CH643245A5 - Piperidin-derivate mit antihistaminwirkung. - Google Patents

Piperidin-derivate mit antihistaminwirkung. Download PDF

Info

Publication number
CH643245A5
CH643245A5 CH174180A CH174180A CH643245A5 CH 643245 A5 CH643245 A5 CH 643245A5 CH 174180 A CH174180 A CH 174180A CH 174180 A CH174180 A CH 174180A CH 643245 A5 CH643245 A5 CH 643245A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
hydrogen
acid
compound according
piperidinyl
formula
Prior art date
Application number
CH174180A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert A Carr
Joseph E Dolfini
George J Wright
Original Assignee
Richardson Merrell Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21845568&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH643245(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Richardson Merrell Inc filed Critical Richardson Merrell Inc
Publication of CH643245A5 publication Critical patent/CH643245A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Piperidin-derivate, nämlich substituierte Phenyl-4-substituiert-pipe-ridino-alkanol-derivate, die in wesentlich reiner Form vorliegen und als Antihistamine, Antiallergene und Bronchien-6o dilatoren verwendet werden können.
Ebenfalls bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine der nachfolgend definierten Verbindungen der Formel I oder ein 65 pharmazeutisch zulässiges Salz davon enthält.
Piperidinderivate mit Antihistaminwirkung sind in den US-PSS 3 806 526, 3 829 433, 3 862 173, 3 878 217, 3 931 197, 3 941 795, 3 946 022 und 3 965 257 beschrieben.
643 245
Die erfindungsgemässen neuen Piperidinderivate, die als Antihistamine, Antiallergene und Bronchienerweiterer brauchbar sind, entsprechen der Formel
(I)
10
(iv/
oh ch3
.Ir— f\-C-R3
H {
ch3
oh
(ch?)n-ch-
B
ch3
t c-R3 ch3
15
worin Rt Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder R, und R2 eine zweite Bindung zwischen den Rx und R2 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, n eine positive ganze Zahl von 1 bis 5, R3 einen der Reste-CH3, -CH2OH, -COOH oder-COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B einzeln Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R3 Methyl bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Salze. Die Verbindungen können auch als optische Isomere vorliegen.
Aus obiger Formel I ist zu ersehen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen 4-Diphenylmethylpiperidinderivate der Formel II, 4-(Hydroxydiphenylmethyl)piperidinderivate der Formel III oder 4-DiphenylmethyIenpiperidinderivate der Formel IV sind:
20
25
(ii/„
C—OH
■W OH (CH2)n-CH
(III )
50
55
60
65
In den obigen Formeln II, III und IV haben die verschiedenen Symbole n, R3, A und B die für Formel I angegebene Bedeutung.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Pro-pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- und n-Hexylrest.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formeln III und IV, worin n, R3, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und die der Formel V entsprechen:
30
35
40
(v)
f 0h (ch2)n-ch—
ch3
Q-h>
>8 CHa
In obiger Formel V bedeutet R4 die Hydroxylgruppe und Rs Wasserstoff oder R4 und R5 bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den R4 und R5 tragenden Kohlenstoffatomen; n, R3, A und B besitzen die für Formel I angegebenen Bedeutungen.
Noch mehr bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel V, worin n die Zahl 3 und B Wasserstoff ist, und unter diesen Verbindungen sind wiederum solche, bei denen R3 die Carboxylgruppe ist, am meisten bevorzugt.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen obiger Formeln. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze erfindungsgemässer Verbindungen sind insbesondere solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Zu den geeigneten organischen Säuren gehören Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malon-säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclamensäure, Ascorbinsäure, Hydroxy-maleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoe-säure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure,
643 245
Ethansulfonsäure und ß-Hydroxyethansulfonsäure. Auch nicht-toxische Salze der Verbindungen obiger Formeln mit anorganischen oder organischen Basen fallen in den Rahmen der Erfindung. Hierzu gehören z. B. die Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA wie Aluminium, mit organischen Aminen wie primären, sekundären und tertiären Aminen, z.B. Cyclo-hexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol und Piperazin. Die Salze werden auf konventionelle Weise gebildet, z.B. indem man eine Verbindung der Formel I mit der entsprechenden Säure oder Base umsetzt.
Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind: 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-
butyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure, 4-[4-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-
a,a-dimethylphenylessigsäure, 4-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-
a,a-dimethylphenylessigsäure, 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-
butyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure, 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-lpiperidinyl]-l-hydroxy-butyl]-a,a-dimethyl-(2-hydroxyphenyl)essigsäure,
4-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure,
5-[4-[4-(Diphenylmethylen)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxypentyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure,
3-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]- 1-hydroxy-propyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure,
2-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxy-ethyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure,
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxy-butyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester,
4-[4-[4-(Diphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-
a,a-dimethylphenylessigsäure-n-pentylester, 4-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-
a,a-dimethylphenylessigsäureethylester, 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxy-. butyl]-a,a-dimethylphenylessigsäuremethylester, 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-butyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethyl-ester,
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-butyl]-a,a-dimethyl-(2-hydroxyphenyl)-essigsäure-n-pro-pylester,
4-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure-n-hexylester,
5-[4-[4-(Diphenylmethylen)-l -piperidinyl]-1 -hydroxypentyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester,
a,a-Diphenyl-1 -(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-4-hy-
droxybutyl-4-piperidinmethanol,
a,a-Diphenyl-1 -(4-(4-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-4-hy-
droxybutyl-4-piperidinmethanol, a,a-Diphenyl-l-(3-(4-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-3-hy-
droxypropyl)-4-piperidinmethanol, a,a-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-
4-hydroxybutyl)-4-piperidinmethanol, a,a-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-
4-hydroxybutyl)-4-piperidinmethanol, a,a-Diphenyl-l-(3-(4-hydroxy-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-
3-hydroxypropyl)-4-piperidinmethanol,
a,a-Diphenyl-1 -(4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxy-
butyl-4-piperidinmethanol, l-(4-tert.-ButyI-2-hydroxyphenyl)-4-[4-(diphenylmethylen)-
1 -piperidinyl]butanol, l-(4-tert.-Butyl-3-hydroxyphenyl)-4-[4-(diphenylmethylen)-1 -piperidinyl]butanol,
l-(4-tert.-Butyl-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(diphenylmethylen)-
1 -piperidinyl]ethanol, l-(4-Hydroxy-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-4-[4-(diphenyl-methylen)-1 -piperidinyl]butanol,
l-(4-Hydroxy-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-4-[4-(diphenyl-methylen)-1 -piperidinyl]butanol,
1-(4-Hydroxy-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-2-[4-(diphenyl-methylen)-l-piperidinyl]ethanol,
1 -(4-Hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-[4-(diphenylmethylen)-1 -
piperidinyl]butanoI, 1 -(4-Hydroxy-tert.-butylphenyl)-3-[4-(diphenylmethyl)-1 -piperidinyl]propanol,
2-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxy-ethyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure-tert.-butylester. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als Antihistamine, Antiallergene und Bronchiendilatoren brauchbar; sie können allein oder mit geeigneten pharmazeutischen Trägern in fester oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können oral, parenteral, z. B. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Einführung oder Applikation auf Schleimhäute, z. B. der Nase, des Rachens oder des Bronchialtrakts, beispielsweise in Form eines Aerosol-Sprays, der kleine Partikel einer erfindungsgemässen Verbindung in Nebel- oder Pulverform enthält, verabreicht werden.
