DK153544B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede morpholin- eller piperidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede morpholin- eller piperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK153544B
DK153544B DK516477AA DK516477A DK153544B DK 153544 B DK153544 B DK 153544B DK 516477A A DK516477A A DK 516477AA DK 516477 A DK516477 A DK 516477A DK 153544 B DK153544 B DK 153544B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
phenyl
tert
compound
methyl
Prior art date
Application number
DK516477AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153544C (da
DK516477A (da
Inventor
Albert Pfiffner
Klaus Bohnen
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK516477A publication Critical patent/DK516477A/da
Publication of DK153544B publication Critical patent/DK153544B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153544C publication Critical patent/DK153544C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds containing nitrogen-to-oxygen bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C07C47/23—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C07C47/232—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

DK 153544 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte heterocycliske forbindelser med den almene formel I
Vi p V 2
R J
5 hvor R betegner alkyl med 4-12 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, mono-C^_^-alkyl-substitueret cycloalkyl med 4-7 carbonatomer, Cg g-cycloaikyl-Ci ^-alkyl, phenyl eller phenyl-C^_^-alk-12 3 yl, R , R og R betegner hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, med det forbehold, at når R betegner tert.butyl, betegner 12 3 10 mindst én af substituenterne R , R og R alkyl med 5-8 carbonatomer; og X betegner en methylengruppe eller et oxygenatom, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af sådanne forbindelser, som har basisk karakter.
De omhandlede forbindelser har antimykotisk virkning.
15 Eksempler på alkylgrupper med 1-4 carbonatomer er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.butyl.
Alkylgrupper med 4-12 carbonatomer er ligekædede eller forgrenede carbonhydridgrupper som fx butyl, isobutyl, tert.butyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpentyl, 1,1-diethylpropyl, -1,1-di-20 methylbutyl, 1-isopropyl-3-methyI-but-l-yl, 1-ethyl-1-methylbutyl og dodecyl. Udtrykket "Cgg-cycloalkyl-Ci^-alkyl" omfatter især også sådanne grupper, hvori alkyldelen er forgrenet.
2
DK 153544B
Eksempler på phenylalkylgrupper er benzyl, phenylethyl, 2-phenyl-propan-2-yl og 1-phenyl-l-ethyl.
Forbindelser med den almene formel I, som har basisk karakter, danner salte med organiske og uorganiske syrer. Saltene af forbindelser-5 ne med den almene formel I er salte med fysiologisk tolerable syrer.
Hertil hører fortrinsvis halogenbrintesyrerne såsom saltsyre og brom-brintesyre, og yderligere phosphorsyre og salpetersyre, og desuden mono- og bifunktionelle carboxylsyrer og hydroxycarboxylsyrer såsom eddikesyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, sa-10 licylsyre, sorbinsyre og mælkesyre, og endelig sulfonsyrer såsom 1,5-naphthalen-disulfonsyre. Fremstilling af sådanne salte sker på i og for sig kendt måde.
I de tyske patentskrifter nr. 1.164.152 og 1.198.125 beskrives fremstilling af bl.a. fungicide N-alkyl- henholdsvis N-cyclododecylphenyl-, 15 N-cyclooctylphenyl- og N-dodecylphenylmorpholiner, hvis morpholin-kerne kan være substitueret med methyl. Der er imidlertid ikke i nogen af patentskrifterne specifikt beskrevet fremstilling af en eneste N-aralkyl-morpholin, og slet ikke en sådan med den foreliggende almene formel I med helt specifik betydning for aralkylsubstituen-20 terne.
Østrigsk patentskrift nr. 312.607 beskriver fremstilling af bl.a. farmakologisk virksomme N-aralkyl-piperidiner og -morpholiner, som i modsætning til de foreliggende forbindelser med den almene formel I har en til arylgruppen bundet pyrrolidin-, piperidin-, homopiperi-25 din-, piperazin-, 4-methylpiperazin- eller morpholinsubstituent.
USA patentskrift nr. 2.213.469 beskriver fremstilling af anæstetisk virksomme N-aralkyl-morpholiner, hvis morphol in kerne kan være substitueret med alkyl. Også i dette tilfælde er der imidlertid ikke beskrevet fremstilling af en N-aralkyl-morpholin med helt specifik be-30 tydning for aralkylsubstituenterne, således som det er defineret nærmere ovenfor for de foreliggende forbindelser med den almene formel I.
3
DK 153544B
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I er ejendommelig ved, at a) et halogenid med den almene formel 11 CH3 "
CHjY
5 hvor R har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, og Y betegner chlor, brom eller iod, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
E1 ybc" * in
HN X
3 ΚΙ 2 3 hvor R , R , R og X har den i sammenhæng med den almene formel 10 I angivne betydning, eller
b) den aliphatiske dobbeltbinding i en forbindelse med den almene formel IV
Ύΐ f A-* 12 3 hvor R, R , R , R og X har den i sammenhæng med den almene 15 formel I angivne betydning, hydrogeneres katalytisk eller reduceres med myresyre, eller 4
DK 153544B
c) en forbindelse med den almene formel V
"Yi Γ1
R
12 3 hvor R, R , R , R og X har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, hydrogeneres katalytisk, 5 hvorefter om ønsket en ved a), b) eller c) dannet forbindelse med den almene formel I, som har basisk karakter, på i og for sig kendt måde omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
De nedenfor angivne romertal refererer til de ovenfor angivne strukturformler og/eller til de i det nedenstående reaktionsskema angivne 10 strukturformler og/eller til de strukturformler, der er angivet i den nedenstående beskrivelse af fremstillingen af udgangsmaterialerne. I reaktionsskemaerne A og B har symbolerne R, R , R , R og X den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, og Y har den i sammenhæng med den almene formel II angivne betydning. I re-15 aktionsskemaet B betegner Et en ethylgruppe og Ac en acetylgruppe.
Reaktionsskema A
R \ CH- r. CEL· F1 2 CH
I 3 I 3 /“^"VR il I '
RJ
VI I iv ^ 11 xk^&-jxLz6: R3
X
V
5
DK 153544B
S
Reaktionsskema B
CII3 R I / OAc 'XL. p, Ό* x ^ 0 sp=^_cooEt xiv xi11 R CH3
T]L (EtO)2-P-(!:H-COOEt Y
CHO & XI ch3 ώ2 1? Zn/Br-dlH-COOEt R CH CH, I I N 3 il I 3 k^° il L ji 1 . OAc r cooEt '3 ix
R
XV XII
V
R ΥΠι f3 OH VIIa ‘OJl
Villa Villa VHIb s/ ^ v \ * / ^ IL ^ ^ CH / CHo ys CH, 1^3 H / viia ^/viia VIIb i κ^γ CH3 *yft CH3 CH3 VN/V11^ R3 VI IV II·
DK 153544 B
6
Ifølge fremgangsmådevariant a) omsættes et halogenid med den almene formel II med en amin med den almene formel III i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis i en ether såsom diethylether, tetrahydro-furan eller dioxan i nærværelse af en base såsom triethylamin eller et 5 overskud af amin med den almene formel III.
Højerekogende alkoholer foretrækkes som inerte opløsningsmidler.
Særligt foretrukket er ethylenglycol eller glycerin. Blandingen lades fortrinsvis reagere ved en temperatur i området 50-150°C. Det foretrækkes især at anvende ethylenglycol som opløsningsmiddel og at 10 udføre reaktionen ved en temperatur i området 100-110°C.
Ifølge fremgangsmådevariant b) hydrogeneres en forbindelse med den almene formel IV katalytisk eller reduceres med myresyre. Ædelmetalkatalysatorer såsom platin, palladium - eventuelt på kul - samt Ra-ney-nikkel er særligt egnede som katalysatorer. Særligt foretrukket 15 er palladium/kul.
Velegnede inerte opløsningsmidler er carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen samt alkoholer såsom methanol eller ethanol. Det foretrækkes at anvende toluen. Reaktionstemperaturen vælges med fordel i intervallet mellem 0°C og 50°C, idet stuetemperatur fore-20 trækkes.
Reduktionen af enaminen med myresyre gennemføres fortrinsvis i fraværelse af et opløsningsmiddel. Myresyren dryppes, om nødvendigt under afkøling, til enaminen ved en temperatur i området 0-100°C, fortrinsvis ved en temperatur i området 50-70°C.
25 Ifølge fremgangsmådevariant c) hydrogeneres en forbindelse med den almene formel V katalytisk. Som katalysator anvendes fortrinsvis platin eller palladium, hvorhos der som opløsningsmiddel anvendes vand eller alkohol. For at undgå en mulig hydrogenolyse tilsættes reaktionsblandingen mindst ét ækvivalent syre, fortrinsvis saltsyre.
30 En foretrukken gruppe af forbindelser med den almene formel I er sådanne, hvor R betegner 1,1-dimethylpropyl. En anden gruppe af 7
DK 153544B
foretrukne forbindelser med den almene formel I er sådanne, hvor R betegner phenyl.
