DE3007498A1

DE3007498A1 - Neue piperidin-derivate mit antihistaminwirkung

Info

Publication number: DE3007498A1
Application number: DE19803007498
Authority: DE
Inventors: Albert A Carr; Ohio Cincinnati; Joseph E Dolfini; George J Wright
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1979-04-10
Filing date: 1980-02-28
Publication date: 1980-10-23
Also published as: DE3007498C2; JPS55141469A; NL980013I1; JPH0132823B2; AT376208B; FR2453854B1; NL8000754A; AU5501680A; IL59158A0; NO1998017I1; NL980013I2; BE882703A; ATA144880A; CA1123438A; SE448726B; NO154521C; AU531146B2; SE8002634L; NL190580C; NZ192653A

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Piperidinderivate, insbesondere substituierte Phenyl-4-substituiert-piperidinoalkanol-derivate, die als Antihistamine, Antiallergene und Bronchiendilatoren brauchbar sind, sowie Verfahren zu.deren Herstellung und Verwendung.

Verwandte Piperidinderivate mit Antihistaminwirkung sind in den US-PSS 3 806 526, 3 829 4-33, 3 862 173, 3 878 217, 3 931 197.

3 9¹U 795* 3 9^6 022 und 3 965 257 beschrieben.

Die erfindungsgemässen neuen Piperidinderivate, die als Anti histamine, Antiallergene und Bronchienerweiterer brauchbar sind, entsprechen der Formel

C—Ri

tr

oh

(CHa)_n-CH-f

CH₃ C-R₃

worin R₁ Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, PU Wasserstoff oder R, und Rp eine zweite Bindung zwischen den R, und R_p tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, η eine positive ganze Zahl von 1 bis 5, R, einen der Reste -CH.,, -CH₃OH, -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B einzeln Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R, Methyl bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässig*

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-Jf-

Salze lind einzelnen optischen Isomeren.

Aus obiger Formel I ist zu ersehen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen 4-Diphenylmethylpiperidinderivate der Formel II, 4-(Hydroxydiphenylmethyl)piperidinderivate der Formel III oder 4-Diphenylmethylenpiperidinderivate der Formel IV sind:

'hK OH

(CH₂)_n-CH-

CH;

CH₂

γ OH (CH₂)_n-CH—

CH₃'

-C-R₃

CH₃

II

III IV

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- utr -

Ια den obigen Formeln II., Ill und IV haben die verschiedenen Symbole n, fU, A und B die für Formel I angegebene Bedeutung.

Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek_r-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- und n-Hexylrest.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formeln III und IV, worin η , PU, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und die der Formel V entsprechen:

In obiger Formel V bedeutet R₁, die Hydroxylgruppe und R₁-Wasserstoff oder Fk und R₁- bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den R^ und R tragenden Kohlenstoffatomen; n, R-,, A und B besitzen die für Formel I angegebenen Bedeutungen.

Noch stärker bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel V, worin η die Zahl j5 und B Wasserstoff ist, und unter diesen Verbindungen sind wiederum solche, bei denen R, die Carboxylgruppe ist, am meisten bevorzugt.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen obiger Formeln. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze erfindungsgemasser Verbindungen sind solche mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren. Geeignete

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anorganische Säuren sind zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Zu den geeigneten organischen Säuren gehören Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, -Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclamensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure und Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und Mandelsäure, Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und ß-Hydroxyethansulfonsäure. Auch nicht-toxische Salze der Verbindungen obiger Formeln mit anorganischen oder organischen Basen fallen in den Rahmen der Erfindung. Hierzu gehören zum Beispiel die Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen wie Calcium und Magnesium, Leichtmetallen der Gruppe IIIA wie Aluminium, mit organischen Aminen wie primären, sekundären und tertiären Aminen, zum Beispiel Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylamlnoethanol und Piperazin. Die Salze werden auf konventionelle Weise gebildet, zum Beispiel indem man eine Verbindung der Formel I mit der entsprechenden Säure oder Base umsetzt. ' .

Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind:

k-fö-M- (Hydroxydipheny lmethyl) -l-piperidinyj^-l-hydroxybutyij -a£ oC-d ime thy lpheny Ie s s igs äure,

4-/4~~_J/4~-(Dipheny lmethyl) -1-piper idinyl7-l-hydroxybu tylj dimethylpheny!essigsäure,

4-/4~-/4~- (Diphe nylmethylen) -l-piperidiny^-l-hydroxybutyZ dimethylpheny!essigsäure,

4-/4~-_i/4~- (Hydroxydipheny Ime thyl) -l-piperidiny^-l-hydroxybutyl/-0^,0C-dimethyl-(5-hydroxyphenyl)-essigsäure,

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K-/K-JK- (Hydroxydipheny Ime thyl) -l-piperidinyV-l-hydroxy butyl7-od,5d-dimethyl-(2-hydroxyphenyl )essigsäure, K-/K-/K- (Diphenylme thylen )-l-piperidinyl/'-l-hydroxy butyl/ -o(όΙ-dimethyl-(J-hydroxyphenyl)-essigsäure, 5-/K-/K- (Diphenylmethylen)-l-piperidinyJV-l-hydroxypentyl^-QC^- dimethylphenylessigsäure,

~5-/3~/3~ (Hydroxydipheny Ime thyl) -l-piperidinyiy-l-hydroxypropyi/-o4,i<.-dime thylphenyle s s igs äure,

2-/K-/K-(Hydroxydipheny Ime thyl.) -l-piperidinyly-l-hydroxye thy_l7-oL, oC-ü. ime thy lphenyle s s igs äur e,

K-/K-/K-(Hydroxydipheny!methyl)-l-piperidinylZ-l-hydroxybutyl/-o^oC-dimethylphenylessigsäureethylester, K-/K-JK-(Diphenylmethyl)-l-piperidinyiy-l-piperidinyiZ-l-hydroxybutyl7-·^, oC-dimethyl phenylessigsäure -n-pentylester, K-JK-/K- (Diphenylme thylen) -l-piperidinyl7l«■hydroxybutyjL7-o6 oC-dimethylphenylessigsäureethylester,