Die Mengen der zu verabreichenden Verbindungen hängen vom Patienten und der Art der Verabreichung ab. Die zu verabreichende Menge kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, so dass sich Dosiseinheiten mit wirksamer Menge von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag zur Erzielung des gewünschten Effekts ergeben. Beispielsweise kann die gewünschte Antihistamin-, Antiallergen- oder bronchienerweiternde Wirkung durch Aufnahme einer Dosiseinheit, wie beispielsweise einer Tablette mit 1 bis 50 mg, der erfindungsgemässen Verbindung, die 1- bis 4mal täglich genommen wird, erzielt werden.
Feste Dosiseinheiten können konventioneller Art sein. So kann es sich z.B. um eine Kapsel handeln, die eine gewöhnliche Gelatinekapsel sein kann, die die erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger enthält, z.B. Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke. Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundlagen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder ein Öl ist, wobei oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsmittel zugesetzt werden können. Beispiele geeigneter Öle sind z.B. Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnussöl, Sojabohnenöl oder Mineralöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung oder ähnliche Zuckerlösungen und Glycole wie Pro-pylenglycol oder Polyethylenglycol als flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, bevorzugt.
Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemässen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einem Aerosol-Behälter zusammen mit geeigneten Treibmitteln, z.B. Kohlenwasserstoff-Treibmitteln wie Propan, Butan oder Isobutan, oder Kohlendioxid oder Stickstoff oder an4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
643 245
deren ökologisch zulässigen Treibmitteln und üblichen Hilfsstoffen unter Druck gesetzt werden. Die Verbindungen können auch aus druckfreier Form verabreicht werden, z. B. mit Vernebelungsgeräten.
Zur Verabreichung in Frage kommen insbesondere Warmblüter, Vögel, Säugetiere, z.B. Menschen, Katzen, Hunde, Pferde, Schafe, Rinder, Kühe, Schweine, Lämmer, Ratten, Mäuse und Meerschweinchen.
Zum Nachweis der Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenylessig-säure in einer molaren Konzentration von 1 x 10~7 eingesetzt, wobei eine signifikante Verhinderung der durch Histamin induzierten Kontraktion des isolierten Ilealmuskels beim Meerschweinchen erfolgte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden; bestimmte erfindungsge-mässe Verbindungen können zur Darstellung weiterer beanspruchter Verbindungen dienen, wie aus folgender Be-5 Schreibung ersichtlich.
Aus der folgenden Beschreibung ist zu ersehen, dass die Verbindungen der Formel I mit Ausnahme derjenigen, bei denen B die Hydroxylgruppe ist, in einstufiger Weise, durch io Reduktion des entsprechenden Ketons. oder in zweistufiger Weise durch Reduktion eines geeigneten Ketons und anschliessende basische Hydrolyse, die von der angestrebten Verbindung und dem verwendeten Reduktionsmittel abhängt, folgendermassen hergestellt werden können:
Schema I
1
/ c—r6
cV'
N
(ch2)m-
0
II
" W"
ch3
-q~HH3
a cha
0).
(A=0H)
LiAlH^j BgHg.»
NaBH^,KBH^j oder katalyfcische Reduktion
C—Re I
^7
0H
(ch2—
ch3
t/ CHa
(VII)
(a=0h)
oder katalytische -Reduktion
'N' 0
(CHa) -C-'m
CH3
COOalkyl w
LIAll-U/ baho
OH
I
A C
CHa
-CHaOH
CH3
(xi)
A
__ CHa (CHa )ni-CH-(J^<j:-C00a 1 ky 1
A CHa
(vi ! i)
OH
( CHa )m-CH-/"\-C00a 1 ky Ì OH
(IX)
oder katalytische 'Reduktion
OH
çh3
COOH
(CH2)m-CH-O"Ç-C0C
r CH*
L CH°
çh3
COOH
(x)
ua1h4,baHa .
Reduktion
MXÌ
(8)
7
643 245
In den obigen Schemata I und II bedeutet R6 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R7 bedeutet Wasserstoff oder R6 und R7 bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den R6 und R7 tragenden Kohlenstoffatomen, m bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 5, A Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe. Unter «Alkyl» in den Verbindungen (4), (VIII) und (IX) sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die in den Schemata I und II dargestellte Reduktion, z.B. mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, erfolgt in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, z. B. in Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol. Werden Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel gemäss den Schemata I und II eingesetzt, so bestehen die geeigneten Lösungsmittel aus Äthern wie z.B. Diethyläther, Tetrahydrofuran, oder Dioxan. Die Reduktionsreaktionen erfolgen bei Temperaturen von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und bei Reaktionszeiten von etwa '/z bis 8 Stunden.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann man gemäss den Schemata I und II auch katalytisch reduzieren, z.B. mit Raney-Nickel, Palladium-, Platin- oder Rhodiumkatalysatoren in niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol oder in Essigsäure oder deren wässrigen Gemischen, ferner kann mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol reduziert werden. Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird der katalytischen Reduktion vorgezogen, beispielsweise bei Herstellung der Verbindungen (VIII) oder (X). Bilden in den Verbindungen (I), (4) und (8) R6 und R7 eine Doppelbindung, so ist die katalytische Reduktion weniger bevorzugt. Zur Herstellung von Alkoholen der Formel XI ist Lithiumaluminiumhydrid das bevorzugte Reduktionsmittel, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung (4), (VIII) oder (IX) einsetzt, wogegen Diboran bevorzugt wird, wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (X) oder (8) ist. Die basische Hydrolyse der Verbindungen (VIII) zu Verbindungen (X) erfolgt nach bekannten Verfahren, z. B. durch Behandlung mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigem niederem Alkohol wie wäss-rigem Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol bei Rückflusstemperatur und Reaktionszeiten von etwa Vi bis 12 Stunden.