Foretrukne slutprodukter fremstillet ved de her omhandlede fremgangsmåder er: 5 1-[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropyl]piperidin, 1-[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropyl]-3-methylpiperidin, 1 - [3- (p-tert. amylpheny I) -2-methylpropyl] -3,5-dimethylpiperidin, 4-[3-(p-tert. amy Iphenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholin, 1 -(3-[p-(1,1-diethy Ipropy I) phenyl]-2-methylpropyl)-3-methylpiperi-10 din, 1 - (3- [p- (1,1 -dimethylpentyl)phenyl] -2-methylpropyl) -3-methyIpiperi-din, 1 - (3- [p- (1,1 -dimethylpentyl)phenyl] -2-methylpropyl) -piperidin, 4- [3- (4-biphenylyl) -2-methylpropyl] -2, G-dimethylmorpholin, 15 1-(3-[p-(a,o-dimethylbenzyl) phenyl]-2-methylpropyl) piperidin, 1 -(3-[p-(a,a-dimethy Ibenzyl) phenyl]-2-methylpropyl)-3-methylpiperi-din, 1 "(3-[p-(a,a-dimethylbenzyl) phenyl] -2-methylpropyl) -3,5-dimethylpiperidin, 20 4- (3- [p- (α,α-dimethylbenzyl) phenyl] -2-methylpropyl) -2,6-dimethyl- morpholin, 1 - (3- [p- (1 -cyclohexyl-1 -methyl) phenyl] -2-methylpropyl) -piperidin, 1 - (3- [p- (1 -cyclohexyl-1 -methyl) phenyl] -2-methylpropyl) -3,5-dimethylpiperidin og 25 4-(3-[p-(1-cyclohexyl-1-methyl) phenyl]-2-methylpropyl)-2,6-dimeth- ylmorpholin, især den 1. og 4. forbindelse i ovenstående liste.
Udgangsmaterialerne med de almene formler II, IV og V er.til dels hidtil ukendte.
30 Forbindelserne med de almene formler V fremstilles ved alkylering af en amin med den almene formel III med et halogenid med den almene formel VI. Denne alkylering udføres ifølge fremgangsmådevariant a), som er beskrevet ovenfor. Halogeniderne kan fremstilles på i og for
DK 153544B
8 sig kendt måde ud fra den tilsvarende alkohol med den almene formel Vila <SBj i 11 Vlla ved omsætning med et phosphorhalogenid såsom phosphortribromid, 5 phosphortrichlorid, phosphorpentabromid eller phosphorpentachlorid med eller uden tilsætning af en tertiær base.
Alkoholen med den almene formel Vila fremstilles ud fra en forbindelse med den almene formel Villa eller IX
|l I Villa 10 eller R CIi3 CXi COOC2H5 ved reduktion på i og for sig kendt måde med et velegnet complext hydrid. Velegnede complexe hydrider til reduktion af en forbindelse med den almene formel Villa er fx borhydrider såsom natriumborhy-15 drid eller alanater såsom lithiumaluminiumhydrid. Til reduktionen af 9
DK 153544B
en forbindelse med den almene formel IX er lithiumaluminiumhydrid velegnet. Forbindelserne med de almene formler Villa og IX fremstilles ud fra aldehydet med den almene formel X
R
I x c=o
H
5 ved en Wittig-, Horner- eller Reformatzky-reaktion (jfr. reaktionsskema B).
Som eksempel på Wittig- og Horner-reaktionen henvises til Synthesis (1974), side 122ff. I dette litteratursted er ligeledes anført den dertil hørende sekundære litteratur. Eksempler på Reformatzky-reaktionen 10 er beskrevet i Bull. Soc. Chim. France, 1961, side 2145ff. I dette litteratursted er ligeledes anført en udførlig bibliografi angående Reformatzky-reaktionen.
Til fremstilling af en forbindelse med den almene formel Villa omsættes aldehydet med formlen XI med propionaldehyd med formlen XV i 15 overensstemmelse med en i og for sig kendt Claisen-Schmidt-kondensation. Den dertil hørende litteratur er angivet på side 94 i "Namenreaktionen der organischen Chemie", Dr. Alfred HUthig Verlag GmbH,
Heidelberg 1961.
En forbindelse med den almene formel VII Ib fremstilles på i og for sig 20 kendt måde ud fra en forbindelse med den almene formel XII ved hydrolyse. Reaktionen udføres fx som anført i Bull. Soc. Chim.,
France, 1961, side 1194ff. Forbindelsen med den almene formel XII fremstilles ligeledes på i og for sig kendt måde ud fra forbindelserne med de almene formler XIV og XIII ved en Friedel-Crafts-reaktion.
25 Denne Friedel-C rafts-reaktion kan fx udføres analogt med eksemplerne, der er anført i det ovenfor angivne litteratursted.
DK 153544 B
10
En forbindelse med den almene formel Vila oxideres på i og for sig kendt måde til en forbindelse med den almene formel Villa. Fx kan de i J. Org. Chem. 39, 1974, 3304 beskrevne fremgangsmåder anvendes.
Forbindelsen med den almene formel Villa eller VII Ib kan på i og for 5 sig kendt måde ved en Grignard-reaktion omdannes til forbindelsen med den almene formel Vila eller VIIb. Hvad angår Grignard-reaktionen henvises til monografien "Grignard Reactions of Nonmetallic Substrates", forlag Prentice-Hall Inc., New York 1954.
En forbindelse med den almene formel Villa og Vila kan på i og for 10 sig kendt måde omdannes til en forbindelse med den almene formel VII Ib eller VI Ib, idet udgangsmaterialet opløses i en alkohol, fortrinsvis methanol eller ethanol, eventuelt under tilsætning af vand og vandopløselige uorganiske baser såsom natrium- eller kaliumcarbonat eller calciumhydroxid, og hydrogeneres ved stuetemperatur i nærvæ-15 relse af palladium/kul.
Forbindelsen med den almene formel IV Cjfr. reaktionsskema B) fremstilles ud fra et aldehyd med den almene formel VII Ib ved at omsætte aldehydet med en forbindelse med den almene formel III. Til dette formål sættes et overskud af sekundær amin med den almene formel III 20 til aldehydet, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i benzen eller toluen, hvorved det dannede vand afdestilleres i form af en azeotrop (jfr. "Advances in Organic Chemistry", bind 4, side 9ff, forlag Interscience Publishers, New York, London, 1963).
Foretrukne udgangsmaterialer med den almene formel Villa og VII Ib til 25 fremgangsmåden ifølge opfindelsen er: 3-Cp-isobutylphenyl)-2-methylpropionaldehyd, 3-(p-neopentylphenyl)-2-methy!propionaldehyd, 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropionaldehyd, 3- [p- (1,1 -dimethylpentyl) phenyl] -2-methylpropionaldehyd, 30 3- [p- (1,1 -diethylpropyl)phenyl] -2-methylpropionaldehyd,
DK 153544B
11 3-(p-cyclohexylphenyl)-2-methylpropionaldehyd, 3-p-biphenylyl-2-methylpropionaldehyd, 3- [p- (1 -propyl-1 -methylpentyl) phenyl] -2-methylpropionaldehyd, 3-[p-(1-ethyl-1-methylbutyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd, 5 3-[p-(1,2-dimethylpropyl)phenyl] -2-methylpropionaldehyd, 3-[p-(l-isopropyl-3-methylbutyl) phenyl]-2-methylpropionaldehyd, 3-[p-(a, a-dimethylbenzyl) phenyl]-2-methylpropionaldehyd, og 3- [p- (1 -cyclohexyl-1 -methyl) phenyl] -2-methylpropionaldehyd.
Et foretrukket udgangsmateriale med den almene formel VI er 10 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methy!allylbromid.
Et foretrukket udgangsmateriale med den almene formel II til den her omhandlede fremgangsmåde er 3- (p-tert,amyIphenyl)-2-methylpropylbromid.
Foretrukne udgangsmaterialer med den almene formel IV til den her 15 omhandlede fremgangsmåde er: 1 -[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methy|-l-propenyl] piperidin, 1-[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methyM-propenyl]-3-methylpiperidin, 1-[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methyl-1-propenyl]-3,5-dimethy!piperidin, 4- [3-(p-tert.amylphenyl)-2-methyl-1-propenyl]-2,6-dimethylmorpholin, 20 1 - (3- [p- (1,1 -diethylpropyl) -phenyl] -2-methyl-1 -propenyl) -3-methyl- piperidin, 1 -(3- [p-(1,1 -dimethylpropyOphenyl] -2-methyl-1 -propenyl) -3-methyl-piperidin, 1-(3-[p-(1,1-dimethylpropyl) phenyl]-2-methyl-1-propenyl) piperidin, 25 4- [3- (4-biphenyl) -2-methyl-1 -propenyl] -2,6-dimethylmorpholin, 1-(3-[p-(a,a-dimethylbenzyl) phenyl]-2-methyl-1-propenyl) piperidin, 1-(3-[p-(a, a-dimethylbenzyl) phenyl]-2-methyI-1-propenyl)-3-methyl-piperidin, 1- (3-[p-(a, a-dimethylbenzyl) phenyl] -2-methyl-1 -propenyl) -3,5-dime-30 thylpiperidin, 4-(3-[p-(a, a-dimethylbenzyl) phenyl]-2-methyl-1-propenyl)-2,6-dime-thylmorpholin,
DK 153544 B
12 1" (3-[p-(1-cyclohexyl-1-methyl) phenyl]-2-methyl-1-propenyl)piperidin, 1-(3-[p-(l-cyclohexyl-l-methyl) phenyl]-2-methyl-l-propenyl)-3,5-di-methylpiperidin og 4- (3- [p- (1 -cyclohexyl-1 -methyl) phenyl] -2-methyl-1 -propenyl) -2,6-di-5 methylmorpholin.
