oxalate (-).  A solution of the impure amine (-) (2.03 g - 9.4 mM) in 80 ml of 95% ethanol is treated with oxalic acid dihydrate (1.2 g - 9.5 mM). An abundant precipitate of oxalate quickly forms. It is left to stand at room temperature for 1 to 2 hours, then the mixture is drained and air dried to give 2.2 g of oxalate (-).
Rendement = 76 % ; [α]D 25 = -32* (c = 1,64 ; H2O) ; Point de fusion = 202-3ºC ; ee 100 %. Yield = 76%; [α] D 25 = -32 * (c = 1.64; H 2 O); Melting point = 202-3ºC; ee 100%.
Lamine libre est obtenue par décomposition de l'oxalate par la soude 3 M.  Free lamin is obtained by decomposition of the oxalate by 3 M sodium hydroxide.
3. Préparation du tartrate de l'aminé dextrogyre (+)  3. Preparation of the dextrorotatory amine tartrate (+)
Une solution d'aminé (+) impure (5 g - 0,023 M) dans 200 ml d'éthanol à 95 % est traitée par l'acide (+) tartrique (3,47 g - 0,023 M). Le mélange est chauffé jusqu'au reflux puis laissé à température ambiante pendant 3 heures environ. Le tartrate précipité est essoré (5,5 g, 65 %).  A solution of impure amine (+) (5 g - 0.023 M) in 200 ml of 95% ethanol is treated with (+) tartaric acid (3.47 g - 0.023 M). The mixture is heated to reflux and then left at room temperature for approximately 3 hours. The precipitated tartrate is drained (5.5 g, 65%).
Le tartrate ainsi obtenu est décomposé par 220 ml de soude 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 ml d'éther éthylique ; la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 3,05 g d'aminé (+) sous forme d'huile, [α]D 25 = +99º (c = 1,62 ; EtOH 95 %), ee 81 %. The tartrate thus obtained is decomposed with 220 ml of 3 M sodium hydroxide. The aqueous phase is extracted with 3 times 200 ml of ethyl ether; the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. 3.05 g of amine (+) are obtained in the form of an oil, [α] D 25 = + 99º (c = 1.62; EtOH 95%), ee 81%.
4. Purification de l'aminé dextrogyre (+)  4. Purification of the dextrorotatory amine (+)
On procède comme pour l'énantiomère lévogyre en préparant l'oxalate de l'aminé (+) par addition d'un équivalent d'acide oxalique dans l'éthanol à 95 %. L'oxalate obtenu est essoré puis séché à l'air.  The procedure is as for the levorotatory enantiomer by preparing the oxalate of the amine (+) by adding an equivalent of oxalic acid in ethanol at 95%. The oxalate obtained is drained and then air dried.
Rendement = 76 % ; [α]D 25 = +29' ;(c = 1,52, H2O); ee 97 %. Yield = 76%; [α] D 25 = +29 '; (c = 1.52, H 2 O); ee 97%.
Lamine libre est obenue par décomposition de l'oxalate par la soude 3 M. EXEMPLE 15 Free lamin is obtained by decomposition of the oxalate by 3 M sodium hydroxide. EXAMPLE 15
Préparation de la 1-(2-pthalimido-1-éthyl)-4-(1,2,3.4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine. léyogyre. dextrogyre et racémique.  Preparation of 1- (2-pthalimido-1-ethyl) -4- (1,2,3.4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine. leyogyre. dextrorotatory and racemic.
Le mélange de l-(l,2,3,4-tétrahydronapht-l-yl)pipérazine, lévogyre, dextrogyre ou racémique (10,8g - 0,05M), de 2-bromoéthylphtalimide (16,51g - O,O65M), de carbonate de potassium (17,25g - O,125M) et d'iodure de sodium (lg - 0,006M) dans 200 ml d'acétonitrile est porté au reflux pendant 24 heures. The mixture of 1- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine, levorotatory, dextrorotatory or racemic (10.8g - 0.05M), 2-bromoethylphthalimide (16.51g - O, O65M) , potassium carbonate (17.25g - 0.125M) and sodium iodide (lg - 0.006M) in 200 ml of acetonitrile is brought to reflux for 24 hours.
