CZ280199B6

CZ280199B6 - Asymetrická hydrogenace

Info

Publication number: CZ280199B6
Application number: CS913875A
Authority: CZ
Inventors: Emil Albin Dr. Broger; Yvo Dr. Crameri; Hans Peter Ing. Isenring; Albert Dr. Pfiffner
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-12-18
Publication date: 1995-11-15
Also published as: HU914088D0; IL100431A0; HU210521B; IE914509A1; DE59107308D1; HUT59650A; ATE133403T1; TW200449B; KR920011975A; EP0492401B1; GR3018831T3; MX9102682A; FI915962A0; FI915962A; IL100431A; JPH04295440A; ES2082104T3; CS387591A3; IE71201B1; DK0492401T3

Abstract

Je popsán způsob asymetrické hydrogenace (E)-2-methyl-3-fenyl-2-propen-1-olu obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.má zde uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce IV s významem R.sup.1 .n.jak je uvedeno. Jako katalyzátor slouží neutrální nebo kationtový komplex rhodia s atropisomerním fosfinem.ŕ

Description

Způsob výroby 2-methyl-3-fenyl-2-propenolových derivátů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 2-methyl-3-fenyl-2-propenolových derivátů obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce Z, ch₃ kde Z znamená skupinu vzorce —|— CH₃ asymetrickou hydrogenací.

ch₃

Dosavadní stav techniky známo, že alifatická dvojná vazba se může katalyticky hydrogenovat.

Z DE-OS 27 52 096 je

2-methy1-3-fenyl-2-propenolu

Přitom však vzniká racemická směs odpovídajících propanolových derivátů, která se může zpracovat na racemické konečné produkty.

Z EP-A-32 659 je známo, že se opticky aktivní fenylpropanové deriváty jako meziprodukty pro výrobu fungicidů mohou vyrábět mikrobiologickou hydrogenací.

S překvapením nyní bylo nalezeno, že opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou v dobrých výtěžcích a s vysokou enantioselektivitou vyrábět asymetrickou katalytickou hydrogenací .

Podstata vynálezu

Podstata způsobu výroby 2-methyl-3-fenyl-2-propenolových derivátů podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

(II), v E-formé asymetricky hydrogenuje v přítomnosti rhodiového katalyzátoru, vybraného ze skupiny, která zahrnuje katalyzátor obecného vzorce V

-1CZ 280199 B6 [Rh(X)(Y)L₀,2 ^a katalyzátor obecného vzorce VI [Rh(Y)L_0/1,₂]⁺A” (VI), přičemž v těchto vzorcích

X představuje koordinovaný aniontový ligand, jako atom halogenu, zbytek karboxylové kyseliny, 1,3-diketonát, popřípadě substituovaný fenolát, hydroxyskupinu, nitrát, nitrit, kyanát, rhodanid, kyanid nebo hydrogensulfát, představuje chirální atropisomemí difosfinový ligand obecného vzorce VII

(VII), kde

R⁴ představuje arylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R⁵ a R⁶ znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo chráněnou hydroxymethylovou skupinu nebo

R⁵a R⁶ znamenají dohromady skupinu vzorce (-CH2)m-, (-CH2-O-CH2-, -CH2-NR⁸-CH2- nebo -CH₂C(OR⁹)₂-CH₂-, přičemž m představuje číslo 3 až 5,

R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo benzylovcíu skupinu a

R⁹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba substituenty

R⁹ znamenají dohromady dimethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,

R znamena methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a

-2CZ 280199 B6 n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo chirální atropisomerní difosfinový ligand obecného vzorce VIII

(VIII), kde R¹⁰ a R¹¹ znamenají arylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R¹² představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu, nitroskupinu nebo zbytek vzorce -SO₃H, s výhodou v polohách 5 a 5' ,

L znamená neutrální ligand, zvláště olefin nebo nitril a

A“ znamená anion, zvláště anion vzorce BF₄“.

