DE2752135C2 - Heterocyclische Verbindungen - Google Patents

Heterocyclische Verbindungen

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DE2752135C2
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

worin R1, R3, R1, R5, R6 und X und die gestrichelten Bindungen die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren behandelt, oder
c) eine Verbindung der Formel I, die basischen Charakter besitzt, mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
10
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30
5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-rnethyl-propyl]-piperidin, dadurch gekennzeichnet, daß man l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-piperidin katalytisch hydriert.
6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-prophenyl]-2,6-dimethyl-morpholin katalytisch hydriert.
7. Fungizides Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und inertes Trägermaterial.
8. Fungizides Mittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 2 und inertes Trägermaterial.
9. Fungizides Mittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 3 und inertes Trägermaterial.
45
Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
Rs
(D
worin R: und Rj Wasserstoff oder Methyl, R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind, wobei zwei der Substituenten R4, R5 und R6 jeweils mit dem gleichen Kohlenstoffatom verknüpft sein können oder, im Falle, daß X eine Methylengruppe bedeutet, zusammen auch einen ankondensierten acyclischen oder aromatischen Sechsring bilden können; X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom; ζ die ganze Zahl 0 oder 1 bedeuten und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können,
50
55
60
und Säureadditionssalze von solchen Verbindungen, die basischen Charakter aufweisen.
Alkylrestc mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.
Als Salze für die Verbindungen der Formel I, die basischen Charakter aufweisen, kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B.
era^
die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, außerdem mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure, und schließlich Sulfonsäuren, wie die 1,5-Naphthalin-disulfonsäure. Die Herstellung von derartigen Salzen erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I1 fungicide Mittel, welche diese Verbindungen enthalten, Verfahren zur Herstellung dieser Mittel und zu deren Verwendung, sowie die Verwendung dieser Mittel.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß nian
a) ein Halogenid der Formel
(H)
worin R), R3 und die gestrichelten Bindungen die in Formell angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel R4
HN
(III)
R6
worin R4, R5, R6 und X, die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
b) in einer Verbindung der Formel 40 R4
(IV)
worin R1, R4, R5, R6 und X und die gestrichelten Bindungen die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert oder mit Ameisensäure reduziert, c) eine Verbindung der Formel
(VI)
R, R
worin R:, R3, R4, R5, R6 und X und die gestrichelte Bindung die in Formel 1 angegebene Bedeutung besit
zen,
katalytisch hydriert, oder
d) eine Verbindung der Formel
(VIl)
worin R|, R3, R4, R5, R6 und X und die gestrichelten Bindungen die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
mit Wasserstoffperoxid oder Persäuren behandelt, oder
e) eine Verbindung der Formel ΐ, die basischen Charakter besitzt, mit einer Säure in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
Die nachstehend angegebenen römischen Ziffern beziehen sich auf die vorstehend angegebenen Strukturformeln und/oder auf die im nachstehenden Reaktionsschema angegebenen Strukturformel und/oder auf die bei der nachstehenden Beschreibung der Herstellung der Ausgangsmaterialien angegebenen Strukturformeln. In den beiden Reaktionsschemata A und B sind die im Text angegebenen Formeln teilweise aufgeschlüsselt. So umfaßt beispielsweise die auf Seite 1 angegebene Formel I alle im Reaktionsschema A angegebenen Formeln mit Ausnahme der Formeln II, a, II, b und IV. In den Reaktionsschemata A und B besitzen die Symbole R1, R3, R^1R5, R6, X und die gestrichelten Bindungen die in Formel I und Y die in Formel II angegebenen Bedeutungen. Im Reaktionsschema B bedeutet Et den Äthylrest und Ac den Acetylrest.
10
15
20
25
40
iO
$5
«5
(Ha)
(IV)
R1
da)
R5
Ob)
O +
Reaktionsschema B P=C — COOEt
(XII)
CHO
(EtO)-P-CH-COOEt O
Zn/Br— CH- COOEt
R,
OAc
OAc
(XV)
OAc
CHO
OH
Gemäß Verfahrensvariante a) wird ein Halogenid der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triäthylamin oder einem Überschuß an Amin der Formel III umgesetzt. Dient ein Halogenid der Formel II,a als Ausgangsmaterial, so wird vorzugsweise als Lösungsmittel Diäthyläther verwendet. Als Reaktionstemperatur eignet sich besonders ein Intervall zwischen 00C und Rückflußtemperatur. Bevorzugt ist die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Wird die Alkylierung des Amins mit einer Verbindung der Formel II,b durchgeführt, so sind als inerte Lösungsmittel höher siedende Alkohole bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Äthylenglykol oder Glycerin. Das Gemisch wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen 500C und 1500C zur Reaktion gebracht. Besonders bevorzugt ist als Lösungsmittel Äthylenglykol und eine Temperatur von 100-11O0C.
Gemäß Verfahrtensvariante b) wird eine Verbindung der Formel IV katalytisch hydriert oder mit Ameisensäure reduziert.Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren wie beispielsweise Platin, Palladium - gegebenenfalls auf Kohle niedergeschlagen - sowie Raney-Nickel. Bevorzugt ist Palladium auf Kohle.
is Geeignete inerte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie Alkohole wie Methanol oder Äthanol. Bevorzugt ist Toluol. Als R.eaktionstemperatur wird vorteilhaft ein Intervall zwischen 00C und 5O0C, bevorzugt Raumtemperatur, gewählt.
Die Reduktion des Enamins mit Ameisensäure wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Zum Enamin wird bei einer Temperatur zwischen 00C bis 1000C, vorzugsweise 50-700C, die Ameisensäure, notwendigenfalls unter Kühlung, zugetropft.
Gemäß Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der Formel VI katalytisch hydriert. Als Katalysator dient vorzugsweise Platin oder Palladium, wobei als Lösungsmittel Wasser oder Alkohol zur Verwendung gelangt. Um eine mögliche Hydrogenolyse zu vermeiden, wird dem Reaktionsgemisch mindestens ein Äquivalent Säure, vorzugsweise Salzsäure, zugesetzt. Wird eine Perhydrierung angestrebt, so wird als Katalysator Platin in Eisessig unter Zusatz von Perchlorsäure verwendet. Unterdiesen Bedingungen wird der aromatische Rest durchhydriert.
Gemäß Verfahrensvariante d) wird eine Verbindung der Formel VII mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure behandelt. Wenn eine Verbindung der Formel I,a, VII, a oder VII, b (vgl. Reaktionsschema A) als Ausgangsmaterial dient, wird diese Reaktion mit Wasserstoffperoxyd durchgeführt. Als Lösungsmittel dienen in diesem Fall Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, wobei letzterer bevorzugt ist. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen O0C und 500C, besonders bevorzugte bei 4O0C.
Dient eine Verbindung der Formel I, a oder VII, b als Ausgangsmaterial, so wird die Reaktion vorzugsweise mit Persäuren wie beispielsweise Peressigsäure, Perbenzosäure, Metachlorperbenzoesäure, Peradipinsäure oder mit Wasserstoffperoxyd in den entsprechenden Säuren oder Säureanhydriden durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Persäuren dienen vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylenchlorid. Als Reaktionstemperaturen eignen sich die gleichen wie vorstehend für die Reaktion mit Wasserstoffperoxyd beschrieben.
Bevorzugte Verfahrensprodukte sind:
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin;
HS-W-tert-Butyl-cyclohexyl^-methyl-propyll-piperidin;
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl-piperidin; l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl-piperidin; 4-[3-(p-tert-Butyl-p'rienyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin; i-i3-(p-tert-Butyl-phenyi)-2-methyi-propyl]-3-äthyl-piperidin;
l-iS-M-tert-Butyl-cyclohexyO^-methyl-propyll^-äthyl-piperidin; l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dirnethyl-piperidin; l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin; l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin; l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-3-propenyl]-piperidin; l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propyl]-piperidin;
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propenyl]-3-methyl-piperidin; 2-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-rnethyl-propyl]-decahydroiso-chinolin;
l-iS-ip-tert-Butyl-phenyO-l-methyl-propylj-decahydro-chinoiin.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, IV, VI und VII sind teilweise neu.
Die Verbindunge der Formeln VI und VH werden durch Alkylierung eines Amins der Formel III mit einem Halogenid der Formel II hergestellt. Diese Alkylierung erfolgt gemäß Verfahrensvariante a), die vorstehend beschrieben ist Die Halogenide können aus dem entsprechenden Alkohol der Formel
OH oder
R1 R3
(VIII) (VIIId)
mit einem Phosphorhalogenid wie beispielsweise Phosphortribromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorpentachlorid mit oder ohne Zusatz einer tertiären Base in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Der Alkohol der Formel VIII oder VIII,d wird aus einer Verbindung der Formel
C = O oder
COOC2H5
durch Reduktion mit einem geeigneten komplexen Hydrid in an sich bekannter Weise erhalten. Geeignete komplexe Hydride zur Reduktion einer Verbindung der Formel IX sind beispielsweise Borhydride wie Natriumborhydrid oder Alanate wie Lithiumaluminiumhydrid. Zur Reduktion einer Verbindung der Formel X ist Lithiumaiuminiumhydrid geeignet. Die Verbindungen der Formeln IX und X werden aus dem Aldehyd a bzw. Keton der Formel
(XI)
n
R.
durch eine Wittig-, Homer- oder Reformatzky-Reaktion gewonnen (vgl. Reaktinsschema B).