Isoleringen af forbindelserne med den almene formel IV er ikke nødvendig. De omdannes uden oparbejdning enten ved tilsætning af myresyre eller ved hydrogenering direkte til forbindelser med den almene formel I.
10 De her omhandlede forbindelser med den almene formel I er egnede til bekæmpelse af infektioner, som fremkaldes af svampe og gær, fx af slægterne Candida, Trichophyton eller Histoplasma. De er især virksomme mod Candida-arter såsom Candida albicans og egner sig fortrinsvis til lokal terapi af overfladiske infektioner i huden og slim-15 hinderne, især i genitalsystemet, fx vaginitis, specielt forårsaget af Candida. Der vælges en lokal applikationsform, så at de virksomme stoffer kan anvendes som terapeutisk aktive præparater i form af salver, små tappe, suppositorier, ovula eller andre egnede former.
Fremstillingen af de farmaceutiske præparater kan ske på i og for sig 20 kendt måde ved blanding af de virksomme stoffer med sædvanlige organiske eller uorganiske inerte bærematerialer og/eller hjælpemidler såsom vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolier, polyalkylenglycoler, vaseline, konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af 25 det osmotiske tryk eller puffere.
Doseringen sker ifølge de individuelle krav, idet dog en administration af 1-2 tabletter indeholdende 100 mg virksomt stof daglig i nogle få dage vil være en foretrukken dosering. Salverne indeholder hensigtsmæssigt 0,3-5% virksomt stof, fortrinsvis 0,5-2% og særligt fore-30 trukket 0,5-1%. Af den nedenstående forsøgsbeskrivelse og de i tabel III angivne resultater fremgår den for fagmanden nødvendige information om doseringen af det virksomme stof.
13
DK 153S44B
a) Test: Candida albicans in vitro
Metode: En standardiseret suspension af gærformen af Candida albicans stamme H 29 (ca. 300 celler/5 ml, hvilket er halvtreds gange det mindste kimtal, som er nødvendigt til at starte en kultur) hældes 5 samtidig med velegnede præparatopløsninger i et smeltet og til 50°C afkølet agarnæringssubstrat efter Rowley og Huber. Præparaterne er opløst i vand eller polyethylenglycol ("Carbowax® 400"). Præparater, som hverken er opløselige i vand eller i polyethylenglycol, suspenderes fint. Præparaternes slutkoncentration i næringssubstratet er 100, 10 10 og 1 mcg/ml. Slutkoncentrationen af polyethylenglycol er 5%. Der inkuberes 7 dage ved 37°C.
Bedømmelse: Der foretages visuel bedømmelse af svampevæksten med det blotte øje.
Resultater: Der angives i mcg/ml den minimale præparatkoncentration, 15 som fuldstændigt forhindrer svampenes vækst (MHC). Resultaterne er for nogle eksempler sammendraget i den nedenstående tabel.
b) Test: Trichophyton mentagrophytes in vitro
Metode: En standardiseret suspension af gærformen af konidier (sporer) af Trichophyton mentagrophytes stamme 109 (ca. halvtreds gange 20 det mindste kimtal, der er nødvendigt til at starte en kultur) hældes samtidig med velegnede præparatopløsninger i et smeltet og til 50°C afkølet agarnæringssubstrat efter Rowley og Huber. Præparaterne er opløst i vand eller polyethylenglycol ("Carbowax®L400"). Præparater, som hverken er opløselige i vand eller i polyethylenglycol, suspende-25 res fint. Slutkoncentrationen af præparaterne i næringssubstratet er 100, 10, 1, 0,1 og 0,01 mcg/ml. Slutkoncentrationen af polyethylenglycol er 5%. Der inkuberes i 7 dage ved 37°C.
Bedømmelse: Svampevæksten bedømmes visuelt med det blotte øje.
Resultater: Der angives i mcg/ml den minimale præparatkoncentration, 30 som fuldstændigt forhindrer svampens vækst (MHC). Resultaterne er for nogle eksempler sammenfattet i den nedenstående tabel.
DK 153544 B
14 c) Test: Histoplasma capsufatum in vitro
Metode: En standardiseret suspension af gærformen af Histoplasma capsulatum stamme Hist 2 (ca. halvtreds gange det mindste kimtal, der er nødvendigt til at starte en kultur) hældes samtidig med veleg-5 nede præparatopløsninger i smeltet og til 50°C afkølet agarnæringssubstrat efter Rowley og Huber. Præparaterne er opløst i vand eller polyethylenglycol ("Carbowax® 400*'). Præparater, som hverken er opløselige i vand eller i polyethylenglycol, suspenderes fint. Slutkon-centrationen af præparaterne i næringssubstratet er 100, 10,. 1, 0,1 10 og 0,01 mcg/ml. Slutkoncentrationen af polyethylenglycol er 5%. Der inkuberes i 12 dage ved 28°C.
Bedømmelse: Der foretages visuel bedømmelse af svampevæksten med det blotte øje.
Resultater: Der angives i mcg/ml den minimale præparatkoncentration, 15 som fuldstændigt forhindrer svampevæksten (MHC). Resultaterne er for nogle eksempler sammenfattet i den nedenstående tabel.
Tabel MHC (yg/ml) 20 Teststof Candida Trichophyton Histoplasma albicans mentagr. capsulatum 1-[3-(p-isobutylphen- yl)-2-methylpropyl]pi- 25 peridin 10 1 1 1 - [3- (p-tert. amylphen-yl)-2-methylpropyl]pi- peridin 10 0,01 0,01 1 - (3- [ρ- (a, a-dimethyl-30 benzyl)phenyl]-2-meth- ylpropyOpiperidin 10 1 0,01 4-(3-[p-(a,a-dimeth-ylbenzyl)phenyl] -2-methy I propyl )-2,6- 35 dimethylmorpholin 0,01 1 0,01
DK 153544 B
15
Tabel fortsat MHC (yg/ml)
Teststof Candida Trichophyton Histoplasma 5 albicans mentagr. capsulatum 4- [3- (p-tert. amylphen-yl)-2-methylpropyl]- 2,6-dimethylmorpholin 1 0,1 0,1 10 1-(3-[p-(l,1-dimethyl- pentyl)phenyl]-2-meth- ylpropyDpiperidin 1 0,1 0,01 1 - (3- [p- (1,1 -dimeth-ylpentyl)phenyl]-2-15 methylpropyl)-3- methylpiperidin 1 1 0,01 1- (3-[p-(cx,a'dime-thylbenzyl) phenyl] - 2- methylpropyl)-3- 20 methylpiperidin 1 1 0,01 1- (3-[p-(1,2-dime-thylpropyl)phenyl]- 2- methyIpropyl)pipe- ridin 10 1 0,1 25 ___ MHC = minimal hæmningskoncentration.
De angivne værdier er for størstedelen maksimalværdier, dvs., at den minimale hæmningskoncentration kan ligge lavere.
De virksomme stoffer med den almene formel I besidder ligeledes i "in 30 vivo"-forsøg den ovenfor beskrevne antimycotiske virkning.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
Fremstilling af de virksomme stoffer: EKSEMPEL 1 16
DK 153544B
21,8 g 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropionaldehyd og 11,3 g pi-peridin opvarmes i 15 ml toluen ved tilbagesvaling i en vandudskiller under nitrogenatmosfære, indtil vandfraspaltningen sluttes (6 timer).
5 Derpå tildryppes ved stuetemperatur under omrøring 6,9 g myresyre, hvorunder reaktionstemperaturen stiger til 36-40°C, og derpå opvarmes blandingen i 2 timer til 75°C. Reaktionsopløsningen afkøles, og der tilsættes 50 ml 2N saltsyre, toluenopløsningen skilles fra, den vandig-saltsure opløsning indstilles med 40 ml 6N natriumhydroxidop-10 løsning til alkalisk reaktion, og produktet ekstraheres med ether. De forenede etherekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved destillation fås rent 1-[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropyljpiperidin med kogepunkt 160°C/0,15 mm Hg.
