SE448726B - Piperidinderivat - Google Patents

Description

448 726 (Nä OH CH: (II) I | | (CH2)n~CH- -ga CHS C-OH (III) N QH (Ijfls (CHz)n-C -Rs CH3 C (IV) N llDH E53 (512 >,,-cH- t-ns CH, I ovan angivna formler II, III och IV har de olika beteckningarna. n och R3 ovan angiven innebörd.

Representativa exempel på raka eller grenade alkylgrupper med 1-6 kolatomer, som här särskilt avses, är metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl och n-hexyl. 448 726 2 Föredragna föreningar enligt uppfinningen är sådana med de allmän- na formlerna III och IV, i vilka n och R3 har ovan angiven inne- börd, och kan representeras med formeln V enligt nedan.

Q? __R¿ s ~ (V) 'f 9" 52"” (ena LI-cu-Q-fi-R, - CH; I ovan angivna formel V betecknar R4 hydroxyl och R5 väte eller bildar R4 och R5 tillsammans en andra bindning mellan kolatomerna uppbärande R4 och R5, och n och R3 har den innebörd som angivits i anslutning till formel I.

Särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är sådana med formeln V, vari n betecknar 3 och av dessa föreningar föredrages i synnerhet sådana där R3 betecknar -COOH.

Uppfinningen omfattar även farmaceutiskt godtagbara salter av för- eningarna. Farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av förenin- gar enligt uppfinningen är salter av vilka som helst lämpliga oor- ganiska eller organiska syror. Lämpliga oorganiska syror är t.ex. saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyra. Lämpliga orga- niska syror omfattar karboxylsyror, såsom ättiksyra, propionsyra, glykolsyra; mjölksyra, pyrodruvsyra, malonsyra, bärnstenssyra, fu- marsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, cyklamensyra, askorbinsy- ra, maleinsyra, hydroximaleinsyra och dihydroximaleinsyra, bensoe- syra, fenylättiksyra, 4-aminobensoesyra, 4-hydroxibensoesyra, ant- ranilsyra, kanelsyra, salicylsyra, 4-aminosalicylsyra, 2-fenoxi- bensoesyra, 2-acetoxibensoesyra och mandelsyra, sulfonsyror såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra och firhydroxietansulfonsyra. Icke giftiga salter av föreningarna med ovan angivna formler bildade med oorganiska eller organiska baser ligger också inom uppfinnin- gens ram och innefattar t.ex. salter med alkalimetaller, såsom nat- rium, kalium och litium, med jordalkalimetaller, såsom kalcium och magnesium, metaller ur borgruppen 3a i det periodiska systemet. 448 726 t.ex. aluminium, organiska aminer, såsom primära, sekundära eller tertiära aminer, t.ex. cyklohexylamin, etylamin, pyridin, metyl- aminoetanol och piperazin. Salterna framställes pâ konventionellt^ sätt, t.ex. genom att behandla en förening med formeln I med en passande syra eller bas.

Representativa exempel på föreningar enligt uppfinningen är föl- jande: 4-i4-[4-(hydroxidífenylmetyl)-1-piperídinyl]-1-hydroxibutyl} -a,u-dímety1- bensenöftíksyra, 4- {s-[4-(dífenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxíbutyl} -a,a-dímetyl- bensenöttiksyru, 4- {4-[4-(dífenylmetylen)-1-píperídinyl]-1-hydroxibufylš -u,a-dímety1- bensenöttíksyrc, 4- (4-{4-(hydroxidífeny1mety1)-1-píperidíny1]-1-hydroxibutylš-a,a-dí- metyl-(3-hydroxíbensen)öttíksyro, 4-f4_[4_(hyar°x1a1feny1mefy1)_Lpiperidiny1]-1-hyamxibufyß _ a,a-dímetyl-(2-hydroxíbensen)öttiksyru, 4- íl-[4-(dífenylmetylen)-1-piperidinyl]-1-hydroxíbutylš -a,a- dímetyl-(3-hydroxíbensen)öttíksyra, 5- S4-[4-(dífenylmetylen)-1-piperidinyl]-1-hydroxipentylš -a,a- dímetylbensenöttíks§ru, ' 3-SY4-[4-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidínyl]-1-hydroxipropylš - u,a-dimetylbensenöttiksyraÅ 2-íz-[4-(bydroxifenylmetyl)-1-píperidinyl]-1-hydroxíetylš -ç,a-dime- tylbensenättiksyru, efy1-4- f»[4-(hyaroxiaafeny1mefyl)-Lpiperiainyn-Lhyaroxabufyiš - a,a-dímetylbensenucetät, ' n-penty1-4-íg-[4-(dífeny1mety1)-T-píperídínyl]-1-hydroxibutyls- à,a-Himetylbensenocetot, etyl-4--{z-[4-(difeny1mety1en)-1-piperídínyl]-1-hydroxibutyl} -a,a- dímetylbensenacetot, ' metyl-47 X4-[4-(hydroxídífenylmetyl)-1-píperidinyl]-1-hydroxibutyë} - a,m-dímetylbensenocetat, 448 726 efy1-4- (4444hydraxiaifenymefyn-Lpiperiaanyn-Lhyafoxibufyß _ a,a-dímetyl-(3-hydroxibensen)ocetut, n-propyl-4-{:4-[4-(hydroxídífeny1mety1)-1-piperidinyl]-1-hydroxi- butylš -a,a-dimetyl-(2-hydroxibensen)acetut, n-hexyl-4-{;4-[4-(dífenylmefylen)-1-piperídinyl]-1-hydroxíbutylš - a,a-dímetyl-(3-hydroxibensen)ocetof, etyl-5-{:4-[4-(difenylmetylen)-1-píperídínyl]-1-hydroxípentylš - a,a-dimetylbensenacetot, a,a-difeny1-1-(4-(4-hydroxi-text-butyl)fenyl-4-hydroxibutyl-4-piperí- dinmetonol, 1-(4-hydróxi-tert-butylfenyl)-4-(4-(difeny1mety1en)-1-píperidiny1)- butonol, 1-(4-hydroxí-terf-bufylfenyl)-3-(4-dífenylmefyl)-1-piperidínylf- proponol, äerebufyl-z- (4.[4_(hyaroxadifeny1mefy1)-1-p1per1d1ny1]-1-hya:°x1- etyl]-a,a-dímetylbensenocetct.