Als Beispiele für die Wittig- und die Homer-Reaktion wird auf Synthesis (1974), Seite 122 ff verwiesen. In dieser Literaturstelle ist auch die einschlägige Sekundärliteratur zitiert. Beispiele für die Reformatzky-Reaktion sind in Bull. Soc. Chim. France (1961), Seite 2145 ff beschrieben. In dieser Literaturstelle ist auch eine ausführliche Bibliographie zur Reformatzky-Reaktion angegeben.
j Zur Herstellung einer Verbindung der Formel IX,a, worin R3 Methyl oder R3 Wasserstoff bedeuten; wird
der Aldehyd der Formel XII mit dem Keton bzw. Aldehyd der Formel XVI im Sinne einer an sich bekannten Claiscn-Schmidt-Kondensation umgesetzt. Einschlägige Literatur ist in »Namenreaktionen der organischen Chemie«, Dr. Alfred Hüthig Verlag GmbH, Heidelberg 1961, Seite 94, angegeben.
Eine Verbindung der Formel IX, c wird aus einer Verbindung der Formel XIIl durch Verseifung in an sich bekannter Weise gewonnen. Die Reaktion wird beispielsweise wie in Bull. Soc. Chim. France (1961), Seite 1194 ff beschrieben, durchgeführt. Die Verbindung der Formel XIII wird aus den Verbindungen XV und XIV durch Friedel-Crafts-Reaktion ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt. Es kann beispielsweise diese Friedel-Crafts-Reaktion in Analogie zu den Beispielen, die in der vorstehend genannten Literaturstelle angegeben sind, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel VIII,d wird zu einer Verbindung der Formel X, b in an sich bekannter Weise oxydiert. Beispielsweise können die in J. Org. Chem. 39, 3304 (1974) beschriebenen Methoden zur Anwendung gelangen.
Die Verbindung der Formel IX, b oder IX, c kann in an sich bekannter Weise mittels Grignard-Reaktion in die Verbindung dei Formel VIII,b oder VIII,c übergeführt werden. Liegt R3 in Verbindung IX,a in der Bedeutung Wasserstoff vor, so wird mittels Grignard-Reaktion ebenfalls die Verbindung VHI.b erhalten, worin Ri von Wasserstoff verschieden ist. Bezüglich der Grignard-Reaktion wird auf die Monographie »Grignard Reactions of Nonmetallic Substrates«, Verlag Prentice-Hall Inc., New York 1954, verwiesen.
Eine Verbindung der Formel IX,a, IX,b, VIII,a und VIH.b wird in eine Verbindung der Formel IX, c und VIII1C in an sich bekannter Weise übergeführt, indem man das Ausgangsmaterial in einem Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, s-egegebenfalls unter Zusatz von Wasser und wasserlöslichen anorganisehen Basen wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Calciumhydroxid, löst und in Gegenwart von Palladiumkohlc bei Raumtemperatur hydriert.
Die Verbindung der Formel IV (vgl. Reaktionsschema B) wird aus einem Aldehyd der Formel IX, c durch Umsetzung des Aldehyds mit einer Verbindung der Formel III erhalten. Zu diesem Zweck wird der Aldehyd mit einem Überschuß an sekundärem Amin der Formel III versetzt und das Gemisch in Benzol oder Toluol unter Rückfluß erhitzt, wobei das sich bildende Wasser azeotrop abdestilliert wird (vgl. »Advances in Organic Chemistry«, Vol. 4, pp. 9ff, Verlag Interscience Publishers, New York, London, 1963).
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel IX,b und IX,c im erfindungsgemäßen Verfahren sind:
p-lert-Butyl-a-methyl-zimtaldehyd, p-tert-Butyl-ar^-dimethyl-zimtaldehyd,
3-(p-lert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propiona!dehyd,
3-(p-tcrt-Butyl-phenyI)-2-methyl-propionaldehyd.
Bevorzugte Ausgangsniaterialien der Forme] II, a im erfindungsgemäßen Verfahren sind:
3-(p-tert-Butyl-pheny!)-2-methyl-allylbromid,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-a!lyJbromid,
3{p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-allylbromid,
3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-allylbromid,
S-^-tert-Butyl-cyclohexyO-l^-dimethyl-allylbromid,
S-^-teFt-Butyl-cyclohexy'O^^-dimethyl-allylbromid,
3-(4-tert-Butyl-cyclohexyI)-l,2,3-trimethyl-allylbromid.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel II,b im erfindungsgemäßen Verfahren:
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propylbromid,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dirnethyl-propylbromid,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propylbromid
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-propylbromid,
S-H-tert-Butyl-cyclohexyD^-methyl-propylbromid,
S-W-tert-Butyl-cyclohexylH^-dimethyl-propylbromid,
S-^-tert-Butyl-cyclohexyD^-dimethyl-propylbromid,
S-H-tert-Butyl-cyclohexylH^-trimethyl-propylbromid.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel IV im erfindungsgemäßen Verfahren sind:
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-piperidin,
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-3-methyl-piperidin,
4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin,
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-3,4-dirnethyl-piperidin,
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-3-äthyl-piperidin,
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyll-propenyl]-3,5-dimethyl-piperidin,
l-P-ip-tert-Butyl-phenyU^-methyl-l-propenyll-decahydro-chinolin,
2-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-decahydro-isochinolin.
Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist nicht erforderlich. Sie werden ohne Auf-
arbeitung entweder durch Zugabe von Ameisensäure, oder durch Hydrierung direkt in Verbindungen der allgemeinen Formel VII, b überführt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen fungicide Wirkung und können dementsprechend zur Bekamplung von Fungi in der Landwirtschaft und im Gartenbau Verwendung finden. Die Verbindungen eignen sich besonders zur Bekämpfung von echten Mehltaupilzen wie beispielsweise Erysiphe graminis (Getreidemehllau),
Erysiphe cichoracearum (Gurkenmehltau), Podosphaera leucotricha (Apfelmehltau), Spaerolhcca pannosa (Rosenmehltau), Oidium tuckeri (echter Rebmehltau); Rostkrankheiten wie beispielsweise solche der Gattungen Puccinia, Uromyces und Hemileia insbesondere Puccinia graminis (Getreideschwarzrost), Puccinia coronata (Haferkronenrost), Puccinia sorghi (Maisrost), Puccinia striiformis (Getreidegelbrost), Puccinia recondita (Getreidebraunrost), Uromyces fabae und appendiculatus (Buschbohnenroste) sowie gegen Hemileia vastatrix (Kafferost) und Phragmidium mucronatum (Rosenrost).
Ferner wirken verschiedene dieser Verbindungen auch gegen folgende phytopathogenen Pilze:
Ustiloga avenae (Flugbrand), Venturia inaequalis (Apfelschorf), Cercospora arachidicoia (Erdnuß-Blattfleckenkrankheit), Ophiobolus graminis (Getreide-Fußkrankheit), Septoria nodorum (Getreidcblatt- und Spelzbräune) oder Marssonina rosae (Rosen-Sternrußtau). Einzelne Substanzen aus dieser Verbindungsklasse
besitzen ausgeprägte Nebenwirkungen gegen verschiedene Species folgender Gattungen: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium sowie auch teilweise gegen Perenospora, Coniophora, Lenziles, Corticium, Thielaviopsis und Fusarium. . .
Außerdem wirken Verbindungen der Formel I auch gegen phythopathogene Bakterien wie beispielsweise Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae und andere Xanthomonaden sowie auch gegen verschiedene Arten von Erwinia, z.B. Erwinia tracheiphila.
Gewisse Verbindungen der Formel I wirken auch als Insektizide und Akarizide, wobei sich zum Teil auch Insektenwuchs-regulatorische Effekte und anti-feedant-Wirkungen zeigen. So erbrachte z. B. l-[3-(p-tert-Butylphenyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin im Larvizid-Test mit Leptinotarsa decemlineata in einer Dosierung von 10 " g/cm2 eine Wirkung von 100%, bei 10"7 g/cm2 eine Wirkung von 50%.
Wie aus den nachstehenden biologischen Beispielen hervorgeht, wirken die Verbindungen der Formel I unter Gewächshausbedingungen bereits bei einer Konzentration von 5 mg bis 500 mg Wirksubstanz pro Liter Spritzbrühe. Im Freiland werden vorteilhaft Konzentrationen von 100 g bis 2500 g Wirksubstanz der Formel I pro Hektar und Behandlung zur Anwendung gebracht. Beispielsweise wird zur erfolgreichen Getreidemehltaubekämpfung eine Konzentration von 200 g bis 1000 g, vorzugsweise 200 g bis 600 g Wirksubstanz
pro Hektar und Anwendung mit Vorteil benützt. Zur Getreiderostbekämpfung werden vorzugsweise Konzentrationen von 500 g bis 2500 g, besonders bevorzugt hinsichtlich der wirksamsten Vertreter 500 g bis 2000 g Wirksubstanz pro Hektar und Anwendung eingesetzt.
Ein Teil der Verbindungen der Formel I zeichnet sich durch hohe systemische Wirkungscntlaltung aus.
Durch Sekundärverteilung der Wirksubstanz (Gasphasenwirkung) können auch nicht behandelte Pflanzenteile geschützt werden.