Ligandy obecného vzorce VII a VIII se s výhodou používají v (R)-formě.

Výraz halogen znamená v rámci tohoto vynálezu fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné ligandy jsou ligandy obecného vzorce VII. Z nich opět výhodné jsou ligandy, ve kterých R⁴ znamená fenylovou skupinu, R⁵ a R⁶ jsou stejné a představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tvoří dohromady skupinu vzorce -CH₂-O-CH₂-, n znamená číslo 0 nebo 1 a R⁷ znamená methylovou skupinu, atom fluoru nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části. V případě, že n představuje číslo 1, substituent R⁷ se s výhodou nachází v poloze meta, vzhledem k atomu fosforu.

Jako příklady zvláště výhodných ligandů obecného vzorce VII se mohou jmenovat sloučeniny:

R-(6,6'-dimethyl-2,2'-bifenylylen)bis(difenylfosfin), R-(6,6'-dimethyl-2,2'-bifenylylen)bis(di-p-tolylfosfin), R—(6,6'-dimethoxy-2,2'-bifenylylen)bis(difenylfosfin) a R-(6,6'-dimethoxy-2,2'-bifenylylen)bis(di-p-tolylfosf in).

Ligandy obecného vzorce VII a obecného vzorce VIII jsou známé sloučeniny a mohou se vyrobit o sobě známým způsobem.

-3CZ 280199 B6

Výraz alkyl nebo alkylová skupina znamená v rámci tohoto vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terč.-butylová skupina.

Výraz atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Výraz arylová skupina, používaný v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce VII a VIII, znamená v rámci tohoto vynálezu fenylovou skupinu. Výraz alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená skupinu, ve které alkylový zbytek má shora uvedený význam.

Kromě toho značka ψ znamená, že odpovídající zbytek se nachází pod rovinou molekuly.

Výraz neutrální ligand znamená v rámci tohoto vynálezu lehce vyměnitelný ligand, jako je olefin, například ethylen, propylen, cyklookten, 1,5-hexadien, norbornadien nebo 1,5-cyklooktadien a podobně, nitril, jako je acetonitril nebo benzonitril nebo také použité rozpouštědlo atd. Tento ligand se může při hydrogenaci vyměnit. V případě, že je přítomen více než jeden ligand, mohou být tyto ligandy navzájem odlišné.

S překvapením bylo nyní nalezeno, že difosfinový komplex rhodia obecného vzorce V a obecného vzorce VI v porovnání se známými katalyzátory pro takové účely je významně účinnější a enantioselektivnější, co vede zejména k tomu, že jeho použitím se může dosáhnout nasazení značné menšího množství katalyzátoru, jsou umožněny kratší reakční doby a může se dosáhnout optického výtěžku (e.e.) nad 95 %.

Asymetrická hydrogenace se může provádět ve vhodném organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek. Jako taková rozpouštědla se mohou zejména jmenovat aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen, cyklické ethery, jako je tetrahydrof uran nebo dioxan, estery, jako je ethylácetát nebo také směsi výše uvedených látek a podobně.

Molární poměr mezi rhodiem v komplexech obecného vzorce V a obecného vzorce VI a sloučeninami obecného vzorce II určenými k hydrogenaci činí od 0,001:99,999 do 5:95. Účelné tento molární poměr je v rozmezí od 0,002:99,998 do 0,02:99,98.

Přitom poměr mezi rhodiem a ligandem Y je účelné přibližně od 0,05 do 5 mol, s výhodou zhruba od 0,5 do 2 mol rhodia na 1 mol ligandu a poměr mezi rhodiem a ligandem X je účelné asi od 0,01 do 20 mol, s výhodou zhruba od 0,5 do 10 mol rhodia na 1 mol zbytku X.