Föreningarna enligt uppfinningen är användbara som antihistami- ner, medel mot allergier och som bronkodilatorer och kan admini- streras i ren form eller tillsammans med lämpliga farmaceutiska bärare och kan föreligga i fast eller flytande form, såsom tablet- ter, kapslar, pulver, lösningar, suspensioner eller emulsioner.

Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras oralt, paren- teralt, t.ex. subkutant, intravenöst, intramuskulärt, intraperito- nealt,intranasa1t eller genom applicering på slemhinnor, såsom i näsan, svalget och luftrören, t.ex. i form av en aerosolspray in- nehållande små partiklar av en förening enligt uppfinningen i spray- eller torrpulverform.

Den administrerade mängden av den nya föreningen varierar med pa- tienten oçh administreringssättet och kan utgöras av vilken som helst verksam mängd. Den administrerade mängden av den nya för- eningen kan också variera inom vida gränser för att i en enhets- dos utgöra en verksam mängd av ca 0,01-20 mg/kg kroppsvikt hos patienten per dag för uppnående av den önskade effekten. Exempel- vis kan den önskade antihistamineffekten, anti-allergieffekten 448 726 och bronkodilatoreffekten uppnås genom intagning av en enhets- dos, såsom en tablett, innehållande 1-50 mg av en ny förening enligt uppfinningen intagen 1-4 gånger om dagen.

Enhetsdoserna kan vara av vilken som helst konventionell typ.

Den fasta formen kan sålunda vara en kapsel, som kan vara av or- dinär gelatintyp innehållande en ny förening enligt uppfinningen och en bärare, smörjmedel och inerta fyllmedel, såsom laktos, sackaros eller majsstärkelse. Föreningarna kan också tabletteras med konventionella tablettbaser, såsom laktos, sackaros eller majs- stärkelse i kombination med bindemedel såsom akacialim, majsstär- kelse eller gelatin, disintegrerande medel såsom majsstärkelse, potatisstärkelse eller alginsyra och ett smörjmedel, såsom stea- rinsyra eller magnesiumstearat.

Föreningarna enligt uppfinningen kan också administreras i inji- cerbara doser i form av lösningar eller suspensioner av förenin- garna i fysiologiskt godtagbara utspädningsmedel med en farmaceu- tisk bärare som kan vara en steril vätska, såsom vatten eller en olja med eller utan tillsats av emulgator och andra farmaceutiskt godtagbara adjuvantia. Som exempel på oljor för detta ändamål må nämnas petroleumbaserade oljor, animaliska, vegetabiliska eller syntetiska oljor, t.ex. jordnötsolja, sojabönolja eller mineral- olja. Vanligen föredras som flytande bärare vatten, koksaltlös- ning, vattenlösning av dextros och likartade sockerlösningar och glykoler, såsom propylenglykol eller polyetylenglykol, i synner- het för injicerbara lösningar.

För användning som aerosoler kan föreningarna enligt uppfinningen i lösning eller suspension förpackas i en aerosoltryckbehållare tillsammans med lämpliga drivmedel, t.ex. kolväten, såsom propan, butan eller isobutan tillsammans med vanliga adjuvantia som kan vara nödvändiga eller önskvärda. Föreningarna kan också administre- ras utan att stå under tryck, såsom i form av en neublizer eller atomizer.

Med uttrycket "patient" avses här att inbegripa varmblodiga djur, fåglar, däggdjur, t.ex. människor, katter, hundar, hästar, får, nötkretatur, svin, lamm, råttor, möss och marsvin.

J! "21 448 726 För att demonstrera användbarheten av föreningarna enligt upp- finningen kan nämnas att 4-{4-[Ä-(hydroxidifenylmetyl)-1-piper- idinyly-1-hydroxibutylš-Ä,ñ-dimetylbensenättiksyra med en kon- centration av 1 x 10-7 M ger en avsevärd reduktion vid histamin- inducerad muskelkontraktion på isolerat marsvin.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på olika sätt och en del av föreningarna används för att framställa andra för- eningar enligt uppfinningen såsom kommer att framgå av efterföl- jande beskrivning.

