EP0109317A2 - Phenyl-1-piperidino-2-propanol derivatives, their preparation and medicaments containing them - Google Patents

Phenyl-1-piperidino-2-propanol derivatives, their preparation and medicaments containing them Download PDF

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EP0109317A2
EP0109317A2 EP19830401939 EP83401939A EP0109317A2 EP 0109317 A2 EP0109317 A2 EP 0109317A2 EP 19830401939 EP19830401939 EP 19830401939 EP 83401939 A EP83401939 A EP 83401939A EP 0109317 A2 EP0109317 A2 EP 0109317A2
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benzyl
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Alexander Wick
Jonathan Frost
Bernard Gaudilliere
Jean Bertin
Régis Dupont
Jean Rousseau
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Sanofi-Aventis France
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Synthelabo
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Abstract

Composés de formule générale (I), sous forme (±) érythro. Compounds of general formula (I) as (±) erythro. dars laquelle R 1 est H. halogène, ou CF 3 alkyle. lances, wherein R 1 is H. halogen, CF 3 or alkyl. OH. OH. O-alkyle, benzoxyle. O-alkyl, benzoxyle. OCO-alkyle, benzoyloxyle, CH 2 OH, COO-alkyle ou CONH 2 , R 2 est H. halogene, alkyle, OH ou O-alkyle, R 3 est H ou alkyle, R 4 est H ou alkyle, R 5 est H, halogène, alkyle ou O-alkyle. OCO-alkyl, benzoyloxyle, CH 2 OH, COO-alkyl or CONH 2, R 2 is H. halogen, alkyl, OH or O-alkyl, R 3 is H or alkyl, R 4 is H or alkyl, R 5 is H , halogen, alkyl or O-alkyl.
Utilisation comme substances actives de médicaments. Use as active drug substances.

Description

  • La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) The present invention relates to compounds of general formula (I) dans laquelle in which
    • R 1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxyle, un groupe alcanoyloxyle ayant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe banzoyloxyle ou encore, lorsque R 2 représente un groupe hydroxyle ou méthoxyle en position 4 et R 3 représente un atome d'hydrogène, R 1 peut représenter un groupe hydroxyméthyle un groupe carbamoyle, ou un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alcoxy, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a benzyloxy group , an alkanoyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, a banzoyloxyle group or, when R 2 represents a hydroxyl or methoxy group in position 4 and R 3 represents a hydrogen atom, R 1 can represent a hydroxymethyl group carbamoyl, or an alkoxycarbonyl group having from 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part,
    • R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, ou un groupe alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, or an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms,
    • R 3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 3 represents a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
    • R 4 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les composés étant alors sous forme (+) érythro, ou, lorsque R 3 représente un atome d'hydrogène , R 4 peut aussi représenter un atome d'hydrogène, R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the compounds then being in the form (+) erythro or, when R 3 represents a hydrogen atom, R 4 may also represent a hydrogen atom,
    • R 5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un ensemble de trois groupes méthoxyles en positions 3,4,5 du radical benzyle, R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a set of three methoxyl groups in positions 3, 4.5 benzyl radical,
      ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids,
    • à l'exception des composés de la formule (I) desquels a) l'un des substituants R 1 et R 2 est en position 4 et représente un groupe hydroxyle, alcoxyle ou benzyloxyle, l'autre est en position 3 et représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alcoxyle ou benzyloxyle, et R 3 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien with the exception of compounds of formula (I) which a) one of the substituents R 1 and R 2 is in position 4 and represents a hydroxyl, alkoxyl or benzyloxy, the other is in position 3 and represents an atom hydrogen or a hydroxyl, alkoxyl or benzyloxy, and R 3 and R 5 are each a hydrogen atom, or
    • b) R 1 est en position 4 et représente un atome d'halogène R 4 représente un groupe méthyle, et R2, R 3 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène. b) R 1 is in position 4 and represents a halogen atom R 4 is methyl, and R 2, R 3 and R 5 each represent a hydrogen atom.
  • L'invention concerne également les compositions pharmaceuti- contenant les composés de formule (I) ou leurs sels, ainsi qu'un procédé pour les préparer. The invention also relates to pharmaceutically compositions containing the compounds of formula (I) or salts thereof and a process for their preparation.
  • Des composés de formule (I) dans laquelle R 1 désigne un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène en position 4, R 2 , R 3 et R 5 désignent chacun un atome d'hydrogène et R 4 désigne un groupe méthyle, sont décrits dans le brevet français n° 5733 M et dans la demande de brevet européen n° 63084. Compounds of formula (I) wherein R 1 denotes a hydroxyl group or a halogen atom in position 4, R 2, R 3 and R 5 are each a hydrogen atom and R 4 denotes a methyl group, are described in french patent No. M 5733 and in European patent application No. 63084.
  • Des composés de formule (I) dans laquelle R 1 et R 2 désignent un ou deus groupes hydroxyles éventuellement éthérifiés sont décrits dans le brevet français n° 2 163 358. Compounds of formula (I) wherein R 1 and R 2 denote optionally one or deus etherified hydroxyl groups are disclosed in French Patent No. 2,163,358.
  • Parmi les composés de l'invention, sont référés ceux dans la formule (I) desquels Among the compounds of the invention are referred to those in formula (I) which
    • R 1 représente H, un halogène, un groupe CF 3 , un groupe CH 3 , un groupe OH ou un groupe OCH 3 , R 1 represents H, halogen, CF 3, CH 3, OH or OCH 3,
    • R 2 représente H, un halogène, un groupe CH 3' un groupe OH ou un groupe OCH 3' R 2 represents H, halogen, CH 3 'OH or OCH 3'
    • R 3 représnete H ou un groupe CH 3 , R 3 représnete H or CH 3,
    • R 4 représente H ou un groupe CH 3 , et R 4 is H or CH 3, and
    • R 5 représente H, un halogène, un groupe CH 3 , un groupe OCH 3 ou un ensemble de trois groupes OCH 3 en position 3, 4 et 5. R 5 is H, halogen, CH 3, OCH 3 or a set of three groups OCH 3 in position 3, 4 and 5.
  • Dans cette catégorie de composés, on préfère en particulier ceux dans la formule (I) desquels R 1 représente un halogène, R 2 et R 3 représentent l'hydrogène, R 4 représente l'hydrogène et R 5 représente l'hydrogène ou un halogène. In this class of compounds, particularly preferred those in formula (I) where R 1 is halogen, R 2 and R 3 are hydrogen, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen or halogen .
  • Une autre catégorie de composés préférés est celle des composés dans la formule desquels Another class of preferred compounds are those compounds in whose formula
    • R 1 représente CH 2 0H, COOCH 3 , COOC 2 H 5 ou CO N H 2 , R 1 is CH 2 0H, COOCH 3, COOC 2 H 5 or N CO 2 H,
    • R 2 représente OH, R 2 is OH,
    • R 3 représente H, R 4 représente CH 3 et R 5 représente H. R 3 is H, R 4 represents CH 3 and R 5 is H.
  • Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma de réaction suivant : The compounds of formula (I) may be prepared according to the following reaction scheme:
  • Les acétophénones et propiophénones de formule (II), - au moins sous leur forme non bromée en α, sont disponibles dans le commerce ; Acetophenones and propiophenones of formula (II), - at least in their non-brominated in α form, are commercially available; sinon elles peuvent être préparées à partir de produits du commerce par des procédés connus. or they can be prepared from commercial products by known methods.
  • Ainsi par exemple on peut, à partir d'un acide benzoïque convenablement substitué, préparer le chlorure d'acide correspondant et faire réagir celui-ci avec le bromure d'éthyl- magnésium ou le diéthylcadmium. For example it is possible, from an appropriately substituted benzoic acid, prepare the corresponding acid chloride and reacting this with ethyl magnesium bromide or diethylcadmium.
  • Inversement on peut préparer un diphénylcadmien à partir d'un bromobenzène convenablement substitué et le faire réagir avec le chlorure de propionyle. Conversely diphénylcadmien can be prepared from an appropriately substituted bromobenzene and reacting it with propionyl chloride.
  • On peut également préparer les propiophénones à partir d'un éthylmagnésien et d'un benzonitrile ou d'un benzamide substiti Enfin , dans le cas où l'un des substituants R 1 , R 2 et R 3 est un groupe hydroxyle, on peut estérifier ce dernier par l'acide propionique et soumettre l'ester obtenu à une transposition de Fries. Can also be prepared from a propiophenones éthylmagnésien and a benzonitrile or benzamide substiti Finally, in the case where one of the substituents R 1, R 2 and R 3 is a hydroxyl group, can be esterified the latter with propionic acid and subjecting the ester obtained in a Fries rearrangement.
  • Les propiophénones non bromées (formule II, avec H au lieu de Br) peuvent être bromées de manière connue, par exemple directement par le brome, en solution dans un solvant approprié tel que le chloroforme, ou dans un mélange de dioxanne et d'éther éthylique, selon une méthode décrite dans la demande de brevet japonais n° 56/43266. The non-brominated propiophenones (formula II, with H instead of Br) can be brominated in known manner, for example by bromine, in solution in a suitable solvent such as chloroform, or in a mixture of dioxane and ether ethyl, according to a method described in Japanese patent application No. 56/43266. On peut également utiliser un agent de bromation sélectif tel que l'hydrotribromu- re de pyrrolidinone, de formule One can also use a selective brominating agent such as hydrotribromu- re pyrrolidinone of the formula avec du tétrahydrofuranne comme solvant. with tetrahydrofuran as solvent.
  • La description des procédés ci-dessus s'applique à des propiophénones (formule II, R 4 = CH3 ). The description of the above methods is applied to propiophenones (formula II, R 4 = CH 3). L'homme du métier l'interprétera facilement pour l'appliquer aux acétophénones (formule II, R 4 =H ). The skilled artisan will easily interpret to apply the acetophenones (Formula II, R 4 = H).
  • Les benzylpipéridines de formule (III) sont également disponibles dans le commerce ou, à défaut peuvent être préparées selon des procédés connus. The benzylpiperidines of formula (III) are also commercially available or, alternatively may be prepared according to known methods.
  • Ainsi on peut effectuer une réaction de Friedel-Crafts entre le chlorure d'isonicotinoyle et un benzène substitué par R 5 , réduire la cétone obtenue et hydrogéner l'hétérocycle. Thus one can perform a Friedel-Crafts reaction between the isonicotinoyl chloride and benzene substituted with R 5, reducing the ketone obtained and hydrogenate the heterocycle.
  • On peut également partir de l'acide déjà hydrogéné, à savoir l'acide isonipécotique, l'acyler à l'azote avant de préparer le chlorure, puis faire réagir celui-ci avec un benzène substitué par R 5 , former l'hydrazone de la cétone obtenue, et finalement le traiter par de la soude en présence d'éthylène glycol pour simultanément décomposer l'hydrazone et déproté- ger l'azote hétérocyclique. It is also possible from the already hydrogenated acid, namely isonipecotic acid, the acylated nitrogen before preparing the chloride, and then reacting thereof with a benzene substituted with R 5, form the hydrazone of the ketone obtained, and finally treating with sodium hydroxide in the presence of ethylene glycol to simultaneously decompose the hydrazone and déproté- ger the heterocyclic nitrogen.
  • La réaction entre les composés de formule II et III se fait en présence d'une base faible minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant tel qu'un alcool, par exemplel'éthanol, ou tel qu'une cétone, par exemple la méthyléthylcétone, ou bien encore, dans une proportion de deux moles de benzylpipéridine de formule III pour une mole de propiophénbne de formule II, dans l'acétonitrile. The reaction between the compounds of formulas II and III is carried out in presence of an inorganic weak base such as sodium or potassium carbonate, in a solvent such as an alcohol, exemplel'éthanol, or such as a ketone , for example methyl ethyl ketone, or alternatively, in an amount of two moles of benzylpiperidine of the formula III to one mole of the formula II propiophénbne in acetonitrile. C'est alors l'excès de benzylpipéridine qui fixe l'acide bromhydrique libéré par la réaction. It was then excess benzylpiperidine which fixes hydrobromic acid released by the reaction.
  • La réaction de réduction de la cétone de formule IV se fait également de manière connue soit par exemple par le borohydrure de sodium ou de potassium en milieu acide, soit par hydrogénation catalytique dans le cas où les symboles R 1 , R 2 , R 3 et R 5 ne désignent pas des atomes d'halogènes. The reduction reaction of the ketone of formula IV is also done in a known manner either by example with sodium or potassium borohydride in acidic medium or by catalytic hydrogenation in the case where the symbols R 1, R 2, R 3 and R 5 does not denote halogen atoms.
  • Les composés de formule I peuvent être eux mêmes transformés en d'autres composés de formule I ; The formula I compounds may themselves be converted to other compounds of formula I; par exemple un groupe hydroxyle peut être transformé en un groupe alcoxyle par une alkylation de manière connue. for example a hydroxyl group may be converted into an alkoxy group by alkylation in known manner. Des modifications des substituants R 1 , R 2 et R 3 peuvent également être effectuées sur la cétone de formule IV, c'est à dire avant la réduction de celle-ci. Modifications of the substituents R 1, R 2 and R 3 may also be performed on the ketone of formula IV, i.e. prior to the reduction thereof. Ainsi, par exemple, on peut estérifier un groupe hydroxyle, transestérifier un groupe alcoxycarbonyle ou réduire un groupe alcoxycarbonyle en hydroxyméthyle (après avoir, dans ce dernier cas, protégé la fonction cétone) avant de procéder à l'étape finale. Thus, for example, one can esterify a hydroxyl group, transesterifying an alkoxycarbonyl group or a lower alkoxycarbonyl group into hydroxymethyl (after, in the latter case, the protected ketone) prior to the final step.
  • Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. The following examples illustrate the preparation of some compounds according to the invention. Les exemples 1 à 22 concernent des cétones de départ de formule II, les exemples 23 à 25 concernent les benzylpipéridines de formule III et les exemples 26 à 49 concernent les composés finals de formule I. Examples 1 to 22 relate to ketone starting material of formula II, Examples 23-25 ​​relate to benzylpiperidines of formula III and the Examples 26 to 49 relate to final compounds of formula I.
  • Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN des composés préparés confirment leurs structures. The elemental analyzes and the IR and NMR spectra of the prepared compounds confirm their structures.
  • Exemples de préparation de cétones de formule II ketones of formula II Examples of preparation EXEMPLE 1 Bromo-2 propiophénone. EXAMPLE 1 2-Bromo propiophenone.
  • A 13,4 g (0,1 mole) de propiophénone dans 100 ml de chloroforme anhydre, on ajoute une pincée de chlorure d'aluminium préalablement broyé au mortier puis, en agitant, on y verse au goutte à goutte une solution de 5 ml (0,1 mole) de brome dans 20 ml de chloroforme. A 13.4 g (0.1 mol) of propiophenone in 100 ml of anhydrous chloroform and a pinch of aluminum chloride was added previously ground in a mortar and then, with stirring, is poured dropwise a solution of 5 ml (0.1 mole) of bromine in 20 ml of chloroform. Le mélange se décolore instantanément. The mixture discolors instantly. On refroidit au bain de glace puis on agite une nuit pour chasser l'acide bromhydrique formé. ice bath cooled and then stirred overnight to remove the hydrobromic acid formed. On sépare le catalyseur par filtration, et on chasse le solvant du filtrat. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate solvent removed. Il reste 22 g d'une huile que l'on utilisera telle quelle dans l'étape suivante. Remains 22 g of an oil which was used as such in the next step.
  • EXEMPLE 2 Bromo-2 hydroxy-4' propiophénone. EXAMPLE 2 Bromo-2-hydroxy-4 'propiophenone.
  • A un mélange de 16 ml de dioxanne et 60 ml d'éther éthylique on ajoute 15 g (0,12 mole) de p-hydroxy-propiophénone. To a mixture of 16 ml of dioxane and 60 ml of ethyl ether is added 15 g (0.12 mol) of p-hydroxy-propiophenone. On chauffe la suspension à 30°C et on ajoute au goutte à goutte 22,4 g (0,14 mole) de brome. The suspension is heated to 30 ° C and added dropwise 22.4 g (0.14 mol) of bromine. On continue d'agiter pendant une heure à température ambiante. Stirring is continued for one hour at room temperature.
  • On ajoute alors 40 ml d'eau et 40 ml d'éther, on décante la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant. Is then added 40 ml of water and 40 ml of ether, the organic phase decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent removed. En effectuant une recristallisation avec du toluène on obtient 18 g de fins cristaux lilas qui fondent à 95-97°C. Performing recrystallization with toluene 18 g of fine lilac crystals are obtained which melt at 95-97 ° C.
  • EXEMPLE 3 Bromo-2 chloro-4' propiophénone. EXAMPLE 3 Bromo-2 chloro-4 'propiophenone.
  • A 16,8 g (0,1 mole) de chloro-4' propiophénone en solution dans 100 ml de chloroforme, en présence de chlorure d'aluminium, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,9 g (0,1 mole) de brome dans 20 ml de chloroforme, et on agite pendant une nuit. A 16.8 g (0.1 mol) of chloro-4 'propiophenone dissolved in 100 ml of chloroform, in the presence of aluminum chloride, is added drop by drop a solution of 15.9 g (0.1 mole ) of bromine in 20 ml of chloroform, and stirred overnight. Après filtration et évaporation du filtrat on lave le résidu cristallisé avec de l'éther de pétrole. After filtration and evaporation of the filtrate washed residue crystallized with petroleum ether. Sec, il fond à 75°C. Dry, it melts at 75 ° C.
  • EXEMPLE 4 Bromo-2 chloro-3' propiophénone. EXAMPLE 4 Bromo-2 chloro-3 'propiophenone.
  • Dans un ballon tricol de 1 litre, équipé d'un réfrigérant, d'une garde à chlorure de calcium, d'une ampoule isobare, d'un agitateur magnétique, purgé à l'azote, on place 4,86 g (0,2 mole) de tournure de magnésium, 30 ml d'éther éthylique sec et un grain d'iode, puis on y ajoute 21,8 g (0,2 mole) de bromure d'éthyle dans 30 ml d'éther éthylique sec. In a three-necked 1 liter flask equipped with a condenser, a calcium chloride, an isobaric funnel, a magnetic stirrer, purged with nitrogen, 4.86 g is placed (0, 2 mol) of magnesium turnings, 30 ml of dry diethyl ether and an iodine grain, and thereto is added 21.8 g (0.2 mole) of ethyl bromide in 30 ml of dry diethyl ether. Ensuite on chauffe le mélange au reflux pendant une heure et on le laisse refroidir. Then the mixture was heated under reflux for one hour and allowed to cool. A température ambiante on ajoute alors 16,51 g (0,12 mole) de chloro-3 benzonitrile dans 70 ml d'éther éthylique sec. At room temperature is then added 16.51 g (0.12 mol) of 3-chloro-benzonitrile in 70 ml of dry diethyl ether. Un abondant précipité se forme. An abundant precipitate forms. On agite le mélange une nuit à température ambiante puis on le refroidit au bain de glace et on l'hydrolyse en ajoutant lentement 50 ml d'eau puis environ 100 ml d'acide chlorhydrique 6N jusqu'à un pH acide. The mixture was stirred overnight at room temperature then cooled in an ice bath and hydrolyzed by slowly adding 50 ml of water and about 100 ml of 6N hydrochloric acid until acidic pH. On agite l'ensemble pendant une heure et demie puis on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. The whole is stirred for half past one then extracted with ethyl acetate. La phase organique est alors lavée deux fois à l'eau, séchée et concentrée à l'évaporateur rotatif. The organic phase is then washed twice with water, dried and concentrated on a rotary evaporator. On obtient ainsi 26 g d'une huile orangée que l'on concentre sous vide, d'où il résulte environ 18,2 g de cristaux ocre de chloro-3' propiophénone fondant à environ 40°C. There is thus obtained 26 g of an orange oil which was concentrated under vacuum, whereby about 18.2 g of 3-chloro-ocher crystals' propiophenone melting at about 40 ° C.
  • On place 18 g (0,1 mole) de ces cristaux dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'une ampoule isobare, d'une garde à chlorure de calcium et d'un agitateur magnétique, avec 100 ml de chloroforme et une pincée de chlorure d'aluminium puis, à température ambiante, on ajoute lentement 5,47 ml (0,1 mole) de brome en solution dans 15 ml de chloroforme. Was placed 18 g (0.1 mol) of these crystals in a 250 ml Erlenmeyer flask fitted with a constant pressure funnel, a calcium chloride and a magnetic stirrer with 100 ml of chloroform and a pinch of aluminum chloride and at room temperature was slowly added 5.47 ml (0.1 mol) of bromine dissolved in 15 ml of chloroform. On continue d'agiter pendant une heure puis on filtre le mélange sur verre fritté, on concentre le filtrat à l'évaporateur rotatif et l'on obtient une huile orangée que l'on reprend par 100 ml de chloroforme, lave avec 100 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5% puis avec 100 ml de thiosulfate de sodium à 5%. Stirring is continued for one hour then the mixture is filtered on sintered glass, the filtrate is concentrated on a rotary evaporator and obtained an orange oil which was taken up in 100 ml of chloroform, washed with 100 ml of aqueous sodium bicarbonate at 5% and then with 100 ml of sodium thiosulfate 5%. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à l'évaporateur rotatif il reste 29,8 g d'une huile orangée que l'on peut utiliser telle quelle dans l'étape suivante. After drying over magnesium sulfate and concentration in a rotary evaporator there remains 29.8 g of an orange oil which can be used as such in the next step.