EKSEMPEL 2 15 230 g 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropionaldehyd og 137 g 2,6- dimethylmorpholin opvarmes i 1000 ml toluen til tilbagesvaling i en vandudskiller under nitrogenatmosfære i 16 timer, indtil vandudskillelsen sluttes. Ved stuetemperatur tilsættes under nitrogenatmosfære 17,5 g 5%'s palladium/kul, og der hydrogeneres, indtil der ikke læn-20 gere optages hydrogen, katalysatoren filtreres fra, og toluenet af-dampes i vakuum. Ved destillation af remanensen fås rent 4-[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 134°C/0,036 mm Hg.
På analog måde fås 25 ud fra 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropionaldehyd med 3-methylpi-peridin ved hydrogenering 1-[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropyl]- 3-methylpiperidin med kogepunkt 164°C/0,15 mm Hg, ud fra 3-(p-neopentylphenyl)-2-methylpropionaldehyd med 2,6-dime-thylmorpholin ved hydrogenering 4-[3-(p-neopentylphenyl)-2-methyl-30 propyI]-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 130°C/0,055 mm Hg,
DK 153544B
17 ud fra 3-(p-neopentylphenyl)-2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering 1-[3-(p-neopentylphenyl)-2-methy!propyl]piperidin med kogepunkt 104°C/0,09 mm Hg, ud fra 3-(p-neopentylphenyl)-2-methylpropionaldehyd med 3-methyl-5 piperidin ved hydrogenering 1-[3-(p-neopentylphenyl)-2-methyJpro- * - · ·*·.
pyl]-3-methylpiperidin med kogepunkt 119°C/0,09 mm Hg, ud fra 3-(p-isobutylphenyl)-2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering 1-[3-(p-isobutylphenyl)-2-methylpropyl]piperidin med kogepunkt 105-110°C/0,028 mm Hg, 10 ud fra 3-(p-isobutylphenyi)-2-methy!propionaldehyd med 2,6-dimeth-ylmorpholin ved hydrogenering 4-[3-(p-isobutylphenyl)-2-methylpro-pyI]-2,6-dimethylmorphoiin med kogepunkt 92-95°C/0,024 mm Hg, ud fra 3-[p-(1,1-dimethylpentyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(1,1-dimethy!pentyi)phenyl]-2-15 methylpropyDpiperidin med kogepunkt 135-136°C/0,035 mm Hg, ud fra 3-[p-(l,l-dimethylpentyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 3-methylpiperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(1,1-dimethylpentyl)phe-nyl]-2-methylpropyi)-3-methylpiperidin med kogepunkt 132-133°C/-0,035 mm Hg, 20 ud fra 3-[p-(1,1-diethylpropyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(1,1-diethylpropyl)phenyl]-2-methyipropyDpiperidin med kogepunkt 158°C/0,07 mm Hg, ud fra 3-[p-(1,1-diethylpropyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 3-methylpiperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(1,1-diethylpropyl)-25 phenyl]-2-methylpropyl)-3-methylpiperidin med kogepunkt 132°C/0,05 mm Hg, ud fra 3-p-biphenylyl-2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering 1-(3-p-biphenylyl-2-methylpropyl)piperidin med kogepunkt 149-151°C/0,02 mm Hg, ud fra 3-p-biphenylyl-2-methyipropionaldehyd med 3-methylpiperidin ved hydrogenering 1 -(3-p-biphenylyl-2-methylpropyl)-3-methylpipe ridin med kogepunkt 154-155°C/0,02 mm Hg, 18
DK 153544B
ud fra 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methy!propionaldehyd med 3,5-dime-5 thylpiperidin ved hydrogenering l-[3-(p-tert.amylphenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethylpiperidin med kogepunkt 135°C/0,05 mm Hg, ud fra 3-[p-(l-ethyl-l-methylbutyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(1-ethyl-l-methylbutyl)phe-nyl]-2-methylpropyl)piperidin med kogepunkt 137°C/0,05 mm Hg, 10 ud fra 3-[p-(1-ethyl-l-methylbutyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4-(3-[p-(l-ethyl-l-me-thylbutyl)phenyl]-2-methylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 143°C/0,05 mm Hg, ud fra 3-[p-(1,2-dimethylpropyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 15 piperidin ved hydrogenering l-(3-[p-(l,2-dimethylpropyl)phenyl]-2-methylpropyl)piperidin med kogepunkt 106°C/0,04 mm Hg, ud fra 3-[p-(1,2-dimethylpropyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4-(3-[p-(l,2-dimethylprop-yI)phenyl]-2-methylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 20 110°C/0,04 mm Hg, ud fra 3- [p-(1 -isopropyl-3-methylbutyl)phenyl] -2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering l-(3-[p-(l-isopropyl-3-methyl-butyl)phenyl]-2-methylpropyl)piperidin med kogepunkt 1l7°C/0,08 mm Hg, 25 ud fra 3-[p-(l-isopropyl-3-TneEhylbutyl)phenyl]-2-methylpropionalde-hyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4-(3-[p-(l-isopro-pyl-3-methylbutyl)phenyl]-2-methylpropyI)-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 120°C/0,08 mm Hg, ud fra 3-[p-(a,a-dimethylbenzyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering l-(3-[p-(a,a-dimethy!benzyl)phenyl]-2- methylpropyl) piperidin med kogepunkt 162°C/0,03 mm Hg,
DK 153544 B
19 ud fra 3-[p-(a,a-dimethylbenzyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 5 3-methylpiperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(a,a-dimethylbenzyl)-phenyl]-2-methylpropyl)-3-methylpiperidin med kogepunkt 167°C/0,04 mm Hg, ud fra 3-[p-(a,a-dimethylbenzyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4-(3-[p-(a,a-dimethylbenz-10 yl)phenyl]-2-methylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 162°C/0,04 mm Hg, ud fra 3-[p-(2-cyclohexyl-T,l-dimethylethyl)phenyl]-2-methylpropion-aldehyd med piperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(2-cyclohexyl-1,1-dimethylethyl)phenyl]-2-methylpropyI)piperidin med kogepunkt 15 175°C/0,035 mm Hg, ud fra 3-[p-(2-cyclohexyl-l,l-dimethylethyl)phenyl]-2-methylpropion-aldehyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4-(3-[p-(2-cyc-lohexyl-f, 1 -dimethylethyl) phenyl] -2-methylpropyl) -2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 165°C/0,035 mm Hg, 20 ud fra 3-[p-(l-propyl-l-methylpentyl)phenyl]-2-methylpropionaIdehyd med piperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(1-propyl-1-methylpentyl)-phenyl]-2-methylpropyl)piperidin med kogepunkt 137°C/0,035 mm Hg, ud fra 3-[p-(1 -propyl-1 -methylpentyl)phenyl] -2-methylpropionaldehyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4-(3-[p-(l-propyl-l-25 methylpentyl)phenyl]-2-methylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 158°C/0,04 mm Hg, ud fra 3-[p-(1 -propyl-1 -methylpentyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 3,5-dimethylpiperidin ved hydrogenering l-(3-[p-(1-propyl-l-me-thylpentyl)phenyl]-2-methylpropyl)-3,5-dimethylpiperidin med koge-30 punkt 144°C/0,04 mm Hg,
DK 153544B
20 ud fra 3- [p-(1 -cyclohexyl-1 -methyl)phenyl] -2-methylpropionaidehyd med piperidin ved hydrogenering 1 -(3-[p-(l-cyclohexyl-l-methyl)-phenyI]-2-methylpropyl)piperidin med kogepunkt 140°C/0,04 mm Hg, ud fra 3- [p-(1-cyclohexyl-l-methyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd 5 med 3,5-dimethylpiperidin ved hydrogenering 1-(3-[p-(1-cyclohexyl-1-methyl)phenyl]-2-methylpropyl)-3,5-dimethylpiperidin med kogepunkt 130°C/0,04 mm Hg, ud fra 3-[p-(1-cyclohexyl-l-methyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4-(3-[p-(1-cyclohexyl-10 1-methyl)phenyl]-2-methylpropyl)-2,6-dimethylmorpholin med koge punkt 160°C/0,07 mm Hg, ud fra 3-(4-biphenylyl)-2-methylpropionaldehyd med 3-ethylpiperidin ved hydrogenering 1 -[3-(4-biphenylyl)-2-methylpropyl] -3-ethylpipe-ridin med kogepunkt 174°C/0,04 mm Hg, 15 ud fra 3-(4-biphenylyl)-2-methylpropionaldehyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4-[3-(4-biphenylyI)-2-methylpropyl]-2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 160°C/0,05 mm Hg, ud fra 3-(p-benzylphenyl)-2-methylpropionaldehyd med piperidin ved hydrogenering 1 -[3-(4-benzylphenyl)-2-methylpropyl]piperidin med 20 kogepunkt 147°C/0,04 mm Hg og ud fra 3-(p-benzylphenyl)-2-methyIpropionaldehyd med 2,6-dimethylmorpholin ved hydrogenering 4- [3-(4-benzylphenyl)-2-methylpropyl] - 2,6-dimethylmorpholin med kogepunkt 155°C/0,04 mm Hg.
