FR2738567A1 - ALPHA-PHENYLPIPERIDINE-1-PROPANOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de a-phényl- pipéridine-l-propanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to α-phenylpiperidine-1-propanol derivatives, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.The compounds of the invention correspond to the general formula (I)
in which
R, represents a hydrogen or halogen atom or a methyl or methoxy group,
R2 represents a hydrogen atom or a methyl group, and
R3 represents a hydrogen or halogen atom.
Lorsque R2 représente l'hydrogène, les composés de formule générale (I) comportent dans leur molécule un atome de carbone asymétrique ; ils peuvent donc se présenter sous la forme de deux énantiomères.When R2 represents hydrogen, the compounds of general formula (I) contain in their molecule an asymmetric carbon atom; they can therefore be in the form of two enantiomers.
Lorsque R2 représente un groupe méthyle, les composés de formule générale (I) comportent dans leur molécule deux atomes de carbone asymétriques contigus ; ils peuvent donc se présenter sous deux formes diastéréoisomères, érythro et thréo, dont chacune comprend deux énantiomères.When R2 represents a methyl group, the compounds of general formula (I) contain in their molecule two contiguous asymmetric carbon atoms; they can therefore be in two diastereomeric forms, erythro and threo, each of which comprises two enantiomers.
Ces diverses formes d'isomères optiques font partie de l'invention.These various forms of optical isomers form part of the invention.
Font également partie de l'invention les sels d'addition que peuvent former les composés de formule générale (I) avec des acides.Also part of the invention are the addition salts which can form the compounds of general formula (I) with acids.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent. The compounds of the invention may be prepared by methods illustrated by the following schemes.
Schéma 1
Selon le schéma 1, on fait réagir une cétone de formule générale (II), dans laquelle R, et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec une 4-(phénylméthyl)pipéridine de formule générale (III), dans laquelle R3 est tel que défini cidessus, en présence de paraformaldéhyde et en milieu acide, à la température de reflux d'un solvant tel que l'éthanol.According to Scheme 1, a ketone of general formula (II), in which R 1 and R 2 are as defined above, is reacted with a 4- (phenylmethyl) piperidine of general formula (III), in which R 3 is as defined above, in the presence of paraformaldehyde and in acidic medium, at the reflux temperature of a solvent such as ethanol.
Finalement on réduit la cétone de formule générale (IV), ainsi obtenue, par hydrogénation catalytique ou bien, et de préférence, par action d'un borohydrure de métal alcalin.
Schéma 2
Figure 2
Selon le schéma 2, on fait réagir une cétone bromée de formule générale (V), dans laquelle R, et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec une 4-(phénylméthyl)pipéridine de formule générale (III), dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base et dans un solvant tel que l'acétonitrile, à une température de 20 à 900C.According to Scheme 2, a brominated ketone of general formula (V) in which R 1 and R 2 are as defined above is reacted with a 4- (phenylmethyl) piperidine of general formula (III) in which R 3 is as defined above, in the presence of a base and in a solvent such as acetonitrile, at a temperature of 20 to 900C.
Finalement on réduit la cétone de formule générale (IV), ainsi obtenue, par action d'un borohydrure de métal alcalin.Finally, the ketone of general formula (IV) thus obtained is reduced by the action of an alkali metal borohydride.
Les produits de départ sont connus, décrits dans la littérature ou directement disponibles dans le commerce. The starting materials are known, described in the literature or directly commercially available.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus.The following examples illustrate in detail the preparation of some compounds according to the invention. The elemental microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained.
Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin.The numbers of the compounds indicated in parentheses in the titles correspond to those of the table given below.
Exemple 1 (Composé N"1) (+)-érythro ss-méthyl-a-phényl-4-(phénylméthyl)pipéridine- 1-propanol, chlorhydrate.Example 1 (Compound No. 1) (+) - erythro-ss-methyl-α-phenyl-4- (phenylmethyl) piperidine-1-propanol, hydrochloride.