  • EXEMPLE 5 Bromo-2 chloro-2' propiophénone. EXAMPLE 5 Bromo-2 chloro-2 'propiophenone.
  • Le mode opératoire est celui de l'exemple 4, sauf que l'on utilise 16,51 g de chloro-2 benzonitrile au lieu de chloro-3 benzonitrile. The procedure is as in Example 4 except that the used 16.51 g of 2-chlorobenzonitrile instead of 3-chloro-benzonitrile. La chloro-2' propiophénone obtenue après extraction par l'acétate d'éthyle est une huile brune qui distille sous une pression d'environ 2,6kPa et une température de 120°C. Chloro-2 'propiophenone obtained after extraction with ethyl acetate is a brown oil which is distilled under a pressure of about 2,6kPa and a temperature of 120 ° C. On en recueille environ 11,0 g que l'on soumet à une bromation telle que décrite à l'exemple 4. Finalement on obtient 26,3 g d'une huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. We collected about 11.0 g which is subjected to such a bromination as described in Example 4. Finally there is obtained 26.3 g of a yellow oil which was used as such in the next step.
  • EXEMPLE 6 Bromo-2 fluoro-3' propiophénone. EXAMPLE 6 2-Bromo-fluoro-3 'propiophenone.
  • Le mode opératoire est celui de l'exemple 4, sauf que l'on utilise du fluoro-3 benzonitrile au lieu de chloro-3 benzonitrile. The procedure is that of Example 4, except that uses fluoro-3 benzonitrile instead of 3-chloro-benzonitrile. La fluoro-3' propiophénone est une huile verdâtre. Fluoro-3 'propiophenone is a greenish oil. La bromo-2 fluoro-3' propiophénone est une huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Bromo-2-fluoro-3 'propiophenone is a yellow oil which was used as such in the next step.
  • EXEMPLE 7 Bromo-2 fluoro-2' propiophénone. EXAMPLE 7 Bromo-2-fluoro-2 'propiophenone.
  • Le mode opératoire est celui de l'exemple 4, sauf que l'on utilise du fluoro-2 benzonitrile au lieu de chloro-3 benzonitrile. The procedure is that of Example 4, except that uses fluoro-benzonitrile instead of 2-chloro-benzonitrile 3. La fluoro-2' propiophénone et la bromo-2 fluoro-2' propiophénone sont des huiles incolores. Fluoro-2 'propiophenone and 2-bromo-fluoro-2' propiophenone are colorless oils.
  • EXEMPLE 8 Bromo-2 trifluorométhyl-4' propiophénone. Example 8 Bromo-2-trifluoromethyl-4 'propiophenone.
  • Dans un tricol de 500 ml muni d'un agitateur magnétique et contenant 150 ml de chlorure de thionyle, on introduit par fractions 43,5 g (0,229 mole) d'acide trifluorométhyl-4 benzoïque, puis on chauffe progressivement jusqu'à environ 70°C. In a three-necked flask of 500 ml equipped with a magnetic stirrer and containing 150 ml of thionyl chloride are introduced portionwise 43.5 g (0.229 mol) of benzoic acid 4-trifluoromethyl, then gradually heated to about 70 ° C. Après 6 heures à cette température on laisse reposer 20 heures puis on chasse le chlorure de thionyle en excès sous vide. After 6 hours at this temperature, allowed to stand 20 hours and then the thionyl chloride excess is removed in vacuo. Ensuite on distille le résidu huileux sous une pression de 130 à 650 Pa. Une fraction incolore de 42,1 g de chlorure de trifluorométhyl-4 benzoyle passe entre 36 et 40°C. Then distilled oily residue under a pressure of 130 to 650 Pa. A colorless fraction of 42.1 g of 4-trifluoromethyl-benzoyl passes between 36 and 40 ° C.
  • A une suspension de 9,6 g de tournures de magnésium, broyées au mortier, dans 120 ml d'éther éthylique sec, on ajoute un cristal d'iode puis, lentement, une solution de 43,6 g (0,4 mole) de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther éthylique sec, tout en refroidissant le mélange pour limiter le reflux du solvant. To a suspension of 9.6 g of magnesium turnings, crushed in a mortar in 120 ml of dry ethyl ether, a crystal of iodine was added and then, slowly, a solution of 43.6 g (0.4 mol) of ethyl bromide in 80 ml of dry diethyl ether, while cooling the mixture to limit the refluxing solvent. Ensuite on chauffe à reflux pendant une demi heure, on refroidit le mélange à 5°C et, par fractions, on ajoute 36,7 g de chlorure de cadmium préalablement séché. Then heated to reflux for half an hour, the mixture was cooled to 5 ° C and portionwise added 36.7 g of predried cadmium chloride. La réaction étant très exothermique, on maintient la température à moins de 10°C. The reaction being highly exothermic, the temperature is maintained within 10 ° C. On ajoute encore 100 ml d'éther pour rendre le mélange plus fluide. An additional 100 ml of ether to make the fluid mixture. On chauffe au reflux pendant 40 minutes et on laisse reposer une nuit à température ambiante. Refluxed for 40 minutes and allowed to stand overnight at room temperature. On évapore alors l'éther sous vide, on reprend le résidu pâteux par 140 ml de benzène sec, on refroidit entre 5 et 10°C et on ajoute lentement une solution de 41,7 g (0,2 mole) du chlorure de trifluorométhyl-4 benzoyle, précédemment préparé, dans 60 ml de benzène sec, de façon à maintenir une température inférieure à 10°C. then the ether is evaporated in vacuo, taken up pasty residue 140 ml of dry benzene is cooled between 5 and 10 ° C and slowly added a solution of 41.7 g (0.2 mol) of trifluoromethyl chloride -4 benzoyl, prepared above, in 60 ml of dry benzene, so as to maintain a temperature below 10 ° C. Après cette addition on laisse revenir à température ambiante, tout en agitant encore pendant une heure pour homogénéiser le mélange, puis on chauffe deux heures au reflux. After the addition is allowed to return to room temperature while stirring for another hour to homogenize the mixture and then heated two hours at reflux. On refroidit sur bain de glace, jusqu'à 10°C, puis on verse le mélange dans une solution glacée saturée en chlorure de sodium, tout en agitant. on ice bath cooled up to 10 ° C and then poured into a ice-cold saturated solution of sodium chloride while stirring. On filtre le précipité et on le lave à l'éther. The precipitate was filtered and washed with ether. On sépare les phases du filtrat par décantation, et on extrait la phase aqueuse, laiteuse, à l'éther. The phases were separated by decantation of the filtrate, and extracted the aqueous phase, milky with ether. On réunit les phases organiques, on les extrait à la soude diluée, on les lave, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre sous vide. The organic phases are combined, extracted with dilute sodium hydroxide, washed, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Après distillation sous un vide d'environ 6,5 Pa entre 50 et 56°C et recristallisation dans l'éther de pétrole on obtient 14,4 g de cristaux blancs de trifluorométhyl-4' propiophénone fondant à 36-37°C. After distillation under a vacuum of about 6.5 Pa between 50 and 56 ° C and recrystallization from petroleum ether there is obtained 14.4 g of white crystals of trifluoromethyl-4'-propiophenone, m.p. 36-37 ° C.
  • Pour la bromation, on dissout 12,25 g de ce composé dans 100 ml de chlorure de méthylène et on additionne goutte à goutte, sous vive agitation, 3,25 ml de brome, dont la décoloration est immédiate. For bromination, was dissolved 12.25 g of this compound in 100 ml of methylene chloride and added dropwise, with vigorous stirring, 3.25 ml of bromine, the discoloration immediately. Ensuite on rince avec 20 ml de chlorure de méthylène, on agite à froid pendant une heure et demie et on laisse reposer une nuit. Then rinse with 20 mL of methylene chloride, stirred cold one thirty ET allowed to stand overnight. On lave la phase organique à l'eau, jusqu'à un pH neutre, on la sèche et on l'évapore à sec. Washing the organic phase with water until neutral pH, dried and evaporated to dryness. Le résidu huileux cristallise au congélateur en formant 16,5 g de cristaux incolores. The oily residue crystallized in the freezer to form 16.5 g of colorless crystals.
  • EXEMPLE 9 Bromo-2 trifluorométhyl-3' propiophénone. EXAMPLE 9 Bromo-2-trifluoromethyl-3 'propiophenone.
  • Le mode opératoire est celui de l'exemple 4, sauf que l'on utilise du trifluorométhyl-3 benzonitrile au lieu de chloro-3 benzonitrile. The procedure is as in Example 4 except that is used 3-trifluoromethyl-benzonitrile instead of 3-chloro-benzonitrile.
  • EXEMPLE 10 Bromo-2 trifluorométhyl-2' propiophénone. Example 10 Bromo-2-trifluoromethyl-2 'propiophenone.
  • Dans l'appareillage de l'exemple 4 on place 4,86 g (0,2 mole) de tournures de magnésium, 50 ml d'éther éthylique sec et un grain d'iode puis, à température ambiante, on ajoute lentement 43,88 g (0,195 mole) de bromo-1 trifluorométhyl-2 benzène, de manière à provoquer un léger reflux du solvant. In the apparatus of Example 4 were placed 4.86 g (0.2 mol) of magnesium turnings, 50 ml of dry diethyl ether and an iodine grain then, at room temperature, was slowly added 43 88 g (0.195 mol) of 1-bromo-2-trifluoromethyl-benzene, so as to cause a slight solvent reflux. On continue l'agitation pendant une heure puis on ajoute 18,35 g (0,1 mole) de chlorure de cadmium. Stirring is continued for one hour and then 18.35 g (0.1 mole) of cadmium chloride. Un quart d'heure plus tard, la transmétallisation étant réalisée, on concentre le mélange à l'évaporateur rotatif, on lui ajoute du toluène, on concentre à nouveau. Fifteen minutes later, the transmetalation being performed, the mixture is concentrated in a rotary evaporator, it was added toluene and concentrated again. On répète ces trois opérations pour éliminer le maximum d'éther. We repeat these three operations to remove the maximum of ether.
  • On ajoute ensuite, à température ambiante, 27,75 g (0,3 mole) de chlorure de propionyle dans 25 ml de toluène puis on chauffe au reflux pendant 2 heures et on laisse refroidir sous azote pendant une nuit. are then added at room temperature, 27.75 g (0.3 mol) of propionyl chloride in 25 ml of toluene followed by heating under reflux for 2 hours and allowed to cool under nitrogen overnight. Ensuite on hydrolyse le mélange avec 200 ml d'eau et de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à obtenir un pH de 2 à 3. On extrait le mélange 5 fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques et on les lave à l'eau jusqu'à obtenir un pH neutre. Then the mixture is hydrolysed with 200 ml of water and 6N hydrochloric acid until a pH of 2 to 3. The mixture was extracted 5 times with 200 ml of ethyl acetate, the organic phases are combined and washed with water to obtain a neutral pH. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à l'évaporateur rotatif on recueille 34,4 g d'une huile brute que l'on distille sous une pression d'environ 3,3 kPa. After drying over magnesium sulfate and concentration in a rotary evaporator was recovered 34.4 g of a crude oil which is distilled under a pressure of about 3.3 kPa. A 110°C il passe une fraction de 14,15 g d'une huile qui, après quelques instants, devient bleuâtre. At 110 ° C it passes a fraction of 14.15 g of an oil which after a few moments, becomes bluish. En effectuant une bromation telle que décrite à l'exemple 4, on obtient une huile verdâtre que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. By performing a bromination as described in Example 4, a greenish oil is obtained which is used as such in the next step.
  • EXEMPLE 11 Bromo-2 méthyl-2' propiophénone. Example 11 Bromo-2-methyl-2 'propiophenone.
  • A une suspension de 10 g de magnésium dans 150 ml d'éther éthylique sec on ajoute 41,8 g de bromure d'éthyle en solution dans 50 ml d'éther éthylique sec. To a suspension of 10 g of magnesium in 150 ml of dry ethyl ether 41.8 g of ethyl bromide are added in solution in 50 ml of dry diethyl ether. Après 8 heures d'agitation on ajoute par petites portions 35 g de chlorure de cadmium et on laisse reposer une nuit. After 8 hours of stirring in small portions 35 g of cadmium chloride and allowed to stand overnight.
  • Dans un tricol de 2 litres, on place 25 g de chlorure de méthyl-2 benzoyle et 150 ml d'éther éthylique sec, on y introduit peu à peu le mélange ci-dessus, et on maintient l'agitation pendant 30 heures à température ambiante. In a three-necked 2 liter was charged with 25 g of methyl 2-benzoyl and 150 ml of dry diethyl ether, little is introduced therein by little the above mixture, and stirring is continued for 30 hours at temperature room. Ensuite on hydrolyse à l'eau et à l'acide chlorhydrique dilué et on sépare la phase organique que l'on lave à la soude diluée puis à l'eau. Then is hydrolyzed with water and dilute hydrochloric acid and separate the organic phase which is washed with dilute sodium hydroxide then with water. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation de l'éther il reste une huile que l'on soumet à une bromation dans 100 ml de chloroforme, en ajoutant 6,5 ml de brome dilué dans 10 ml de chloroforme. After drying over sodium sulfate and evaporating the ether an oil remains which is subjected to bromination in 100 ml of chloroform, adding 6.5 ml of bromine diluted in 10 ml of chloroform. Après une heure d'agitation, on filtre et on évapore le filtrat, ce qui laisse 27 g de bromo-2 méthyl-2' propiophénone sous forme d'huile. After stirring for one hour, filtered and the filtrate was evaporated, leaving 27 g of methyl 2-bromo-2 'propiophenone as an oil.
  • EXEMPLE 12 Bromo-2 méthyl-4' propiophénone. Example 12 Bromo-2-methyl-4 'propiophenone.
  • On place 14,8 g (0,1 mole) de méthyl-4' propiophénone dans 100 ml de chloroforme, en présence d'un peu de chlorure d'aluminium finement broyé, et, tout en refroidissant au bain de glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,9 g (0,1 mole) de brome, soit 5 ml, dans 20 ml de chloroforme. 14.8 g is placed (0.1 mole) of methyl 4 'propiophenone in 100 ml of chloroform in the presence of a bit of finely ground aluminum chloride and, while cooling in an ice bath was added dropwise a solution of 15.9 g (0.1 mole) of bromine, or 5 ml in 20 ml of chloroform.
  • On laisse réagir le mélange pendant une nuit à température ambiante. The mixture is allowed to react overnight at room temperature. Ensuite on filtre, on évapore le solvant du filtrat et on lave le résidu cristallisé à l'éther. Then filtered, the solvent evaporated from the filtrate and washing the residue crystallized with ether. On recueille 21,5 g de cristaux . Is collected 21.5 g of crystals.
  • EXEMPLE 13 Bromo-2 méthyl-3' hydroxy-4' propiophénone. Example 13 Bromo-2-methyl-3 'hydroxy-4'-propiophenone.
  • Dans un ballon tricol de 1 litre avec agitation magnétique, réfrigérant à garde de chlorure de calcium et ampoule isobare on place 79,7 g (1,355 mole) d'hydroxy-2 toluène dans 480 ml de toluène, avec 55,3 g, soit 56,3 ml (0,70 mole) de pyridine, puis on y verse lentement 64,75 g, soit 60,8 ml (0,70 mole) de chlorure de propionyle. In a three-necked 1 liter flask with magnetic stirrer, a condenser with calcium chloride guard and isobaric bulb were placed 79.7 g (1.355 mole) 2-hydroxy-toluene in 480 ml of toluene, with 55.3 g, 56.3 ml (0.70 mole) of pyridine and thereto is slowly poured 64.75 g, 60.8 ml (0.70 mol) of propionyl chloride. Il se forme un abondant précipité blanc. It forms an abundant white precipitate. Ensuite on chauffe au reflux pendant une heure, on laisse refroidir, puis on ajoute encore 8 ml (0,1 mole) de pyridine et, goutte à goutte, 6,1 ml (0,1 mole) de chlorure de propionyle. Then heated at reflux for one hour, allowed to cool, then an additional 8 mL (0.1 mol) of pyridine and, dropwise, 6.1 ml (0.1 mol) of propionyl chloride. On chauffe au reflux pendant une heure, on laisse refroidir, on filtre sur verre fritté pour éliminer le chlorure de pyridinium et on recueille un filtrat orangé qu'on lave succseeivement avec 200 ml d'acide chlorhydrique 1N, 200 ml de soude 1 N , 200 ml d'eau, 200 ml d'acide chlorhydrique 1N, et deux fois 150 ml d'eau. The mixture is refluxed for one hour, allowed to cool, sintered glass filter to remove pyridinium chloride, and recovering an orange filtrate which succseeivement washed with 200 ml of 1N hydrochloric acid, 200 ml of 1N sodium hydroxide, 200 ml of water, 200 ml of 1N hydrochloric acid and twice 150 ml of water. La phase organique ainsi neutralisée est ensuite séchée sur sulfate de sodium et concentrée à l'évaporateur rotatif puis sous vide de la pompe à palettes. The organic phase thus neutralized is then dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator and vacuum vane pump. Il reste finalement 93,9 g d'une huile brunâtre-orangée. It finally remains 93.9 g of a brownish-orange oil.
  • Une distillation sous une pression de 50 à 90 Pa entre 52 et 58°C fournit 72,2 g de propionate de méthyl-2 phényle incolore que l'on va soumettre à une transposition de Fries. Distillation under a pressure of 50 to 90 Pa between 52 and 58 ° C gives 72.2 g of 2-methyl propionate colorless phenyl which one will undergo a Fries rearrangement.
  • Dans un erlenmeyer de 1 litre muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule isobare, sous atmosphère d'azote, contenant 86,4 g (0,648 mole) de chlorure d'aluminium, on verse lentement le propionate ci-dessus, puis on chauffe à 50°C pendant 3 heures. In a conical flask of 1 liter equipped with a magnetic stirrer, a condenser, a calcium chloride and an isobaric bulb under nitrogen atmosphere, containing 86.4 g (0.648 mole) aluminum poured slowly propionate above, then heated to 50 ° C for 3 hours. Il se dégage du chlorure d'hydrogène et le mélange devient une pâte de couleur verte. It liberates hydrogen chloride and the mixture becomes a green paste. On laisse reposer 48 heures, puis on hydrolyse le mélange avec 200 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Allowed to stand 48 hours, then the mixture is hydrolysed with 200 ml of water and 100 ml of 10% hydrochloric acid. On extrait le mélange avec du toluène et, en concentrant les phases organiques on obtient une huile brun-jaunâtre que l'on soumet à un entraînement à la vapeur. The mixture was extracted with toluene and concentrating the organic phases are obtained a yellowish-brown oil which was subjected to steam distillation. On acidifie la phase aqueuse ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à un pH de 2 à 3, on l'extrait une première fois avec 250 ml de toluène, on sature la phase aqueuse restante avec du chlorure de sodium et l'on extrait une deuxième fois avec 250 ml de toluène. Acidify the aqueous phase thus obtained with 6N hydrochloric acid to pH 2 to 3, a first extracted with 250 ml of toluene, saturates the remaining aqueous phase with sodium chloride and is extracted a second time with 250 ml of toluene.
  • Les deux phases organiques ainsi obtenues sont réunies, séchées et évaporées. The two organic phases thus obtained were combined, dried and evaporated. Il reste 39,71 g de cristaux brun-clair que l'on recristallise dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. Remains 39.71 g of light brown crystals, which were recrystallized from petroleum ether and ethyl acetate. On recueille finalement24,8 g de cristaux gris clairs de méthyl-3' hydroxy-4' propiophénone, donnant une seule tache en chromatographie sur couche mince et dont le point de fusion est 86°C. Is collected finalement24,8 g of light gray crystals of methyl 3-hydroxy-4 'propiophenone, giving a single thin layer chromatography spot and whose melting point is 86 ° C.
  • Pour la bromation on dissout 8,21 g (0,05 mole) de ces cristaux dans un mélange de 6,6 ml de dioxanne et 25 ml d'éther éthylique, on ajoute goutte à goutte 9,58 g, soit 3,07 ml (0,06 mole) de brome, on agite une nuit à température ambiante, on filtre le précipité, qu'on recueille, et on évapore le filtrat. For bromination was dissolved 8.21 g (0.05 mol) of these crystals in a mixture of 6.6 ml of dioxane and 25 ml of ethyl ether, was added dropwise to drop 9.58 g, 3.07 ml (0.06 mol) of bromine was stirred overnight at room temperature, the precipitate is filtered, is collected, and the filtrate was evaporated. Les deux solides ainsi obtenus, constituent 14 g de dérivé bromé que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. The two solids thus obtained are 14 g of brominated derived which is used as such in the next step.