I de nedenstående eksempler beskrives fremstillingen af udgangsma-25 terialerne:
DK 153544B
21 EKSEMPEL 3
Til en opløsning af 1,56 g kaliumhydroxid i 113 ml methanol sættes under nitrogenatmosfære 162,2 g p-tert.amylbenzaldehyd, og derpå tildryppes 48,8 g propionaldehyd ved 40°C i løbet af 6 timer. Derpå 5 omrøres i yderligere 1 time ved 40°C, der tilsættes 2 ml eddikesyre og inddampes på rotationsinddamper. Den olieagtige suspension optages i ether, vaskes med vand til neutral reaktion, tørres og inddampes. Ved destillation fås rent 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylacrolein med kogepunkt 117-120°C/0,035 mm Hg.
10 På analog måde fås: ud fra p-(1-ethyl-1-methylbutyl)benzaldehyd og propionaldehyd 3-[p-(l-ethyM-methylbutyl)phenyl]-2-methylacrolein med kogepunkt 107-112°C/0,05 mm Hg, ud fra p-(1,2-dimethylpropy!)benzaldehyd og propionaldehyd 3-[p-15 (1,2-dimethylpropyl)phenyl]-2-methylacrolein med kogepunkt 110°C/0,05 mm Hg, ud fra p-(1-isopropyl-3-methylbutyl)benzaldehyd og propionaldehyd 3-[p-(1-isopropyl-3-methylbutyl)phenyl] -2-methylacrolein med kogepunkt 105-110°C/0,05 mm Hg (kuglerør), 20 ud fra p-(a,a-dimethylbenzyl)benzaldehyd og propionaldehyd 3-[p-(α,α-dimethylbenzyUphenyl]-2-methylacrolein med kogepunkt 167-177°C/ 0,05 mm Hg, ud fra p-(2-cyclohexyl-l, 1-dimethylethyl)benzaldehyd og propionaldehyd 3- [p- (2-cyclohexyl-1,1 -dimethylethyDphenyl] -2-methylacrotein 25 med kogepunkt 143-T48°C/0,04 mm Hg, ud fra p-(1-propyl-1-methylpentyl)benzaldehyd og propionaldehyd 3-[p-(l-propyl-l-methylpentyl)phenyl]-2-methylacrolein med kogepunkt 136°C/0,05 mm Hg,
DK 153544B
22 ud fra p-(1-cyclohexyl-1-methyl) benzaldehyd og propionaldehyd 3-[p-(1-cyclohexyl-1-methyl)phenyl]-2-methylacrolein med kogepunkt 140-145°C/0,05 mm Hg, ud fra p-benzylbenzaldehyd og propionaldehyd 3-(p-benzylphenyl)-5 2-methylacrolein med kogepunkt 155°C/0,04 mm Hg og ud fra p-phenylbenzaldehyd og propionaldehyd 3-(p-biphenylyl)-2-. methylacrolein med smeltepunkt 95°C.
EKSEMPEL 4 432,62 g 3-(p-tert.butylphenyl)-2-methylacrolein opløses i 2500 ml 10 methanol, og under isafkøling tilsættes 38 g natriumborhydrid i små portioner. Derpå omrøres i yderligere 2,5 timer ved stuetemperatur, blandingen hældes i 2500 ml iskold 2N saltsyre og ekstraheres udtømmende med hexan. De forenede hexanekstrakter vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved va-15 kuumdestillation fås rent 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylallylalkohol med kogepunkt 128-133°C/0,04 mm Hg.
EKSEMPEL 5 76 g 3-(p-cyclohexylphenyl)-2-methylallylalkohol og 7,2 ml pyridin i 500 ml n-pentan afkøles til -5°C. Ved denne temperatur tildryppes 20 under omrøring i løbet af 2 timer 40,2 g phosphortribromid i 500 ml n-pentan, og der omrøres i yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes ud på 500 g is, og det hele røres sammen i 30 minutter, pentanfasen skilles fra, og den vandige fase eftereks-traheres med n-pentan. De forenede n-pentanfaser vaskes med mættet 25 natriumbicarbonatopløsning og vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes. Herved fås 3-(p-cyclohexylphenyl)-2-me-thylallylbromid med kogepunkt 152°C/0,01 mm Hg (sønderdeling).
DK 153544 B
23
Bemærkning:
Substituerede allylbromider med den almene formel Ila (jfr. reaktionsskema A og B) er termisk ustabile. Ved destillation sker en delvis sønderdeling. Det er derfor fordelagtigt at anvende de fra reaktionen 5 vundne allylbromider uden yderligere rensning i det næste trin.
EKSEMPEL 6
En blanding af 48,1 g p-cyclohexyl-benzaldehyd, 92,3 g (a-ethoxycar-bonyl-ethyliden)triphenylphosphoran og 7,6 g benzoesyre i 250 ml toluen opvarmes under nitrogenatmosfære til tilbagesvaling i 3,5 10 timer, og toluenet afdampes. Den olieagtige krystallinske remanens opløses i 1600 ml methanol/vand (4:1) og ekstraheres udtømmende med hexan. De forenede hexanekstrakter vaskes med natriumcarbonatop-løsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved destillation fås 3-(p-cyclohexylphenyl)-2-methylacrylsyreethylester med 15 kogepunkt 150°C/0,03 mm Hg, smeltepunkt 42°C.
EKSEMPEL 7
Til en opløsning af 89,2 g 3-(p-cyclohexylphenyl)-2-methylacrylsyre-ethylester i 400 ml absolut toluen dryppes i løbet af 90 minutter ved ' 25-30°C 110 g af en 70%'s natrium-dihydro-bis-(2-methoxyethoxy)alu-20 minatopløsning i toluen, og der opvarmes derpå i 2 timer ved 40°C.
Derpå afkøles til -10°C, og der tilsættes dråbevis 300 ml 2N natriumhydroxidopløsning, toluenfasen fraskilles, og den vandig-alkaliske fase efterekstraheres to gange med 300 ml toluen. De forenede toluenfaser vaskes til neutral reaktion med vand, tørres over natriumsulfat 25 og inddampes. Ved destillation fås 3-(p-cyclohexylphenyl)-2-methylal-lylalkohol med kogepunkt 140°C/0,01 mm Hg, smeltepunkt 40,5°C.
EKSEMPEL 8 24
DK 153544B
Til en til -10°C afkølet blanding af 637 g p-tert.amylbenzen, 211 g titantetrachlorid og 3 g borfluoridetherat tildryppes under omrøring i løbet af 1,5 timer en blanding af 172 g a-methyl-allylidendiacetat og 5 160 g p-tert.amylbenzen. Derpå omrøres i yderligere 45 minutter ved -10°C, og reaktionsblandingen hældes til hydrolyse af titantetrachlori-det i en blanding af 800 ml isvand og 140 ml koncentreret saltsyre, og den organiske fase skilles fra, vaskes med vand og 5%'s natriumbi-carbonatopløsning til neutral reaktion og tørres over natriumsulfat, og 10 overskuddet af p-tert.amylbenzen afdestilleres ved vandstrålevakuum. (Kogepunkt 108°C/20 mm Hg). Det som remanens vundne rå 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methyI-1-propenylacetat optages i 190 ml methanol, der tilsættes en opløsning af 80 g kaliumcarbonat i 145 ml vand og opvarmes under intensiv omrøring til tilbagesvaling indtil fuldstændig 15 hydrolyse. Methanolen afdestilleres, og den organiske fase skilles fra og destilleres. Herved fås rent 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methyIpropi-onaldehyd med kogepunkt 109-1 ll°C/0,06 mm Hg.
På analog måde fås: ud fra p-neopentylbenzen og o-methylallylidendiacetat 3-(p-neopentyl-20 phenyl)-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 92-94°C/0,04 mm Hg, ud fra p-(1,1-dimethylpentyl)benzen og o-methylallylidendiacetat 3- [p-(1,1 -dimethylpentyl)phenyl] -2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 107-109°C/0,02 mm Hg, og ud fra p-(1,l-diethylpropyl)benzen og o-methylallylidendiacetat 3-[p-25 (1,1-diethylpropyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 107-m°C/0,025 mm Hg.
EKSEMPEL 9
Til 110 g 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylacrolein, 4,75 g 5%’s palla-dium/kul og 0,390 g calciumhydroxid under nitrogenatmosfære sættes
DK 153544B
25 en opløsning af 7,6 ml vand i 285 ml methanol. Ved stuetemperatur hydrogeneres der, indtil der er optaget 1 mol hydrogen, der filtreres fra katalysatoren, inddampes, og remanensen destilleres. Derved fås rent 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 5 109-11l°C/0,06 mm Hg.