K-/K-JK- (HydroxydiphenyImethyl)-l-piperidinylZ-l-hydroxybutyl/- qC -^-d ime thy lphenyle s s igs äur dfe thyle s ter, K-JK-/K- (Hydroxydipheny Ime thyl) -l-piperidinyV'-l-hydroxybutyl/-0^»oi-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethylester, K-JK-JK- (Hydroxydipheny Ime thyl) -l-piperidinylT-l-hydroxybu tyl7- oi^oi -dime thyl- (2-hydroxyphenyl)-essigsäure-n-propy !ester, K-/K-JK- (Diphenylme thylen) -l-piperidinyiy-l-hydroxybutyl/-^·^- dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure-n-hexylester, 5-JK-JK- (Diphenylme thylen) -l-piperidinyiy-l-hydroxypenty]^-^·^-- dimethylphenylessigsäureethylester,

oC,oC-Diphenyl-1-(4-(4-tert. -butyl-2-hydroxy)phenyl-4-hydroxybutyl-4-piperidinmethanol,

θέ,-96-Diphenyl-l- (4- (4-tert. -butyl -^-hydroxy )phenyl -4-hydroxy butyl-4-piperidinmethanol,

iX,O<rDiphenyl-l- (5-(4-tert. -butyl-2-hydroxy)phenyl)-?-hydroxypropyl-4-piperidinmethanol,

tXVOO-Diphenyl-l-(5-(4-tert. -butyl-2-acetyloxy)phenyl)-5-hydroxypentyl-4-piperidinmethanol,

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^,oi-Diphenyl-1- (4-(4-hydroxy-tert.-butyl-2-hydroxy}phenyl)-4-hydroxybutyl-4-piperldinmethanol,
oCiOC-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert.-butyl-3-hydroxy )phenyl )-4-

hydroxybutyl-4-piperidinmethanol,

•X/sC-Diphenyl-l- (j5- (4-hydroxy-tert. -butyl-2-hydroxy )phenyl )-J>-hydroxypropyl-4-piperidinmethanol,
.^^-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert. -butyl )phenyl-4-hydroxybutyl-4-

piperidinmethanol,

1- (4-tert.-Butyl-2-hydroxyphenyl )-4-_w/i-(diphenylmetbylen)-l-

pi pe r i d inyl7butano1,

l-(4-tert.-Butyl-^-hydroxyphenyl)-4-/5-(diphenylmethylen)l-

piperidinyl/butanol,

1-(4-tert.-Butyl-3-hydroxyphenyl)-2-_£4"-(diphenylmethylen)-l-

piperidinyl7ethanol,

l-(4-tert.-Butyl-2-butyryloxyphenyl)-6-/4-(dipheny!methyl)-l-

piperidinyl/hexanol,

1- (4-Hydroxy-tert. -butyl-2-hydroxyphenyl )-4-_/4~- (diphenyl-

methylen)-1-piperIdlnyl7butanol,

1- (4-Hydroxy-tert. -butyl-^-hydroxyphenyl)-4-^4"- (diphenyl-

methylen)-l-piperidinyl7butanol,

1-(4-Hydroxy-tert.-butyl-3-hydroxyphenyl)-2-J%-(diphenyl-

methylen)-l-piperidinyl/ethanol,

1-(4-Hydroxy-tert.-butylphenyl)-4-/5-(diphenylmethylen)-l-

piperidinyl/butanol,

1- (4-Hydroxy-tert. -butylphenyl)-3-/4"- (diphenylme thyl )-l-

piperidinyVpropanol,

2-/4"-_j/4"-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl7-l-hydroxyethyl7-oi,.3^-diniethylphenylessigsäure-tert. -butylester.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar als Antihistamine, Antiallergene und Bronchiendilatoren, sie können allein oder mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verabreicht werden in fester oder flüssiger Form, zum Beispiel als Tabletten,

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Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.

Die erfindungsgemassen Verbindungen können oral, parenteral, zum Beispiel subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Einführung oder Applikation auf Schleimhäute, zum Beispiel der Nase, des Rachens dder des Bronchialtrakts, beispielsweise in Form eines Aerosol-Sprays, der kleine Partikel einer erfindungsgemassen Verbindung in Nebel- oder Pulverform enthält, verabreicht werden.

Die Mengender zu verabreichenden Verbindungen hängen vom —) Patienten und der Art der Verabreichung ab. Die zu verabreichende Menge kann innerhalb eines breiten Bereichs schwanken, so dass sich Dosiseinheiten mit wirksamer Menge von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag zur Erzielung des gewünschten Effekts ergeben. Beispielsweise kann die gewünschte Antihistamin-, Antiallergen- oder bronchienerweiternde Wirkung erzielt werden durch Aufnahme einer Dosiseinheit wie beispielsweise einer Tablette mit 1 bis 50 mg der erfindungsgemassen Verbindung, die 1- bis 4-mal täglich genommen wird.

Feste Dosiseinheiten können konventioneller Art sein. So kann es sich zum Beispiel um eine Kapsel handeln, die eine gewöhnliche Gelatinekapsel sein kann, die die erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger enthält, zum Beispiel Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke. Gemäss einer weiteren Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit konventionellen Tablettengrundlagen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.

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Die erfindungsgemassen Verbindungen können auch als injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder ein öl ist, wobei oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsmittel zugesetzt werden können. Beispiele geeigneter öle sind solche aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs wie Erdnussöl, Sojabohnenöl oder Mineralöl. Im allgemeinen werden Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung oder ähnliche Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol als flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen, bevorzugt.

Zur Verwendung als Aerosole werden die erfindungsgemassen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einem Aerosol-Behälter zusammen mit geeigneten Treibmitteln, zum Beispiel Kohlenwasserstoff-Treibmitteln wie Propan, Butan oder Isobutan, oder Kohlendioxid oder Stickstoff oder anderen ökologisch zulässigen Treibmitteln und üblichen Hilfsstoffen unter Druck gesetzt. Die Verbindungen können auch aus druckfreier. Form verabreicht werden, zum Beispiel mit Vernebelungsgeraten.