  • EXEMPLE 14 Bromo-2 méthyl-3' méthoxy-4' propiophénone. Example 14 Bromo-2-methyl-3'-methoxy-4'-propiophenone.
  • On opère comme à l'exemple 13, en faisant précéder l'étape de bromation par une étape de méthylation du groupe hydroxyle. One operates as in Example 13, by preceding the brominating step by a step of methylating the hydroxyl group.
  • Pour cela on prépare une solution de 8,2 g (0,95 mole) de méthyl-3' hydroxy-4' propiophénone dans 20 ml d'eau avec 2 g (0;05 mole) de soude en pastilles. For this purpose a solution is prepared of 8.2 g (0.95 mol) of methyl-3 'hydroxy-4'-propiophenone in 20 ml of water with 2 g (0. 05 mol) of sodium hydroxide pellets. On refroidit cette solution à moins de 10°C et on ajoute goutte à goutte 4,7 ml (0,05 mole) de sulfate de diméthyle. This solution was cooled to less than 10 ° C and added dropwise 4.7 ml (0.05 mol) of dimethyl sulfate. On agite une demi-heure à 100°C. Stirred for half an hour at 100 ° C. On laisse refroidir, on extrait l'huile surnageante avec deux fois 50 ml de toluène, on sèche l'extrait et on chasse le solvant. Allowed to cool, the supernatant oil is extracted with twice 50 ml of toluene, the extract was dried and the solvent removed. Il reste 9,2 g d'une huile très mobile que l'on soumet à une bromation dans les conditions décrites à l'exemple 13. On obtient ainsi un solide semi cristallisé que l'on utilise tel quel. There remains 9.2 g of a highly mobile oil which is subjected to bromination under the conditions described in Example 13. Thus, a semi solid crystallized which was used as such.
  • EXEMPLE 15 Bromo-2 dichloro-3',5' propiophénone. EXAMPLE 15 2-Bromo-dichloro-3 ', 5'-propiophenone.
  • On prépare d'abord le chlorure de l'acide dichloro-3,5 benzoique en portant au reflux 25 g de l'acide libre dans 50 ml de chlorure de thionyle, pendant 4 heures. first preparing the chloride of 3,5-dichloro benzoic acid by refluxing 25 g of the free acid in 50 ml of thionyl chloride for 4 hours. Puis on évapore l'excès de chlorure de thionyle, on ajoute du toluène et on l'évapore, on recommence l'opération pour éliminer toute trace de chlorure de thionyle. Then evaporate the excess thionyl chloride, toluene is added and evaporated, the operation is repeated to remove all traces of thionyl chloride.
  • Par ailleurs, dans 150 ml d'éther éthylique sec contenant 10 g de magnésium on introduit 41,8 g de bromure d'éthyle dilués dans 50 ml d'éther éthylique sec, puis on prépare le dérivé cadmien en ajoutant 35 g de chlorure de cadmium et en laissant réagir une nuit. Furthermore, in 150 ml of dry ethyl ether containing 10 g of magnesium were introduced 41.8 g of ethyl bromide diluted in 50 ml of dry diethyl ether and the cadmien derivative prepared by adding 35 g of cadmium and leaving to react overnight.
  • On dilue le chlorure d'acide par de l'éther éthylique sec et on y ajoute par petites portions le dérivés cadmien et on laisse agir une nuit. Diluted acid chloride with dry diethyl ether and added in small portions and the cadmien derivative is allowed to react overnight. Puis on verse le mélange sur de l'eau glacée, on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique 3N, on laisse décanter et on extrait la fraction aqueuse par de l'éther éthylique. Then the mixture was poured into ice water, acidified with 3N hydrochloric acid, was allowed to settle and the aqueous fraction extracted with ethyl ether. On lave les phases organiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, et on chasse le solvant. Wash the organic phases with water, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed. On obtient 18,6 g d'une huile que l'on dilue avec 70 ml de chloroforme, puis on lui ajoute goutte à goutte 14,34 g soit 4,61 ml de brome dilué dans 25 ml de chloroforme. Is obtained 18.6 g of an oil which is diluted with 70 ml of chloroform and then added thereto dropwise 14.34 g or 4.61 ml of bromine diluted in 25 ml of chloroform. On laisse réagir pendant 2 heures puis on ajoute de l'eau, on laisse décanter, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le chloroforme. Allowed to react for 2 hours followed by addition of water, decanted, washed the organic phase with water, dried and the chloroform evaporated. On recueille 20 g d'une huile brune que l'on utilise telle quelle. Were collected 20 g of a brown oil which was used as such.
  • EXEMPLE 16 Bromo-2 dichloro-2',4' propiophénone. EXAMPLE 16 2-Bromo-dichloro-2 ', 4' propiophenone.
  • Dans un tricol de 500 ml contenant 200 ml d'ammoniaque concentrée (25%), refroidi au bain de glace, on introduit sous azote, goutte à goutte, 43 g de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle. In a 500 ml three-necked flask containing 200 ml of concentrated ammonia (25%), cooled in an ice bath, are introduced under nitrogen, dropwise, 43 g of 2,4-dichlorobenzoyl. Il se forme un précipité abondant qu'on essore après une heure et qu'on.lave à l'eau. It forms an abundant precipitate is filtered off after an hour and qu'on.lave water. Après séchage en étuve sous vide, on recueille 42 g d'amide fondant à 193°C. After drying in a vacuum oven, were collected 42 g of amide, m.p. 193 ° C. Par ailleurs on prépare dans 300 ml d'éther éthylique sec de l'iodure d'éthylmagnésium à partir de 19,8 g de magnésium et 88,9 g d'iodure d'éthyle. Is also prepared in 300 ml of dry ethyl ether iodide, ethylmagnesium from 19.8 g of magnesium and 88.9 g of ethyl iodide. On lui ajoute alors, par portions 41,1 g de l'amide précédemment préparé. Is then added thereto in portions 41.1 g of the amide prepared above. La réaction est exothermique. The reaction is exothermic. Après la fin de l'addition on chauffe au reflux la suspension pendant 4 heures, on laisse reposer une nuit, on reprend le chauffage à reflux pendant 8 heures et on laisse reposer une nuit. After completion of the addition the mixture is refluxed the suspension for 4 hours, allowed to stand overnight, kept refluxing for 8 hours and allowed to stand overnight. On verse alors le mélange sur 1,5 litre d'eau glacée, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui solubilise la phase aqueuse, puis on laisse décanter. Is then poured onto 1.5 l of ice water, acidified with concentrated hydrochloric acid, which solubilizes the aqueous phase and then allowed to settle. On extrait la phase aqueuse à l'éther, on lave les extraits à l'eau, on les sèche et on chasse l'éther. The aqueous phase was extracted with ether, the extracts washed with water, dried and the ether. Il reste une suspension huileuse dont on élimine l'amide qui n'a pas réagi par filtration. It remains an oily suspension which was removed the unreacted amide by filtration. On dilue le filtrat sirupeux par du chloroforme, on le traite par du charbon décolorant et du sulfate de sodium, et on le filtre. Syrupy filtrate diluted with chloroform, treated with decolorizing charcoal and sodium sulfate, and filtered. Après évaporation il reste 39,8 g d'une huile brune que l'on soumet à la bromation. After evaporation there remains 39.8 g of a brown oil which was subjected to bromination. Pour cela on la dilue dans 200 ml de chloroforme, on ajoute un cristal de chlorure d'aluminium et on y verse goutte à goutte 10 ml de brome dilués dans 40 ml de chloroforme. For this it is diluted in 200 ml of chloroform was added a crystal of aluminum chloride and thereto is added dropwise 10 ml of bromine diluted in 40 ml of chloroform. Tout en maintenant l'agitation on ajoute du thiosulfate de sodium aqueux, puis on laisse décanter, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on chasse le solvant. While maintaining the stirring was added aqueous sodium thiosulfate and then allowed to settle, the organic phase washed with water, dried and the solvent removed. Il reste 51 g d'une huile marron brute que l'on utilise telle quelle. Remains 51 g of a crude brown oil which was used as such.
  • EXEMPLE 17 Bromo-2 diméthyl-3',5' propiophénone. EXAMPLE 17 2-Bromo-dimethyl-3 ', 5'-propiophenone.
  • On prépare d'une part le chlorure de l'acide diméthyl-3,5 benzoïque et d'autre part le diéthyl cadmium, dans les conditions de l'exemple 15. Puis dans un tricol de 2 1 contenant 26 g du chlorure d'acide et 200 ml d'éther éthylique sec on ajoute l'organocadmien et on laisse réagir pendant 48 heures. Is prepared on the one hand the chloride of 3,5-dimethyl benzoic acid and secondly diethyl cadmium, under the conditions of Example 15. Then in a three necked 2 1, containing 26 g of the chloride of acid and 200 ml of dry diethyl ether is added organocadmium compound and allowed to react for 48 hours. On verse alors le mélange sur de la glace pilée, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N, on sépare la phase éthérée, on la lave avec de la soude 6N puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. Is then poured onto crushed ice, acidified with 3N hydrochloric acid, separate the ether phase, washed with 6N sodium hydroxide and then with water, dried and the evaporates. Il reste 26 g d'une huile dont on dilue la moitié dans 100 ml de chloroforme et on lui ajoute 4,2 ml de brome dilués dans 50 ml de chloroforme. Remains 26 g of an oil which is diluted half in 100 ml of chloroform and added thereto 4.2 ml of bromine diluted in 50 ml of chloroform. Après cette addition on agite pendant 2 heures à température ambiante, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec 100 ml de chloroforme, que l'on évapore à nouveau. After this addition was stirred for 2 hours at room temperature, the solvent was evaporated, the residue is taken with 100 ml of chloroform, which is evaporated again. Il reste 21 g d'une huile qu'on utilise telle quelle. Remains 21 g of an oil which was used.
  • EXEMPLE 18 Bromo-2 hydroxy-4' fluoro-3' propiophénone. Example 18 Bromo-2-hydroxy-4 'fluoro-3' propiophenone.
  • Dans un ballon muni d'une ampoule isobare, d'un réfrigérant avec une garde à chlorure de calcium et d'une agitation magnétique, contenant 400 ml de toluène, 60 g (0,54 mole) de fluoro-2 phénol et 55,3 g (0,70 mole) de pyridine, on introduit lentement, à température ambiante, 64,75 g (0,70 mole) de chlorure de propionyle. In a flask equipped with an isobaric funnel, a condenser with a calcium chloride drying tube and a magnetic stirrer containing 400 ml of toluene, 60 g (0.54 mol) of 2-fluoro phenol and 55, 3 g (0.70 mol) of pyridine are introduced slowly, at room temperature, 64.75 g (0.70 mol) of propionyl chloride. Après une heure d'agitation, on sépare le précipité blanc par filtration, et on lave le filtrat avec de l'eau, jusqu'à obtenir un pH de 7. Après séchage et évaporation du solvant on recueille 90 g d'ester sous forme d'huile. After one hour of stirring, the white precipitate by filtration, and the filtrate was washed with water, until a pH of 7. After drying and evaporation of the solvent were collected 90 g of ester as oil.
  • Dans un erlenmeyer de 1 litre avec ampoule isobare, agitateur, réfrigérant à garde de chlorure de calcium on place 133,3 g (1 mole) de chlorure d'aluminium et on y verse lentement 82 g de l'huile ci-dessus. In a conical flask of 1 liter with isobaric funnel, stirrer, condenser with calcium chloride guard is placed 133.3 g (1 mole) of aluminum chloride and thereto is slowly poured 82 g of the above oil.
  • Puis on porte le mélange à 165°C pendant 2 heures. Then the mixture is heated at 165 ° C for 2 hours. Ensuite on l'hydrolyse avec de l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique 6N, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on le sèche, on le filtre et on chasse le solvant. Then hydrolyzed with water and then with 6N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried, filtered and the solvent removed. Il reste 70 g de cristaux noirs, huileux que l'on dissout avec du cyclohexane chaud. Remains 70 g of crystals black oil which was dissolved with hot cyclohexane. Le refroidissement de la solution provoque un précipité jaune clair. Cooling the solution causes a light yellow precipitate. En recommençant la recristallisation on recueille finalement 30 g de cristaux blancs qui fondent à 101-102°C. By repeating the recrystallization are finally collected 30 g of white crystals which melt at 101-102 ° C.
  • La bromation s'effectue dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 13. The bromination is carried out in the same conditions as those in Example 13.
  • EXEMPLE 19 Bromo-2 hydroxy-4' méthoxycarbonyl-3' propiophénone. Example 19 Bromo-2-hydroxy-4'-methoxycarbonyl-3 'propiophenone.
  • Dans un tricol de 2 litres avec agitateur mécanique, réfrigérant et thermomètre, on place 600 ml de dichloro-1,2 éthane, 76 g, soit 65 ml (0,5 mole) de salicylate de méthyle et 50,9 g soit 48 ml (0,5 mole) de chlorure de propionyle. In a three-necked flask of 2 liters with mechanical stirrer, condenser and thermometer were placed 600 ml of 1,2-dichloroethane, 76 g, 65 ml (0.5 mol) of methyl salicylate and 50.9 g or 48 ml (0.5 mole) of propionyl chloride. On refroidit à 0°C et on ajoute par petites quantités 133 g (1 mole) de chlorure d'aluminium broyé, de telle façon que la température reste inférieure à 15°C. Cooled to 0 ° C and added in small portions 133 g (1 mol) of ground aluminum chloride, such that the temperature remained below 15 ° C. Ensuite on agite encore pendant 4 heures à température ambiante et on laisse reposer une nuit. Then stirring is continued for 4 hours at room temperature and allowed to stand overnight. Puis on jette le mélange sur 2 litres d'eau de de glace, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, au bicarbonate de sodium, et de nouveau à l'eau. Then throws the mixture of 2 liters of ice, the organic phase is separated, washed with water, sodium bicarbonate, and again with water. Après séchage et évaporation on obtient une huile qui cristallise dans l'hexane. After drying and evaporation an oil is obtained which crystallizes from hexane.
  • On recueille 93 g de cristaux fondant à 62-64°C. Were collected 93 g of crystals melting at 62-64 ° C.
  • Pour la bromation on place dans un erlenmeyer de 250 ml équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, 70 ml d'éther éthylique, 17 ml de dioxanne et 26 g de la propiophénone précédemment obtenue. For bromination are placed in a 250 ml Erlenmeyer flask equipped with a thermometer, a condenser and a dropping funnel, 70 ml of ethyl ether, 17 ml of dioxane and 26 g of the previously obtained propiophenone. On ajoute alors goutte à goutte 7,4 ml de brome, en refroidissant le mélange au bain de glace. Is then added dropwise 7.4 ml of bromine while cooling the mixture in an ice bath. On maintient l'agitation pendant 4 heures, puis on jette le mélange sur de l'eau glacée, on décante, on lave la phase organique par trois fois 250 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. Stirring is maintained for 4 hours and then throws the mixture onto ice water, decanted, the organic phase is washed with three times 250 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated dried up. On isole ainsi 30 g d'un produit qu'on recristallise dans un mélange 80/20 d'éther isopropylique/toluène. Is thus isolated 30 g of a product which is recrystallized from a 80/20 mixture of isopropyl / toluene ether. On recueille finalement 22 g de cristaux qui fondent à 102°C. finally collected 22 g of crystals which melt at 102 ° C.
  • EXEMPLE 20 Bromo-2 hydroxy-4' diméthyl-3',5' propiophénone. Example 20 Bromo-2-hydroxy-4 'dimethyl-3', 5'-propiophenone.
  • A 500 ml de toluène contenant 61 g (0,5 mole) de dimêthyl-2,6 phénol on ajoute 92 g (1 mole) de chlorure de propionyle puis, goutte à goutte, tout en agitant, 79 g de pyridine. To 500 ml of toluene containing 61 g (0.5 mol) of 2,6-dimethyl phenol is added 92 g (1 mole) of propionyl chloride and then, dropwise, with stirring, 79 g of pyridine.
  • On chauffe ensuite au reflux pendant 1 heure, on refroidit, on verse le mélange dans 1 litre d'eau à 3% d'acide chlorhydrique, on agite, on laisse décanter la phase organique, on la sépare, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et l'évapore. then heated at reflux for 1 hour, cooled, poured into 1 liter of water at 3% hydrochloric acid, stirred, the organic phase is decanted, it is separated, washed with the water, dried over sodium sulfate and evaporated. On obtient 100 g d'une huile très mobile que l'on utilise telle quelle pour la transposition. Obtained 100 g of a highly mobile oil which was used as such for transposition. Pour cela For it
  • on la dissout dans 300 ml de chlorobenzène et on verse cette solution lentement sur 100 g de chlorure d'aluminium. dissolved in 300 ml of chlorobenzene, and this solution is poured slowly onto 100 g of aluminum chloride. On chauffe ensuite le mélange à 80°C, en agitant pendant 5 heures, on laisse refroidir et on le verse lentement dans un mélange de 850 ml d'eau glacée et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. The mixture was then heated to 80 ° C with stirring for 5 hours, allowed to cool and poured slowly into a mixture of 850 ml of ice water and 100 ml of concentrated hydrochloric acid. On agite pendant une demi heure sur le bain de glace et on filtre le précipité. Stirred for half an hour on ice bath and the precipitate is filtered. On le lave, on l'essore et on le sèche. Washed, drained and dried. On en recueille 41 g. We collected 41 g.
  • On en dissout 17,8 g dans un mélange de 13,2 ml de dioxanne et 50 ml d'éther éthylique sec, à 30°C, puis on ajoute goutte à goutte 6,1 ml de brome, on agite une nuit à température ambiante et on évapore les solvants. 17.8 g are dissolved in a mixture of 13.2 ml of dioxane and 50 ml of dry diethyl ether at 30 ° C and then added dropwise 6.1 ml of bromine was stirred overnight at temperature ambient and the solvents evaporated. On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante. The residue was used as such in the next step.
  • EXEMPLE 21 Bromo-2 méthoxy-4' diméthyl -3',5' propiophénone. Example 21 Bromo-2-methoxy-4 'dimethyl-3', 5'-propiophenone.
  • On opère comme à l'exemple 20, en faisant précéder l'étape de bromation par une étape de méthylation. One operates as in Example 20, by preceding the step of bromination by methylation step.
  • Pour cela on place 4,45 g d'hydroxy-4' diméthyl-3',5' propiophénone dans un ballon de 50 ml avec 10 ml d'eau et 1 g de soude. To this 4.45 g of 4-hydroxy placed 'dimethyl-3', 5'-propiophenone in 50 ml flask with 10 ml of water and 1 g of sodium hydroxide. On refroidit le mélange en dessous de 10°C et on lui ajoute goutte à goutte 2,35 ml de sulfate de diméthyle. The mixture was cooled below 10 ° C and it is added dropwise 2.35 ml of dimethyl sulfate.
  • On chauffe ensuite au bain d'huile à 1 00°C pendant une demi-heure et on laisse reposer une nuit à température ambiante. Then heated in an oil bath at 1 00 ° C for half an hour and allowed to stand overnight at room temperature. On extrait avec 20 ml de toluène, on laisse décanter, on sèche la phase organique, on l'évapore, et on recueille 4,2 g d'une huile mobile que l'on dilue dans un mélange de 4 ml de dioxanne et 12 ml d'éther éthylique, on y ajoute goutte à goutte 1,13 ml de brome, on agite 1 heure à température ambiante, on laisse reposer une nuit et on chasse les solvants. Extracted with 20 ml of toluene is decanted, the organic phase is dried, evaporated, and recovering 4.2 g of a mobile oil which was diluted in a mixture of 4 ml of dioxane and 12 ml of ethyl ether is added dropwise 1.13 ml of bromine was stirred 1 hour at room temperature, left to stand overnight and the solvents removed. Il reste 5,9 g d'une huile qu'on utilisera telle quelle. It remains 5.9 g of an oil which is used as is.
  • EXEMPLE 22 bromo-2 éthyl-4' propiophénone. EXAMPLE 22 ethyl 2-bromo-4'-propiophenone.
  • Tout en agitant on chauffe pendant 2 à 3 heures, à 80°C, jusqu'à dissolution complète, un mélange de 100 g d'acide éthyl-4 benzoïque et de 250 ml, soit 153 g,de chlorure de thionyle. While stirring the mixture is heated for 2 to 3 hours at 80 ° C until complete dissolution, a mixture of 100 g of benzoic acid and ethyl-4 250 ml or 153 g of thionyl chloride. Ensuite on laisse refroidir, on évapore l'excès de chlorure de thionyle sous vide, et on distille le résidu liquide sous environ 13 Pa à 90°C. Then allowed to cool, evaporated excess thionyl chloride in vacuo, and distilled liquid residue under about 13 Pa at 90 ° C. On recueille 95,2 g du chlorure d'acide sous forme d'un liquide incolore. 95.2 g of the acid chloride was collected as a colorless liquid.