Für praktische Zwecke können die Verbindungen der Formel I als für Wirbeltiere weitgehend ungiftig qualifiziert werden. Die Toxizität der Verbindungen der Formel 1 liegt im Durchschnitt oberhalb 1000 mg pro kg Körpergewicht beim akuten Toxizitätstest an der Maus. Einzelne Vertreter zeigen LD50-Werte an der Maus zwischen 400 und 1000 mg pro kg Körpergewicht, andere Vertreter zeigen LD50-Werte, die zwischen 1000 und 10000 mg pro kg Körpergewicht im akuten Toxizitätstest an der Maus liegen.
Die nachstehend beschriebenen biologischen Versuche illustrieren die Wirkung der Verbindungen der Formel I und die Resultate sind in den Tabellen zusammengefaßt.
a) Erysiphe graminis
30-40 Gerstenkeimlinge der Sorte Herta (verteilt auf 2 Töpfe mit 7 cm Durchmesser) wurden jeweils im EinblaUstadium mit einer wässerigen Dispersion der Testsubstanz (wie allgemein üblich aufbereitet als Spritzpulver) allseitig gründlich besprüht und anschließend bei 22-26°C, 80% rel. Luftfeuchtigkeit und einer Photopenode von 16 Stunden im Gewächshaus weiterkultiviert. Die Infektion erfolgte 2 Tage nach der Behandlung durch Bestäuben der Versuchspflanzen mit Konidien von Erysiphe graminis. 7 Tage nach der Infektion wurde die durch Erysiphe graminis befallene Blattfläche in % gegenüber derjenigen der injizierten, nicht behandelten Kontrolle ermittelt. Die Resultate sind in Tabelle I zusammengefaßt.
b) Puccinia coronata
30-40 Halerkeimlinge der Sorten Flaemingskrone (verteilt auf 2 Töpfe mit 7 cm Durchmesser) wurden jeweils im EinblaUstadium mit einer wässerigen Dispersion der Testsubstanz (wie allgemein üblich aufbereitet als Spritzpulver) allseitig gründlich besprüht und anschließend in einer Klimakabine bei 17°C, 70-80% rel. Luftfeuchtigkeit und einer Photoperiode von 16 Stunden weiterkultiviert. Nach 2 Tagen erfolgte die Infektion der Versuchspflanzen durch Besprühen mit in dest. Wasser suspendierten Uredosporen (300 000 Sporen/ml) von Puccinia coronata. Danach wurden die Pflanzen während 24 Stunden bei 2O0C und einer Luftfeuchtigkeit von über 90% im Dunkeln inkubiert und anschließend in ein Gewächshaus mit einer Temperatur von 22-26°C, einer rel. Luftfeuchtigkeit von 70% und einer Photoperiode von 18 Stunden überführt. Am 9.Tage nach der Infektion wurde die durch Puccinia coronata befallene Blattfläche in % gegenüber der infizierten, nicht behandelten Kontrolle ermittelt. Die Rsultate sind in Tabelle I zusammengefaßt.
c) Venturia inaequalis
3 Apfelpflänzchen (verteilt auf 3 Töpfe mit 5 cm Durchmesser) aus Samen der Sorte Golden Delicious wurden im 4- bis 5-Blattstadium mit einer wässerigen Dispersion der Testsubstanz (wie allgemein üblich aufbereitet als Spritzpulver) allseitig gründlich besprüht. Die behandelten Pflanzen wurden anschließend während 2 Tagen bei 17°C, 70-80% rel. Luftfeuchtigkeit und einer Photoperiode von 14 Stunden weiterkultiviert. Danach erfolgte die Infektion der Apfelsämlinge durch Besprühen mit in dest. Wasser suspendierten Konidien (200 000 Konidien/m!) von Venturia inaequalis. Nach der Infektion wurden die Pflanzen im Dunkeln während 48 Stundenbei 16-180C und einer rel. Luftfeuchtigkeit von über 90% inkubiert und anschließend in ein schattiertes Gewächshaus mit einer Temperatur von 22-260C und einer rel. Luftfeuchtigkeit von über 80% überführt. Am 13. Tage nach der Infektion erfolgte die Ermittlung der durch Venturia inaequalis befallenen Blattflüche gegenüber der infizierten, nicht behandelten Kontrolle. Die Resultate sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle I
Substanz Konzentration Wirkung (in %)
(in mg/1 Erysiphe Puccinia
Spritzbrühe} graminis coronata
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-methyl-propyl]-piperidin
160 100 93
l-[3-(p-tert-Uutyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-
3-mcthyl-pipcridin 160 100 100
500 100 100
160 100 93
50 100 75
16 90 35
5 60 5
500 100 100
160 100 100
50 95 80
16 95 25
5 75 0
Fortsetzung
Substanz
4-[3-(p-tert-ButyI-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin-1-oxid
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexy!)-2-methyJ-propyl]-piperidin
l-[3-(4-tert-Butyl-cycIohexyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-äthy]-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyi-propyl]-2-äthyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,3-dimethyI-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-propyl]-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-4-äthyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethy !-piperidin
Konzentration Wirkung (in %) Puccinia
(in mg/1 Erysiphe coronata
Spritzbrühe) graminis 100
500 100 95
160 100 50
50 100 7
16 97 0
5 40 100
500 100 45
160 100 20
50 98 0
16 98 0
5 95 100
500 100 100
160 100 80
50 100 20
16 85 0
5 0 100
500 100 100
160 100 100
50 100 70
16 40 15
5 0 100
500 100 100
160 100 95
50 98 30
16 93 0
5 55 100
500 100 100
160 95 98
50 90 45
16 80 0
5 75 100
500 100 45
160 100 10
50 93 0
16 85 0
5 65 98
500 100 20
160 100 0
50 95 0
16 75 0
5 60 100
500 100 90
160 100 75
50 93 35
16 65 0
5 55 100
500 100 98
160 88 93
50 88 30
16 85 0
5 55 100
500 100 100
160 100 95
50 95 10
16 85 0
5 10
Fortsetzung Substanz
Konzentration Wirkung (in %) Puccinia
(in mg/I Erysiphe coronata
Spritzbrühe) graminis 100
500 100 98
160 100 85
50 100 40
16 98 25
5 93 100
500 100 95
160 100 75
50 100 15
16 98 0
5 85 100
500 100 85
160 100 35
50 100 15
16 100 0
5 100 100
500 100 100
160 95 95
50 93 75
16 75 30
5 10 100
500 100 100
160 100 100
50 97 98
16 93 35
5 45 100
500 100 100
160 90 100
50 75 80
16 60 10
5 40 100
500 100 90
160 100 30
50 90 10
16 75 0
5 70 100
500 100 90
160 100 80
50 100 40
16 93 10
5 90 100
500 100 100
160 95 95
50 90 90
16 85 40
5 70 100
500 100 100
160 100 90
50 90 70
16 80 5
5 60 100
500 100 95
160 100 90
50 100 40
16 87 10
5 60
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl-piperidin-l-oxid
4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morphoiin-4-oxid
1 -[3-(p-tert-B utyl-phenyl)-2-rnethyl-2-propenyl]-piperidin
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-rnethyl-2-propenyl]-piperidin
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-2-propenyI]-3-methyl-piperidin
4-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyI)-2-methyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin
4-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethy!-morpholin
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-piperidin-1-oxid
l-[3-(4-tert-ButyI-cyclohexylJ-2-methyl-propyl]-3-methyl-piperidin-l -oxid
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propeny]]-3,5-dimethyl-piperidin
l-[3-(p-tert-ButyI-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-3-äthy !-piperidin
13
Fortsetzung
Substanz
Konzentration
(in mg/1
Spritzbrühe)
Wirkung (in %)
Erysiphe graminis
Puccinia coronata
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin-l-oxid
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-3,4-dimethyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-3-äthyl-4-methyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-decahydro-isochinolin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-decahydro-chinolin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-methyl-2-propenyl]-3-methyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-piperidin-l-oxid
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-Tnethyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin-l-oxid
l-[3-(4-tert-Buty]-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dimetliyl-piperidin
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin
100
100
100
100
100
100 95 90 80 70
100
100
100
100
100
100
30
100
100
98
92
85
100
100
100
93
90
100
100
98
85
85
100 95 90 85 60
100 98 90 75 50
100
100
95
75
20
100
100
90
30
10
100
95
75
10
100
100
100
98
10
100
100
100
80
10
100
100
95
45
95
95
55
100
100
100
90
75
100
95
75
30
100
90
40
10
100
100
95
20
10
1
f		 ί H
!		 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]- l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-2-propenyl]- Konzentration Wirkung (in %) Puccinia -. N-Tridecyl^o-dimethyl-morpholin (Tridemorph; Standard) i Konzentration Mitteln eignen. inerten Verteilungsmitteln kann !
ι i I 27. 52 135
i 		I 2,6-dimethyl-morpholin j piperidin (in mg/1 Erysiphe coronala ! i (in mg/1 ).
