DE2502916A1 - (chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl) karbinole, ihre salze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

(chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl) karbinole, ihre salze und verfahren zu deren herstellung

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DE2502916A1 DE19752502916 DE2502916A DE2502916A1 DE 2502916 A1 DE2502916 A1 DE 2502916A1 DE 19752502916 DE19752502916 DE 19752502916 DE 2502916 A DE2502916 A DE 2502916A DE 2502916 A1 DE2502916 A1 DE 2502916A1
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
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Description

Wsesojusnyj Nautschno-Issledowatelskij Chimiko-Farmazewtitscheskij Institut 2-1 · 1* 1975 imeni S. Ordschonikidse
(CHINUKLIDYL-3)-DIARYL(HETERYL)KARBINOLE, IHRE SALZE UND VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG
Priorität vom 5.3.1974 UdSSR Nr. 2002003,
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Stoffe, (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinole, ihre Salze, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Die genannten Verbindungen besitzen Antihistamin-, Antiserotonin- antiallergische Wirkung und finden Verwendung in der Medizin.
Erfindungsgemäß besitzen die (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl) karbinole und ihre Salze folgende Formel
OH
worin η = 0, 1j R und R1 für substituiertes, unsubstituiertes oder hydriertes Phenyl oder Heteroaryl steht; R und R1 gleich oder verschieden sein können; A fehlt oder für Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure steht.
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ORIGINAL iWSPECfED
Die (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinole stellen farblose kristalline Stoffe dar, die in Wasser schwer löslich, in Alkoholen mäßig löslich, in Chloroform, Dichloräthan und Dimethylformamid gut löslich, in Äther, Benzol und Aceton unlöslich sind.
Die Salze der (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinole sind farblose kristalline Verbindungen, welche in Wasser und in Alkoholen mäßig löslich, in Äther, Aceton, Benzol und Äthylacetat unlöslich sind.
Die pharmakologische Aktivität der genannten Verbindungen wurde in verschiedenen Experimenten an isolierten Organen und an narkotisierten und nichtnarkotisierten Tieren mit Hilfe von Tests untersucht, die es gestatten, die Antihistamin-, Antiserotonin-, choiinolytische, darunter broncholytische Wirkung nachzuweisen und quantitativ zu bewerten. Es wurde außerdem der Einfluß der Präparate auf die erhöhte Permeabilität der Gefäße, ihre antiexüdative Wirkung, antiallergische Wirkung"an Meerschweinchen, aktiv durch Ovalbumin bei der Aerosoleinführung der zulässigen Antigendosis sensibilisiert, untersucht. Es wurde der Einfluß auf das Zentralnervensystem, auf die spontane Bewegungsaktivität, die Zusammenwirkung mit Schlaf- und stimulierenden Mitteln u.a.m. untersucht.
Die Toxizität (IDc0) wurde bei verschiedenen Einführungsverfahren (intravenös, subkutan, in den Magen) an verschiedenen Arten von Laboratoriumstieren bestimmt.
Es wurde festgestellt, daß nach den untersuchten Merkmalen eine hohe Aktivität verschiedene Verbindungen.aufweisen, beispielsweise (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinol, (Chinuklidyl-3)-di(thienyl-2·)karbinol, (Phenyl)-(cyclohexyl)-(chinuklidyl-3)- karbinol, (Phenyl)-(thienyl-2')-(chinuklidyl-3)karbinol und andere.
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Die genannten Verbindungen verhindern in Konzentrationen von
ft f\
1.10 bis 1.10 g/ml die spasmogene Wirkung von Histamin auf isolierte Abschnitte des Darmes. An narkotisierten Meerschweinchen verhindern oder vermindern diese Verbindungen in · einer Dosis von 0,1 bis 1 mg/kg bedeutend die. bronchokonstriktorische Wirkung von Histamin,- Serotonin, Acetylcholin* Bei narkotisierten Katzen verringern die genannten Verbindungen in einer Dosis von 0,1 bis 0,5 mg/kg die hypotensive Wirkung von Histamin. In einer Dosis von 30 mg/kg schützen diese Präparate bei Einführung in den Magen von nichtnarkotisierten Meerschweinchen die Tiere vor der Intoxikation durch Histaminaerosol (1%-ig) und Serotoninaerosol (1,5!&-ig), sie vergrößern bedeutend die latente Periode der Reaktion und verringern die Zahl der tödlichen Verlaufe bei sensibilisierten Meerschweinchen bei der Aerosoleinführung der zulässigen Dosis von Ovalbumin.
Die genannten Verbindungen üben auch antiödematöse Wirkung aus, indem sie die Störungen der Durchlässigkeit der Gefäße bei Ratten beim subplantaren Einführen von Serotonin, Formalin, Dextran vermindern. Unter verschiedenen Bedingungen des Experimentes beeinflussen diese Verbindungen zum Unterschied von den bekannten Antihistaminpräparaten (Dimedrol, Pipolphen, Suprastin) die Tätigkeit des Zentralnervensystems nicht und. üben keine depressive oder stimulierende Wirkung aus.
