JP2610718B2 - Ｎ−置換トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンおよびこれを含む薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、腸の自動運動性障害の
治療のために有用な、Ｎ−置換４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジンに係わり、特に、下記一般式（I)のＮ−置換４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン、およびその鉱酸または有機酸
との塩：

【０００２】

【化８】 ［但し、Ａは、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ；ここで、−Ｅ
−は炭素原子数２−４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン
基、−Ｇは、ヒドロキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキ
シ−モノ置換ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルコキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−ジ置換ナフチ
ル；またはメチレンジオキシ置換ナフチルの群から選ば
れた基、−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−、但し−Ｑ−
は炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖アルキレン
基、−Ｍは、ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルコキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−モノまたはジ
置換ナフチルまたはメチレンジオキシ置換ナフチル；ピ
リジル；および（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−ピリジルの群
から選ばれた基］に関する。

【０００３】

【従来の技術】ＧＢ−Ａ−８８１８９４には、鎮痙性、
ＣＮＳ抑制および鎮静活性を有する、下記一般式の１−
アロイルアルキル−４−アリ−ル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジンが開示されている。

【０００４】

【化９】 （但し、ＡｒおよびＡｒ´はホロフェニル、アルコキシ
フェニル、ジメトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、
チエニル、トリフルオロメチルフェニルまたはアルキル
フェニル基、Ａｌｋは炭素原子数３−６のアルキレン鎖
である）ベルギ−特許、ＢＥ−８３７８７８には、中間
体として、下記一般式のテトラヒドロピリジン、

【０００５】

【化１０】 ［但し、Ａｒは、任意に、アルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ＣＦ₃ のうちの１またはそれ以上で置換されたア
リ−ル基を示し、Ｒ₁ はなかんずく、下記の基、

【０００６】

【化１１】 （但し、ｎは１、２、３または４を示し、Ｘは水素原子
又はハロゲンを示す）］が開示されている。

【０００７】フランス特許、ＦＲ−１４２１２０８に
は、下記一般式のテトラヒドロピリジン誘導体、

【０００８】

【化１２】 （但し、なかんずく、Ａｒは、任意にトリフルオロメチ
ルで置換されたフェニル基；Ｒ₁ 、Ｒ₂ は単結合基、Ｘ
は炭素原子数２または３のアルキレンまたはアルケニレ
ン、Ｚは単結合基または−ＣＨ₂ 、−ＣＨ（ＯＨ）−，
−ＣＯ−、または−ＣＨ（アルキル）−、Ｒ₃ はｍ−ま
たはｐ−置換基、Ｒ₄ およびＲ₅ は水素原子または置換
基を示す）が開示されている。

【０００９】これらの化合物は、精神作用剤、低温症
剤、制吐剤、麻酔増強剤として記載されている。

【００１０】ドイツ特許出願ＤＥ−Ａ−２９０４８２６
には、下記一般式のテトラヒドロピリジン、

【００１１】

【化１３】 （但し、Ｘは水素原子または塩素原子、Ｒは水素原子、
アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル−アルキ
ルから選ばれるもの）からなり、食欲不振誘発性を有
し、うつ病の治療にも有効なものが開示されている。

【００１２】ヨ−ロッパ特許出願、ＥＰ−Ａ−０００６
０１７６には、下記一般式の４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン、

【００１３】

【化１４】 （但し、Ｒは、シアノ、アセチル、炭素原子数３−７の
シクロアルキルを示し、Ａｌｋは炭素原子数１−４の直
鎖または枝分れ鎖アルキレン基およびその塩）であっ
て、食欲不振誘発性を有するものが開示されている。

【００１４】英国特許ＧＢ−２０８３４７６には、下記
一般式の４−アリ−ル−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン誘導体、