1.1. 2-Méthyl-1-phényl-3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yl]-
propanone, chlorhydrate.1.1. 2-Methyl-1-phenyl-3- [4- (phenylmethyl) piperidin-1-yl] -
propanone, hydrochloride.
On introduit dans un ballon 13,4 g de l-phénylpropanone, 19,25 g de 4-(phénylméthyl)pipéridine, 3,3 g de paraformaldéhyde, 20 ml d'éthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 16h.13.4 g of 1-phenylpropanone, 19.25 g of 4- (phenylmethyl) piperidine, 3.3 g of paraformaldehyde, 20 ml of ethanol and 1 ml of concentrated hydrochloric acid are introduced into a flask and heated. the mixture at reflux for 16h.
On évapore l'éthanol sous pression réduite, on ajoute au résidu 250 ml d'éther diéthylique et 20 ml d'éther chlorhydrique, et on recristallise le précipité obtenu dans 1'éthanol. On obtient 10,7 g de composé.The ethanol is evaporated under reduced pressure, 250 ml of diethyl ether and 20 ml of hydrochloric ether are added to the residue, and the resulting precipitate is recrystallized from ethanol. 10.7 g of compound are obtained.
Point de fusion : 174-1750C. Melting point: 174-1750C.
1.2. (+)-érythro ss-méthyl-a-phényl-4-(phénylméthyl)pipéri-
dine-1-propanol, chlorhydrate.1.2. (+) - erythro-ss-methyl-α-phenyl-4- (phenylmethyl) piperane
dine-1-propanol, hydrochloride.
On libère la base de 10 g du chlorhydrate préparé précédemment et, à l'huile ainsi obtenue, on ajoute 100 ml d'éthanol, 10 ml d'eau, 1 g de soude puis 10 g de borohydrure de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 7h.The base is liberated from 10 g of the hydrochloride prepared above and, to the oil thus obtained, 100 ml of ethanol, 10 ml of water, 1 g of sodium hydroxide and then 10 g of potassium borohydride are added and the mixture is shaken. mixing at room temperature for 7h.
On ajoute 100 ml d'eau et on laisse au repos pendant une nuit.100 ml of water are added and left to stand overnight.
On ajoute encore 100 ml d'eau et on extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle, on sèche et évapore la phase organique, et on sépare les formes érythro et thréo par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange 90/10 de toluène et de chloroforme.Another 100 ml of water are added and the mixture is extracted with three times 150 ml of ethyl acetate, the organic phase is dried and evaporated, and the erythro and threo forms are separated off by chromatography on alumina, eluting with a 90/90 mixture. Toluene and chloroform.
On reprend le diastéréoisomère érythro pur (Rf inférieur) avec de l'éther chlorhydrique et on recristallise le préci pité blanc obtenu dans de l'éthanol aqueux (1/1). On obtient 1,28 g de composé.The pure erythro diastereoisomer (lower Rf) is taken up with hydrochloric ether and the white precipitate obtained is recrystallized from aqueous ethanol (1/1). 1.28 g of compound are obtained.
Point de fusion : 199-200"C. Melting point: 199-200 ° C.
Exemple 2 (Composé N02) (±) -thrêo ss-méthyl-a-phényl-4-(phénylméthyl)pipéridine- l-propanol, chlorhydrate.Example 2 (Compound NO 2) (±) -stra-methyl-α-phenyl-4- (phenylmethyl) piperidine-1-propanol, hydrochloride.
On reprend le diastéréoisomère thréo pur (Rf supérieur), séparé prédédemment, avec de l'éther chlorhydrique et on recristallise le précipité blanc obtenu dans de l'acétone.The pure threo diastereoisomer (higher Rf), separated previously, is taken up with hydrochloric ether and the white precipitate obtained is recrystallized from acetone.
On obtient 1,03 g de composé.1.03 g of compound is obtained.
Point de fusion : 149-150"C. Melting point: 149-150 ° C.