Av efterföljande text kommer att framgå att föreningarna med for- meln I kan framställas i ett steg genom reduktion av motsvarande keton eller i två steg genom reduktion av en lämplig keton och efterföljande bashydrolys allt efter önskad förening och använt reduktionsmedel, såsom är illustrerat i efterföljande reaktions- scheman. 448 726 Reaktionsschema I QÉ; 7 N 0 CH; I E | ( m2 ),,,- -Q-f-CHS CH3 (I) LïÅ1H4,B2Hg, NâBH4 , KBH4 , dëllér kufulytisk redukfion Qà 7 | ?H ?H3 (eng nn-:H-Ö-í-:Ha CHg (VII) 448 726 Reaktionsschema II Q: co... _: om ímâšs..

Amy CG »v 2.3 Ä. E fw ø E HT | -G3 V _63.. .. lö- 2:3 103.5.. | nå. ÉÉ :Gå Û M IH. na Û a _, å I... _, sz cnwwnvxawuu. »m s: »mig xflfnufluxuwä» :_10 ålu _ .Imvñ “Immz w 2: Czv :íšâ ífisïæ... .šzøoolfi 4:3 Näv šzoânw. IwrEANIWV .ö 2 _ nä ä _”. nä o z r ß coïxaumu El.. omiu . omllu/ wwféfiouox uøfi-.w omalu 443 726 10 I ovanstående reaktionsscheman I och II betecknar R6 väte eller hydroxyl, R7 väte eller bildar R6 och R7 tillsammans en andra bindning mellan kolatomerna uppbärande R6 och R7, m är ett hel- tal 3, 4 eller 5, och slutligen är alkylgruppen i föreningarna (4), (VIII) och (IX) 1-6 kolatomer och är rak eller grenad.

Reduktionen av de olika föreningarna angivna i reaktionsschema I och II med användning av t.ex. natriumborhydrid eller kalium- borhydrid utföres i ett lösningsmedel i form av en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol. När li- tiumaluminiumhydrid eller diboran användes som reduktionsmedel såsom framgår av reaktionsschema I och II, är etrar, t.ex. dietyl- eter, tetrahydrofuran eller dioxan lämpliga lösningsmedel. Dessa reduktionsreaktioner utföres vid en temperatur mellan ca O°C och âterflödestemperaturen för det använda lösningsmedlet och reak- tionstiden kan variera mellan ca 0,5 och 8 timmar.

Katalytisk reduktion kan också tillämpas vid framställning av för- eningarna enligt uppfinningen såsom framgår av reaktionsschema I och II enligt ovan med användning av t.ex. Raney-nickel, palladi- um, platina eller rodium-katalysator i ett lösningsmedel i form av en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol el- ler n-butanol eller ättiksyra eller vattenhaltiga blandningar där- av eller genom att använda aluminiumisopropoxid i isopropylalko- hol. Reduktion med användning av natriumborhydrid användes hellre än katalytisk reduktion vid framställning av t.ex. föreningarna (VIII) eller (X). När i föreningarna (I), (4) och (8) R6 och R7 bildar en dubbelbindning är det mindre lämpligt med katalytisk reduktion. Vid framställning av alkoholerna representerade av för- eningarna (XI) utgör litiumaluminiumhydrid det föredragna reduk- tionsmedlet när det använda utgângsmaterialet är endera av för- eningarna (4), (VIII) eller (IX) och diboran föredrages när ut- gångsmaterialet är föreningarna (X) eller (8). Bashydrolys av för- eningarna (VIII) för erhållande av föreningarna (X) åstadkommas på i och för sig väl känt sätt, t.ex. genom att behandla en oor- ganisk bas, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i en med vatten utspädd lägre alkohol som lösningsmedel, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller n-butanol vid återflödestemperatur under en tid mellan ca i timme och 12 timmar. w 448 726 11 c_gs IO 'f QH CH, (XII) (CHZ) 'CH- '_R1 1 I ovanstående formel XII betecknar R9 väte eller trifluorace- tyloxi, R1O väte eller bildar R9 och R1o tillsammans en andra bindning mellan kolatomerna uppbärande R9 och R10, p är ett hel- tal 3, 4 eller 5 och R11 metyl eller -C00-alkyl, där alkyldelen uppvisar 1-6 kolatomer och är rak eller grenad.

Föreningarna med formeln XII, i vilka R11 betecknar metyl och bå- de R9 och R1O betecknar väte eller R9 och R10 tillsammans bildar en andra bindning mellan kolatomerná uppbärande R9 och R10, är förut kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt. För- eningarna med formeln XII, där såväl R9 som R1O betecknar väte eller R9 och R10 tillsammans bildar en dubbelbindning mellan kol- atomerna uppbärande R9 och R10 och R11 betecknar -C00-alkyl, fram- ställes på här beskrivet sätt (se föreningarna VIII i reaktions- schema II). Föreningarna med formeln XII, vari R9 betecknar tri- fluormetylacetyloxi, framställes genom behandling av en keton med formeln C-OH xm eflß H2 hfcëgç-R” CH; 448 726 12 i vilken R12 betecknar metyl eller -C00-alkyl och q är ett hel- tal 3, 4 eller 5, med trifluorättiksyraanhydrid under ca 2-6 timmar vid en temperatur av ca 0-25°C under omröring och efter- följande katalytisk reduktion med användning av t.ex. platinaoxid i metanol och 1 atmosfär vätgastryck i en Paar-apparat för upp- tagning av en ekvivalent mängd väte.

