HU181113B - Process for preparing piperidine and morpholine derivatives - Google Patents

Process for preparing piperidine and morpholine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181113B
HU181113B HU77801054A HU105477A HU181113B HU 181113 B HU181113 B HU 181113B HU 77801054 A HU77801054 A HU 77801054A HU 105477 A HU105477 A HU 105477A HU 181113 B HU181113 B HU 181113B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
piperidine
methyl
reaction
Prior art date
Application number
HU77801054A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Pfiffner
Klaus Bohnen
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU181113B publication Critical patent/HU181113B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/04—Nitrogen directly attached to aliphatic or cycloaliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds containing nitrogen-to-oxygen bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C07C47/23—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C07C47/232—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új piperidin- és morfolin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az 1 320 244 számú francia szabadalmi leírásban többek között a nitrogénatomon alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-alkil-, cikloalkil-, aril- vagy alkil-aril-helyettesítőt hordozó és a mezőgazdaságban fungicid szerek hatóanyagaként felhasználható morfolin-származékokat generikusan írtak le. Az említett irodalmi helyen azonban példaszerűen egyetlen N-aril-alkil- morfolin-származék sem került ismertetésre. A találmányunk szerinti eljárással előállítható morfolin-származékokat sajátos helyettesítések jel^_ lemzik, melyekre az idézett francia szabadalmi leírásban utalás sem történt. Az idézett irodalmi helyen egyébként az ott leírt vegyületek gyógyászati felhasználásáról sem történt említés.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletü vegyületek (mely képletben
R jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 6 vagy 7 szénatomos cikloalkil-csoport,
9—12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, fenilvagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport;
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R4,R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom;
Z jelentése 0 vagy 1;
és a pontozott vonallal jelölt kötések adott esetben hidrogénezve lehetnek, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R tercier-butil-csoportot képvisel, úgy Rj 2-4 szénatomos alkil-csoportot és/vagy R2 2-8 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és a bázikus (I) általános képletü vegyületek sóinak 10 előállítására.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen 1—4 szénatomos alkilcsoportok (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilvagy tercier-butil-csoport) értendők, feltéve, hogy 15 mást nem közlünk.
A 4—9 szénatomos alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén csoportok lehetnek (pl. butil-, izobutil-, tercier-butil-, neopentil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,1-dimetil-pentil-, 1,1 -dietil-propil-, 20 1,1-dimetil-butil-, l-izopropil-3-metil-but-l-il-, 1-etil-1-metil-butil-csoport stb.). A cikloalkil-alkil-csoportok előnyösen elágazóláncú alkilcsoportokat tartalmaznak.
A „fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportok” fenil25 -gyűrűje egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal és kis szénatomszámú alkil-lánca egy vagy két kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítve lehet (pl. benzil-, feniletil-, kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített ben#]-, mint pl. metil-ben30 zi* 1' vagy dimetil-benzil; továbbá naftil-metil-csoport
-1181113 vagy pl. 2-fenil-propan-2-il- vagy 1-fenil-l-etil-csoport).
A bázikus (I) általános képletü vegyületek szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek. A sóképzéshez előnyösen hidrogénhalogenidek (pl. sósav vagy hidrogénbromid), foszforsav, salétsomsav, egy- vagy kétértékű karbonsavak és hidroxikarbonsavak (pl. ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav és tejsav) továbbá szulfonsavak (pl. 1,5-naftalin-diszulfonsav) alkalmazhatók. A sók előállítása önmagában ismert módon történik.
Találmányunk az (I) általános képletü vegyületek és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy
a) valamely (II) általános képletü halogenidet (mely képletben R, Rí, R2 és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletnél megadott és Y klór-, bróm- vagy jódatom) valamely (III) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékkal (mely képletben R4, Rs, R6 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott) reagáltatunk iners oldószerben, valamely bázis jelenlétében, előnyösen 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten; vagy
b) valamely (IV) általános képletü alkén-vegyületben (mely képletben R, R!, R2, R4,R5,R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletnél megadott) az alifás kettőskötést katalitikusán hidrogénezzük - előnyösen valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében, iners oldószerben, előnyösen 0-50 °C-os hőmérsékleten - vagy hangyasavval - előnyösen oldószer nélkül, 0-100 °C-os hőmérsékleten - redukáljuk; vagy
c) valamely (VI) általános képletü benzol-származékot (mely képletben R, Rj, R2, R4, R5, R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötés jelentése az (I) általános képletnél megadott) katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, előnyösen platina vagy palládium jelenlétében, valamely oldószerben; vagy
d) valamely (VII) általános képletü piperidinvagy morfolin származékot [mely képletben R, Rí , R2, R4, Rs, R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletben megadott] hidrogénperoxiddal - valamely oldószerben, előnyösen egy alkoholban, előnyösen 0—50 °C-on reagáltatunk; vagy valamely persavval - valamely oldószerben, előnyösen egy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen 0—50 °C-os hőmérsékleten — kezelünk;
és kívánt esetben egy, az a)—d) eljárások valamelyike szerint előállított bázikus jellegű (I) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékot valamely savval önmagában ismert módon történő reagáltatással sójává alakítunk;
és egy ily módon kapott (I) általános képletü .piperidin- vagy morfolin-származékot izolálunk.
Az alábbiakban említésre kerülő római számok a fentiekben megadott szerkezeti képletekre és/vagy a reakciósémákban szereplő szerkezeti képletekre és/vagy a kiindulási anyagok előállításánál megadott szerkezeti képletekre vonatkoznak. Az A- és B-reak2 ciósémában a szövegben megadott képleteket részben összefoglaljuk. így pl. az (I) általános képlet az A-reakciósémában megadott valamennyi képletet magában foglalja [kivéve a (Ha), (Ilb) és (IV) általános képletet]. Az A- és B-reakciósémában, R, R1( R2, R4, R5, R6, X és a pontozott vonalak jelentése az (I) általános képletnél megadott és Y jelentése a (II) általános képletnél megadott.
A B-reakciósémában Et etil-csoportot és Ac acetil-csoportot jelent.
Az a) eljárás szerint egy (II) általános képletü halogenidet valamely (III) általános képletü aminnal iners oldószerben reagáltatunk. Reakcióközegként előnyösen valamely étert (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen valamely bázis (pl. trietilamin vagy a (III) általános képletü amin feleslege) jelenlétében végezhetjük el.
Amennyiben kiindulási anyagként egy (Ha) általános képletü halogenidet alkalmazunk, oldószerként előnyösen dietilétert használhatunk. A reakciót előnyösen 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Különösen előnyösen forralás közben dolgozhatunk.
Amennyiben az amin-komponens alkilezését egy (Ilb) általános képletü vegyülettel végezzük el, iners oldószerként előnyösen magas forráspontú alkoholokat - különösen előnyösen etilénglikolt vagy glicerint — alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 50—150°C-on végezhetjük el. Célszerűen etilénglikolos közegben, 100-110 °C-os hőmérsékleten dolgozhatunk.
A b) eljárás szerint egy (IV) általános képletü vegyületet katalitikusán hidrogénezünk vagy hangyasavval redukálunk. Katalizátorként különösen előnyösen nemesfém-katalizátorokat (pl. platina, palládium - adott esetben szénre lecsapott palládium) vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk. Igen előnyösnek bizonyult a palládium-szén katalizátor. Iners oldószerként szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk. Igen előnyös reakcióközeg a toluol. A reakciót előnyösen 0-50 °C-on, különösen előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az enamin hangyasav redukcióját előnyösen oldószer nélkül hajthatjuk végre. A hangyasavat — szükség esetén hűtés közben — 0-100 °C-on, előnyösen 50-70 °C-os hőmérsékleten csepegtetjük az enaminhoz.
A c) eljárás szerint egy (VI) általános képletü vegyületet katalitikusán hidrogénezünk. Katalizátorként előnyösen platinát vagy palládiumot alkalmazhatunk. Reakcióközegként vizet vagy alkoholokat alkalmazhatunk. A lehetséges hidrogenolízis elkerülése céljából a reakcióelegyhez legalább egy ekvivalens savat - előnyösen sósavat — adunk. Amennyiben perhidrogénezést kívánunk elérni, úgy a hidrogénezést platina-katalizátor és perklórsav-adalék jelenlétében jégecetben végezzük el. Ilyen körülmények között az aromás rész teljesen redukálódik.
A d) eljárás szerint egy (VII) általános képletü vegyületet hidrogénperoxiddal vagy valamely persavval kezelünk. Amennyiben kiindulási anyagként egy (VHa) általános képletü vegyületet — lásd A-reakcióséma - alkalmazunk, a reakciót hidrogénperoxid-2181113 dal végezzük el. Oldószerként alkoholokat (pl. metanolt, etanolt vagy izopropanolt — utóbbi oldószer előnyös) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 0-50 °C-on, különösen előnyösen 40 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el.
(la) vagy (VHb) általános képletü kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciót hidrogénperoxiddal vagy valamely persavval hajthatjuk végre, azonban a reakciót előnyösen persavakkal (pl. perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, peradipinsav) vagy hidrogénperoxiddal a megfelelő savban vagy savanhidridben végezhetjük el. A persavas reakciónál oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot, kloroformot vagy etilénkloridot) alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet a hidrogénperoxidos reakciónál megadott érték lehet.
Az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik az R helyén 1,1-dimetil-propil-csoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletü vegyületek további előnyös csoportjában R fenil-csoportot képvisel.
Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-piperidin; l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-3-metil-piperidin;
l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-3,5-dimetil-piperidin;
4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propilJ-
-2,6-dimetil-morfolin;
-[ 3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-propilj-piperidin;
l-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-propil]-3-metil-piperidin;
l-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-propilj-3,5-dimetil-piperidin;
4-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-propilj-2,6-dimetil-morfolin;
4-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-2-propenil]-2,6-dimetil-morfolin;
l-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-2-propenilj-piperidin;
l-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-2-propenil]-3-metil-piperidin;
l-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-2-propenil]-3,5 -dimetil-piperidin;
l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-2-propenilj-piperidin;
l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-2-propenil]-3-metil-piperidin;
l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-2-propenil]-3,5 -dimetil-piperidin;
4-[ 3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-2-propenil]-2,6-dimetil-morfolin;
l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-propil]-piperidin;
l-[3-(p-tercier-ainil-fenil)-2,3-dimetil-propil]-
3-metil-piperidin;
l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-propil]-3,5-dimetil-piperidin;
4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-propü]-2,6-dimetil-morfolin;
1' / 3-[p-( 1,1 -dime til-pr opil)-fenil] -2-metil-propil/-3-metil-pi peridin;
-/ 3 -[ p-( 1,1 -dime til- pe nt il)-fenil] -2-metilpropil/-3-metil-piperidin;
/3-[ -p-( 1,1 -dimetil-pentil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidin;
[ 3-(4-b ifenilil)-2-met il-propil] -2,6-dimetil-morfolin; l/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2metil-propil/-piperidin;
·/ 3-[ p-(a ,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-me tilpropil/-3-metil-piperidin;
/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metilpropil/-3,5-dimetil-piperidin;
4/3-[p-(a/ü-dimetil-benzil)-fenil]-2-metilpropil/-2,6-dimetil-morfolin;
/3-[p-(α,α-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetil-2-ρropenil/-3,5-dimetil-piperidin;
^-[ρ-ία,α^ΐπιεΙΐΙώεηζίΐχβηΐΙ^^^ΐΊΐείίΙ-ρΓορΐΙ/^,ό-άϊιηβΐίΙ-ρΐρβι^ΐη;
/3-[4-(l-ciklohexil-l-metil-etil)-ciklohexilJ-2-metil-propil/-piperidin;
4· /3-[4-( 1 -ciklohexil-1 -metil-etil)-ciklohexil] 2-me til-p r opil/-2,6- dimetil-morfolin; l-/3-[p-(l-ciklohexil-l-metil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidin;
-/3-[ p< 1 -ciklohexil- l-metil)-fenil]-2-metil- pr opil/-3,5 -dimetil-piperidin;
4-/3-[p-(l-ciklohexil- l-metil)-fenil]-2-metil-propil/-2,6-dimetil-morfolin.
A (II), (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletü kiindulási anyagok részben újak.
A (VI) és (VII) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü aminoknak egy (II) vagy (V) általános képletü halogeniddel történő alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést az a) eljárás-változatnál megadott módon végezhetjük el. A halogenideket a megfelelő (VIII) vagy (Vilid) általános képletü alkoholokból foszforhalogenidekkel (pl. foszfortribrolniddal, foszfortrikloriddal, foszforpentabromiddal vagy foszforpentakloriddal) adott esetben tercier-bázis jelenlétében önmagában ismert módon történő reagáltatással állíthatjuk elő.
A (Vili) vagy (Vilid) általános képletü alkoholokat a (IX) vagy (X) általános képletü vegyületekből megfelelő komplex hidridekkel önmagában ismert módon történő redukcióval állíthatjuk elő. A (IX) általános képletü vegyületek redukcióját pl. bórhidridekkel (pl. nátriumbórhidriddel) vagy alanátckkal (pl. lítiumalumíniumhidriddel) végezhetjük el. A (X) képletü vegyületeket előnyösen lítiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk. A (IX) és (X) általános képletü vegyületeket a (XI) általános képletü aldehidekből illetve ketonokból Wittig-, Horner- vagy Reformatsky-reakcióval állíthatjuk elő (lásd B-reakcióséma).
A Wittig- és Horner-reakciót pl. a Synthesis (1974) 122 ff irodalmi helyen leírt módon végezhetjük el. Ebben a közleményben a vonatkozó szekunder irodalmi helyet is idézik. A Reformatsky-reakció pl. a Bull. Soc. Chim. Francé (1961) 2145 ff közleményben került ismertetésre. Ebben a közleményben megadják a Reformatsky-reakció részletes bibliográfiáját is.
-3181113
Az R2 és R3 helyén alkil-csoportot vagy Rj helyén alkil-csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IXa) általános képletü vegyületek előállítása egy (XII) általános képletü aldehid és egy (XVI) általános képletü keton vagy aldehid önmagában ismert módon végrehajtott Qaisen-Schmidt-kondenzációjával történik. A reakció irodalmi helye „Namenreaktionen dér organischen Chemie” Dr. Alfréd Hüthig Verlag GmbH, Heidelberg 1961, 94. oldal.
A (IXc) általános képletü vegyületeket a (XIII) általános képletü vegyületekből önmagában ismert módon történő elszappanosítással állíthatjuk elő. A reakciót pl. a Bull. Soc. Chim. Francé (1961) 1194 ff irodalmi helyen leírt módon végezhetjük el. A (XIII) általános képletü vegyületeket a (XV) és (XIV) általános képletü vegyietekből Friedel-Crafts reakcióval ugyancsak önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ez utóbbi Friedel-Crafts reakciót a korábbi irodalmi helyeken leírt példák szerinti módszerekkel analóg módon végezhetjük el.
A (Vilid) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon oxidáljuk a (IXb) általános kép· letű vegyietekké. Ilyen típusú reakciót pl. a J. Org Chem. 39, 3304 (1974) közleményben írták le.
A (IXb) vagy (IXc) általános képletü vegyieteket Grignard-reakcióval önmagában ismert módon (VlIIb) vagy (VIIIc) általános képletü vegyietté alakíthatjuk. R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IXa) általános képletü vegyietek felhasználása esetén R3 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (VlIIb) általános képletü vegyieteket kapunk a Grignard-reakcióval. A Grignard-reakciót pl. a „Grignard Reactions of Nonmetallic Substrates” Verlag Prentice Hall Inc. New York (1954) monográfiában leírt módon hajthatjuk végre.
A (IXa), (IXb), (Villa) és (VlIIb) általános képletű vegyieteket önmagában ismert módon alakíthatjuk a (IXc) és (VIIIc) általános képletü vegyietekké úgy, hogy a nevezett kiindulási anyagot valamely alkoholban (előnyösen metanolban vagy etanolban) adott esetben víz és vízoldható szervetlen bázis (pl. nátrium- vagy káliumkarbonát vagy kalciumhidroxid) jelenlétében oldjuk és palládium/szén jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük.
A (IV) általános képletü vegyieteket egy (IXc) általános képletü aldehid és valamely (III) általános képletü vegyiét reakciójával állíthatjuk elő (lásd B-reakcióséma). A (IXc) általános képletü aldehidet fölös mennyiségű (III) általános képletü szekunder aminnal elegyítjük és benzol-toluol elegyben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a képződő vizet azeotrop úton ledesztilláljuk. [Lásd „Advances in Organic Chemistry” 4. kötet 9 ff oldal, Intersciences Publishers New York, London (1963)].
Kiindulási anyagként előnyösen az alábbi (IXb) és (IXc) általános képletü vegyieteket alkalmazhatjuk: p-tercier-amil-a^3-dimetil-fahéj aldehid; p-(a,a-dimetil-benzil)-aj3-dimetil-fahéjaldehid;
3-(p-izobutil-fenil)-2-metil-propionaldehid;
3-(p-neopentil-fenil)-2-metil-propionaldehid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehid;
3-[p-( 1,1 -dimetil-pentil)-fenil]-2-metil-propíonaldehid;
3-[p-(l ,1 -dietil-propil)-fenil]-2-metil-propionaldehid;
3-[ p-tercier-b util-fenil)-2-et il-propionaldehid;
3-(p-tercier-butil-fenil)-2-izopropil-propionaldehid;
3-(p-ciklohexil-fenil)-2-metil-propionaldehid;
3-bifenilil-2-metil-propionaldehid;
3-(p-tercier-butil- fenil)-2-oktil-propionaldehid;
3-[ p-( 1 -propil-1 -metil-pentil)-fenil]-2-metil-propionaldehid;
3-[p-(l-etil-l-metil-butil)-fenil]-2-metil-propionaldehid;
3-[p-( 1,2-dimetil-propil)-fenil]-2-metil-propionaldehid;
3-[p-(l -izopropil-3-metil-butil)-fenil]-2-metil-propionaldehid;
3-[ p-(a ,α-dimetil-b enzil)-fenil] -2-metil-propionaldehid;
3-[4-( 1 -ciklohexil-1 -metil-etil)-ciklohexil]-2-metil-propionaldehid;
3-[ p-(l -ciklohexil-1 -metil)-fenil]-2-metil-propionaldehid.
(Ha) általános képletü kiindiási anyagként előnyösen az alábbi vegyieteket alkalmazhatjuk:
3-(p-tercier-amil-fenil)-l-metil-allilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-allilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-3-metil-allilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-1,2-dimetil-allilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-l,3-dimetil-allilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-allilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-l,2,3-trimetil-allilbromid;
3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-allilbromid;
3-[-p-(a/x-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetil-allilbromid.
(Ilb) általános képletü kiindulási anyagként előnyösen az alábbi vegyieteket alkalmazhatjuk:
3-(p-tercier-amil-fenil)-l-metil-propilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-3-metil-propilbromid;
3-(p-tercier-amil- fenil)-1,2-dimetil-propilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-l,3-dimetil-propilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-propilbromid;
3-(p-tercier-amil-fenil)-l,2,3-trimetil-propilbromid;
3-(4-tercier-amil-fenil)-2-metil-propilbromid;
3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetil-propilbromid.
(IV) általános képletü kiindulási anyagként előnyösen az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk:
-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-1 -propenilj-piperidin;
l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-l-propenil]-3-metil-piperidin;
-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-1-propenil]-3,5-dimetil-piperidin;
4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-1 -propenil]-2,6-dimetil-morfolin;
l-/3-[p-(l,l-dietil-propil)-fenil]-2-metil-1 -propenil/-3-metil-piperidin;
-/ 3 -[ p-( 1,1 -dimetil-propil)-fenil ]-2-metil-1 -propenil)-3-metil-piperidin; 15
-j3-[ p-( 1,1 -dimetil-propil)-fenil]-2-metil-1 -propenil/-piperidin; 4-[3-(4-bifenilil)-2-metil-l-propenil]-2,6-dimetil-morfolin;
-13-[ p<a ,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil- 20
-propenil/-piperidin;
l-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-1 -propenil/-3-metil-piperidin; l-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil- l-propenil(-3,5-dimetil-piperidin; 25
4-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-
-l-propenil/-2,6-dimetil-morfolin;
-/3-[ p-( 1 -ciklohexil-1 -metil)-fenil] -2-metil-1-propenilj-piperidin;
l-/3-[p-(l-ciklohexil- l-metil)-fenil]-2-metil- 30
-1 -propenil/-3,5-dimetil-piperidin;
4-/3-[ p-(1 -ciklohexil-1 -metil)-fenil] -2-met il-
-1 -propenil/-2,6-dimetil-morfolin.
A (IV) általános képletü vegyületek izolálása nem 35 szükséges. E vegyületeket feldolgozás nélkül hangyasav hozzáadásával vagy hidrogénezéssel közvetlenül a (VHb) általános képletü vegyületekké alakítjuk.