Zur Verabreichung in Frage kommen Warmblütler, Vögel, Säugetiere, zum Beispiel Menschen, Katzen, Hunde, Pferde, Schafe, Rinder, Kühe, Schweine, Lämmer, Ratten, Mäuse und Meerschweinchen.

Zum Nachweis der Brauchbarkeit der erfindungsgemassen Verbindungen wurde 4-^-^-(Hydroxydiphenyle thyl)-l-piperidinyl/~ l-hydroxybutylT-^j^-dimethylphenylessigsäure in einer molaren Konzentration von 1 χ 10 eingesetzt, wobei eine signifikante Verhinderung der durch Histamin induzierten Kontraktion des isolierten Ilealmuskels beim Meerschweinchen erfolgte.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden; bestimmte erfindungsgemasse Verbindungen können zur Darstellung weiterer beanspruchter Verbindungen dienen, wie aus folgender Beschreibung ersichtlich.

Aus der folgenden Beschreibung ist zu ersehen, dass die Verbindungen der Formel I mit Ausnahme derjenigen, bei denen B die Hydroxylgruppe ist, in einstufiger Weise hergestellt werden können durch Reduktion des entsprechenden Ketons oder in zweistufiger Weise durch Reduktion eines geeigneten Ketons und anschliessende basische Hydrolyse, die von der angestrebten Verbindung und dem verwendeten Reduktionsmittel abhängt:

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-yr-

Schema I

C—R₆

CH

_C_(/ \\_c-—CH₃

CHs

(I)

(A=OH)

LiAlH₄, , K oder katalytische Reduktion

NaBH₄^KBH₄,

OH (CH₂)_m-CH—

(VII)

CH₃ -CH₃ CH₃

(A=OH)

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NaBH₄,KBH₄ _y -—Re oder kätälytische I r^ Reduktion"

(CH₂ )_m-C—O-C-COOalkyl ^ CH₃

(Xl)

,NaBH₄₁KBH₄
tfder
Reduk-tipn

OH
ί

(CH₂) -CH-f VcoOalkyl

OH

(IX)

CH₃

-C-COOH
CH₃

(8)

(IX)

In den obigen Schemata I und II bedeutet Rg Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R₇ bedeutet Wasserstoff oder Rg und R₇ bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den Rg und R₇ tragenden Kohlenstoffatomen, m bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 5* A Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe. Unter "Alkyl" in den Verbindungen (4), (VIII) und (IX) sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Die in den Schemata I und II dargestellte Reduktion, zum Beispiel mit Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, erfolgt in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol. Werden Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel gemäss den Schemata I und II eingesetzt, so bestehen die geeigneten Lösungsmittel aus A'them wie zum Beispiel Diethyläther, Tetrahydrofuran, oder Dioxan. Die Reduktionsreaktionen erfolgen bei Temperaturen von etwa O ⁰C bis zur Rückflusstemperatür des Lösungsmittels und Reaktionszeiten von etwa 1/2 bis 8 Stunden.

Zur Herstellung der effindungsgemässen Verbindungen kann man gemäss den Schemata I und II auch katalytisch reduzieren, zum Beispiel mit Raney-Nickel, Palladium-, Platin- oder Rhodiumkatalysatoren in niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol oder in Essigsäure oder deren wässrigen Gemischen, ferner kann mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol reduziert werden. Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird der katalytischen Reduktion vorgezogen, beispielweise bei Herstellung der Verbindungen (VIII) oder (X). Bilden in den Verbindungen (I), (4) und (8) Rg und R₇ eine Doppelbindung, so ist die katalytische Reduktion weniger bevorzugt. Zur Herstellung von Alkoholen der Formel XI

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ist Lithiumaluminiumhydrid das bevorzugte Reduktionsmittel, wenn man als Ausgangsmaterial eine Verbindung (4), (VIII) oder (IX) einsetzt, wogegen- Diboran bevorzugt wird, wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (X) oder (8) ist. Die basische Hydrolyse der Verbindungen (VIII) zu Verbindungen (X) erfolgt nach bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wässrigem niederem Alkohol wie wässrigem Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol bei Rückflusstemperatur und Reaktionszeiten von etwa 1/2 bis 12 Stunden.

Die Verbindungen der Formel I, worin B die Hydroxylgruppe und R die Methyl- oder Carboxylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel XII mit einem geringen Überschuss Thalliumtrifluoracetat in Trifluoressigsäure bei Rückflusstemperatur (etwa J2 C) etwa 3 Std. umsetzt, worauf 1 Äquivalent Bleitetraacetat in Trifluoressigsäure zugegeben wird. Das Gemisch wird etwa 1/2 Std. gerührt, dann wird 1 Äquivalent Triphenylphosphin zugesetzt. Es wird noch etwa 1/2 Std. gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt, worauf kalte verdünnte (6n)-Salzsäure zugesetzt wird. Bleichlorid und Thalliumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird mit 10 ^iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und dann in einer Mindestmenge Ethanol gelöst. Die Lösung wird etwa 4 Std. unter Rückfluss erhitzt, neutralisiert, eingeengt, mit Toluol extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, worin R die Methyl- oder Carboxylgruppe und B die Hydroxylgruppe bedeuten. Die Verbindungen der Formel I, worin R, den Rest -COOAlkyl und B die Hydroxylgruppe bedeuten, werden erhalten, indem man 1 Äquivalent des Derivats, worin

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R-z die Carboxylgruppe ist, mit 2 oder J Äquivalenten Bortrifluorid-ätherat und etwa 20 oder 30 Äquivalenten eines Alkohols der Formel RnOH behandelt, worin Rn einen geradkettigen oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Das Gemisch wird etwa 24 Std. unter Rückfluss erhitzt nach dem allgemeinen Verfahren von Kadaba, J. Pharm. Sei. 63, 1335 (197²O- Nach dem Abkühlen wird das Gemisch zu etwa 100 ml Wasser zugegeben, dann wird bei vermindertem Druck auf einem Wasserbad eingeengt und das Produkt wird durch Kristallisieren aus Alkoholen oder deren Gemischen mit Toluol gereinigt.