Exemple 3 (Composé N04) (*)-érythro a-(4-Chlorophényl)-ss-méthyl-4-(phénylméthyl)- pipéridine-1-propanol, chlorhydrate.Example 3 (Compound NO 4) (*) - erythro-α- (4-chlorophenyl) -ss-methyl-4- (phenylmethyl) -piperidine-1-propanol, hydrochloride.
3.1. 1-(4-Chlorophényl)-2-méthyl-3-[4-(phénylméthyl)pipé
ridin-1-yl]propanone, chlorhydrate.3.1. 1- (4-Chlorophenyl) -2-methyl-3- [4- (phenylmethyl) pipé
ridin-1-yl] propanone, hydrochloride.
On introduit dans un ballon 16,8 g de 1-(4-chlorophényl)propanone, 19,25 g de 4-(phénylméthyl)pipéridine, 3,3 g de paraformaldéhyde, 20 ml d'éthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 6h.16.8 g of 1- (4-chlorophenyl) propanone, 19.25 g of 4- (phenylmethyl) piperidine, 3.3 g of paraformaldehyde, 20 ml of ethanol and 1 ml of hydrochloric acid are introduced into a flask. concentrated, and the mixture is refluxed for 6 hours.
On évapore l'éthanol sous pression réduite, on ajoute au résidu 250 ml d'éther diéthylique et 20 ml d'un mélange d'éther diéthylique et d'acide chlorhydrique, et on recristallise le précipité obtenu dans 200 ml d'éthanol. On obtient 26,23 g de composé.The ethanol is evaporated under reduced pressure, the residue is added 250 ml of diethyl ether and 20 ml of a mixture of diethyl ether and hydrochloric acid, and the precipitate obtained is recrystallized in 200 ml of ethanol. 26.23 g of compound are obtained.
Point de fusion : 177-178"C. Melting point: 177-178 ° C.
3.2. (+)-érythro a-(4-Chlorophényl)-P-méthyl-4-(phényl
méthyl)pipéridine-l-propanol, chlorhydrate.3.2. (+) - erythro a- (4-chlorophenyl) -P-methyl-4- (phenyl)
methyl) piperidine-1-propanol, hydrochloride.
On introduit 10 g de chlorhydrate de l-(4-chlorophényl) 2-méthyl-3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-l-yl)propanone dans un ballon, on ajoute 100 ml d'éthanol et 10 ml d'acide acétique et, sous agitation, on ajoute 10 g de borohydrure de potassium en l'espace de 30 min. 10 g of 1- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3- [4- (phenylmethyl) piperidin-1-yl) propanone hydrochloride are introduced into a flask, 100 ml of ethanol and 10 ml of acid are added. acetic acid and, with stirring, 10 g of potassium borohydride are added over 30 min.
Après 2h d'agitation on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'acide chlorhydrique 1N, et on obtient un précipité blanc qu'on collecte par filtration.After stirring for 2h, 100 ml of water and 300 ml of 1N hydrochloric acid are added, and a white precipitate is obtained which is collected by filtration.
On purifie le produit par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange 90/10 de toluène et de chloroforme.The product is purified by chromatography on an alumina column, eluting with a 90/10 mixture of toluene and chloroform.
On en prépare le chlorhydrate dans un mélange d'éther diéthylique et d'acide chlorhydrique, et on le recristallise dans 1'éthanol. The hydrochloride salt is prepared in a mixture of diethyl ether and hydrochloric acid and recrystallized from ethanol.
Point de fusion : 215-2160C. Melting point: 215-2160C.
Exemple 4 (Composé N"3) (+)-thréo a-(4-Chlorophényl)-ss-méthyl-4-(phénylméthyl)pipé- ridine-l-propanol, chlorhydrate.Example 4 (Compound No. 3) (+) - Threo-4- (4-chlorophenyl) -ss-methyl-4- (phenylmethyl) piperidine-1-propanol, hydrochloride.