  • On prépare ensuite du diéthylcadmium comme décrit à l'exemple 8, à partir de 63 g de bromure d'éthyle, 13,8 g de magnésium et 53 g de chlorure de cadmium. then diethylcadmium is prepared as described in Example 8, from 63 g of ethyl bromide, 13.8 g of magnesium and 53 g of cadmium chloride. On le met en suspension dans 400 ml de benzène puis, tout en refroidissant à moins de 10°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 48,7 g du chlorure d'éthyl-4 benzoyle précédemment préparé dilué dans 100 ml de benzène. Is slurried in 400 ml of benzene and then, while cooling to less than 10 ° C was added dropwise a solution of 48.7 g of ethyl 4-benzoyl chloride prepared previously diluted in 100 ml of benzene . Après l'addition on agite 1 heure à température ambiante puis 2 heures à la température du reflux. After the addition was stirred 1 hour at room temperature then 2 hours at reflux temperature. Ensuite on refroidit le mélange à 10°C et on le verse sur un mélange de glace et de sel tout en agitant, on filtre, on sépare la phase organique du filtrat, et on l'extrait deux fois avec de la soude diluée, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. Then the mixture was cooled to 10 ° C and poured onto a mixture of ice and salt with stirring, filter, separate the organic phase of the filtrate and extracted twice with dilute sodium hydroxide, one washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. Il reste 48,4 g d'un résidu huileux que l'on distille sous vide poussé (13 Pa). There remains 48.4 g of an oily residue which is distilled under high vacuum (13 Pa). Entre 65 et 80°C il passe une fraction de 35,6 g d'éthyl-4' propiophénone pratiquement pure. Between 65 and 80 ° C it passes a fraction of 35.6 g of ethyl 4 'propiophenone substantially pure.
  • Pour la bromation on en dissout 34,8 g dans 1000 ml de tétrahydrofuranne, on additionne 17,5 ml de pyrrolidinone puis 114 g d'hydrotribromure de pyrrolidinone. For bromination are dissolved in 34.8 g in 1000 ml of tetrahydrofuran are added 17.5 ml of pyrrolidinone and 114 g of pyrrolidinone hydrotribromide. Tout en agitant on chauffe le mélange au reflux ; While stirring the mixture is heated at reflux; il se décolore progressivement et le bromhydrate de pyrrolidinone précipite. it discolors gradually and pyrrolidinone hydrobromide precipitates. Après 1 heure la réaction est complète, on essore le bromhydrate, on le rince à l'acétate d'éthyle et on évapore les solvants du filtrat. After 1 hour the reaction was complete, filtered off hydrobromide, rinsed with ethyl acetate and the solvents were evaporated from the filtrate. On reprend le résidu orangé huileux partiellement cristallisé avec un mélange d'eau et de chlorure de méthylène On sépare la phase organique, on la lave deux fois à l'eau, on la sèche et on l'évapore sous vide. On the oily orange residue partially crystallized with a mixture of water and methylene chloride were separated the organic phase, washed twice with water, dried and evaporated in vacuo. On dissout le résidu huileux verdâtre dans du toluène, on ajoute du pentane, on sépare par filtration sur papier une petite fraction gommeuse verdâtre, on évapore le filtrat. greenish oily residue was dissolved in toluene was added pentane, separated by filtration on paper a small fraction greenish gummy, the filtrate was evaporated. Il reste un résidu huileux que l'on utilise tel quel. It remains an oily residue which is used as is.
  • Exemples de préparation de benzylpipéridines de formule III. benzylpiperidines preparation examples of formula III. EXEMPLE 23 (Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine. EXAMPLE 23 (4-Methyl-benzyl) -4 piperidine.
  • Dans un ballon de 1 litre avec réfrigérant et garde à chlorure de calcium on place 123 g (1 mole) d'acide isonicotinique et on ajoute, en une seule fois, et tout en refroidissant, au bain de glace, 250 ml de chlorure de thionyle. In a 1 liter flask with condenser and calcium chloride guard is placed 123 g (1 mole) of isonicotinic acid and added, at one time, and while cooling in an ice bath, 250 ml chloride thionyl. La réaction exothermique, dure une dizaine de minutes. The exothermic reaction takes about ten minutes. On place alors le mélange sur bain d'huile et on chauffe au reflux pendant une heure et demie. then the mixture was placed on an oil bath and refluxed for one hour and a half. On chasse l'excès de chlorure de thionyle et on reprend le résidu cristallisé par 100 ml d'éther éthylique sec. The excess of thionyl chloride and the residue is crystallized with 100 ml of dry ethyl ether. On agite et on essore le précipité blanc. Stirred and filtered the white precipitate. On le lave encore avec 50 ml d'éther et on le sèche. Further washed with 50 ml of ether and dried. Il représente 171 g de chlorure d'isonicotinoyle sous forme de chlorhydrate. It represents 171 g of isonicotinoyl chloride hydrochloride form. On en place 92 g (0,516 mole) dans un tricol de 2 litres avec thermomètre, agitateur, réfrigérant, garde à chlorure de calcium, et on ajoute 300 ml de toluène anhydre. Is up 92 g (0.516 mol) in a three-necked flask of 2 liters with thermometer, stirrer, condenser, calcium chloride guard, and 300 ml of anhydrous toluene was added. On refroidit à 10°C et on additionne, par petites fractions, 262 g (1,96 mole) de chlorure d'aluminium broyé et on laisse agiter 2 heures à température ambiante. Cooled to 10 ° C and is added in small portions, 262 g (1.96 mol) of ground aluminum chloride and allowed to stir 2 hours at room temperature. On transvase ensuite la solution rouge sombre dans une ampoule à brome et on la verse goutte à goutte dans 2,5 litres d'eau glacée, refroidis par un bain de glace. then decanting the dark red solution in a dropping funnel and poured dropwise into 2.5 liters of ice water, cooled by an ice bath. Puis on ajoute 800 ml d'acétate d'éthyle et, tout en refroidissant, 1 litre de lessive de soude (d=1,33). Then 800 ml of ethyl acetate was added and, while cooling, 1 liter of sodium hydroxide solution (d = 1.33). On obtient ainsi une solution dont on décante la phase organique. Thus obtaining a solution which was decanted from the organic phase. On extrait la phase aqueuse encore trois fois avec 500 ml d'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on évapore le solvant sous vide au bain marie. The aqueous phase is extracted another three times with 500 ml of ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with water, dried and the solvent is evaporated in vacuo in a water bath. On triture le résidu avec 100 ml d'éthanol, en refroidissant dans un bain de glace. The residue was triturated with 100 ml of ethanol, with cooling in an ice bath. On l'isole par filtration et on le sèche. by filtration and dried isolates. Il représente 80 g de (méthyl-4 benzoyl)-4 pyridine. It represents 80 g of (4-methyl benzoyl) -4 pyridine. On ajoute alors 42,6 ml d'hydrate d'hydrazine et 18,4 ml d'eau, puis 420 ml d'éthylèneglycol, puis 103,5 g de soude en pastilles. is then added 42.6 ml of hydrazine hydrate and 18.4 ml of water and then 420 ml of ethylene glycol and 103.5 g of sodium hydroxide pellets. On chauffe au reflux pendant 2 heures, on refroidit et on ajoute 1 litre d'eau. Refluxed for 2 hours, cooled and 1 liter of water. On extrait l'huile surnageante avec quatre fois 250 ml d'éther éthylique. supernatant oil is extracted with four times 250 ml of ethyl ether. On lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche et on l'évapore. Washed the ether phase with water, dried and evaporated.
  • On obtient 72 g de (méthyl-4 benzyl)-4 pyridine sous forme d'une huile qui cristallise. 72 g of methyl (4-methyl-benzyl) -4 pyridine as an oil which crystallized.
  • On met celle-ci en solution dans 200 ml de méthanol, on y ajoute 2 g de rhodium sur charbon à 5% et on effectue une hydrogénation sous 5 MPa à environ 70°C pendant 8 heures. One puts the latter in solution in 200 ml of methanol is added 2 g of rhodium on carbon 5% and hydrogenation is carried out under 5 MPa to about 70 ° C for 8 hours. Ensuite on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant. Then the catalyst is separated by filtration and the solvent evaporated. Il reste 72 g de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine sous forme d'huile. Remains 72 g of (4-methyl-benzyl) -4 piperidine as an oil.
  • EXEMPLE 24 (Méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridine. EXAMPLE 24 (4-Methoxy-benzyl) -4 piperidine.
  • On opère comme à l'exemple 23, en remplaçant le toluène par de l'anisole. One operates as in Example 23, replacing the toluene with anisole.
  • EXEMPLE 25 (Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridine. EXAMPLE 25 (4-Fluoro-benzyl) -4 piperidine.
  • Dans un réacteur de 4 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'un thermomètre on chauffe au reflux un mélange de 300 g (2,32 moles) d'acides isonipécotique et 1200 ml d'anhydride acétique, pendant 2 heures, et on laisse reposer une nuit. In a 4 liter reactor equipped with a mechanical stirrer, condenser and thermometer was refluxed a mixture of 300 g (2.32 mol) of isonipecotic acid and 1200 ml of acetic anhydride for 2 hours and allowed to stand overnight. Au mélange qui commence à cristalliser on ajoute 1 litre d'éther éthylique, on filtre, et on lave le gâteau avec quatre fois 500 ml d'éther, on l'essore et on le recristallise dans un mélange 40/60 d'éther isopropylique/ alcool isopropylique. The mixture starts to crystallize is added 1 liter of ethyl ether, filtered, and the cake washed four times with 500 ml of ether, filtered and recrystallized from a 40/60 mixture of isopropyl ether / Isopropylic alcohol. On isole 153 g dans un premier jet et 141 g dans un second jet. 153 g is isolated in a first jet and 141 g in a second crop. L'acide N-acétyl-isonipécotique fond à 148°C. The N-acetyl-isonipecotic acid melts at 148 ° C.
  • On en introduit 141 g par petites fractions dans un ballon de 4 litres muni d'un agitateur et contenant 860 ml de chlorure de thionyle. We introduced 141 g in small portions into a 4 liter flask equipped with a stirrer and containing 860 ml of thionyl chloride. Le chlorure d'acide précipite. The acid chloride precipitated. On agite encore 2 heures puis on ajoute 2 1 d'éther de pétrole. The mixture is stirred 2 hours and then 2 1 petroleum ether. On sépare le précipité par filtration, on l'essore, on le lave trois fois avec 500 ml d'éther de pétrole et on le sèche sous vide à 40°C. The precipitate is separated by filtration, drained, washed three times with 500 ml of petroleum ether and dried under vacuum at 40 ° C. On en isole 140 g qui fondent à environ 122°C. 140 g is isolated which melt at approximately 122 ° C. A 350 ml de fluorobenzène placés dans un tricol de 2 litres équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant, on ajoute 198 g de chlorure d'aluminium par petites quantités. A 350 ml of fluorobenzene placed in a three-necked 2 liter equipped with a stirrer and condenser was added 198 g of aluminum chloride in small portions. A cette suspension on ajoute alors par petites quantités 150 g du chlorure d'acide précédemment préparé, en maintenant la température à environ 20°C grâce à un bain de glace. To this suspension is then added in small portions 150 g of the previously prepared acid chloride, maintaining the temperature at about 20 ° C with an ice bath. Ensuite on chauffe au reflux pendant une heure, puis on jette le mélange sur 2 kg de glace et 1 litre d'eau. Then heated at reflux for one hour and then discarded mixture of 2 kg of ice and 1 liter of water. On extrait le produit formé avec du chlorure de méthylène. the product formed is extracted with methylene chloride. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore. The organic phase was separated, washed with water, dried and evaporated. On recueille 170 g de N-acétyl-(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine sous forme d'huile. Were collected 170 g of N-acetyl- (4-fluorobenzoyl) -4 piperidine as an oil. On en ajoute 12,3 g à 5,375 ml d'hydrate d'hydrazine et 2,3 ml d'eau, on ajoute 150 ml d'éthanol, et on chauffe le tout au reflux pendant 8 heures, on évapore à sec, on reprend le résidu huileux par de l'éther éthylique. We add 12.3 g to 5.375 ml of hydrazine hydrate and 2.3 ml of water was added 150 ml of ethanol and heated to reflux for 8 hours, evaporated to dryness, the oily residue with ethyl ether. Après 30 minutes d'agitation l'hydrazone cristallise, on l'isole par filtration et on l'essore. After stirring for 30 minutes the hydrazone crystallized, is isolated by filtration and the filtered. On en recueille 10 g qui, après recristallisation dans un mélange d'éther isopro- pylique/éthanol, fondent à 145-148°C. We collected 10 g which, after recrystallization from a mixture of isopropyl ether pylique / ethanol, melting at 145-148 ° C.
  • On chauffe pendant 2,heures à 160°C un mélange de 26 g de cette hydrazone, 27 g de soude et 200 ml d'éthylèneglycol. Heated for 2 hours at 160 ° C a mixture of 26 g of this hydrazone, 27 g of sodium hydroxide and 200 ml of ethylene glycol. Puis on jette le mélange sur 500 ml d'eau glacée et on l'extrait par du chloroforme. Then we throw the mixture into 500 ml of ice water and extracted with chloroform. On sèche la phase organique, on l'évapore, on distille l'huile résiduelle et on recueille une fraction de 10,5 g qui distille entre 104 et 110°C sous 50 Pa. On en prépare le chlorhydrate en disolvant cette huile orangée dans de l'acétone et en lui ajoutant de l'éther chlorhydrique. Dry the organic phase evaporated, the residual oil was distilled and collected a fraction of 10.5 g which distils between 104 and 110 ° C under 50 Pa. In the hydrochloride by dissolving the orange oil in acetone and adding hydrochloric ether. Après recristallisation dans un mélange 98/2 acétone/éthanol le chlorhydrate fond à 158-160°C. After recrystallization in a 98/2 acetone / ethanol the hydrochloride melts at 158-160 ° C.
  • Exemples de préparation de composés selon l'invention. for preparing compounds of examples according to the invention. EXEMPLE 26 [(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (hydroxy-4 phényl)-1 p ropanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 26 [(4-Methyl-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-hydroxyphenyl) -1-p ropanol and its hydrochloride. 1.[(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 hydroxy-4' propiophénone. 1. [(4-Methyl-benzyl) -4 piperidino] -2-hydroxy-4 'propiophenone.
  • On place 7,57 g (0,04 mole) de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine dans 35 ml d'éthanol et on leur ajoute 9,15 g (0,04 mole) de bromo-2 hydroxy-4' propiophénone, puis 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe au reflux pendant 2 heures. 7.57 g is placed (0.04 mol) of (4-methyl-benzyl) -4 piperidine in 35 ml of ethanol and added thereto 9.15 g (0.04 mole) of bromo-2-hydroxy-4 ' propiophenone, then 4.24 g (0.04 mol) of sodium carbonate and heated at reflux for 2 hours. Ensuite on refroidit le mélange par un bain de glace et on lui ajoute 200 ml d'eau glacée, puis 100 ml de toluène. Then the mixture is cooled by an ice bath and add him 200 ml of ice water and 100 ml of toluene. On agite, laisse décanter et sépare la phase organique. Stirred, allowed to settle and separate the organic phase. On extrait la phase aqueuse trois fois avec 100 ml de toluène. The aqueous phase was extracted three times with 100 ml of toluene. On réunit les phases organiques, les lave, les sèche puis les évapore. the organic phases are combined, washed, dried and then evaporated. On obtient ainsi 13 g d'une huile pâteuse que l'on purifie par une chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétone. There is thus obtained 13 g of a pasty oil which was purified by chromatography on silica eluting with acetone. On recueille 10 g d'une huile pâle que l'on utilise telle quelle pour la réduction. Were collected 10 g of a pale oil which was used as such for the reduction.
  • 2.[(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (hydroxy-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate, sous forme (+) érythro. 2. [(4-Methyl-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-hydroxyphenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • Dans un flacon à réaction de Parr on dissout 12 g (0,035 mole) de la cétone précédemment obtenue dans 120 ml de méthanol. In a Parr flask the reaction was dissolved 12 g (0.035 mole) of the ketone obtained above in 120 ml of methanol. On y ajoute 20 ml d'acide acétique et on purge le récipient avec de l'azote. 20 ml of acetic acid are added and the vessel was purged with nitrogen. Puis on y introduit 1,2 g de charbon palladié à 10% et on hydrogène à 50°C pendant 6 heures sous une pression d'environ 0,35 MPa. Then there are introduced 1.2 g of palladium on charcoal 10% and hydrogenated at 50 ° C for 6 hours under a pressure of about 0.35 MPa. Ensuite on empoisonne le catalyseur avec 50 ml de chloroforme, on le sépare par filtration et on évapore le filtrat sous vide au bain marie. Then poisoning the catalyst with 50 ml of chloroform, filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo in a water bath. On reprend le résidu cristallisé avec de l'eau, de l'acétate d'éthyle et de l'ammoniaque. The residue is crystallized with water, ethyl acetate and ammonia. On sépare la phase organique, la lave, la sèche et l'évapore. The organic phase is separated, washed, dried and evaporated. On reprend le résidu avec 50 ml d'éther et on l'agite 30 minutes sur bain de glace. The residue is taken with 50 ml ether and stirred 30 minutes on ice bath. On filtre le précipité blanc et on le chromatographie sur 50 q de silice en éluant avec de l'acétone. The white precipitate was filtered and chromatographed on 50 q of silica eluting with acetone. On recueille finalement 3,5 g de cristaux blancs du produit sous forme de base. finally collected 3.5 g of white crystals of the product in the base form. Pour en préparer le chlorhydrate, on les dissout dans 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 20 ml d'éthanol saturé diacide chlorhydrique gazeux,on agite pendant 15 minutes, on chasse l'éthanol à l'évaporateur rotatif, on reprend le résidu par 60 ml d'éther anhydre, on agite pendant 15 minutes, on filtre le précipité blanc, on le lave à l'éther, on le dissout dans 200 ml de n-propanol, que l'on concentre à 100 ml, et on laisse le mélange une nuit au réfrigérateur. To prepare the hydrochloride, dissolved in 50 ml of absolute ethanol was added 20 ml of gaseous hydrochloric diacid saturated ethanol, was stirred for 15 minutes, the ethanol was removed on a rotary evaporator, the residue is taken up 60 ml of anhydrous ether, stirred for 15 minutes, the white precipitate is filtered, washed with ether, dissolved in 200 ml of n-propanol, which was concentrated to 100 ml, and the mixture overnight in the refrigerator. Ensuite on filtre les cristaux blancs obtenus, on les lave avec de l'éther anhydre et on les sèche. Then the obtained white crystals are filtered, washed with anhydrous ether and dried. Ils fondent à 223-225°C. They melt at 223-225 ° C.
  • EXEMPLE 27 (Benzyl-4 pipéridino)-2 phényl-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 27 (Benzyl-4 piperidino) -2-phenyl-1-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2 propiophenone.
  • A une solution de 21,3 g (0,1 mole) de bromo-2 propiophénone, dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 17,5 g (0,1 mole) de benzyl-4 pipéridine, puis 12 g de carbonate de sodium et on chauffe au reflux durant 2 heures. To a solution of 21.3 g (0.1 mole) of 2-bromo-propiophenone in 100 ml of ethanol was added 17.5 g (0.1 mole) of 4-benzylpiperidine and then 12 g of carbonate sodium and the mixture is refluxed for 2 hours. Ensuite on filtre et on chasse le solvant. Then filtered and the solvent removed. Il reste une huile que l'on utilise telle quelle pour la réduction. It remains an oil which is used as is for the reduction.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 phényl-1 propanol et son chlorhydrate, sous forme (+) érythro. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2-phenyl-1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On dissout 15 g (0,048 mole) de l'huile précédemment obtenue dans 150 ml d'éthanol, on ajoute 75 ml d'acide acétique puis peu à peu, et en refroidissant le mélange, 10 g de borohydrure de potassium, en agitant pendant une heure à température ambiante. Was dissolved 15 g (0.048 mole) of the oil obtained above in 150 ml of ethanol, 75 ml of acetic acid was added and then slowly, while cooling the mixture, 10 g of potassium borohydride, stirring for one hour at room temperature. On ajoute alors 200 ml de glace, puis 200 ml de chlorure de méthylène, et on basifie le mélange avec de l'ammoniaque. Is then added 200 ml of ice and 200 ml of methylene chloride, and the mixture basified with aqueous ammonia. La phase organique lavée, séchée et évaporée livre un résidu cristallisé qu'on lave à l'éthanol puis à l'éther de pétrole. The washed organic phase, dried and evaporated book a crystalline residue which was washed with ethanol and then with petroleum ether. On prépare le chlorhydrate en lui ajoutant 80 ml d'éthanol puis 20 ml d'éthanol saturé par de l'acide chlorhydrique gazeux. The hydrochloride is prepared by adding 80 ml of ethanol and then 20 ml of ethanol saturated with gaseous hydrochloric acid. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 minutes, on le filtre à chaud et on le laisse refroidir. The mixture was heated at reflux for 5 minutes, filtered hot and allowed to cool. On essore le résidu avec un peu d'éthanol et on le sèche. After separating the residue with a little ethanol and dried. Il se sublime vers 250°C et se décompose à 259-262°C. This sublime to 250 ° C and decomposes at 259-262 ° C.