In der obigen Formel XII bedeutet Rq Wasserstoff oder die Trifluoracetyloxygruppe, R₁₀ Wasserstoff oder R_Q und R₁₀ bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den Rq und R tragenden Kohlenstoffatomen, ρ bezeichnet eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R ist die Methylgruppe oder ein Rest -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann.

Die Verbindungen der Formel XII, worin

die Methylgruppe

Jeweils Wasserstoff oder R_Q und R zusammen

und R und R eine zweite Bindung zwischen den R_Q und ₁₀

stoffatomen darstellen, sind bekannt oder können nach bekannten

tragenden Kohlen

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Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XII, worin R und R₁₀ jeweils Wasserstoff oder R_q und R₁₀ zusammen eine Doppelbindung zwischen den R_ und R₁₀ tragenden Kohlenstoffatomen und R₁₁ einen Rest -COOAlkyl darstellen, werden wie vorliegend beschrieben hergestellt, vergleiche die Verbindungen der Formel VIII in Schema II. Die Verbindungen der Formel XII, worin R_g den Trifluormethylacetyloxyrest bedeutet, werden hergestellt, indem man ein Keton der Formel

XIII

worin R₁O die Methylgruppe oder den Rest -COOAlkyl und q eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen, etwa 2 bis 6 Std. bei Temperaturen von etwa O bis 25 ⁰C unter Rühren mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt und anschliessend katalytisch reduziert, zum Beispiel mit Platinoxid in Methanol bei 1 Atmosphäre Wasserstoff in einer Paar-Vorrichtung bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ketoverbindungen, das heisst die Verbindungen (i) von Schema I und die Verbindungen (4) und (8) von Schema II sowie die Verbindungen der Formel XIII werden hergestellt, indem man ein substituiertes Piperidinderivat der Formel

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XIV

mit einem Ä/-Halogenalkyl-substituierten Phenylketon der Formel

CH₃

alkyliert, worin R₁-, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe und Rj, Wasserstoff bedeutet ader R,, und R, u zusammen eine zweite Bindung zwischen den R--, und R₁₂, tragenden Kohlenstoffatomen bilden, Halo ein Halogenatom wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod, W Wasserstoff oder den ß-Methoxyethoxymethyl-0(Memoxy)-Rest, Z eine ganze Zahl von 1 bis 5, R-j- den Methylrest oder einen -COOAlkyl-Rest, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist, darstellen, unter der Massgabe, dass, wenn A die Hydroxylgruppe ist, W den Memoxy-Rest bedeutet, und wenn R,,- die Methylgruppe ist, W den Memoxy-Rest bedeutet. Stellt R,^ die Carboxylgruppe dar, so wird die Alkylierungsreaktion von einer basischen Hydrolyse gefolgt. Bedeutet A die Hydroxylgruppe in den Ketoverbindungen (I), (4) oder (8), so folgt der Alkylierungsreaktion die Abspaltung der Memoxy-Gruppe. Die Alkylierungsreaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge

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Kaliumiodid während etwa 4 bis 120 Std. und bei Temperaturen von etwa 70 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel für die Alkylierungsreaktion sind unter anderen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol, Ketone wie Methylisobutylketon, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid oder Dimethylformamid. Geeignete Basen für die Alkylierungsreaktion sind anorganische Basen wie zum Beispiel Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat oder organische Basen wie Trialkylamine, zum Beispiel Triethylamin oder Pyridin, oder ein Überschuss einer "Verbindung der Formel XIV. Die Abspaltung der ß-Methoxyethoxymethylgruppe zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (1), (4) oder (8), worin A die Hydroxylgruppe bedeutet, erfolgt mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur unter Verwendung von 5 bis 8 Äquivalenten pulverförmigem wasserfreiem Zinkbromid in Methylenchlorid bei etwa 25 ⁰C nach der allgemeinen Vorschrift von E₁J. Corey et al., Tetrahedron Letters Nr. 11, 809-812 (1976). Die basische Hydrolyse von Verbindungen, worin R,,- den Rest -COOAlkyl bedeutet unter Bildung von Verbindungen mit H] er = -COOH erfolgt durch Behandlung mit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid in einem wässrigen niederen Alkohol wie zum Beispiel wässrigem Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder n-Butanol bei Rückflusstemperatüren während etwa 1/2 bis 12 Stunden. Bedeutet in Verbindungen der Formel (8) A die Hydroxylgruppe, so wird die Entfernung der Methoxyethoxymethy!gruppe mit Trifluoressigsäure vor der. basischen Hydrolyse der Estergruppe bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel XIV, worin R,, und R₁, jeweils Wasserstoff oder R,., die Hydroxylgruppe und R^ Wasserstof bedeuten, sind im Handel erhältlich. Die Verbindungen der

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Formel XIV, worin R,-, und R.^ eine zweite Bindung bilden, können hergestellt werden durch Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung, in der R -, die Hydroxylgruppe ist, unter Anwendung allgemein bekannter Verfahren.

Die Verbindungen der- Formel XV, worin W die Memoxy-Gruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man ein Phenol der Formel XVI

XVI

mit einer Co-Halogenalkansäure der Formel halo (CH₀) -COOH behandelt, worin halo zum Beispiel Chlor oder Brom bedeutet und ζ eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Bortrifluorid nach dem allgemeinen Verfahren von Delschager und Mousa, Arch. Pharm. J> 06, 807 (1973)· Phenol und Säure werden bei etwa 50 °C zusammengeschmolzen, dann wird auf etwa 10 °C abgekühlt, worauf man das Bortrifluorid in etwa der 2,2-fachen molaren Menge, bezogen auf das Phenol, zusetzt. Das Gemisch wird etwa 2 Std. auf etwa 70 °C erwärmt, dann wird eine 30 #ige Natriumacetatlösung zugegeben und anschliessend wird mit A'ther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und der Rückstand wird kristallisiert, dabei erhält man ein Hydroxyketon der Formel

0 CH₃ ha 1 o- (CH₂) /-O-C-R15 XX

OH ^CHa

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worin halo zum Beispiel Chlor oder Brom, ζ eine Zahl von 1 bis 5 und R₁,. einen der Reste -CEU oder -COOAlkyl bedeuten. Das Hydroxyketon wird scdann mit einer Triethylammoniumverbindung der Formel CH₅OCH₂CH₂OCH₂NEt⁺Cl" in Acetonitril nach dem allgemeinen Verfahren von E. J. Corey et al., Tetrahedron Letters Nr. 11, 809-812 (I976) umgesetzt.