A 10 g de chlorhydrate de l-(4-Chlorophényl)-2-méthyl3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yl]propanone on ajoute de l'ammoniaque à 5% pour libérer la base, et on extrait celleci avec de l'acétate d'éthyle.To 10 g of 1- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3- [4- (phenylmethyl) piperidin-1-yl] propanone hydrochloride is added 5% ammonia to liberate the base, and this is extracted with ethyl acetate.
Après évaporation du solvant on ajoute au résidu 100 ml d'éthanol, 10 ml d'eau et 1 g de soude et, tout en agitant, on ajoute 9,5 g de borohydrure de potassium, on maintient l'agitation pendant 2h et on laisse reposer le mélange pendant une nuit.After evaporation of the solvent, 100 ml of ethanol, 10 ml of water and 1 g of sodium hydroxide are added to the residue and, with stirring, 9.5 g of potassium borohydride are added, stirring is maintained for 2 hours and let the mixture stand overnight.
On évapore l'éthanol, on reprend le résidu avec 100 ml d'eau et on l'extrait trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle.The ethanol is evaporated, the residue is taken up in 100 ml of water and extracted three times with 150 ml of ethyl acetate.
Après séchage de la phase organique, évaporation du solvant, purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone 90/10, on prépare le chlorhydrate de la manière déjà décrite. On obtient 1,18 g de composé.After drying of the organic phase, evaporation of the solvent, purification by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and 90/10 acetone, the hydrochloride is prepared in the manner already described. 1.18 g of compound are obtained.
Point de fusion : 182-183"C. Melting point: 182-183 ° C.
Exemple 5 (Composé N"9) (+)-4-[(4-Fluorophényl)méthyl]-a-phénylpipéridine-1-pro- panol, chlorhydrate.Example 5 (Compound No. 9) (+) - 4 - [(4-Fluorophenyl) methyl] -α-phenylpiperidine-1-propanol, hydrochloride.
5.1. 3-[4-[(4-Fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]-1-phényl-
propanone.5.1. 3- [4 - [(4-Fluorophenyl) methyl] piperidin-1-yl] -1-phenyl-
propanone.
On agite une suspension de 6,4 g de 3-bromo-l-phénylpropanone (préparée selon J. Amer. Chem. Soc. (1940) 62 1435-1441), 6,9 g de chlorhydrate de 4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine et 16,6 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile, on chauffe le mélange à 900C, on le maintient à cette température pendant 6h et on le laisse reposer à température ambiante pendant une nuit.A suspension of 6.4 g of 3-bromo-1-phenylpropanone (prepared according to J. Amer Chem Soc. (1940) 62 1435-1441), 6.9 g of 4 - [(4- fluorophenyl) methyl] piperidine and 16.6 g of potassium carbonate in 100 ml of acetonitrile, the mixture is heated to 900C, maintained at this temperature for 6h and allowed to stand at room temperature overnight.
On sépare l'insoluble par filtration, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et d'acide chlorhydrique dilué, on sépare le solide qui se forme, on le recristallise dans l'éthanol et on le sèche.The insoluble matter is removed by filtration, the filtrate is evaporated, the residue is taken up with a mixture of diethyl ether and dilute hydrochloric acid, the solid which is formed is separated, recrystallized from ethanol and dried. .
5.2. (+)-4-[(4-Fluorophényl)méthyl]-a-phénylpipéridine-
l-propanol, chlorhydrate.5.2. (+) - 4 - [(4-Fluorophenyl) methyl] -a-phénylpipéridine-
1-propanol hydrochloride.
On dissout 7,7 g de chlorhydrate de 3-[4-[(4-fluorophényl)- méthyl]pipéridin-l-yl]-l-phénylpropanone dans 200 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g de borohydrure de potassium en l'espace de 40 min et on agite le mélange pendant 2h à température ambiante.7.7 g of 3- [4 - [(4-fluorophenyl) methyl] piperidin-1-yl] -1-phenylpropanone hydrochloride are dissolved in 200 ml of methanol, 6.0 g of potassium borohydride are added. 40 min and the mixture is stirred for 2h at room temperature.