【００１５】

【化１５】 （但し、Ａｒは特に−ＣＦ₃ で置換されたフェニル基、
Ｒはナフチル）が、精神作用剤として開示されている。

【００１６】ヨ−ロッパ特許出願、ＥＰ−Ａ−０１０３
８１には、下記一般式のトリフルオロメチルフェニルテ
トラヒドロピリジン、

【００１７】

【化１６】 （但し、Ｒはピリジル、ピリジル−３−オキシド、また
はナフチル［（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル基で置換されたも
の、または非置換のもの］、Ａｌｋは炭素原子数２−４
の直鎖または枝分れ鎖アルキレン基）であって、食欲不
振誘発性を有するものが開示されている。

【００１８】最後に、ＷＯ−Ａ−８９０５７７９には、
下記一般式のＮ−アルキニル−テトラヒドロピリジン、

【００１９】

【化１７】 （但し、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は水素原子またはアルキル
基、またはＲ₂ 、Ｒ₃ が一緒になって別の結合を表すも
の、Ｒ₄ はハロゲン原子、−ＣＦ₃ またはアルキル基）
であって、胃腸粘膜保護作用を有し、胃潰瘍の防止、治
療に有用なものが開示されている。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、Ｎ−置換ト
リフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジン（一般
式Ｉ）が、哺乳類において腸の自動運動性を向上させ、
抗便秘作用を有するとともに、良好な抗うつ病作用を有
することを見出だした。

【００２１】

【課題を解決するための手段】なお、本発明で、（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルキルおよび（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシと
は、炭素原子数１−４の直鎖または枝分れ鎖アルキルま
たはアルコキシ基を意味するものであり、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、および
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等であり、このうち、メチル基およびメトキシ基
が特に好ましい。

【００２２】また、「置換ナフチル」とは、５−、６
−、７−、８−の位置にて１または２個の置換基を有す
る１−ナフチル、または２−ナフチルを意味する。

【００２３】本発明の一般式Ｉの化合物の塩は、鉱酸ま
たは有機酸とによる薬学的に許容しうる付加塩、塩素酸
塩、くえん酸塩、マレ−ト、タルトレ−ト、フマレ−
ト、グルコネ−ト、メタスルホネ−ト、２−ナフタレン
スルホネ−ト等、および一般式Ｉの化合物の分離または
結晶化を容易にする鉱酸または有機酸とによる酸付加
塩、例えばピクレ−ト、オキサレ−ト等、の双方を含
む。

【００２４】本発明で好ましい化合物は、Ａが−Ｅ−Ｇ
（但し、−Ｅ−は、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、但しこの水素
原子の一つはメチルで置換してもよい）であり、−Ｇ
が、１または２個のヒドロキシまたはメトキシ基、また
は２個のメチル基で置換されたナフチルで表される一般
式Ｉの化合物である。

【００２５】本発明で好ましい化合物は、Ａが−Ｌ−Ｍ
（ここで−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−、但し−Ｑ−
は−ＣＨ₂ −または−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−）、−Ｍが上記
に述べたもの）で表される一般式Ｉの化合物である。

【００２６】この後者のグル−プで特に好ましい化合物
は、−Ｍがナフチル；ヒドロキシ、メトキシまたはメチ
ル−モノまたはジ置換ナフチル；またはピリジルから選
ばれるものである。

【００２７】本発明の一般式Ｉの化合物およびその塩の
一般的製造方法は、以下の方法からなる。

【００２８】すなわち、下記構造式（II）の４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン、

【００２９】

【化１８】 を、下記構造式（III)、 Ｘ−Ａ （III) （但し、Ａは請求項１と同じ、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素
または適当な脱離基、例えばメタンンスルホネ−ト、ｐ
−トルエンスルホネ−ト）と、有機溶媒中で反応させる
ことからなる。

【００３０】有機溶媒としては、低級アルカノ−ル、例
えばエタノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、ｎ−ペンタノ−ルが
好ましい。しかし、他の溶媒、例えばヘキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ピリジン等を用いることもできる。

【００３１】反応は、少なくとも等モル量の塩基性縮合
剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩（例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、第３アミン、例えばト
リエチルマミン）の存在下でおこなわれる。