Die Verbindungen der Formel XV, worin W Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt, indem man den entsprechenden geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylester (C₁ Λ der ^^-Dimethylphenylessigsäure, der bekannt ist oder nach bekannten Methoden hergestellt werden kann, mit einer Verbindung der Formel XVII, worin halo und ζ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Acylierung umsetzt, Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorethan oder Nitrobenzol, wobei Schwefelkohlenstoff bevorzugt wird. Die Reaktionszeit liegt bei etwa 1/2 bis 8 Std., vorzugsweise bei 3 bis 5 Std., die Reaktionstemperatüren betragen etwa O bis 25 C.

halo-(CH₂)_z-C-halo XVII

Die Verbindungen der Formel XVII sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel XVI, worin R,,- die Methylgruppe bedeutet, ist ebenfalls handelsüblich (Aldrich). Die Verbindungen der Formel XVI, worin R₁₁- den Rest -COOAlkyl darstellt, werden erhalten, indem man eine heisse Lösung des entsprechenden geradkettigen oder verzweigten Alkylesters (C-, r) der Trifluoracetoxyphenylessigsäure in Dimethoxyethan mit einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid in Stickstoffatmosphäre behandelt und anschliessend im Verlauf von etwa

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20 min Methyliodid in Dimethoxyethan zugibt. Das Gemisch wird etwa 3 Std. unter Rückfluss erhitzt und dann eingeengt, um die Hauptmenge des Lösungsmittels zu entfernen, worauf vorsichtig Diethylether und dann Wasser zugegeben werden. Die organische Phase wird abgesondert, mit Zither extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man den entsprechenden Ester der al,ol-Dimethyl-j5-trifluoracetoxyphenylessigsäure erhält. Zu einer Lösung des methylierten Esters in 50 % Alkohol/Wasser wird die dreifache molare Menge Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wird bei etwa 25 ⁰C etwa 8 Std. gerührt, dann wird bei vermindertem Druck und etwa 50 ⁰C zu einem halbfesten Rückstand eingeengt, nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Ä'ther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man den betreffenden Ester der j5-Hydroxy~i>do-dimethylphenylessigsäure erhält. Die Ester der Trifluoracetoxyphenylessigsäure sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, zum

aus
Beispiel m-Hydroxyphenylessigsäure. Beispielsweise wird die Hydroxylgruppe geschützt, etwa durch Behandlung mit T.rifluoressigsäureanhydrid, dann kann man die so geschützte Säure mit dem Überschuss des entsprechenden niederen Alkohols in Gegenwart einer geringen Menge Mineralsäure, zum Beispiel Schwefelsäure, unter Rückfluss umsetzen.

Beispiel l'

^,oC-Diphenyl-l-^/?- (4-hydroxy-tert. -butyl )phenyl7-4-hydroxy-

butyl-4-piperidinmethanol

Eine Suspension von 2,15 g (0,00^8 Mol) 4-/^-/5-(Hydroxydiphenyle thyl) -1 -piper idinyl^-l -hydroxybutyl7-o4o£-dime thy lpheny 1 · essigsäureethylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird langsam zu

030Ö43/OSU

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einer Suspension von 0,7 g (0,018²I- Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugegeben, wobei die Zugabegeschwindigkeit derart ist, dass das Aufschäumen massig bleibt. Das Gemisch wird unter Rühren etwa J> Std. zum Sieden erhitzt, dann werden j50 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 4 Std. unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht stehengelassen (etwa 16 Std.). Während das Gemisch in Stickstoffatmosphäre gerührt wird, werden vorsichtig 2 ml Wasser und dann 2 ml 10 ^ige Natriumhydroxidlösung, 2 ml Wasser und 4 g Natriumsulfat zugegeben. Das Gemisch wird auf 50 bis 55 C erwärmt und 45 min gerührt, anschliessend wird filtriert und der Feststoff wird mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Dabei erhält man die Titelverbindung vom F. Γ34 bis Ij56 C.

Beispiel 2

4-/ί-/4~- (HydroxydiphenylmethylJ-lbutyJ^^iOC-dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 5,64 g (0,01 Mol) 4-/4~-_4~-(Hydroxydiphenylmethyl )-l -piper idinyl7-l-oxobutyl7-oi/,^-dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorid in 200 ml absolutem Ethanol

2 wird mit 50 ml Methanol und 0,5 g Platinoxid bei etxva 3,5 kg/cm etwa 1 Std. hydriert, bis das Infrarotspektrum keine ketonisehe Carbonylfunktion mehr anzeigt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt zu einem Rückstand, der aus Butanon und Methanol/Butanon umkristallisiert wird. Dabei erhält man die Tite!verbindung vom F. I85 bis I87 c.

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Beispiel

4-/4~-/4~- (Hydroxydipheny lmethyl) -l-piperidinylj-l-hydroxybutyl7-oCoO-dime thy lpheny Ie ss igs äure

Zu einer Lösung von 0,6 g 4-/4~-_ji/4~-(Hydroxydiphenylmethyl)-lpiperidinyly-l-hydroxybutyjLj-^oL-dimethylphenylessigsaure in 20 ml absolutem Ethanol werden 10 ml 50 #ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 3 1/2 Std. unter Rückfluss erhitzt und dann zu einem Peststoff eingeengt, der in der Mindestmenge Methanol gelöst wird. Dann wird 10 $ige wässrige Salzsäure bis zum pH-Viert 7 zugesetzt, das Methanol wird abgedunstet und 25 ml Wasser werden zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird aus Methanol/Butanon umkristallisiert, dabei erhält man die Titelverbindung vom P. 195 bis 197 °C.