  • EXEMPLE 28 (Benzyl-4 pipéridino)-2(méthyl-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 28 (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-methylphenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 méthyl-4' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2-methyl-4 'propiophenone.
  • On place 20,5 g (0,09 mole) de bromo-2 méthyl-4' propiophénone dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 16 g (0,09 mole) de benzylpipéridine, puis 12 g de carbonate de sodium, puis on chauffe au reflux pendant 2 heures. 20.5 g is placed (0.09 mol) of methyl 2-bromo-4'-propiophenone in 100 ml of ethanol was added 16 g (0.09 mole) benzylpiperidine and 12 g of sodium carbonate, then refluxed for 2 hours. Une chromatographie en couche mince montre que la réaction est complète. Thin layer chromatography shows that the reaction is complete. On filtre le mélange et on chasse le solvant. The mixture was filtered and the solvent removed. On obtient une huile que l'on utilise telle quelle pour la réduction. An oil is obtained that is used as is for the reduction.
  • 2. (Benzyl-4 pipêridino)-2 (méthyl-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate, sous forme (+) érythro. 2. (4-benzylpiperidino) -2- (4-methylphenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On place 15 g (0,046 mole) de (benzyl-4 pipéridino)-2 méthyl-4' propiophénone dans 150 ml d'éthanol et on ajoute 75 ml d'acide acétique. Was added 15 g (0.046 mole) of (4-benzylpiperidino) -2-methyl-4 'propiophenone in 150 ml of ethanol and 75 ml of acetic acid. On plonge le récipient dans un bain de glace et, tout en agitant, on ajoute lentement 10 g de borohydrure de potassium. the container was immersed in an ice bath and, while stirring, was slowly added 10 g of potassium borohydride. On continue ensuite l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. then stirring is continued for 1 hour at room temperature. On ajoute alors 400 ml de glace, puis 200 ml de chlorure de méthylène, et on rend le mélange basique avec de l'ammoniaque concentrée. then 400 ml of ice and 200 ml of methylene chloride and basified mixture with concentrated ammonia. On lave la solution organique, on la sèche et on l'évaporé. Washing the organic solution dried and evaporated. Il se forme un produit cristallisé qui, lavé à l'éthanol puis à l'éther de pétrole, puis séché, fond à 118°C (Koffler). It forms a crystalline solid which, washed with ethanol and then with petroleum ether and then dried, melts at 118 ° C (Koffler). Avec de l'éthanol chlorhydrique on prépare le chlorhydrate qui se sublime vers 250°C, et se décompose à 251-254°C. With hydrochloric ethanol is prepared hydrochloride which sublimates to 250 ° C and decomposes at 251-254 ° C.
  • EXEMPLE 29 L(Méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (chloro-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 29 L (4 Methoxy-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-chlorophenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. [(Méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 chloro-4' propiophénone. 1. [(4 Methoxy-benzyl) -4 piperidino] -2 chloro-4 'propiophenone.
  • A une solution de 5 g (0,02 mole) de bromo-2 chloro-4' propiophénone et 4,15 g (0,02 mole) de (méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridine dans 60 ml d'éthanol sec on ajoute 2,80 g (0,02 mole) de carbonate de potassium et on agite en chauffant au reflux pendant 5 heures puis on laisse reposer 48 heures. To a solution of 5 g (0.02 mole) of bromo-2 chloro-4 'propiophenone and 4.15 g (0.02 mole) of (4-methoxy benzyl) -4 piperidine in 60 ml dry ethanol is added 2.80 g (0.02 mole) of potassium carbonate and heating in stirred under reflux for 5 hours then allowed to stand 48 hours. On laisse refroidir, on filtre, en lavant le gâteau de filtration à l'alcool, et on évapore le filtrat. Allowed to cool, filtered, washing the filter cake with alcohol and the filtrate evaporated. Il reste un résidu huileux orangé que l'on reprend par un mélange d'eau et d'éther. It remains an orange oily residue which is taken up in a mixture of water and ether. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse une deuxième fois à l'éther. Separate the organic phase and the aqueous phase is extracted a second time with ether. On réunit les phases organiques, on les sèche et on les évapore, ce qui fournit 7,45 g d'un résidu huileux jaune-orangé qui cristallise partiellement à température ambiante et qu'on utilise tel quel pour là réduction. The organic phases were combined, dried and evaporated, providing 7.45 g of a yellow-orange oily residue which partially crystallized at room temperature and is used as is for the reduction.
  • 2. [(Méthoxy-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (chloro-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate, sous forme (+)érythro. 2. [(4-Methoxy-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-chlorophenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On procède à la réduction comme à l'exemple 26.2, avec les 7,45 g de la cétone précédemment préparée, 2,5 g de borohydrure de potassium, 50 ml d'éthanol et 20 ml d'acide acétique. One carries out the reduction as described in Example 26.2, with 7.45 g of the ketone prepared above, 2.5 g of potassium borohydride, 50 ml of ethanol and 20 ml of acetic acid. On agite d'abord une demi heure sur bain de glace, puis 3 heures à température ambiante, on additionne de l'eau puis de l'ammoniaque concentrée et on extrait deux fois au chlorure de méthylène. Is first stirred for half an hour on ice bath, then for 3 hours at room temperature, water is added followed by concentrated ammonia and extracted twice with methylene chloride. On lave, sèche et évapore les phases organiques réunies, et on triture le résidu dans de l'éther, obtenant ainsi 5,5 g de cristaux. Washed, dried and evaporated the combined organic phases, and the residue triturated in ether, thereby obtaining 5.5 g of crystals. On en dissout 5,4 g dans 100 ml de méthanol et on ajoute 145 ml de solution chlorhydrique 0,1N d'alcool isopropylique, on évapore la solution et on recristallise le résidu dans 200 ml d'alcool isopropylique. 5.4 g are dissolved in 100 ml of methanol and added 145 ml of 0.1N hydrochloric isopropyl alcohol solution, the solution is evaporated and the residue is recrystallized in 200 ml of isopropyl alcohol. On récupère 4,25 g de cristaux fondant à 201-202°C. Recovering 4.25 g of crystals, mp 201-202 ° C.
  • EXEMPLE 30 [(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (chloro-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 30 [(4-Fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-chlorophenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. (FLuoro-4 benzyl )-4 pipéridino]-2 chloro-4' propiophénone. 1. (4-fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2 chloro-4 'propiophenone.
  • On alcalinise avec de la soude concentrée une solution de 4,95 g de chlorhydrate de (fluoro-4 benzyl)-4 pipéridine dans le minimum d'eau, et on extrait le mélange 3 fois avec du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle. Basified with concentrated sodium hydroxide a solution of 4.95 g of (4-fluoro-benzyl) -4 piperidine in the minimum of water, and the mixture extracted 3 times with methylene chloride and acetate ethyl. Après lavage, séchage et évaporation des phases organiques on est en présence de 4,3 g de la base, sous forme d'huile incolore. After washing, drying and evaporation of the organic phases is in the presence of 4.3 g of the base, as a colorless oil. On les dissout dans 60 ml d'éthanol, on ajoute 5 g de bromo-2 chloro-4' propiophénone et 2,8 g de carbonate de potassium et on chauffe au reflux, tout en agitant, pendant 5 heures. Dissolved in 60 ml of ethanol was added 5 g of bromo-2 chloro-4 'propiophenone and 2.8 g of potassium carbonate and heated under reflux while stirring for 5 hours. On laisse reposer une nuit à température ambiante, on sépare le sel minéral, on évapore la phase alcoolique à sec, on reprend le résidu huileux par de l'éther, on sèche la phase organique obtenue, on la filtre et on lui ajoute de l'éther chlorhydrique. Allowed to stand overnight at room temperature, separating the inorganic salt was evaporated to dryness alcoholic phase, the oily residue with ether, drying the obtained organic layer, filtered, and added it to the hydrochloric ether. Le chlorhydrate précipite sous forme de gomme difficile à essorer. Hydrochloride precipitates as difficult to wring gum. On l'extrait à l'eau, sépare la phase aqueuse acide, et on ajoute à nouveau de l'éther chlorhydrique à la phase éthérée. It is extracted with water, separating the acidic aqueous phase, and again added hydrochloric ether to the ether phase. On recommence ainsi trois fois, puis on alcalinise les phases aqueuses réunies avec de la soude, on extrait la base à l'éther puis à l'acétate d'éthyle. Thus, repeated three times, then basified combined aqueous phases with sodium hydroxide, extracting the base with ether and then with ethyl acetate. Les phases organiques réunies, lavées, séchées puis évaporées fournissent 5,8 g d'un résidu huileux jaunâtre, qu'on réduira tel quel. The combined organic phases washed, dried and evaporated providing 5.8 g of a yellowish oily residue, which will reduce such.
  • 2.[(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (chloro-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. [(4-Fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-chlorophenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On procède comme à l'exemple 26.2, avec 5,8 g de la cétone précédemment préparée, 1,7 g de borohydrure de potassium, 160 ml d'éthanol et 50 ml d'acide acétique. The procedure is as in Example 26.2, with 5.8 g of the ketone prepared above, 1.7 g of potassium borohydride, 160 ml of ethanol and 50 ml of acetic acid. On obtient 4,55 g du composé final sous forme de base, après trituration dans l'éther. 4.55g of the final compound are obtained in base form, after trituration in ether. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique et séchage, le chlorhydrate fond à 211-213°c. After recrystallization from isopropyl alcohol and drying, the hydrochloride melts at 211-213 ° C.
  • EXEMPLE 31 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-3 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 31 (Benzyl-4 piperidino) -2 (3-chlorophenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 chloro-3' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2-chloro-3 'propiophenone.
  • Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une ampoule isobare, d'une garde à chlorure de calcium et d'une agitation magnétique on place 26,48 g (0,107 mole) de bromo-2 chloro-3' propiophénone en solution dans 70 ml d'acétonitrile puis, à température ambiante, sans agiter, et en l'espace de 20 minutes environ, on ajoute 37,5 g (0,214 mole) de benzyl-4 pipéridine. In a three-necked 500 ml flask fitted with a constant pressure funnel, a guard calcium chloride and a magnetic stirrer is placed 26.48 g (0.107 mole) of bromo-2-chloro-3 'propiophenone in solution in 70 ml of acetonitrile and, at room temperature, without stirring and in the course of about 20 minutes, was added 37.5 g (0.214 mol) of 4-benzylpiperidine. Le mélange s'échauffe ; The mixture is heated; on laisse revenir à température am- bainte et, après 3 heures, on cristallise le bromhydrate de benzyl-4 pipéridine en refroidissant le mélange sur glace et en le triturant. allowed to warm to bainte am- temperature and after 3 hours, is crystallized hydrobromide of 4-benzylpiperidine by cooling the mixture on ice and in the trituration. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec deux fois 10 ml d'acétonitrile, on dilue le filtrat avec 200 ml d'éther éthylique. The crystals were separated by filtration, washed with twice 10 ml of acetonitrile, the filtrate was diluted with 200 ml of ethyl ether. Il précipite encore du bromhydrate de benzyl-4 pipéridine que l'on sépare par filtration. Still precipitated hydrobromide 4-benzylpiperidine which is separated by filtration. On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 3 N au filtrat et on agite. 100 ml of hydrochloric acid was added 3 N to the filtrate and stirred. Il se forme trois phases. It forms three phases. On recueille les deux phases inférieures, on reprend la phase supérieure par quelques ml d'eau, et on réunit la phase aqueuse obtenue avec les deux phases précédemment séparées. the two lower phases are collected, gets the upper phase by a few ml of water, are combined and the aqueous phase obtained with the two previously separate phases. Il se produit une précipitation. This product precipitation. On refroidit le mélange sur glace, on l'agite, on le filtre sur verre fritté et on le sèche en étuve sous vide. The mixture was cooled on ice, stirred, filtered on sintered glass and dried in a vacuum oven. Le filtrat dépose un deuxième précipité dont une chromatographie sur couche mince révèle qu'il s'agit du même produit que le premier jet. The filtrate deposited a second precipitate which a TLC reveals that it is the same product as the first jet. On récupère ainsi un total de 34,06 g de cristaux de chlorhydrate fondant entre 189 et 198 °C que l'on utilise tels quels pour la réduction. Is thus recovered a total of 34.06 g of hydrochloride melting crystals between 189 and 198 ° C which is used as is for the reduction.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-3 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2 (3-chlorophenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • A 34,06 g (0,09 mole) du chlorhydrate de la cétone précédemment obtenue on ajoute 300 ml d'éthanol absolu et 150 ml d'acide acétique. A 34.06 g (0.09 mole) of the hydrochloride of the ketone obtained above 300 ml of absolute ethanol and 150 ml of acetic acid. On refroidit sur glace et on ajoute peu à peu 20,5 g (0,38 mole) de borohydrure de potassium en maintenant la température inférieure à 20°C. Cooled on ice and was added little by little 20.5 g (0.38 mol) of potassium borohydride keeping the temperature below 20 ° C. On agite pendant 2 heures à température ambiante, on refroidit sur bain de glace et on ajoute 350 ml d'eau, puis 220 ml d'ammoniaque à 27% et 400 ml d'acétate d'éthyle. Stirred for 2 hours at room temperature, cooled on ice bath and added 350 ml of water and then 220 ml of 27% ammonia and 400 ml of ethyl acetate. On sépare les cristaux formés par filtration, et on lave la phase organique à l'eau. The crystals formed by filtration, and the organic phase washed with water. On reprend les cristaux par 100 ml d'ammoniaque à 27% et on ajoute 150 ml de chloroforme. We use the crystals with 100 ml of 27% ammonia and 150 ml of chloroform. La dissolution des cristaux est complète. The dissolution of the crystals is complete. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on l'ajoute à la phase d'acétate d'éthyle issue de la filtration. The organic phase was separated, washed with water and added to the outcome of ethyl acetate phase filtration. On sèche le mélange des deux phases organiques et on l'évapore sous vide. Drying the mixture of the two organic layers and evaporated in vacuo. On recueille 36,1 g de cristaux blancs. 36.1 g of white crystals is collected. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 23,9 g de cristaux blancs fondant à 124-126°C. After recrystallization from ethanol 23.9 g of white crystals are obtained melting at 124-126 ° C.
  • On les dissout dans 200 ml de chloroforme et on ajoute lentement 150 ml d'éther éthylique saturé de chlorure d'hydrogène, à 0°C. Dissolved in 200 ml of chloroform and slowly added 150 ml of saturated hydrogen chloride ethyl ether at 0 ° C. Après l'addition on agite encore une demi heure et on filtre le chlorhydrate précipité sur verre fritté, on lave avec deux fois 100 ml d'éther et on sèche sous vide à 50°C. After the addition the mixture is stirred for half an hour and the precipitated hydrochloride is filtered on sintered glass, washed with twice 100 ml of ether and dried in vacuo at 50 ° C. On obtient 25,66 g de cristaux blancs qui, après recristallisation dans l'éthanol, fondent à 246-247°C. 25.66 g of white crystals are obtained which, after recrystallization from ethanol, melting at 246-247 ° C.
  • EXEMPLE 32 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-2 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 32 (Benzyl-4 piperidino) -2 (chloro-2 phenyl) propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 chloro-2' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2-chloro-2 'propiophenone.
  • On procède comme à l'exemple 31.1, en partant de 26,29 g de bromo-2 chloro-2' propiophénone dans 70 ml d'acétonitrile, et 37,23 g de benzyl-4 pipéridine. The procedure is as in Example 31.1, starting from 26.29 g of bromo-2-chloro-2 'propiophenone in 70 ml of acetonitrile, and 37.23 g of 4-benzylpiperidine. Après séparation du bromhydrate de benzyl-4 pipéridine, l'addition d'acide chlorhydrique ne provoque pas la précipitation du chlorhydrate de la cétone formée. After separation of the hydrobromide of 4-benzylpiperidine, the addition of hydrochloric acid does not cause precipitation of the hydrochloride of the ketone formed.
  • On extrait alors ce dernier avec du chlorure de méthylène, on revient à la forme base en traitant la phase organique obtenue avec 100 ml d'ammoniaque à 25%. Is then extracted it with methylene chloride, one returns to the processing in base form the organic phase with 100 ml of 25% ammonia. Après lavage, séchage et évaporation on est en présence de 32,3 g d'une huile brune que l'on réduit telle quelle. After washing, drying and evaporation, is in the presence of 32.3 g of a brown oil which is reduced as it is.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-2 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2 (2-chlorophenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On procède comme à l'exemple 31.2 en partant des 32,3 g de cétone sous forme de base, dans 300 ml d'éthanol et 150 ml d'acide acétique, et 53,95 g de borohydrure de potassium. The procedure is as in Example 31.2 starting from 32.3 g of ketone in base form, in 300 ml of ethanol and 150 ml of acetic acid, and 53.95 g of potassium borohydride. Après recristallisation dans l'éthanol le chlorhydrate final fond à 227-229°C. After recrystallization from ethanol the final hydrochloride melts at 227-229 ° C.
  • EXEMPLE 33 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-4 phényl)-1 éthanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 33 (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-chlorophenyl) -1-ethanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipêridino)-2 chloro-4' acétophénone. 1. (4-benzylpiperidino) -2- chloro-4'-acetophenone.
  • On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 23,35 g (0,1 mole) de bromo-2 chloro-4' acétophénone, 17,5 g (0,1 mole) de benzyl-4 pipéridine, et 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium dans 250 ml d'éthanol anhydre, puis on laisse reposer une nuit. Refluxed for 3 hours a mixture of 23.35 g (0.1 mol) of bromo-2-chloro-4'-acetophenone, 17.5 g (0.1 mole) of 4-benzylpiperidine, and 13.8 g (0.1 mole) of potassium carbonate in 250 ml of anhydrous ethanol and then allowed to stand overnight. On sépare les minéraux par filtration, on les lave à l'éthanol, et on évapore le filtrat sous vide. Separating minerals by filtration, washed with ethanol, and the filtrate evaporated in vacuo. Il reste un résidu huileux brun que l'on triture dans de l'éther éthylique. It remains a brown oily residue which is triturated in ethyl ether. Il se forme un solide que l'on sépare par filtration puis lave à l'éther. This forms a solid which is filtered off then washed with ether. On recueille le filtrat et on triture le solide dans un mélange de soude diluée et d'acétate d'éthyle. The filtrate was collected and the solid was triturated in a mixture of dilute sodium hydroxide and ethyl acetate. On sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on la réunit au filtrat éthéré précédemment obtenu. The organic phase is separated, washed, dried and meets the previously obtained ether filtrate. Après évaporation sous vide du mélange il reste une huile qui cristallise au repos et qu'on utilise telle quelle. After vacuum evaporation of the mixture it remains an oil which crystallized on standing and which was used.
  • 2.(Benzyl-4 pipéridino)-2(chloro-4 phényl)-1 éthanol et son chlorhydrate. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-chlorophenyl) -1-ethanol and its hydrochloride.
  • On dilue l'huile précédemment obtenue par 250 ml d'éthanol et 125 ml d'acide acétique et, tout en refroidissant entre 10 et 15°C, on ajoute lentement 12,5 g de borohydrure de potassium. The oil was diluted obtained above in 250 ml of ethanol and 125 ml of acetic acid and, while cooling between 10 and 15 ° C was slowly added 12.5 g of potassium borohydride. Après addition on agite encore 1 heure et demie à froid puis 1 heure à température ambiante, puis on verse-le mélange dans 800 ml d'eau et on ajoute de l'ammoniaque concentrée. After addition the mixture is stirred 1 hour and a half to cold and then 1 hour at room temperature and then poured-mixture into 800 ml of water and added concentrated aqueous ammonia. On extrait deux fois par du chlorure de méthylène, on réunit les phases organiques, on lave à l'eau, on les sèche et on les évapore. extracted twice with methylene chloride, the organic phases are combined, washed with water, dried and evaporated. Il reste 25,3 g d'un solide orangé que l'on triture dans de l'éther ; There remains 25.3 g of a orange solid which was triturated in ether; on obtient ainsi 14,4 g d'un solide beige. thereby obtaining 14.4 g of a beige solid. On en prépare le chlorhydrate en le chauffant dans 500 ml de méthanol et en ajoutant 435 ml de solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'alcool isopropylique. Is in the hydrochloride by heating in 500 ml of methanol and adding 435 ml of 0.1 N hydrochloric acid solution in isopropyl alcohol. Après refroidissement, évaporation sous vide et recristallisation dans 250 ml d'alcool isopropylique, le chlorhydrate fond à 190-191°C. After cooling, evaporation in vacuo and recrystallization from 250 ml of isopropyl alcohol, the hydrochloride melts at 190-191 ° C.