Le solvant est évaporé à sec, on reprend à l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on effectue un lavage acido-basique. The solvent is evaporated to dryness, it is taken up in water, extracted with ethyl acetate and an acid-base washing is carried out.
Le produit est purifié sur colonne de silice, éluant [AcOEt : cyclohexane] [35 : The product is purified on a silica column, eluting [AcOEt: cyclohexane] [35:
65]. 65].
Lévogyre Dextrogyre RacémiqueRacemic Dextrogyre Levogyre
Rendement 72% 73% 72% Yield 72% 73% 72%
F 103ºC 103ºC 77ºC  F 103ºC 103ºC 77ºC
EXEMPLE 16 EXAMPLE 16
Préparation de la 1-(2-amino-1-éthy l)-4-(1 ,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine, léyogyre. dextrogyre et racémique. Preparation of 1- (2-amino-1-ethyl 1) -4- (1, 2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine, leyogyre. dextrorotatory and racemic.
Le mélange de 1-(2-phtalimido-1-éthyl)-4-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine lévogyre, dextrogyre ou racémique (11,5 g - 0,029M) et de l'hydrate d'hydrazine (3,4g - 0,068M) dans 200 ml de méthanol est laissé sous agitation magnétique à la température ambiante pendant 24 heures.  The mixture of 1- (2-phthalimido-1-ethyl) -4- (1,2,3,4-tetrahydronapht-1-yl) piperazine levorotatory, dextrorotatory or racemic (11.5 g - 0.029M) and l hydrazine hydrate (3.4 g - 0.068 M) in 200 ml of methanol is left under magnetic stirring at room temperature for 24 hours.
Le solvant est évaporé sous vide, 150 ml d'HCl 2M sont ajoutés, on laisse sous agitation magnétique pendant deux heures. Le solide formé est filtré, le filtrat est neutralisé avec Na2CO3 et le produit est extrait avec l'acétate d'éthyle. On obtient une huile épaisse. The solvent is evaporated under vacuum, 150 ml of 2M HCl are added, the mixture is left under magnetic stirring for two hours. The solid formed is filtered, the filtrate is neutralized with Na 2 CO 3 and the product is extracted with ethyl acetate. A thick oil is obtained.
Lévogyre Dextrogyre RacémiqueRacemic Dextrogyre Levogyre
Rendement 83% 79% 81% Efficiency 83% 79% 81%
Les dérivés de formule (I) obtenus à partir d'intermédiaires analogues à ceux des exemples 4 à 16, et comportant les substituants désirés, sont rassemblés dans le tableau I ci-après. Leurs rendements et leurs points de fusion sous forme de base ou de sel sont rapportés dans le tableau II ci-après et leurs données spectrales dans le tableau III.
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The derivatives of formula (I) obtained from intermediaries analogous to those of Examples 4 to 16, and comprising the desired substituents, are collated in Table I below. Their yields and their melting points in the form of the base or of the salt are reported in Table II below and their spectral data in Table III.
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ESSAIS PHARMACOLOGIQUES
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PHARMACOLOGICAL TESTS
L'activité neuroleptique des dérivés de formule (I) a été évaluée par les tests suivants :  The neuroleptic activity of the derivatives of formula (I) was evaluated by the following tests:
- Antagonisme des effets induits par l'injection de 1 mg/kg d'apomorphine (hypothermie, stéréotypies, redressements)  - Antagonism of the effects induced by the injection of 1 mg / kg of apomorphine (hypothermia, stereotypes, adjustments)
- Augmentation du temps d'immobilité dans le test de suspension caudale (Tail Suspension Test ou T.S.T.)  - Increased immobility time in the Tail Suspension Test (T.S.T.)
