Sposób wytwarzania pochodnych l-(4,4-dwuarylobutylo)-4-arylo-4-hydroksypiperydyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków pochodnych l-(4,4-dwuarvlobutylo)-4-hydro- ksy-4-arylopiperydyny.Zwiazki te maja zastosowanie jako srodki neuroleptyczne, dzialajace uspokajajaco na centralny uklad nerwowy, o dzialaniu podobnym do dzialania butyrofenonów jak np. haloperidol. Butyrofenony takie opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3.438.991.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej klasy zwiazków pochodnych piperydyny, w szcze¬ gólnosci 4-arylo4-hydroksypiperydyny, majacych okreslony podstawnik 4,4-dwuarylobutylowy w pozycji 1.Wymienione pochodne piperydyny moga byc stosowane samodzielnie lub w polaczeniu z innymi dzialajacymi leczniczo srodkami psychotropowymi i sa wartosciowymi srodkami dzialajacymi uspokajajaco na centralny uklad nerwowy.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochodne 1-(4,4-dwuarylobutylo)4-arylo-4-hydroksypiperydy¬ ny maja wzór ogólny 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodniki metylowe; Ari oznacza rodnik chlorowcofenylowy, korzystnie fluorofenylowy; Ar2 oznacza rodnik fenylowy lub chlorówcofenylowy, korzyst¬ nie fluorofenylowy, a Ar3 oznacza rodnik fenylowy lub nizszy rodnik alkilofenylowy, trójfluorometylofenylowy, chlorowcofenylowy, dwuchlorowcofenylowy, lub nizszy rodnik alkilochlorowcofenylowy lub trójfluorometylo- chlorowcofenylowy. Przedmiotem wynalazku jest równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków.Sposród zwiazków tego typu o korzystnym dzialaniu nalezy wymienic te, w których Ari i Ar2 oznacza rodnik fluorofenylowy a R oznacza atom wodoru. Najkorzystniejsze ze wzgledu na szczególnie dlugi czas ich dzialania neuroleptycznego sa zwiazki, w których kazdy z podstawników Ar! * Ar2 oznacza rodnik p-fluorofeny- lowy, R oznacza atom wodoru a Ar3 oznacza rodnik trójfluorometylofenylowy, dwuchlorowcofenylowy, korzystnie dwuchlorofenylowy lub trójfluorometylochlorowcofenylowy, korzystnie trójfluorometylochlorofeny- lowy.Wymieniony nizszy rodnik alkilowy moze byc rodnikiem weglowodorowym nasyconym o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o liczbie atomów wegla od 1-5, jak na przyklad rodnik metylowy, etylowy,2 71070 propylowy, izopropylowy, butylowy, pentylowy i podobne, a atomy chlorowca maja ciezar atomowy nizszy niz 127, to znaczy sa atomami fluoru, bromu, chloru lub jodu.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez kondensacje odpowiednio dobranego reaktywnego estru dwuarylobutanolu o wzorze A^ . Ax2 . CH . CH2 . CH2 . CH2 . OH jak na przyklad chlorów- cozwiazku o wzorze 2, w którym Ar i Ar2 maja wyzq podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, z obwiednia 4-arylo44iydroksypiperydyna o wzorze 3, w którym R i Ar3 maja wyzej podane znacze¬ nie. Reakcje kondensacji prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak nizszy alkohol, nizszy keton, korzystnie 4-metylopentanon-2, lub w aromatycznym weglowodorze takim jak benzen, toluen, ksylen itp., korzystnie w warunkach ogrzewania pod chlodnica zwrotna. Poniewaz podczas kondensaqi wydziela sie równowaznik kwasu (HX), wskazane jest uzycie odpowiedniej ilosci zwiazku o charakterze zasadowym, na