  • EXEMPLE 34 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (méthyl-2 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 34 (Benzyl-4 piperidino) -2 (2-methylphenyl) -l-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 méthyl-2' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2-methyl-2 'propiophenone.
  • A température ambiante on agite pendant 4 heures un mélange de 25 g de bromo-2 méthyl-2' propiophénone, 70 ml d'acé- tonitrile sec, 30 g de carbonate de potassium et 19 g de benzyl-4 pipéridine. At ambient temperature was stirred for 4 hours a mixture of 25 g of methyl 2-bromo-2 'propiophenone, 70 ml of dry acetic tonitrile, 30 g of potassium carbonate and 19 g of 4-benzylpiperidine. On filtre pour séparer le résidu minéral et on dilue le filtrat avec 200 ml d'éther éthylique, ce qui provoque la précipitation du bromhydrate de benzyl-4 pipéridine. Was filtered to remove the inorganic residue and the filtrate was diluted with 200 ml of ethyl ether, which causes precipitation of hydrobromide of 4-benzylpiperidine. On sépare ce dernier par filtration ; The latter is separated by filtration; le filtrat laisse déposer un deuxième jet de bromhydrate qu'on sépare également. The filtrate leaves depositing a second jet hydrobromide we also separated. On acidifie alors le filtrat par 300 ml d'acide chlorhydrique 3N. then the filtrate was acidified with 300 ml of 3N hydrochloric acid. Le chlorhydrate de la propiophénone intermédiaire est une huile insoluble dans les deux phases. The hydrochloride of the intermediate propiophenone is an oil insoluble in both phases. On extrait la phase aqueuse acide deux fois par du chlorure de méthylène, on lave l'extrait à l'eau, et on lui ajoute de l'ammoniaque. twice the acidic aqueous phase is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water, and it was added ammonia. On agite, on laisse décanter, on sèche la phase organique, on la filtre, on la traite par environ 100 g de silice pour retenir les traces de benzyl-4 pipéridine, on filtre et on évapore le filtrat. Stirred, allowed to settle, the organic phase dried, filtered, treated with about 100 g of silica to retain traces of 4-benzylpiperidine, the filtrate was filtered and evaporated. On recueille 10,9 g d'une huile. Is collected 10.9 g of an oil.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (méthyl-2 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2 (2-methylphenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On dilue l'huile précédemment obtenue par 100 ml d'éthanol et 20 ml d'acide acétique, et tout en agitant sur bain de glace, on ajoute 5 g de borohydrure de sodium broyé, en l'espace d'une demi heure. The oil was diluted obtained above in 100 ml of ethanol and 20 ml of acetic acid, and while stirring in an ice bath was added 5 g of ground sodium borohydride, over a period of half an hour. Après 4 heures on ajoute progressivement 200 ml d'acide chlorhydrique 3N. After 4 hours was gradually added 200 ml of 3N hydrochloric acid. Il se forme un précipité qu'on laisse reposer une nuit à température ambiante. It forms a precipitate is allowed to stand overnight at room temperature. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise deux fois dans l'alcool isopropylique. The precipitate is filtered, washed with water and twice recrystallized from isopropyl alcohol. On en isole 5,9 g qui fondent à 243-245°C. Is isolated 5.9 g melting at 243-245 ° C.
  • EXEMPLE 35 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthyl-3 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 35 (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-hydroxy-3-methylphenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 hydroxy-4' méthyl-3' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2-hydroxy-4'-methyl-3'-propiophenone.
  • On place 12,15 g (0,05 mole) de bromo-2 hydroxy-4' méthyl-3' propiophénone en solution dans 25 ml d'éthanol, on ajoute 8,75 g (0,05 mole) de benzyl-4 pipéridine dilués dans 25 ml d'éthanol, puis 5,4 g (0,05 mole) de carbonate de sodium, et on chauffe au reflux pendant 1 heure et demie. 12.15 g was placed (0.05 mole) of bromo-2-hydroxy-4'-methyl-3'-propiophenone in solution in 25 ml of ethanol, 8.75 g (0.05 mole) of benzyl-4 piperidine diluted in 25 ml of ethanol, then 5.4 g (0.05 mole) of sodium carbonate and heated at reflux for 1 hour and a half. On chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur 100 g de silice en éluant avec de l'acétone. The solvent was removed and the residue is chromatographed on 100 g of silica eluting with acetone. On obtient 18,4 g d'une huile épaisse qu'on utilise telle quelle. Is obtained 18.4 g of a thick oil which was used.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthyl-3 phényl)-1 propiophénone et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-hydroxy-3-methylphenyl) -1-propiophenone and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On dissout 8,6 g (0,025 mole) de l'huile précédemment obtenue dans 86 ml d'éthanol, on ajoute 43 ml d'acide acétique puis, par petites fractions, 14 g de borohydrure de potassium. Was dissolved 8.6 g (0.025 mole) of the oil obtained above in 86 ml of ethanol, 43 ml of acetic acid was added and then, in small portions, 14 g of potassium borohydride. On laisse agir une nuit puis on ajoute lentement 375 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle. Is allowed to act overnight and then slowly added 375 ml of water and 25 ml of ethyl acetate. On ajoute 45 ml d'ammoniaque, on agite, on ajoute encore 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. 45 ml of ammonia were added, stirred, a further 2 times 100 ml of ethyl acetate. On décante la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. The organic phase is decanted, washed with water and dried over sodium sulfate. On l'évapore et on obtient 9 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur 500 g de silice en éluant d'abord avec un mélange 90/10 d'éther isopropylique/méthanol puis, après passage des impuretés, avec un mélange 50/50 d'éther isopropylique/méthanol. Evaporated and 9 g are obtained of an oil which is purified by chromatography on 500 g of silica eluting first with a 90/10 mixture of isopropyl / methanol ether and then, after passing the impurities, with a 50/50 mixture of isopropyl / methanol ether. On dissout l'huile obtenue dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on élimine un louche minéral par filtration et on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1N. Dissolve the resulting oil in 40 ml of ethyl acetate, was removed a mineral ladle by filtration and 40 ml of 1N aqueous hydrochloric acid. On agite une heure à température ambiante, on filtre le précipité, on le lave avec de l'acide chlorhydrique puis avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on filtre et on sèche le produit. Stirred one hour at room temperature, the precipitate is filtered, washed with hydrochloric acid and then with 20 ml of ethyl acetate, filtered and the product dried. On isole 3,8 g de chlorhydrate fondant à 200-201°C. Is isolated 3.8 g of melting hydrochloride 200-201 ° C.
  • EXEMPLE 36 [(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (diméthoxy-3,4 phényl)-l propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 36 [(4-Methyl-benzyl) -4 piperidino] -2 (3,4-dimethoxyphenyl) -l-propanol and its hydrochloride.
  • A un mélange de 13,65 g (0,05 mole) de bromo-2 diméthoxy-3',4' propiophénone et 9,46 g (0,05 mole) de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine dans 50 ml d'éthanol on ajoute 5,4 g (0,05 mole) de carbonate de sodium et on chauffe au reflux pendant 3 heures. To a mixture of 13.65 g (0.05 mole) of bromo-2-dimethoxy-3 ', 4'-propiophenone and 9.46 g (0.05 mole) of (4-methyl-benzyl) -4 piperidine in 50 ml of ethanol was added 5.4 g (0.05 mole) of sodium carbonate and heated at reflux for 3 hours. Ensuite on évapore à sec et on fait passer le résidu sur colonne de silice en éluant avec de l'acétone. Then evaporated to dryness and the residue passed over silica eluting column with acetone. On obtient une huile qu'on utilise telle quelle. An oil is obtained which was used.
  • 2 . 2. [(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (diméthoxy-3,4 phényl) -1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. [(4-Methyl-benzyl) -4 piperidino] -2 (3,4-dimethoxyphenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On dissout l'huile obtenue ci-dessus dans 190 ml d'éthanol, on y ajoute 95 ml d'acide acétique puis, par petites fractions, 19 g de borohydrure de potassium, et on laisse agir une nuit à température ambiante. Dissolve the oil obtained above in 190 ml of ethanol, 95 ml of acetic acid are added and then, in small portions, 19 g of potassium borohydride, and allowed to proceed overnight at room temperature. On ajoute alors 150 ml d'acétate d'éthyle, 750 ml d'eau et 200 ml d'ammoniaque concentrée. Is then added 150 ml of ethyl acetate, 750 ml of water and 200 ml of concentrated ammonia. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies, on les sèche et on les évapore. The organic phase was separated, the aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate, washed the combined organic phases dried and evaporated. On dissout le résidu huileux dans 80 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1N, on agite le chlorhydrate précipité pendant 1 heure, on le filtre et on le recristallise dans 330 ml d'éthanol à 0,5% d'acide chlorhydrique concentré. Dissolve the oily residue in 80 ml of ethyl acetate was added 50 ml of 1N aqueous hydrochloric acid, stirred hydrochloride precipitate for 1 hour, filtered and recrystallized from 330 ml of ethanol at 0 , 5% of concentrated hydrochloric acid. On obtient finalement 15 g de cristaux qui fondent à 244-245°C. finally obtained 15 g of crystals melting at 244-245 ° C.
  • EXEMPLE 37 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (dichloro-3,4 phényl-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 37 (Benzyl-4 piperidino) -2 (3,4-dichloro-phenyl-1-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 dichloro-3',4' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2 dichloro-3 ', 4' propiophenone.
  • On place dans un ballon 15 g de dichloro-3',4' propiophénone avec 100 ml de chloroforme, on ajoute une pincée de chlorure d'aluminium puis, lentement, 3,7 ml de brome dilués dans 10 ml de chloroforme. are placed in a flask 15 g of dichloro-3 ', 4' propiophenone with 100 ml of chloroform and a pinch of aluminum chloride was added and then, slowly, 3.7 ml of bromine diluted in 10 ml of chloroform. On agite le mélange une nuit à température ambiante, on filtre le mélange, et on chasse le solvant du filtrat. The mixture was stirred overnight at room temperature, the mixture was filtered, and the filtrate solvent removed. A l'huile obtenue on ajoute 100 ml d'éthanol, 12,9 g de benzyl-4 pipéridine et 10,2 g de carbonate de potassium. To the obtained oil 100 ml of ethanol is added 12.9 g of 4-benzylpiperidine and 10.2 g of potassium carbonate. On chauffe au reflux pendant 2 heures, on filtre, on chasse le solvant du filtrat, et on recueille 23,9 g d'une huile qu'on utilise telle quelle. The mixture is refluxed for 2 hours, filtered, the solvent removed from the filtrate, and recovering 23.9 g of an oil which was used.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (dichloro-3,4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+)érythro. 2. (4-benzylpiperidino) -2- (3,4 dichloro-phenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • A l'huile obtenue ci-dessus on ajoute 250 ml d'éthanol, 125 ml d'acide acétique et, en l'espace de 15 minutes, 16 g de borohydrure de potassium. To the oil obtained above was added 250 ml of ethanol, 125 ml of acetic acid and in the course of 15 minutes, 16 g of potassium borohydride. On agite une heure sur bain de glace, puis on ajoute 600 ml d'eau glacée et on basifie avec de l'ammoniaque. Stirred one hour on ice bath, then added 600 ml of ice water and basified with ammonia. On extrait avec trois fois 200 ml de chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on évapore le solvant. Extracted with three times 200 ml of methylene chloride, the organic phase dried and the solvent evaporated. On obtient 24,3 g d'une huile que l'on dissout dans 250 ml d'éthanol et on y ajoute 10 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène. Is obtained 24.3 g of an oil which was dissolved in 250 ml of ethanol and treated with 10 ml of saturated hydrogen chloride ethanol. On essore le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol. After separating the precipitate and recrystallized in ethanol. Le chlorhydrate obtenu fond à 226-227°C en se décomposant. The resulting hydrochloride melts at 226-227 ° C with decomposition.
  • EXEMPLE 38 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (diméthyl-3,5 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 38 (Benzyl-4 piperidino) -2 (3,5-dimethyl phenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 diméthyl-3',5' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2-dimethyl-3 ', 5'-propiophenone.
  • On place 21 g de bromo-2 diméthyl-3',5' propiophénone dans 50 ml d'acétonitrile, on refroidit à 0°C, on ajoute 30,5 g de benzyl-4 pipéridine et on agite pendant 3 heures. Placing 21 g of bromo-2-dimethyl-3 ', 5'-propiophenone in 50 ml of acetonitrile, cooled to 0 ° C was added 30.5 g of 4-benzylpiperidine and the mixture is stirred for 3 hours. On dilue avec 30 ml d'éther éthylique, on sépare le bromhydrate précipité par filtration, on ajoute 150 ml d'éther au filtrat, ce qui provoque un deuxième jet de précipité. Diluted with 30 ml of ethyl ether, separating the precipitated hydrobromide was filtered off, 150 ml of ether to the filtrate, causing a second precipitate jet. On le sépare par filtration et traite le filtrat par deux fois 200 ml d'acide chlorhydrique 3N. Is separated by filtration and the filtrate treated twice with 200 ml of 3N hydrochloric acid. On sépare la phase éthérée. Separating the ethereal phase. La phase aqueuse contient le chlorhydrate de la propiophénone formée, sous forme d'émulsion. The aqueous phase contains the hydrochloride of the formed propiophenone, in emulsion form. On extrait cette phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, on lave la phase organique obtenue avec de l'eau, on lui ajoute de l'ammoniaque diluée, on décante, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche, on la filtre, on la traite par 100 g de silice, on filtre et on évapore le filtrat. This aqueous phase was extracted with methylene chloride, washing the organic phase with water, it was added dilute aqueous ammonia, decanted, the organic phase is washed with water, dried, one filtered, treated with 100 g of silica, the filtrate was filtered and evaporated. Il reste 14,4 g d'une huile. There remains 14.4 g of an oil.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (diméthyl-3,5 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous formé (+) érythro. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2 (3,5-dimethyl phenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On dissout l'huile obtenue ci-dessus dans 200 ml d'éthanol, on refroidit sur bain de glace, on ajoute 40 ml d'acide acétique puis, par petites fractions, 6,5 g de borohydrure de sodium. Dissolve the oil obtained above in 200 ml of ethanol, cooled in an ice bath, 40 ml of acetic acid was added and then, in small portions, 6.5 g of sodium borohydride. Après 1 heure d'agitation supplémentaire on dilue le mélange avec de l'acide chlorhydrique 3N, on agite le précipité une nuit, on l'essore, on le recristallise deux fois dans l'éthanol. After 1 hour of additional stirring the mixture was diluted with 3N hydrochloric acid, the precipitate was stirred overnight, filtered off, recrystallized twice in ethanol. On récupère 7,6 g de cristaux fondant à 262-264°C. Is recovered 7.6 g of crystals melting at 262-264 ° C.
  • EXEMPLE 39 [(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 39 [(4-Fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-hydroxy-3,5 dimethyl phenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. [(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 hydroxy-4' diméthyl-3',5' propiophénone. 1. [(4-Fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2-hydroxy-4 'dimethyl-3', 5'-propiophenone.
  • A un mélange de 5,14 g (0,02 mole) de bromo-2 hydroxy-4' diméthyl-3',5' propiophénone, et 4 g (0,02 mole) de (fluoro-4 benzyl)-4 pipéridine dans 25 ml d'éthanol on ajoute 2,12 g (0,02 mole) de carbonate de sodium et on chauffe au reflux pendant 3 heures. To a mixture of 5.14 g (0.02 mole) of bromo-2-hydroxy-4 'dimethyl-3', 5'-propiophenone, and 4 g (0.02 mole) of (4-fluoro-benzyl) -4 piperidine in 25 ml of ethanol 2.12 g (0.02 mole) of sodium carbonate and heated at reflux for 3 hours. On abandonne le mélange une nuit, puis on le purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'acétone. The mixture was left overnight, then purified by chromatography on silica column with acetone. On obtient ainsi 6,6 g d'une huile brune que l'on utilise telle quelle. There is thus obtained 6.6 g of a brown oil which was used as such.
  • 2. (Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (hydroxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. (4-Fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-hydroxy-3,5 dimethyl phenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • A l'huile précédemment obtenue en solution dans 66 ml d'éthanol on ajoute 33 ml d'acide acétique puis, par petites fractions, 6,6 g de borohydrure de potassium, et on laisse réagir une nuit à température ambiante. To the oil obtained above in solution in 66 ml of ethanol was added 33 ml of acetic acid and then, in small portions, 6.6 g of potassium borohydride, and allowed to react overnight at room temperature. On ajoute alors 350 ml d'eau, on basifie le mélange avec de l'ammoniaque et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Is then added 350 ml of water, the mixture is basified with ammonia and extracted with ethyl acetate. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1N et on agite le mélange pendant 48 heures. After washing, drying and evaporation of the organic phase dissolve the oily residue in 50 ml of ethyl acetate and 10 ml of 1N aqueous hydrochloric acid and the mixture was stirred for 48 hours. On sépare ensuite le précipité par filtration, on le lave avec un mélange de 10 ml d'acide chlorhydrique lN et 30 ml d'acétate d'éthyle et on le sèche. Then separating the precipitate by filtration, washed with a mixture of 10 ml of lN hydrochloric acid and 30 ml of ethyl acetate and dried. Il reste 1,9 g de cristaux fondant à 220-221°C. There remains 1.9 g of crystals melting at 220-221 ° C.
  • EXEMPLE 40 [(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (méthoxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 40 [(4-Methyl-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-methoxy-3,5 dimethyl phenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. [(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 méthoxy-4' diméthyl-3',5' propiophénone. 1. [(4-Methyl-benzyl) -4-piperidinol-2-methoxy-4 'dimethyl-3', 5'-propiophenone.
  • On dissout 5,9 g (0,022 mole) de bromo-2 méthoxy-4' diméthyl-3',5' propiophénone dans 30 ml d'éthanol, on ajoute 4,2 g (0,022 mole) de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine, puis 2,12 g (0,02 mole) de carbonate de sodium et on chauffe au reflux pendant 2 heures. Was dissolved 5.9 g (0.022 mole) of bromo-2-methoxy-4 'dimethyl-3', 5'-propiophenone in 30 ml of ethanol was added 4.2 g (0.022 mole) of (4-methyl-benzyl) -4 piperidine and 2.12 g (0.02 mole) of sodium carbonate and heated under reflux for 2 hours. On laisse refroidir, on filtre le précipité minéral et on évapore le filtrat. Allowed to cool, the inorganic precipitate filtered and the filtrate evaporated. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétone. The residual oil was purified by chromatography on silica eluting with acetone. On obtient 8 g de produit qu'on utilise tel quel. 8 g of product which was used as such.
  • 2. [(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (méthoxy-4 diméthyl-3,5 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. [(4-Methyl-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-methoxy-3,5 dimethyl phenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On dissout l'huile obtenue ci-dessus dans 80 ml d'éthanol et 20 ml d'acide acétique, on ajoute 0,8 g d'oxyde de platine et on effectue une hydrogénation dans un appareil de Parr à 50°C et sous une pression de 0,35 MPa pendant 3 heures. Dissolve the oil obtained above in 80 ml of ethanol and 20 ml of acetic acid was added 0.8 g of platinum oxide, and hydrogenation is carried out in a Parr apparatus at 50 ° C and a pressure of 0.35 MPa for 3 hours. Ensuite on filtre le catalyseur, on chasse le solvant du filtrat, on reprend l'huile résiduelle par de l'eau, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle, on basifie le mélange avec de l'ammoniaque concentrée, et on agite 15 minutes. Then the catalyst is filtered, the filtrate solvent was removed, taken up the residual oil with water is added 10 ml of ethyl acetate, basified mixture with concentrated ammonia, and stirred 15 minutes. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on le dissout dans 120 ml d'éthanol chaud et on ajoute 75 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1N. The precipitate is separated by filtration, washed with water, dissolved in 120 ml of hot ethanol and 75 ml of 1N aqueous hydrochloric acid. On filtre à chaud et on laisse refroidir. hot filtered and allowed to cool. Le chlorhydrate cristallise. The hydrochloride crystallizes. On le sépare et on le recristallise dans 100 ml d'un mélange 3/1 d'éthanol/acide chlorhydrique 1N. Is separated and recrystallized in 100 ml of a 3/1 mixture of ethanol / 1N hydrochloric acid. Après séchage il reste 3,67 g de cristaux qui fondent à 255-257°C. After drying there remains 3.67 g of crystals which melt at 255-257 ° C.