Asymetrická hydrogenace se provádí za použití komplexu obecného vzorce V nebo obecného vzorce VI při teplotě přibližně od do 140 C, s výhodou při teplotě zhruba od 80 do 120 “C. Hydrogenace probíhá účelně za zvýšeného tlaku, zvláště za tlaku přibližně od 0,1 do 10 MPa, s výhodou za tlaku od 0,2 do 6 MPa.

-4CZ 280199 B6

Sloučeniny obecného vzorce I jsou meziprodukty.

Tyto meziprodukty slouží zvláště pro výrobu S-isomerú sloučeniny obecného vzorce IV

(IV), ve kterém

R¹ má význam uvedený shora a

NR představuje N-piperidylovou skupinu, 3,5-cis-dimethylpiperidy~ lovou skupinu, 3-methylpiperidylovou skupinu nebo 2,6-dimethyl-4-morfolinovou skupinu, přičemž tato výroba se může provést podle o sobě známého způsobu, například podle vztahů:

analogicky EP-A₂- 8686

CD

SOCI₂ , Δ ,např.

120°C

způsobem odpovídajícím

EP-A₂- 8686 (III)

HNR > např.

100 — 150°C

V

(IV)

-5CZ 280199 B6

Tak se také například získá obvyklou výměnou hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce I za chlor, například působením thionylchloridu, nejprve sloučenina obeného vzorce III

(III) · ve kterém

R¹ má význam uvedený shora, která se může dále převést působením aminu obecného vzorce

NHR, ve kterém

R má význam uvedený shora, na sloučeninu obecného vzorce IV.

Reakce se účelné provádí za zvýšené teploty a amin se používá účelné v přebytku, jako reakční činidlo a jako rozpouštědlo.

Je však také možné použit způsobu podle evropského patentu č. 28 686A, to znamená způsobu zahrnujícího alkylaci fenylového zbytku.

Hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce I se musí přitom také opět nejprve tak aktivovat, že je možné provést nukleofilní substituci aminem. K tomu jsou proto obvyklé skupiny tvořené halogenidy (atomem chloru, bromu nebo jodu), avšak vhodné jsou také sulfonáty (například tosylát nebo mesylát).

Vysvětlení zkratek

V dále uvedených příkladech a tabulkách se v některých případech používají tyto zkratky:

Zkratka Chemická sloučenina

(R)-BIPHEMP	(R)—(6,6'-dimethyl-2,2'-bifenylylen)bis(difenylfosfin)
(R)-pTolBINAP	[/(R)-l,1 *-binaftyl/-2,2'-ylenjbis(di-p-tolylfosfin)
(R)-pTolMeOBIPHEP	[(R)-6,6'-dimethoxy-2,2'-bifenylylenjbis(di-p-tolylfosfin)
(R)-BIPHOMP	[(R)-5,7-dihydrodibenz[c,e]oxepin- -1,11-diyl]bis(difenylfosfin)
AcOEt	ethylester kyseliny octové

-6CZ 280199 B6

Zkratka

THF

EtOH

Chemická sloučenina tetrahydrofuran ethanol

Stanovení hodnoty optického výtěžku (e. e.)

Ke stanovení optického výtěžku se produkty převedou působením kyseliny (R)- nebo (S)-6-methoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-karboxylové, dicyklohexylkarbodiimidu a 4-dimethylaminopyridinu v methylenchloridu na diastereomemí estery a podrobí analýze plynovou chromatografií.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

V Glove-boxu (obsah kyslíku menší než 1 ppm) se v 50 ml odmérné baňce suspenduje 39,2 mg (0,049 mmol) triakontahydrátu tetrabutylamoniumhydroxidu, 7,5 mg (0,049 mmol) kyseliny 2,6-dihydroxybenzoové, 19,9 mg (0,049 mmol) bis-(l,5-cyklooktadien)rhodium(I)tetrafluorborátu a 33,2 mg (0,049 mmol) (R)-pTolBINAP v 50 ml toluenu. Suspenze se nakonec míchá za teploty 22 °C po dobu 90 minut. Vznikne oranžovo červený, čirý roztok katalyzátoru.