De som utgângsföreningar använda ketonföreningarna, dvs i reak- tionsschema I föreningarna (I), i reaktionsschema II föreningar- na (4) och (8) och föreningarna med formeln XIII framställes ge- nom alkyleríng av ett substituerat piperidinderivat med formeln Q§D= C““R1a (XIV) 14 N H med en6)-haloalkylsubstituerad fenylketon med formeln P f* halo-(CH2)z-¿- -Ris w wa (xv) i vilka R13 betecknar väte eller hydroxyl, R14 betecknar väte eller RT3 och R14 tillsammans bildar en andra bindning mellan kolatomerna uppbärande R13 och R14, halo betecknar en halogen- atom, såsom klor, brom eller jod, W betecknar väte eller-ß-met- oxietoximetyl-O (memoxi), Z är ett heltal 1, 2, 3, 4 eller 5, R15 betecknar metyl eller -C00-alkyl, där alkyldelen uppvisar 1-6 kolatomer och är rak eller grenad. När R15 betecknar -COOH, åtföljs alkyleringsreaktionen av bashydrolys. När A betecknar 448 726 13 hydroxyl i ketonföreningarna (I) (4) eller (8), åtföljs alkyle- ringsreaktionen av en spjälkning av memoxigruppen. Alkylerings- reaktionen utföres i ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis i närvaro av en bas och eventuellt i närvaro av en katalytisk mängd kaliumjodid under ca 4-120 timmar och vid en temperatur mel- lan ca 70°C och âterflödestemperaturen för det använda lösnings- medlet. Lämpliga lösningsmedel för alkyleringen omfattar alkoho- ler, såsom metanol, etanol, isopropylalkohol eller Q-butanol, ketoner såsom metylisobutylketon, kolväten såsom bensen, toluen eller xylen, halogenerade kolväten såsom klorbensen eller mety- lenklorid eller dimetylformamid. Lämpliga baser för alkylerings- reaktionen omfattar oorganiska baser, t.ex. natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kaliumbikarbonat eller organiska baser såsom trialkylamin, t.ex. trietylamin eller pyridin eller kan ett över- skott av en förening med formeln XIV användas. Bashydrolysen av föreningarna, i vilka R15 betecknar -C00-alkyl, för erhållande av motsvarande föreningar, i vilka R15 betecknar -COOH, åstadkom- mes genom att behandla med en oorganisk bas, såsom natriumhydr- oxid, i ett lösningsmedel i form av en utspädd lägre alkohol, så- som metanol, etanol, isopropylalkohol eller 3-butanol vid återflö- destemperatur under ca j - 12 timmar.

Föreningarna med formeln XIV, vari såväl R13 som R14 betecknar vä- te och R13 betecknar hydroxyl och R14 väte, finns kommersiellt tillgängliga. Föreningarna med formelm XIV, i vilka R13 och R14 bildar en andra bindning mellan kolatomerna uppbärande R13 och R kan framställas genom dehydratisering av motsvarande förening, i vilken R13 betecknar hydroxyl, på i och för sig allmänt känt sätt. 14' Föreningarna med formeln XV, i vilka W betecknar väte, framstäl- les genom omsättning av en lämplig rak eller grenad lâgalkyl-C1_6- ester av “HM-dimetylfenylättiksyra, av känt slag eller framställd på känt sätt, med en förening med formeln XVII, i vilken halo och 2 har ovan angiven betydelse under de allmänna betingelserna som gäller för en Friedel-Crafts-acylering. Reaktionen utföres i ett lösningsmedel såsom koldisulfid, tetrakloretan eller nitrobensen, varvid koldisulfid föredrages som lösningsmedel. Reaktionstiden varierar mellan ca å och 8 timmar, företrädesvis mellan 3 och 5 timmar, och reaktionstemperaturen varierar mellan ca 0-25°C. 448 726 14 o naio- (cnz) z-É-halo (xvxx) Föreningarna med formeln XVII finns tillgängliga kommersiellt el- ler kan framställas enligt i och för sig kända metoder. Förenin- gen med formeln XVI, i vilken R15 betecknar metyl, finns också tillgänglig kommersiellt (Aldrich). Föreningarna med formeln XVI, i vilka R15 betecknar -C00-alkyl, framställes genom behandling av en varm lösning av en lämplig rak eller grenad alkyl-C1_6-es- ter av 3-trifluoracetoxifenylättiksyra i dimetoxietan med en bas, såsom natriumhydrid, under kvävgasatmosfär och efterföljande till- sats av metyljodid i dimetoxietan till blandningen under en period av ca 20 minuter. Blandningen underkastas därefter âterflödeskok- ning under ca 3 timmar och koncentreras därefter för avlägsnande av större delen lösningsmedel, varefter dietyleter och därefter vatten försiktigt tillsättes. Det organiska skiktet avskiljes, extraheras med eter, torkas över magnesiumsulfat och destilleras för erhållande av ifrågavarande ester av(ÅfiK-dimetyl-3-trifluor- acetoxifenylättiksyra. Till en lösning av den metylerade estern i en blandning av lika delar alkohol och vatten sättes tredubbla molara mängder kaliumkarbonat. Lösningen omröres vid ca 25°C un- der ca 8 timmar och koncentreras därefter till en halvfast massa vid reducerat tryck vid ca 50°C och efter kylning tillsättes vat- ten och blandningen neutraliseras med utspädd saltsyra och extra- heras därefter med eter. Eterextraktet torkas över magnesiumsul- fat, filtreras och koncentreras för erhållande av ifrågavarande ester av 3-hydroxi-DUM-dimetylfenylättiksyra. Estrarna av trifluor- acetoxifenylättiksyra är av känt slag eller kan framställas på känt sätt, t.ex. ur m-hydroxifenylättiksyra. Exempelvis skyddas hydroxylgruppen genom behandling med trifluorättiksyraanhydrid, varefter den skyddade fenolsyran kan behandlas med t.ex. ett över- skott av en passande lägre alkohol i närvaro av en liten mängd mineralsyra, t.ex. svavelsyra, under âterflöde.