【００３２】反応温度は室温から２００℃で行うことが
できる。

【００３３】一般に、反応は８０−１５０℃の温度で４
または５時間で完了する。この得られた最終製品は従来
と同様に行われ、これは適宜、適当な有機酸または無機
酸を用いて付加塩に変換してもよい。

【００３４】遊離塩基の付加塩への変換は、遊離塩基を
不活性有機溶媒、例えば低級アルカノ−ル（例えばエタ
ノ−ル、イソプロパノ−ル）、エ−テル（例えばジメト
キシエタンまたはイソプロピルエ−テル）、エステル
（例えばエチルアセテ−ト）、または脂肪族または芳香
族炭化水素（例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン）中
で、任意の酸で処理することにより容易に達成すること
ができる。

【００３５】Ａが、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ［但し、−
Ｇ、−Ｌ−、−Ｍは上記と同じ、−Ｅ−は、−Ｒ−ＣＨ
₂ −（Ｒは炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖アル
キレン基）］の上記一般式 (I)の化合物を得たい場合
は、下記一般式（IV）の化合物を還元し、

【００３６】

【化１９】 （但し、−Ｔは−Ｒ−ＣＯ−Ｇまたは−Ｑ−ＣＯ−Ｍ
（ここで、−Ｒ−、−Ｑ−、−Ｇおよび−Ｍは上記と同
じ）所望により、得られた製品を対応する酸付加塩に変
換する。

【００３７】Ａが、−Ｅ−Ｇ（但し、−Ｅ−は、−ＣＨ
₂ −Ｒ−）の上記一般式 (I)の化合物を得たい場合は、
カルボニル基のメチレン基への還元は、公知の任意の方
法でおこなうことができる。

【００３８】例えば、一般式（IV) のカルボニル化合物
を、２０−４０％塩酸水溶液中（必要に応じ、水混和性
または非混和性有機溶媒の存在下で）、還流温度で、過
剰の亜鉛アマルガムで処理する、またはガス状塩化水素
を含む有機溶媒中で過剰の亜鉛アマルガムで処理するク
レンメンセン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ）還元法；一般式
（IV) のカルボニル化合物を、ヒドラジンまたはヒドラ
ジン水和物で処理し、得られたヒドラゾンを、高沸点グ
リコ−ル中、ＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で、１５０
−２００℃に加熱して分解するか、または一般式（IV)
のカルボニル化合物をｐ−トルエンスルホニルヒドラジ
ンと反応させ、対応するｐ−トルエンスルホニルヒドラ
ゾンに変換させ、ついで得られた製品を、文献、Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７１，９３，ｐ．１７９
３以降に記載されている方法により、ＮａＢＨ₄ または
ＮａＢＨ₃ ＣＮで還元するウルフ−キスナ−またはハン
グ−ミンロン（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ；Ｈｕａｎ
ｇ−Ｍｉｎｌｏｎ）還元法を採用することができる。

【００３９】反対に、Ａが−Ｌ−Ｍの上記一般式 (I)の
化合物を得たい場合は、カルボニル基を第２アルコ−ル
へ還元は、公知の方法、水素化アルミニウム、例えば水
素化イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ア
ルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄ ）、またはリチウム
および水素化トリアルコキシアルミニウム、水素化ボロ
ンナトリウム、水素化ボロン亜鉛、リチウムおよび水素
化トリアルキルボラン、その他の同様な水素化物であっ
て、他の官能基に悪影響を及ぼすことなくカルボニル化
合物を、ヒドロキシメチレン基に変換しうるものを用い
て行うことができる。

【００４０】還元反応は還元剤の種類に応じて適当に選
ばれる不活性有機溶媒中で行われる。もし、ＤＩＢＡＬ
を用いた場合は、好ましい有機溶媒はベンゼン、トルエ
ン、１，２−ジメトキシエタンであり、水素化アルミニ
ウムリチウムを用いた場合は、好ましい有機溶媒は、エ
チルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，
２−ジメトキシエタン等のエ−テルである。また、Ｎａ
ＢＨ₄を用いる場合は、反応はメタノ−ル、またはエタ
ノ−ル中で行うことが好ましい。