Die Verbindungen der Formel I, worin B die Hydroxylgruppe und R3 die Methyl- oder Carboxylgruppe bedeutet, werden bevorzugt hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel XII mit einem geringen Überschuss Thalliumtri-fluoracetat in Trifluoressigsäure bei Rückflusstemperatur (etwa 72 °C) etwa 3 Stunden umsetzt, worauf 1 Äquivalent Bleitetraacetat in Trifluoressigsäure zugegeben wird. Das Gemisch wird etwa Vi Stunde gerührt, dann wird 1 Äquivalent Triphenylphosphin zugesetzt. Es wird noch etwa Vi Stunde gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, worauf kalte verdünnte (6n)-SaIzsäure zugesetzt wird. Bleichlorid und Thalliumchlorid werden ab-filtriert, das Filtrat wird mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann in einer Mindestmenge Ethanol gelöst. Die Lösung wird etwa 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, neutralisiert, eingeengt, mit Toluol extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, worin R3 die Methyl- oder Carboxylgruppe und B die Hydroxylgruppe bedeuten. Die Verbindungen der Formel I, worin R3 den Rest -COOAlkyl und B die Hydroxylgruppe bedeuten, werden z. B. erhalten, indem man I Äquivalent des Derivats, worin R3 die Carboxylgruppe ist, mit 2 oder 3 Äquivalenten Bor-trifluorid-ätherat und etwa 20 oder 30 Äquivalenten eines Alkohols der Formel R8OH behandelt, worin R8 einen geradkettigen oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Das Gemisch wird etwa 24 Stunden unter Rückfluss nach dem allgemeinen Verfahren von Kadaba, J. Pharm. Sei. 63,1333 (1974), erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zu etwa 100 ml Wasser zugegeben, dann wird bei vermindertem Druck auf einem Wasserbad eingeengt und das Produkt wird durch Kristallisieren aus Alkoholen oder deren Gemischen mit Toluol gereinigt.
C Rg
Jx-Rio (MW
¥ OH „ ÇH3 ch3
In der obigen Formel XII bedeutet R9 Wasserstoff oder die Trifluoracetyloxygruppe, R10 Wasserstoff oder R9 und R10 bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den R9 und R10 tragenden Kohlenstoffatomen, p bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 5 und Rj ! ist die Methylgruppe oder ein Rest -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann.
Die Verbindungen der Formel XII, worin Rj 1 die Methylgruppe und R9 und R10 jeweils Wasserstoff oder R9 und R10 zusammen eine zweite Bindung zwischen den R9 und R10 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XII, worin R9 und R10 jeweils Wasserstoff oder R9 und R10 zusammen eine Doppelbindung zwischen den R9 und R10 tragenden Kohlenstoffatomen und Rn einen Rest-COOAlkyl darstellen, werden wie vorliegend beschrieben hergestellt; vergleiche die Verbindungen der Formel VIII in Schema II. Die Verbindungen der Formel XII, worin R9 den Trifluor-methylacetyloxyrest bedeutet, werden hergestellt, indem man ein Keton der Formel
C-OH
a ( xiii )
0 ch3
(CH2)q-C-<^-C-R13
ch3
worin R32 die Methylgruppe oder den Rest-COOAlkyl und q eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen, etwa 2 bis 6 Stunden bei Temperaturen von etwa 0 bis 25 °C unter Rühren mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und anschliessend katalytisch reduziert, z.B. mit Platinoxid in Methanol bei 1 Atmosphäre Wasserstoff in einer Paar-Vorrichtung bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 245
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ketoverbin-dungen, das heisst die Verbindungen (I) von Schema I und die Verbindungen (4) und (8) von Schema II sowie die Verbindungen der Formel XIII können hergestellt werden, indem man ein substituiertes Piperidinderivat der Formel
(XIV,
ç rl3
Cf"
N H
mit einem co-Halogenalkyl-substituierten Phenylketon der Formel
10
15
20
0 ch3
halo-(CH2),-C-^~Vç-RiS ( XV )
W
>=/ « ' ch3
alkyliert, worin R13 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und R14 Wasserstoff bedeutet oder R13 und R14 zusammen eine zweite Bindung zwischen den R13 und R14 tragenden Kohlenstoffatomen bilden, Halo ein Halogenatom wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, W Wasserstoff oder den ß-Methoxy-ethoxymethyl-0(Memoxy)-Rest, Z eine ganze Zahl von 1 bis 5, R1S den Methylrest oder einen -COOAlkyl-Rest, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, darstellen, unter der Massgabe, dass, wenn A die Hydroxylgruppe ist, W den Memoxy-Rest bedeutet, und wenn R1S die Methylgruppe ist, W den Memoxy-Rest bedeutet. Stellt R15 die Carboxylgruppe dar, so wird die Alkylierungsreaktion von einer basischen Hydrolyse gefolgt. Bedeutet A die Hydroxylgruppe in den Ke-toverbindungen (I), (4) oder (8), so folgt der Alkylierungsreaktion gewöhnlich die Abspaltung der Memoxy-Gruppe. Die Alkylierungsreaktion erfolgt z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Kaliumiodid während etwa 4 bis 120 Stunden und bei Temperaturen von etwa 70 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel für die Alkylierungsreaktion sind unter anderen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, Ketone wie Methylisobutylketon, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid oder Dimethylformamid. Geeignete Basen für die Alkylierungsreaktion sind anorganische Basen, wie z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder organische Basen, wie Tri-alkylamine, z. B. Triethylamin oder Pyridin, oder ein Über-schuss einer Verbindung der Formel XIV. Die Abspaltung der ß-Methoxyethoxymethylgruppe zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (1), (4) oder (8), worin A die Hydroxylgruppe bedeutet, erfolgt vorzugsweise mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur unter Verwendung von 5 bis 8 Äquivalenten pulverförmigem wasserfreiem Zinkbromid in Methylenchlorid bei etwa 25 C nach der allgemeinen Vorschrift von E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters Nr. 11,
35
40
45
809-812 (1976). Die basische Hydrolyse von Verbindungen, worin R, s den Rest -COOAlkyl bedeutet, unter Bildung von Verbindungen mit R15 = -COOH kann durch Behandlung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, in einem wässrigen niederen Alkohol, wie z. B. wässrigem Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol bei Rückflusstemperaturen während etwa Zz bis 12 Stunden erfolgen. Bedeutet in Verbindungen der Formel (8) A die Hydroxylgruppe, so wird die Entfernung der Methoxyethoxymethyl-gruppe gewöhnlich mit Trifluoressigsäure vor der basischen Hydrolyse der Estergruppe bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel XIV, worin RI3 und Ri4 jeweils Wasserstoff oder R13 die Hydroxylgruppe und R14 Wasserstoff bedeuten, sind im Handel erhältlich. Die Verbindungen der Formel XIV, worin R13 und R14 eine zweite Bindung bilden, können durch Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung, in der R13 die Hydroxylgruppe ist, unter Anwendung allgemein bekannter Verfahren, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XV, worin W die Mem-oxy-Gruppe bedeutet, werden vorzugsweise hergestellt, indem man ein Phenol der Formel XVI