  • EXEMPLE 41 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (méthoxy-4 phényl)-1 propanol. EXAMPLE 41 (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-methoxyphenyl) -1-propanol.
  • On agite pendant 6 heures sous azote 76,1 g de (benzyl-4 pi- péridino)-2 (hydroxy-4 phényl)-1 propanol et 12,65 g de méthylate de sodium dans 1,5 1 de méthanol, on évapore à sec et on reprend le sel de sodium par 1,5 1 de diméthylformamide. for 6 hours stirring under nitrogen 76.1 g of (4-benzyl-pi- péridino) -2 (4-hydroxyphenyl) -1-propanol and 12.65 g of sodium methoxide in 1.5 1 of methanol, evaporated to dryness and taken up the sodium salt with 1.5 1 of dimethylformamide. On ajoute alors 14,74 g de sulfate de diméthyle, on agite 12 heures et on laisse reposer une nuit. Is then added 14.74 g of dimethyl sulfate, stirred 12 hours and allowed to stand overnight. On ajoute 2 1 d'eau, on filtre, on extrait le filtrat par de l'éther éthylique, on lave les phases organiques, on les sèche, on les évapore et on purifie le résidu brut par chromatographie sur 200 g d'alumine en éluant avec du chlorure de méthylène. Was added 2 1 water, filtered, the filtrate is extracted with ethyl ether, the organic phases are washed, dried, evaporated and purified the crude residue by chromatography on 200 g of alumina eluting with methylene chloride. Après lavage par un peu d'éther éthylique et séchage il reste 20 g de cristaux qui fondent à 131-132°C. After washing with a little ethyl ether and drying it remains 20 g of crystals melting at 131-132 ° C.
  • EXEMPLE 42 (Benzyl-4 pipêridino)-2 (éthyl-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 42 (4-benzylpiperidino) -2- (4-ethyl-phenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipêridino)-2 éthyl-4' propiophénone. 1. (4-benzylpiperidino) -2 ethyl-4 'propiophenone.
  • On chauffe au reflux pendant 4 heures tout en agitant, un mélange de 17,2 g de bromo-2 éthyl-4' propiophénone, 12,5 g de benzyl-4 pipéridine et 9,9 g de carbonate de potassium dans 250 ml d'éthanol sec. Refluxed for 4 hours with stirring, a mixture of 17.2 g of ethyl 2-bromo-4 'propiophenone, 12.5 g of 4-benzylpiperidine and 9.9 g of potassium carbonate in 250 ml of dry ethanol. On sépare le produit minéral par filtration, on le lave à l'éthanol et on concentre la phase alcoolique sous vide. Separating the inorganic product was filtered off, washed with ethanol and the alcoholic phase is concentrated in vacuo. On reprend le résidu huileux par de l'éther éthylique et on l'extrait deux fois par de l'acide chlorhydrique dilué. On the oily residue with ethyl ether and extracted twice with dilute hydrochloric acid. Puis on extrait la phase aqueuse acide, après l'avoir nettement alcalinisée avec de la soude, trois fois à l'acétate d'éthyle. Then the aqueous acidic phase is extracted, after clearly alkaline with sodium hydroxide, three times with ethyl acetate. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau jusqu'à neutralité, on les sèche et on les évapore sous vide. The organic phases are combined, washed with water until neutral, dried and evaporated in vacuo. On obtient 19,15 g d'un résidu huileux. Is obtained 19.15 g of an oily residue.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (éthyl-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-ethyl-phenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • Dans un erlenmeyer de 2 litres on place 19 g de la cétone huileuse précédemment obtenue en solution dans 500 ml d'éthanol sec et 150 ml d'acide acétique, et on refroidit en agitant sur bain de glace. In a conical flask of 2 liters were placed 19 g of the oily ketone obtained above in solution in 500 ml dry ethanol and 150 ml of acetic acid and cooled with stirring in an ice bath. On ajoute par petites fractions 6,1 g de borohydrure de potassium, de façon à maintenir la température inférieure à 10°C. Is added in small portions 6.1 g of potassium borohydride, so as to maintain the temperature below 10 ° C. On agite encore une demi-heure à froid puis 2 heures à température ambiante. Stirring is continued for half an hour in cold and 2 hours at room temperature. Puis on ajoute 500 ml d'eau et on abandonne le mélange une nuit. Then 500 ml of water is added and the mixture is left overnight. On alcalinise ensuite la phase homogène avec de l'ammoniaque à 28% et on l'extrait deux fois au chlorure de méthylène. then basified the homogeneous phase with ammonia 28% and was twice extracted with methylene chloride. On réunit, lave, sèche et évapore les phases organiques. Are combined, washed, dried and evaporated organic phases. Il reste 18,5 g d'un solide blanchâtre. There remains 18.5 g of a white solid. Ensuite on dissout celui-ci dans le minimum de méthanol chaud, on ajoute 550 ml de solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique, et on agite en laissant refroidir jusqu'à homogénéisation complète. Then dissolving it in the minimum hot methanol was added 550 ml of 0.1N hydrochloric acid solution in isopropyl alcohol and stirred allowing it to cool until complete homogenization. En concentrant le mélange à sec, on recueille un solide beige qu'on recristallise dans l'alcool isopropylique. By concentrating to dryness, recovering a beige solid which was recrystallised from isopropyl alcohol. On isole finalement 12 g de chlorhydrate pur qui fond à 239-240°C. finally isolated 12 g of pure hydrochloride of melting point 239-240 ° C.
  • EXEMPLE 43 [(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (benzyloxy-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 43 [(4-Methyl-benzyl) -4-piperidinol-2 (4-benzyloxy-phenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. (Mêthyl-4 benzyl)-4 pipéridinoj-2 benzyloxy-4' propiophénone. 1. (4 methyl-benzyl) -4 pipéridinoj 2-benzyloxy-4 'propiophenone.
  • On ajoute 13,7 g (0,05 mole) de chloro-2 (benzyloxy-4 phényl)-4'propiophénone à une solution de 9,4 g (0,05 mole) de (méthyl-4 benzyl)-4 pipéridine en solution dans 50 ml d'éthanol, puis on ajoute 5,3 g (0,05 mole) de carbonate de sodium, on chauffe au reflux pendant 3 heures et demie et on abandonne le mélange une nuit. 13.7 g (0.05 mole) of chloro-2 (4-benzyloxy-phenyl) -4'propiophénone to a solution of 9.4 g (0.05 mole) of (4-methyl-benzyl) -4 piperidine dissolved in 50 ml of ethanol, then 5.3 g (0.05 mole) of sodium carbonate was heated at reflux for 3:30 ET the mixture was left overnight. On sépare le précipité minéral par filtration, on évapore l'éthanol, on reprend le résidu huileux par de l'acétone, et on évapore l'acétone. Separating off the inorganic precipitate by filtration, the ethanol is evaporated, the oily residue with acetone, and the acetone is evaporated. On chromatographie l'huile résiduelle sur 80 g de silice en éluant avec de l'acétone et on recueille 21 g d'une huile que l'on utilise telle quelle. The residual oil is chromatographed on 80 g of silica eluting with acetone and collecting 21 g of an oil which is used as such.
  • 2. [(Méthyl-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (benzyloxy-4 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. [(4-Methyl-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-benzyloxy-phenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • On dissout l'huile précédemment obtenue dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'acide acétique puis, par petites fractions, 10 g de borohydrure de potassium, tout en agitant. Dissolve the oil obtained above in 200 ml of ethanol, 100 ml of acetic acid was added and then, in small portions, 10 g of potassium borohydride with stirring. On ajoute ensuite 750 ml d'eau, puis 50 ml d'acétate d'éthyle, puis 70 ml d'ammoniaque concentrée, on agite une demi heure, on filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le reprend par 700 ml d'éthanol à 5% d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe au reflux, on filtre la solution obtenue et on la laisse refroidir, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate. then added 750 ml of water and then 50 ml of ethyl acetate and 70 ml of concentrated aqueous ammonia, stirred for half an hour, the precipitate was filtered, washed with water, taken up by 700 ml of ethanol at 5% of concentrated hydrochloric acid, heated to reflux, filtered and the resulting solution allowed to cool, which causes precipitation of the hydrochloride. On filtre ce dernier et on le sèche. the latter and dried filtered. On isole ainsi 13,3 g de cristaux blancs fondant à 221-223°C. thus isolated 13.3 g of white crystals melting at 221-223 ° C.
  • EXEMPLE 44 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (benzoyloxy-4 phényl)-1 propanol. EXAMPLE 44 (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-benzoyloxy-phenyl) -1-propanol. 1. (Benzyl-4 pipéridino) - 2 hydroxy-4' propiophénone. 1. (4-benzylpiperidino) - 2-hydroxy-4 'propiophenone.
  • On débenzyle 25 g de (benzyl-4 pipéridino)-2 benzyloxy-4' propiophénone dans 200 ml d'éthanol et 10 ml d'acide acétique dans un appareil de Parr en présence de 1 g de charbon palladié à 10% sous une pression de 0,1 MPa pendant 3 heures. 25 g of is debenzylated (4-benzylpiperidino) -2-benzyloxy-4 'propiophenone in 200 ml of ethanol and 10 ml of acetic acid in a Parr apparatus in the presence of 1 g of palladium on charcoal 10% at a pressure 0.1 MPa for 3 hours. On isole le produit obtenu en séparant le catalyseur par filtration et en évaporant le solvant. Isolating the product obtained by separating the catalyst by filtration and evaporating the solvent.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 benzoyloxy-4' propiophénone. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2-benzoyloxy-4 'propiophenone.
  • A 15 ml de pyridine contenant 6 g du produit précédemment obtenu on ajoute 2,36 ml de chlorure de benzoyle, on agite le précipité formé pendant 3 heures, on le dilue à l'éther éthylique, on l'essore, on le rince à l'éther, on le sèche, on le lave trois fois à l'eau et on le sèche. To 15 ml of pyridine containing 6 g of the product obtained above was added 2.36 ml of benzoyl chloride, stirred and the precipitate formed for 3 hours, diluted with ethyl ether, drained, rinsed with ether, dried, washed three times with water and dried. On en recueille 6,8 g. We collected 6.8 g.
  • 3. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (benzoyloxy-4 phényl)-1 propanol sous forme (+) érythro. 3. (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-benzoyloxy-phenyl) -1-propanol as (+) erythro.
  • On agite 6,7 g du produit précédemment obtenu dans 120 ml d'éthanol et 25 ml d'acide acétique sur un bain de glace, on ajoute par petites fractions 3 g de borohydrure de sodium, et on laisse agiter pendant 2 heures. Stirred 6.7 g of the product obtained above in 120 ml of ethanol and 25 ml of acetic acid on an ice bath was added portionwise 3 g of sodium borohydride, and the mixture is stirred for 2 hours. On dilue à l'eau, on rend le mélange basique avec de l'ammonaique à 7%, on l'extrait par du chlorure de méthylène, on lave, sèche et évapore les phases organiques réunies. the diluted with water, basified mixture with 7% ammonaique, extracted with methylene chloride, washed, dried and evaporated the combined organic phases. On triture le solide obtenu dans de l'éther, et on le recristallise dans l'éthanol. The solid was triturated in ether, and recrystallized in ethanol. Après séchage il reste 4 g de cristaux fondant à 152-154°C. After drying there is 4 g crystals, melting at 152-154 ° C.
  • EXEMPLE 45 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (palmitoyloxy-4 phényl)-1 propanol. EXAMPLE 45 (Benzyl-4 piperidino) -2 (palmitoyloxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanol. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 palmitoyloxy-4' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2-palmitoyloxy 4 'propiophenone.
  • A 40 ml de pyridine contenant 7 g de (benzyl-4 pipéridino)-2 hydroxy-4' propiophénone on ajoute 6,5g de chlorure de pal- mitoyle et on agite pendant 5 heures. To 40 ml of pyridine containing 7 g of (4-benzyl-piperidino) -2-hydroxy-4 'propiophenone is added 6.5 g of chloride pal- mitoyle and stirred for 5 hours. On dilue avec 100 ml d'éther éthylique et on abandonne une nuit. Dilute with 100 ml of ethyl ether and left overnight. Ensuite on recueille le précipité par filtration, on le lave, on le sèche. Then the precipitate was collected by filtration, washed, dried. On isole ainsi 11 g d'un produit qui fond à 185-192°C avec décomposition. Is thus isolated 11 g of a product melting at 185-192 ° C with decomposition.
  • 2. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (palmitoyloxy-4 phényl) -1 propanol sous forme (+) érythro. 2. (Benzyl-4 piperidino) -2 (palmitoyloxy-4-hydroxyphenyl) -1-propanol as (+) erythro.
  • On met en suspension 10 g du palmitate précédemment obtenu dans 200 ml d'éthanol et 20 ml d'acide acétique, on agite, on refroidit le mélange sur bain de glace, on ajoute par petites portions 5 g de borohydrure de sodium, on laisse agiter 5 heures et on laisse reposer une nuit à température ambiante. Is suspended 10 g of the previously obtained palmitate in 200 ml of ethanol and 20 ml of acetic acid, stirred, the mixture was cooled on ice bath, was added portionwise 5 g of sodium borohydride was allowed stirred 5 hours and allowed to stand overnight at room temperature. On sépare le produit par filtration, on l'agite dans un mélange d'eau, d'acétate d'éthyle et d'ammoniaque, on laisse décanter, on lave, on sèche et on évapore la phase organique, on triture le solide blanc obtenu dans l'éther isopropylique, on l'essore, on le recristallise dans l'acétate d'éthyle et on le sèche. The product is separated by filtration, stirred in a mixture of water, ethyl acetate and aqueous ammonia, allowed to settle, washed, dried and evaporated the organic phase, triturate the white solid obtained in isopropyl ether, filtered off with suction, recrystallized from ethyl acetate and dried. On isole 5,7 g de produit qui fond à 75-77°C. Is isolated 5.7 g of product melting at 75-77 ° C.
  • EXEMPLE 46 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-1 propanol et son fumarate neutre. EXAMPLE 46 (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-hydroxy-3-hydroxymethyl phenyl) -1-propanol and its neutral fumarate. 1. Benzyloxy-4' méthoxycarbonyl-3' propiophénone. 1. Benzyloxy-4'-methoxycarbonyl-3 'propiophenone.
  • A 20,8 g d'hydroxy-4' méthoxycarbonyl-3' propiophénone dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute 38 g de carbonate de potassium et 12,65 ml, soit 14 g de chlorure de benzyle. A 20.8 g of hydroxy-4'-methoxycarbonyl-3 'propiophenone in 100 ml of dimethylformamide is added 38 g of potassium carbonate and 12.65 ml, 14 g of benzyl chloride. Tout en agitant on chauffe à 60°C pendant 4 heures. While stirring the mixture is heated at 60 ° C for 4 hours. Ensuite on jette le mélange sur de l'eau glacée, on l'extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche, on l'évapore à sec. Then throws the mixture onto ice water, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with water, dried, evaporated to dryness. L'huile résiduelle cristallise par trituration dans le pentane. The residual oil is crystallized by trituration in pentane. On filtre les cristaux, et on les recristallise dans l'éthanol. The crystals were filtered, and recrystallized from ethanol. On recueille 18 g de cristaux fondant à 76-78°C. Were collected 18 g of crystals melting at 76-78 ° C.
  • 2. (Benzyloxy-4 méthoxycarbonyl-3 phényl)-2 éthyl-2 dioxolanne-1,3. 2. (4-Benzyloxy-3-methoxycarbonyl phenyl) -2-ethyl-2 1,3-dioxolane.
  • On chauffe au reflux pendant 10 heures un mélange de 15 g de la propiophénone préparée ci-dessus, 6,4 ml d'éthylèneglycol et 1 g d'acide p-toluènesulfonique dans 200 ml de toluène. Refluxed for 10 hours a mixture of 15 g of propiophenone prepared above, 6.4 ml of ethylene glycol and 1 g of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of toluene. Puis on lave la phase toluénique par 500 ml d'une solution de carbonate de sodium à 5%, puis par de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. Then the toluene phase is washed with 500 ml of a solution of sodium carbonate at 5%, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. On chromatographie l'huile résiduelle sur alumine en éluant avec du toluène. The residual oil is chromatographed on alumina, eluting with toluene. On isole 11 g d'huile purifiée. Is isolated 11 g of purified oil.
  • 3. (Benzyloxy-4 hydroxyméthyl-3 phényl)-2 éthyl-2 dioxolanne-1,3. 3. (4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl phenyl) -2-ethyl-2 1,3-dioxolane.
  • A une suspension de 1,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 75 ml d'éther éthylique on ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 11 g du dioxolanne précédemment préparé, dissous dans 75 ml d'éther éthylique, puis on chauffe au reflux pendant 1 heure. To a suspension of 1.2 g of lithium aluminum hydride in 75 ml of ethyl ether is added dropwise at room temperature, 11 g of the previously prepared dioxolane, dissolved in 75 ml of ethyl ether, followed by heating under reflux for 1 hour. On détruit l'excès d'hydrure par addition de 2,2 ml d'eau et 1,2 ml de soude 2,5 N, on filtre l'insoluble, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. We destroy the excess hydride by addition of 2.2 ml water and 1.2 ml of 2.5 N sodium hydroxide, filtered the insoluble matter, drying the ether phase over sodium sulfate and evaporated dried up. On recueille 9,2 g d'une huile que l'on purifie sur alumine en éluant avec un mélange 80/20 de toluène/chloroforme Is recovered 9.2 g of an oil which is purified on alumina, eluting with a 80/20 mixture of toluene / chloroform
  • 4. Benzyloxy-4' hydroxyméthyl-3' propiophénone. 4. Benzyloxy-4'-hydroxymethyl-3 'propiophenone.
  • On chauffe à 60°C pendant une demi heure un mélange de 9 g du dioxolanne préparé comme indiqué ci-dessus, et 150 ml d'acide chlorhydrique 3N. at 60 ° C is heated for half an hour a mixture of 9 g of the dioxolane prepared as described above, and 150 ml of 3N hydrochloric acid. On laisse refroidir et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle, on lave, sèche et évapore la phase organique. Allowed to cool and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed, dried and evaporated organic phase. Après recristallisation du résidu dans le benzène il reste 6 g de cristaux fondant à 95-96°C. After recrystallization of the residue in benzene there is 6 g of crystals melting at 95-96 ° C.
  • 5. Bromo-2 benzyloxy-4' hydroxyméthyl-3' propiophénone. 5. 2-Bromo-benzyloxy-4'-hydroxymethyl-3 'propiophenone.
  • Dans un erlenmeyer de 500 ml on place 200 ml de tétrahydrofuranne et 6 g de la propiophénone précédemment préparée. In a 500 ml Erlenmeyer flask is charged with 200 ml of tetrahydrofuran and 6 g of the previously prepared propiophenone. On ajoute 2,07 g (1,84 ml) de pyrrolidinone et 12,05 g d'hydro- tribromure de pyrrolidinone, on porte à reflux pendant 1 heure. 2.07 g (1.84 ml) of pyrrolidinone and 12.05 g of hydrogenated tribromide pyrrolidinone, refluxed for 1 hour. Il se forme un précipité blanchâtre qu'on sépare par filtration, on évapore le filtrat à sec, on reprend l'huile résiduelle par du chloroforme, on lave, sèche et évapore la phase organique ainsi obtenue, qui cristallise dans un mélange de toluène et de pentane. This forms a white precipitate which was filtered, evaporated the filtrate to dryness, the residual oil is taken up in chloroform, washed, dried and evaporated organic phase thus obtained which crystallizes from a mixture of toluene and pentane. On isole ainsi 7 g d'un produit qui fond à 80°C. thus isolated 7 g of a product melting at 80 ° C.
  • 6. (Benzyl-4 pipéridino)-2 benzyloxy-4' hydroxyméthyl-3' propiophénone. 6. (Benzyl-4 piperidino) -2-benzyloxy-4'-hydroxymethyl-3 'propiophenone.
  • On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 7 g de la propiophénone bromée et de 7 g de benzyl-4 pipéridine dans 200 ml d'acétonitrile, on refroidit et on ajoute 500 ml d'éther éthylique. is refluxed for 3 hours a mixture of 7 g of the brominated propiophenone and 7 g of 4-benzylpiperidine in 200 ml of acetonitrile, cooled and 500 ml of ethyl ether. Le bromhydrate de benzylpipéridine précipite, on le filtre, on évapore le filtrat à sec, on reprend le résidu huileux par de l'acide chlorhydrique 4N et on extrait le mélange par de l'éther éthylique. Hydrobromide benzylpiperidine precipitated, filtered, evaporated the filtrate to dryness, taken up the oily residue in 4N hydrochloric acid and the mixture was extracted with ethyl ether. Le chlorhydrate descend sous forme d'une troisième phase huileuse. Hydrochloride descends as a third oil phase. On extrait trois fois par 200 ml d'éther. extracted three times with 200 ml of ether. On aspire la phase éthérée par dépression, on répète trois fois l'opération avec 200 ml d'êther, puis on extrait l'huile résiduelle par du chloroforme, on décante, on lave à l'eau, on sèche et on évapore à sec la phase chloro- formique. The ether phase was aspirated by vacuum, repeating three times the operation with 200 ml of ether, then the residual oil is extracted with chloroform, decanted, washed with water, dried and evaporated to dryness Phase formic chloro. On recueille 9 g de chlorhydrate. 9 g of hydrochloride were collected.