【００４１】本発明の好ましい態様として、カルボニル
基のヒドロキシメチレンへの還元は、一般式（IV) の出
発物質との関連においてほぼ等モル量またはやや過剰の
還元剤の存在下、不活性雰囲気で、０℃ないし溶媒の還
流温度の範囲、より好ましくは室温以下でおこなわれ
る。

【００４２】一般式（IV) のカルボニル化合物の還元が
完了したとき、Ａが−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ（但し、−
Ｇ、−Ｌ、−Ｍは上記同様、−Ｅ−は、−ＣＨ₂ −ＣＨ
₂ −）である一般式 (I)の化合物は、遊離塩基またはそ
の付加塩として回収される。

【００４３】Ａが、−Ｅ−Ｇ［但し、−Ｅ−は、−ＣＨ
₂ −Ｒ−（−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）］の上記一
般式 (I)の化合物は、下記一般式（V)の化合物を還元す
ることによっても得られる。これは、必要に応じ、さら
に酸付加塩に変換してもよい。

【００４４】

【化２０】 （但し、−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）この場合、ア
ミド基の還元は、水素化アルミニウムまたは水素化リチ
ウムアルミニウム錯体（例えばＬｉＡｌＨ（ＯＣＨ₃ ）
₃ またはＬｉＡｌＨ₄ ）を用い、不活性有機溶媒（例え
ば、線状または環状エ−テル、例えばジエチルエ−テ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメト
キシエタン）中で、０℃ないし還流温度の範囲で行われ
る。

【００４５】本発明の好ましい態様として、一般式（V)
の出発物質との関連においてほぼ等モル量のＬｉＡｌＨ
₄ が用いられ、反応は室温、不活性雰囲気下で、反応溶
媒としてテトラヒドロフランまたはエチルエ−テルを用
いて行われる。

【００４６】反応は約１時間で終了し、Ａが、−Ｅ−Ｇ
（但し、−Ｅ−は、−ＣＨ₂ −Ｒ−）である一般式 (I)
の化合物が遊離塩基または酸付加塩として得られる。

【００４７】Ａが、−Ｌ−Ｍ［但し、−Ｌ−は、−Ｑ−
ＣＨ（ＯＨ）（−Ｑ−は−ＣＨ₂ −、）］の上記一般式
(I)の化合物は、一般式（II）の化合物を、下記エポキ
シド（VI）、

【００４８】

【化２１】 と反応させることにより得られる。

【００４９】一般式（II）の化合物と上記エポキシド
（VI）との縮合反応は、必要に応じアルカリ金属炭酸塩
のごとき塩基性縮合剤の存在下で、エタノ−ル、イソプ
ロパノ−ル、ブタノ−ルのごとき低級アルカノ−ル中で
出発物質の混合物を加熱することによりおこなわれる。

【００５０】好ましくは、この縮合反応は一般式（II）
の化合物と、等モル量の上記エポキシド（VI）との混合
物を数時間、還流をおこなうことによりなされる。反応
が終了したとき、目的生成物は公知の手段により分離さ
れ、必要に応じ酸付加塩に変換される。

【００５１】Ａが、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ（但し、−
Ｇまたは−Ｍは１または２個のメトキシ基で置換された
ナフチルを表す）で表される一般式（I)の化合物が得ら
れたとき、−Ｇまたは−Ｍが、脱メチル化により１また
は２個のヒドロキシル基で置換されたナフチルを表わす
対応する化合物に変換してもよい。例えばメトキシ化さ
れた化合物を、水または酢酸に溶かした濃臭酸溶液で処
理する。

【００５２】したがって、本発明の他の目的は、下記一
般式（I)の化合物およびその鉱酸または有機酸との塩：

【００５３】

【化２２】 ［但し、Ａは、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ；ここで、−Ｅ
−は炭素原子数２−４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン
基、−Ｇは、ヒドロキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキ
シ−モノ置換ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルコキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−ジ置換ナフチ
ル；またはメチレンジオキシ置換ナフチルの群から選ば
れた基、−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−、但し−Ｑ−
は炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖アルキレン
基、−Ｍは、ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルコキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−モノまたはジ
置換ナフチルまたはメチレンジオキシ置換ナフチル；ピ
リジル；および（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−ピリジルの群
から選ばれた基］の製造方法を提供するものであって、
以下の工程からなる。