°tt ch3
ch3
(xv 1 )
30
mit einer ro-Halogenalkansäure der Formel halo(CH2)z-COOH behandelt, worin halo z.B. Chlor oder Brom bedeutet und z eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart von Bortrifluorid nach dem allgemeinen Verfahren von Delschager und Mou-sa, Arch. Pharm. 306, 807 (1973). Phenol und Säure werden z.B. bei etwa 50 °C zusammengeschmolzen, dann wird auf etwa 10 °C abgekühlt, worauf man das Bortrifluorid in etwa der 2,2fachen molaren Menge, bezogen auf das Phenol, zusetzt. Das Gemisch wird im allgemeinen etwa 2 Stunden auf etwa 70 °C erwärmt, dann kann eine 30%ige Natriumacetat-lösung zugegeben und anschliessend mit Äther extrahiert werden. Die organische Phase kann getrocknet und der Rückstand kristallisiert werden, wobei man ein Hydroxy-keton der Formel
50
0
II
halo-(CH2) C
-P
OH
ch3
—C—R15 ch3
fxxy
55
60
worin halo z. B. Chlor oder Brom, z eine Zahl von 1 bis 5 und R15 einen der Reste-CH3 oder-COOAlkyl bedeuten, erhält. Das Hydroxyketon wird sodann gewöhnlich mit einer Triethylammoniumverbindung der Formel CH3OCH2CH2OCH2NEt3+Cl~ in Acetonitril nach dem allgemeinen Verfahren von E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters Nr. 11, 809-812 ( 1976), umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel XV, worin W Wasserstoff bedeutet, werden bevorzugt hergestellt, indem man den entsprechenden geradkettigen oder verzweigten niederen Alkyl-ester (Cj_6) der a,a-Dimethylphenylessigsäure, der bekannt ist oder nach bekannten Methoden hergestellt werden kann, mit einer Verbindung der Formel XVII, worin halo und z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter den Be-
9
643245
dingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung umsetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorethan oder Nitrobenzol, wobei Schwefelkohlenstoff bevorzugt wird. Die Reaktionszeit liegt z. B. bei etwa Vi bis 8 Stunden, vorzugsweise bei 3 bis 5 Stunden; die Reaktionstemperaturen betragen insbesondere etwa 0 bis 25 'C. q
II
halo-(CH 2 )2-C-halo (XVII)
Die Verbindungen der Formel XVII sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel XVI, worin R1S die Methylgruppe bedeutet, ist ebenfalls handelsüblich (Al-drich). Die Verbindungen der Formel XVI, worin R, 5 den Rest -COOAlkyl darstellt, können erhalten werden, indem man eine heisse Lösung des entsprechenden geradkettigen oder verzweigten Alkylesters (C,_6) der Trifluoracetoxy-phenylessigsäure in Dimethoxyethan mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, in Stickstoffatmosphäre behandelt und anschliessend im Verlauf von etwa 20 min Methyliodid in Dimethoxyethan zugibt. Das Gemisch wird im allgemeinen etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann eingeengt, um die Hauptmenge des Lösungsmittels zu entfernen, worauf vorsichtig Diethyläther und dann Wasser zugegeben werden. Die organische Phase kann abgesondert, mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert werden, wobei man den entsprechenden Ester der a,a-Di-methyl-3-trifluoracetoxyphenylessigsäure erhält. Zu einer Lösung des methylierten Esters in 50% Alkohol/Wasser kann die dreifache molare Menge Kaliumcarbonat zugesetzt werden. Die Lösung wird vorzugsweise bei etwa 25 °C etwa 8 Stunden gerührt, dann wird bei vermindertem Druck und etwa 50 °C zu einem halbfesten Rückstand eingeengt, nach dem Abkühlen kann Wasser zugegeben und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert werden. Der Ätherextrakt wird in der Regel über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man den betreffenden Ester der 3-Hydroxy-a,a-dimethyl-phenylessigsäure erhält. Die Ester der Trifluoracetoxy-phenylessigsäure sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. aus m-Hydroxyphenyl-essigsäure. Beispielsweise wird die Hydroxylgruppe geschützt, etwa durch Behandlung mit Trifluoressigsäure-anhydrid, dann kann man die so geschützte Säure mit dem Überschuss des entsprechenden niederen Alkohols in Gegenwart einer geringen Menge Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, unter Rückfluss umsetzen.
Beispiel 1
a,a-Diphenyl-l-[4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinmethanol
Eine Suspension von 2,15 g (0,0038 Mol) 4-[4-[4-(Hy-droxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester in 50 ml Tetrahydro-furan wird langsam zu einer Suspension von 0,7 g (0,0184 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugegeben, wobei die Zugabegeschwindigkeit derart ist, dass das Aufschäumen massig bleibt. Das Gemisch wird unter Rühren etwa 3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann werden 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht stehengelassen (etwa 16 Stunden). Während das Gemisch in Stickstoffatmosphäre gerührt wird, werden vorsichtig 2 ml Wasser und dann 2 ml 10%ige Natriumhydroxidlösung, 2 ml Wasser und 4 g Natriumsulfat zugegeben. Das Gemisch wird auf 50 bis 55 C erwärmt und 45 min gerührt, anschliessend wird filtriert und der Feststoff wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 134 bis 136 C.
Beispiel 2
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure-ethylester-hydrochlorid Eine Lösung von 5,64 g (0,01 Mol) 4-[4-[4-(Hydroxydi-phenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -oxobutyl]-a,a-dimethyl-phenylessigsäureethylester-hydrochlorid in 200 ml absolutem Ethanol wird mit 50 ml Methanol und 0,5 g Platinoxid bei etwa 3,5 kg/cm2 etwa 1 Stunde hydriert, bis das Infrarotspektrum keine ketonische Carbonylfunktion mehr anzeigt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt zu einem Rückstand, der aus Butanon und Methanol/Butanon umkristallisiert wird. Dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 185 bis 187"'C.
Beispiel 3
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäure Zu einer Lösung von 0,6 g 4-[4-[4-(Hydroxydiphenyl-methyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenyl-essigsäureethylester in 20 ml absolutem Ethanol werden 10 ml 50%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 3 Vi Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann zu einem Feststoff eingeengt, der in der Mindestmenge Methanol gelöst wird. Dann wird 10%ige wässrige Salzsäure bis zum pH-Wert 7 zugesetzt, das Methanol wird abgedunstet und 25 ml Wasser werden zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird aus Methanol/Butanon umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung vom F. 195 bis 197 °C.