Az (I) általános képletü vegyületeket fungicid hatásuk révén gombák és élesztők (pl. Candida, Tri- 40 chophyta és Histoplasma fajok) által előidézett fertőzések ellen is alkalmazhatjuk. A készítmények különösen Candida-fajok (pl. Candida albicans) ellen hatásosak és felületi bőr- és nyálkahártya-fertőzések (különösen a nemi traktusokban pl. Candida által 45 okozott vaginitis) kezelésére előnyösen alkalmazhatók. A készítmények helyi kezelésre alkalmazhatók pl. kenőcsök, cseppek, kúpok, ovula vagy más megfelelő alakban.
A gyógyászati készítmények előállítása a ható- 5θ anyag és szokásos iners szerves vagy szervetlen hordozóanyagok (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) és adalékanyagok, konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, 55 az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek stb. összekeverésével történik.
Az adagolást az adott eset szükségletei szabályozzák; előnyösen adagolhatunk néhány napon át naponta 1—2 db, 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát. 60 A kenőcsök hatóanyagtartalma célszerűen 0,3—5%, előnyösen 0,5-2%, különösen előnyösen 0,5—1%.
A hatóanyag dozírozását és hatékonyságát az alábbi kísérleti jelentéssel igazoljuk és az I. táblázattal mutatjuk be. 65
a) -teszt. Candida albicans in vitro
Módszer: Candida albicans H 29 törzs (élesztőformában) standardizált szuszpenzióját (kb. 300 sejt/ml, a tenyészet beindulásához szükséges minimális csíraszám ötvenszerese) - különböző tesztvegyület-oldatokkal egyszerre — elfolyósított és 50 °C-ra hűtött Rowley és Huber féle agar-táptalajokba öntjük. A teszt-vegyületet vízben vagy polietilénglikolban (Carbowax 400) oldjuk. A vízben és polietilénglikolban oldhatatlan hatóanyagokat finoman szuszpendáljuk. A készítmények végkoncentrációja a táptalajban 100, 10 és 1 mcg/ml, a polietilénglikol végkoncentrációja 5%. A tenyésztés ideje 7 nap 37 °C-on.
Kiértékelés: A gombanövekedést szabad szemmel olvassuk le.
Eredmények: A gomba növekedését teljesen gátló minimális koncentrációt (MIC) mcg/ml-ben adjuk meg. Néhány (I) általános képletü hatóanyaggal kapott eredményt az I. táblázatban foglaljuk össze.
b) -teszt. Trichophyton mentagrophytes in vitro
Módszer: Trichophyton mentagrophytes 109 törzs konidiumainak (spóráinak) élesztőformában levő standardizált szuszpenzióját (a tenyészet beindulásához szükséges mimimális csíraszám kb. ötvenszerese) - a megfelelő teszt-vegyület oldatokkal egyidejűleg — elfolyósított és 50 °C-ra lehűtött Rowley és Huber féle agar-táptalajokba öntjük. A teszt-vegyület oldatát vízzel vagy polietilénglikollal (Carbowax 400) készítjük el. A vízben és polietilénglikolban oldhatatlan teszt-vegyületeket finoman szuszpendáljuk. A teszt-vegyület koncentrációja a táptalajban 100, 10, 1, 0,1 és 0,01 mcg/ml, a polietilénglikol végkoncentrációja 5%. A tenyésztést 7 napon át 37 °C-on végezzük.
Kiértékelés: A gombanövekedést szabad szemmel olvassuk le.
Eredmények: A gombanövekedést teljesen gátló minimális hatóanyag-koncentrációt (MIC) mcg/ml-ben adjuk meg. Néhány (I) általános képletü vegyülettel kapott eredményt az I. táblázatban foglalunk össze.
c) -teszt. Histoplasma capsulatum in vitro
Módszer: Histoplasma capsulatum Hist 2 törzs élesztőformájának standardizált szuszpenzióját (a tenyészet beindulásához szükséges minimális csíraszám kb. ötvenszerese) - a megfelelő teszt-vegyület oldatokkal együtt egyidejűleg - elfolyósított és 50 °C-ra lehűtött Rowley és Huber féle agar-táptalajokba öntjük. A teszt-vegyület vizes vagy polietilénglikolos (Carbowax 400) oldatait alkalmazzuk. A vízben és polietilénglikolban oldhatatlan teszt-vegyületeket finoman szuszpendáljuk. A teszt-vegyület végkoncentrációja a táptalajban 100, 10, 1, 0,1 és 0,01 mcg/ml, a polietilénglikol végkoncentrációja 5%. A tenyésztést 12 napon át 28 °C-on végezzük.
Kiértékelés: A gombanövekedést szabad szemmel olvassuk le.
Eredmények: A gombanövekedést teljesen gátló minimális teszt-vegyület koncentrációt (MIC) mcg/ml-ben adjuk meg. Néhány (I) általános képletü vegyülettel kapott eredményt az I. táblázatban foglalunk össze.
-511
I. táblázat
Hatóanyag MIC (gg/ml)
Candida albicans Trichophyton mentagr. Histoplasma capsulatum
l-[3-(p-izobutil-fenil)-2-metil-propil]-piperidin 10 1 1
1 -[ 3-(p-terder-amil-fenil)-2-metil-propüj-piperidin 10 0,01 0,01
l-/3-[p-(a/x-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil- -propil/-piperidin 10 1 0,01
4-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil- -propil/-2,6-dimetil-morfolin 0,01 1 0,01
4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-2,6-dimetil-morfolin 1 0,1 0,1
1 -/3-[ p< 1,1 -dimetil-pentil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidin 1 0,1 0,01
1 -/3-[p-( 1,1 -dimetil-pentil)-fenil] -2-metil-propil/-3-metil-piperidin 1 1 0,01
1 -/3-[p-(a ,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-me til- -propil/-3-metil-piperidin 1 1 0,01
l-/3-[p-(l,2-dimetil-propil)-fenil]-2-metil- -propil/-piperidin 10 1 0,1
MIC = minimális gátlási koncentráció.
A megadott értékek többnyire maximális értékek, azaz a minimális gátlási koncentráció ennél kisebb is lehet.
Az (I) általános képletü hatóanyagokat tartalmazó készítmények a fentiekben igazolt antimikotikus ha· 40 tást „in vivő” tesztekben is kifejtik.
Találmányunk további részleteit az alábbi példák-i bán ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra: korlátoznánk. 45
I. Az alábbi példákban az (I) általános képletü hatóanyagok előállítását mutatjuk be.
50
1. példa
21,8 g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 11,3 g piperidin 15 ml toluollal képezett elegyét vízelválasztóval ellátott lombikban nitrogén- 55 -atmoszférában a vízlehasadás abbamaradásáig (6 óra) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten keverés közben 6,9 g hangyasavat csepegtetünk, miközben a hőmérséklet 36—40 °C-ra emelkedik. A reakcióele- 60 gyet 2 órán át 75 °C-on melegítjük. A lehűtött oldathoz 50 ml 2 n sósavat adunk, a toluolos oldatot elválasztjuk, a vizes-sósavas fázist 40 ml 6 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 65 vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztillálása után tiszta l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-piperidint. kapunk. Fp.: 160 “C/0,15 Hgmm.
Kitermelés: 70%.
2. példa
30 g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 137 g 2,6-dimetil-morfolin 100 ml toluollal képezett elegyét vízválasztóval ellátott lombikban nitrogén-atmoszférában 16 órán át a vízkilépés abbamaradásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 17,5 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletből a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A maradék desztillációja után tiszta 4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil- propil]-2,6-dimetü-morfolint kapunk. Fp.: 134 °C/0,036 Hgmm. Kitermelés: 82%.
A fenti eljárással analóg módon
3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 1 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel 1 - [ S-íp-tercier-amil-fenilj^-metil-propilj-S-metil-piperidint (fp.: 164 °C/0,15 Hgmm);
-613
3- (p-neopentil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel
4- [3-(p- neopentil-fenil)-2-metil-propil]-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 13O°C/O,O55 Hgmm);
3-(p-neopentil-fenil)-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[3-(p-neopentil-fenil)-2-metil-propil]-piperidint (fp.: 104°C/ /0,09 Hgmm);
3-(p-neopentil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[3-(p-neopentil-fenil)-2-metil-propil]-3-metil-piperidint (fp.: 119 °C/0,09 Hgmm);
3-(p-izobutil-fenil)-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[3-(p-izobutil-fenil)-2-metil-propil]-piperidint (fp.: 105—110 °C/ /0,028 Hgmm);
3- (p-izobutil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel
4- [ 3-(p-izobutil-fenil)-2-metü-propil]-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 92-95 °C/0,024 Hgmm);
- [ p-(l ,l-dimetil-pentil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-/3-[p-(l ,l-dimetil-pentil)-fenil]-2-metil -propil/-piperidint (fp.: 135-136 °C/O,O35 Hgmm);
- [ p-( 1,1 -dimetil-pentil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-/3-[p-l,l-dimetil-pentil)-fenil]- 2-metil-propil/-3-metil-piperidint (fp.: 132—133 °C/O,O35 Hgmm);
3- [p-( 1,1 -dietil-propil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-/3-[p-(l,l-dietil-propil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidint (fp.: 158 °C/0,07 Hgmm);
3-[ p-( 1,1 -dietil-propil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-/3-[p-(l ,l-dietil-propil)-fenil]-2-metil-propil/-3-metil-piperidint (fp.: 132 dC/0,05 Hgmm);
3-p-bifenilil-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-(3-bifenilil-2-metil-propiiypiperidint (fp.: 149-151 °C/0,02 Hgmm);
3-p-bifenilil-2-metil-propionaldehid és 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-(3-bifenilil-2-metil-propil)-3-jnetil-piperidint (fp.: 154-155 °C/ /0,02 Hgmm);
3-(p-tercier-butil-fenil)-2-etil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel 1(3-(p-tercier-butil-fenil)-2-etÍl-propil]-piperidint (fp.:
107-110 °C/0,02 Hgmm);
3-(p-tercier-butil-fenil)-2-etil-propionaldehid és 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[3-(p-tercier-butil-fenil)-2-etil-propil]-3-metil-piperidint (fp.: 119-122 °C/0,022 Hgmm);
3-(p-tercier-butil-fenil)-2-izopropil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[2-(p-tercier-butil-benzil)-3-metil-butil]-piperidint (fp.: 107-108 °C/0,02 Hgmm);
3-(p-tercier-butil-fenil)-2-izopropil-propionaldehid és 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel
1- [2-(p-tercier-butil-benzil)-3-metil-butil]-3-metil-piperidint (fp.: 110-115 °C/0,02 Hgmm);
2<p-tercier-butil-benzil)-dekanál és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[2-(p-tercier-butil-benzil)-decil]-piperidint (fp.: 150—153 °C/0,023 Hgmm);