- Affinité (in vitro) pour les récepteurs dopaminergiques D2- - Affinity (in vitro) for dopamine D2 receptors-
Les neuroleptiques ayant en général un caractère sédatif et hypothermisant, les résultats obtenus lors de l'étude de toxicité/symptômes d'Irwin seront également indiqués dans le tableau récapitulatif. Since neuroleptics are generally sedative and hypothermic, the results obtained during the Irwin toxicity / symptoms study will also be indicated in the summary table.
Des corrélations entre l'activité anxiolytique de nouveaux dérivés "non benzodiazépiniques" tels que la buspirone ou l'ipsapirone, et leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A ayant été démontrées, les composés de l'invention ont été évalués sur cette base. Les valeurs trouvées sur les autres récepteurs sont données à titre indicatif et reflètent la sélectivité des composés de l'invention. Correlations between the anxiolytic activity of new “non-benzodiazepine” derivatives such as buspirone or ipsapirone, and their affinity for the serotonergic receptors 5-HT 1A having been demonstrated, the compounds of the invention were evaluated on this basis . The values found on the other receptors are given for information and reflect the selectivity of the compounds of the invention.
1 - Interactions ayec l'apomorphine (1 mg/kg, voie sous-cutanée)  1 - Interactions with apomorphine (1 mg / kg, subcutaneous)
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale 60 min avant l'injection de l'apomorphine. L'apomorphine est injectée par voie sous-cutanée à raison de 1 mg/kg. Les souris sont alors isolées dans des cages séparées.  The product to be tested is administered intraperitoneally 60 min before the injection of apomorphine. Apomorphine is injected subcutaneously at a rate of 1 mg / kg. The mice are then isolated in separate cages.
On note les redressements, les stéréotypies (20 min après l'injection de l'apomorphine) et la température rectale des animaux (30 min après l'injection de l'apomorphine).  The adjustments, the stereotypies (20 min after the injection of the apomorphine) and the rectal temperature of the animals (30 min after the injection of the apomorphine) are noted.
Les neuroleptiques classiques antagonisent les symptômes induits par l'apomorphine. Les neuroleptiques atypiques peuvent être sans effet sur l'un ou l'autre des trois paramètres, voire même sur les trois.  Conventional neuroleptics antagonize the symptoms induced by apomorphine. Atypical neuroleptics can have no effect on one or the other of the three parameters, or even on all three.
Les résultats sont exprimés de la façon suivante :  The results are expressed as follows:
- en pourcentage de changement par rapport au contrôle pour les redressements et les stéréotypies,  - as a percentage change compared to control for adjustments and stereotypes,
- en changement absolu par rapport aux témoins pour l'hypothermie.  - in absolute change compared to controls for hypothermia.
La significativité est indiquée comme suit : ns = non significatif * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001 selon la valeur du test de Student. 2 - Test de suspension caudale (Tail Suspension Test ou T.S.T.) Significance is indicated as follows: ns = not significant * = p <0.05; ** = p <0.01; *** = p <0.001 depending on the value of the Student test. 2 - Tail suspension test (TST)
Le test de suspension caudale décrit par STERU et al. (Prog. Neuropsycho. Pharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11, 659-671 ; Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1987, 288 (1). 11-30) a été préparé pour détecter des activités psychrotropes.  The tail suspension test described by STERU et al. (Prog. Neuropsycho. Pharmacol. Biol. Psychiat. 1987, 11, 659-671; Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1987, 288 (1). 11-30) was prepared to detect psychrotropic activities.
Un rongeur placé dans une situation désagréable et manifestement sans issue A rodent in an unpleasant and clearly hopeless situation
(accroché par la queue) diminue rapidement sont activité d'évasion puis s'immobilise. (hooked by the tail) rapidly decreases its escape activity and then stops.
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale 60 min avant l'accrochage de la souris.  The product to be tested is administered intraperitoneally 60 min before the mouse is hooked.