Exemgel 1 (X¿Ä-difenyl-1-¿Ä-(4-hydroxi-tert.-butyl)fenyl]-4-hydroxibutyl- -4-piperidinmetanol En suspension av 2,15 9 (0,0038 mol) etyl-4-í4-¿Ä-(hydroxidife- nylmetyl)-1-piperidinylj-1-hydroxibutyl}-dffl-dimetylbensenacetat gl 15 448 726 i 50 ml tetrahydrofuran sattes långsamt till en suspension av 0,7 g (0,0184 mol) litiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydrofuran under kvävgasatmosfär under omröring i sådan takt, att skumbild- ningen blir måttlig. Blandningen omrördes och upphettades till kokning under ca 3 timmar, varefter 30 ml tetrahydrofuran till- sattes. Blandningen fick koka under återflöde under 4 timmar och fick sedan stå över natten (ca 16 timmar). Under omröring av bland- ningen under kvävgasatmosfär tillsattes försiktigt 2 ml vatten åtföljt av 2 ml 10%-ig natriumhydroxidlösning, 2 ml vatten och 4 g natriumsulfat. Blandningen värmdes till 50-55°C och omrördes under 45 minuter, filtrerades och det fasta materialet tvättades med tetrahydrofuran. De kombinerade filtraten indunstades i vakuum och återstoden omkristalliserades ur etanol för erhållande ava&¿¿- -difenyl-1-[Ä-(4-hydroxi-tert.-butyl)fenyl]-4-hydroxibutyl-4-pi- peridinmetanol med smältpunkten 134-136°C.

Exemgel 2 Ety1-4-{4-¿71- (hydroxidifenylmef-.yn -1 -piperidinylj -1 -nyaroxibucyß - -dflñ-dimetylbensenacetat-hydroklorid En lösning. av 5,64 g (o,o1 mel) etyl--i-'ffz-ßx-(hyaroxiaifenylme- . tyl) -1 -pipeIidinyJJ-1 -oxobutylg -flflš-dimetylbensenacetat-hydro- klorid i 200 ml absolut etanol och 50 ml metanol och 0,5 g plati- naoxid underkastades hydrering vid ca 50 psi under ca 1 timme, tills IR-spektrat inte längre visade någon förekomst av en keton- karbonylfunktion. Lösningen filtrerades och filtratet koncentre- rades kvarlämnande en rest, vilken omkristalliserades ur butanon och metanol-butanon för erhållande av etyl-4-{4-[Ä-(hydroxidife- nylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxibutyl}-Old-dimetylbensenacetat- -hydroklorid med smältpunkten 185-187°C.

Exempel 3 ' 4-{4-[Ä-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxibutyl3-ø}1- -dimetylbensenättiksyra Till en lösning av 0,6 g etyl-4-í-4-[Ã-(hydroxidifenylmetyl)-1-pi- peridinyl]-1-hydroxibutyl}-Piøkdimetylbensenacetat i 20 ml abso- lut etanol sattes 10 ml av en 50%-ig lösning av natriumhydroxid.

Blandningen fick koka under återflöde under 3§ timme och koncent- rerades till en fast massa, varefter en minimimängd metanol till- räcklig för att lösa upp återstoden tillsattes. 10%-ig HCl till- 448 726 16 sattes, tills ett pH 7 uppnåtts, varefter metanolen avlägsnades genom indunstning och 25 ml vatten tillsattes. Den resulterande fällningen omkristalliserades ur metanol-butanon för erhållande av 4-{4-[Ã-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxibutyfl}- -M,n-dimetylbensenättiksyra med smältpunkten 195-197°C.