2- (p-tercier-butil-benzil)-dekanál és 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[2-(p-tercierbutil-benzil)-decil]-3-metil-piperidint (fp.: 147—
-152 °C/0,023 Hgmm);
3- (p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 3,5-
-dimetil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[3-{p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-3,5-dimetil-piperidint (fp.: 135 °C/0,05 Hgmm);
3-[p-(l-etil-l-metil-butil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel 1 '/3-[p-(l -etil- l-metil-butil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidint (fp.: 137 °C/0,05 Hgmm);
3-[p-(l -etil-1 -metil-butil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel 4-/3-[p-(l-etil-l-metil-butil)-fenil]-2-metil-propil/- 2,6-dimetil-morfolint (fp.: 143 °C/0,05 Hgmm);
- [ p-( 1,2-dimetil-propil-fenil]-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel 1 - / 3 -[p-( 1,2-dime til-propil)-fenil] -2-metil-propil/-piperidint (fp.: 106 °C/0,04 Hgmm);
- [p-(l ,2-dimetil-propil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel 4-/3-[p-( 1,2-dimetil-propil)-fenill-2-metil-propil/- 2,6-dimetil-morfolint (fp.: 110°C/0,04 Hgmm);
[p-(l-izopropil-3-metil-butil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-/3-[p-(l-izopropil-3-metil-butil)-fenil]- 2-metil-propil/-piperidint (fp.: 117 °C/0,08 Hgmm);
3[p-(l-izopropil-3-metil-butil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel 4-/3-[p<l-izopropil-3-metil-butil)-fenil]-2-metil-propil/-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 120 °C/ 55 /0,08 Hgmm);
3- [ p-α ,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel 1 - / 3 -[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propil/-pipe60 ridint (fp.: 162 °C/0,03 Hgmm);
- [p-(oí,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel 1 -/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propil/-365 -metil-piperidint (fp.: 167 °C/0,04 Hgmm);
-7181113
3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel 4-/3-[p-(űí,űÍ-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil- propil/-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 162 °C/0,04 Hgmm);
3-[p-(2-ciklohexil-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-2-metil- propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénez éssel l-/3-[p-(2-ciklohexil-1, l-dimetil-etil)-fenil]-
2- metil-propil/-piperidint (fp.: 175 “C/0,035 Hgmm);
3- [p-(2-ciklohexil-l,l-dimetil-etil)-fenil]-2-metil-propi- onaldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel 4-/3-[p-(2-ciklohexil-1,1 -dimetil-etil)-fenil]-2-metil-propil/-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 165 °C/O,O35 Hgmm); 5
3-[p-(l-propil-l-metil-pentil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel
- / 3 - [ p-(l -propil-l-metil-pentil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidint (fp.: 137 °C/0,035 Hgmm); 20
3-[p-(l -propil-1 -metil-pentil)-fenil]-2-metil-propion-( aldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezé ssel 4-/3-[ p-( 1 -propil-1 -metil-pentil)-fenil]-
2- metil-propil/-2,6-dimetil-ín(?ölfolint (fp.: 158°CL25 /0,04 Hgmm);
3- [p-(l-propil-l-metil-pentil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 3,5-dimetil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-/3-[p-(l-propil-l-metil-pentil)-fenilj-30 -2-metil- propil/-3,5-dimetil-piperidint (fp.: 144 °Cj /0,04 Hgmm);
- [ p - (1 -ciklohexil-1 -metil)-fenil] -2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezésseli5 1 - /3-[ρ(1 -ciklohexil-1 -metil)-fenil]-2-metil- propil/-piperidint (fp.: 140 °C/0,04 Hgmm);
3-[p-(l-ciklohexil-l-metil)-fenil]-2-metil-propionaldehid és 3,5-dimetil-piperidin reakciójával, majd hidro- 10 génezéssel 1 -/3-[p-(l -ciklohexil-1 -metil)-fenil]-2-metil-propil/-3,5-dimetil-piperídint (fp.: 130°C/0,04
Hgmm);
3-[ p-(l-ciklohexil-l-metil)-fenil]-2-metil-propionaldehíd és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel 4-/3-[p-(l-ciklohexil-l -metil)-fenil]-2-metil-propil/-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 160 °C/0,07
Hgmm);
>0
3-(4-bifenilil)-3-metil-propionaldehid és 3-etil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[3-(4-bifenilil)-2- metil-propil]-3-etil-piperidint (fp.: 174°C/0,04 Hgmm);
3-(4-bifenilil)-2-metil-propionaldehid és 2,6-dimetil-morfolin reakciójával, majd hidrogénezéssel 4-[3-(4-l -bifenilil)-2-metil-propil]-2,6-dimetil-morfolint (fp.:: 160 °C/0,05 Hgmm);
3-(p-benzil-fenil)-2-metil-propionaldehid és piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel l-[3-(4-benzil-fenil)-2-metil-propil]-piperidint (fp.: 147 °C/0,04 'Hgmm); 55
3- (p-benzil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 2,6-dimetil-morfoljn reakciójával, majd hidrogénezéssel
4- [3-(4-benzil-fenil)-2- metil-propil]-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 155 °C/0,04 Hgmm) állítunk elő.
3. példa
45,2 g 3,5-dimetil-piperidin és 200 ml vízmentes éter oldatához 62 g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil- allilbromid és 150 ml éter oldatát csepegtetjük és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló 3,5-dimetil-piperidin-hidrobromidot leszűrjük és éterrel mossuk. Az éteres oldatot 2 n sósavval extraháljuk és 50%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos-vizes oldatot éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ledesztillálva tiszta l-[3-(p-tercier-amil- fenil)-2,3-dimetil-2-propenil]-3,5-dimetil-piperidint kapunk. Fp.: 155 °C/0,04 Hgmm.
Kitermelés: 83%.
A fenti eljárással analóg módon
3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-allilbromid és
2,6-dimetil-morfolin reakciójával 4-[3-(p-tercier-amilfenil)-2,3-dimetil-2-propenil]-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 152 °C/0,05 Hgmm);
3-(p-ciklohexil-fenil)-2-metil-allilbromid és piperidin reakciójával l-[3-(p-ciklohexil-fenil)-2-metil-2- propenil]-piperidint (fp.: 165 °C/0,01 Hgmm);
- [ p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetil-allilbromid és 3,5-dimetil-piperidin reakciójával l-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetil-2-propenil/-3,5-dimetil-piperidint (fp.: 176—178 °C/0,04 Hgmm);
3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-allilbromid és piperidin reakciójával l-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-2-propenil]-piperidint (fp.: 110—118 °C/ /0,023 Hgmm);
3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-allilbromid és
2,6-dimetil-morfolin reakciójával 4-[3-(4-tercier-amilciklohexil)-2-metil-2-propenil]-2,6-dimetil-morfolint (fp.: 120-127 °C/0,029 Hgmm) állítunk elő.
4. példa
4,5 g 4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-2-propenil]- 2,6-dimetil-morfolin és 125 ml alkohol oldatához 1,8 ml 32%-os sósavat, majd 1,5 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk és hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet 200 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és éténél extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztillálása után tiszta 4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil- propil]-2,6-dimetil-morfolint kapunk. Fp.: 145 °C/0,05 Hgmm. Kitermelés: 61%.
A fenti eljárással analóg módon 1-/3-[ρ(α,α- dimet il-benzil)-fenil]-2,3-dimetil-2-propenil/-3,5-dimctil-piperidin hidrogénezésével 1-/3-[ρ(α,α- dimetil-benzil)- f e n il]-2,3 -dime til-pr opil/-3,5-dimetil-piperidint állítunk elő. Fp.: 178^C/0,04 Hgmm.
5. példa g platinaoxidot és 7 g aktívszenet 500 ml jégecetben szuszpendálunk és előhidrogénezzük. Ezután 37,4 g l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-piperidin, 1000 πϋ jégecet és 67 ml perklórsav oldatát adjuk hozzá és 25 °C-on hidrogénezzük. A katalizá' tort leszűrjük és a szűrletet 110 g káliumacetát és
100 ml víz oldatával elegyítjük. A kiváló káliumperklorátot szűrjük és a szűrletet forgóbepárlóban bepároljuk. A kristályos maradékot 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a szabad bázist 500 ml éterrel extraháljuk és vízzel utánmossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztillálása után tiszta l-[3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil- propilj-piperidint kapunk. Kitermelés: 40%. Fp.: 128-132 °C/0,04 Hgmm.
A fenti eljárással analóg módon
1-/3 -[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidin hidrogénezésével l-/3-[4-(l-ciklohexil- 1-metil-etil)-ciklohexil]-2-metil-propil/-piperidint (fp.: 156 °C/0,04 Hgmm);
4-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propil/-2,6-dimetil- morfolin hidrogénezésével 4-/3-(4-(1 -ciklohexil- l-metil-etil)-ciklohexil]-2-metil- propil/-2,6-dimetil-morfolint [fp.: kb. 145 °C/0,03 Hgmm (golyós hűtőben)] állítunk elő.
6. példa
5,8 g l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-piperidin és 20 ml izopropanol oldatához 40 °C-on 7,2 g 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk, majd ezt az adagolást 24 óra múlva megismételjük. A reakcióelegyet 40 °C-on 60 órán át keverjük, majd lehűtjük és a hidrogénperoxid feleslegét platinaszivacs hozzáadásával megbontjuk. A reakcióoldatot szűrjük, bepároljuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük és hexánnal extraháljuk. A vizes oldatot bepároljuk és a maradékot finom vákuumban szárítjuk. Tiszta 1 [ 3-(p-tercier-amil-fenil)-2- metil-propil] -piperidin-1 -oxidot kapunk, ηθ° = 1,5180. Kitermelés: 100%.
Az alábbi példákban a kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be.
7. példa
1,56 g káliumhidroxid és 113 ml metanol oldatához nitrogén-atmoszférában 162,2 g p-tercier-amil-benzaldehidet adunk, majd 40°C-on 6 óra alatt
48,8 g propionaldehidet csepegtetünk hozzá. A reak cióelegyet 1 órán át 40 °C-on keveqük, majd 2 ml ecetsavat adunk hozzá és forgóbepárlóban bepároljuk. Az olajos szuszpenziót éterben felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztillálása után tiszta 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metilakroleint kapunk. Fp.: 117—120 °C/0,035 Hgmm.