Příklad 2

V Glove-boxu (obsah kyslíku menší než 1 ppm) se do 500 ml autoklávu vnese 5,0 g (24,5 mmol) (E)-dehydroliliolu, 145 ml toluenu a 5 ml roztoku katalyzátoru, který byl připraven podle příkladu 1. Hydrogenace se provádí za teploty 100 °C, konstantního tlaku vodíku 6 MPa a intenzivního míchání. Po 6 hodinách proběhne konverze z více než 99 %. Světle žlutý roztok hydrogenované sloučeniny se vypláchne z autoklávu a odpaří na rotační odparce za teploty 60 °C a tlaku 1 700 Pa. Odparek se destiluje za teploty 140 °C a tlaku 1 Pa. Získá se 5,0 g (S)-liliolu ve formě bezbarvého oleje s enantiomerní čistotou 92,4 % e.e. Výtěžek činí 99,0 % teorie.

[a]²⁰ ₃₆₅ = “46,0° (EtOH, C = 1 %).

Příklad 2a

Analogickým způsobem jako v příkladě 1 se vyrobí roztok katalyzátoru a potom se provede hydrogenace (E)-dehydroliliolu jako v příkladě 2. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

-7CZ 280199 B6

Příklad (Rh(X)(Ϊ)(COD)] c tlak teplota i konverze liliol

S/C rozpoušc. 2 X Y tědlo 4 MPa ’C po 22 h e.e. I

Tabulka 1

Příklady 2a až 2i

a	CHjOCHjCOO (R)-pTolBINAP 5000 toluen	3,7	6	100	99,2	93,7(S)
b	C1₂CHCOO (R)-pTolBIHftP 5000 toluen	3,7	6	100	99,4	95,3(S)
c	C₆H₅COO (R)-pTolBINAP 5000 toluen	3,7	6	100	100,0	94,6(S)
d	C_fiB₅OCH₂COO (R)-pTolBIHAP 5000 toluen	3,7	6	100	89,7	94,9(S)
e	(CB₃)₃CCOO (R)-pTolBINAP 5000 toluen	3,7	6	100	99,7	88,1(S)
f	C₆H₅O (R)-pTolBINAP 5000 toluen	3,7	6	100	100,0	92,8(S)
g	C₆F₅O (R)-pTolBINAP 5000 toluen	3,7	6	100	64,2	91,7(S)
h	CB₃COCH₂COCB₃ (R)-pTolBINAP 5000 toluen	3,7	6	100	98,9	91,8(S)
i	CF₃COCH₂COCP₃ (R)-pTolBINAP 5000 toluen	3,7	6	100	96,2	93,7(S)

Příklad 3

V Glove-boxu (obsah kyslíku menší než 1 ppm) se v 50 ml odměrné baňce připraví roztok katalyzátoru tím, že se rozpustí

15,9 g (0,024 mmol) di-u-trifluoracetát-bis-(l,5-cyklooktadien)~ dirhodia a 33,2 mg (0,049 mmol) (R)-p-TolBINAP v 50 ml toluenu. V 500 ml autoklávu se k roztoku 5,0 g (24,47 mmol) (E)-dehydroliliolu ve 145 ml toluenu přidá 5 ml roztoku katalyzátoru. Hydrogenace se provádí za teploty 100 ^eC a konstantního tlaku 6 MPa při intenzivním mícháni. Po 21 hodině činí konverze 100 %. Světle žlutý roztok hydrogenované látky se zpracuje, jak je popsáno v příkladě 2. Získá se (S)-liliol s enantiomerní čistotou 91,0 % e.e.