Beispiel 4
a,a-Diphenyl-1 -[4-(4-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinmethanol Ein Gemisch aus 0,1 Mol 4'-tert.-Butyl-4-[4-(hydroxydi-phenylmethyl)piperidinyl]butyrophenon in 30 ml Trifluor-essigsäureanhydrid wird 4 Stunden bei 0 °C gerührt, dann wird zu einem Feststoff eingeengt, anschliessend wird kata-lytisch reduziert in einer Paar-Vorrichtung unter Verwendung von Platinoxid in 20 ml Methanol, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde. Man erhält dabei das a-(p-tert.-Butylphenyl)-4-(a-trifluoracetoxy-a-phenylbenzyl)-1-piperidinbutanol, das mit einem geringem Überschuss Thalliumtrifluoracetat in 50 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden lang bei 72 °C behandelt wird, dann wird 1 Äquivalent Blei-acetat in 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, dann erfolgt Zusatz von 1 Äquivalent Triphenylphosphin. Anschliessend wird noch 30 min gerührt, dann wird überschüssiges Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Anschliessend wird kalte und verdünnte (6 n) Salzsäure (15 ml) zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und in der Mindestmenge Ethanol gelöst. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol extrahiert, der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 5
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethylester A. Zu 700 ml Schwefelkohlenstoff, der 36,5 g (0,254 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid enthält, werden 74,5 g (0,56
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 245
Mol) Aluminiumchlorid unter Rühren bei —10 C zugegeben. Dann wird noch etwa 15 min bei etwa 25 C weitergerührt, anschliessend wird das Gemisch erneut auf 5 C abgekühlt und mit 48,4 g (0,294 Mol) cc,a-Dimethylphenylessig-säureethylester in 100 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad 3 Vi Stunden gerührt und dann 15 Vi Stunden bei 25 °C, anschliessend wird es in ein Gemisch aus Salzsäure und Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester als Feststoff erhält.
B. Ein Gemisch aus 4,5 g (0,0163 Mol) 4-(a,a-Diphenyl)-piperidinmethanol, 6,1 g (0,0205 Mol) 4-(4-Chlor-l-oxo-butyl)-a,cc-dimethylphenylessigsäureethylester, 5 g (0,05 Mol) Kaliumbicarbonat und 0,05 g Kaliumiodid in 50 ml Toluol wird gerührt und 72 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann filtriert. Dann wird das Filtrat mit Äther und anschliessend mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, der resultierende Niederschlag wird gesammelt und mehrmal aus Methanol/Butanon und Butanon umkristallisiert, wobei man das 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester-hydro-chlorid vom F. 205,5 bis 208 °C erhält.
C. Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4 die entsprechende Menge 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l -piperidinyl]- 1 -oxobuty I]-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester, hergestellt aus dem in vorstehendem Teil (B) erhaltenen Hydrochlorid, anstelle des 4'-tert.-Butyl-4-[4-(hydroxydi-phenylmethyl)piperidinyl]butyrophenons, so wird der 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethylester erhalten.
Beispiel 6
oc,a-Diphenyl-1 -(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-4-hydroxybutyl)-4-piperidinmethanol
Eine Lösung von 0,10 Mol 3-tert.-Butylphenol in 0,20 Mol co-Chlorbuttersäure wird in einem Druckgefass etwa 1 Stunde auf 50 °C erwärmt und dann auf 10 °C abgekühlt, dann werden 0,35 Mol Bortrifluorid zugegeben. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden auf etwa 70 °C erwärmt und abgekühlt, dann werden 200 ml einer 30%igen Natriumacetat-lösung zugegeben, anschliessend wird mit Äther extrahiert, wobei man das 4'-tert.-Butyl-2'-hydroxy-4-chlorbutyro-phenon erhält. Das Phenon wird mit 10%igem Überschuss an ß-Methoxyethoxymethyl-triethylammoniumchlorid (CH3OCH2CH2OCH2N(C2H5)3+-Cr) in 250 ml trok-kenem Acetonitril 18 Stunden bei etwa 25 °C gerührt. Ausgefälltes Triethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird zu einer halbfesten Masse eingeengt, die in trockenem Äther gelöst wird. Reste von Triethylamin werden abfiltriert. Beim Einengen der ätherischen Lösung erhält man das 4'-tert.-Butyl-2'-memoxy-4-chlorbutyrophenon.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4'-tert.-Butyl-4-chlor-2'-memoxybutyro-phenon anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethyI-phenylessigsäureethylesters, so erhält man das 4'-tert.-Butyl-2'-memoxy-4-[4-(hydroxydiphenyImethyl)-1 -piperidinyl]-butyrophenon; behandelt man 1 Äquivalent dieses Butyro-phenons mit Trifluoressigsäure, so wird nach dem Einengen und Neutralisieren das 4'-tert.-Butyl-2'-hydroxy-4-[4-(hy-droxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-butyrophenon erhalten.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4'-tert.-Butyl-2'-hydroxy-4-[4-(hydroxydi-phenylmethyl)-]-piperidinyl]butyrophenon-hydrochlorid
(hergestellt aus der auf vorstehende Weise erhaltenen freien Base) anstelle des 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l -piperidinyl]- l-oxobutyl]-a,a-dimethylphenylacetats, so erhält man das a,a-DiphenyI-l -(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxy)phenyl)-4-hydroxybutyl-4-piperidinmethanol-hydrochlorid.
Beispiel 7
4-[3-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-l-hydroxypropyl]-cc,a-dimethylphenylessigsäure-ethylester
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (A) die entsprechende Menge 3-Chlorpropionylchlorid anstelle des 4-Chlorbutyrylchlorids, so erhält man den 4-(3-Chlor-l-oxo-propyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4-(Diphenylmethylen)piperidin anstelle des 4-(a,a-Diphenyl)piperidinmethanols und die entsprechende Menge 4-(3-Chlor-l-oxopropyl)-a,a-dimethylphenyl-essigsäureethylester anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethylesters, so erhält man das 4-[3-(4-(Diphenylmethylen)-1 -piperidinyl]-1 -oxopropyl]-a,a-di-methylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4-[3-[4-(Diphenylmethylen)-l-piperidinyl]-1-oxopropyl-a,a-dimethylphenylessigsäureethylester-hydro-chlorid anstelle des 4-[4-[4-(HydroxydiphenyImethyl-l-pipe-ridinyl]-l-oxobutyl]-a,a-dimethylphenylessigsäureethyIester-hydrochlorids, so erhält man das 4-[3-[4-(Hydroxydiphenyl-methyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxypropyl]-a,a-dimethyl-phenylessigsäureethylester-hydrochlorid.
Beispiel 8
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-l-hydroxybutyl]-a,a-dimethyI-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure
Eine heisse Lösung von 1 Äquivalent 3-Trifluoracetoxy-phenyiessigsäureethylester in Dimethoxyethan wird mit 2,1 Äquivalenten Natriumhydrid in Stickstoffatmosphäre behandelt, dann erfolgt Zusatz von 2,1 Äquivalenten Methyl-jodid in Dimethoxyethan im Verlauf von etwa 20 Minuten. Das Gemisch wird etwa 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann eingeengt, um die Hauptmenge des Lösungsmittels zu entfernen, dann werden vorsichtig Diethyläther und anschliessend Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgesondert, mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man den a,a-Dimethyl-3-trifluoracetoxyphenylessigsäureethylester erhält. Zu einer Lösung des methylierten Esters in 50% Alkohol/Wasser wird die dreifache molare Menge Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wird 8 Stunden bei 25 °C gerührt und dann bei vermindertem Druck und 50 :C zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man den a,a-Dimethyl-3-hydroxyphenylessigsäure-ethylester erhält.