A fenti eljárással analóg módon p-(l-etil-l-metil-butil)-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3-[p-(l-etil-metil-butil)-fenil]- 2-metil-akroleint (fp.: 107—112 °C/0,05 Hgmm);
p-(l ,2-dimetil-propil)-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3-[p-(l,2-dimetil-propil)-fenil]- 2-metil-akroleint (fp.: 110 °C/0,05 Hgmm);
p-(l-izopropil-3-metil-butil)-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3-[p-(l-izopropil-3-metil-butil)fenil]-2-metil-akroleint (fp.: kb. 105-110 °C/0,05 Hgmm (golyós hűtőben);
p-(a,a-dimetil-benzil)-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3-[p-(a,a-dimetil-benzil)- fenil]-2-metil-akroleint (fp.: 167—177 °C/0,05 Hgmm);
p-(2-ciklohexil-l,l-dimetil-etil)-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3-[p-(2-ciklohexil-l,l-dimetil- etil)-fenil]-2-metil-akroleint (fp.: 143-148 °C/0,04 Hgmm);
p-(l-propil-l-metil-pentil)-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3-[p-(l-propil-l-metil-pentil)-fenil]^2-metil-akroleint (fp.: 136 °C/0,05 Hgmm);
p(l-ciklohexil- l-metil)-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3-[p-(l-ciklohexil-l-metil)-fenil]-2-metil-akroleint (fp.: 140-145 °C/0,05 Hgmm);
pbenzil-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3-(p-benzil-fenil)-2-metil-akroleint (fp.: 155°C/0,04 Hgmm);
p tercier-butil-benzaldehid és dekánál reakciójával 3 (p-tercier-butil-fenil)-2-oktil-akroleint (fp.: 141— -154 °C/0,02 Hgmm); és p-fenil-benzaldehid és propionaldehid reakciójával 3 (p-bifenilil)-2-metil-akroleint (op.: 95 °C) állítunk elő.
példa
3 2,62 g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-akroleint 2500 ml metanolban oldunk és jéghűtés közben részletekben 38 g nátriumbórhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 2,6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2500 ml jéghideg 2 n sósavba öntjük és hexánnal kimerítően extraháljuk. Az egyesített hexános extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumdesztillációnak vetjük alá. Tiszta 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-allilalkoholt kapunk. Fp.: 128-133 °C/0,04 Hgmm.
-919
1811:13
9. példa g 3-(p-tercier-amil-fenil)-23-dimetil-allilalkohol és 7,2 ml piridin 500 ml n-pentánnal képezett oldatát —5 °C-ra hűtjük. Ezen a fenti hőmérsékleten ke- 5 verés közben 2 óra alatt 40,2 g foszfortribormid és 500 ml n-pentán oldatát csepegtetjük hozzá és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 g jégre öntjük és 30 percen át keverjük, majd a pentános fázist elválasztjuk és a vizes oldatot 10 n-pentánnal extraháljuk. Az egyesített n-pentános fázisokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-allil-bromidot to-15 vábbi tisztítás nélkül alakítjuk tovább, NMR: 60 Mc, CDCl3->-l-CH2 = 3,9 és 4,1 ppm (2s).
Megjegyzés:
20
A (Ha) általános képletü helyettesített allilbromidok (lásd A- és B-reakcióséma) hőre érzékeny vegyületek és desztilláció i közben részben elbomlanak. A reakciónál kapott allilbromidokat ezért előnyösen további tisztítás nélkül használjuk fel a következő 25 lépésnél.
A fenti eljárással analóg módon
3-[p-(a/>!-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetil- 30
-allil alkoholból
3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetil-allilbromidot
NMR: 60 Mc, CDC13-+1-CH2=3,96 és
4,16 ppm (2s); 35
3-(p-ciklohexil-fenil)-2-metil-allilalkoholból 3-(p-ciklohexil-fenil)-2-metil-allilbromidot (fp.: 152 C/0,01 Hgmm);
3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-allilalkoholból 3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-allilbromidot (fp.: 111—115 °C/0,05 Hgmm) állítunk elő.
10. példa
46,3 g 4-tercier-amil-ciklohexán-l-karboxaldehid,
92,3 g (a-karbetoxi-etilidén)-trifenil-foszforán és <,θ
7,6 g benzoesav 250 ml toluollal képezett elegyét
3,5 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az olajos-kristályos maradékot 1600 ml 4:1 arányú metanol-víz elegyben oldjuk és hexánnal kimerítően extraháljuk. 55 Az egyesített hexános extraktumokat nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztillálása után tiszta 3-(4-tercier-amil-ciklohexil)-2-metil-akrilsav-etilésztert kapunk. Fp.: 113—115 °C/0,03 Hgmm. 50
A fenti eljárással analóg módon p-ciklohexil-benzaldehidből kiindulva 3-(p-ciklohexil-fenil)-2-metil-akrilsav-etilésztert (fp.: 150 °C/0,03 Hgmm, op.: 42 °C) állítunk elő. 55
11. példa
253 g nátrium és 1100 ml vízmentes alkohol oldatához szobahőmérsékleten 261,8 g trietil-a-foszfoniumpropionátot csepegtetünk. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 190,3 g p-tercier-amil-acetofenont csepegtetünk hozzá 15 perc alatt és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk, jégre öntjük és, éterrel kimerítően extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztillálása után tiszta 3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil- akrilsav-etilésztert kapunk. Fp.: 113 °C/ /0,04 Hgmm.
A fenti eljárással analóg módon p-(a,a-dimetil-benzil)-acetofenonból kiindulva 3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetiÍ-akrilsav-etilésztert (n20 = 1,5492) állítunk elő.
12. példa g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2,3-dimetil-akrílsav-etilészter és 400 ml vízmentes toluol oldatához 90 perc alatt 25—30°C-on 110 g 70%-os toluolos nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát-oldatoti csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on melegítjük, majd -10 °C-ra hűtjük és 300 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal cseppenként elegyítjük. A toluolos fázist elválasztjuk és a vizes-lúgos fázist x 300 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Desztilláció után tiszta 3-(p-tercier-amil-fenil)- 2,3-dimetil-allilalkoholt kapunk; n^0 = 1,5311.
A fenti eljárással analóg módon 3-(p-ciklohexil-fenil)-2-metil-akrilsav-etilészterből kiindulva 3-(p-ciklohexil-fenil)-2-metil-allilalkoholt (fp.: 140 °C/0,01 Hgmm, op.: 40,5 °C);
3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2,3-dimetil-akrilsav· -etilészterből kiindulva 3-[ρ-(α,α- dimetil-benzil)-fenil]-23-dimetil-allilalkoholt [GC: retenciós idő 3,8 perc (OV-1 .3% gázkróm Q, 80-100 mesh, m x 3 mm, Inj- és oszlop T-250 °C)J állítunk elő.
13. példa
637 g p-terder-amil-benzol, 211 g titántetraklorid és 3 g bórtrifluoridéterát 10 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben 1,5 óra alatt 172 g a-metil-allilidén-diacetát és 160 g p-tercier-amil-benzol elegyét csepegtetjük. Az elegyet 45 percen át —10 °C-on keverjük, majd a titántetraklorid hidrolízise céljából 800 ml jegesvíz és 140 ml tömény sósav elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és a p-tercier-amil-benzol feleslegét vízsugárszivattyú-vákuumban ledesztilláljuk (fp.: 108 °C/20 Hgmm). A visszamaradó nyers 3Áp-tercier-amil-fenil)-2-metil-l-propenil-acetátot 190 ml metanolban felvesszük, 80 g káliumkarbonát és 145 ml víz oldatával elegyítjük és intenzív keverés közben teljes elszappanosításig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk, a szerves fázist elválasztjuk és ledesztilláljuk. Tiszta 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehidet kapunk. Fp.: 109-111 °C/ /0,06 Hgmm.
A fenti eljárással analóg módon p-neopentil-benzol és α-metil-allilidén-diacetát reakciójával 3-(p-neopentil-fenil)-2-metil-propionaldehidet (fp.: 92-94 °C/0,04 Hgmm);
p-(l,l-dimetil-pentil)-benzol és a-metil-allilidén-diacetát reakciójával 3-[p-(l,l-dimetil-pentil)-fenilj-
2- metil-propionaldehidet (fp.: 107-109 °C/0,02
Hgmm);
p-(l,l-dietil-propil)-benzol és a-metil-allilidén-diacetát reakciójával 3-[p-(l,l-dietil-propil)-fenil]- 2-metil-propionaldehidet (fp.: 107-111 °C/0,025 Hgmm);
p-tercier-butil-benzol és α-etil-allilidén-diacetát reakciójával 3-(p-tercier-butil-fenil)-2-etil-propionaldehidet (fp.: 97-99 °C/0,03 Hgmm);
p-tercier-butil-benzol és a-izopropil-allilidén-diacetát reakciójával 3-(p-tercier-butil-fenil)-2-izopropil- propionaldehidet (fp.: 113-115 °C/0,03 Hgmm) állítunk elő.
14. példa
110 g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-akrolein, 4,75 g 5%-os palládium/szén katalizátor és 0,390 g kalciumhidroxid elegyét nitrogénnel átöblitjük, majd 7,6 ml víz és 285 ml metanol oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. T i szta 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehidet kapunk. Fp.: 109—111 °C/0,06 Hgmm.
A fenti eljárással analóg módon
3- [p-(l-etil-l-metil-butil)-fenil]-2-metil-akroleinből 3-[p-(l-etil-l-metil-butil)-fenil]-2-metil- » -propionaldehidet (fp.: 105 °C/0,05 Hgmm);
3-[ p-( 1,2-dimetil-propil)-fenil]-2-metil-akroleinből 3-[p-(l ,2-dimetil-propil)-fenil]-2-metil-propionaldehidet (fp.: 80 °C/0,04 Hgmm);
3-[p-(l-izopropil-3-metil-butil)-fenil]-2-metü-akroleinből 3-[p-(l -izopropil-3-metil-butil)-fenil]-2-metil-propionaldehidet (fp.: 95—100 °C/0,05 Hgmm; golyós hűtőn);
3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-akroleinből 3-[p-(a/t-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propionaldehidet (fp.: 165-170 °C/0,05 Hgmm);
3-[p-(2-ciklohexil-1 ,l-dimetil-etil)-fenilj•2-metil-akroleinből
3-[ p-(2-ciklohexil-1,1 -dime til-et il)-fenil] -
2- metil-propionaldehídet (fp.: 141-143 °C/0,045 Hgmm);
3- [p-(l-propil-l-metil-pentil)-fenil]-2-metil•akroleinből 3-[p-(l-propil-l-metil-pentil)-fenil]-2metil-propionaldehidet (fp.: 129-134 °C/0,05 Hgmm);
3-[ p-( 1 -ciklohexil-1 -me til)-fenil]-2-metil-akroleinből
3-[p-(l-ciklohexil-l-metil)-fenil]-2-metil-propionaldehidet (fp.: 136-141 °C/0,05 Hgmm);
3-(p-b enzil-fenil)-2-metil-akroleinből 3-(p-benzil-fenil)-2-metil-propionaldehidet (fp.: 149-154 °C/0,04 Hgmm);
3-(p-tercier-butil-fenil)-2-oktil-akroleinből
3-(p-tercier-butil-fenil)-2-oktil-propionaldehidet (fp.: 144-156 °C/0,028 Hgmm);
3-(p-bifenilil)-2-metil-akroleinből
3-(p-bifenilil)-2-metil-propionaldehidet (cp.: 60-61 °C) állítunk elő.