-8CZ 280199 B6

Příklad 4

V Glove-boxu (obsah kyslíku menší, než 1 ppm) se ve 100 ml odmérné baňce připraví roztok katalyzátoru tím, že se rozpustí

19,9 g (0,0493 mmol) bis-(1,5-cyklooktadien)rhodium(I)tetrafluorborátu, 33,2 g (0,0493 mmol) (R)-p-TolBINAP a 14,9 g (0,0493 mmol) tetrabutylamoniumnitrátu ve 100 ml toluenu. V autoklávu o objemu 500 ml se 10 ml tohoto roztoku katalyzátoru přidá k roztoku 5,0 g (24,47 mmol) (E)-dehydroliliolu ve 140 ml toluenu. Hydrogenace se provádí za teploty 100 ’C, při konstantním tlaku vodíku 6 MPa a intenzivním míchání. Po 17 hodinách konverze činí

99,8 %. Světle žlutý roztok hydrogenované sloučeniny se zpracuje jako je popsáno v příkladě 2. Získá se (S)-liliol s enantiomerní čistotou 94,6 % e.e.

[a]²⁰ ₃₆₅ = -47,6 · (EtOH, c = 1 %).

Příklad 4a

Analogickým způsobem jako v příkladě 4 se vyrobí roztok katalyzátoru a potom se provede hydrogenace (E)-dehydroliliolu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Příklady 4a až 41

Příklad [Rh(X)(Y)(COD)J c tlak teplota l konverze liliol

S/C rozpouš-

č. :	2 X	Y	tědlo	1	MPa	•c	po 22 h	e.e. I
a	ch₃cco	(R)-pTolBIHAP 10000	toluen	11,0	6	100	36,2	92,6(S)
b	?	(R)-pTolBINAP 10000	toluen	11,0	6	100	53	93,2(S)
c	Br	(R)-pTolBINAP 10000	toluen	11,0	6	100	96,8	96,2(S)
d	J	(R)pTolBINAP 10000	toluen	11,0	6	100	87,9	95,8(S)
e	no₃	(R)-pTolBINAP 5000	toluen	3,7	6	100	99,8	94,6(S)
f	no₂	(R)-pTolBINAP 5000	toluen	3,7	6	100	98,7	91,7(S)
9	OH	(R)-pTolBINAP 5000	toluen	3,7	5	100	99,3	89,7(S)
h	CN	(R)-pTolBINAP 5000	toluen	3,7	6	100	97,9	95,5(S)
i	SCN	(R)-pTolBINAP		3,7	6	100	94,6	95,4(S)

5000 toluen

-9CZ 280199 B6

Příklad [Rh(X)(Y)(COD)]		c tlak teplota	I konverze po 22 h	liliol e.e. 4
č.	2 X	s/c Y	rozpouštědlo
MPa	•c
i	OCN	(R)-pTolBIMAP 5000	toluen	3,7	6	100	98,5	93,7(S)
k	bso₄	(R)-pTolBIKAP 5000	toluen	3,7	6	100	48,8	88,0(S)
1	h₂po₄	(R)-pToLBINAP 5000	toluen	3,7	6	100	99,0	88,2(S)

Příklad 5

V Glove-boxu (obsah kyslíku menší než 1 ppm) se v 50 ml odmérné baňce připraví roztok katalyzátoru tím, že se rozpustí

24,3 mg (0,0493 mmol) dichlor-bis-(l,5-cyklooktadien)dirhodia a 66,9 mg (0,0986 mmol) (R)-p-TolBINAP v 50 ml toluenu. V 500 ml autoklávu se k roztoku 16,1 g (78,85 mmol) (E)-dehydroliliolu ve 148 ml toluenu přidají 2 ml tohoto roztoku katalyzátoru. Hydrogenace se provádí za teploty 100 ’C a konstantního tlaku 6 MPa při intenzivním míchání. Po 21 hodině činí konvrze 99,6 %. Světle žlutý roztok hydrogenované látky se zpracuje, jak je popsáno v příkladě 2. Získá se (S)-liliol s enantiomerní čistotou 95,1 % e.e.