Wird im Verfahren von Beispiel 6 (erster Absatz) die entsprechende Menge a,a-Dimethyl-3-hydroxyphenylessig-säureethylester anstelle des 3-tert.-Butylphenols eingesetzt, so erhält man den 4-(4-Chlorbutyryl)-3-memoxy-a,a-di-methylphenylessigsäureethylester.
Wird im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4-(4-ChIorbutyryl)-3-memoxy-a,a-dimethyIphenyl-essigsäureethylester anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-a,a-dimethylphenylessigsäureethvlesters verwendet, so erhält man das 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-1-oxobutyl]-a,a-dimethyl-3-memoxyphenylacetat. 1 Äquiva-
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
643 245
lent Memoxyacetat wird mit Trifluoressigsäure behandelt. Die resultierende Lösung wird zu einem Feststoff eingeengt, dieser wird mit Natriumbicarbonatlösung verrieben, in Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man das 4-[4-[4-(HydroxydiphenyImethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyryl]-a,a-dimethyl-3-hydroxyphenylacetat erhält.
Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]- 1 -oxobutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essig-säureethylesterhydrochlorid, so wird der 4-[4-[4-(Hydroxydi-phenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethylester erhalten, und wenn man letztere Verbindung im Verfahren von Beispiel 3 anstelle des 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl]-1-hy-droxybutyl]-a,a-dimethylphenylacetats einsetzt, so erhält man die 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure.
Beispiel 9
Beispiel einer Füllung für harte Gelatinekapseln:
a)
a,a-Diphenyl-l-[4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinmethanol b) Talkum c) Lactose
10 mg 5 mg 100 mg
Das Gemisch wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver aus (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb streicht und gut mischt. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.
Beispiel 10 Beispiel für Tabletten:
a) 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl]-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenyl-
essigsäureethylester 5 mg
-b) Stärke 43 mg c) Lactose 60 mg d) Magnesiumstearat 2 mg
Das nach Vermischen von Lactose und Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren mit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem
Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 110 mg verpresst.
Beispiel 11 s Beispiel einer Aerosol-Lösung:
a) a,a-DiphenyI-1 -[4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidinmethanol io b) Ethanol c) Propan
Gew.-%
5,0 35,0 60,0
Die Komponenten (a), (b) und (c) werden in nichtrostende Stahlbehälter von 15 ml Inhalt eingefüllt, die mit ei-15 nem Messventil ausgestattet sind, das 0,2 g/Dosis abmisst, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.
20
Beispiel 12 Beispiel einer Aerosol-Suspension:
Gew.-%
a)
25
4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -hydroxybutyl]-a,a-dimethylphenyl-essigsäure
(Teilchengrösse < 10 n)
b) Sorbitantrioleat c) Isobutan
Die Komponenten (a) bis (c) werden in nichtrostende Stahlbehälter von 15 ml Inhalt eingefüllt, die mit einem so Messventil ausgestattet sind, das 50 mg/Dosis, entsprechend 10 mg der neuen Verbindung (a), abgibt.
20,0 0,5 79,5
35
40
Beispiel 13
Beispiel einer injizierbaren Suspension zur intramuskulären Verwendung in 1 ml-Ampullen:
a) a,a-Diphenyl-l-[4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl]-4-piperidin-methanol (Teilchengrösse < 10 n)
b) Polyvinylpyrrolidon c) Lecithin d) Wasser für Injektionszwecke
Gew.-%
1,0 0,5 0,25 auf 100
45 Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 min bei 121 °C im Autoklav behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).

Claims (13)

  1. 643245
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    CD
    ok
    -ch—(^)-Ä 3
    ch3
    -c-r3
    ch3
    10
    15
  2. 9. 4-[4-[4-(HydroxydiphenylmethyI)-1 -piperidinyl]-1 -hy-droxybutyll-a,a-dimethylphenyIessigsäureethylester oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 10.4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinyl}-l -hy-droxybutyl]-a,a-dimethylphenyIessigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. II. a,a-Diphenyl-[l-(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxyphenyl)-4-hydroxybutyl)-4-piperidinlmethanol oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 12.4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyI]-I-hy-droxybutyl]-ct,a-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch I.
  6. 13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel worin R, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder Rj und R2 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Rj und R2 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, n eine ganze Zahl von 1 bis 5, R3 einen der Reste -CH3, -CH2OH, -COOK oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R3 die Methylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
  7. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R! Wasserstoff oder R, und R2 zusammen eine zweite Bindung darstellen.
  8. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rj die Hydroxylgruppe oder Ri und R2 zusammen eine zweite Bindung darstellen.
  9. 4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin n die Zahl 3 oder 4 bedeutet.
  10. 5. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R3 den Rest -COOAlkyl bedeutet.
  11. 6. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin R3 die Carboxylgruppe bedeutet.
  12. 7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    JK \/
    C—R4
    W-Rs
    O
    oh
    (ch2)n-ch-
    ch3 c—R3 ch3
    worin R4 die Hydroxylgruppe und R5 Wasserstoff oder R4 und R5 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den R4 und R5 tragenden Kohlenstoffatomen, n die Zahl 3 und R3 die Carboxylgruppe darstellen, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze.
  13. 8. a,a-Dipheny!-[l -(4-(4-hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-hydroxybutyl)-4-piperidin]methanol oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze als Verbindung nach Anspruch 1.
    25
    30
    C2 1
    (I)
    (ch2)n-ch
    3s worin R! Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder Rj und R2 zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den Rj und R2 tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, n eine ganze Zahl von 1 bis 5, R3 einen der Reste -CH3, -CH2OH, -COOH oder-COOAlkyl, wor-40 in der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder 45 B kein Wasserstoff ist, wenn R3 die Methylgruppe bedeutet, oder deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze enthält.
    50
    55
CH174180A 1979-04-10 1980-03-05 Piperidin-derivate mit antihistaminwirkung. CH643245A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/028,813 US4254129A (en) 1979-04-10 1979-04-10 Piperidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH643245A5 true CH643245A5 (de) 1984-05-30

Family

ID=21845568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH174180A CH643245A5 (de) 1979-04-10 1980-03-05 Piperidin-derivate mit antihistaminwirkung.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4254129A (de)
JP (1) JPS55141469A (de)
AT (1) AT376208B (de)
AU (1) AU531146B2 (de)
BE (1) BE882703A (de)
CA (1) CA1123438A (de)
CH (1) CH643245A5 (de)
DE (1) DE3007498A1 (de)
DK (1) DK153709C (de)
ES (1) ES489934A0 (de)
FR (1) FR2453854A1 (de)
IL (1) IL59158A (de)
IT (1) IT1143960B (de)
NL (2) NL190580C (de)
NO (2) NO154521C (de)
NZ (1) NZ192653A (de)
PH (1) PH17023A (de)
SE (1) SE448726B (de)
ZA (1) ZA80332B (de)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR240018A1 (es) * 1987-10-07 1990-01-31 Merrell Pharma Inc Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol.