Einige Verbindungen dieser Art, beispielsweise (Chinuklidyl-3)-di(2f-methoxyphenyl)karb inol, (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinol und andere sind nach bestimmten Kennwerten der Antihistamin- und der antiallergischen Wirkung im Experiment den bekannten Präparaten, die klinische Verwendung finden (Dimedrol, Diprazin-Pipolphen), überlegen. Außerdem sind die genannten Verbindungen wenig toxisch. So besitzt beispielsweise das (Chinuklidyl-3) -diphenylkarbinol eine hohe Antihistaminwirkung und ist dabei bei der intravenösen Einführung oder bei der Einfüh-
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rung in den Magen um anderhalbmale weniger toxisch als das Dimedrol.
(Chinuklidyl-3)-diarylkarbinole, die ortho-Substituenten in den Arylgruppen aufweisen, zeigen zum Unterschied von den anderen Verbindungen dieser Art eine stärker ausgeprägte Antiserotoninwirkung als Antihistaminwirkung und können auch antiallergische "Wirkung ausüben.
Man verglich die Antiserotoninwirkung der genannten Verbindungen mit der Wirkung eines der besonders aktiven bekannten Antagonisten des Serotonins, dem LSD-25 (Diäthylamid der Lysergsäure). Es hat sich erwiesen, daß die ortho-substituierten Derivate der genannten Verbindungen hochwirksam sind und nach dieser Art der Wirkung sowie nach verschiedenen Kennwerten des LSD-25 nur um 2 bis 10 Male nachstehen.
In Versuchen an isolierten Abschnitten des Krummdarmes von Meerschweinchen verminderten diese Verbindungen in Konzentrationen von 1.1O~ bis 5.10~ g/ml um 50% die spasmogene Wir-
—8 kung des Serotonins. In einer Konzentration von 5.10 bis 1.10 verminderten sie um 50% die spasmogene Wirkung von Histamin und ihre Aktivität lag nahe der Aktivität von Dimedrol. Die genannten Verbindungen üben eine lang anhaltende Wirkung aus. Nach einer einmaligen Applikation stellt sich der spasmogene Effekt der Antagonisten erst nach Ablauf von 40 bis 60 Minuten wieder her.
Bei narkotisierten Meerschweinchen registrierte man den Tonus der Bronchialmuskulatur nach der Methode von Konzett-Rößler. In diesen Versuchen verhinderten die genannten Verbindungen in einer Dosis von 50 bis 100 pg/kg bei intravenöser Applikation zu 80 bis 95% die bronchokonstriktorisehe Wirkung des Seratonins. In Dosen von 0,25 bis 0,5 mg/kg verhinderten diese Verbindungen zu 80 bis 90% die bronchialkonstriktorische
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Wirkung des Histamins und waren etwas wirksamer als Dimedrol. Zum Unterschied von Dimedrol und LSD-25, deren Wirkung sich nach der intravenösen Injektion sofort entwickelt, entwickelt sich die Wirkung der genannten Verbindungen in den genannten Dosen langsam, erreicht ein Maximum nach Ablauf von 1 bis 2 Stunden und trägt einen stabilen Charakter. So tritt der bronchialkonstriktorische Effekt von Serotonin und Histamin bis zur Beendigung des Versuches nicht in Erscheinung/ was diese Verbindungen als Stoffe mit sehr lang anhaltender Wirkung kennzeichnete
Bei nichtnarkotisierten Meerschweinchen verlängert das Dimedrol bei der Einführung in den Magen in einer Dosis von 30 mg/kg um 3 bis 4 Male die latente Periode des Inerseheinungtretens der Intoxikationsreaktion, hervorgerufen durch Aerosole von Serotonin und Histamin, vermindert bedeutend ihre Intensität und verhindert den tödlichen Verlauf; seine Wirkung hält in dieser Dosis 4 bis 6 Stunden an.
Die vorgeschlagenen Verbindungen verhindern unter denselben Versuchsbedingungen und in der gleichen Dosis 1 bis 2 Stunden nach der Applikation vollständig die Erscheinungen der Intoxikation und den tödlichen Verlauf bei der Aerosoleinführung von Serotonin und Histamin. Ihre Antihistaminwirkung dauert 30 bis 36 Stunden, die Antiserotoninwirkung bleibt über 48 Stunden erhalten.
Das (Chinuklidyl-3)-di(2'-methoxyphenyl)karbinol schützt in einer Dosis von 30 mg/kg in den Magen durch Ovalbumin akti-\K sensibilisierte Meerschweinchen gegen anaphylaktische Reaktion, hervorgerufen durch Aerosoleinführung der zulässigen Dosis von Antigen. Andere Derivate waren in dieser Wirkung weniger aktiv.
Die genannten Verbindungen üben keine depressive Wirkung auf
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das Zentralnervensystem aus, wodurch sie sich gegenüber dem Dimedrol, Diprazin (Pipolphen) und den anderen Antihistaminpräparaten vorteilhaft auszeichnen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, der (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinole und ihrer Salze, besteht darin, daß man Nitrile oder niedere Alkylester der Chinuklidinkarbonsäuren der allgemeinen Formel
worin η = O, 1, R" für CN, COOAlkyl steht, mit Aryl- oder Heterylmetallen der allgemeinen Formel R-M, worin R für substituiertes, unsubstituiertes oder hydriertes Phenyl oder Heteroaryl; M für Metall steht, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und anschließend das Endprodukt in Form der Base oder des Salzes abtrennt. Für die Herstellung von (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinole, die verschiedene R und R1 aufweisen, werden die durch die Umsetzung der Nitrile oder der niederen Ester der Chinuklidinkarbonsäuren mit Aryl- oder Heterylmetallen gebildeten (Chinüü.idyl-3)-aryl(heteryl)ketone abgetrennt und mit einem Aryl- oder Heterylmetall umgesetzt, das einen von dem ursprünglich eingeführten verschiedenen Aryl- oder Heterylrest aufweist.
Man verwendet zweckmäßig als organisches Lösungsmittel Diäthylf äther, Benzol oder ein Gemisch derselben. Zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt wird der Prozeß zunächst bei einer Temperatur von -10° bis +100C unter anschließendem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf den Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. V
Das Verfahren wird zweckmäßig in Gegenwart von Initiatoren der metallorganischen Synthese durchgeführt. Als Initiatoren
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der metallorganischen Synthese verwendet man vorzugsweise 1,2-Dibromäthan.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt bis 95 Gew.-%.
Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend folgende Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von (Ghinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinolen und ihrer Salze angeführt.
Beispiel 1
Eine Lösung von 13 g (0,071 Mol) Chinuklidin-3-karbonsäureäthylester in 120 ml Diäthyläther gibt man unter Abkühlen (-5 bis +100C) einer ätherischen Lösung von Phenyllithium, erhalten aus 33,5 g (0,215 Mol) Brombenzol und 3 g (0,43 g-atom) Lithium, in 120 ml Äther, zu. Das Gemisch hält man bei Zimmertemperatur 20 Stunden, kühlt auf eine Temperatur von (0 bis +100C) ab und behandelt mit 100 ml Wasser. Man trennt 18,8 g (90,5 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinol-vom SchmeIzpunkt 235 bis 2360C (aus Methanol) ab.
Gefunden in Gew.-%: C 81,98; H 8,05J C20H23N0 Berechnet in Gew.-%; C 81,87; H 7,90.
Beispiel 2 -
Man löst unter Erhitzen 5 g (0,017 Mol) (Chinüklidyl-3)-diphenylkarbinol, erhalten analog zu Beispiel 1, in 100 ml absolutem Äthanol auf und gießt der heißen Lösung alkoholische Lösung von Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion nach Kongo zu. Das Gemisch hält man unter Kühlen 20 Stunden und trennt 5,22 g (92,8 Gew.-56) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinolhydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 297 bis 2980C (unter Zersetzung) ab.
Gefunden in Gew.-%: Cl 10,82; C20H2 Berechnet in Gew.-%: Cl 10,74.
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Beispiel 3
Eine Lösung von. 6 g (0,0328 Mol) Chinuklidin-3-karbonsäureäthylester in 120 ml absolutem Benzol gießt man unter Abkühlen (0 bis +50C) einer ätherischen Lösung von Phenylmagnesiumbromid, erhalten aus 15,7 g (0,1 Mol) Brombenzol und 2,4 g (0,1 g-atom) Magnesium in 120 ml Äther, zu. Das Gemisch hält man 20 Stunden bei Zimmertemperatur, rührt dann unter Sieden 10 Stunden, kühlt ab und behandelt mit 80 ml 7#-iger Salzsäure. Nach 2 Stunden Rühren filtriert man 10,2 g (83,2 Gew.-#) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinolhydrogenbromid vom SchmeIzpunkt 256 bis 2570C (unter Zersetzung) ab.
Gefunden in Gew.-#: C 64,13; H 6,59; Br 21,15. C20H23NO-HBr Berechnet in Gew.-%: C 64,15; H 6,45; Br 21,37.
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,5 g (0,0017 Mol) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinol, erhalten analog zu Beispiel 1, in 15 ml Methanol vermischt man mit einer Lösung von 0,18 g (0,00184 Mol) Orthophosphorsäure in 3 ml Methanol. Die methanolische Lösung verdünnt man mit Äther. Man trennt 0,55 g (82 Gew.-#) (Chinuklidyl-3 )-diphenylkarbinolphosphat vom Schmelzpunkt 238 bis 2400C (unter Zersetzung) ab.
Gefunden in Gew.-#: C 61,72; H 6,91; P 8,00. C20H23NO^3PO4 Berechnet in Gew.-%: C 61,35; H 6,70; P 7,92.
Beispiel 5
Aus 0,5 g (ChinukUdyl-3)-diphenylkarbinol und 0,18 g Schwefelsäure in 20 ml Methanol erhält man analog zu Beispiel 1 (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinolsulfat vom Schmelzpunkt 201 bis 2020C.
Gefunden in Gew.-#: C 61,55; H 6,52; S 8,22. Berechnet in Gew.-96: C 61,34; H 6,44; S 8,16.
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Beispiel 6
Bin Gemisch von 1 g (0,0034 Mol) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarblnol, erhalten analog zu Beispiel 1, 0,52 g (0,0034 Mol) (X--Weinsäure und 15 ml Wasser erhitzt man bis zur Erzielung einer Lösung.
Die wässerige Lösung hält man 20 Stunden bei einer Temperatur
von +40C, trennt 1,13 g (74 Gew.-#) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinoltartrat vom Schmelzpunkt 205 bis 2070C (unter Zersetzung) ab.
Gefunden in Gew.-%:C 63,71i H 6,76. C10H23NO.C4H6Og.1/2H£0. Berechnet in Gew.-#: C 63,79i H 6,65. -
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,5 g (0,0017 Mol) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinol, erhalten analog zu Beispiel 1, in 15 ml Methanol gibt man einer Lösung von 0,36 g (0,0017 Mol) Zitronensäure in 2 ml Methanol zu. Die methanolische Lösung verdünnt man mit Äther bis zur Trübung. Nach 20 Stunden trennt man 0,65 g (75,5 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinolzitrat vom Schmelzpunkt 157 bis 158°C (unter Zersetzung) ab.
Gefunden in Gew.-%: C 62,23ϊ Η 6,55. C20H23NO1CgH8OyH2O. Berechnet in Gew.-56: C 62,04; H 6,60.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 1 g (0,0034 Mol) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinol, erhalten analog zu Beispiel 1, und 0,5 g (0,0034 Mol) Adipinsäure löst man unter Erhitzen in 10 ml Wasser auf. Beim Abkühlen fällt das Salz aus der Lösung aus. Man trennt 1,2 g (80 Gew.-96) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinoladipat vom Schmelzpunkt 208 bis 2100C ab.
Gefunden in Gew.-96: C 71,21; H 7,73. Berechnet in Gew.-36: C 71,05; H 7,57.
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Beispiel 9
Ein Gemisch νοηΊ g (0,0034 Mol) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinol, erhalten analog dem Beispiel 1, und 0,4 g (0,0034 Mol) Maleinsäure löst man unter Sieden in 20 ml Wasser auf. Aus der abgekühlten Lösung trennt man 1,15 g (82,3 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinolmaleat vom Schmelzpunkt 185 bis 1900C ab.
Gefunden in Gew.-#: C 70,42; H 6,65. C20H23NO.C^H^O^. Berechnet in Gew.-%: C 70,20; H 6,48.
Beispiel 10
Eine Lösung von 20 g (0,11 Mol) Chinuklidin-3-karbonsäureäthylester in 100 ml Äther gibt man bei einer Temperatur von -5 bis +50C einer ätherischen Lösung von magnesiumorganischen Verbindungen, erhalten aus 81,6 g (0,436 Mol) 2-Methoxybrombenzol und 81,6 g (0,434 Mol) 1,2-Dibromäthan, in 400 ml Äther zu. Das Gemisch hält man bei Zimmertemperatur 20 Stunden, kocht 4 Stunden, kühlt ab und behandelt mit 10%-iger Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure. Man trennt 34 g (71,5 Gew.-%) ( Chinuklidyl-3 )-di-( 2'-methoxyphenyl)karbinolhydrogenbromid vom Schmelzpunkt 235 bis 2370C (aus Äthanol) ab.
Gefunden in Gew.-%: C 60,93; H 6,43; Br 18,18. C22H27NO3.HBr. Berechnet in Gew.-#: C 60,83; H 6,5 ; Br 18,39.
Beispiel 11
Einer Lösung von 1Θ g (0,023 Mol) (Chinuklidyl-3)-di-(2»-methoxyphenyl)karbinolhydrogenbromid in 200 ml heißem Wasser gibt man 25#-ige Ammoniaklösung zu. Man trennt 8 g (etwa 100 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-di-(2'-methoxyphenyl)karbinol vom Schmelzpunkt 146 bis 1480C (aus Äthanol) ab.
Gefunden in Gew.-%: C 74,68; H 7,82. Berechnet in Gew.-56: C 74,57; H 7,66.
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Beispiel 12
Einer Lösung von 3 g (0,0142 Mol) (Chinuklidyl-3)-di-(2*methoxyphenyl)-karbinol in 50 ml Äthanol gibt man eine alkoholische Lösung von Chlorwasserstoff zu. Man erhält 5,1 g (92 Gew.-9<!) (Chinuklidyl-3)-di-(2'-methoxyphenyl)karbinolhydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 217 bis 218°C (unter Zersetzung).
Gefunden in Gew.-%: 019,17. C22H27NO3-HCl. Berechnet in Gew.-%: Cl 9,08.
Beispiel 13
Eine Lösung von 8 g (0,0437 Mol) (Chinuklidin-3)karbonsäureäthylester in 60 ml Äther oder Benzol gibt man einer ätherischen Lösung von Aryllithium, erhalten aus 30 g (0,175 Mol) 2-Bromtoluol und 2,46 g.(0,35 g-atom) Lithium, in 100 ml Äther bei einer Temperatur von 0 bis +50C zu. Man hält 20 Stunden bei Zimmertemperatur, behandelt dann das Gemisch mit Wasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält 8,1 g (50 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-di-(2'-tolyl)karbinol vom Schmelzpunkt 238 bis 2400C (aus Äthanol).
Gefunden in Gew.-%: C 82,08; H 8,48. C22H27NO. Berechnet in Gew.-%: C 82,19; H 8,46.
Beispiel 14
Man erhält (Chinuklidyl-3)-di-(2f-tolyl)-karbinolhydrogenchlorid analog zu Beispiel 2. Die Ausbeute beträgt 93,9 Gew.-%, der Schmelzpunkt 278 bis 2790C (unter Zersetzung).
Gefunden in Gew.-96: Cl 9,65. C22H27NO.HCl. Berechnet in Gew.-96: Cl 9,9.
Beispiel 15
(Chinuklidyl-3)-di-(3'-tolyl)karbinol erhält man analog zu Beispiel 13. Die Ausbeute beträgt 86 Gewichtsprozent, der Schmelzpunkt 226 bis 2270C (aus Aceton/Äthanol-Gemisch).
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Gefunden in Gew.-%: C 82,11; H 8,44. Berechnet in Gew.-#: C 82,19ϊ Η 8,46.
Beispiel 16
(Chinuklidyl-3)-di-(3'-tolyl)karbinolhydrogenchlorid erhält man analog zu Beispiel 2. Die Ausbeute beträgt 92,3 Gew.-%, der Schmelzpunkt 271 bis 2720C.
Gefunden in Gew.-%: Cl 9,82. C22H27NO.HCl. Berechnet in Gew.-#: Cl 9,9.
Beispiel 17
Eine Lösung von 1,97 g (0,01 Mol) Chinuklidin-3-essigsäureäthylester in 20 ml Äther gibt man bei einer Temperatur von +2 bis +60C einer ätherischen Lösung von Phenyllithium, erhalten aus 5,2 g (0,033 Mol) Brombenzol und 0,46 g (0,066 g-atom) Lithium, in 50 ml Äther zu. Das Reaktionsgemisch hält man bei einer Temperatur von 20 bis 250C 20 Stunden, kühlt mit Eis ab und behandelt mit Wasser. Man erhält 2,4 g (77 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-diphenylkarbinol.
Gefunden in Gew.-%: C 81,82; H 8,4. C21H25NO. Berechnet in Gew.-%: C 82,04; H 8,19.
Beispiel 18
(Chinuklidyl-3-methyl)-diphenylkarbinolhydrogenchlorid erhält man bei der Sättigung einer alkoholischen Lösung der analog zu Beispiel 17 abgetrennten Base mit Chlorwasserstoff. Die Ausbeute beträgt 92,8 Gew.-#, der Schmelzpunkt 213 bis 214°C (aus Isopropanol).
Gefunden in Gew.-%: Cl 10,15. C21H25NO.HCl. Berechnet in Gew.-%i Cl 10,3.
Beispiel 19
Eine Lösung von 10 g (0,055 Mol) Chinuklidin-3-karbonsäure-
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äthylester in 100 ml Äther gibt man unter Abkühlen (-2 bis +50C) einer ätherischen Lösung von Thienyl-2-magnesiumbromid, erhalten aus 32,7 g (0,2 Mol) 2-Bromthiophen und 4,8 g (0,2 gatom) Magnesium, in 140 ml Äther zu. Die Reaktionsmasse hält man 20 Stunden bei Zimmertemperatur und 6 Stunden beim Sieden, kühlt mit Eiswasser ab und behandelt mit 120 ml 7%-iger Salzsäure. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, die saure Lösung alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach der Entfernung des Chloroforms verreibt man mit Äther. Man erhält 6,1 g (36,7 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-di-(thienyl-2f)karbinol vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C.
Gefunden in Gew.-%: S 20,83. CjgH^NOSg. Berechnet in Gew.-%: S 21,0.
Beispiel 20
(Chinuklidyl-3)-di-(thienyl-21)karbinolhydrogenchlorid erhält man analog zu Beispiel 2. Die Ausbeute beträgt 91,6 Gew.-Jo, der Schmelzpunkt 233 bis 2340C.
Gefunden in Gew.-%: Cl 10,11; S 18,65. C16H19NOS21HCl. Berechnet in Gew.-%: Cl 10,36; S 18,75.
Beispiel 21
Eine Lösung von 10g (0,055 Mol) Chinuklidin-3-karbonsäureäthylester in 50 ml Äther gibt man unter Abkühlen (-5 bis +50C) einer ätherischen Lösung der magnesiumorganischen Verbindungen, erhalten aus 40,8 g (0,218 Mol) 4-Methoxybrombenzol und 40,8 g (0,217 Mol) 1,2-Dibromäthan, in 200 ml Äther zu. Das Gemisch kocht man 4 Stunden, kühlt mit Eis ab und behandelt mit 1Obiger Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, die wässerige alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung dampft man ein, trennt aus dem Rückstand durch Zugabe von Schwefelsäure (Chinuklidyl-3)-di-(4»-methoxyphenyl)karbinolsulfat - 7 Hydrat ab. Die Ausbeute beträgt 53,4 Gew.-%, der Schmelzpunkt 72 bis
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740C (aus Äthanol).
Gefunden in Gew.-%: C 57,60; H 6,81; S 6,64. C22H27NO3.
H2SO4I/2 H2O. Berechnet in Gew.-%: C 57,38; H 6,56; S 6,95«'
Beispiel 22
(Chinuklidyl-3)-di-(4'-tolyl)karbinol erhält man analog zu Beispiel 13. Die Ausbeute beträgt 86,5 Gew.-%, der Schmelzpunkt 220 bis 2220C (aus Äthanol/Aceton-Gemisch).
Gefunden in Gew.-%: C 82,11; H 8,44, C22H2^NO. Berechnet in Gew.-#: C 82,19; H 8,46.
Beispiel .23.
(Chinuklidyl-3)-di-(4-tolyl)karbinolhydrogenchlorid erhält man analog zu Beispiel 2. Die Ausbeute beträgt 92,4 Gew.-56, der Schmelzpunkt 271 bis 2720C.
Gefunden in Gew.-%: Cl 9,73. C22H2^NO.HCl. Berechnet in Gew.-%: Cl 9,9.·
Beispiel 24
Eine Lösung von 8 g (0,0437 Mol) Chinuklidin-3-karbonsäureäthyl« ester in 60 ml Äther gibt man bei einer Temperatur von 0 bis +50C einer Lösung von Aryllithium in Äther, erhalten aus 32 g (0,173 Mol) 3,4-Dimethylbrombenzol und 2,42 g (0,346 g-atom) Lithium, in 100 ml Äther zu. Das Gemisch rührt man bei Zimmertemperatur 20 Stunden, kühlt mit Eis ab und behandelt mit Wasser. Den ausgefallenen Niederschlag extrahiert man mit heißem Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Dimethylformamid. Man erhält 10,6 g (69,5 Gew.-?0 (Chinuklidyl-3)-di-(3f ,4f-dimethylphenyl)karbinol vom Schmelzpunkt 259 bis 2610C.
Gefunden in Gew. -%·. C 82,46; H 9,00.
Berechnet in Gew.-#:C 82,47; H 8,94.
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Beispiel 25
(Chinuklidyl-3)-di-(3',4' -dimethylphenyl)karbinolhydrogenchlorid erhält man durch Zugabe zu einer Suspension der Base von (Chinuklidyl-3)-di-(3',4l-dimethylphenyl)-karbinol (Beispiel 24) in Äthanol einer alkoholischen Lösung von Wasserstoff chlorid. Die Ausbeute beträgt 98,2 Gew.-%, der Schmelzpunkt 275 bis 2760C (unter Zersetzung).
Gefunden in Gew.-%: Cl 9,00. C2^H51NO-HCl. Berechnet in Gew.-%: Cl 9,18.
Beispiel 26 .
(Chinuklidyl-3)-di-(4l-chlorphenyl)karbinol erhält man analog zu Beispiel 19. Den Rückstand nach der Entfernung von Chloroform kristallisiert man aus dem Aceton/Äthanol-Geinische Die Ausbeute beträgt 50 Gew.-%, der Schmelzpunkt 214 bis 2160C.
Gefunden in Gew.-%: C 66,56; H 5,95; Cl 19,28. C20H21Cl2NO. Berechnet in Gew.-%: C 66,30; H 5,84; Cl 19,57.
Beispiel 27
(Chinuklidyl-3)-di-(4'-chlorphenyljkarbinolhydrogenchlorid erhält man durch Ansäuern einer alkoholischen Lösung der analog zu Beispiel 26 erhaltenen Base mit alkoholischer Lösung von Chlorwasserstoff. Die Ausbeute beträgt 88,6 Gew.-.%, der Schmelzpunkt 198 bis 1990C (unter Zersetzung).
Gefunden in Gew.-%: Cl 26,58. C20H21Cl2NO.HCl. Berechnet in Gew.-96: Cl 26,52.
Beispiel 28
Eine Lösung von 3,52 g (0,036 Mol) 3-Cyanchinuklidin in 60 ml Benzol gibt man bei einer Temperatur von -2 bis +50C dem Rienylmagnesiumbromid, erhalten aus 8,2 g (0,052 Mol) Brombenzol und 1,26 g (0,052 g-atom) Magnesium in 40 ml Äther, zu. Den
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Äther destilliert man ab, kocht den Rückstand 4 Stunden, behandelt unter Abkühlen mit Eis mit 40 ml Wasser und 40 ml 756-iger Salzsäure. Die saure Lösung trennt man ab und erhitzt 2 Stunden bei einer Temperatur von 1000C, alkalisiert und extrahiert mit Äther. Man erhält 3,5 g (63 Gew.-%) 3-Benzoylchinuklidin vom Schmelzpunkt 109 bis 1110C (aus Äther).
Gefunden in Gew.-%: C 78,28; N 7,85; H 6,79. C14H17NO. Berechnet in Gew.-%: C 78,10; H 7,95; H 6,50.
Beispiel 29
Eine Lösung von 2 g (0,0093 Mol) 3-Benzoylchinuklidin in 20 ml Äther gibt man einer ätherischen Lösung von Tolyllithium (aus 4 g (0,0234 Mol) 4-Bromtoluol und 0,33 g (0,0468 g-atom) Lithium in 60 ml Äther) zu. Das Gemisch rührt man bei Zimmertemperatur 4 Stunden und behandelt mit 20 ml Wasser. Man trennt
2,2 g (77 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-(phenyl)-(4'-tolyl)karbinol vom Schmelzpunkt 230 bis 2320C (aus Äthanol) ab.
Gefunden in Gew.-%: C 82,03; H 8,22. C21H2CNO. Berechnet in Gew.-^j C 82,1 ; H 8,12.
Beispiel 30
(Chinuklidyl-3) - (phenyl) - (4 · -tolyl) -karbinolhydrogenchlorid erhält man aus der analog zu Beispiel 29 erhaltenen Base nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Schema. Die Ausbeute beträgt 94,5 Gew.-56, der Schmelzpunkt 278 bis 279°C (unter Zersetzung),
Gefunden in Gew.-%: Cl 10,11. C21H25NCHCl. Berechnet in Gew.-#: Cl 10,31.
Beispiel 31
Eine Lösung von 3 g (0,014 Mol) 3-Benzoylchinuklidin in 30 ml Benzol gibt man dem Thienyl-2-magnesiumbromid, erhalten aus 5,67 g (0,035 Mol) 2-Bromthiophen, 0,84 g (0,035 g-atom) Magnesium in 60 ml Äther, zu. Die Reaktionsmasse hält man bei
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Zimmertemperatur 20 Stunden und bei einer Temperatur von -5 bis +1O0C, und behandelt mit 100 ml 726-iger Salzsäure. Die organische Schicht wird abgetrennt, die saure Lösung alkalisiert und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Man trennt 2,3 g (50 Gew.-%) (Chinuklidyl-SMphenylMthienyl^1) karbinolhydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 235 bis 236°C ab.
Gefunden in Gew.-%: C 64,15J H 6,52; Cl 10,39; S 9,44.
21NOS.HCl.
Berechnet in Gew.-%: C 64,36; H 6,59; Cl 10,56; S 9,54.
Beispiel 32
Die Reaktion von 3-Benzylchinuklidin mit 4-Chlorphenylmagnesiumbromid wird analog zu Beispiel 31 durchgeführt. Der Rückstand nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,7 g (41 Gew.-%) (Chinuklidyl-3)-(phenyl)-(4'-chlorphenyl)-karbinol vom Schmelzpunkt 187 bis 1880C.
Gefunden in Gew.-%: C 73,11; H 6,76; Cl 10,93. C20H22ClNO. Berechnet in Gew.-%: C 73,28; H 6,80; Cl 10,83.
Beispiel 33 .
Durch Vermischen einer alkoholischen Lösung von (Chinuklidyl-3) -(phenyl)-(4f-chlorphenyl)-karbinol, erhalten analog zu Beispiel 32, mit alkoholischer Lösung von WasserstoffChlorid erhält man (Chinuklidyl-3)-(phenyl)-(4l-chlorphenyj)-karbinolhydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 275 bis 2760C (unter Zersetzung) 'in einer Ausbeute von 83,4 Gew.-#.
Gefunden in Gew.-%: CH9,27. C20H22ClNO^Cl. Berechnet in Gew.-%: C119,46.
Beispiel 34
Durch die Umsetzung von Chinuklidin-3-karbonsäureäthylester mit Cyclohexylmagnesiumbromid (analog zu Beispiel 31) erhält
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man (Chinuklidyl-3)-cyclohexylketon. Die Ausbeute beträgt 52,5 Gew.-%, der Siedepunkt 130 bis 1320C (0,8 Torr).
Gefunden in Gew.-#: C 76,03; H 10,52. C14H23NO. Berechnet in Gew.-#: C 75,97; H 10,48.
Beispiel 35
Durch die Umsetzung von (Chinuklidyl-3)-cyclohexyl-keton mit Phenyllithium analog zu Beispiel 29 erhält man (Chinuklidyl-3) -(phenyl)-(cyclohexyl)-karbinol vom Schmelzpunkt 192 bis 1940C (.aus Äthanol/Äthylacetat-Gemisch) in einer Ausbeute von 81,5 Gew.-96.
Gefunden in Gew.-%: C 79,86; H 9,54.. Berechnet in Gew.-%: C 80,22; H 9,76.
Beispiel 36
Durch die Reaktion von (Chinuklidyl-3)-(phenyl)-(cyclohexyl)-karbinol, erhalten analog zu Beispiel 35, mit alkoholischer Lösung von Chlorwasserstoff erhält man (Chinuklidyl-3)-(phenyl) -(cyclohexyl)-karbinolhydrogenchlorid vom Schmelzpunkt 280 bis "2810C in einer Ausbeute von 78,8 Gew..-%. .
Gefunden in Gew.-96: Cl 10,23. C20H29NO.HCl. Berechnet in Gew.-%: Cl 10,55.
Beispiel 37
Eine Lösung von 8 g (0,04 Mol) Chinuklidin-3-essigsäureäthylester in 80 ml Diäthyläther gibt man bei einer Temperatur von -2 bis +50C einer Lösung von 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in Äther, erhalten aus 31 g (0,16 Mol) 4-Chlorbenzol und 3,9 g (0,16 g-atom) Magnesium in 140 ml Äther, zu. Das Gemisch läßt man bei Zimmertemperatur 20 Stunden stehen, kocht 6 Stunden, kühlt mit Eiswasser ab und behandelt mit verdünnter Salzsäure. Der ausgefallene Niederschlag wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 10,2 g (73 Gew.-%) (Chinuklidyl-
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3-methyl)-(4I-chlorphenyl)ketoruiydrogenbromid vom Schmelzpunkt 210 bis.211°C. ' ■
Gefunden in Gew.-%: C 52,40; H 5,72. C15H18ClNO.HBr. Berechnet in Gew.-%: C 52,35; H 5,56.
Beispiel 38
Eine Lösung von 9,2 g (0,05 Mol) Chinuklidin-3-karbonsäureäthylester in 50 ml Benzol gibt man bei einer Temperatur von -5 bis +100C einer ätherischen Lösung von o-Chlorphenylmagnesiumbromid, erhalten aus 10,1 g (0,1 Mol) 2-Chlorbrombenzol und 2,43 g (0,1 g-atom) Magnesium in 100 ml Äther, zu. Der Äther wird abdestilliert, der Rückstand 7 Stunden gekocht, mit Eis abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure behandelt.-Die organische Schicht wird abgetrennt, alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Man erhält 5,5 g (44 Gew.-#) (Chinuklidyl-3)-
(2f-chlorphenyl)-keton vom Siedepunkt 155 bis 1570C (0,8 Torr).
Gefunden in Gew.-%: C 67,57; H 6,60; Cl 13,92. C1^H16ClNO. Berechnet in Gew.-%: C 67,33; H 6,45; Cl 14,19.
Beispiel 39
Durch die Umsetzung von (Chinuklidyl-3)-(2f-chlorphenol)-keton (Beispiel 38) mit Phenyllithium erhält man analog zu Beispiel 29 (Chinuklidyl-3)-(phenyl)-(2'-chlorphenyl)karbinol. Die Base wird analog zu Beispiel 33 in das Hydrogenchlorid übergeführt. Schmelzpunkt 282 bis 2830C (unter Zersetzung).
Gefunden in Gew.-%: C 65,74; H 6,45; Cl 19,22. C20H22CINO.HCl. Berechnet in Gew.-%: C 65,93; H 6,36; Cl 19,46.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    1# (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinole und deren Salze der allgemeinen Formel
    -ei*
    OH
    worin η = O, 1; R und R1 für substituiertes, nichtsubstituiertes oder hydriertes Phenyl oder Heteroaryl steht j R und R1 gleich oder verschieden sein können; A fehlt oder für Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure steht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinolen und deren Salzen nach Anspruch 1, da-, durch gekennzeichnet, daß man Nitrile oder niedere Alkylester der Chinuklidinkarbonsäuren der allgemeinen Formel
    worin n = 0, IjR11= CN, COOAlkyl, mit Aryl- oder Heteryl metallen der allgemeinen Formel R-M, worin R für substi
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    stituiertes, nichtsubstituiertes oder hydriertes Phenyl oder Heteroäryl; M für Metall steht, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und anschließend das Endprodukt in Form der Base oder des Salzes abtrennt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeic hnet, daß man zur Herstellung von (Chinuklidyl-3)-diaryl(heteryl)karbinolen, die verschiedene R und R1 aufweisen, die durch die Umsetzung der Nitrile oder der niederen Ester der Chinuklidin-3-karbonsäuren mit Aryl- oder Heterylmetallen gebildeten (Chinuklidyl-r3)-aryl(heteryl)ketone abtrennt und mit. einem Aryl- oder Heterylmetall, das einen von dem ursprünglich eingeführten verschiedenen Aryl- oder Heteryl· rest aufweist, umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, d a d u r c h g e kennzeichnet , daß man als organisches Lösungsmittel Diäthyläther, Benzol oder ein Gemisch derselben verwendet.
  5. 5· Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man zur Steigerung der Ausbeute an Endprodukt den Prozeß zunächst bei einer Temperatur von -10 bis +100C unter anschließender Erhitzung des Reaktionsgemisches auf den Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt.
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  6. 6. Verfahren nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man den Prozeß in Gegenwart von Initiatoren der metallorganischen Synthese durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2 bis 6, dadurch ge kennzeichnet , daß man als Initiatoren der metallorganischen Synthese 1,2-Dibromäthan verwendet.
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