ί I
I Fortsetzung		 Spritzbrühe) graminis 100 ι Spritzbrühe)
ι I Substanz 500 100 100 i 500 Wirkung ]
I 160 100 100 I 160 (in %) 5 I
t| „.., - l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propyl]- 50 100 80 50 SE
i 5 l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]- 1 piperidin 16 95 0 16 100 I
! 3-iithyl-piperidin 5 90 100 5 100 10 I
t 500 100 100 500 73
3 160 98 100 160 60 I
ι I N-Tridecyl^o-dimethylmorpholin 50 80 85 50 0
■ ( I (Tridemorph; Standard)*) 16 75 0 16 100 : c g
! 5 30 100 5 100
ι 500 100 100 500 60
160 98 100 160 40
50 85 90 50 20 I
16 65 35 16 95 20 I
, 5 50 100 5 90 I
500 100 100 50
160 100 98 30 ■ ι
50 95 95 10 25 Ii
j 16 85 40 i'
5 65 25 r-1
500 100 - Applikations- I
ύ 160 98 - j methoden erfolgen. Ein Gemisch kann in geeigneten Lösungsmitteln gelöst, in Emulsionen oder Dispersionen I
50 80 - I übergeführt, oder auf geeignete Trägerstoffe aufgebracht werden. Außer den 30 I
16 50 — i
' 5 30 Morpholinderivate, insbeson-
derc das obige N-Tridecyl^o-dimethylmorpholin (Tridemorph), die sich als Wirkstoffe von fungiziden i
1 Tabelle II
■z 		35 I
%
ρ (Venturia inaequalis)
I		 k
i
ί Substanz Si
I 40 I
ί ■ ι
j 4-[3-(p-terl-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl- I
morpholin-4-oxid 45 k
i
i I Die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel kann nach den im Pflanzenschutz üblichen I
cn y
4-[3-(p-tert-Butyl-pheny])-2,3-dimethyl-2-propenyl]- JU Si
2,6-dimethyl-morpholin I
i
f I
■ (
} 		55 1
.
\
i
60 f
3
Ii
I
65 1
I
i
♦) R. Wegler, Chemie der Pflanzenschutzmittel, Band 2, Seite 123, offenbart N-substituierte
man der Mischung auch noch konventionelle insektizide, akarizide, bakterizide und/oder andere fungizide Verbindungen zusetzen, so daß man Pflanzenschutzmittel mit einer großen Wirkungsbreite erhält. Genannt seien beispielsweise: OjO-Dimethyl-S-Q^-dicarbathoxyathyO-dithiophosphat, 0,0-Diäthyl-O-(p-nitrophcnyl)-thiophosphat, ^-Hexachlorcyclohexan, 2,2-bis-(p-Äthylphenyl)-l,l-dichloräthan, p-Chlorbenzyl-p-chlorphenyl-sulfid, 2,2-bis-(p-ChIorphenyl)-l,l,l-trichloräthanol, Zink-äthylen-bisdithiocarbamat, N-Trichlormethyl-thiotetrahydrophthalimid, Schwefel usw.
Zur Herstellung von pulverformigen Präparaten kommen verschiedene inerte pulverförmige Trägerstoffe in Frage, wie z. B. Kaolin, Bentonit, Talkum, Schlämmkreide, Magnesiumcarbonat oder Kieselgur. Die aktiven Komponenten werden mit solchen Trägerstoffen vermischt, z.B. durch Zusammenmahlen; oder man
ίο imprägniert den inerten Trägerstoff mit einer Lösung der aktiven Komponenten und entfernt dann das Lösungsmittel durch Abdunsten, Erhitzen oder durch Absaugen unter vermindertem Druck. Solche pulverförmige Präparate können als Stäubemittel mit Hilfe der üblichen Verstäubergeräte auf die zu schützenden Pflanzen aufgebracht werden. Durch Zusatz von Netz- und/oder Dispergiermitteln kann man solche pulverförmige Präparate mit Wasser leicht benetzbar machen, so daß sie in Form von wässerigen Suspensionen als Spritzrnitiel anwendbar sind.
Zur Herstellung emulgierbarer Konzentrate können die aktiven Stoffe beispielsweise mit einem Emulgiermittel gemischt oder auch in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit einem Emulgator gemischt werden. Durch Verdünnen solcher Konzentrate mit Wasser erhält man gebrauchsfertige Emulsionen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel I sind teilweise auf Grund ihrer fungistatischen und fungiziden Wirkung auch geeignet zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Pilze und Hefen hervorgerufen werden, beispielsweise der Genera Candida, Trichophyten oder Histoplasma. Sie sind insbesondere wirksam gegen Candida-Arten wie Candida albicans und eignen sich vorzugsweise zur lokalen Therapie oberflächlicher Infektionen der Haut und der Schleimhäute, insbesondere des Genitaltraktes, beispielsweise Vaginitis, speziell verursacht durch Candida. Die Applikationsform der Wahl ist die lokale, so daß die Wirkstoffe als therapeutisch aktive Präparate in Form von Salben, Zäpfchen, Suppositorien, Ovula oder anderen geeigneten Formen zur Anwendung kommen können.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in an sich bekannter Weise durch Vermischen der Wirkstoffe mit üblichen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffe, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer, erfolgen.
Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch dürfte eine Applikation von täglich 1-2 Tabletten die 100 mg Wirkstoff enthalten während weniger Tage eine bevorzugte Dosierung darstellen. Die Salben enthalten zweckmäßigerweise 0,3%-5%, vorzugsweise 0,5%-2%, besonders 0,5-1% an Wirkstoff.
Die nachstehenden Versuchsberichte und die in Tabelle III angegebenen Resultate geben dem Fachmann ebenfalls die notwendige Information für die Dosierung der Wirkstoffe.
a) Test: Candida albicans in vitro
Methode: Eine standardisierte Suspension der Hefeform von Candida albicans Stamm H 29 (ca. 300 Zellen/5 ml, das Fünfzigfache der zum Angehen der Kultur notwendigen geringsten Keimzahl) wird gleichzeitig mit geeigneten Präparatlösungen in verflüssigten und auf 5O0C abgekühlten Agarnährboden nach Rowley und Huber eingegossen. Lösung der Präparate in Wasser oder Polyäthylenglykol (Carbowax 400). Präparate, die weder in Wasser noch in Poiyäthyiengiykoi löslich sind, werden fein suspendiert. Endkonzentrationen der Präparate im "Nährboden 100, 10 und 1 mcg/ml Endkonzentration von Polyäthylenglykol 5%. 7 Tage Bebrütung bei 370C. Auswertung: Ablesung des Pilzwachstums mit bloßem Auge.
Resultate: Angabe der minimalen Präparatkonzentration in mcg/ml, die das Wachstum des Pilzes vollständig verhindert (MHC). Die Resultate sind für einige Beispiele in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.
b) Test: Trichophyton mentagrophytes in vitro
Methode: Eine standardisierte Suspension der Hefeform von Konidien (Sporen) von Trichophyton mentagrophytes Stamm 109 (ca. das Fünfzigfache der zum Angehen der Kultur notwendigen geringsten Keimzahl) wird gleichzeitig mit geeigneten Präparatlösungen in verflüssigten und auf50°C abgekühlten Agarnährboden nach Rowley und Huber eingegossen. Lösung der Präparate in Wasser oder Polyäthylenglykol (Carbowax 400). Präparate, die weder in Wasser noch in Polyäthylenglykol löslich sind, werden fein suspendiert. Endkonzentrationen der Präparate im Nährboden 100, 10, 1, 0,1 und 0,01 mcg/ml. Endkonzentration von Polyäthylenglykol 5%. 7 Tage Bebrütung bei 37°C.
Auswertung: Ablesung des Pilzwachstums mit bloßem Auge.
Resultate: Angabe der minimalen Präparatkonzentration in mcg/ml, die das Wachstum des Pilzes vollständig verhindert (MHC). Die Resultate sind für einige Beispiele in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.
c) Test: Histoplasma capsulatum in vitro
Methode: Eine standardisierte Suspension der Hefeform von Histoplasma capsulatum Stamm Hist 2 (ca. das Fünfzigfache der zum Angehen der Kultur notwendigen geringsten Keimzahl) wird gleichzeitig mit geeigneten Präparatlösungen in verflüssigten und auf 5O0C abgekühlten Agarnährboden nach Rowley und Huber eingegossen. Lösung der Präparate in Wasser oder Polyäthylenglykol (Carbowax 400). Präparate, die weder in
Wasser noch in Polyäthylenglykol löslich sind, werden fein suspendiert. Endkonzentration der Präparate im Nährboden 100,10,1, 0,1 und 0,01 mcg/ml. Endkonzentration von Polyäthylenglykol 5%. 12 Tage Bebrütung bei 28°C.
Auswertung: Ablesung des Pilzwachstums mit hloßem Auge.
Resultate: A.ngahe der minimalen Präparatkonzentration in mcg/ml, die das Wachstum des Pilzes vollstän- 5 dig verhindert (MHC). Die Resultate sind für einige Beispiele in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III
Substanz
MHC (Hg/ml)
Candida Trichophyton Histoplasma
albicans mentagr. capsulatum
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-mcthyl-piperidin
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin
4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-piperidin
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-4-methyl-piperidin
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin
l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-älhyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin
4-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-3,5-dimethyl-piperidin
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin-l-oxid
N-TridecyKZ.o-dimethyl-morpholin (Tridemorph; Standard)
0,1
0,1
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
100
0,1
100
0,01
0,1
1
0,01
0,1
1
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
1
0,01
1
10
MHC = minimale Hemmkonzentration.
Die angegebenen Werte stellen größtenteils Maximalwerte dar, d. h. die minimale Hemmkonzentration kann tiefer liegen.
Die Wirkstoffe der Formel I zeigen die vorstehend beschriebene antimykotische Wirkung ebenfalls in »in vivo«-Versuchen.
Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Entfernung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
I. Herstellung des in den biologischen Versuchen verwendeten Spritzpulvers und weiterer Formulierungen:
1. Spritzpulver für alle Verbindungen dsr Formel I
Beispiel 1
Wirkstoff w/w % (Gewichtsprozent)
Silcasil S (Bayer) 25,0
a) Tylose MH 1000 (Hoechst) 25,0
b) Na-olat 1,0
Imbenün N-52 (KoIb) 2,0
c) Ekapersol N (Ugine-Kuhlmann) 3,0
d) Kaolin B 24 10,0
34,0
100,0
a) feinteilige hydratisierte Kieselsäure.
b) Methylhydroxyäthylcellulose.
c) Nonylphenol-Äthylenoxid-Addukt.
d) Na-SaIz der Dinaphthylmethandisulfosäure.
Die festen Wirkstoffe werden mit Sücasil S vermischt bzw. flüssige Wirkstoffe auf Silcasil S aufgezogen. Die übrigen Zuschlagstoffe werden zugegeben und das Ganze in einer geeigneten Vorrichtung homogen vermischt. Das entstandene Pulver wird nun in einem geeigneten Mahlaggregat (z.B. Stiftenmühle, Hammermühle, Kugelmühle, Luftstrahlmühle etc.) feingemahlen und hernach nochmals gemischt.
2. Saatbeizmittel für alle Verbindungen der Formel I
Beispiel 2 Wirkstoff % w/v
Ca-silikat 20,0
Rotes Eisenoxidpigment 20,0
Roter Xanthen-Farbstoff (Color Index: Solvent Red 49) 8,0
Stärkehydrolysat-Pulver (Dextrin) 0,5
Sulfitzellstoffablauge-Pulver 2,0
Na-Butylnaphthylsulfonat 3,2
Kaolin b 24 2,0
44,3
100,0
Der feste Wirkstoffwird mit Calciumsilikat vermischt bzw. flüssiger Wirkstoff auf Calciumsilikat aufgezogen. Die übrigen Zuschlagstoffe werden zugegeben und das Ganze gemischt und gemahlen (vgl. Beispiel 1). Das vorliegende rote Pulver kann tel quel als Trockenbeizmittel oder mit Wasser verdünnt als Naßbeizmittel für Saatgut verwendet werden.
3. Emulgierbare Konzentrate für öllösliche Verbindung der Formel I
Beispiel 3
Wirkstoff (z. B. l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin usw.)
Ricinusöl-Äthylenoxid-Addukt
Ca-SaIz der Dodecylbenzolsulfonsäure
Aromatisches Lösungsmittel (Gemisch von Ci0-Alkylbenzolen)
ad
g/L
500 100 50 1000 ml
Der Wirkstoffwird in einem Anteil des aromatischen Lösungsmittels gelöst, hernach die übrigen Zuschlagstoffe zugesetzt, gelöst, und mit dem Lösungsmittel zur Marke gestellt. Das vorliegende Produkt wird zur Herstellung der gebrauchsfertigen Spritzbrühe in Wasser gegeben, wobei eine Tür Stunden stabile Emulsion (O/W) entsteht.
18
4. Wasserlösliche Konzentrate für wasserlösliche Verbindungen der Formel I
Beispiel 4
Wirkstoff (z. B. l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin-l-oxid usw.) 250
Isopropanol 300
Wasser, entionisiert ad lOOO ml
Der Wirkstoff wird in Isopropanol gelöst und mit Wasser zur Marke gestellt. Dieses bis —5°C kältestabile Konzentrat kann zur Herstellung der gebrauchsfertigen Spritzbrühe mit Wasser entsprechend verdünnt werden, wobei eine molekulardisperse Lösung entsteht.
Beispiel 5
g/L
Wirkstoff (2.B. l-[3-(p-tert-Butyl-phenyi)-2-methyl-propyi]-piperidin-l-oxid usw.) 250
Dispersion eines Copolymeren Vinylacetat/Äthylen, Festkörpergewicht ca. 30% 50
Wasser, entionisiert ad 1000 ml
Der Wirkstoff wird in einem Anteil Wasser gelöst, hierauf die Copolymer-Dispersion zugerührt und mit Wasser zur Marke gefüllt. Die entstandene homogene Dispersion kann mit der entsprechenden Menge Wasser zur gebrauchsfertigen Spritzbrühe verdünnt werden. Die Copolymer-Dispersion verleiht der Brühe eine bessere Haftung auf den oberirdischen Pflanzenteilen.
5. Formulierungen für Verbindungen der Formel I mit einem protonisierbaren Stickstoff
Dieser Formulierungstyp enthält Salze und Molekül- und Additionsprodukte der erfindungsgemäßen |
,Substanzen, ζ. B. 30 i
R-N > ■ HW
wobei HW eine Säure oder ein Säuregemisch bedeutet, welche bzw. welches vorzugsweise einen pK-Wert von <5,ü aufweist.
In Frage kommen vorzugsweise organische Säuren, welche Salze bilden, die in Wasser, in Gemischen von Wasser mit wasserlöslichen Lösungsmitteln und in nicht polaren Lösungsmitteln löslich sind.
Die Herstellung der Salze erfolgt vorzugsweise in situ bei der Formulierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe durch Zugabe der stöchiometrischen Mengen der Formel HW in Anwesenheit von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln oder festen Trägerstoffen bei üblichen Temperaturen.
Beispiel 6 .,
g/L
WirkstolT (z. B. 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin) 250
Essigsäure (100%); (pK: 4,75) 35
Milchsäure (90%) (pK: 3,08) 30
Isopropanol 300
Wasser, entionisiert ad 1000 ml
Isopropanol wird vorgelegt und der Wirkstoff darin gelöst. Unter Rühren werden die Milch- und die Essigsäure zugegeben, wobei eine relativ starke Wärmetönung entsteht. Mit Wasser wird zur Marke aufgefüllt. Die entstandene klare, praktisch farblose Lösung (ein wasserlösliches Konzentrat) kann mit Wasser zu einer gebrauchsfertigen Spritzbrühe verdünnt werden.
Beispiel 7
Wirkstoff (z.B. l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin 250
Methansulfonsäure 88
Wasser, entionisiert ad 1000 ml
Ein Teil des Wassers wird vorgelegt und unter Rühren tropfenweise die Methansulfonsäure zugegeben, wobei eine sehr starke Wärmetönung entsteht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser zur Marke aufgefüllt. Die entstandene klare, schwach gelbliche Lösung (ein wasserlösliches Konzentrat) kann mit Wasser zu einer gebrauchsfertigen Spritzbrühe verdünnt werden.
Beispiel 8
g/L
Wirkstoff (z. B. l-f3-(p-tert-Butyl-pheny])-2-methyl-propyl]-piperidin 250
Bis-(2-äthylhexyl)-phosphorsäure 145
Tensiofix BS (Emulgator) 100*)
Aromatisches Lösungsmittel ad 1000 ml (Gemisch von Ci0-Alkylbenzolen)
*) Produkt der Firma Tensia, Liege, Belgien: Gemisch aus Nonylphenol-Äthylenoxid-Addukten, Dodecylbenzolsulfonsäure-Calzium-Salz und Lösungsmittel.
Der Wirkstoff wird in einem Teil des benötigten aromatischen Lösungsmittels gelöst und hierauf die Bis-(2-äthylhexyl)-phosphorsäure tropfenweise eingerührt, wobei eine Wärmetönung entsteht. Die noch warme Mischung wird mit dem Emulgator versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit dem aromatischen Lösungsmittel zur Marke gestellt. Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Spritzbrühe wird das vorliegende Produkt (ein emulgierbares Konzentrat) in Wasser eingerührt, wobei eine Emulsion (O/W) entsteht.
Beispiel 9
* g/L
Wirkstoff (z. B. l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin 250
Phosphorsäuremono- und -diester aus Nonylphenolpolyglycoläther 400
Dimethylformamid 200
1,1,1-Trichloräthan ad 1000 ml
Der Wirkstoff wird in Dimethylformamid gelöst und hierauf der Phosphorsäureester tropfenweise eingerührt, wobei eine merkliche Wärmetönung entsteht. Nach dem Abkühlen wird mit 1,1,1-Trichloräthan zur Marke gefüllt. Zur Herstellung der fertigen Spritzbrühe wird das vorliegende Produkt (ein emulgierbares Konzentrat) in Wasser eingerührt, wobei eine für Stunden stabile Emulsion (O/W) entsteht.
Ein typisches Merkmal dieser Formulierung ist die Verwendung einer tensioaktiven Säure, welche den Zusatz eines Emulgators überflüssig macht.
Beispiel 10
w/w %
Wirkstoff (z. B. l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin 25,0 Sulfaminsäure 9,0
Silcasil S 25,0
Mischung aus 85% Na-Dioctylsulfosuccinat und 15% Na-benzoat 1,0*)
Diammoniumhydrogenphosphat 40,0
*) Produkt (Ärosol OT-B) der American Cynamid; US-Pat. No. 24 41 341. 45
Der Wirkstoff wird mit Silcasil S vermischt, wobei ein trockenes Pulver entsteht. Hierauf werden die restlichen Zuschlagstoffe beigemischt und das Ganze in einem geeigneten Mahlaggregat (vgl. Beispiel 1) feingemahlen. Zur Herstellung der fertigen Spritzbrühe wird das vorliegende Produkt (ein wasserlösliches Pulver) mit Wasser verdünnt.