[^al²°365 = -47,0’ (EtOH, c = 1 %).

Příklad 5a «

Analogickým způsobem jako v příkladě 5 se vyrobí roztok katalyzátoru a potom se provede hydrogenace za podmínek popsaných v tabulce 3. Hydrogenační roztok se zpracuje jak je popsáno v příkladě 3. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

-10CZ 280199 B6

Příklad (Rh(X)(Y)(C0D)] c tlak teplota I konverze liliol

S/C rozpoušTabulka 3

Příklad 5a až 5j

c. 2 X	Ϊ tédlo		MPa	•c	po 22 h	e.e. t
a	Cl	(R)-BIPHEMP 200 toluen	11	6	20	100,0	93,0(S)
b	Cl	(R)-BIPHEMP 200 toluen	11	6	60	100,0	93,7(S)
c	Cl	(R)-pTolBHOP 20000 toluen	11	6	120	99,0	91,0(S)
d	Cl	(R)-pTolBHaP 20000 toluen	11	3	100	90,5	96,4(S)
e	Cl	(R)-pTolBIKAP 20000 toluen	11	0,5	100	25,6	94,6(S)
f	Cl	(R)-pTolBINAP 20000 toluen	30	6	100	53,0	90,9(S)
9	Cl	(R)-pTolMeoBIPHEP 20000 toluen	11	6	100	100	94,2(S)
h	Cl	(R)-BIPHOMP 20000 toluen	11	6	100	100	92,6(S)
i	Cl	(R)-BIPHEMP 200 THF	11	6	60	100	93,7(S)
i	Cl	(R)-pTolBINAP	11	6	100	99	95,2(S)

10000 AcOEt

Příklad 6

V Glove-boxu (obsah kyslíku menší než 1 ppm) se v 50 ml odměrné baňce připraví roztok katalyzátoru tím, že se rozpustí 32,0 mg (0,079 mmol) bis-1,5-cyklooktadien)rhodium(I)tetrafluorborátu a 53,5 mg (0,079 mmol) (R)-p-TolBINAP v 50 ml toluenu. V 500 ml autoklávu se k roztoku 16,1 g (78,85 mmol) (E)-dehydroliliolu ve 145 ml toluenu přidá 5 ml roztoku katalyzátoru. Hydrogenace se provádí za teploty 100 'C a konstantního tlaku 6 MPa při itenzivnim míchání. Po 22 hodinách činí konverze 99,8 %. Světle žlutý roztok hydrogenované látky se zpracuje, jak je popsáno v příkladě 2. Získá se (S)-liliol s enantiomemí čistotou

95,4 % e.e.

[a]²°₃₆₅ -47,5° (EtOH, c = 1 %).

-11CZ 280199 B6

Příklad 7

V Glove-boxu (obsah kyslíku menší než 1 ppm) se připraví roztok katalyzátoru tím, že se rozpustí 9,15 mg (0,0186 mmol) dichlor-bis-(l,5-cyklooktadien)dirhodia a 25,18 mg (0,0371 mmol) (R)-p-TolBINAP v 50 ml toluenu. V 500 ml autoklávu se k roztoku

5,5 g (37,1 mmol) (E)-2-methyl-3-fenyl-2-propen-l-olu v 25 ml toluenu přidá tento roztok katalyzátoru. Hydrogenace se provádí za teploty 100 ’C a konstantního tlaku 6 MPa při intenzivním míchání. Po 22 hodinách činí konverze 100 %. Světle žlutý roztok hydrogenované látky se zpracuje, jak je popsáno v příkladě 2. Získá se (S)-2-methyl-3-fenyl-l-propanol s enantiomerní čistotou

89,1 % e.e.

(a]²⁰ ₃₆₅ = ⁵⁷'⁹’ /EtOH, c - 1 %).