Exemgel 4 zÅ;Ã-difenyl-1-LÃ-(4-tert.-butyl-3-hydroxi)fenyl]-4-hydroxibutyl- -4-piperidinmetanol En blandning av 0,1 mol 4'-tert.-butyl-4-[Ã-(hydroxi-difenylmetyl)- -piperidinyl]-butyrofenon i 30 ml trifluorättiksyraanhydrid omrör- des under 4 timmar vid 0°C, koncentrerades till en fast återstod och reducerades därefter pâ katalytisk väg i en Paar-apparat med användning av platinaoxid i 20 ml metanol, tills en ekvivalent mängd väte upptagits för erhållande av1%-(p-tert.-butylfenyl)-4- -(Å-trifluormetylacetoxi4Ä-fenylbensyl)-1-piperidinbutanol, som be- handlades med ett svagt överskott av tallium-trifluoracetat i 50 ml trifluorättiksyra vid 72°C under 3 timmar, varefter 1 ekvivalent blyacetat i 10 ml trifluorättiksyra tillsattes. Blandningen omrör- des under 30 minuter och därefter tillsattes 1 ekvivalent trifenyl- fosfin. Omröringen fortsatte under 30 minuter och därefter avlägs- nades överskottet av lösningsmedel vid reducerat tryck. Kall och utspädd (6N) saltsyra (15 ml) tillsattes och blandningen filtre- rades. Filtratet gjordes alkaliskt med användning av 10%-ig natri- umhydroxidlösning och löstes upp i en minimal mängd etanol. Lös- ningen fick koka under återflöde under 4 timmar, neutraliserades sedan med utspädd HCl, koncentrerades, extraherades med toluen, torkades, filtrerades och koncentrerades för erhållande av ñ¿ñ-di- fenyl-1-ÅÃ-(4-tert.-butyl-3-hydroxi)fenyl-4-hydroxi7-butyl-4-pi- peridinmetanol.

ExemEel 5 Etyl-4-{4-¿Ã-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxibutyl}- -0É0Fdimetyl-(3-hydroxibensen)acetat (A) Till 700 ml koldisulfid innehållande 36,5 g (0,254 mol) 4-klor- butyrylklorid sattes 74,5 g (0,56 mol) aluminiumklorid under omrö- ring vid -10°C. Omröringen fortsatte under ca 15 minuter vid ca 25°C och därefter kyldes blandningen till 5°C och 48,4 g (0,294 mol) etyl-ÜLM-dimetylfenylacetat i 100 ml koldisulfid tillsattes. 448 726 17 Reaktionsblandningen omrördes på isbad under 3} timme och omrör- des därefter under 15; timme vid 2s°c och näilaes sedan 1 en ' blandning av HCl och isvatten och extraherades med kloroform.

Extraktet tvättades med natriumkarbonatlösning, vatten och mät- tad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades under bildning av fast etyl-4-(4-kloro-1-oxobutyl)- ,X- -dimetylfenylacetat.

(B) En blandning av 4,5 g (0,0163 mol) 4-(0L0¥difenyl)piperidin- metanol, 6,1 g (0,0205 mol) etyl-4-(4-kloro-1-oxobutyl%dAñ~dime- tylfenylacetat, 5 g (0,05 mol) kaliumbikarbonat och 0,05 g kalium- jodid i 50 ml toluen omrördes och fick koka under âterflöde under 72 timmar och filtrerades därefter. Eter och därefter eterhaltig väteklorid sattes till filtratet och den resulterande fällningen uppsamlades och omkristalliserades flera gånger ur metanol-buta- non och butanon för erhållande av etyl-4-í4-[Ã-(hydroxidifenylmetyl)- -1-piperidinyl]-1-oxobutylï-WWW-dimetylbensenacetat-hydroklorid med smältpunktem 205,5 - 2os°c.

(C) När vid tillvägagångssättet enligt exempel 4 en passande mängd etylf4~âÄ*ÄÄ-(UFÜUKÜÜÜHWÜWÉIÜ'ïääšridinylf-1-oxobutylš-9ßW-di- metylbensenacetat framställt ur hydrokloridsaltet erhållet under (B) ersatt 4'-tert.-butyl-4-[Ã-(hydroxidifenylmetyl)piperidinylf- -butyrofenon erhölls etyl-4-{4-ÄÄ-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperi- dinyly-1-hydroxibutylš-9LVFdimetyl-(3-hydroxibensen)acetat.

Exempel 6 zty1-4-{3-¿Z-(hyaroxiaifenylmefiyi)-1-piperiainyij-1-hyar°mipr0py13- -0\, ñ-dimetylbensenacetat När vid tillvägagångssättet i exempel 5(A) en avpassad mängd 3- -klorpropionylklorid fick ersätta 4-klorbutyrylklorid erhölls etyl- -4-(3-kloro-1-oxopropyl)-Vflñëdimetylfenylacetat.

När vid tillvägagångssättet i exempel 5(B) en avpassad mängd 4- -(difenylmetylen)piperidin fick ersätta 4-GÄAÅ-difenyl)piperidin- metanol och en avpassad mängd etyl-4-(3-kloro-1-oxopropyl)-0$fl- -dimetylfenylacetat fick ersätta etyl-4-(4-kloro-1-oxobutyl)-flLø- -dimetylfenylacetat erhölls etyl-4-§3-[Ã-(difenylmetylen)-1-pi- peridinylz-1-oxopropylš-Å,Ä-dimetylbensenacetat-hydroklorid.