US4929605A (en) * 1987-10-07 1990-05-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
CN1053570C (zh) 1987-10-07 2000-06-21 默尔多药物公司 哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
ZA90341B (en) * 1989-01-23 1990-10-31 Merrell Dow Pharma Liquid pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
DE3917241A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schaper & Bruemmer Gmbh 4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidyl-phenylalkan-derivate
US5182097A (en) * 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
US5190029A (en) * 1991-02-14 1993-03-02 Virginia Commonwealth University Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
TW198008B (de) * 1991-04-08 1993-01-11 Green Cross Corp
HU211019B (en) * 1991-12-02 1995-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
NZ249286A (en) * 1992-02-13 1996-02-27 Merrell Dow Pharma Piperidine-4-ylmethyl thiophene and thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
ES2176201T3 (es) * 1992-04-10 2002-12-01 Merrell Pharma Inc Derivados de 4-difenilmetil piperidina y procedimiento de preparacion.
US5631375A (en) * 1992-04-10 1997-05-20 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Process for piperidine derivatives
AU679910B2 (en) 1992-05-11 1997-07-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of terfenadine derivatives as antihistaminics in a hepatically impaired patient
GB2284351B (en) * 1992-08-03 1996-11-27 Sepracor Inc Terfenadine metabolites and their optically pure isomers for treating allergic disorders
US5654433A (en) * 1993-01-26 1997-08-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Process for piperidine derivatives
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
DE69415319T2 (de) * 1993-06-24 1999-06-10 Albany Molecular Research, Inc., Albany, N.Y. Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten
CA2362337C (en) * 1993-06-25 2005-08-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
WO1995010278A1 (en) * 1993-10-15 1995-04-20 Hoechst Marion Roussel, Inc. Treatment of allergic disorders with terfenadine carboxylate
JPH09509138A (ja) * 1993-10-25 1997-09-16 メレルファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ターフェナジン及びイブプロフェンの安定な製剤組成物
NZ284277A (en) * 1994-05-16 1998-01-26 Merrell Pharma Inc Optical resolution of racemic alpha-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1 -piperidinebutanol derivatives
CN101497581B (zh) * 1994-05-18 2012-07-11 安万特萨博Ⅱ有限公司 抗组胺哌啶衍生物,其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
CN1907967B (zh) * 1994-05-18 2012-07-04 安万特萨博Ⅱ有限公司 抗组胺哌啶衍生物,其多晶形物和假同晶物的无水和水合物形式的制备方法
ES2132709T3 (es) 1994-08-25 1999-08-16 Merrell Pharma Inc Nuevas piperidinas substituidas utiles para el tratamiento de las enfermedades alergicas.
HUP9802086A3 (en) * 1995-02-28 2001-02-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds
CA2216877A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
US5574045A (en) * 1995-06-06 1996-11-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form
US5906747A (en) * 1995-11-13 1999-05-25 Biosepra Inc. Separation of molecules from dilute solutions using composite chromatography media having high dynamic sorptive capacity at high flow rates
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6153754A (en) 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
ATE260983T1 (de) * 1997-03-11 2004-03-15 Aventis Pharma Inc Verfahren zur herstellung von 4-(4-(4- (hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl - alpha,alpha-dimenthylphenylessigsäure und phosphorylierter derivate
US6451815B1 (en) 1997-08-14 2002-09-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives
ID22891A (id) * 1997-08-26 1999-12-16 Hoechst Marion Roussel Inc Komposisi farmasi untuk kombinasi piperidinoalkanol-dekongestan
ATE243191T1 (de) * 1997-12-17 2003-07-15 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur alkylierung von alkyl- oder benzylcyanderivaten in gegenwart von trialkylaminen oder -phosphinen
CZ301349B6 (cs) * 1997-12-23 2010-01-27 Schering Corporation Prostredek k lécbe respiracních a kožních onemocnení, který obsahuje alespon jednoho antagonistu leukotrienu a alespon jedno antihistaminikum
US6194431B1 (en) * 1998-04-14 2001-02-27 Paul D. Rubin Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6673933B2 (en) 1998-07-02 2004-01-06 Aventis Pharmaceutical Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
JP2002519411A (ja) * 1998-07-02 2002-07-02 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規な抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体およびその製造のための中間体
GB9822170D0 (en) * 1998-10-13 1998-12-02 Danbioyst Uk Ltd Novel formulations of fexofenadine
IN191492B (de) * 1999-05-25 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
US6613906B1 (en) * 2000-06-06 2003-09-02 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Crystal modification
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
CH695216A5 (de) * 2001-02-23 2006-01-31 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes.
KR20040012747A (ko) * 2001-04-09 2004-02-11 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 펙소페나딘 염산염의 다형체
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US7700779B2 (en) * 2001-06-18 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride
EP1399422A2 (de) 2001-06-18 2004-03-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Neue kristalline formen von 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzenessigsäure und ihre chlorwasserstoffsalze
WO2003039482A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of fexofenadine base
US20030158227A1 (en) * 2001-11-08 2003-08-21 Barnaba Krochmal Polymorphs of fexofenadine base
US6723348B2 (en) * 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
WO2004054955A1 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of fexofenadine
EP1592662A1 (de) * 2003-01-31 2005-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Verfahren zur herstellung von fexofenadin
US20050026890A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050065183A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-24 Indranil Nandi Fexofenadine composition and process for preparing
GB0319935D0 (en) * 2003-08-26 2003-09-24 Cipla Ltd Polymorphs
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
WO2005102999A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
WO2006008567A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol compounds
ITMI20041568A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Dipharma Spa "polimorfi di fexofenadina base"
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US20060148851A1 (en) * 2004-09-28 2006-07-06 Shlomit Wizel Fexofenadine crystal form and processes for its preparation thereof
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
DK2377557T3 (en) 2004-11-24 2017-02-06 Meda Pharmaceuticals Inc Compositions comprising azelastine and methods for its use
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
JP2008120684A (ja) * 2005-03-07 2008-05-29 Kumamoto Univ 抗アレルギー薬
US20080274196A1 (en) * 2005-08-05 2008-11-06 Lipin Limited Oral Pharmaceutical Suspension Compositions Of Fexofenadine
US20070088065A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Jie Du Metaxalone products, method of manufacture, and method of use
US20080292584A1 (en) * 2005-10-14 2008-11-27 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Metaxalone products, method of manufacture, and method of use
WO2007049303A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Ind-Swift Laboratories Limited An improved process for the preparation of highly pure fexofenadine
AU2006311577B2 (en) 2005-11-09 2013-02-07 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
DOP2006000274A (es) * 2005-12-14 2007-10-15 Sanofi Aventis Us Llc Formulación de suspensión de fexofenadina
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
ITMI20061491A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
BRPI0810897A2 (pt) 2007-04-13 2016-07-26 Southern Res Inst método de inibição ou redução da angiogênese, do crescimento ou metástase de tumor dependente da mesma e de tratamento de doença ou desordem associada a angiogênese.