På analog måde fås: ud fra 3-[p-(1-ethyl-1-methylbutyl)phenyl]-2-methylacrolein 3-[p-(1-ethyl-1-methylbutyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 105°C/0,05 mm Hg, 10 ud fra 3-[p-(1,2-dimethylpropyl)phenyl]-2-methylacrolein 3-[p-(l,2-dimethylpropyDphenyl]-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 80°C/0,04 mm Hg, ud fra 3-[p-(1-isopropyl-3-methylbutyl)phenyl]-2-methylacrolein 3-[p-(l-isopropyl-3-methylbutyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med 15 kogepunkt 95-100°C/0,05 mm Hg (kuglerør), ud fra 3-[p-(a,a-dimethylbenzyl)phenyl]-2-methylacrolein 3-[ρ-(α,α-dimethylbenzyOphenyl]-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 165-170°C/0,5 mm Hg, ud fra 3-[p-(2-cyclohexyl-1,1-dimethylethyl)phenyl]-2-methylacrolein 20 3- [p- (2-cyclohexyl-1, Ί -dimethy lethyl) phenyl] -2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 141-143°C/0,045 mm Hg, ud fra 3-[p-(1-propyl-l-methylpentyl)phenyl]-2-methylacrolein 3-[p-(l-propyl-l-methylpentyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 129-134°C/0,05 mm Hg, 25 ud fra 3-[p-(1-cyclohexyl-1-methyl)phenyl]-2-methylacrolein 3-[p-(1-cyclohexyl-1-methyl)phenyl]-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt !36-141°C/0,05 mm Hg, / ud fra 3-(p-benzylphenyI)-2-methylacrolein 3-(p-benzylphenyl)-2-methylpropionaldehyd med kogepunkt 149-154°C/0,04 mm Hg, og

Claims (7)

10 EKSEMPEL 11 32,2 g 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropanol dryppes i løbet af 2 timer ved 20-30°C til 21,8 g phosphortribromid og lades stå i 16 timer. Derpå opvarmes i 1,5 time til 55-60°C, der afkøles til 10°C og hældes forsigtigt ud på is, den vandige opløsning ekstraheres udtøm-15 mende med ether, og de forenede etherfaser vaskes med mættet natri-umbicarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved fraktioneret destillation fås rent 3-(p-tert.amylphenyl)-2-methylpropylbromid med kogepunkt 117-119°C/0,035 mm Hg.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede morpholin- eller piperidinderivater med den almene formel I Vi P ^R2 1 R ° DK 153544B hvor R betegner alkyl med 4-12 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, mono-C^_^-alkyl-substitueret cycloalkyl med 4-7 carbonatomer, Cg g-cycloalkyl-C^_^-alkyl, phenyl eller phenyl-C^ ^-alk-1 2 3 yl, R , R og R betegner hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonato- 5 mer, med det forbehold, at når R betegner tert.butyl, betegner 12 3 mindst én af substituenterne R , R og R alkyl med 5-8 carbonatomer; og X betegner en methylengruppe eller et oxygenatom, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af sådanne forbindelser, som har basisk karakter, 10 kendetegnet ved, at a) et halogenid med den almene formel II ‘oj: CHjY hvor R har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, og Y betegner chlor, brom eller iod, omsættes med en for-15 bindelse med den almene formel III R1 r2 111 HN X 3 R 12 3 hvor R , R , R og X har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, eller b) den aliphatiske dobbeltbinding i en forbindelse med den almene 20 formel IV DK 153544B R R \ CH- I 2 ΎΊι i /~^R L jl 1 x iv v_^r3 hvor R, R , R , R og X har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, hydrogeneres katalytisk eller reduceres med myresyre, eller 5 c) en forbindelse med den almene formel V οχ-å: · R 12 3 hvor R, R , R , R og X har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, hydrogeneres katalytisk, hvorefter om ønsket en ved a), b) eller c) dannet forbindelse med 10 den almene formel I, som har basisk karakter, på i og for sig kendt måde omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav la, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II DK 153544 B E γ\ CH* II hvor R og Y har den i sammenhæng med den almene formel II angivne betydning, omsættes i ethylenglycol eller glycerin ved en temperatur i området 50-150°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav Ib, kendetegnet ved, at en forbindelse med den i krav 1 angivne almene formel IV hydrogeneres i nærværelse af palladium/kul i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis toluen, ved en temperatur mellem 0°C og 50°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav lb, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel IV behandles med myresyre ved en temperatur mellem 0°C og 100°C, fortrinsvis ved en temperatur mellem 50°C og 70°C.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1c, 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med den i krav 1 angivne almene formel V hydrogeneres i vand eller alkohol i nærværelse af mindst ét ækvivalent syre, fortrinsvis saltsyre, og platin eller palladium.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 4-[3-(p-tert.amyi-20 phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin, kendetegnet ved, at 4-[3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methyl-1-propenyl]-2,6-dimethylmorpholin hydrogeneres katalytisk.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-[3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin, 25 kendetegnet ved, at 1-[3-(p-tert.amyl-phenyl)-2-methyl· l-propenyl]-piperidin reduceres med myresyre.
DK516477A 1976-11-22 1977-11-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede morpholin- eller piperidinderivater DK153544C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT866076A AT354187B (de) 1976-11-22 1976-11-22 Fungizides mittel
AT866076 1976-11-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK516477A DK516477A (da) 1978-05-23
DK153544B true DK153544B (da) 1988-07-25
DK153544C DK153544C (da) 1989-01-02

Family

ID=3607468

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK516377A DK154556C (da) 1976-11-22 1977-11-21 N-substituerede morpholin- eller piperidinderivater til anvendelse som fungicider, fungicide midler og fremgangsmaade til bekaempelse af plantefungi
DK516477A DK153544C (da) 1976-11-22 1977-11-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede morpholin- eller piperidinderivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK516377A DK154556C (da) 1976-11-22 1977-11-21 N-substituerede morpholin- eller piperidinderivater til anvendelse som fungicider, fungicide midler og fremgangsmaade til bekaempelse af plantefungi

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4241058A (da)
JP (3) JPS6026105B2 (da)
AR (1) AR223455A1 (da)
AT (1) AT354187B (da)
AU (2) AU515309B2 (da)
BE (2) BE861002A (da)
CA (2) CA1105932A (da)
CH (6) CH633263A5 (da)
DE (2) DE2752135C2 (da)
DK (2) DK154556C (da)
EG (1) EG13149A (da)
ES (6) ES464325A1 (da)
FR (2) FR2371437A1 (da)
GB (2) GB1584290A (da)
HU (2) HU181113B (da)
IE (2) IE45913B1 (da)
IL (2) IL53411A (da)
IT (2) IT1143779B (da)
KE (1) KE3144A (da)
LU (2) LU78556A1 (da)
MC (2) MC1170A1 (da)
NL (2) NL174350C (da)
NZ (2) NZ185700A (da)
PL (4) PL202309A1 (da)
SE (2) SE437021B (da)
SU (2) SU702992A3 (da)
TR (2) TR20628A (da)
ZA (2) ZA776819B (da)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2656747C2 (de) * 1976-12-15 1984-07-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Morpholinderivate
DE2727482A1 (de) * 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Derivate cyclischer amine
DE2825961A1 (de) * 1978-06-14 1980-01-03 Basf Ag Fungizide amine
DE2830127A1 (de) * 1978-07-08 1980-01-17 Basf Ag N-arylpropyl-substituierte cyclische amine
DE2830120A1 (de) * 1978-07-08 1980-01-17 Basf Ag Substituierte phenylpropylhalogenide
DE2830999A1 (de) * 1978-07-14 1980-01-31 Basf Ag Verfahren zur herstellung von stereoisomeren n-aralkyl-2,6-dimethylmorpholinen
ATE3111T1 (de) * 1978-08-08 1983-05-15 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von phenyl-propylmorpholin- und -piperidin-derivaten.