Beispiel 4

o£,ot>-Diphenyl-l-/4~- (4-tert. -butyl-3-hydroxy) phenyl7-4-hydroxybutyl-4-piperidintne.thanol

Ein Gemisch aus 0,1 Mol 4'-tert. -Butyl-4-/^4-(hydroxydipheny 1-methyl)piperidinyl7butyrophenon in 50 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 4 Std. bei 0 ⁰C gerührt, dann wird zu einem Peststoff eingeengt, anschliessend wird katalytisch reduziert in einer Paar-Vorrichtung unter Verwendung von Platinoxid in20 ml Methanol, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen wurde. Man erhält dabei das-jj-(p-tert. -Butylphenyl)-4-(>£-trifluormethylacetoxy-oC-phenylbenz$.)-l-piperidinbutanol, das mit einem geringem Überschuss Thalliumtrifluoracetat in 50 ml Trifluoressigsäure 3 Std. lang bei 72 °c behandelt wirdj.dann wird 1 äquivalent Bleiacetat in 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch wird 50 min gerührt, dann erfolgt Zusatz von

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1 Äquivalent Triphenylphosphin. Anschiiessend wird noch 30 min gerührt, dann wird überschüssiges Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Anschliessend wird kalte und verdünnte (6 n) Salzsäure (15 ml) zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Piltrat wird mit 10 ^iger wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und in der Mindestmenge Ethanol gelöst. Die Lösung wird 4 Std. unter Rückfluss gekocht, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol extrahiert, der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 5

4-/4-/4- (Hydroxydiphenylme thyl) -tpiperidmyl/'-l-hydroxybutyl/-o£,o(/-dimethyl-(3 -hydroxyphenyl )essigsäureethylester

A. Zu 700 ml Schwefelkohlenstoff, der 36,5 g (0,254 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid enthält, werden 74,5 g (0,56 Mol) Aluminiumchlorid unter Rühren bei -10 C zugegeben. Dann wird noch etwa I5 min bei etwa 25 C weitegerührt, anschliessend wird das Gemisch erneut auf 5 C abgekühlt

und mit 48,4 g (0,294 Mol)
ester in 100 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad j5 1/2 Std. gerührt und dann 15 1/2 Std. bei 25 C, anschliessend wird es in ein Gemisch aus Salzsäure und Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigsr Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 4-(4-Chlor-loxobutyl)-o£,oi.-dimethylphenylessigsäureethylester als Feststoff erhält.

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B. Ein Gemisch aus 4,5 g (O,0162 Mol) 4-(^,^-Diphenyl)-piperidinmethanol, 6,1 g (0,0205 Mol) 4-(4-Chlor-loxobutyl)-a[,nL-dimethylphenylessigsäureethylester, 5 g (0,05 Mol) Kaliumbicarbonat und 0,05 g Kaliumiodid in 50 ml Toluol wird gerührt und 72 Std. unter Rückfluss gekocht, dann filtriert. Dann wird das Piltrat mit Äther und anschliessend mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, der resultierende Niederschlag wird gesammelt und mehrmals aus Methanol/Butanon und Butanon umkristallisiert, wobei man das 4-/ί-^-(Hydroxydiphenyle thyl)-l-piperidinylv⁷-

- dime thylpheny less igsäureethylester-hydrochlorid vom P. 205,5 bis 208 °C erhält.

C. Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4 die entsprechende Menge 4-/'4"-/4~- (Hydroxydiphenyle thy I)-l~piperidinyl/-l-oxobutyl7-.c£*oi -dime thylpheny lessigsäureethylester, hergestellt aus dem in vorstehendem Teil (B) erhaltenen Hydrochlorid, anstelle des 4'-tert.-Butyl-4-/?-(hydroxydipheny lmethyI)piperidinyl7butyrophenons, so wird der 4-/4~-/4~- (Hydroxydiphenylmethyl) -l-piperidiny_l7-l-hydroxybutyl7-cM,-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäureethy!ester erhalten.

Beispiel 6

^,o(-Diphenyl-l-(4-(4-tert. - bu ty 1-2-hydroxyphenyl)-4-hydr oxy butyl-4-piperidinme thanol

Eine Lösung von 0,10 Mol j5-tert. -Butylphenol in 0,20 Mol /C-Chlorbuttersäure wird in einem Druckgefäss etwa 1 Std. auf 50 ⁰C erwärmt und dann auf 10 °C abgekühlt, dann werden 0,^5 Mol Bortrifluorid zugegeben. Das Gemisch wird etwa 2 Std. auf etwa 70 °C erwärmt und abgekühlt, dann werden 200 ml einer 30 $igen Natriumacetatlösung zugegeben, anschliessend

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wird mit Äther extrahiert, wobei man das 4' -tert. -Butyl-2"-hydroxy-4-chlorbutyrophenon erhält. Das Phenon wird mit 10 $igem Überschuss an ß-Methoxyethoxymethyl-triethylammoniumchlorid (CH₅OCH₂CH₂OCH₂N(C₂H )⁺-Cl~) in 250 ml trockenem Acetonitril l8 Std. bei etwa 25 ⁰C gerührt. Ausgefälltes Triethylamin-hydrochlorid wird abfiltriert, das Piltrat wird zu einer halbfesten Masse eingeengt, die in trockenem Äther gelöst wird. Reste von Triethylamin werden abfiltriert. Beim Einengen der ätherischen Lösung erhält man das 4'-tert.-Butyl-2'-memoxy-4-chlorbutyrophenon.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4' -tert. -Butyl-4-chlor-2' -m.emox3sutyropb.enon anstelle des 4- (4-Chlor-l-oxobutyl) -rL^-dime thy lpheny less igsäure ethylesters, so erhält man das 4¹-tert.-Butyl-2'-memoxy-4-^4~- (hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl/butyrophenon; behandelt man 1 Äquivalent dieses Butyrophenons mit Trifluoressigsäure, so wird nach dem Einengen und Neutralisieren das 4'-tert.-Butyl-2' -hydroxy-4-/4"- (hydroxydiphenylmethyl )-l-piper idinyl7-butyrophenon erhalten.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4' -tert. -Butyl-2' -hydroxy-4-^/4"- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinyiVbutyrophenon-hydrochlorid (hergestellt aus der auf vorstehende Weise erhaltendn freien Base) anstelle des 4-/4~-/4~- (Hydroxydipheny lmethyl) -1-piper idinyl7-l-oxobutyl/-oL,i,-dimethylphenylacetats, so erhält man das oC,o^-Diphenyl-1-(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxy)phenyl)-4-hydroxybutyl-4-piperidinme thanol-hydrochlorid.