przyklad weglanu metalu alkalicznego, w celu zwiazania uwolnionego kwasu. Wskazana jest równiez obecnosc pewnej iloscijodku potasowego jako katalizatora.Zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza rodnik metylowy moga oczywiscie wystepowac w konfigura¬ cjach stereochemicznych, w których rodnik metylowy znajduje sie w polozeniu cis lub trans w stosunku do grupy hydroksylowej w polozeniu 4. Nazewnictwo dla takich zwiazków uproszczono przez zastosowanie dla izomerów, w których grupa metylowa w pozyqi 3 jest przypuszczalnie w polozeniu cis w stosunku do grupy hydroksylowej w pozyqi4 nazwy „forma a", podczas gdy „forma 0" ma przypuszczalnie konfiguracje przeciw¬ na, czyli trans. Przypuszczenia odnosnie wyznaczonej konfiguracji stereochemicznej opieraja sie na technice doswiadczalnej i wiarygodnej zazwyczaj metodzie róznicy rozpuszczalnosci.Zasady o wzorze 1 moga byc przetwarzane w odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami w reakcji z odpowiednim kwasem nieorganicznym, takim jak na przyklad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy i podobne, lub z odpowiednim kwasem organicznym jak na przyklad kwas octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, szczawiowy, malonowy, winowy, cytrynowy, amidosulfonowy, askorbinowy i podobne. Z kolei sole zwiazków o wzorze 1 moga byc przetwarzane do odpowiedniej formy zasadowej przez dzialanie w znany sposób odpowiednimi zwiazkami alkalicznymi.Niektóre z pochodnych 4-arylo4-hydroksypiperydyny o wzorze 3 sa znane w literaturze (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.438.991). Ogólnie, moga one byc otrzymywane przez kondensacje niskoczasteczkowych estrów alkilowych kwasu 3-R4-keto-l-piperydynokarboksylowego o wzorze 4, korzystnie z grupa metoksylowa lub etoksylowa jako grupa alkoksylowa, z odpowiednim halogenkiem fenylowomagnezo- wym o wzorze BrMgAr3 wedlug reakcji Grignarda. Z otrzymanego w ten sposób nizszego estru 3-R4-Ar34/-hy- droksy-1-piperydynokarboksylowego o wzorze 5 usuwa sie grupe ochronna podstawiona przy azocie przez ogrzewanie z odpowiednimi alkaliami, na przyklad z wodorotlenkiem potasu, aby uzyskac wyjsciowy zwiazek do syntezy o wzorze 3. Przebieg takiej kondensacji ilustruje Schemat przedstawiony na rysunku.Z kolei l-benzylo-4-piperydyne mozna kondensowac ze zwiazkiem o wzorze BrMgAr3, a nastepnie z otrzy¬ manej l-benzylo4-Ar34-hydroksypipciydyny usuwa sie grupe benzylowa, na przyklad przez uwodornienie nad palladem osadzonym na weglu drzewnym, otrzymujac zwiazek wyjsciowy o wzorze 3.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne pipeiydyny o ogólnym wzorze 1 i ich terapeu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami maja korzystne wlasnosci i zastosowanie farmakologiczne i farmaceutyczne ze wzgledu na ich uspokajajace dzialanie na centralny uklad nerwowy. Scislej, otrzymane w ten sposób zwiazki sa silnymi srodkami neuroleptycznymi, podobnymi pod wzgledem dzialania do dobrze znanego srodka neuroleptycznego, l-3-(4-fluorobenzoilo)propylo4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyny, znanego powszechnie jako haloperidol. Leki neuroleptyczne sa znane jako powstrzymujace wymioty u psów, wywolane apomorfina. W próbie antyapomorfinowej (Patrz „Metoda 1" w publikaqi P.A.J.Janssena i in. Arzneim-Forsch. 