När vid tillvägagângssättet enligt exempel 2 en avpassad mängd 448 726 18 etyl-4-í3-ÄÄ-(difenylmetylen)-1-piperidinylj-1-oxopropylš-0LH- -dimetylbensenacetat-hydroklorid ersatte etyl-ll-ífl-Û-(hydroxidi- fenylmetyl)-1-piperidinylf-1-oxobutylš-VÉÄ-dimetylbensenacetat- -hydroklorid erhölls ety1-4-í3-[Ä-(hydroxidifenylmetyl)-1-pipe- ridinyl]-1-hydroxipropylš-ñ,M-dimetylbensenacetat-hydroklorid.

Exempel 7 Ett representativt exempel på en komposition för hårda gelatin- kapslar är följande: (a) anq-aifeny1~1-¿Å-(4-nydroxi-tert.-butyl)- fenyl]-4-hydroxibutyl-4-piperidinmetanol 10 mg (b) talk s mg (c) laktos _ 100 mg Massan bereddes genom att först mata torra pulver av komponenter- na (a) och (b) genom en finmaskig sikt och blanda dem väl. Pulv- ret fylldes sedan pâ hårda gelatinkapslar med en nettoviktfyll- ning av 115 mg per kapsel.

Exempel 8 Ett representativt exempel på en komposition för tabletter är följande: (a) etyl-4-â4-[Ã-(hydroxidifenylmetyl)-1- -piperidinyl2-1-hydroxibutylï -VÜM- -dimetylbensenacetat 5 mg (b) stärkelse 43 mg (c) laktos 60 mg (d) magnesiumstearat 2 mg Ett granulat bereddes genom att blanda laktosen med komponenten (a) och en del av stärkelsen och detta granulerades med stärkel- sepasta och torkades, siktades och blandades med magnesiumsteara- tet. Blandningen pressades till tabletter vägande 110 mg vardera.

Exempel 9 Ett representativt exempel på en komposition för en aerosollös- ning är följande: Ü 448 726 19 Viktprocent (a) fi;A-aifeny1-2-¿š-(4-hyaroxi-tert.-butyi)- feny1_7-4-nydrox1buty1-4-piperidinmetanol s , o (b) etanol 35,0 (c) propan 60 , o O Komponenterna (ä), (b) och (c) förpackades på rostfria behålla- re rymmande 15 ml utrustade med en doseringsventil för att kun- na dosera 0,2 g per dos motsvarande 10 ml av den nya föreningen (a). 0 Exempel 10 Ett representativt exempel på en komposition för en aerosolsus- pension är följande: (a) 4-í4-[Ã-(hydroxidifenylmetyl)-1-piperi- dirny Ü-1-hydroxibutyl3 -fi M-dimetyl- Viktprocent bensen-ättiksyra (partikelstorlek <10 p) 20,0 (b) sorbitantrioleat 0,5 (c) isobutan 79,5 Materialen (a) - (c) förpackades på rostfria behållare rymmande 15 ml försedda med en doseringsventil avsedd att kunna dosera 50 mg per dos motsvarande 10 mg av den nya föreningen (a).

Exempel 11 Ett representativt exempel på en injicerbar suspension är följan- de: 1 ml ampull för intramuskulär injektion.

Viktprocent (a) °fl,v\-aifenyi-1-ßz-(4-hydrox1-teru.-buty1) - fenylz-4-hydroxibutyl~4-piperidinmetanol 1,0 (partikelstorlek <10}n (b) polyvinylpyrrolidon (molekylvikt 25 000) 0,5 (c) lecitin 0,25 (d) vatten för injicering, kompletterande mängd upp till 100,0 Komponenterna (a) - (d) blandades, homogeniserades och fylldes på 1 ml ampuller, som tillslöts och placerades i autoklav under 20 minuter vid 121°C. Varje ampull innehöll 10 mg per ml av den nya föreningen (a). -hade följande sammansättning i mmol: NaC1 448 726 20 Försöksraggort Hanmarsvin, 290-800 g, dödades genom cervikaldislokation. Ett stycke av ileum, 20 cm långt, avlägsnades från marsvinet och placerades i en skål innehållande Tyrodes lösning. Ileumstycket bands sedan upp i båda ändar infördes i ett organbad på 25 ml, med ena änden av muskeln bundet till en muskelhållare och andra änden ansluten till en Grass_FT03 kraftförskjutningsom- vandlare kopplad med silverfjädrar för upptecknande av isotorisk sammandragning. Tyrodes lösning i organbadet hölls vid 37°C och bubblades med en blandning av 95 % syre-5.% koldioxid och 136,89; KCl 2,68; CaCl2 1,80; MgC12 1,05; NaH2P04 0,42; NaHC03 11,90 och dextros 5,55. Ileumremsan insattes med en begynnelsespänning på 0,5 g och tilläts anta jämvikt under minst 30 minuter före påbörjande av försöken.

Undersökningen av svaret på doser genomfördes genom kumulativ tillsats av antagonisten (histamin) till organbadet. Enligt ett allmänt förfarande följdes en initiell dos-svarstest av ett andra försök vilket betraktades som kontrollförsök som kontroll.