On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué, on agite et on évapore l'alcool sous pression réduite.Water and dilute hydrochloric acid are added, the mixture is stirred and the alcohol is evaporated under reduced pressure.
On reprend le résidu pâteux avec de l'eau, on libère le base avec de l'ammoniaque et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane.The pasty residue is taken up with water, the base is freed with ammonia and extracted twice with dichloromethane.
Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique il reste une huile qui cristallise rapidement. On dissout les cristaux dans du méthanol tiède, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans du propan-2-ol, on évapore les solvants, on triture le résidu dans de l'acétone, on le sèche et on le recristallise dans du propan-2-ol.After washing, drying and evaporation of the organic phase there remains an oil which crystallizes rapidly. The crystals are dissolved in warm methanol, a solution of 0.1 N hydrochloric acid in propan-2-ol is added, the solvents are evaporated off, the residue is triturated in acetone, dried and recrystallized. in propan-2-ol.
Point de fusion : 162-163"C. Melting point: 162-163 ° C.
Exemple 6 (Composé N"13) (+)-érythro ss-Méthyl-a-(4-méthylphényl)-4-(phénylméthyl)- pipéridine-1-propanol, chlorhydrate.Example 6 (Compound No. 13) (+) - erythro ss-methyl-α- (4-methylphenyl) -4- (phenylmethyl) -piperidine-1-propanol, hydrochloride.
6.1. 2-Méthyl-1-(4-méthylphényl)-3-[4-(phénylméthyl)pipé-
ridin-l-yl]propanone, chlorhydrate.6.1. 2-Methyl-1- (4-methylphenyl) -3- [4- (phenylmethyl) PIPE
ridin-1-yl] propanone, hydrochloride.
On introduit dans un ballon 29,6 g de l-(4-méthylphényl)propanone, 7,83 g de paraformaldéhyde, 45,5 g de 4-(phénylméthyl)pipéridine, 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et 200 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8h.29.6 g of 1- (4-methylphenyl) propanone, 7.83 g of paraformaldehyde, 45.5 g of 4- (phenylmethyl) piperidine, 1 ml of concentrated hydrochloric acid and 200 ml of potassium hydroxide are added to a flask. ethanol, and the mixture is refluxed for 8 hours.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau acifiée avec de l'acide chlorhydrique, on extrait les produits qui n'ont pas réagi avec de l'éther diéthylique, on sépare le chlorhydrate solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, on le recristallise dans un mélange d'acétone et de propan-2-ol et on le sèche.The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up with water with hydrochloric acid, the unreacted products are extracted with diethyl ether and the solid hydrochloride is filtered off. it is washed with diethyl ether, recrystallized from a mixture of acetone and propan-2-ol and dried.
On obtient 13 g de composé.13 g of compound are obtained.
Point de fusion : 184-186"C. Melting point: 184-186 ° C.
6.2. (+)-érythro ss-Méthyl-a-(4-méthylphényl)-4-(phénylmé-
thyl)pipéridine-l-propanol, chlorhydrate.6.2. (+) - erythro ss-methyl-α- (4-methylphenyl) -4- (phenylmethyl)
thyl) piperidine-1-propanol, hydrochloride.
On libère la base de la cétone préparée précédemment, on en introduit 11 g dans un ballon de 500 ml, on ajoute 300 ml de méthanol et 11 g de borohydrure de potassium, on agite le mélange pendant 4h à température ambiante et on le laisse reposer une nuit.The base of the ketone prepared above is liberated, 11 g are introduced into a 500 ml flask, 300 ml of methanol and 11 g of potassium borohydride are added, the mixture is stirred for 4 hours at room temperature and left to stand. a night.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore.The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in water and extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water, dried and evaporated.
On sépare les formes érythro et thréo par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange de toluène et de chloroforme 98/2.The erythro and threo forms are separated by chromatography on alumina, eluting with a mixture of toluene and chloroform 98/2.