15 1196 (1965), zwiazek poddawany badaniu podawany jest doustnie kolejno w róznych okresach czasu po takiej standartowej dawce apomorfiny (0,31 mg/kg wagi ciala), która spowoduje wymioty u psów, nie poddanych dzialaniu apomorfiny. Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja dzialanie przeciwapomorfinowe przy doustnej dawce od okolo 0,005 do ponad 40 mg/kg wagi ciala. Wartosc EDS0 (w mg/kg) jest taka dawka doustna badanej substancji, która chroni 50% zwierzat od emezy. Szczególnie dlugi okres zachowania aktywnosci opisanych wyzej zwiazków o najkorzystniejszym dzialaniu w porównaniu z haloperidolem przedstawiaja ponizsze dane: Zwiazek A - l-[44-dwa<4-fluorofenylo)butylo]4-(3,4-dwuchlorofenylo)4-hydroksypiperydyna.Zwiazek B - 144,4-dwu-(4-fluorofenylo)butyloH-(3-trójfluorometylofenylo)4-hydroksypiperydyna.Zwiazek C - l-[4,4-dwu-(4-fluorofenylo)butylo]-4<3-trójfluorometylo4-chloro)4-hydroksypiperydyna.Ze wzgledu na obecnosc w zwiazku o wzorze 1 asymetrycznego atomu wegla oczywiste jest, ze moze on wystepowac w postaci izomerów stereochemicznych (enanqomorficznych). Gdy potrzeba mozna osiagnac rozdzielenie i wydzielenie okreslonej formy, stosujac metody ogólnie znane w technice.3 71070 Sposób wytwarzania wymienionych odmian enancjomorficznych jest oczywiscie objety zakresem niniejsze¬ go wynalazku.Nastepujace przyklady wyjasnia sposób wedlug wynalazku. Jesli nie okreslono inaczej, wszystkie ilosci podano w czesciach wagowych.Przyklad I. Roztwór 61 czesci l,l-dwu(4-fluorofenylo)4-chlorobutenu-l w 400 czesciach izopropa- nolu poddaje sie uwodornieniu pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 5,5 czes¬ ci 10% katalizatora palladowego osadzonego na weglu drzewnym (reakcja jest egzotermiczna, temperatura wzrasta o okolo 30°C). Po zuzyciu obliczonej ilosci wodoru przerywa sie uwodornienie, odfiltrowuje katalizator, a przesacz odparowuje. Oleista pozostalosc destyluje sie pod próznia, odbierajac oleisty l,l-dwu-(4-fluorofeny- lo4-chlorobutan o temperaturze wrzenia 166-168°C pod cisnieniem 6 mm Hg,n2p = 1^425;d^ - 1,2039, Przyklad II. Mieszanine 90 czesci l-(4-fluorofenylo)-l-fenylo4-chlorobutenu-l, 440 czesci izopropa- nolu i 40 czesci wody destylowanej uwadarnia sie pod normalnym cisnieniem w temperaturze okolo 35°C w obecnosci 10 czesci katalizatora palladowego na weglu drzewnym. Po zuzyciu obliczonej ilosci wodoru przerywa sie uwodornienie i calosc utrzymuje przez kilka minut w stanie wrzenia, odfiltrowuje sie katalizator a przesacz odparowuje. Oleista pozostalosc destyluje sie pod próznia, odbierajac okolo 12 czesci mniej czystego dl-l-(4-fluorofenylo)-l-fenylo4-chlorobutanu o temperaturze wrzenia 135—145°C pod cisnieniem 0,2mmHg i okolo 61 czesci drugiej, czystszej frakcji dl-l-(4-fluorofenylo)-l-fenylo4-chlorobutanu o temperaturze wrze nial45-150°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg i n2^ = 1,5578; d = 1,1447.Przyklad III. Mieszanine 1135 czesci 3,3*-(benzyloimino)dwupropionianu dwumetylu, 42,4 czesci weglanu sodu i 1800 czesci chloroformu miesza sie w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje sie kroplami w ciagu 30 minut 412 czesci chloromrówczanu metylu (reakcja jest egzotermiczna, konieczne