15. példa g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-aUilalkoholt 700 ml alkoholban oldunk, nitrogén-atmoszférában 7 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk hozzá és a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűgük és az alkoholt ledesztilláljuk. A maradék ledesztillálása után tiszta 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propanolt kapunk. Fp.: 124-129 °C/0,04 Hgmm.
példa
32,2 g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propanolt 2 óra alatt 20—30öC-on 21,8 g foszfortribromidhoz csepegtetünk és a reakcióelegyet 16 órán át állni hagyjuk, majd 1,5 órán keresztül 55-60 °C-on melegítjük, utána kb. 10°C-ra hűtjük és óvatosan jégre öntjük. A vizes oldatot éterrel kimerítően extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék frakcionált desztillációja után tiszta 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propilbromidot kapunk. Fp.: 117-119 °C/0,035 Hgmm.
17. példa
266 g cisz-4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-2,6-dimetil-morfolint 500 ml vízmentes etanolban oldunk és szobahőmérsékleten 500 ml 28%-os etano11
-11181113 los sósav-oldatot csepegtetünk hozzá. A homogén oldatot forgóbepárlóban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml vízből átkristályosítjuk. A kristályos anyagot 100 ml vízzel mossuk és vákuumszárítószekrényben 55 °C-on szárítjuk. Fehér, enyhén híg- 5 roszkópos, 204- 206 °C-on olvadó kristályok alakjában cisz-4-[ 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-
2,6-dimetil-morfolin-hidrokloridot kapunk.
II. Gyógyászati készítmények előállítása 10
1. Vaginális tabletták készítése
18. példa 15
Alábbi összetételű vaginális tablettákat készítünk:
Hatóanyag (I. táb-
lázatnak megfelelő) 100 mg 50 mg
Szekunder kalciumfoszfát · 2H2O 300 mg 400,0 mg
STA-RX 1500 (közvet-
lenül préselhető keményítő) 203 mg 261,5 mg
Tejcukor
(porlasztvaszárított) 100 mg 400,0 mg
Polivinilpirrolidon K 90 30 mg 25,0 mg
Citromsav (vízmentes) 5 mg 5,0 mg
Magnéziumsztearát 7 mg 6,0 mg/
745 mg 1147,5 mg
2. Kenőcs készítése
19. példa
Alábbi összetételű, helyi alkalmazásra szolgáló kenőcsöt készítünk:
Hatóanyag (I. táblázatnak megfelelő)
Cetilalkohol
Gyapjúzsír
Fehér vazelin
Paraffinolaj
1,00 g
3,60 g
9,00 g
79,00 g 45
7,40 g
100,00 g
3. Krémek készítése
20. példa
Alábbi összetételű, helyi alkalmazásra szolgáló 55 krémet készítünk:
Hatóanyag (I. táblázatnak megfelelő)
Polioxietilénsztearát (NYRJ 52) Sztearilalkohol
Paraffin olaj int. sűrűnfolyó
Fehér vazelin
CARBOPOL 934 Ph
Nátriumhidroxid (legtisztább minőségű) Sómentesített víz
1,00 g
3,00 g
8>θθ 8 60
10,00 g
10,00 g
0,30 g
0,07 g ad 100,00 g 65

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás (I) általános képletű piperidin- és morfolin-származékok (mely képletben
    R jelentése 4-9 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 6 vagy 7 szénatomos cikloalkil-csoport,
    9-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, fenilvagy fenil-(l-4 szénatomos)- alkil-csoport;
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom;
    Z jelentése 0 vagy 1;
    és a pontozott vonallal jelölt kötések adott esetben hidrogénezve lehetnek, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R tercier-butil•csoportot képvisel, úgy Rj 2—4 szénatomos alkilcsoportot és/vagy R2 2-8 szénatomos alkilcsoportot képvisel) és a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rj, R2, R4, Rs, R6 és X jelentése a tárgyi körben megadott Z jelentése 0, valamely (II) általános képletű halogenidet (mely képletben R, Rí, R2 és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletnél megadott és Y klór-, bróm- vagy jódatom) valamely (III) általános képletű piperidin- vagy morfolin-származékkal [mely képletben R4, R5, R6 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott] reagáltatunk iners oldószerben, valamely bázis jelenlétében, előnyösen 0 C és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten; vagy
    b) olyan I általános képletű vegyület előállítására, mely képletben R, R1; R2, R4, Rs, R6 és X jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése 0, valamely (IV) általános képletű alkén-vegyületben [mely képletben R, R], R2, R4, Rs, R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletnél megadott] az alifás kettőskötést katalitikusán hidrogénezzük — előnyösen valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében, iners oldószerben, előnyösen 0-50 °C-os hőmérsékleten — vagy hangyasavval - előnyösen oldószer nélkül, 0—100°C-os hőmérsékleten redukáljuk; vagy
    c) olyan I általános képletű vegyület előállítására, mely képletben R, Rí, R2, R4, R5, R6 és X jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése 0, valamely (VI) általános képletű benzol-származékot [mely képletben R, Rj, R2, R4, R5, R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötés jelentése az (I) általános képletnél megadott] katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, előnyösen platina vagy palládium jelenlétében, valamely oldószerben; vagy
    d) valamely (VII) általános képletű piperidinvagy morfolin-származékot (mely képletben R, Rí, R2, R4, Rs, R6 és X és a pontozott vonallal jelölt kötések jelentése az (I) általános képletnél megadott) hidrogénperoxiddal - valamely oldószerben,
    -12181113 előnyösen egy alkoholban, előnyösen 0-50 °C-on — reagáltatunk; vagy valamely persavval — valamely oldószerben, előnyösen egy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen 0—50 °C-os hőmérsékleten — kezelünk; 5 és kívánt esetben egy, az a)-d) eljárások bármelyike szerint előállított bázikus jellegű (I) általános képletű piperidin- vagy morfolin-származékot valamely savval önmagában ismert módon történő reagáltatással sójává alakítunk; 10 és egy ily módon kapott (I) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékot izolálunk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosí-15 tási módja (VHa) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékok előállítására [mely képletben R, Rj, R2, R», Rs, Re, X és a pontozott vonalak jelentése az 1. igénypontban az (I) általános képletnél megadott] azzal jellemezve, hogy valamely (Ila) 20 általános képletü halogenidet [mely képletben R, Rí, R2 és Y jelentése az 1. igénypontban a ΠΙ) általános képletnél megadott], dietiléterben, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.) 25
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja (VHb) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékok előállítására [mely képletben R, Rí, R2, R4, R5, R6 és X jelentése az 1. igény- 30 pontban az (I) általános képletnél megadott] azzal jellemezve, hogy valamely (Ilb) általános képletü halogenidet (mely képletben R, Rí , R2 és Y jelentése az 1. igénypontban a (II) általános képletnél megadott] etilénglikolban vagy glicerinben 50— 35 -150°C-on reagáltatunk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletü alkén-vegyület Jmely képletben a 40 szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott) palládium/szén katalizátor jelenlétében iners oldószerben - előnyösen toluolban - 0-50 °C-on hidrogénezünk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletü alkén-vegyületet (mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott) 0-100 °C-on, előnyösen 50 °C és 70°C50 közötti hőmérsékleten hangyasavval reagáltatunk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános 55 képletü halogenidet (mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott) valamely (III) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékkal reagáltatunk (mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletü benzol-származékot (mely képlet ben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott) vízben vagy alkoholban, legalább egy ekvivalens sav — előnyösen sósav - jelenlétében platina vagy palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletü benzol-származékot (mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott) jégecetben perklórsav és platina jelenlétében hidrogénezünk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (Vlla) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékot (mely képletben a szubsztituensek jelentése a
    2. igénypontban megadott) vagy valamely (VHb) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékot (mely képletben a szubsztituensek jelentése a
    3. igénypontban megadott) kis szénatomszámú alkoholban — előnyösen 40 °C-os hőmérsékleten hidrogénperoxiddal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely (VHb) általános képletü piperidin- vagy morfolin-származékot (mely képletben a szubsztituensek jelentése a
    3. igénypontban megadott) valamely persavval vagy hidrogénperoxiddal, a persavnak megfelelő savban •/agy a persavnak megfelelő savanhidridben 0—50 °C-on, előnyösen 40 °C-os hőmérsékleten reagáltatunk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
  11. 11. Eljárás (I’) általános képletü morfolin-származékok előállítására (mely képletben R’ jelentése 5-8 szénatomos alkilcsoport) azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (ΙΓ) általános képletü halogenidet (mely képletben R’ jelentése a fent megadott és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) 2,6-dimetil•morfolinnal reagáltatunk, iners oldószerben, valamely bázis jelenlétében, előnyösen 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten; vagy
    b) valamely (IV’) általános képletü alkén-vegyületben (mely képletben R’ jelentése a fent megadott) az alifás kettőskötést katalitikusán hidrogénezzük - előnyösen valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében, iners oldószerben, előnyösen 0-50 °C-os hőmérsékleten, - vagy hangyasavval — előnyösen oldószer nélkül, 0—100°C-os hőmérsékleten — redukáljuk; vagy
    c) valamely (VI*) általános képletü benzol-származékot (mely képletben R’ jelentése a fent megadott) katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, előnyösen platina vagy palládium jelenlétében, valamely oldószerben, és az ily módon kapott (I) általános képletü vegyü letet izoláljuk. (Elsőbbség: 1976. XI. 22.)
  12. 12. Eljárás antimikotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet (mely képletben
    -13181113 a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk res gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk. (Elsőbbség: 1977. XI. 18.)