Příklad 8

a) Způsob výroby (S)-l-terc.-butyl-4-(3-chlor-2-methylpropyl)benzenu

30,9 -propanolu 120 °C se (0,17 mol) g (0,15 mol) /(S)-liliolu/ během 5 hodin (S)-3-(p-terc.-butylfenyl)-2-methyl-1se při míchání thionylchloridu.

předloží do nádoby a za teploty uvede do styku s 20,2 g Přitom vznikající plynné podukty (oxid siřičitý a chlorovodík) se k odstranění zavádějí do propírací věže naplněné 10% roztokem hydroxidu sodného. Potom co je přikapávání ukončeno, reakční směs se za teploty 120 °C míchá ještě po dobu 30 minut a potom se ochladí. Surový produkt se destiluje za vysokého vakua (teploty varu přibližně 80 °C). Zísá se bezbarvý olej tvořený sloučeninou pojmenovanou v nadpisu této části a), b) Způsob výroby (S)-2-methyl-3-fenylpropylchloridu

Analogickým způsobem, jako je popsán pod a), se nechá reagovat 22,5 g (0,15 mol) (S)-2-methyl-3-fenylpropanolu s 20,2 g (0,17 mol) thionylchloridu a surový produkt se destiluje za vakua vodní vývěvy (2394 Pa, teplota varu 110 až 112 *c) na sloučeninu pojmenovanou v nadpise části b), kterou tvoří bezbarvý olej.

Sloučenina pojmenovaná v nadpise b) shora se může známým způsobem, Friedel-Craftsovou alkylační reakcí převést například působením isobutylenu v koncentrované kyselině sírové na sloučeninu pojmenovanou v nadpise části a) tohoto příkladu.

Reakce sloučeniny pojmenované v nadpise části a) s piperidinem vede k nové sloučenině, (S)-fenpropidinu.

Reakce sloučeniny pojmenované v nadpise části a) s cis-2,6-dimethylmorfolinem vede ke známé sloučenině, (S)-fenpropimorphu.

Způsob výroby (S)-1-/3-(p-terc.-butylfenyl)-2-methylpropyl/piperidinu/(S)-fenpropidinu/.

g (0,12 mol) (S)-1-terc.-butyl-4-(3-chlor-2-methylpropyl)benzenu se v 70 ml (0,708 mol) piperidinu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin za intenzivního míchání.

-12CZ 280199 B6

Potom se k reakční směsi přilije dalších 30 ml (0,303 mol) piperidinu. Průběh reakce se sleduje plynovou chromatografií. Reakční směs se míchá po dobu další jedné hodiny a potom se nechá ochladit. Reakční směs se vylije na 350 ml roztoku hydroxidu sodného a extrahuje třemi podíly n-hexanu, jejichž celkový objem je 600 ml. Organické fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na 700 g silikagelu (Kiesegel 60 firmy MERCK, velikost částic 0,040 až 0,063 mm), při eluování směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu v poměru 1:1. Čisté frakce se spojí a destilují za vysokého vakua (při teplotě varu zhruba 140 ’C). Získá se bezbarvý olej, jehož optická otáči-

vost (c =	= 1 %, ethanol	96 %)	činí:
365	nm	+	11,0’
436	nm	+	9,0’
546	nm	+	6,0’
578	nm	+	5,5’
589	nm	+	5,4’
Po	přidání	chirálního	činidla, (R)-(-)-2,2,2-trifluor-1-

-(9-anthryl)ethanolu (TAE) se stanoví NMR spektrální analýzou (v deuterovaném chloroformu) enantiomerní čistota. Posun signálu methylové skupiny v centru chirality je závislý na relativním množství (R)-(-)-2,2,2-trifluor-l-(9-anthryl)ethanolu (TAE) v roztoku. Nenašel se žádný důkaz, že by došlo k racemizaci.