II. Herstellung der Wirkstoffe:
Beispiel 11
55
2,9 kg l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-piperidin werden in 1,4 1 Toluol aufgenommen, unter Stickstoff mit 144,8 g 5%iger Palladiumkohle versetzt und bei 35°C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert, das Toluol am Vakuum abgedampft und der Rückstand destilliert. Reines l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin siedet bei 125°C70,045 Torr. In analoger Weise erhält man ausgehend von:
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-3-methyI-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-mcthylpropyl]-3-methyl-piperidin, Sdp. 115-1170CVO^ Torr,
4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-morpholindas4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-melhyl-propyl]-morpholin, Sdp. 125°C/0,02 Torr,
- 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyI]-2,6-dimethyl-morpholin das 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 135°C/0,03 Torr.
Beispiel 12
67,8 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 50 g 3,5-Dimethyl-piperidin werden in 50 ml Toluol in einem Wasserabscheider unter Stickstoffbegasung bis zur Beendigung der Wasserabspaltung (16 Stunden) am Rückfluß erhitzt. Anschließend werden bei Raumtemperatur unter Rühren 16,8 g Ameisensäure zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 36-400C steigt und danach das Gemisch 1 Stunde auf 8O0C erhitzt. Zur erkalteten Reaktionslösung werden 165 ml 2n Salzsäure gegeben, die Toluollösung abgetrennt, die wäßrig-salzsaure Lösung mit 66 ml 6n Natronlauge alkalisch gestellt und das Produkt mit Äther extrahiert, Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reines l-ß-Cp-tert-Butyl-phenyl^-methyl-propyll-SjS-dimethyl-piperidin vom Siede- ip punkt 113-114°C/0,09 Torr erhalten.
Beispiel 13
4,45 kg 3-[3-(p-tert-8utyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 2,38 kg 3-Methyl-piperidin werden in 3,42 1 Toluol in einem Wasserabscheider unter Stickstoffbegasung 16 Stunden bis zur Beendigung der Wasserabspaltung am Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur werden unter Stickstoffbegasung 197 g 5% Palladium auf Kohle zugegeben und anschließend bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert, vom Katalysator abfiltriert und das Toluol am Vakuum abgedampft. Durch Destillation des Rückstandes wird reines l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl-piperidin vom Siedepunkt 115-117°C/0,02 Torr erhalten.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 2-Methyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(ptert-Butyl-phenyI)-2-methyl-propyl]-2-methyl-piperidin, Sdp. 130-133°C/0,05 Torr,
3-(p-lert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 4-Methyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(plert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-4-methyl-piperidin, Sdp. 112-114°C/0,02 Torr,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit4-Äthyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-4-äthyl-piperidin, Sdp. 126°C/0,04 Torr,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 2,6-DimethyI-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-piperidin, Sdp. 126°C/0,005 Torr, 3-(p-iert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaIdehyd mit 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin durch Hydrierung das l-ß-tp-tert-Butyl-phenylH-methyl-propylH^^-tetrahydrochinolin, Sdp. 120°C/0,001 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyI-propionaldehyd mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin durch Hydrierung das 2-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Sdp. 168- 172°C/0,03 Torr,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit decahydrochinolin durch Hydrierung das l-[3-(ptert-Butyl-phenyO^-methyl-propyll-decahydrochinolin, Sdp. 141-151°C/0,017 Torr,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit Decahydroisochinolin durch Hydrierung das 2-[3-(p-tert-Butyl-phenyD^-methyl-propyll-decahydroisochinoIin, Sdp. 140-148°C/0,017 Torr,
3 •(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 2-Äthyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2-äthyl-piperidin, Sdp. 112-115°C/0,039 Torr,
- 3-(p-terl-Butyl-phenyl)-2-methyi-propionaldehyd mit 3-Äthyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-methyl-propyl]-3-Äthyl-piperidin, Sdp. 113-115°C/0,035 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 2,4-Dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Buty!-pheny!)-2-methy]-propyl!-2,4-dimethyl-piperidin, Sdp. 11O°C/O,O39 Torr,
3-(p-tcrt-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 2,5-Dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 112°C/0,042 Torr,
- 3-(p-tert-Buty!-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 5-Äthyl-2-methyI-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-5-äthy]-2-methyl-piperidin, Sdp. 126°C/0,012 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyI-propionaldehyd mit 3,5-Dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 129°C/0,001 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 3,4-Dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin, Sdp. 116-121°C/0,032 Torr,
- 3-(p-terl-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 3-Äthyl-4-methyl-piperidin durch Hydrierung das l-ß-Cp-tert-Butyl-phenyO^-methyl-propylJ-S-äthyM-methyl-piperidin, Sdp. 140-142°C/0,048 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 2,4,6-Trimethyl-piperidin durch Hydrierung das ] -[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,4,6-trimethyl-piperidin, Sdp. 132°C/0,005 Torr und
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd mit 3,3-Dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-methyl-propyl]-3,3-dimethyl-piperidin, Sdp. 112°C/0,04 Torr.
60 Beispiel 14
21,2 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-],2-dirnethyl-propyIbrornid, 17 g Piperidin werden zusammen mit 7,5 g Äthylenglykol 60 Stunden auf 11O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2n Salzsäure versetzt und mit Äther die Neutralteile extrahiert. Anschließend wird die salzsaure Lösung mit 5n Natronlaugelösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Durch Destillation wird reines l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-propyl]-pipcridin, Sdp. 125°C/0,005Torr, als farbloses Öl erhalten.
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 24,5 g Piperidin in 100 ml abs. Äther werden 35 g 3-(p-tert-Butyl-pheny!)-2-mcthylallylbromid in 70 ml Äther getropft und 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Piperidin-Hydrobromid wird abfiltriert und mit Äther nachgewaschen. Die Ätherlösung wird mit 2n Salzsäure extrahiert und mit 50%iger Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalisch-wäßrige Lösung wird erneut mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reines l-[3-(p-tert-Butylphenyl)-2-methyl-2-propenyl]-piperidin, Sdp. 96-98°C/0,03 Torr, erhalten.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 2,6-Dimethyl-morpholin das 4-[3-p-tert-ßutyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 135°C/0,005 Torr,
3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-allyIbrornid und Piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cycIohexyl)-2-methyl-2-propenyl]-piperidin, Sdp. 100-103°C/0,04 Torr,
- 3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-rnethyl-a!iy!bromid und 3-Meihyl-piperidin das l-[3-(4-tert-Buty!-cyclo-
hexyI)-2-methyl-2-propenyl]-3-methyl-piperidin, Sdp. 113-115°C/0,03 Torr, §
- 3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-allylbromid und 2,6-Dimtehyl-morpholin das 4-[3-(4-tert-Butyl-cydo- L hexyl)-2-methyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 131 -134°C/0,04 Torr, f
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid und Piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl- \ 2-propenyl]-piperidin, Sdp. 119°C/0,006 Torr, ψ
~ 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-allylbromid und Piperidin das l-[3-(p-tert-ButyI-phenyl)-l,2,3-trimethyl-2-propenyl]-piperidin, Sdp. 154°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 2-Äthyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-methyl-2-propenyl]-2-äthyl-piperidin, Sdp. 117-120°C/0,023 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-pheny])-2-methyl-allylbromid und 3-Methyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-3-methyl-piperidin, Sdp. 118°C/0,042 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-aHylbromid und 3-Äthyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-3-äthyl-piperidin, Sdp. 124°C/0,04 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 2,6-Dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyI]-2,6-dimethyl-piperidin, Sdp. 122-126°C/0,031 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 2,4-Dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-2,4-dimethyl-piperidin, Sdp. 154-156°C/0,025 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-aHylbromid und2,5-Dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-pheny!)-2-methyl-2-propenyl]-2,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 112°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 5-Äthyl-2-methyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-5-äthyl-2-methyl-piperidin, Sdp. 120°C/0,05 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 3,5-Dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 120°C/0,04 Torr,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 4-Äthyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-4-äthyl-piperidin, Sdp. 137°C/0,039 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 3,4-Dimethyl-piperidin das l-[3-(p-teri-Butyl-pheny!)-2-methyl-2-propenyl]-3,4-dimethyl-piperidin, Sdp. 118°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyI-a!lylbromid und 3-Äthyl-4-methyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-rr.ethyl-2-propeny!]-3-äthy!-4-rnethy!-piperidin, Sdp. 146°C/0,05 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 2,4,6-Trimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-2,4,6-trimethyl-piperidin, Sdp. 109°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid und 2,6-Dimethyl-morpholin das 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 143-146°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid und 3,3-Dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propeny!]-3,3-dimethyl-piperidin, Sdp. 126°C/0,05 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-],2-dimethyl-allylbromid und Piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-2-propenyl]-piperidin, Sdp. 127-129°C/0,035 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid und 3-Methyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]-3-methyl-piperidin, Sdp. 130°C/0,04 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid und 3,5-Dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-Phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 125°C/0,05 Torr.
Beispiel 16
60
Zu einer Lösung von 4,5 g I-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyI-2-propenyl]-piperidin in 125 ml Alkohol werden 1,7 ml 32%ige Salzsäure und anschließend 1,5 g 5% Palladium auf Kohle gegeben und hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert, mit 200 ml 10%iger Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation erhält man reines l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin, Sdp. 104°C/0,032 Torr.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
4-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexylH-methyl-propylJ^o-dimethyl-morpholin, Sdp. 107-110°C/0,01 Torr, l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butylphenyl)-2,3-dimethyl-propyl]-piperidin, Sdp. 100-104°C/0,03 Torr,
- i-[3-(p-lert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]-3-methyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propyl]-3-methyl-piperidin, Sdp. 110°C/0,04 Torr, I-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]-3,5-dimethyl-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(ptert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 114°C/0,04 Torr,
- 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin durch Hydrierung das 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethylpropyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 138-142°C/0,03 Torr, l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethy!-2-propenyl]-piperidin durch Hydrierung das l-[3-(p-tert-Butylphenyl)-l,2,3-dimethyl-propyl]-piperidin, Sdp. 147-150°C/0,03 Torr.
Beispiel 17
7 g Plalindioxid und 7 g Aktivkohle werden in 500 ml Eisessig aufgeschlämmt und vorhydriert. Anschließend wird eine Lösung von 36,8 g l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin in 1000 ml Eisessig und 67 ml Perchlorsäure zugegeben und bei 25°C hydriert. Die Hydrierlösung wird vom Katalysator filtriert und das Filtral mit 110 g Kaliumacetat, gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Das ausgefallene Kaliumperchlorat wird abnitriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt, die freie Base mit 500 ml Äther extrahiert, mit Wasser neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reines l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methylpropylj-piperidin, Sdp. 102°C/0,02 Torr, erhalten.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-methyI-piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methylpropyI]-3-methyl-piperidin, Sdp. 98°C/0,01 Torr,
- l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methylpropyl]-3-äthyl-piperidin, Sdp. 125-127°C/0,004 Torr,
- l-[3-(p-tcrt-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyI-piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin, Sdp. 115-117°C/0,005 Torr,
- !-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-methyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methy]-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin, Sdp. 122- 124°C/0,02 Torr,
- I -P-ip-tert-Butyl-phenyO-^-methyl-propyn-S-äthyM-methyl-piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-4-methyl-piperidin, Sdp. 118-121°C/0,001 Torr.
Beispiel 18
Eine Lösung von 120 ml Acetanhydrid und 120 ml 30%igem Wasserstoffperoxid wird unter Eisbad-Kühlung so zu 40 g 4-|3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin getropft, daß die Reaktionslcmpcratur 45-50°C nicht überschreitet. Nach 16 Stunden Nachrühren bei Raumtemperatur wird auf-100C abgekühlt und mit 280 nl 40%iger Kaliumhydroxidlösung versetzt, mit Chloroform erschöpfend extrahiert und bei 300C Badtemperatur am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird 16 Stunden mit 2η Natronlaugelösung bei Raumtemperatur verrührt, erneut mit Chloroform mehrmals extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit Kochsalzlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hochviskose, sirupartige Rückstand wird aus Äther/Pentan kristallisiert. Man erhält reines 4-[3-(p-tert-Butylphenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin-4-oxid als Hydrat, Smp. 115-1180C.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
I — l-[3-(p-lerl-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-
propyl]-3,5-dimethy]-piperidin-l-oxid, Smp. 79-84°C (Hydrat),
- l-[3-(p-tcrt-Butyl-pheny!)-2-methyl-propyl]-3.,3--dimethyl-piperidindas l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methylpropyl]-3,3-dimethyl-piperidin-l-oxid, Smp. 73-890C (Hydrat),
- l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin-1-oxid, Smp. 83-85°C (Hydrat),
- l-[3-(p-tcrt-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-methyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methylpropy!]-3-methyl-piperidin-l-oxid, Smp. 80-840C (Hydrat),
- 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-morpholin das 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-morpholin-4-oxid, Smp. 85-88°C (Hydrat),
- 1 -[3-(4-tert-Butyl-cyciohexyl)-2-methyl-propyl]-piperidin, das l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methylpropyl]-piperidin-l-oxid,Smp. 130-1330C (Hydrat),
- 1 -[3-(p4crt-Buty!-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,4-dirnethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methylpropyl]-2,4-dimethyl-piperidin-l-oxid, Smp. 103-1120C (Hydrat),
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,5-dimethyl-piperidindas l-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-melhylpropyl]-2,5-dimethyl-piperidin-l-oxid, Smp. 91-107°C (Hydrat),
- l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-mcthylpropyl]-3,5-dimethyl-piperidin-l-oxid, Smp. 79-84°C (Hydrat),
·.- l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin das l-[3-(p-tert-ButyI-phenyl)-2-mcthylpropyl]-3,4-dimethyl-piperidin-l-oxid, Smp. 80-89°C (Hydrat),
- l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyl-piperidin-l-oxid, Smp. 118-125°C (Hydrat),
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3-äthyI-4-methyl-piperidin das l-[3-(p-tert-ButyI-phenyl)-2-methyl-propyI]-3-äthyl-4-methyl-piperidin-l-oxid, Smp. 115-1290C (Hydrat),
l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,4,6-trimethyi-piperidin das l-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-methyl-propyl]-2,4,6-trimethyl-piperidin-l-oxid, Smp. 101-1100C (Hydrat),
- l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-3,3-dimethyl-piperidindas l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-melhylpropyI]-3,3-dimethyl-piperidin-l-oxid, Smp. 73-8O0C (Hydrat),
- l-p-^-tert-Butyl-cyclohexylJ^-methyl-propylJ-S-äthyl-piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cycIohexyI)-2-me[hylpropyl]-3-äthyl-piperidin-l-oxid, n2^ 1,4911 (Hydrat),
- l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin das 1 -[3-(4-tert-Buty l-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,4-dimethyl-piperidin-l-oxid, n£" 1,4899 (Hydrat),
- l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-3,5-dimethyl-piperidin-l-oxid, nf 1,488 (Hydrat),
- 4-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyI-morpholin das 4-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin-4-oxid, nj? 1,4906.
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 5,4 g l-[3-(p-tert-Butyl-phenyI)-2-methyl-2-propenyl]-piperidin in 40 ml Isopropanol tropft man bei 400C 5,4 g 30%iges Wasserstoffperoxid zu und wiederholt diese Zugabe nach 24 Stunden. Nach öOstündigem Nachrühren bei 4O0C wird abgekühlt und der Überschuß an Wasserstoffperoxid durch Zugabe von Platin-Schwamm zerstört. Die Reaktionslösung wird abfiltriert, eingedampft, in 50 ml Wasser aufgenommen und mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Reaktionslösung wird anschließend eingedampft und der Rückstand aus Pentan kristallisiert. Man erhält reines l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-piperidin-loxid, Smp. 82-88°C (Hydrat).
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- l-ß-H-tert-Butyl-cyclohexyl^-methyl^-propenylJ-S-methyl-piperidin das l-[3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-2-propenyl]-3-methyl-piperidin-l-oxid (Hydrat), viskoses Öl, n*1: 1,4931 (unscharf),
- 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin das 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-2-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin-4-oxid, Smp. 99-1010C (Hydrat).
in den nachstehenden Beispielen wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschrieben:
Beispie! 20
Zu einer Lösung von 1,4 g Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol werden unter Sticksloffbegasung 108,5 g p-tert-Butyl-benzaldehyd zugegeben und anschließend bei 4O0C während 6 Stunden 39,2 g Propionaldehyd zugetropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei 4O0C weitergerührt, 1,5 ml Essigsäure zugegeben und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die ölige Suspension wird in Äther aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reines 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-acrolein vom Siedepunkt 165°C/11 Torr erhalten.
Beispiel 21
Zu einem Gemisch von 300 g p-tert-Butyl-benzaldehyd und 300 g Methylethylketon tropft man während 1 Stunde bei 15-200C 300 g 32%ige Salzsäure und läßt 22 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Äther aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch fraktionierte Destillation wird reines 4-(p-tert-Butyl-phenyl)-3-methyl-3-buten-2-on, Sdp.l20°C/0,03 Torr erhalten.
Beispiel 22
404,5 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-acrolein werden in 2500 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 38 g Natriumborhydrid versetzt. Anschließend wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, auf 2500 ml eiskalte 2n Salzsäure gegossen und mit Hexan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Vakuumdestillation liefert reinen 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-al!ylalkohol, Sdp. 119°C/0,005 Torr.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
4-(p-ten.-Butyl-phenyl)-3-meihyl-3-buten-2-on den3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-ailylakohot, Sdp. 107°C/0,005 Torr.
Beispiel 23
73,2 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylalkohol und 8,6 ml Pyridin in 700 ml n-Pentan werden auf-5°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren während 2 Stunden 15,2 ml Phosphortribromid in 700 ml n-Pentan zugetropft und 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 g Eis gegossen und 30 Minuten verrührt, die Pentanphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit n-Pentan nachextrahiert. Die vereinigten n-Pentanphasen werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das am Hochvakuum destillierte 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylbromid siedet bei 123°C/0,01 Torr.
Anmerkung: Substituierte Allylbromide der allgemeinen Formel U,a (vgl. Reaktionsschema A und B) sind thermisch instabil. Bei deren Destillation findet teilweise Zersetzung statt. Es ist deshalb vorteilhaft, die aus der Reaktion erhaltenen Allylbromide ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe einzusetzen.
In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-allylalkohol das 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dirnethyl-a!lylbrornid, n-o": 1,5654,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-aliylalkohol das 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylbromid, n;)": 1,5505,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-allylalkoholdas3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l-2,3-trimethyl-allylbromid, NMR (60 Mc, CDCl3): CH-I = 5,05 ppm (q) und .
- 3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-allylalkohol das 3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-allylbromid, Sdp. <)4-98°C/0,05Torr.