ITMI20070987A1 (it) * 2007-05-16 2008-11-17 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di composti chetonici
US20090076080A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fexofenadine
US20090306135A1 (en) 2008-03-24 2009-12-10 Mukesh Kumar Sharma Stable amorphous fexofenadine hydrochloride
WO2009145921A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Fairfield Clinical Trials, Llc Method and composition for skin inflammation and discoloration
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN101585805B (zh) * 2009-06-06 2011-07-06 浙江大学宁波理工学院 一种抗过敏药物非索非那定盐酸盐的制备方法
EP2289867A3 (de) 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Halogen-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzolessigsäure oder Alkylestern davon
CN101671292B (zh) * 2009-10-10 2011-09-07 浙江大学宁波理工学院 盐酸非索非那定的合成方法
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
EP2371817A1 (de) * 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Verfahren zur Herstellung von 1-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanon und Säureadditionssalze daraus
ES2403130B1 (es) 2010-06-15 2014-09-29 Chemelectiva S.R.L. Forma polimórfica de clorhidrato de fexofenadina, compuestos intermedios y procedimiento para su preparación
SG194625A1 (en) 2011-05-23 2013-12-30 Sanofi Sa Process for the preparation of deuterated compounds containing n-alkyl groups
TW201318624A (zh) 2011-09-29 2013-05-16 Shionogi & Co 包含ｐｇｄ２拮抗劑及組織胺拮抗劑之過敏性鼻炎治療用醫藥
EP2578570A1 (de) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Neues Verfahren zur Herstellung von 5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on mittels neuen Synthesezwischenstoffen
EP2641900A1 (de) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Neuartige polymorphe Kristallformen von 5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxychinolin-2(1H)-on, Heminapadisylat als Agonist des beta2-adrenergen Rezeptors
CN102659667B (zh) * 2012-04-20 2013-08-14 浙江启明药业有限公司 一种非索非那定关键中间体的合成方法
CN103333100B (zh) * 2013-06-06 2016-04-06 池州东升药业有限公司 一种盐酸非索非那定的合成工艺
ITMI20131652A1 (it) 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di derivati dell'acido 2-fenil-2-metil-propanoico
CN104557671B (zh) * 2013-10-10 2018-04-13 池州东升药业有限公司 一种非索非那定及中间体的合成方法
EP2949321A1 (de) 2014-05-26 2015-12-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Mehrschichtige formulierungen aus fexofenadin und montelukast
PT3247699T (pt) 2015-01-22 2019-08-06 Sanofi Aventis Deutschland Processo para a produção de 2-[4-(ciclopropanocarbonil)fenil]-2-metil-propanonitrilo
DK3365327T3 (da) 2015-10-22 2020-02-24 Sanofi Aventis Deutschland Fremgangsmåde til fremstilling af fexofenadin og mellemprodukter, der anvendes deri
GB202212656D0 (en) 2022-08-31 2022-10-12 Novumgen Ltd An orodispersible tablet of fecofenadine and it process of preparation
WO2024153354A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Opella Healthcare Group Sas Paraben-free fexofenadine formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3965257A (en) * 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
ZA728544B (en) * 1972-01-28 1974-02-27 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
BE794596A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) * 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) * 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL59158A (en) 1984-04-30
DE3007498A1 (de) 1980-10-23
NO154521B (no) 1986-06-30
DK153709C (da) 1988-12-27
NO801014L (no) 1980-10-13
NL8000754A (nl) 1980-10-14
NL980013I1 (nl) 1998-06-02
JPH0132823B2 (de) 1989-07-10
NL190580B (nl) 1993-12-01
ES8103735A1 (es) 1981-03-16
ZA80332B (en) 1981-01-28
NL190580C (nl) 1994-05-02
NZ192653A (en) 1982-03-16
ES489934A0 (es) 1981-03-16
NO1998017I1 (no) 1998-05-29
ATA144880A (de) 1984-03-15
DK153709B (da) 1988-08-22
BE882703A (fr) 1980-07-31
AT376208B (de) 1984-10-25
DE3007498C2 (de) 1989-09-07
IT1143960B (it) 1986-10-29
JPS55141469A (en) 1980-11-05
SE8002634L (sv) 1980-10-11
PH17023A (en) 1984-05-11
US4254129A (en) 1981-03-03
IT8048245A0 (it) 1980-03-24
NL980013I2 (nl) 1998-10-01
FR2453854B1 (de) 1983-06-24
FR2453854A1 (fr) 1980-11-07
AU5501680A (en) 1980-10-16
IL59158A0 (en) 1980-05-30
SE448726B (sv) 1987-03-16
DK132980A (da) 1980-10-11
AU531146B2 (en) 1983-08-11
NO154521C (no) 1986-10-08
CA1123438A (en) 1982-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH643245A5 (de) Piperidin-derivate mit antihistaminwirkung.
CH648019A5 (de) Piperidinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung der piperidinderivate.
US4285957A (en) 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
DE2303245A1 (de) Olefinisch substituierte piperidinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE69629831T2 (de) Herstellungsverfahren fuer piperidinderivate
DE2941880A1 (de) Diphenylbutyl-piperazincarboxamide und diese enthaltende arzneimittel
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
DE69126433T2 (de) 1,4-disubstituierte piperazine
DE2952213A1 (de) Phenoxyphenylpiperidine
EP1368313B1 (de) Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid in form eines neuen polymorphs
DE2303306C3 (de) Piperidinobutanol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
CH643542A5 (de) 4-(naphthylmethyl)piperidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE69012650T2 (de) Piperidinderivat, Verfahren zur Herstellung davon und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
DD147537A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen
DE2261506A1 (de) Basische derivate von phenyl-1 alkanolen, ihre herstellung und diese enthaltende medikamente
DE60013225T2 (de) 4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-Derivate mit opioid-agonistischer Aktivität und di ese enthaltende Pharmazeutika
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4983614A (en) Benzhydryloxyethylpiperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions, in which they are present
DE2855064C2 (de) 2-Aminomethyl-6-jodphenol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2117358C3 (de) 4&#39;-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2&#39;-(1 \3&#39;-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel
DE3000625A1 (de) Cis- und trans-isomere von 3-aryloxy- 4-hydroxypyrrolidinen und deren derivaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2626583A1 (de) Neue benzocycloheptathiophenderivate ihre herstellung und ihre verwendung als heilmittel
CH644364A5 (de) 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate.
DE1620151B1 (de) 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Supplementary protection certificate filed

Free format text: IKS 54204/19970626, 19971105

PFA Name/firm changed

Owner name: RICHARDSON-MERRELL INC. TRANSFER- MERRELL DOW PHAR

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: IKS-NR. 54204/19970626, 19971105, EXPIRES: 20050304

PL Patent ceased