Deux paramètres sont mesurés :  Two parameters are measured:
- la durée de l'immobilité pendant 6 min  - the duration of immobility for 6 min
- la puissance des mouvements; ce paramètre, basé sur l'énergie dépensée par les animaux, est indépendant de la durée de l'activité.  - the power of the movements; this parameter, based on the energy expended by the animals, is independent of the duration of the activity.
10 animaux sont étudiés par dose. Les antidépresseurs classiquement diminuent le temps d'immobilité. Les neuroleptiques ont tendance à l'augmenter.  10 animals are studied per dose. Antidepressants conventionally decrease the time of immobility. Neuroleptics tend to increase it.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de changement par rapport au témoin non traité.  The results are expressed as a percentage change compared to the untreated control.
La significativité est indiquée comme suit : ns = non significatif; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001.  Significance is indicated as follows: ns = not significant; * = p <0.05; ** = p <0.01; *** = p <0.001.
Les résultats sont rapportés dans le tableau IV suivant : The results are reported in the following Table IV:
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3 - Réceptologie 3 - Receptology
Les membranes synaptiques sont préparées selon la méthode de JONES et MATUS (1980). Les rats sont décapités et les cerveaux (sans le cervelet) sont rapidement prélevés.  Synaptic membranes are prepared according to the method of JONES and MATUS (1980). The rats are decapitated and the brains (without the cerebellum) are quickly removed.
Les membranes synaptiques sont purifiées sur gradient discontinu de sucrose à partir d'une fraction mitochondriale lysée par choc hypotonique et conservées à -70ºC.  The synaptic membranes are purified on a discontinuous sucrose gradient from a mitochondrial fraction lysed by hypotonic shock and stored at -70ºC.
Les membranes de striatum de rat sont préparées à partir de différents striatum dans les mêmes conditions.  The rat striatum membranes are prepared from different striatum under the same conditions.
Les membranes (100 μg de protéines) sont incubées en présence des radioligands dans les conditions suivantes, rapportées dans le tableau V ci-après :  The membranes (100 μg of proteins) are incubated in the presence of the radioligands under the following conditions, reported in Table V below:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
Les mesures sont réalisées en absence et en présence des dérivés à étudier. Chaque molécule est utilisée aux concentrations 10-5, 10-7 et 10-9 M. The measurements are carried out in the absence and in the presence of the derivatives to be studied. Each molecule is used at concentrations 10 -5 , 10 -7 and 10 -9 M.
Les résultats obtenus avec les différents produits sont exprimés en pourcent par rapport au témoin sans produit.  The results obtained with the various products are expressed in percent relative to the control without product.
Tous les dérivés de l'invention ont présenté une inhibition supérieure de 50 % à la concentration de 10-5 M. All the derivatives of the invention exhibited a 50% greater inhibition at the concentration of 10 -5 M.
L'effet des produits sur les différents récepteurs rapporté dans le tableau VI ci-dessous est codifié comme suit :  The effect of the products on the various receptors reported in Table VI below is coded as follows:
+ : inhibition comprise entre 30 et 50 % à 10-7 M. +: inhibition between 30 and 50% at 10 -7 M.
++ : inhibition supérieure à 50 % à 10-7 M.
Figure imgf000032_0001
++: inhibition greater than 50% at 10 -7 M.