jest chlodzenie, aby utrzymac temperature ponizej 45°C). Po wkropleniu chlorówcomrówczanu metylu calosc miesza sie dalej przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 300 czesci wody. Oddziela sie warstwe chloroformu, suszy, saczy i odparowuje, otrzymujac jako pozostalosc N,N-dwu-2(metoksykarbonylo)etylo karbaminian mety¬ lu.W naczyniu umieszcza sie 250 czesci 30% roztworu metylanu sodowego i 480 czesci ksylenu, oddestylo- wujac metanol az do osiagniecia temperatury 75°C. Wówczas wkrapla sie 250 czesci N,N-dwu-2-(metoksykarbo~ nylo)etylokarbaminianu metylu oddestylowujacjednoczeaiie metanol. Po zakonczeniu wkraplania oddestylowuje sie metanol tak dlugo, az zawartosc naczynia osiagnie temperature 125°C. Pozostalosc miesza sie i ogrzewa przez godzine pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu dodaje sie kroplami roztwór 85 czesci kwasu octowego w 100 czesciach wody. Oddziela sie faze ksylenowa, przemywa woda, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc destyluje sie, otrzymujac ester dwumetylowy kwasu 4-keto-l,3-piperydynodwukarboksylowego o temperaturze wrzenia 133-135°C; np = 1,5015; d^ = 1,2648.Do 54,5% roztworu wodorku sodu w 270 czesciach bezwodnego czterowodorofuranu wkrapla sie, stale mieszajac roztwór 107,6 czesci estru dwumetylowego kwasu 4-keto-l,3-piperydynodwukarboksylowego w 180 czesciach bezwodnego czterowodorofuranu (reakcja jest egzotermiczna, temperatura wzrasta z20°C do 48°C). Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodaje jednorazowo 142 czesci jodku metylu i ogrzewa calosc do temperatury okolo 60°C. Po mieszaniu w ciagu 20 godzin w temperaturze 60°C mieszanine reakcyjna ochladza sie i saczy. Osad przemywa sie czterowodorofuranem a przesacz odparowuje. Pozostalosc miesza sie z 1000 czesci toluenu, saczy i przesacz odparowuje. Destyluje sie oleista pozostalosc, otrzymujac ester dwumetylowy kwasu 3-metylo4-keto-l,3-pipeiy- dynodwukarboksylowego o temperaturze wrzenia 122°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg. 740 czesci roztworu dwu- hydratu kwasu szczawiowego w wodzie (140 czesci dwuhydratu szczawiowego w 1000 czesci wody) i 84,8 czesci estru dwumetylowego kwasu 3-metylo4-keto-l,3-piperydynodwukarboksylowego miesza sie i ogrzewa do wrze¬ nia przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna. Wode odparowuje sie do sucha i pozostalosc wytrzasa dokladnie z toluenem, przesacza i miesza w toluenie. Faze toluenowa saczy sie, suszy i odparowuje. Oleista pozostalosc destyluje sie, otrzymujac ester metylowy kwasu 3-metylo4-keto-l-pipeiydynokarboksylowego o temperaturze wrzenia 136-137°C pod cenieniem 10 mm Hg.Przyklad IV. Do roztworu bromku p-bromofenylomagnezowego otrzymanego w znany sposób z 1,2 czesci magnezu i 11,8 czesci p-dwubromobenzenu, rozpuszczonego w suchym eterze, dodaje sie 6 czesci suchego eterowego roztworu estru etylowego kwasu 4-keto-l-piperydynokarboksylowego. Calosc miesza sie, ogrzewa do wrzenia w ciagu 1 godziny, pod chlodnica zwrotna. Powstaly kompleks chlodzi sie i wylewa na mieszanine lodowatego kwasu octowego i drobno pokruszonego lodu. Oddziela sie nastepnie faze wodna iestrahuje eterem. Faze eterowa przemywa sie woda, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc zestala sie na zarysowaniach. Staly produkt odsacza sie, miesza z niewielka iloscia toluenu, odsacza ponownie i suszy4 70070 otrzymujac ester etylowy kwasu 4<4-bromofenylo)4-hydroksypiperydynokarboksylowego, stosowany bez dal¬ szego oczyszczania do dalszej syntezy.Przyklad V. W znany sposób, wychodzac z 6 czesci magnezu, 48 czesci p-chlorobromobenzenu i 225 czesci bezwodnego czterowodorofuranu, przygotowuje sie roztwór bromku p-chlorofenylomagnezowego.Wkrapla sie do niego, ogrzewajac calosc pod chlodnica zwrotna do wrzenia i stale mieszajac, 34,5 czesci estru metylowego kwasu 3-metylo4-keto-l-piperydynokarboksylowegó w 55 czesciach bezwodnego czterowodorofu¬ ranu. Po wkropleniu calosci przerywa sie ogrzewanie mieszajac jeszcze przez godzine roztwór reakcyjny a nastepnie wylewa sie go do naczynia zawierajacego mieszanine 15 czesci kwasu octowego i drobno potluczone¬ go lodu. Produkt ekstrahuje sie z roztworu chlorkiem metylu. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje sie z izopropanolu, otrzymujac ester metylowy kwasu 3-metylo4-(4-chlorofenylo)4-hy- droksy-1-piperydynowokarboksylowego o temperaturze topnienia 137°C.Postepujac jak w przykladzie V i zastepujac zwiazek Grignarda równowazna iloscia odpowiedniej substan¬ cji wyjsciowej o wzorze BrMgAr3, otrzymuje sie nastepujace produkty: ester metylowy kwasu dl 3-metylo-4-(3- -trójfluorometylofenylo4-hydroksy-l-piperydynokarboksylowego o temperaturze topnienia 113^°C; ester me¬ tylowy kwasu dl 3-metylcHl-(3-t^ójfluorometylo4-chlo^ofenyloH¦bydroksy-^piperydynokarboksylowego o temperaturze topnienia 124,6—147,6°C.Przyklad VI. Mieszanine 4,65 czesci estru etylowego kwasu 4-(4-bromofenylo)4-hy(iroksy-l-pipery- dynokarboksylowego, 4,65 czesci wodorotlenku potasowego, 45 czesci izopropanolu i 3 czesci wody miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do 90 czesci wody i ostroznie dodaje równomolowa ilosc 90% kwasu octowego. Gdy z mieszaniny reakcyjnej przestaje sie wydzielac gaz, oddestylowuje sie rozpuszczalnik w temperaturze nie przekraczajacej 100°C.Pozostalosc trzykrotnie ekstrahuje sie chloroformem. Polaczone ekstrakty suszy sie i odparowuje pod próznia.Stala pozostalosc krystalizuje sie z toluenu, otrzymujac 4-(4-bromofenylo)4-hydroksypiperydyne.Postepujac jak w przykladzie VI i zastepujac ester etylowy kwasu 4-(4-bromofenylo)4-hydroksy-l-pipeiy- dynokarboksylowego równowazna iloscia nizszego estru alkilowego kwasu 3-R-4-Ar34-hydroksy-1-piperydyno- karboksylowego o wzorze 5 otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a,dl-3-metylo-4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypipe- rydyne o temperaturze topnienia 128,5°C, dl-3-metylo4-(3-trójfluoiometylofenylo)4-hydroksypiperydyne o temperaturze topnienia 157,5°C, chlorowodorek dl-3-metylo4-(3-trójfluorometylo4-chloro)4-hydroksypipe- iydyny o temperaturze topnienia 260,6°C—262,5°C.Przyklad VII. Roztwór 30 czesci kwasu winowego w 80 czesciach acetonu i 80 czesciach metanolu dodaje sie do roztworu 52 czesci ot dl-3-metylo4-(3-trójfluorometylofenylo)4-hydroksypipeiydyny w 80 czesciach acetonu i 80 czesciach metanolu. Calosc pozostawia sie do wykrystalizowania osadu. Wydzielony winian odsacza sie, zachowujac przesacz i przekrystalizowuje trzykrotnie