Reakce sloučeniny pojmenované v nadpisu a) s cis-3,5-dimethylpiperidinem vede k nové sloučenině, cis-l-/(S)-3-(p-terč.-butylfenyl)-2-methylpropyl/-3,5-dimethylpiperidinu, který j e tvořen bezbarvým olejem. Optická otáčivost v 1% ethanolu [ct]₅₄₆odpovídá +6,1’.

Reakce sloučeniny pojmenované v nadpisu a) s racemickým

3-methylpiperidinem vede k nové fungicidně účinné sloučenině, a to k (RS-l-/(S)-3-(p-terc.butylfenyl)-2-methylpropyl/-3-methylpiperidinu (poměr epimerů odpovídá 1:1), který je tvořen bezbarvým olejem.

Příklad 9

Vychází-li se z (S)-2-methyl-3-fenyl-l-propanolu vyrobeného v příkladě 7, vyrobí se způsobem odpovídajícím shora uvedenému reakčnímu schématu dále pojmenované nové sloučeniny, které projevují fungicidní účinky:

S)-1-/3-(p-terc.-amylfenyl)-2-methylpropýl/piperidin, j ako bezbarvý olej, cis—1—/(S)-3-(p-terc.-amfylfenyl)-2-methylpropyl/-3,5-dimethylpiperidin, jako bezbarvý olej a (RS)-1-/(S)-3-(p-terc.-amylfenyl)-2-methylpropyl/-3-methylpiperidin, jako bezbarvý olej.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby ného vzorce I

2-methyl-3-fenyl-2-propenolových derivátů obec ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce Z, ch₃ kde Z znamená —|— CH₃, ch₃ asymetrickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce II

(II) , .OH ve kterém R¹ má význam uvedený shora,

v E-formě, vyznačující se tím, že se asymetrická hydrogenace provádí v přítomnosti rhodiového katalyzátoru, vybraného ze skupiny, která zahrnuje katalyzátor obecného vzorce V (Rh(X)(Y)L_0il/2]_1|2 (V) a katalyzátor obecného vzorce VI [Rh(Y)L_ofxf2]⁺A” (VI) přičemž v těchto vzorcích

X představuje koordinovaný aniontový ligand, jako atom halogenu, zbytek karboxylové kyseliny, 1,3-diketonát, popřípadě substituovaný fenolát, hydroxyskupinu, nitrát, nitrit, kyanát, rhodanid, kyanid nebo hydrogensulfát,

-14CZ 280199 B6

Y představuje chirální ného vzorce VII atropisomerní difosfinový ligand obeckde R⁴skupinu, (VII) skupinu nebo cyklohexylovou

R⁵ a R⁶ znamenají dohromady skupinu vzorce (-CH2)m-, -CH2-O-CH2~, -CH2-NR⁸-CH2- nebo -CH₂C(OR⁹)₂-CH₂-, přičemž m představuje číslo 3 až 5,

R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a

R⁹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba substituenty

R⁹ znamenají dohromady dimethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,

R⁷ znamená methylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu a n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, nebo chirální atropisomerní difosfinový ligand obecného vzorce

VIII (VIII)

-15CZ 280199 B6 kde R¹⁰ a R¹¹ znamenají arylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, acetylaminoskupinu, nitroskupinu nebo zbytek vzorce -SO₃H, s výhodou v polohách 5 a 5’ ,

L znamená neutrální ligand, zvláště olefin nebo nitril a

A” znamená anion, zvláště anion vzorce BF₄“, za teploty od 20 do 140 °C, při molárním poměru mezi rhodiem v komplexech obecného vzorce V a obecného vzorce VI a slouče-

ninami 0,001:99 obecného vzorce »,999 do 5:95. II určenými k hydrogenaci od 2. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se aromatická hydrogenace provádí za teploty od 80 do 120 ’C. • 3 . Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m,

že molární poměr mezi rhodiem v komplexech obecného vzorce V a obecného vzorce VI a sloučeninami obecného vzorce II určenými k hydrogenaci je od 0,002:99,998 do 0,02:99,98.