DE2921131A1 (de) * 1979-05-25 1980-12-04 Basf Ag Fungizid
DE2921221A1 (de) * 1979-05-25 1980-12-11 Basf Ag Trans-3-(4'-tert.-butyl-cyclohexyl-1')- 2-methyl-1-(3'-methylpiperidino, 3', 5'- dimethylpiperidino und 2', 6'-dimethylmorpholino)-propan, verfahren zu ihrer reinherstellung und diese enthaltende antimykotische mittel
CH644113A5 (en) * 1979-08-17 1984-07-13 Hoffmann La Roche N-substituted 2,6-dimethylmorpholine compounds
IT1220970B (it) * 1979-08-17 1990-06-21 Hoffmann La Roche Composti eteterociclici ad azione fungicida particolare per la lotta contro la candida albicans
DE2952382A1 (de) * 1979-12-24 1981-07-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropylammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE3001303A1 (de) 1980-01-16 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Optisch aktive phenylpropan-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3001581A1 (de) * 1980-01-17 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n- (3(4'-tert-butyl-cyclohex-1'-en1'yl)-2-methyl-propyl-1) -cycloalkalamine, ihre herstellung und ihre anwendung als fungizide
JPS5791905A (en) * 1980-09-30 1982-06-08 Hoffmann La Roche Fungicidal composition
US4434165A (en) 1980-09-30 1984-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Fungicidal compositions
DE3101233A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-3'-(p-tertiaer-butylphenyl)-2'-methyl-propyl-1'-piperidin-derivate, diese enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen mit diesen verbindungen
FR2503705A1 (fr) * 1981-04-14 1982-10-15 Synthelabo Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3121349A1 (de) * 1981-05-29 1982-12-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Cyclohexenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
DE3134220A1 (de) * 1981-08-29 1983-03-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropylammoniumsalz enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen
DE3263407D1 (en) * 1981-08-29 1985-06-05 Basf Ag Fungicides containing phenylpropylammonium salt, and process for combating fungi
US5212183A (en) * 1981-11-14 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft 4-(p-tert.-butylphenyl)-3-methylpiperidines substituted at the nitrogen, their quaternary salts and their use as fungicides
DE3441927A1 (de) * 1984-11-16 1986-05-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Am stickstoff substituierte 4-(p-tert.butyl-phenyl)-3-methyl-piperidine, dessen quartaere salze sowie deren anwendung als fungizide
DE3315437A1 (de) * 1982-04-30 1983-11-10 Ricoh Co., Ltd., Tokyo Elektrophotographisches aufzeichnungsmaterial
DE3225879A1 (de) * 1982-07-10 1984-01-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Trans-3-(4'-tert.-butylcyclohexyl-1')-2-methyl-1-dialkyl-aminopropane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US4568772A (en) * 1982-09-21 1986-02-04 Givaudan Corporation Process for the preparation of p-t-butyl-α-methyldihydrocinnamaldehyde
DE3309720A1 (de) * 1983-03-18 1984-09-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Fungizide mittel, enthaltend trans-3-(4-tert.-alkylcyclohexyl-1)-2-methyl-1-dialkylaminopropane und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen
DE3321712A1 (de) * 1983-06-16 1984-12-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2,6-trans-dimethylmorpholinderivate und diese enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen
DE3413897A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (beta)-naphthylalkylamine
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
EP0188887B1 (en) * 1985-01-17 1991-05-02 Imperial Chemical Industries Plc Tertiary amine compounds
JPS61259847A (ja) * 1985-05-11 1986-11-18 Toyoda Gosei Co Ltd ステアリングホイ−ル芯金の製造方法
GB8515387D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Organic compounds
JPS62100630U (da) * 1985-12-16 1987-06-26
US4753954A (en) * 1986-02-14 1988-06-28 Ciba-Geigy Corporation Fungicidal compositions and methods of combatting fungi employing a synergistic combination of propiconazol and fenpropidin
JPS62212307A (ja) * 1986-03-06 1987-09-18 チバ−ガイギ−　アクチエンゲゼルシヤフト 殺菌剤組成物及びその使用方法
DK625886A (da) * 1986-07-25 1988-01-26 Cheminova As Aminoethere og deres anvendelse som fungicider
FI874121A (fi) * 1986-09-24 1988-03-25 Sumitomo Chemical Co Heterocykliska foereningar, och deras framstaellning och anvaendning.
DE3633520A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur herstellung von n-substituierten morpholin- und piperidin-derivaten
DE3639900A1 (de) * 1986-11-22 1988-05-26 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten aminen
JPH0434069Y2 (da) * 1987-03-20 1992-08-13
DE3713934A1 (de) * 1987-04-25 1988-11-03 Basf Ag Aminoverbindungen und diese enthaltende fungizide
CA2008775C (en) * 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
US4950671A (en) * 1989-03-09 1990-08-21 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted 2-propenyl derivatives of pyridine
EP0405440A1 (de) * 1989-06-29 1991-01-02 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide
US4966910A (en) * 1989-10-18 1990-10-30 Uniroyal Chemical Company, Inc. Fungicidal oxathiin azoles
US5081143A (en) * 1989-10-18 1992-01-14 Uniroyal Chemical Company, Inc. Fungicidal oxathiin azoles
DE3935113A1 (de) * 1989-10-21 1991-04-25 Basf Ag Fungizide mischung
DE3937658A1 (de) * 1989-11-11 1991-05-16 Wolman Gmbh Dr Holzschutzmittel
IT1240427B (it) * 1990-03-02 1993-12-15 Ministero Dall Uni E Della Ric Arilpropilammine ad azione antifungina
EP0446585A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Control of fungal infections in aquaculture
EP0452267A1 (de) * 1990-04-12 1991-10-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische Verbindung
EP0484279B1 (de) 1990-11-02 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Fungizide Mittel
CH680895A5 (da) 1990-11-02 1992-12-15 Ciba Geigy Ag
US5330984A (en) * 1990-11-02 1994-07-19 Ciba-Geigy Corporation Fungicidal compositions
IT1243924B (it) * 1990-11-20 1994-06-28 Himont Inc Procedimento per la preparazione di dieteri
EP0492401B1 (de) * 1990-12-21 1996-01-24 Ciba-Geigy Ag Asymmetrische Hydrierung
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
US5266567A (en) * 1991-10-24 1993-11-30 Rohm And Haas Company Halopropargylated cyclic quaternary ammonium compounds as antimicrobial agents
US5342980A (en) 1992-12-30 1994-08-30 American Cyanamid Company Fungicidal agents
UA39100C2 (uk) * 1993-06-28 2001-06-15 Новартіс Аг Бактерицидний засіб для рослин, спосіб боротьби з грибковими захворюваннями рослин та рослинний матеріал для розмноження
DE59400211D1 (de) * 1993-09-24 1996-05-23 Basf Ag Fungizide Mischungen
US5384315A (en) * 1994-02-14 1995-01-24 Uniroyal Chemical Company, Inc. Thiophene substituted cycloamines, compositions and use
CO4410278A1 (es) * 1994-05-05 1997-01-09 Ciba Geigy Proceso para el control y prevencion de enfermedades de my- cosphaerella en los cultivos de plantas mediante el uso de ( rs ) -1- { 3- (4- terbutilfenil) -2- metilpropil piperi- dina
US5519026A (en) * 1994-06-27 1996-05-21 Ciba-Geigy Corporation Microbicides
EP0844820B1 (de) * 1995-08-17 1999-10-13 Basf Aktiengesellschaft Fungizide mischungen eines oximethercarbonsäureamids mit einem morpholin- oder piperidinderivat
BR9708874A (pt) * 1996-04-26 1999-08-03 Basf Ag Mistura fungicida e processo para controlar fungos nocivos
US5849802A (en) * 1996-09-27 1998-12-15 American Cyanamid Company Fungicidal spirocyclic amines
JP2001253872A (ja) * 2000-03-10 2001-09-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ６−クロロ−３−ピリジルメチルプロピルアミン誘導体、その製造方法および殺菌剤
JP2003342261A (ja) * 2000-05-09 2003-12-03 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヘテロ環メチル−アルキルアミン誘導体、その製造方法、および殺菌剤
MXPA04007731A (es) * 2002-03-01 2004-10-15 Basf Ag Mezclas fungicidas a base de protioconazol.
RS20050959A (en) * 2003-07-10 2008-06-05 Basf Aktiengesellschaft, Fungicidal mixtures for controlling rice pathogens
WO2007000628A1 (en) * 2005-01-07 2007-01-04 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediate of amorolfine or its salt
EP1749826A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-07 Galderma S.A. Process of producing bepromoline
DE102005049568A1 (de) * 2005-10-17 2007-04-19 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen Hydrierung oder hydrierenden Aminierung
CN106008571A (zh) 2005-12-30 2016-10-12 安纳考尔医药公司 含硼的小分子
CN100391951C (zh) * 2006-03-30 2008-06-04 江苏飞翔化工股份有限公司 一种丁苯吗啉的合成方法
EP1842848A1 (en) 2006-04-03 2007-10-10 Galderma S.A. Process for producing 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propionaldehyde and cis-4{3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (amorolfine)
US8420569B2 (en) 2006-09-18 2013-04-16 Basf Se Pesticidal mixtures
EP2164323A1 (en) 2006-12-15 2010-03-24 Rohm and Haas Company Mixtures comprising 1-methylcyclopropene
CN103155949A (zh) 2007-02-06 2013-06-19 巴斯夫欧洲公司 农药混合物
EA017621B1 (ru) 2007-04-23 2013-01-30 Басф Се Повышение продуктивности растений путем комбинирования химических веществ с трансгенными модификациями
EA201000429A1 (ru) 2007-09-26 2010-10-29 Басф Се Трехкомпонентные фунгицидные композиции, включающие боскалид и хлороталонил
WO2011026796A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Basf Se Synergistic fungicidal mixtures comprising lactylates and method for combating phytopathogenic fungi
MX2013006737A (es) 2010-12-20 2013-07-15 Basf Se Mezclas de activos pesticida que comprende compuestos de pirazol.