  • 7. (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxyméthyl-3 phényl)-1 propanol et son fumarate neutre sous forme (+) érythro. 7. (4-benzylpiperidino) -2- (hydroxymethyl-3-phenyl) -1-propanol and its neutral fumarate form (+) erythro.
  • Un mélange de 200 ml de méthanol et 50 ml d'acide acétique contenant 19 g de la propiophénone ci-dessus est soumis pendant 4 heures à une hydrogénation sur charbon palladié à 40°C sous une pression de 0,28 MPa, dans un appareil de Parr. A mixture of 200 ml of methanol and 50 ml of acetic acid containing 19 g of propiophenone above is subjected for 4 hours to hydrogenation over palladium on carbon at 40 ° C under a pressure of 0.28 MPa, in an apparatus Parr. Puis on régénère le catalyseur et on répète l'hydrogénation à 40°C. Then the catalyst is regenerated and repeated hydrogenation at 40 ° C. On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à sec, on reprend le résidu par de l'ammoniaque 3N et on extrait par de l'acétate d'éthyle. The catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated to dryness, the residue is taken with ammonia 3N and extracted with ethyl acetate. On lave, sèche et évapore la phase organique, on chromatographie l'huile résiduelle sur silice en éluant avec un mélange 90/10 de chloro- forme/méthanol. Washed, dried and evaporated the organic phase, the residual oil was chromatographed on silica eluting with a 90/10 mixture of chloroform / methanol. On obtient 3 g de produit dont on prépare le fumarate neutre en ajoutant la quantité stoechiomètrique d'acide fumarique anhydre. There is obtained 3 g of product for which the neutral fumarate is prepared by adding the stoichiometric amount of fumaric acid anhydrous. On isole le fumarate par filtration et on le recristallise dans l'éthanol. Fumarate was isolated by filtration and recrystallized in ethanol. On en obtient 2,0 g qui fondent à 208-210°C. We obtained 2.0 g melting at 208-210 ° C.
  • EXEMPLE 47 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthoxycarbonyl-3 phênyl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 47 (Benzyl-4 piperidino) -2 (4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-phenyl) -1-propanol and its hydrochloride. 1. (Benzyl-4 pipéridino)-2 hydroxy-4' méthoxycarbonyl-3' propiophénone. 1. (Benzyl-4 piperidino) -2-hydroxy-4'-methoxycarbonyl-3 'propiophenone.
  • On chauffe au reflux pendant 4 heures 300 ml de méthyléthylcétone contenant 57,4 g de bromo-2 hydroxy-4' méthoxycarbonyl-3' propiophénone, 35 g de benzyl-4 pipéridine et 30,6 g de carbonate de potassium. Refluxed for 4 hours 300 ml of methyl ethyl ketone containing 57.4 g of bromo-2-hydroxy-4'-methoxycarbonyl-3 'propiophenone, 35 g of 4-benzylpiperidine and 30.6 g of potassium carbonate. On filtre à chaud le précipité, on évapore le filtrat à sec, on le reprend par de l'acide chlorhydrique 3N et on extrait par de l'éther éthylique. Filtered hot and the precipitate, evaporating the filtrate to dryness, taken up with 3N hydrochloric acid and extracted with ethyl ether.
  • On agite la phase éthérée pendant une heure ; The ethereal phase was stirred for one hour; le chlorhydrate cristallise, on l'essore, on le rince à l'éther, et on le transvase dans un bêcher contenant de l'eau alcalinisée par de l'ammoniaque 3N et on extrait la base ainsi libérée par de l'acétate d'éthyle. hydrochloride crystallized, filtered off with suction, rinsed with ether, and is transferred to a beaker containing water basified with 3N aqueous ammonia and extracted base thus released by the acetate ethyl. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on est en présence de 52 g de produit qu'on utilise tel quel. After washing, drying and evaporation of the organic phase in the presence of 52 g of product which was used as such.
  • 2. (Benzyl-4 pipêridino)-2 (hydroxy-4 méthoxycarbonyl-3 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate sous forme (+) érythro. 2. (4-benzylpiperidino) -2- (4 hydroxy-3-methoxycarbonyl-phenyl) -1-propanol and its hydrochloride form (+) erythro.
  • Dans un erlenmeyer de 2 litres on place 47,6 g de la propiophénone ci-dessus avec 500 ml de méthanol et 250 ml d'acide acétique. In a conical flask of 2 liters were placed 47.6 g of propiophenone above with 500 ml of methanol and 250 ml of acetic acid. On refroidit le mélange sur glace et on ajoute par petites portions 50 g de borohydrure de potassium. The mixture was cooled on ice and added in small portions 50 g of potassium borohydride. On laisse agiter 3 heures puis reposer une nuit. Stirring 3 hours and stand overnight. On ajoute de l'eau glacée, on alcalinise avec de l'ammoniaque 3N et on extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle. ice water was added, basified with 3N aqueous ammonia and the mixture extracted with ethyl acetate. On lave la phase organique, on sépare un précipité par filtration et on le met de côté, on décante la phase organique, on la sèche, on l'évapore, on dissout le résidu dans du méthanol, on ajoute un excès d'éther chlorhydrique 2,9N, on sépare le chlorhydrate qui précipite et on le sèche. the organic phase is washed, a precipitate was filtered off and the side is brought, the organic phase was decanted, dried, evaporated, the residue dissolved in methanol, hydrochloric acid was added an excess of ether 2,9N, separated hydrochloride precipitated and dried. On prépare de la même manière le chlorhydrate à partir du précipité précédemment mis de côté. Was prepared in the same manner hydrochloride precipitate from the previously set aside. On réunit les deux jets de chlorhydrate et on les recristallise dans le méthanol. The combined two jets hydrochloride and recrystallized from methanol. On obtient ainsi 25 g de cristaux qui fondent à 228-230°C. There is thus obtained 25 g of crystals melting at 228-230 ° C.
  • EXEMPLE 48 (Benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 carbamoyl-3 phényl)-1 propanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 48 (Benzyl-4 piperidino) -2 (hydroxy-4-carbamoyl-3-phenyl) -1-propanol and its hydrochloride.
  • Dans un flacon à pression on place 7 g de chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-2 (hydroxy-4 méthoxycarbonyl-3 phényl)-1 propanol en solution dans 200 ml de méthanol, on ajoute un morceau d'environ 0,2 g de sodium et on fait barboter de l'ammoniac jusqu'à saturation. In a pressure flask was placed 7 g of (4-benzylpiperidino) -2- (4 hydroxy-3-methoxycarbonyl-phenyl) -1-propanol dissolved in 200 ml of methanol was added a piece of about 0.2 g of sodium and bubbled ammonia until saturation. On laisse sous agitation pendant 4 jours puis on évapore le mélange à sec. The mixture is stirred for 4 days and then evaporated to dryness. On reprend le résidu par de l'alcool isopropylique, on ajoute du propanol chlorhydrique, et on recristallise le chlorhydrate dans de l'éthanol. The residue is taken up in isopropyl alcohol, propanol hydrochloric was added, and recrystallized hydrochloride in ethanol. On en isole 3,8 g qui fondent à 2l5-217°C. 3.8 g is isolated which melt at 2l5-217 ° C.
  • EXEMPLE 49 [(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridinol-2 (chloro-4 phényl)-1 éthanol et son chlorhydrate. EXAMPLE 49 [(4-Fluoro-benzyl) -4-piperidinol-2 (4-chlorophenyl) -1-ethanol and its hydrochloride. 1. [(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 chloro-4' acétophénone. 1. [(4-Fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2 chloro-4 acetophenone.
  • Dans un erlenmeyer de 250 ml on place 78 ml d'éthanol auxquels on ajoute 2 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium titrant 5,3 N. On ajoute 2,29 g (0,01 mole) de chlorhydrate de (fluoro-4 benzyl)-4 pipéridine et on agite 15 minutes. In a 250 ml Erlenmeyer flask is placed 78 ml of ethanol to which 2 ml of a methanolic solution of sodium methoxide titrant 5.3 N was added 2.29 g (0.01 mole) of hydrochloride (fluoro -4-benzyl) -4 piperidine and stirred 15 minutes. On ajoute ensuite 1,38 g de carbonate de potassium, puis 2,33 g (0,01 mole) de bromo-2 chloro-4' acétophénone, et on chauffe au reflux pendant 2 heures. Was then added 1.38 g of potassium carbonate and then 2.33 g (0.01 mole) of bromo-2-chloro-4'-acetophenone, and heated under reflux for 2 hours. On laisse refroidir on sépare le précipité minéral par filtration, on évapore le filtrat à sec, et on reprend l'huile résiduelle par de l'acide chlorhydrique 1N. Allow to cool, separating the inorganic precipitate by filtration, filtrate evaporated to dryness, and the residual oil was taken up in 1N hydrochloric acid. On extrait par du chloroforme, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. Extracted with chloroform, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Il reste 3,22 g de chlorhydrate brut sous forme d'huile, que l'on utilise tel quel, mais que l'on peut faire cristalliser dans un mélange acétone-éther (F=168°C). There remains 3.22 g of crude hydrochloride salt as an oil, which is used as such, but that can be crystallized from acetone-ether mixture (F = 168 ° C).
  • 2.[(Fluoro-4 benzyl)-4 pipéridino]-2 (chloro-4 phényl)-1 éthanol et son chlorhydrate. 2. [(4-Fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-chlorophenyl) -1-ethanol and its hydrochloride.
  • Dans un erlenmeyer de 250 ml on place 3,22 g de l'huile précédemment obtenue, en solution dans 100 ml de méthanol. In a 250 ml Erlenmeyer flask were placed 3.22 g of the oil obtained above, in solution in 100 ml of methanol. On refroidit la solution sur un mélange de glace et d'eau, et on ajoute par petites quantités 1,13 g de borohydrure de potassium, et on continue l'agitation pendant 8 heures à température ambiante. The solution was cooled on a mixture of ice and water, and 1.13 g of potassium borohydride is added in small portions, and stirring is continued for 8 hours at room temperature. On alcalinise ensuite le mélange par de l'ammoniaque aqueuse 3N, on extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave les extraits à l'eau, on les sèche et on les évapore à sec. then the basified mixture with 3N aqueous ammonia, extracted with ethyl acetate, the extracts washed with water, dried and evaporated to dryness them. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique, on l'essore et le lave avec du pentane. The residue was recrystallized from isopropyl alcohol, drained and washed with pentane. La base obtenue fond à 126-127°C. The base obtained melts at 126-127 ° C.
  • On en prépare le chlorhydrate en dissolvant la base dans de l'acétone et en ajoutant une quantité stoechiométrique d'éther chlorhydrique. Is in the hydrochloride by dissolving the base in acetone and adding a stoichiometric amount of hydrochloric ether. Le chlorhydrate précipite. Hydrochloride precipitates. On l'essore et on le recristallise d'abord dans de l'alcool isopropylique, puis dans un mélange éther/éthanol. It is drained and it is first recrystallized from isopropyl alcohol and then from ether / ethanol. Après séchage il fond à 218-220°C. After drying it melts at 218-220 ° C.
  • Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. The compounds of the invention were subjected to pharmacological tests.
  • La toxicité (dose létale 50, DL 50) des composés à été déterminée chez des souris de souche CD1 par méthode graphique. The toxicity (LD50, LD50) of the compounds was determined in CD1 strain mice by graphic method.
  • Les DL 50 vont de 30 à 1000 mg/kg par voie ip et de 100 à plus de 1000 mg/kg par voir orale. LD 50 values ​​are 30 to 1000 mg / kg ip and 100 to more than 1000 mg / kg orally.
  • Les composés de l'invention ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale complète. The compounds of the invention were tested for complete cerebral ischemia. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de MgCl 2 . Ischemia is due to a cardiac arrest induced by rapid intravenous injection of MgCl 2. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est à dire l'intervalle entre le moment de l'injection de MgC1 2 et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. In this test measures the "survival time", i.e. the interval between the time of injection of MGC1 2 and the last observable respiratory movement of each mouse. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. This last movement is considered the ultimate index of a function of the central nervous system.
  • L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de MgCl 2 . Respiratory arrest appears approximately 19 seconds after the injection of MgCl 2.
  • Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Male mice (Charles River CD1) are studied in groups of 10.
  • Les souris sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. The mice were fed and watered ad libitum before testing. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. The survival time is measured 10 minutes after intraperitoneal administration of the compounds of the invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. The results are given as the difference between the survival time measured in a group of 10 mice having received the compound and the survival time measured in a group of 10 mice having received the liquid vehicle.
  • Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. The relationship between the changes in the survival time and the dose of compound are recorded graphically as a semilogarithmic curve.
  • Cette courbe permet le calcul de la dose effective 3 secondes (DE 3" ), c'est à dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. This curve allows calculation of the effective dose 3 seconds (3 "), that is to say the dose (in mg / kg) which produces an increase of 3 seconds in the survival time relative to the control group of 10 mice not processed.
  • Une augmentation de 3 secondes dans le temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. An increase of 3 seconds in the survival time is both statistically significant and reproducible.
  • Les DE 3" des composés de l'invention vont de 5 à 100 mg/kg par voie ip The ED 3 "of the compounds of the invention are from 5 to 100 mg / kg ip
  • L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité antianoxique et qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des encéphalopathies métaboliques, et pour le traitement des états dépressifs. Pharmacological study of the compounds of the invention shows that they possess an antianoxic activity and that they can be used therapeutically for the treatment of vigilance disorders, in particular in the fight against behavioral disorders attributable to vascular damage brain and cerebral sclerosis in geriatrics and for treating metabolic encephalopathies, and for the treatment of depressive states.
  • L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appro- priès à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. The invention therefore includes all pharmaceutical compositions comprising the compounds and / or salts thereof as active ingredients, in association with excipients appro- requested for their administration, in particular oral or parenteral route.
  • Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. The routes of administration can be oral and parenteral routes.
  • La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie parentérale et de 5 à 500 mg par voie orale. The daily dosage may range from 1 to 100 mg by parenteral administration and 5 to 500 mg orally.

Claims (13)

  1. 1. Composés répondant à la formule générale (I), 1. Compounds having the general formula (I), dans laquelle in which
    R 1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyloxyle, un groupe alcanoyloxyle ayant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe benzoyloxyle ou encore, lorsque R 2 représente un groupe hydroxyle ou méthoxyle en position 4 et R 3 représente un atome d'hydrogène, R 1 peut représenter un groupe hydroxy-méthyle, un groupe carbamoyle, ou un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans .la partie alcoxy, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a benzyloxy group , an alkanoyloxy group having 1 to 16 carbon atoms, a benzoyloxyle group or, when R 2 represents a hydroxyl or methoxy group in position 4 and R 3 represents a hydrogen atom, R 1 may represent a hydroxy-methyl group , a carbamoyl group, or an alkoxycarbonyl group having from 1 to 4 carbon atoms in .the alkoxy part,
    R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxyle, ou un groupe alcoxyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, or an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms,
    R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
    R 4 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les composés étant alors sous forme (+) érythro, ou, lorsque R 3 représente un atome d'hydrogène , R 4 peut aussi représenter un atome d'hydrogène, R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the compounds then being in the form (+) erythro or, when R 3 represents a hydrogen atom, R 4 may also represent a hydrogen atom,
    R 5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un ensemble.de trois groupes méthoxyles en positions 3,4 5 du radical benzyle, ainsi que leurs sels d'additions à des acides pharmaceutiquement acceptables, R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a ensemble.de three methoxyl groups in positions 3,4 5 of the benzyl radical, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids,
    à l'exception des composés dans la formule (I) desquels with the exception of compounds in formula (I) which
    a) l'un des substituants R 1 et R 2 est en position 4 et représente un groupe hydroxyle, alcoxyle ou benzyloxyle, l'autre est en position 3 et représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alcoxyle ou benzyloxyle, et R 3 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien a) one of the substituents R 1 and R 2 is in position 4 and represents a hydroxyl, alkoxyl or benzyloxy, the other is in position 3 and represents a hydrogen atom or a hydroxyl, alkoxyl or benzyloxy, and R 3 and R 5 each represent a hydrogen atom, or
    b) R 1 est en position 4 et représente un atome d'halogène, R 4 représente un groupe méthyle, et R 2 , R 3 et R 5 représentent chacun un atome d'hydrogène. b) R 1 is in position 4 and represents a halogen atom, R 4 is methyl, and R 2, R 3 and R 5 each represent a hydrogen atom.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, dans la formule (I) desquels 2. Compounds according to claim 1, in formula (I) which
    R 1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe méthyle, un groupe hydroxyle ou un groupe méthoxyle, R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a methyl group, a hydroxyl group or a methoxyl group,
    R 2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxyle ou un groupe méthoxyle, R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or a methoxyl group,
    R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group,
    R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and
    R 5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle, un groupe méthoxyle ou un ensemble de trois groupes méthoxyles en positions.3, 4, 5 du radical benzyle. R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl group, a methoxyl group or a set of three methoxyl groups in positions.3, 4, 5 of the benzyl radical.
  3. 3. Composés selon la revendication 1, dans la formule (I) 3. Compounds according to claim 1, in formula (I)
    R 1 représente un groupe hydroxyméthyle, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou carbamoyle, R 1 is hydroxymethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or carbamoyl,
    R 2 représente un groupe hydroxyle, R 2 represents a hydroxyl group,
    R 3 représente un atome d'hydrogène, R 3 represents a hydrogen atom,
    R 4 représente un groupe méthyle, et R 4 represents methyl, and
    R 5 représente un atome d'hydrogène. R 5 represents a hydrogen atom.
  4. 4. Composés delon la revendication 1, dans la formule (I) desquels 4. Compounds delon to claim 1, in formula (I) which
    R 1 représente un atome d'halogène, R 1 represents a halogen atom,
    R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom,
    R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and
    R 5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. R 5 represents a hydrogen or halogen atom.
  5. 5. Le (benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-4 phényl)-1 éthanol et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 5. (4-benzylpiperidino) -2- (4-chlorophenyl) -1-ethanol and addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids.
  6. 6. Le (benzyl-4 pipéridino)-2 (chloro-2 phényl)-1 propanol et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 6. (4-benzylpiperidino) -2- (2-chlorophenyl) -1-propanol and its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  7. 7. Le [(fluoro-4 benzyl)-4 pipéridino]-2(chloro-4 phényl)-1 éthanol et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 7. The [(4-fluoro-benzyl) -4 piperidino] -2 (4-chlorophenyl) -1-ethanol and addition salts thereof with pharmaceutically acceptable acids.
  8. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone de formule II 8. Process for preparing the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that it comprises reacting a formula II ketone dans laquelle R 1 , R 2' R 3 et R 4 sont tels que définis à la revendication 1, wherein R 1, R 2 'R 3 and R 4 are as defined in claim 1,
    avec une benzylpipéridine de formule III with a benzylpiperidine of the formula III dans laquelle R 5 est tel que défini à la revendication 1, puis on soumet la cétone obtenue, de formule IV, wherein R 5 is as defined in claim 1 and then subjecting the resulting ketone of the formula IV, à une réduction , éventuellement après en avoir modifié les substituants R 1 , R 2 et R 3 , et si on le désire, on modifie les substituants R 1 , R 2 et R 3 du composé de formule I ainsi obtenu. to reduction, optionally after changing the substituents R 1, R 2 and R 3, and if desired, modifying the substituents R 1, R 2 and R 3 of the compound of formula I thus obtained.
  9. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formules II et III dans un solvant en présence d'une base faible. 9. The method of claim 8, characterized in that it comprises reacting the compounds of formulas II and III in a solvent in the presence of a weak base.
  10. . . 0 . 0. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formules II et III dans l'acéto- nitrile, à raison de 1 mole du premier pour 2 moles du second. A method according to claim 8, characterized in that it comprises reacting the compounds of formulas II and III in acetonitrile, at a rate of 1 mol of the first to 2 mol of the second.
  11. 1. Procédé selon la revendications, caractérisé en ce qu'on réduit la cétone de formule IV par une hydrogénation catalytique. 1. Process according to claim, characterized in that reducing the ketone of formula IV by catalytic hydrogenation.
  12. L2. L2. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on réduit la cétone de formule IV par le borohydrure de sodium ou de potassium en milieu acide. A method according to claim 8, characterized in that reducing the ketone of formula IV with sodium or potassium borohydride in an acid medium.
  13. -3. -3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active un composé selon l'une des revendications 1 à 7. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains as active substance a compound according to one of claims 1 to 7.
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