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Beispiel 7

^-_5-/3~ (Hydroxydiphenylme thyl) -l-piperidinylT'-l-hydroxypropyl7-o6, o6-dime thylphenyless igs äuree thyles ter

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 .(A) die entsprechende Menge 3-Chlorpropionylchlorid anstelle des 4-Chlorbutyrylchlorids, so erhält man den 4-(3-Chlor-loxopropyl) -^cC -dime thylphenylessigsäureethylester.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4-(Diphenylmethylen)piperidin anstelle des 4- (oUoL-Diphenyl )piperidinraethanols und die entsprechende Menge 4-(3-Chlor-l-oxopropyl)-oLoC-dimethylphenylessigsäureethylester anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-.>4^-dimethylphenylessigsäureethylesters, so erhält man das 4-^/5-(4-(Diphenylmethylen)-i-piperi<ⁱiny7-l-oxopropya.7-^^-dimethylphenyl-

essigsäureethylester-hydrochlorid.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4-/5*-/4~-(Diphenylmethylen)-l-piperidiny^l-oxopropyl- <^ck-dimethylphenylessigsäureethylester-hydroehlo£id anstelle des 4-^4~-/_4~-(Hydroxydiphenylmethyl/ls-piperidinyiZ-l-oxobutyl/- ^,ijC-dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlorids, so erhält man das 4-_J/5-/^--(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl7-l-hydroxypropylj-^i^-dimethylphenylessigsäureethylester-hydrochlo

rid.

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Beispiel 8

o£,gl-Diphenyl-l- (4- (4-tert. -butyl-2-hydroxy)phenyl )-4-hydroxybutyl-4-piperidinmethanol

Eine heisse Lösung von 1 Äquivalent 3-Trifluoracetoxyphenylessigsäureethylester in Dirne thöxyk than wird mit 2,1 Äquivalenten Natriumhydrid in Stickstoffatmosphäre behandelt, dann erfolgt Zusatz von 2,1 Äquivalenten Methyliodid in Dirnethoxyethan im Verlauf von etwa 20 Minuten. Das Gemisch wird etwa j5 Std. unter Rückfluss erhitzt, dann eingeengt, um die Hauptmenge des Lösungsmittels zu entfernen, dann werden vorsichtig Diethyläther und anschliessend Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgesondert, mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, wobei man den «^,csl-Dimethyl-J-trifluoracetoxyphenylessigsäureethylester erhält. Zu einer Lösung des methylierten Esters in 50 # Alkohol/-Wasser wird die dreifache molare Menge Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wird 8 Std. bei 25 C gerührt und dann bei vermin-

o
dertem Druck und 50 C zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man den ^,oi-Dimethy1-5-hydroxyphenyl■ essigsäureethylester erhält.

Wird im Verfahren von Beispiel 4 (A) die entsprechende Menge ot,n/.-Dimethyl-3-hydroxyphenylessigsäureethylester anstelle des j5-tert.-Butylphenols eingesetzt, so erhält man den 4-(4-Chlorbutyryl) -3>-memoxy-o(,o£-dime thylphe.nylessigsäureethylester.

Wird im Verfahren von Beispiel 5 (B) die entsprechende Menge 4- (4-Chlorbutyryl) -3-memoxy-r£,<:£-dimethylphenylessigsäuree thylester anstelle des 4-(4-Chlor-l-oxobutyl)-^ol-dimethylphenylessigsäureethylesters verwendet, so erhält man das

4-/?-/²i^:-Hydroxydiphenylmethyl) -1-piper idinyl7-l-oxobu tyryJL/- ^,oC-dimethyl-^-memoxyphenylacetat. 1 Äquivalent Memoxyacetat wird mit Trifluoressigsäure behandelt. Die resultierende Lösung wird zu einem Feststoff eingeengt, dieser wird mit Natriumbicarbonatlösung verrieben, in Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man das 4~/K-/%-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinylJ-l-oxobutyrylJ-^'^-dimethylj5-hydroxypheny lace tat erhält.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 2 die entsprechende Menge 4-_/?-_j/i-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinyl7-loxobu ty17-cUjI -dime thyl- (j5 -hydroxyphenyl) -e ss igs äuree thyles ter hydrochlorid, so wird der ^-^-/^-(Hydroxydiphenylmethyl)-!- piperidinyl_:7-l-hydroxybuty3.7-^<^i o(,-dime thyl-(3-hydroxy phenyl )-essigsäureethylester erhalten, und wenn man letztere Verbindung im Verfahren von Beispiel 3 anstelle des ^~/?-/4"-(Hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidiny]L7-i_hydroxybutyl7-oi_ioldimethylphenylacetats einsetzt, so erhält man die 4-/4~-/4~- (Hydroxydiphenyle thyl) -l-piperidinyi^-l-hydroxy butyl/ ~dj>L-dimethyl-(3-hydroxyphenyl)-essigsäure»

Beispiel 9

Beispiel einer Füllung für harte Gelatinekapseln:

a) ^.,o6-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert. -butyl)-phenyl)-4-hydroxybutyl-4-piperidinmethanol 10 mg

b) Talkum 5 mg

c) Lactose 100 mg

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Das Gemisch wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver aus (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb streicht und gut mischt. Das Pulver wird in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.

Beispiel 10

Beispiel für Tabletten:

a) k -/¥-_/£- (Hydroxydiphenylme thyl) -1-piper idinyl/-1-hydroxy bu ty ]l7-A₉ o!j-dime thylpheny Ie s s igs äur eethylester 5 mg

b) Stärke Kj> mg

(c) Lactose 60 mg

(d) Magnesiums te ar at 2 mg

Das nach Vermischen von Lactose und Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren mit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Dieses Gemisch wird zu Tabletten von jeweils 110 mg verpresst.