EP2481284A3 (en) 2011-01-27 2012-10-17 Basf Se Pesticidal mixtures
ES2660555T3 (es) 2011-03-23 2018-03-22 Basf Se Composiciones que contienen compuestos iónicos, poliméricos que comprenden grupos imidazolio
EP2750507A2 (en) 2011-09-02 2014-07-09 Basf Se Agricultural mixtures comprising arylquinazolinone compounds
BR122019015130B1 (pt) 2012-06-20 2020-04-07 Basf Se mistura pesticida, composição, composição agrícola, métodos para o combate ou controle das pragas de invertebrados, para a proteção dos vegetais em crescimento ou dos materias de propagação vegetal, para a proteção de material de propagação vegetal, uso de uma mistura pesticida e métodos para o combate dos fungos fitopatogênicos nocivos e para proteger vegetais de fungos fitopatogênicos nocivos
US20150257383A1 (en) 2012-10-12 2015-09-17 Basf Se Method for combating phytopathogenic harmful microbes on cultivated plants or plant propagation material
CA2894264C (en) 2012-12-20 2023-03-07 BASF Agro B.V. Compositions comprising a triazole compound
US8697753B1 (en) 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
EP2783569A1 (en) 2013-03-28 2014-10-01 Basf Se Compositions comprising a triazole compound
EP2835052A1 (en) 2013-08-07 2015-02-11 Basf Se Fungicidal mixtures comprising pyrimidine fungicides
CN105722833A (zh) 2013-09-16 2016-06-29 巴斯夫欧洲公司 杀真菌的嘧啶化合物
WO2015036059A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
EP2979549A1 (en) 2014-07-31 2016-02-03 Basf Se Method for improving the health of a plant
JP2017538860A (ja) 2014-10-24 2017-12-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 固体粒子の表面荷電を改変するための、非両性の四級化可能な水溶性ポリマー
CN106478391A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 安徽华业香料股份有限公司 一种对异丁基‑β‑氯‑α‑甲基苯丙烯醛的合成方法
CN106365968A (zh) * 2016-08-30 2017-02-01 安徽华业香料股份有限公司 一种银醛香料的合成方法
EP3530116A1 (en) 2018-02-27 2019-08-28 Basf Se Fungicidal mixtures comprising xemium
WO2019166252A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Basf Se Fungicidal mixtures comprising fenpropidin

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2213469A (en) * 1937-09-20 1940-09-03 Abbott Lab Aralkyl morpholines
DE1164152B (de) * 1961-02-22 1964-02-27 Basf Ag Fungizide Mittel
AT312607B (de) * 1971-03-15 1974-01-10 Lilly Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Aminophenylalkylaminen sowie von deren Säureadditionssalzen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2647122A (en) * 1948-10-01 1953-07-28 Sterling Drug Inc Tertiary amines and process of preparing them
US2662886A (en) * 1949-01-28 1953-12-15 Winthrop Stearns Inc Substituted phenylpropylamines
DE1137733B (de) * 1954-06-05 1962-10-11 Chem Fab Promonta G M B H Verfahren zur Herstellung von Aryl- und Thienylmethylphenylalkylaminen
FR1320244A (fr) * 1961-02-22 1963-03-08 Basf Ag Fongicides à usage agricole
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
CH604491A5 (da) 1973-12-14 1978-09-15 Hoffmann La Roche
IL48319A0 (en) * 1974-10-26 1975-12-31 Merck Patent Gmbh Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation
DE2656747C2 (de) 1976-12-15 1984-07-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Morpholinderivate

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2213469A (en) * 1937-09-20 1940-09-03 Abbott Lab Aralkyl morpholines
DE1164152B (de) * 1961-02-22 1964-02-27 Basf Ag Fungizide Mittel
DE1198125B (de) * 1961-02-22 1965-08-05 Basf Ag Fungizide Mittel
AT312607B (de) * 1971-03-15 1974-01-10 Lilly Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Aminophenylalkylaminen sowie von deren Säureadditionssalzen

Also Published As

Publication number Publication date
IE45913B1 (en) 1982-12-29
FR2371436A1 (fr) 1978-06-16
SE7713134L (sv) 1978-05-23
AR223455A1 (es) 1981-08-31
ES473570A1 (es) 1979-05-01
LU78556A1 (da) 1979-02-02
BE861003A (fr) 1978-05-22
PL117153B1 (en) 1981-07-31
IL53411A0 (en) 1978-01-31
ES473567A1 (es) 1979-05-01
JPS5368786A (en) 1978-06-19
BE861002A (fr) 1978-05-22
AU3068877A (en) 1979-05-24
IL53410A0 (en) 1978-01-31
MC1170A1 (fr) 1978-09-25
CH634300A5 (de) 1983-01-31
KE3144A (en) 1981-08-14
IL53410A (en) 1980-11-30
SE437021B (sv) 1985-02-04
FR2371436B1 (da) 1980-06-20
CH635077A5 (de) 1983-03-15
TR20628A (tr) 1982-03-12
DK154556C (da) 1989-04-17
IE45748L (en) 1978-05-22
DE2752135C2 (de) 1986-08-21
SU692537A3 (ru) 1979-10-15
CH634301A5 (de) 1983-01-31
SU702992A3 (ru) 1979-12-05
NL174350B (nl) 1984-01-02
NL7712783A (nl) 1978-05-24
HU181881B (en) 1983-11-28
ES464324A1 (es) 1978-12-16
LU78549A1 (da) 1979-02-02
SE437022B (sv) 1985-02-04
CA1107282A (en) 1981-08-18
GB1584290A (en) 1981-02-11
JPS5612375A (en) 1981-02-06
EG13149A (en) 1980-07-31
ATA866076A (de) 1979-05-15
JPS6026105B2 (ja) 1985-06-21
DE2752096A1 (de) 1978-06-01
DK153544C (da) 1989-01-02
FR2371437A1 (fr) 1978-06-16
HU181113B (en) 1983-06-28
NL174350C (nl) 1984-06-01
ES473568A1 (es) 1979-05-01
IL53411A (en) 1981-12-31
ZA776820B (en) 1978-09-27
NZ185699A (en) 1984-09-28
DK154556B (da) 1988-11-28
IE45913L (en) 1978-05-22
CH635076A5 (de) 1983-03-15
GB1589253A (en) 1981-05-07
AU3076477A (en) 1979-05-24
ES464325A1 (es) 1979-01-01
CH633263A5 (de) 1982-11-30
DK516377A (da) 1978-05-23
NZ185700A (en) 1984-09-28
DE2752135A1 (de) 1978-05-24
PL202309A1 (pl) 1978-10-09
AU517474B2 (en) 1981-08-06
PL107644B1 (pl) 1980-02-29
US4202894A (en) 1980-05-13
US4241058A (en) 1980-12-23
NL7712852A (nl) 1978-05-24
IT1143779B (it) 1986-10-22
MC1171A1 (fr) 1978-09-25
PL202310A1 (pl) 1979-06-04
JPS6241595B2 (da) 1987-09-03
SE7713135L (sv) 1978-05-23
NL189130C (nl) 1993-01-18
NL189130B (nl) 1992-08-17
CH636609A5 (de) 1983-06-15
AU515309B2 (en) 1981-03-26
JPS6026104B2 (ja) 1985-06-21
ES473569A1 (es) 1979-06-01
DE2752096C2 (da) 1990-04-12
IE45748B1 (en) 1982-11-17
JPS5368785A (en) 1978-06-19
DK516477A (da) 1978-05-23
TR19533A (tr) 1979-07-01
FR2371437B1 (da) 1980-01-18
AT354187B (de) 1979-12-27
CA1105932A (en) 1981-07-28
PL110827B1 (en) 1980-08-30
IT1143780B (it) 1986-10-22
ZA776819B (en) 1978-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153544B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede morpholin- eller piperidinderivater
US4202896A (en) N-Benzhydryloxyethyl-N-phenylpropyl-piperazines
US3940386A (en) Substituted cinnamoyl-piperazine-pyridyl compound
US4072686A (en) 1-(3,3,3-Triarylalkyl)-4-phenyl-piperidinealkanols
US4069223A (en) 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
US3804899A (en) 3-alkylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanols and the salts thereof
US4246268A (en) Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
US4294972A (en) 1,2-Disubstituted oxo triazolidine
US3426036A (en) N - (p - phenoxybenzoyl - lower alkyl)-4-phenyl-tetrahydropyridyl derivatives; the corresponding alcohol,carbamate and lower alkylene derivatives
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US3983121A (en) 1-Substituted 4-(β-2-quinolylethyl)piperazines and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl-ethyl analogues thereof
US4342872A (en) 2-(Substitutedpiperidylmethyl) propene and propane nitriles
CA1046515A (en) 1,2-diphenylethanolamine derivatives and their salts and the preparation thereof
US3491097A (en) 3-(piperazinoalkyl)-pyrazoles
US2606195A (en) Aryl pyridyl carbinol ethers
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
US3250767A (en) 1, 1, 2 triaryl ethanes, ethenes and ethanols
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
US5332743A (en) Benzyl and benzhydryl alcohols
EP0052311A1 (en) 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof
US3024234A (en) 4-phenyl-4-alkanoyl-piperidine derivatives
US2566376A (en) Beta-tertiary aminoethanol ethers of diaryl pyridyl carbinols
US3965106A (en) 3-Phenoxypropylamine derivatives
US3252996A (en) Alpha-pyrrolidinomethyl valero and caprophenones
US3637675A (en) Piperidyl and pyridyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired