DE2040231A1 - 4-Aryl-1-(4,4-diaryl-butyl)-4-hydroxy-piperidine,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

4-Aryl-1-(4,4-diaryl-butyl)-4-hydroxy-piperidine,ihre Herstellung und Verwendung

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DE2040231A1 DE19702040231 DE2040231A DE2040231A1 DE 2040231 A1 DE2040231 A1 DE 2040231A1 DE 19702040231 DE19702040231 DE 19702040231 DE 2040231 A DE2040231 A DE 2040231A DE 2040231 A1 DE2040231 A1 DE 2040231A1
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Description

Köln, den 3e8o1970 Bg/Ax
Janssen Pharmaceutica N.V. , Turnhoutsebaan Beerse, Belgien
4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4-hydroxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung.
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von substituierten Piperidinen, insbesondere 4~Aryl-4-hydroxy-piperidine, die gewisse 4»4-Diarylbutylsubstituenten in der 1-Stellung enthalten. Diese substituierten Piperidine könnon allein oder in Kombination mit anderen therapeutisch v/irksamen psychotropen Mitteln verwendet werden und sind demgemäß wertvoll als zentral dämpfende Mittel.
Die Struktur der neuen 4-Aryl-1~(4»4~diarylbutyl)-4-hydroxypiperidine gemäß der Erfindung kann durch die Formel
(D
Ar2
dargestellt werden. Hierin steht R für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Ar^ für einen Ilalogonpbönylrest, vorzugsweise einen Fluorphenylrest, Ar2 für einen Phenylreot oder Halogenphonylreat, vorzugsweise einen FluorrjhGnylrGst, und Ai\ flir einen Phenylrest, einen niederen Alkylphenylrest, Trifluorraothylphenylreat, HaIogenphenylrest, Dihalogenphenylrest, einen niederen AlkylhalogGnphemylreat oder Trifluormethylhalogenphenyireot, Die pharnjalcoloßiaoh v/irkaarnon SäuroaddltionsaalzQ der
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Verbindungen (I) fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.
Bevorzugt von den oben genannten Verbindungen werden solche, in denen Ar1 und Ar2 beide für einen Fluorphenylrest stehen und R ein Wasserstoffatom ist. Beso ders bevorzugt auf Grund ihrer lang anhaltenden neuroleptischen Wirkung werden Verbindungen, in denen Ar1 und Ar« beide für p-Fluorphenylreste stehen, R ein Wasserstoffatom und Ar, ein Trifluormethylphenylrest, Dihalogenphenylrest, vorzugsweise ein Dichlorphenylrest, oder ein Trifluormethyl-halogenphenylrest, vorzugsweise ein Trifluormethylchlorphenylrest ist.
Als niedere Alkylreste kommen geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit. 1 bis etwa 5-C-Atomen in Frage, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Pentyl. Als Halogenatome kommen solche mit einem Atomgewicht von weniger als 127, d.h. Fluor, Brom, Chlor und Jod in Frage.
Die Verbindungen (I) gemäß der Erfindung werden durch Kondensation von entsprechend gewählten reaktionsfähigen Estern von Diarylbutanolen der Formel (Ar1)(Ar2)CH-CH2CH2CH2-OH,
z.B. Halogenverbindungen der Formel
Ar1-CH-CH2CH2CH2-X (II)
Ar2
worin Ar1 und Ar2 die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, mit einem entsprechenden 4-Aryl-4-hydroxypyridin der Formel
ÜH
(III) in der R und Ar, die oben genannten Bedeutungen haben,
hergestellt. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise
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unter Rückflußbedingungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkanole, niedere Alkanone, vorzugsweise 4-Methyl-2-pentanon, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol. Da während der Kondensation ein Säureäquivalent (HX) frei wird, ist es zweckmäßig, eine entsprechende Menge einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalicarbonats, zu verwenden, um die frei werdende Säure* zu binden. Die Anwesenheit einer katalytischen Menge Kaliumiodid ist ebenfalls erwünschte
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R ein Methyl- "
rest ist, können offensichtlich in stereochemischen Anordnungen vorkommen, bei denen der Methylrest in cis- oder trans-Stellung zur 4-Hydroxylgruppe steht. Die Nomenklatur für diese Verbindungen ist in dieser Beschreibung vereinfacht, indem das Isomere, in dem der 3-Methylrest vermutlich in cis-Stellung zur 4-Hydroxylgruppe steht, als '"α-Form11 bezeichnet wird, während die "ß-Form" vermutlich die entgegengesetzte Konfiguration oder transKonfiguration hat. Die Annahme bezüglich der Zuordnung der stereochemischen Konfiguration beruht auf der Erfahrung des Fachmannes und auf der gewöhnlich zuverlässigen Methode der bevorzugten Löslichkeit. λ
Die organischen Basen der Formel (I) können in die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit einer geeigneten anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder mit einer geeigneten organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Citronensäure, Sulfaminsäure und Ascorbinsäure. Die Salze der Formel (I) können durch übliche Behandlung mit geeigneten Alkaliverbindungen wiederum in die entsprechende Basenform umgewandelt werden.
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Einige 4-Aryl-4-hydroxy-piperidine der Formel (III) wurden bereite in der Literatur beschrieben (siehe TJ.S.A.-Patentschrift 3 438 991)· Im allgemeinen können sie durch Kondensation von entsprechenden 1-(Niedrigalkoxy)oarbonyl-3-B.-4-piperldinen (IV), vorzugsweise solchen, in denen der niedere Alkoxyrest ein Methoxy- oder ithoxyrest ist, mit entsprechenden Phenylmagnesiumhalogeniden (V) unter Grignard-Bedingungen hergestellt werden. Die schützende Gruppe in der 1-Stellung der hierbei erhaltenen 1-(NIedrigalkoxy)carbonyl-3-R-4-Ar3-4-hydroxypiperidine (VI) wird dann entfernt, indem die Verbindungen mit einer geeigneten Alkaliverbindung, z.B. Kaliumhydroxyd, erhitzt werden, wobei die gewünschten Ausgangsverbindungen (III) erhalten werden· Die vorstehend genannte Kondensationsreaktion kann durch das folgende Reaktionssohema dargestellt werdent R
(Niedrigalkoxy)-CO-N \« 0 + BrMg-Ar3 ■ *
(IV) (V)
R R
(Niedrigalkoxy)-OO-Nχ r HN ^y
Ar3 Ar3
(VI) (III)
Die gewünsohte Ausgangeverbindung (III) kann auoh hergestellt werden, indem 1-Benzyl-4-piperidin mit der Ver- . bindung (V) kondensiert und das hierbei erhaltene 1-Benzyl-4-Ar,-4-hydroxypiperidin debenzyliert wird, z.B. durch Hydrierung über Palladiumkohle·
Die neuen Piperidine (I) gemäß der Erfindung und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionesalze haben auf Grund ihrer zentral dämpfenden Wirkung wertvolle pharmakologlsche und pharmazeutische Eigenschaften und Anwendungen« Diese Verbindungen sind speziell starke Neuroleptika, die in ihrer Wirkung im allgemeinen dem be-
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kannten Neuroleptikum 1 -/7"(4-I1IuOrIDenzoyl)propyl7-4-(4-ohlorphenyl)-piperidin-4-ol, das allgemein als "Haloperidol" bekannt ist, ähnlich sind. Ueuroleptika verhindern bekanntlich das mit Apomorphin ausgelöste Erbrechen bei Hunden. Beim Anti-Apomorphintest (siehe "Methode 1" in Arzneim.-IOrsohung 15» 1196 (1965) von Janssen und Mitarbeitern) wird die zu testende Verbindung oral verabreicht, worauf in verschiedenen Zeitabständen danach die Standarddosis von Apomorphin (0,31 mg/kg seo.) gegeben wird, die Erbrechen bei unbehandelten Hunden auslöst· Die Anti-Apomorphinaktivität wird mit den Verbindungen (I) und ihren Salzen bei oralen Dosen von etwa 0,005 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht demonstrierte Der EDcQ-Wert (in mg/kg) ist die orale Dosis der getesteten Verbindung, die 50$ der Tiere gegen Emesis schützte Die besonders lange Wirkungsdauer der meisten' oben beschriebenen bevorzugten Verbindungen im Vergleich zu Haioperidol wird durch die folgenden Werte veranschaulichts
Apomorphin-Antafionlamua bei Hunden
oral
Zeit nach Verbindung A Verbin- Verbin- Haloperidol oraler dung B dung Verabreichung "
12 Std.
1 Tag
2 Tage
3
4 5 6
η
ti
η
HL
0,08 0,095 0,12 0,16 0,20 0,26 >0,30
0,02 0,025 0,055 0,095 0,13 0,16 >0,20 >0,20
0,030 0,030 0,037 0,046 0,056 0,065 0,076 0,090
0,06
0,1.6
0,60
>1,25 >1»25
Verbindung A
Verbindung B
4-Di- (4-f luorphenyl )-butyl74-hydro3cy-4™ (3i4-diohlorphenyl)-piperidin 1-Zi»4-Ble(p-fluorphenyl)butyl.7-4-(aiasatrlfluor»m-tolyl)-4-piperidinol
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Verbindung C = 4-(4-Chlor-a,a,a-trifluor--m-tolyl)-1-/T,4-
bis(p-fluorphenyl)butyl7-4-piperidinol
In Anbetracht der in den Verbindungen (I) vorhandenen verfägbaren asymmetrischen Kohlenstoffatome ist offensichtlich die Existenz dieser Verbindungen in Form der stereochemischen Isomeren (enantiomorphe Formen) möglich· Falls gewünscht, kann die Trennung und Isolierung oder die Herstellung einer bestimmten Form nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen. Diese enantiomorphen Formen fallen natürlich in den Rahmen der Erfindung.
In den folgenden Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 61 Teilen 4-Chlor-1,1-di(4-fluorphenyl)-1-buten in 400 Teilen 2-Propanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5,5 Teilen 10biger Palladiumkohle hydriert (exotherme Reaktion: die Temperatur steigt auf ca30°C)e Nachdem die berechnete Wasserstoff menge aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei öliges 1-Chlor-4»4-di-(4-fluorphenyl)butan vom Siedepunkt 166-168°0/6 mm Hg erhalten wird.
n£° ι 1,5425,· dijg t 1,2039
Beispiel 2
Ein Gemisch von 90 Teilen 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-1-buten, 440 Teilen 2-fropanol und 40 Teilen destilliertem Wasser wird bei Normaldruck und bei einer Temperatur von etwa 350C in Gegenwart von 10 Teilen Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist, wird die Hydrierung abgebrochen· Das Gemisch wird einige
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Minuten gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat eingedampfte Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei als erste Fraktion etwa 12 Teile von weniger reinem dl^1-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-4-phenyrbutan vom Siedepunkt 135-145°C/0,2 mm Hg und als reinere zweite Fraktion etwa 61 Teile dl-1-Chlor~ 4-(4-fluorphenyl)-4-phenylbutan vom Siedepunkt 145-15O0O/ 0,2 mm Hg erhalten werden.
n|° : 1,5578; d|g ·ι 1,1447.
Beis-piel 3
Ein Gemisch von 1135 Teilen Dimethyl-3,3l-(benzylimino)-dipropionat, 42,4 Teilen Natriumcarbonat und 1800 Teilen Chloroform wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei 412 Teile Methylchloroformiat innerhalb von 30 Minuten zugetropft werden (exotherme Reaktion: Kühlung ist notwendig, um die Temperatur unter 450C zu halten)· lach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 300 Teile Wasser zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet,, filtriert und eingedampft, wobei Methyl-N,N-bis/5-(Methoxycarbonyl)äthyl7carbonat als Rückstand erhalten wird·
In ein Gefäß werden 250 Teile 30#ige Natriummethoxydlöeung λ und 480 Teile Xylol gegeben. Methanol wird abiestilliert, bis eine Temperatur von 750C erreicht ist· Dann werden 250 Teile Methyl-H,N-bis^-(methoxycarbonyl)äthyl7carbamat zugetropft. Während dieser Zugabe wird das Methanol abdestilliert. Nach erfolgtem Zusatz wird Methanol weiter abdestilliert, bis eine Innentemperatur von etwa 1250C erreicht ist. Der Rückstand wird 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach der Abkühlung werden 85 Teile Essigsäure in 100 Teilen Wasser zugetropft. Die Xylolphase ' w'ird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampfte Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Dimethyl-4-oxo-1,3-piperidindicarboxylat vom Siedepunkt 133-135°O/O,4 mm Hg erhalten wird.
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ι 1,5015» &Iq t 1,2648.
Zu einem Gemiaoh τοη 22 Teilen 54»5^igem Hatrlumhydrid in 270 Seilen wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Lös im* von 107,6 Teilen Dimethy1-4-oxo-1,3-piperidlndioarboxylat in 160 Teilen wasserfreiea Tetrahydrofuran gegeben (exotherme Reaktionι die Temperatur steigt von 20° auf 480O). Naoh erfolgtes Zusate wird das öemisoh 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Dann werden 142 Teile Methjrltfodid auf einmal sugesetst· Das Gemisoh wird auf etwa 600O erhitst und bei dieser Temperatur 20 Stunden gerührt, worauf das ResJctionsgemisoh gekühlt und filtriert wird* Der filterkuohen wird Bit Tetrahydrofuran gewasohen und das Hltrat eingedampft· Der Rückstand wird in 1000 Teilen Toluol gerührt und filtriert» Das flltrat wird eingedampft· Der ölige Rüokstand wird destilliert, wobei DiBethyl-3-Bethyl-4~oxo-1,3-piperidindioarboxylat Tom Sohmelspunkt 122°0/0,4 mm Hg erhalten wird·
740 Teile einer Lösung τοη 140 Teilen OxAlatturedlhydrat in 1000 Teilen Wasser werden susammen Bit 84,8 Teilen Dlmethyl-3-*ethyl-4-oxo-1,3-piperldlndioarboxylat 24 Stunden unter Rühren am XüokfluB srhitst« Das Wasser wird bis sur Trookene abgedampft· Die fällung wird mit Toluol gut ausgesohüttelt, abfiltriert und in foluol gerührt· Die Toluolphase wird abfiltriert, getrooknet und eingedampft· Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei Methyl-S-methyl^-oxo-i-plperidinoarboxylat Tom Siedepunkt 136-137,5°0/10 bb Hg erhalten wird·
Beispiel 4
Za einer Lösung τοη 4-Bromphenylmagnesiuabromid, das in Ublioher Welse aus 1,2 Teilen Magnesit«* und 11,8 Teilen p-Dlbrombeniol in trockenem Ither hergestellt worden 1st, wird eine Lösung τοη 6 Teilen 1-(Ithoxyearbonyl)-4-oxopiperidin in trockenem Ither gegeben· Das Gemiseh wird
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BAD ORIGINAL
1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Komplex wird gekühlt und in ein Gemisch von Eisessig und zerstoßenem Eis gegeben« Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Äther extrahiert« Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrooknet, filtriert und eingedampft« Der ölige Rückstand erstarrt, wenn am Gefäß gekratzt wird» Das feste Produkt wird abfiltriert, in einer geringen Toluolmenge gerührt, erneut abfiltriert und getrocknet, wobei 1-(Äthoxyoarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin erhalten wird, das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe der Herstellung verwendet wird· '
Beispiel 5
Eine Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid wird in üblicher Weise aus 6 Teilen Magnesium, 48 Teilen p-Ohlorbrombenzol und 225 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt« Zu dieser lösung wird tropfenweise eine lösung von 34f5 Teilen Methyl-3-methyl-4-oxo-1-piperidinoarboxylat in 55 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, während unter Rühren am Rückfluß erhitzt wird. Nach erfolgtem Zusatz wird das Erhitzen abgebrochen, worauf das Gemisch eine Stunde gerührt wird« Das Reaktionsgemisoh wird auf ein Gemisoh von 15 Teilen Essigsäure und λ zerstoßenem Eis gegossen. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrooknet, filtriert und eingedampft« Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei Methyl-4-(p-ohlorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidinoarboxylat vom Schmelzpunkt 1370O erhalten wird.
Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender Ausgangsverbindungen der Formel V an Stelle der Grignard-* Verbindung werden die folgenden Produkte hergestellt ι dl-Methyl-4-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-hydroxy-3-methyl-1-· piperidinoarboxylat. Schmelzpunkt 113,5 G« dl-Methyl-4-(4-ohlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-hyfcoxy-3-metbylpiptridin-1-oarboxylat, Schmelzpunkt 124% 6-147»60O : -u, 109812/1852
Beispiel 6
Ein Gemisch von 4»65 Teilen 1-(Athoxycarbonyl)-4-(4-brom~ phenyl)-4-hydroxypiperidin, 4t65 Teilen Kaliumhydroxyd, 45 Teilen 2-Propanol und 3 Teilen Wasser wird über Naoht unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisoh in 90 Teile Wasser gegossen« Bann wird - vorsichtig eine äquimolare Menge 9Ojiiger Essigsäure zugesetzt. Wenn die Gasbildung aufhört, wird das Lösungsmittel abdestilliert (maximale Temperatur 1000C). Der Rüokatand ^ wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten ™ Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxypiperidin erhalten wird·
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender 1-(Niedrigalkoxy)oarbonyl-3-R-4-Ar,-4-hydroxypiperidine (VI) an Stelle von 1-(Äthoxyoarbonyl)-4-(4-bromphenyl)-4-hydroxypiperidin, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
ot,dl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol, Sohmelapunkt 128,50C
ß,dl-4-(a»oc,a-Trifluar-m-tolyl)-3-methyl-4-piperidinol, Schmelzpunkt 157,5°C
a,dl-4-(4-Chlor-a,a,o-trifluor-m-tolyl)-3-methyl-4-piperidinolhydrochlorid, Schmelzpunkt 260,6-262,50C.
Beispiel 7
Eine Lösung von 30 Teilen Weinsäure in 80 Teilen Aceton und 80 Teilen Methanol wird zu einer Lösung von 52 Teilen α,dl-4-(m-Trifluormethyldiphenyl)-3-methyl-4-piperidinol in 80 Teilen Aoeton und 80 Teilen Methanol gegeben· Das Gemisch wird der Kristallisation überlassen· Pas ausgefällte Tartrat wird abfiltriert (das Piltrat wird beiseite gestellt) und dreimal aus einem Gemisoh von Äthanol
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■ - 11 -
und 2-Propanol umkristallisiert· Aas dem Tartratsalz wird die freie Base in üblicher Weise freigemacht, getrocknet und dreimal aas einem Gemisch von Ithanol and 2-Propanol bis zu konstanter Drehung umkrlatallisiert, wobei «-(-)-4-(e-Triflaorm*thylphenyl)-3-methyl-4-piperiäinol vom Schmelzpunkt 153»5°0 erhalten wird·
eD° * ~8° (1^ itt Aceton).
Bas beiseite gestellte Filtrat wird eingedampft. Aas dem Rüokstand (Tartratsale) wird die freie Base isoliert and getrocknet. Die erhaltene freie Base wird erneut in das >
Dibenisoylweinsäuresals umgewandelt, aas dem die freie Base erneut freigemacht wird· Nach der Trocknung wird α-(+)~4-(m-Trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-piperidinol Tom Schmelzpunkt 153*50C erhalten·
α|°ι +8° (1Ji in Aoeton).
Beispiel 8
Ein (Jemieoh ron 24 Teilen 4t4-Bis(p-flaorphenyl)-butylchlorid, 20,9 Teilen 4-(4-Chlor-e,o,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperidinol, 13,8 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kaliumjodidkristallen und 600 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 60 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, worauf 150 Teile Wasser "
augesetat werden« Di« organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, .filtriert und eingedampft· Ber Ölige Rückstand wird aus Diisopropylftther kristallisiert, wobei 4-( 4-öhlor-e, α, ot-trif luorna-toly! ) -1 -fft 4~bis (p-f luorphenyl)-btttyl7-4-piperidinol Tom Sohmelmpunkt 106,50C erhalten wird*
Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge «ine« entsprechenden AuegangematerialB der allgemeinen Pormel (II) bew, (III) an Stelle von 4t4-Bis(p-fluorphenyl)butyichlorid bew· 4-(4-.0hlor-«,e,e-trifluor-*-tolyl)-4-piperidinol werden
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die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen hergestellt.
1036 1 2/1852
SI
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CQ
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(β
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H ο H
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s 6 «
10SIi 12/1852
AT. ! ^2 A 3-C1, X3 R Schmelzpunkt,0C Base
4-P-C
mg 		J6H4 4-P-C6H4 4-Cl, 4-CH3-C6H3 H 117-118 Base
H η 3-OH3-C6H3 H 135,5-137 Base
M H M H 166,5 HCl
H η 3-CP3- H H 166 HCl
. M
O
(C 		H °6H4 CX-CH3 157,5 HCl
CX
K: OD
cn
O 0
CD
2Q4Ü231
Beispiel 9
Ein G-emisoh von 7 Teilen atdl-4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl«-4-piperidinol, 10,6 Seilen Kaliumcarbonat und 320 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird azeotrop zur Trockene destilliert, worauf 10,5 Teile 4,4-Bis(p-fluorphenyl)butylchlorid zugesetzt werden· Bas Gemisch wird 2 Tage unter Rühren am Rück- ■ fluß erhitzt. Sann werden weitere 5 Teile 4»4-Bis(p-fluorphenyl)butylohlorid zugesetzt, worauf über Nacht unter Rühren am Rückfluß "erhitzt wird« Das Reaktionsgemisoh wird über Aktivkohle heiß filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Diisopropylather gelöst. Nach Eristallisation des Eiltrats bei Raumtemperatur wird a,dl-4-(p-Ohlorphenyl) -1 -J%, 4-bis (p-f luorphenyl )butylJ-3-methyl-4~piperidinol vom Schmelzpunkt 1460O erhalten«
Auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge entsprechender Ausgangsverbindungen der Formel (III) an Stelle von afdl-4~ (p-Ohlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol, werden die folgencta. Piperidinole hergestellt!
a-(-)-1-^f,4-Bis(p-fluorphenyl)butyl7-4-(m-trifluormethylph e nyl)-3-methyl-4-plperidinolÄydrochlorld, SchmeIzpunkt 94,5°Cj a^°j -14° (1# in Aceton).
α- (+) -1 -JJ9 4-Bis (p-»f luorphenyl) batyl7-4- (m-trif luorme thylphenyl)-^-methyl^-piperidinolhydrochloridhydrat, Schmelzpunkt 114°0| α|°ι 4-10° (1# in Aceton).
ß-dl-1-/?,4-Bis(p-fluorphenyl)butyl7-4-(m-trifluormethylphenyl)^-methyl^-piperidinolhydrochloridhydrat, Schmelz
punkt 113,50O.
«- (±) -4- (4-ChIOr-S^rIfIUOr- eetiiylplienyl )-i -^J, 4-bis (pfluorphenyl)butyl7-3-methyl-4-piperidinol, Schmelzpunkt 96,20C.
1098 12/1852

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    4-Aryl-1-(4»4-diaryl-t>utyl)-4-hydroxypiperidine der Formel «
    J OH
    Ar1-CH-CH2OH2CH2-
    N A/
    worin R ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, Arein Halogenphenylrest, Ar2 ein Phenylrest oder Halogenphenylrest und Ar, ein Phenylreat, ein niederer Alkylphenylrest, ein Irifluormethylphenylrest, Halogenphenylrest, Dihalogenphenylrest, ein niederer Alkylhalogenphenylrest oder Trifluormethylhalogenphenylreet ist, und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
  2. 2) 4-Aryl-1-(4,4-bis-fluorphenyl-butyl)-4-hydroxypiperidine der Formel
    Fluorphenyl . ^ pH
    CH-CH2CH2CH2-N Fluorphenyl'
    in der Ar, ein Phenylrest, ein niederer Alkylphenylrest, ein TrifluoretthylpiMlftylrest, Halogenphenylrest, Dihalogenphenylrest, ein niederer Alkylhalogenphenylrest oder Trifluormethylhalogenphenylrest ißt, und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze·
  3. 3) 4-Aryl-1-(4,4-bis-p-fluorphenyl-'butyl)-4-hydroxypiperidine der Formel
    p-Fluorphenyl
    ^H-CH2CH2CH2-N p-Fluorphenyl
    in der der Arylrest ein Trifluormethylphtnylrest, tin Dihalogenphenylrest oder Trifluormethylhalogenphtnylrest ist, und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.
    1OUL 12/1852
    204UV31
  4. 4) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Halogenphenylrest ein Chlorphenylrest ist«,
  5. 5) 1-/4t 4-Di-(4-fluorphenyl)-butyl7-4-hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)piperidin.
  6. 6)1 -JJ, 4-Bis (p-f luorphenyl)TDutyl7-4- (α, α,α-trif luor-mtolyl)-4-piperidinol
  7. 7) 4-(4-0hlor-a,α,a-trifluor-m-tolyl)-1 -/4,4-bis(p-fluorphenyl )butyl7-4-piperidinolo
  8. 8) Verwendung der Verbindungen nach Anspruohl bis 7 als Wirkstoffe in ITeuroleptika,
  9. 9) Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-1-(4,4-diarylbutyl)-4-hydroxypiperidinen nach AnsprucM und ihren therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Pormel Ar4-OH-OH9OH0CH0-OH mit einer
    I I C- C. C.
    Verbindung der !Formel
    H-N
    in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt.
  10. 10) Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 1-Di-(4-fluorphenyl)-buty].7-4-hydroxy-4--(3»4-dichlör·- phenyl)-piparidin, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Chlor-4»4-di-(4-fluorphenyl)-butan mit 4-Hydroxy-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin umsetzt.
  11. 11) Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 1 Bis(p-fluorphenyl)butyl7-4-(a,α,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperiäinol, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,4-Bis-(j-fluorphenyl)-butylchlorid mit 4-(α,α,α-Trifluor-mtolyl )-4-piperidinol umsetzt«
    OBIGiNAtIWSPECTED 10 9012/1852
  12. 12) Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 4-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-1-/4,4-M8(p phenyl)■butyll7-4-piperidinol, dadurch gekennzeichnet, daß man 4>4-Bis(p-fluorphenyl)l3utylchlorid mit 4-(4-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-4-piperiäinol umsetzt«
    12/1852 ORIGINAL INSPECTED
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