z mieszaniny etanolu i izopropanolu, W znany sposób z soli kwasu winowego otrzymuje sie wolna zasade, suszy sie ja i trzykrotnie przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu z izopropanolem, zachowujac ich stala rotacje i otrzymujac cH(-)-3-metylo4-(3-trójfluoro~ metylofenylo)4-hydroksypiperydyne* o temperaturze topnienia 153,5°C; a2D ¦= ~8° (1% roztwór w acetonie).Zachowany przesacz odparowuje sie a z pozostalosci, bedacej sola kwasu winowego, wydziela sie zasade i suszy.Otrzymana zasade przeprowadza sie w dwubenzoilowa sól kwasu winowego i ponownie uwalnia z niej wolna zasade. Po wysuszeniu uzyskuje sie a,(+)-3-metylo4-(3-trójfluorometylofenylo)4-hydroksypiperydyne o tempe¬ raturze topnienia 153,5°C; a2D° =+8(1% roztwór w acetonie).Przyklad VIII. Mieszanine 24 czesci, 1 ,l-dwu(4-fluorofenylo)4-chlorobutanu, 20,9 czesci 4-(3-trójfluorometylo4-chlorofenylo)4-hydroksypiperydyny, 13,8 czesci weglanu sodu, kilka krysztalów jodku potasu i 600 czesci 4-metylopentanonu-2 ogrzewa sie do wrzenia wciagu 60 godzin, stale mieszajac pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna studzi sie i dodaje do niej 150 czesci wody. Warstwe zwiazków organicznydi oddziela sie, suszy, saczy i odparowuje. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z estru dwuizopropylo- wego, otrzymujac 14,4-dwu(4-fluorofenylo)butylo<3-trójfluorometylo4-chlorofenylo)4-hydroksypipeiydyne o temperaturze topnienia 106,5°C. Postepujac jak w przykladzie VIII i zastepujac l,l-dwu(4-fluorofenylo4- -chlorobutan i4-(3-trójfluorometylo4-chlorofenylo)4-hydroksypiperydyne równowazna iloscia odpowiednich substancji wyjsciowych o ogólnym wzorze 2 lub 3, otrzymuje sie nastepujace substanqe: Przyklad IX. Mieszanine 7 czesci a,dl-3-metylo4-(4-chlorofenylo)4-hydroksypiperydyny, 10,6 czesci weglanu sodu i 320 czesci 4-metylopentanonu-2 destyluje sie azeotropowo do sucha a nastepnie dodaje sie 10,5 czesci l,l-dwu-(4-fluorofenylo)4-chlorobutanu. Calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 2 dni, ciagle mieszajac. Nastepnie dodaje sie jeszcze 5 czesci l,l-dwu-(4-fluorofenylo)4-chlorobutanu mieszajac i ogrzewajac dalej do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 12 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco przez wegiel drzewny i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze5 71070 dwuizopropylowym i po krystalizacji odsacza w temperaturze pokojowej otrzymujac a,dl-l-[4,4-dwu-(fluorpieny» Io)butylo3-metylo4<4-dilorofenylo4-hydroksypipeiydyne.Postepujac jak w przykladzie IX, zastepujac dl-3-metylo-4-(4-chlorofendo4*y4roksypiperydyne równo¬ wazna iloscia zwiazku o wzorze 3, uzyskuje sie nastepujace pochodne hydroksypiperydyny: _ hydrat chlorowodorku a<-H4Adwu<4-fluorofenvlobrt ksypiperydyny o temperaturze topnienia 94,5°C, a^ = -14° (1% roztwór w acetonie), hydrat chlorowodorku a<+l-[4,4-dwu<4-fluorofenylobutylo]-3-metylo4<3^rójfluorometylofenylo4-hydro- ksypiperydyny o temperaturze topnienia 114°C, a™ = +10° (1% roztwór w acetonie), hydrat chlorowodorku a, dl-l-[4,4-dwu-(4-fluorofenylobutylo]-3-metylo-4-(3-trójfluorometylofenolu) 4-hydro- ksypiperydyny o temperaturze topnienia 11355°C, * » ^+l-[4,4-dwu<4-fluorofenylobutylo]-3rm^ o temperaturze topnienia 96,2°C. PL PL