HU77801054A 1976-11-22 1977-11-18 Process for preparing piperidine and morpholine derivatives HU181113B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT866076A AT354187B (de) 1976-11-22 1976-11-22 Fungizides mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181113B true HU181113B (en) 1983-06-28

Family

ID=3607468

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77801054A HU181113B (en) 1976-11-22 1977-11-18 Process for preparing piperidine and morpholine derivatives
HU77HO2025A HU181881B (en) 1976-11-22 1977-11-18 Fungicide composition containing heterocyclic compounds and process for preparing the active substance

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77HO2025A HU181881B (en) 1976-11-22 1977-11-18 Fungicide composition containing heterocyclic compounds and process for preparing the active substance

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4202894A (hu)
JP (3) JPS6026105B2 (hu)
AR (1) AR223455A1 (hu)
AT (1) AT354187B (hu)
AU (2) AU515309B2 (hu)
BE (2) BE861002A (hu)
CA (2) CA1107282A (hu)
CH (6) CH633263A5 (hu)
DE (2) DE2752096A1 (hu)
DK (2) DK154556C (hu)
EG (1) EG13149A (hu)
ES (6) ES464325A1 (hu)
FR (2) FR2371436A1 (hu)
GB (2) GB1584290A (hu)
HU (2) HU181113B (hu)
IE (2) IE45913B1 (hu)
IL (2) IL53411A (hu)
IT (2) IT1143779B (hu)
KE (1) KE3144A (hu)
LU (2) LU78549A1 (hu)
MC (2) MC1171A1 (hu)
NL (2) NL174350C (hu)
NZ (2) NZ185700A (hu)
PL (4) PL202309A1 (hu)
SE (2) SE437021B (hu)
SU (2) SU692537A3 (hu)
TR (2) TR19533A (hu)
ZA (2) ZA776820B (hu)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2656747C2 (de) * 1976-12-15 1984-07-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Morpholinderivate
DE2727482A1 (de) * 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Derivate cyclischer amine
DE2825961A1 (de) * 1978-06-14 1980-01-03 Basf Ag Fungizide amine
DE2830120A1 (de) * 1978-07-08 1980-01-17 Basf Ag Substituierte phenylpropylhalogenide
DE2830127A1 (de) * 1978-07-08 1980-01-17 Basf Ag N-arylpropyl-substituierte cyclische amine
DE2830999A1 (de) * 1978-07-14 1980-01-31 Basf Ag Verfahren zur herstellung von stereoisomeren n-aralkyl-2,6-dimethylmorpholinen
DE2965247D1 (en) * 1978-08-08 1983-05-26 Hoffmann La Roche Synthesis of phenyl-propyl morpholine and piperidine derivatives
DE2921131A1 (de) * 1979-05-25 1980-12-04 Basf Ag Fungizid
DE2921221A1 (de) * 1979-05-25 1980-12-11 Basf Ag Trans-3-(4'-tert.-butyl-cyclohexyl-1')- 2-methyl-1-(3'-methylpiperidino, 3', 5'- dimethylpiperidino und 2', 6'-dimethylmorpholino)-propan, verfahren zu ihrer reinherstellung und diese enthaltende antimykotische mittel
IT1220970B (it) * 1979-08-17 1990-06-21 Hoffmann La Roche Composti eteterociclici ad azione fungicida particolare per la lotta contro la candida albicans
CH644113A5 (en) * 1979-08-17 1984-07-13 Hoffmann La Roche N-substituted 2,6-dimethylmorpholine compounds
DE2952382A1 (de) * 1979-12-24 1981-07-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropylammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE3001303A1 (de) 1980-01-16 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Optisch aktive phenylpropan-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3001581A1 (de) * 1980-01-17 1981-07-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n- (3(4'-tert-butyl-cyclohex-1'-en1'yl)-2-methyl-propyl-1) -cycloalkalamine, ihre herstellung und ihre anwendung als fungizide
US4434165A (en) 1980-09-30 1984-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Fungicidal compositions
JPS5791905A (en) * 1980-09-30 1982-06-08 Hoffmann La Roche Fungicidal composition
DE3101233A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-3'-(p-tertiaer-butylphenyl)-2'-methyl-propyl-1'-piperidin-derivate, diese enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen mit diesen verbindungen
FR2503705A1 (fr) * 1981-04-14 1982-10-15 Synthelabo Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3121349A1 (de) * 1981-05-29 1982-12-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Cyclohexenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
DE3134220A1 (de) * 1981-08-29 1983-03-10 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropylammoniumsalz enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen
DE3263407D1 (en) * 1981-08-29 1985-06-05 Basf Ag Fungicides containing phenylpropylammonium salt, and process for combating fungi
DE3441927A1 (de) * 1984-11-16 1986-05-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Am stickstoff substituierte 4-(p-tert.butyl-phenyl)-3-methyl-piperidine, dessen quartaere salze sowie deren anwendung als fungizide
US5212183A (en) * 1981-11-14 1993-05-18 Basf Aktiengesellschaft 4-(p-tert.-butylphenyl)-3-methylpiperidines substituted at the nitrogen, their quaternary salts and their use as fungicides
DE3315437C2 (de) * 1982-04-30 1987-05-07 Ricoh Co., Ltd., Tokio/Tokyo Elektrophotographisches Aufzeichnungsmaterial
DE3225879A1 (de) * 1982-07-10 1984-01-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Trans-3-(4'-tert.-butylcyclohexyl-1')-2-methyl-1-dialkyl-aminopropane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US4568772A (en) * 1982-09-21 1986-02-04 Givaudan Corporation Process for the preparation of p-t-butyl-α-methyldihydrocinnamaldehyde
DE3309720A1 (de) * 1983-03-18 1984-09-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Fungizide mittel, enthaltend trans-3-(4-tert.-alkylcyclohexyl-1)-2-methyl-1-dialkylaminopropane und ihre verwendung zur bekaempfung von pilzen
DE3321712A1 (de) * 1983-06-16 1984-12-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2,6-trans-dimethylmorpholinderivate und diese enthaltende fungizide und verfahren zur bekaempfung von pilzen
DE3413897A1 (de) * 1984-04-13 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen (beta)-naphthylalkylamine
DE3421810A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylalkylamine - bioregulatoren
EP0188887B1 (en) * 1985-01-17 1991-05-02 Imperial Chemical Industries Plc Tertiary amine compounds
JPS61259847A (ja) * 1985-05-11 1986-11-18 Toyoda Gosei Co Ltd ステアリングホイ−ル芯金の製造方法
GB8515387D0 (en) * 1985-06-18 1985-07-17 Ici Plc Organic compounds
JPS62100630U (hu) * 1985-12-16 1987-06-26
US4753954A (en) * 1986-02-14 1988-06-28 Ciba-Geigy Corporation Fungicidal compositions and methods of combatting fungi employing a synergistic combination of propiconazol and fenpropidin
JPS62212307A (ja) * 1986-03-06 1987-09-18 チバ−ガイギ−　アクチエンゲゼルシヤフト 殺菌剤組成物及びその使用方法
DK625886A (da) * 1986-07-25 1988-01-26 Cheminova As Aminoethere og deres anvendelse som fungicider
FI874121A (fi) * 1986-09-24 1988-03-25 Sumitomo Chemical Co Heterocykliska foereningar, och deras framstaellning och anvaendning.
DE3633520A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur herstellung von n-substituierten morpholin- und piperidin-derivaten
DE3639900A1 (de) * 1986-11-22 1988-05-26 Bayer Ag Saccharin-salze von substituierten aminen
JPH0434069Y2 (hu) * 1987-03-20 1992-08-13
DE3713934A1 (de) * 1987-04-25 1988-11-03 Basf Ag Aminoverbindungen und diese enthaltende fungizide
CA2008775C (en) * 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
US4950671A (en) * 1989-03-09 1990-08-21 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted 2-propenyl derivatives of pyridine
EP0405440A1 (de) * 1989-06-29 1991-01-02 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide
US4966910A (en) * 1989-10-18 1990-10-30 Uniroyal Chemical Company, Inc. Fungicidal oxathiin azoles
US5081143A (en) * 1989-10-18 1992-01-14 Uniroyal Chemical Company, Inc. Fungicidal oxathiin azoles
DE3935113A1 (de) * 1989-10-21 1991-04-25 Basf Ag Fungizide mischung
DE3937658A1 (de) * 1989-11-11 1991-05-16 Wolman Gmbh Dr Holzschutzmittel
IT1240427B (it) * 1990-03-02 1993-12-15 Ministero Dall Uni E Della Ric Arilpropilammine ad azione antifungina
EP0446585A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Control of fungal infections in aquaculture
EP0452267A1 (de) * 1990-04-12 1991-10-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische Verbindung
US5330984A (en) * 1990-11-02 1994-07-19 Ciba-Geigy Corporation Fungicidal compositions
CH680895A5 (hu) 1990-11-02 1992-12-15 Ciba Geigy Ag
ES2130479T3 (es) 1990-11-02 1999-07-01 Novartis Ag Agentes fungicidas.