Beispiel 11

Beispiel einer Aerosol-Lösung: Gew. %

a) ·*'/χί-Diphenyl-l- (4- (4-hydroxy-tert. -butyl .)"-

phenyl)-4-hydroxybutyl-4-piperidinmethanol 5> 0

b) Ethanol 35,0

c) Propan 6Q₃ 0

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Die Komponenten (a), (b) und (c) werden in nicht-rostende Stahlbehälter von 15 ml Inhalt eingefüllt, die mit einem Meßventil ausgestattet sind, das 0,2 g/Dosis abmisst, was einer Menge von 10 mg der neuen Verbindung (a) entspricht.

Beispiel 12

Beispiel einer Aerosol-Suspension:

a) ^~/]$-/3~ (Hydroxydipheny !methyl) -1-hydroxybutyl7-oi.,oC-dimethylphenylessigsäure 20,0 (Teilchengrösse ^JLO u)

b) Sorbitantrioleat . 0,5

c) Isobutan 79*5

Die Komponenten (a) bis (c) werden in nicht-rostende Stahlbehälter von 15 ml Inhalt eingefüllt, die mit einem Meßventil ausgestattet sind, das 50 mg/Dosis, entsprechend 10 mg der neuen Verbindung (a), abgibt.

Beispiel

Beispiel einer injizierbaren Suspension zur intramuskulären Verwendung in 1 ml-Ampullen:

Gew. %

a) -l,3L-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert. -butyl)-phenyl)-4-hydroxybutyl-h-piperidinmethanol (Teilchengrösse 4.10 jx) 1,0

b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

c) Lecithin 0,25

d) Wasser für Injektionszwecke auf 100

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Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen gefüllt, die verschlossen und 20 min bei 121 ⁰C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle enthält 10 mg/ml der neuen Verbindung (a).

Für: Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn., V.St.A

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Unsere Nr. 22 79Ι D/wl

Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

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Zusammenfassung;

Pharmazeutisch brauchbare Verbindungen der Formel

worin R, die Hydroxylgruppe oder Wasserstoff, R₂ Wasserstoff oder R, und Rp zusammen eine zweite Bindung zwischen den R, und Rp tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, η eine positive ganze Zahl von 1 bis 5, R₅ einen der Reste -CH₅, -CHgOH, -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis β Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B einzeln Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe,

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dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn FU Methyl bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.

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Claims

Patentansprüche

worin R, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, Rg Wasserstoff oder R und R₂ zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den R, und Rp tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, η eine ganze Zahl von 1 bis 5, R, einen der Reste -CRy -CH₂OH, -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens -einer der Substituenten A .oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R_ die Methylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

2. Im wesentlichen reine Verbindung der Formel

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C-R₁

?^H

worin R, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R Wasserstoff oder R-, und R₂ zusairanengenommen eine zweite Bindung zwischen den R, und R„ tragenden Kohlenstoffatomen darstellen, η eine ganze Zahl von 1 bis 5, R-, einen der Reste -CH₃, -CH₂OH, -COOH oder -COOAlkyl, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt und geradkettig oder verzweigt ist, und A und B, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeuten, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten A oder B Wasserstoff ist und einer der Substituenten A oder B kein Wasserstoff ist, wenn R^₅ die Methylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

J. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, Wasserstoff oder R.. und Rp zusammen eine zweite Bindung darstellen.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, die Hydroxylgruppe oder R und R₂ zusammen eine zweite Bindung darstellen.

5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, worin η die Zahl 3 oder 4 bedeutet.

6- Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, worin R^ den Rest -COOAlkyl bedeutet.

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7· Verbindung nach Anspruch J5 oder 4, worin FU die Carboxylgruppe bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel

C R 4

R₅

(CHa)_n-CH-

worin R^ die Hydroxylgruppe und R,- Wasserstoff oder R^, und Rp. zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den R und R_K tragenden Kohlenstoffatomen, η die Zahl J5

und R-, die Carboxylgruppe darstellen, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze.

9- okod-Diphenyl-l-(4-(4-hydroxy-tert. -butyl) phenyl) -4-hydroxybutyl-4-piperidinmethanol oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze.

4-^/4~-^/4~- (Hydroxydiphenylme thyl) -l-piperidinyiy-l-hydroxybutyl^y-oC^-dimethylphenylessigsaureethylester oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze.

11. k~/K-/J\- (Hydroxydipheny lme thyl )-l-piperidinyl7-l-hydr oxybuty^-^Ot-dimethylphenylessigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze.

12. oLdrDiphenyl-l-(4-(4-tert.-butyl-2-hydroxy-)phenyl)-4-hydroxybutyl-4-piperidinmethanol oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze.

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±J>. 4 -β-β- (Hydroxydiphenylme thyl) -1-piper idinyl/-l hydroxy butyl7-o^,oi-dime thyl- (j5 -hydroxyphenyl) -essigsäure oder deren pharmazeutisch zulässige Salze.

I^. · Pharmazeutische- Zubereitung in Form einer Dosiseinheit, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.

15· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) falls R-, einen der Reste -CH.,, -COOH oder -COOAlkyl und B Wasserstoff bedeuten, das entsprechende Keton reduziert und gegebenenfalls basisch hydrolysiert,

b) falls R-, die Hydroxymethylgruppe und B Wasserstoff darstellen, die entsprechende Ketosäure oder ihren Ester oder Hydroxysäure- oder deren Ester reduziert,

c) falls B die Hydroxylgruppe bedeutet, ein Derivat der Formel :

worin R_q Wasserstoff oder den Trifluoracetyloxyrest, R Wasserstoff oder R„ und R,_Q zusammen eine zweite Bindung an den R und R-. _Q tragenden Kohlenstoffatomen, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R,, die Methylgruppe oder den Rest -COOAlkyl darstellen, worin der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und gerad-

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kettig oder verzweigt sein kann, mit einem geringen Überschuss Thalliumtrifluoracetat in Trifluoressigsäure_, ansdiliessend mit 1 Äquivalent Bleitetraacetat in Trifluoressigsäure und 1 Äquivalent Triphenylphosphin behandelt und, falls R, -COOAlkyl bedeutet, die so erhaltene Verbindung mit R,- inlt Bortetrafluorid-ätherat in^1:i:SSoholischem Lösungsmittel umsetzt und

d) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz gewünscht wirdjdie so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure oder Base umsetzt.

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