On dissout le composé érythro dans de l'acétone, on ajoute de l'éther chlorhydrique, on sépare le précipité par filtration, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol.The erythro compound is dissolved in acetone, hydrochloric ether is added, the precipitate is filtered off, dried and recrystallized from ethanol.
Point de fusion : 212"C. Melting point: 212 ° C.
Exemple 7 (Composé N"14) (#)-thréo ss-Méthyl-α-(4-méthylphényl)-4-(phénylméthyl)- pipéridine-1-propanol, chlorhydrate.Example 7 (Compound No. 14) (#) - threo-ss-Methyl-α- (4-methylphenyl) -4- (phenylmethyl) -piperidine-1-propanol, hydrochloride.
On prépare le chlorhydrate comme indiqué ci-dessus à propos de l'autre diastéréoisomère.The hydrochloride is prepared as indicated above with respect to the other diastereoisomer.
Point de fusion : 182-1840C. Melting point: 182-1840C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Dans la colonne "Isomérie", "(+)" désigne un mélange racémique, "E" désigne la forme érythro et "T" désigne la forme thréo.In the "Isomeric" column, "(+)" refers to a racemic mixture, "E" refers to the erythro form and "T" refers to the threo form.
Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "bnz" désigne un benzoate. In the "Salt" column, "HCl" denotes a hydrochloride and "bnz" denotes a benzoate.
Tableau
<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Isomérie <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (#)E <SEP> <SEP> HCl <SEP> 199-200
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (+)T <SEP> HCl <SEP> 149-150
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (#)T <SEP> <SEP> HCl <SEP> 182-183
<tb> <SEP> 4 <SEP> 4-Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (+)E <SEP> HCl <SEP> 215-216
<tb> <SEP> 5 <SEP> 4-Br <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (#)T <SEP> <SEP> HCl <SEP> 204-206
<tb> <SEP> 6 <SEP> 4-Br <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (#)E <SEP> <SEP> HCl <SEP> 208-210
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<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques.## EQU1 ##
<tb><SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP>(#) E <SEP><SEP> HCl <SEP> 199-200
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<Tb>
The compounds of the invention have been tested which have demonstrated their interest as therapeutic substances.
Ainsi ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris.Thus they were subjected to the test of global cerebral ischemia in mice.
L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium.Ischemia is due to cardiac arrest induced by rapid intravenous injection of magnesium chloride.
Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central.In this test, the "survival time" is measured, that is to say the interval between the moment of injection of magnesium chloride and the last observable respiratory movement of each mouse. This last movement is considered the ultimate index of a function of the central nervous system.
L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium.The respiratory arrest occurs approximately 19 seconds after the injection of magnesium chloride.
Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule.Male mice (Charles River CD1) are studied in groups of 10. They are fed and watered ad libitum before the trials. The survival time is measured 10 minutes after the intraperitoneal administration of the compounds of the invention. The results are given as the difference between the survival time measured in a group of 10 mice that received the compound and the survival time measured in a group of 10 mice that received the carrier liquid.
Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique.The relationship between the changes in the survival term and the dose of the compound are recorded graphically according to a semilogarithmic curve.
Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées.This curve allows calculation of the "effective dose 3 seconds" (DE3), ie the dose (in mg / kg) which produces a 3 second increase in survival time compared to the control group of 10 untreated mice.
Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible.A 3 second increase in survival time is both statistically and reproducibly significant.
Les DE3. des composés les plus actifs sont inférieures à 20 mg/kg par voie intrapéritonéale.DE3. most active compounds are less than 20 mg / kg intraperitoneally.
Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil dans le cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol. (1990) 183 1670). Compounds of the invention have also been assayed for inhibition of [3H] IFENPRODIL binding in rat cerebral cortex (Schoemaker et al., Eur J Pharmacol (1990) 183 1670). ).
Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax (Ikawerk) ou Polytron" (Kinematica).The Sprague-Dawley male rat of 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of buffer
Tris-HCl at 50mM (pH = 7.4 to 250C) iced, using an Ultra-Turrax (Ikawerk) or Polytron "(Kinematica).
L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.The homogenate is washed twice by centrifugation for 10 minutes at 45,000xg, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.
Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 ssl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice.A 100 μl aliquot of this suspension is incubated in a final volume of 1000 μl with 0.5 nM of [3 H] ifenprodil (specific activity: 30-35 Ci / mmol) for 30 minutes at 370 ° C, in the absence or in presence of competing substance.
Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Ba prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.After incubation, the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / Ba filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine and then washed with twice 5 ml of ice-cold buffer.
On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10pu, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI,,, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H]ifenprodil. The nonspecific binding is determined with 10-well ifenprodil, the data are analyzed according to the usual methods, and the IC.sub.2 concentration, concentration which inhibits the binding of [.sup.3 H] -heenprodil by 50% is calculated.
Les CI50 des composés les plus actifs sont inférieures à 50 nM.The IC 50's of the most active compounds are less than 50 nM.
Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention ont des propriétés neuroprotectrices et des propriétés neurotrophes.The results of the tests show that the compounds of the invention have neuroprotective properties and neurotrophic properties.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivoponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux fai sant suite à des états convulsifs ou à la présence de tumeurs dans le système nerveux, pour le traitement des altérations neurologiques dues au SIDA, pour la prévention et le traitement des rétinopathies diabétiques, de la dégénérescence du nerf optique et des rétinopathies associées au glaucome.They can be used for the treatment and prevention of cerebral disorders such as those resulting from, for example, ischemic attack, cardiac or respiratory arrest, thrombosis or cerebral embolism, for the treatment of cerebral senility, multi-infarct dementia, senile dementia, such as Alzheimer's disease or Pick's disease, for the treatment of olivoponto-cerebellar atrophy and other neurodegenerative diseases such as Huntington's chorea, multiple sclerosis lateral amyotrophic approach, for the treatment of cranial or spinal trauma, for the prevention of neuronal damage caused by convulsive states or the presence of tumors in the nervous system, for the treatment of neurological alterations due to AIDS, for the prevention and the treatment of diabetic retinopathies, degeneration of the optic nerve and retinopathi associated with glaucoma.
Ils peuvent être utilisés aussi pour le traitement des neuropathies périphériques, telles que les neuropathies traumatiques (section ou écrasement d'un nerf) ou ischémiques, les neuropathies métaboliques (diabète, urémie), les neuropathies infectieuses, alcooliques et médicamenteuses, les neuropathies génétiques, les affections du motoneurone telles que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique.They can also be used for the treatment of peripheral neuropathies, such as traumatic neuropathies (section or crush of a nerve) or ischemic, metabolic neuropathies (diabetes, uremia), infectious, alcoholic and drug neuropathies, genetic neuropathies, motor neuron conditions such as spinal amyotrophy and amyotrophic lateral sclerosis.
Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés en association avec des agents thrombolytiques tels que le rt-PA (activateur tissulaire du plasminogène recombiné, d'origine humaine) pour le traitement des infarctus cérébraux de type thromboenbolique, ou en association avec un composé diminuant la pression intraoculaire pour le traitement du glaucome, ou encore en association avec un agent anticancéreux, en vue de réduire les effets secondaires (neuropathies, etc) de ce dernier.The compounds of the invention can also be used in combination with thrombolytic agents such as rt-PA (recombinant tissue plasminogen activator, of human origin) for the treatment of thromboenbolic brain infarctions, or in combination with a compound lowering the intraocular pressure for the treatment of glaucoma, or in combination with an anti-cancer agent, in order to reduce the side effects (neuropathies, etc.) of the latter.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. For this purpose they may be presented in any pharmaceutical form suitable for enteral or parenteral administration, in combination with appropriate excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, suppositories, solutions or suspensions drinkable or injectable, dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.
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