Figure imgf000032_0001
Les pKi (-log Ki) de quelques dérivés selon l'invention en comparaison avec la Buspirone et la 8-hydroxy-di-n-propylaminotétraline (8-OH DPAT) pris comme composés de référence sont donnés dans le tableau VII ci-dessous :  The pKi (-log Ki) of a few derivatives according to the invention in comparison with Buspirone and 8-hydroxy-di-n-propylaminotetralin (8-OH DPAT) taken as reference compounds are given in table VII below :
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0002

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine de formule (I)1. N-cycloalkylpiperazine derivatives of formula (I)
Figure imgf000033_0001
dans laquelle :
Figure imgf000033_0001
in which :
- A est un groupement amide,
Figure imgf000033_0002
ou ,- A is an amide group,
Figure imgf000033_0002
or ,
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0003
- R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe aikyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1- C6, un groupement trifluorométhyle ou un cycle benzénique, - R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5, identical or different, represent a hydrogen atom, halogen, aikyle group C 1 -C 6 alkoxy C 1 - C 6 , a trifluoromethyl group or a benzene ring,
- m est un entier compris entre 1 et 3,  - m is an integer between 1 and 3,
- n est un entier égal à 2 ou 3,  - n is an integer equal to 2 or 3,
et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.  and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
2. Dérivés selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent H, F ou Cl. 2. Derivatives according to claim 1, of formula (I), in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represent H, F or Cl.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, de formule (I), dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes est remplie : 3. Derivatives according to claim 1 or 2, of formula (I), in which at least one of the following conditions is met:
- A est un groupement amide
Figure imgf000033_0004
, - A is an amide group
Figure imgf000033_0004
,
- R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, de préférence le fluor ou le chlore ;- R 3 is a hydrogen or halogen atom, preferably fluorine or chlorine;
- m = 2 ou 3; - m = 2 or 3;
- n = 2.  - n = 2.
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont lévogyres. 4. Derivatives according to any one of claims 1 to 3, characterized in that they are levorotatory.
5. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on condense une pipérazine de formule (II) 5. Method for preparing the derivatives of formula (I) according to claim 1, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that a piperazine of formula (II) is condensed
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
dans laquelle A, n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, in which A, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined for (I) in claim 1,
avec un dérivé chloré de formule (III) with a chlorinated derivative of formula (III)
Figure imgf000034_0002
dans laquelle m est tel que défini pour (I) dans la revendication 1,
Figure imgf000034_0002
wherein m is as defined for (I) in claim 1,
en présence de carbonate de sodium ou de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium, dans un solvant cétonique, in the presence of sodium or potassium carbonate and a catalytic amount of sodium or potassium iodide, in a ketone solvent,
et en ce que l'on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. and in that the compounds thus obtained are optionally transformed into their pharmaceutically acceptable salts.
6. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1 sous forme optiquement pure, dextrogyres ou lévogyres, et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on dédouble les aminés de formule (XV) 6. Process for the preparation of derivatives of formula (I) according to claim 1 in optically pure, dextrorotatory or levorotatory form, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that the amines of formula are split (XV)
Figure imgf000034_0003
dans laquelle m est tel que défini pour (I) dans la revendication 1, par formation des sels diastéréoisomères avec l'acide L-(+)aspartique, lorsqu'on veut obtenir des composé lévogyres et avec l'acide L-(+)tartrique lorsqu'on veut obtenir des composés dextrogyres, et que l'on fait réagir les aminés ainsi dédoublées avec un amide halogène de formule (VIII)
Figure imgf000034_0003
in which m is as defined for (I) in claim 1, by forming the diastereoisomeric salts with L - (+) aspartic acid, when it is desired to obtain levorotatory compounds and with L - (+) acid tartaric when it is desired to obtain dextrorotatory compounds, and when the amines thus split are reacted with a halogen amide of formula (VIII)
Figure imgf000035_0003
dans laquelle n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène, dans un solvant aromatique en présence de triéthylamine,
Figure imgf000035_0003
in which n, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined for (I) in claim 1 and X is a halogen atom, in an aromatic solvent in the presence of triethylamine,
et en ce que l'on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. and in that the compounds thus obtained are optionally transformed into their pharmaceutically acceptable salts.
7. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, de formule7. Process for the preparation of the derivatives according to claim 1, of formula
(I) , dans laquelle m et n sont égaux à 2, R1, R2, R4 et R5 représentent un hydrogène, R3 est un atome d 'hydrogène ou d' halogène, fluor ou chlore de préférence,
Figure imgf000035_0002
, sous forme racémique ou optiquement pure, et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on condense l'aminoéthyl pipérazine (XVIII) racémique ou énantiomèrement pure (I), in which m and n are equal to 2, R 1 , R 2 , R 4 and R 5 represent a hydrogen, R 3 is preferably a hydrogen or halogen, fluorine or chlorine atom,
Figure imgf000035_0002
, in racemic or optically pure form, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that the racemic or enantiomerically pure aminoethyl piperazine (XVIII) is condensed
Figure imgf000035_0001
avec les chlorures de l'acide benzoïque (XIIIa)
Figure imgf000035_0001
with benzoic acid chlorides (XIIIa)
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
dans lesquels R3 est tel que défini précédemment, in which R 3 is as defined above,
et en ce que l'on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. and in that the compounds thus obtained are optionally transformed into their pharmaceutically acceptable salts.
8. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour leur utilisation comme agents actifs sur le système nerveux central. 8. Derivatives according to any one of claims 1 to 4, for their use as active agents on the central nervous system.
9. Dérivés selon la revendication 8, pour leur utilisation comme neuroleptiques. 9. Derivatives according to claim 8, for their use as neuroleptics.
10. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour leur utilisation comme agonistes 5-HT1A. 10. Derivatives according to any one of claims 1 to 4, for their use as 5-HT 1A agonists.
11. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 11. Pharmaceutical compositions containing, as active principle, a derivative according to any one of claims 1 to 4, or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle.
12. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments actifs sur le système nerveux central. 12. Use of a derivative of formula (I) according to any one of claims 1 to 4, or of a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, for the preparation of drugs active on the central nervous system .
13. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 à titre de réactif pharmacologique.  13. Use of a derivative of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 as a pharmacological reagent.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472966A (en) * 1995-03-29 1995-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
CA2175395A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-03 Ronald J. Mattson Melatonergic indanyl piperazines or homopiperazines
FR2757158B1 (en) * 1996-12-18 1999-04-02 Lipha NOVEL 4- (1-PIPERAZINYL) BENZOIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATIONS
FR2763334A1 (en) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Piperazino alkyl anthranilic acid amide
EP1029872A4 (en) * 1997-11-07 2001-05-02 Daiichi Seiyaku Co Piperazine-cyclodextrin complexes
JP2004520347A (en) * 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Arylpiperidine and piperazine derivatives as inducers of LDL-receptor expression

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6452M (en) * 1967-03-10 1968-11-12
EP0097340A2 (en) * 1982-06-17 1984-01-04 Ferrer Internacional, S.A. Piperazine derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions
EP0283310A1 (en) * 1987-03-18 1988-09-21 Sankyo Company Limited N-Benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
EP0372657A1 (en) * 1988-12-08 1990-06-13 Duphar International Research B.V Anxiolytically active piperazine derivatives
EP0434561A2 (en) * 1989-12-20 1991-06-26 Adir Et Compagnie 1-Naphthyl-piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0466585A1 (en) * 1990-07-10 1992-01-15 Adir Et Compagnie Novel piperidin, tetrahydropyridine and pyrrolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6452M (en) * 1967-03-10 1968-11-12
EP0097340A2 (en) * 1982-06-17 1984-01-04 Ferrer Internacional, S.A. Piperazine derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions
EP0283310A1 (en) * 1987-03-18 1988-09-21 Sankyo Company Limited N-Benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
EP0372657A1 (en) * 1988-12-08 1990-06-13 Duphar International Research B.V Anxiolytically active piperazine derivatives
EP0434561A2 (en) * 1989-12-20 1991-06-26 Adir Et Compagnie 1-Naphthyl-piperazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0466585A1 (en) * 1990-07-10 1992-01-15 Adir Et Compagnie Novel piperidin, tetrahydropyridine and pyrrolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472966A (en) * 1995-03-29 1995-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines

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