Sedan kontrollförsöket slutförts beträffande histamindossvaret inkuberades remsan under 50 minuter med en bärare (etanol, 25/ul/25 ml bad). Förening I, mf(p-tert-butylfegyl)-4-( K-hydroki- -Mfenylbensyl)-1-piperidinbutanol (3,162 x 10 mol) och före- ning n: , 4-[4-/3- (hyaroxiaifenylmecyl) -1-p1per1ain7-1 -hyaroxibutyfl- K,°<-dimetylbensenättiksyra (10'7 mol).'Denna tidsperiod visade sig tillräcklig för att ge fullständig antihistamineffekt för förening I. Histámindossvarsförsöket skedde i närvaro av prov-' föreningarna.

Efter fullföljande av histamindossvarsförsöket tvättades vävna- den omedelbart två gånger med färsk Tyrodes lösning med använd- ning av 180 ml för varje tvättning och med ytterligare tvättning 15 minuter senare. Den kvarvarande antihistamineffekten i den behandlade ileum utvärderades genom att vävnaden utsattes för histamin 30, 60, 90 och 120 minuter senare, med samma mängder Tyrodes lösning för tvättning omedelbart och 15 minuter efter varje histamindossvarsförsök. Q ' 448 726 21 Graden av ändring av histamindossvaret uttryckes som ett dosför- _ hållande, beräknat ur EDSO-förhållandet (den koncentration som krävs för att 50 % av maximala sammandragningssvaret). Konstanten k1 för association och kz för dissociation bestämdes enligt den ekvation som beskrives av Paton och Rang: -k t P=1>.e2 där Pt och Pe är den del av receptorn som upptages av antago- nisten vid tiden t och vid jämvikt och kan bestämmas med följan- de förhållande p = (dosförhâllandet -1)/dosförhållandet. kz kan således bestämmas grafiskt ur lutningen på en linje uppritad med p i förhållande till t på ett semi-log-papper. Jämviktskonstan- ten, Ke = X/(dosförhâllandet -1) där X är koncentrationen anta- gonist. Konstanten k1 beräknas därefter ur förhållandet k k1 = É-. pA2 värdet beräknas därefter genom omvandling e pA2 = -log Ke. För beräkning av dosförhållandet korrigerades varje förskjutning av histamindossvarskurvan erhållen med provläkemedlen för förskjutning erhällen av bäraren (etanol).

Provföreningar Förening I och förening II användes för undersökningen. Båda föreningarna användes som en lösning av 10 pmol/ml i etanol och utspäddes till önskad styrka för användning.

Statistisk analys _ Data presenteras som standardmedelfelet (t S.E.). Students t-test användes för att jämföra signifikansen hos differenserna.

En sannolikhet på mindre än 0,05 ansågs statistiskt signifikant.

Tabell 1 visar konstanterna för association (k1) och dissocia- tion (kz), jämviktsdissociationskonstant (ke) och pA2-värden.

Rangordningen för k1 och kz är förening II och förening I. pA2-värdena för förening I och förening II är respektive s,sa I o,os (x I s.s., n=s) och s,a2 1 o,o9 (n=s). saiunaa associeras och dissocieras förening II snabbare än förening I. 4 'n 448 726 _22 Tabell Kinetiska och jämviktskonstanter för histamin antagonister med förening I och förening II på isolerad marsvins- ileum Parametrar Medelvärde 1 SE, n=5 Förening I Förening II 1 Medelvärde É SE, n=5 1 k1 1111411' 1 11,07 i 0,161 x 106 14,73 i 2,84) x 106 k2(m'1) ' <1,s2 i o,1a1 x 1o'3 12,31 1 1,591 X 1o'2 xe(n) (1,s3 1 0,11) X 1o'9 (s,21 1 1,12) x 1o'9 pAz 8,83 i 0,05 8,32 i 0,09 k och k Associations- och dissociationskonstanter hos 1 2 g antagonister med receptorn Ke - Dissociationskonstanter hos antagoníster vid :m2 = jämvikt -log Ke 'C á)-

Claims (6)

23 448 726 Patentkrav

1. Piperidinderivat med formeln Q C_ -1 [%ïíR2 N on cs 9G 1 vilken R1 betecknar hydroxyl, R2 betecknar väte eller R1 och R2 tillsammans bildar en andra bindning mellan kol- atomerna uppbärande R1 och R2, n betecknar 3, 4 eller 5, R3 betecknar -CHZOH, -COOH eller -COOalkyl, där alkyl- gruppen uppvisar 1-6 kolatomer och är rak eller grenad, samt farmaceutiskt godtagbara salter och enskilda optiska isomerer därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att aan utgöres av a,u-aifeny1-1~¿f4-(4-hyarox1-tert-buty1)- fenyl_7-4~hydroxibuty1-4-piperidinmetanol eller ett farma- ceutiskt godtagbart salt därav. °

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-4-{Ä-1f4-(hydroxidifenylmetyll-1- -piperidinyl;7-1-h&droxibutyl}-u,u-dimetylbensenacetat eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-{4-Åf4-(hydroxidifenylmetyllr1-piperi- dinyl;7-1-hydroxibuty¥}-u,u-dimetylbensenättiksyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av u,a-difenyl-1-¿f4-(4-tert-butyl-2- -hydroxi)fenyl;7-4-hydroxibutyl-4-piperidinmetanol eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav. 448 726 24

6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 4-(4-_/__4-(hydroxidifenyImetyU-P -piperiaipyljfl -nyaroxibutylj -a , 1-aimety1- (a-nyaroxi- bensemättiksyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.