Beispiel 24 |>
Eine Mischung von 20,2 g 4-tert-Butyl-cyclohexan-l-carboxaldehyd, 52 g (a-Carbäthoxy-äthyliden)-triphenyl-phosphoran und 3,6 g Benzoesäure in 120 ml Toluol wird 16 Stunden unter Stickstoffbegasung am ,Rückfluß erhitzt und das Toluol abgedampft. Der ölig-kristalline Rückstand wird in 600 ml Methanol-Wasser (4:1) gelöst und mit Hexan erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation wird reiner 3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-acrylsäure-äthylester, Sdp. 99°C/0,03 Torr, erhalten.
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 27,6 g Natrium in 1,1 Liter absolutem Äthanol werden 285,8 g Triäthyl-a-phosphoniumpropionat gegeben. Nach einer Rührdauer von 5 Minuten werden 176,3 g p-t-Butyl-acetophenon innert 15 Minuten zugetropft und 24 Stunden am Rückfluß gerührt. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit 4,41 Wasser verrührt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Destillation wird reiner 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-acrylsäure-äthylester, Sdp. 99°C/0,005 Torr, erhalten.
Beispiel 26
Eine Lösung von 270 ml Morpholin in 1000 ml absolutem Toluol wird in 30-40 Minuten, bei O0C, zu 740 ml einer 70%igen Natriurn-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-alurninat-Lösung in Toluol und 1200 ml absolutem Toluol getropft. Obige Lösung wird innert 1 Stunde, bei 00C, zu 78,0 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethylacrylsäure-äthylester in 340 ml absolutem Toluol getropft. Danach wird 3/4 Stunden bei 00C gerührt, auf 3 1 Wasser gegossen und HCl zugegeben, bis die Emulsion beseitigt ist. Die Toluollösung wird abgetrennt, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Destillation wird reiner p-tert-Butyl-aJJ-dimethyl-zimtaldehyd, Sdp. 122-128°C/0,005 Torr, erhalten.
Beispiel 27
Aus 10,7 g Magnesium in 30 ml absolutem Äther und 68,8 g Methyljodid in 100 ml absolutem Äther wird in üblicher Weise eine Grignardlösung hergestellt. Zu dieser Lösung wird in 15-20 Minuten bei 20-250C 56,1 g p-tert-Butyl-a^-dimethyl-zimtaldehyd getropft. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird vorsichtig auf 200 g Eis gegossen und 150 g technisches Ammoiumchlorid in 500 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Destillation wird reiner 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-aIlylalkohol, Sdp. 143-148°C/0,001 Torr, erhalten.
Beispiel 28 ϊ
Zu einer Lösung von 25,3 g 3-(4-tert-Butyl-cyclohexyl)-2-methyl-acrylsäure-äthylester in 130 ml abs. Toluol wird während 90 Minuten bei 253O0C 46 g einer 70%igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aIuminat-Lösung in Toluol zugetropft und anschließend 2 Stunden bei 400C erwärmt Dann wird auf -100C abgekühlt, mit 130 ml 2n Natronlauge tropfenweise versetzt, die Toluolphase abgetrennt und die wäßrig-alkalische Phase zweimal mit 200 ml Toluol nachextrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampfL Durch Destillation wird reiner 3-(4-tert-Butyl-cycIohexyl)-2-methyl-allylaIkohol, Sdp. 112-114°C/0,08 Torr, erhalten. In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-acrylsäure-äthylester den 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allyl alkohol, Sdp. 107-110°C/0,005 Torr.
Beispiel 29
72,8 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-acrolein, 3,3 g 5% Palladium auf Kohle und 0,277 g Calciumhydroxid werden unter Stickstoffspülung vorgelegt und eine Lösung von 5,3 ml Wasser in 198 ml Methanol zugegeben. Bei Raumtemperatur wird bis zur Aufnahme von 1 Mol Wassersoff hydriert, vom Katalysator abfiltriert, eingedampft und der Rückstand destilliert. Es wird reiner 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd vom
'. ' Siedepunkt 150°C/10 Torr erhalten.
Beispiel 30
6,54 kg 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 3 kg Piperidin werden in 4,54 1 Toluol in einem Wasserabscheider unter Stickstoffbegasung über Nacht am Rückfluß erhitzt und das Toluol am Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Es wird reines ]-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyll-propenyl]-piperidin vom Siedepunkt 118-120°C/0,026 Torr erhalten. In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 3-Methyl-piperidin das l-[3-(p-tcrt-Butyl-phenyl)-2-methyl-l-propenyl]-3-methyl-piperidin, Sdp. 123-124°C/0,03 Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd und Morpholin das4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-melhyl- | l-propenyl]-morpholin, Sdp. 110-114°C/0,05Torr, J
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propionaldehyd und 2,6-Dimethyl-morpholin das 4-[3-(p-tert-Butyl- ®
phenyI)-2-methyl-l-propenyl]-2,6-dimethyl-morpholin, Sdp. 127-129°C/0,025 Torr.
Anmerkung: Die Isolierung der Enamine wird nur ausnahmsweise vorgenommen. Im allgemeinen werden die Enamine - wie in Beispiel 12 beschrieben - direkt mit Ameisensäure reduziert oder - wie in Beispiel 13 beschrieben - in Toluollösung ohne Aufarbeitung hydriert.
Beispiel 31
65 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-allylalkohol werden in 650 ml Alkohol gelöst, unter Stickstofibegasung mit 6 g 5% Palladium auf Kohle versetzt und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend wird vom Katalysator filtriert und der Alkohol abgedampft. Durch Destillation wird reines 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-propanol, Sdp. 110°C/0,03 Torr erhalten. In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-allylalkohol das 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propanol, Sdp. 148-150°C/10Torr,
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-allylalkohol das 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propanol und
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-allylalkohol das 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-propanol.
Beispiel 32
300,2 g 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propanol werden während 2 Stunden bei 20-300C zu 218,6 g Phosphortribromid getropft und 16 Stunden stehen gelassen. Es wird anschließend während 1,5 Stunden auf 55-600C erhitzt, auf ca. 1O0C abgekühlt und vorsichtig auf Eis gegossen, die wäßrige Lösung mil Äther erschöpfend extrahiert, die vereinigten Ätherphasen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch fraktionierte Destillation wird reines 3-ip-tert-Butyl-phenyI)-2-methyl-propylbromid, Sdp. 104°C/0,025 Torr erhalten. In analoger Weise erhält man ausgehend von:
- 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-propanol das 3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2-dimethyl-propylbromid, Sdp. 112°C/0,05Torr,
3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyL-propanoldas3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2,3-dimethyl-propylbromidund
3-(p-terl-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-propanol das3-(p-tert-Butyl-phenyl)-l,2,3-trimethyl-propylbroinid.
III. Herstellung pharmazeutischer Präparate:
1. Vaginaltablette enthaltend Vaginaltabbtten 50 mg
400,0 mg
261,5 mg
400,0 mg
25,0 mg
5,0 mg
6,0 mg
Wirkstoff entsprechend Tabelle III
sek.-Calciumphosphat · 2H2O
STA-RX 1500 (direkt preßbare Stärke)
Milchzucker (sprühgetrocknet)
Polyvinylpyrrolidon K 90
Zitronensäure (wasserfrei)
Magnesiumstearat		 Beispiel 33 695,0 mg
100 mg
300 mg
203 mg
100 mg
30 mg
5 mg
7 mg
745 mg
Salbe für topische Applikation enthaltend 2. Salben
Wirkstoff entsprechend Tabelle III
Cetylalkohol
Wollfett
Vaseline weiß
Parafllnöl		 Beispiel 34
1,00 g
3,60 g
9,00 g
79,00 g
7,40 g
100 g
3. Creme
Beispiel 35
Creme für topische Applikation enthaltend
Wirkstoff entsprechend Tabelle III 1,00 g
Polyäthylenstearat (MYRJ 52) 3,00 g
Stearylalkohol 8,00 g
Parafilnöl int. dickflüssig 10,00 g
Vaseline weiß 10,00 g
CARBOIOL 934 Ph 0,30 g
NaOlI reinst 0,07 g
Wasser entsalzt ad 100,00 g
35 40 45 50
60 65
27

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    worin R1 und R3 Wasserstoff oder Methyl; R4, R5 und R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen sind, wobei zwei der Substituenten R4, R5 und R6 jeweils mit dem gleichen Kohlenstoffatom verknüpft sein können oder, im Falle, daß X eine Methylengruppe bedeutet, zusammen auch einen ankondensierten acyclischen oder aromatischen Sechsring bilden können; X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom; und ζ die ganze Zahl 0 oder 1 bedeuten und die gestrichelten Bindungen hydriert sein können,
    und Säureadditionssalze von solchen Verbindungen, die basischen Charakter aufweisen.
  2. 2. l-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-piperidin.
  3. 3. 4-[3-(p-tert-Butyl-phenyl)-2-methyl-propyl]-2,6-dimethyl-morpholin.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Halogenid der Formel
    —Y
    (ID
    worin R1, R3 und die gestrichelten Bindungen die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet,
    40 mit einer Verbindung der Formel HN
    (III)
    worin R4, R5, R6 und X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
    b) in einer Verbindung der Formel
    (IV)
    worin R1, R4, R5, R6 und X und die gestrichelten Bindungen die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
    die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert oder mit Ameisensäure reduziert,
    I 8
    c) eine Verbindung der Formel
    (VI)
    worin R1, R3, R4, R5, R6 und X und die gestrichelte Bindung die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,
    katalytisch hydriert, oder
    d) eine Verbindung der Formel
    (VII)
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