IT1243924B (it) * 1990-11-20 1994-06-28 Himont Inc Procedimento per la preparazione di dieteri
US5288928A (en) * 1990-12-21 1994-02-22 Ciba-Geigy Corporation Asymmetrical hydrogenation
JPH04295440A (ja) * 1990-12-21 1992-10-20 Ciba Geigy Ag 不整水素添加
US5266567A (en) * 1991-10-24 1993-11-30 Rohm And Haas Company Halopropargylated cyclic quaternary ammonium compounds as antimicrobial agents
US5342980A (en) 1992-12-30 1994-08-30 American Cyanamid Company Fungicidal agents
UA39100C2 (uk) * 1993-06-28 2001-06-15 Новартіс Аг Бактерицидний засіб для рослин, спосіб боротьби з грибковими захворюваннями рослин та рослинний матеріал для розмноження
EP0645087B1 (de) * 1993-09-24 1996-04-17 BASF Aktiengesellschaft Fungizide Mischungen
US5384315A (en) * 1994-02-14 1995-01-24 Uniroyal Chemical Company, Inc. Thiophene substituted cycloamines, compositions and use
CO4410278A1 (es) * 1994-05-05 1997-01-09 Ciba Geigy Proceso para el control y prevencion de enfermedades de my- cosphaerella en los cultivos de plantas mediante el uso de ( rs ) -1- { 3- (4- terbutilfenil) -2- metilpropil piperi- dina
US5519026A (en) * 1994-06-27 1996-05-21 Ciba-Geigy Corporation Microbicides
JPH11511145A (ja) * 1995-08-17 1999-09-28 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 殺菌剤混合物
NZ331766A (en) * 1996-04-26 2000-04-28 Basf Ag Fungicide mixtures comprising an oxime ether, a carbamate and a morpholine or pyridine derivative
US5849802A (en) * 1996-09-27 1998-12-15 American Cyanamid Company Fungicidal spirocyclic amines
JP2001253872A (ja) * 2000-03-10 2001-09-18 Kureha Chem Ind Co Ltd ６−クロロ−３−ピリジルメチルプロピルアミン誘導体、その製造方法および殺菌剤
JP2003342261A (ja) * 2000-05-09 2003-12-03 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヘテロ環メチル−アルキルアミン誘導体、その製造方法、および殺菌剤
KR100949625B1 (ko) * 2002-03-01 2010-03-26 바스프 에스이 프로티오코나졸 기재 살진균제 혼합물
CA2531447A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-20 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal mixtures for controlling rice pathogens
WO2007000628A1 (en) * 2005-01-07 2007-01-04 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediate of amorolfine or its salt
US7767657B2 (en) 2005-02-16 2010-08-03 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EP1749826A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-07 Galderma S.A. Process of producing bepromoline
DE102005049568A1 (de) * 2005-10-17 2007-04-19 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen Hydrierung oder hydrierenden Aminierung
CN100391951C (zh) * 2006-03-30 2008-06-04 江苏飞翔化工股份有限公司 一种丁苯吗啉的合成方法
EP1842848A1 (en) 2006-04-03 2007-10-10 Galderma S.A. Process for producing 3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propionaldehyde and cis-4{3-[4-(1,1-dimethyl-propyl)-phenyl]2-methyl-propyl}-2,6-dimethyl-morpholine (amorolfine)
JP5424881B2 (ja) 2006-09-18 2014-02-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 殺有害生物混合物
EP2258177A3 (en) 2006-12-15 2011-11-09 Rohm and Haas Company Mixtures comprising 1-methylcyclopropene
BR122019020347B1 (pt) 2007-02-06 2020-08-11 Basf Se Misturas, composição pesticida e métodos para controlar fungos nocivos fitopatogênicos, para proteger plantas do ataque ou infestação pelos insetos, acarídeos ou nematódeos e para proteger semente
EP2392662A3 (en) 2007-04-23 2012-03-14 Basf Se Plant productivity enhancement by combining chemical agents with transgenic modifications
EA201000429A1 (ru) 2007-09-26 2010-10-29 Басф Се Трехкомпонентные фунгицидные композиции, включающие боскалид и хлороталонил
WO2011026796A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Basf Se Synergistic fungicidal mixtures comprising lactylates and method for combating phytopathogenic fungi
WO2012084670A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising pyrazole compounds
EP2481284A3 (en) 2011-01-27 2012-10-17 Basf Se Pesticidal mixtures
JP6049684B2 (ja) 2011-03-23 2016-12-21 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ イミダゾリウム基を含むポリマーのイオン性化合物を含有する組成物
BR112014004568A2 (pt) 2011-09-02 2017-04-04 Basf Se misturas agrícolas, método para proteger plantas de ataque, método para controlar insetos, método para a proteção de material de propagação de planta, semente, método para controlar fungos nocivos fitopagênicos, uso de uma mistura e composição agrícola
BR122019015125B1 (pt) 2012-06-20 2020-04-07 Basf Se mistura pesticida, composição, composição agrícola, métodos para o combate ou controle das pragas de invertebrados, para a proteção dos vegetais em crescimento ou dos materias de propagação vegetal, para a proteção de material de propagação vegetal, uso de uma mistura pesticida e métodos para o combate dos fungos fitopatogênicos nocivos e para proteger vegetais de fungos fitopatogênicos nocivos
US20150257383A1 (en) 2012-10-12 2015-09-17 Basf Se Method for combating phytopathogenic harmful microbes on cultivated plants or plant propagation material
PL2934147T3 (pl) 2012-12-20 2020-06-29 BASF Agro B.V. Kompozycje zawierające związki triazolowe
US8697753B1 (en) 2013-02-07 2014-04-15 Polichem Sa Method of treating onychomycosis
EP2783569A1 (en) 2013-03-28 2014-10-01 Basf Se Compositions comprising a triazole compound
EP2835052A1 (en) 2013-08-07 2015-02-11 Basf Se Fungicidal mixtures comprising pyrimidine fungicides
WO2015036058A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2015036059A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
EP2979549A1 (en) 2014-07-31 2016-02-03 Basf Se Method for improving the health of a plant
JP2017538860A (ja) 2014-10-24 2017-12-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 固体粒子の表面荷電を改変するための、非両性の四級化可能な水溶性ポリマー
CN106478391A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 安徽华业香料股份有限公司 一种对异丁基‑β‑氯‑α‑甲基苯丙烯醛的合成方法
CN106365968A (zh) * 2016-08-30 2017-02-01 安徽华业香料股份有限公司 一种银醛香料的合成方法
EP3530116A1 (en) 2018-02-27 2019-08-28 Basf Se Fungicidal mixtures comprising xemium
WO2019166252A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Basf Se Fungicidal mixtures comprising fenpropidin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2213469A (en) * 1937-09-20 1940-09-03 Abbott Lab Aralkyl morpholines
US2647122A (en) * 1948-10-01 1953-07-28 Sterling Drug Inc Tertiary amines and process of preparing them
US2662886A (en) * 1949-01-28 1953-12-15 Winthrop Stearns Inc Substituted phenylpropylamines
DE1137733B (de) * 1954-06-05 1962-10-11 Chem Fab Promonta G M B H Verfahren zur Herstellung von Aryl- und Thienylmethylphenylalkylaminen
FR1320244A (fr) 1961-02-22 1963-03-08 Basf Ag Fongicides à usage agricole
NL275086A (hu) 1961-02-22
AT312607B (de) * 1971-03-15 1974-01-10 Lilly Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Aminophenylalkylaminen sowie von deren Säureadditionssalzen
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
CH604491A5 (hu) 1973-12-14 1978-09-15 Hoffmann La Roche
IL48319A0 (en) * 1974-10-26 1975-12-31 Merck Patent Gmbh Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation
DE2656747C2 (de) * 1976-12-15 1984-07-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Morpholinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES473570A1 (es) 1979-05-01
US4202894A (en) 1980-05-13
CH635076A5 (de) 1983-03-15
JPS6026105B2 (ja) 1985-06-21
DK516377A (da) 1978-05-23
IL53410A (en) 1980-11-30
DK516477A (da) 1978-05-23
PL117153B1 (en) 1981-07-31
CA1107282A (en) 1981-08-18
PL202310A1 (pl) 1979-06-04
SU692537A3 (ru) 1979-10-15
BE861002A (fr) 1978-05-22
CH634300A5 (de) 1983-01-31
FR2371436B1 (hu) 1980-06-20
GB1584290A (en) 1981-02-11
IL53411A0 (en) 1978-01-31
ES473569A1 (es) 1979-06-01
DE2752096C2 (hu) 1990-04-12
FR2371437B1 (hu) 1980-01-18
HU181881B (en) 1983-11-28
JPS6241595B2 (hu) 1987-09-03
CH634301A5 (de) 1983-01-31
TR20628A (tr) 1982-03-12
PL202309A1 (pl) 1978-10-09
CA1105932A (en) 1981-07-28
JPS6026104B2 (ja) 1985-06-21
NZ185700A (en) 1984-09-28
NL189130C (nl) 1993-01-18
IE45748B1 (en) 1982-11-17
DK154556B (da) 1988-11-28
NL7712852A (nl) 1978-05-24
IL53410A0 (en) 1978-01-31
MC1170A1 (fr) 1978-09-25
JPS5368785A (en) 1978-06-19
NL174350C (nl) 1984-06-01
IT1143780B (it) 1986-10-22
DE2752096A1 (de) 1978-06-01
ZA776819B (en) 1978-09-27
FR2371437A1 (fr) 1978-06-16
US4241058A (en) 1980-12-23
IE45748L (en) 1978-05-22
IL53411A (en) 1981-12-31
IE45913B1 (en) 1982-12-29
SE7713135L (sv) 1978-05-23
CH636609A5 (de) 1983-06-15
NL189130B (nl) 1992-08-17
IT1143779B (it) 1986-10-22
ES473567A1 (es) 1979-05-01
LU78549A1 (hu) 1979-02-02
GB1589253A (en) 1981-05-07
MC1171A1 (fr) 1978-09-25
AU515309B2 (en) 1981-03-26
BE861003A (fr) 1978-05-22
ATA866076A (de) 1979-05-15
DE2752135C2 (de) 1986-08-21
AU3076477A (en) 1979-05-24
TR19533A (tr) 1979-07-01
NL174350B (nl) 1984-01-02
NL7712783A (nl) 1978-05-24
SE437022B (sv) 1985-02-04
PL107644B1 (pl) 1980-02-29
AR223455A1 (es) 1981-08-31
NZ185699A (en) 1984-09-28
LU78556A1 (hu) 1979-02-02
SU702992A3 (ru) 1979-12-05
PL110827B1 (en) 1980-08-30
DK153544C (da) 1989-01-02
IE45913L (en) 1978-05-22
ZA776820B (en) 1978-09-27
FR2371436A1 (fr) 1978-06-16
ES473568A1 (es) 1979-05-01
EG13149A (en) 1980-07-31
CH633263A5 (de) 1982-11-30
JPS5368786A (en) 1978-06-19
AU517474B2 (en) 1981-08-06
DK153544B (da) 1988-07-25
DE2752135A1 (de) 1978-05-24
SE437021B (sv) 1985-02-04
ES464325A1 (es) 1979-01-01
AU3068877A (en) 1979-05-24
DK154556C (da) 1989-04-17
AT354187B (de) 1979-12-27
SE7713134L (sv) 1978-05-23
CH635077A5 (de) 1983-03-15
KE3144A (en) 1981-08-14
ES464324A1 (es) 1978-12-16
JPS5612375A (en) 1981-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU181113B (en) Process for preparing piperidine and morpholine derivatives
US3341584A (en) Anilides
US3396169A (en) Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
US3991201A (en) 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents
US3991202A (en) Imidazolium salts
US4021485A (en) N,N&#39;-bis-[(β-hydroxy-β-phenyl)-ethyl]-polymethylenediamines and salts thereof
GB2071088A (en) Indane derivatives
US4327022A (en) Heterocyclic alkyl naphthols
US4021479A (en) Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
US3632767A (en) Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3123643A (en) Basic - substituted x a alkyl triphenyl-
US4169108A (en) 5(OR 6)-[(Substituted-amino)alkyl]-2,3-naphthalenediols
US4017631A (en) Imidazolium salts
US3203962A (en) Alpha-phenyl-beta pyrrolidino-propiophenones
EP0005541A2 (de) Substituierte Piperidin-, Morpholin- oder Piperidonderivate, fungizide Mittel, die diese Verbindungen enthalten, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Fungizide
EP0346367A1 (de) Aryl- und aryloxy-substituierte tert.-alkylenamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US3250767A (en) 1, 1, 2 triaryl ethanes, ethenes and ethanols
US3668199A (en) 1,3-aminoalcohols
FI78682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oximetrar.
US3558599A (en) 1-(2-(alpha-alkoxybenzyl and substituted benzyl)cycloalkyl)heterocyclic amines
US3576811A (en) 1-alkyl-1-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-2-ones
US3813430A (en) 1-aryl-2-alkyl or-alkenyl-3,4-dihydronaphthalenes
US4110376A (en) Cyclopropylmethylamine derivatives
IE43863B1 (en) Imidazole derivatives,process for their production and pharmaceutical compositions containing them
US3705176A (en) 1,3-aminoalcohols

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628