【００５４】（ａ）下記構造式（II）の４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン、

【００５５】

【化２３】 を、下記構造式（III)、 Ｘ−Ａ （III) （但し、Ａは請求項１と同じ、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素
または適当な脱離基）と反応させ；または、 （ｂ）Ａが、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ［但し、−Ｇ、−
Ｌ−、−Ｍは請求項１と同じ、−Ｅ−は、−Ｒ−ＣＨ₂
−（Ｒは炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖アルキ
レン基）］の上記一般式 (I)の化合物を得たい場合は、
下記一般式（IV）の化合物を還元し、

【００５６】

【化２４】 （但し、−Ｔは−Ｒ−ＣＯ−Ｇまたは−Ｑ−ＣＯ−Ｍ
（ここで、−Ｒ−、−Ｑ−、−Ｇおよび−Ｍは請求項１
と同じ）；または、 （ｃ）Ａが、−Ｅ−Ｇ［但し、−Ｅ−は、−ＣＨ₂ −Ｒ
−（−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）］の上記一般式
(I)の化合物を得たい場合は、下記一般式（V)の化合物
を還元し、

【００５７】

【化２５】 （但し、−Ｒ−、および−Ｇは上記同様）または、
（ｄ）Ａが、−Ｌ−Ｍ［但し、−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ
（ＯＨ）（−Ｑ−は−ＣＨ₂ −、および−Ｍは上記同
様）］の上記一般式 (I)の化合物を得たい場合は、４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン（II）を、下記エポキシド（V
I）、

【００５８】

【化２６】 （但し、−Ｍは上記同様）と反応させ、さらに、一般式
（I)の化合物が遊離塩基として得られたとき、これをそ
の付加塩に変換させ、または一般式（I)の化合物が付加
塩として得られたとき、これを対応する遊離塩基または
他の付加塩に変換させ、またはＡが、−Ｅ−Ｇまたは−
Ｌ−Ｍ（但し、−Ｇまたは−Ｍは１または２個のメトキ
シ基で置換されたナフチルを表す）で表される一般式
（I)の化合物が得られたとき、−Ｇまたは−Ｍが、脱メ
チル化により１または２個のヒドロキシル基で置換され
たナフチルを表わす対応する化合物に変換させる。

【００５９】一般式（III)の出発化合物は、公知の方法
で容易に製造することができる。特に、Ａが、−Ｅ−Ｇ
または−Ｌ−Ｍ（ここで、−Ｅ−は、−Ｒ−ＣＨ₂ −、
−Ｇ、−Ｌ−、−Ｍは上記と同じ）の一般式（III)の化
合物は、下記構造式（VIIa) または (VIIb) のハロゲン
化酸、

【００６０】

【化２７】 （但し、−Ｒ−および−Ｑ−は上記同様、Ｙは塩素原子
または臭素原子等のハロゲン原子）を用い、ルイス酸の
存在下、通常の条件下（文献、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａ
ｆｔｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ、
Ｖｏｌ．１−５、Ｉｎｒｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｒ，ニュ−ヨ−ク、１９６３−１９６７参照）
で、Ｈ−ＧまたはＨ−Ｍの化合物（−Ｇおよび−Ｍは上
記同様）のフリ−デル−クラフトアシル化をおこない、
ついでカルボニル基をメチレンまたはヒドロキシメチレ
ンへ還元して製造することができる。

【００６１】このフリ−デル−クラフト反応は不活性有
機溶媒、例えば、硫化炭素、三塩化炭素、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン中
で、アシル化剤と等モルまたはより過剰のＡｌＣｌ₃ 、
ＦｅＣｌ₃ 、ＳｂＣｌ₄ 、ＳｎＣｌ₄ 、ＺｎＣｌ₂ 、Ｂ
Ｆ₃ 、ＴｉＣｌ₃ 、その他ルイス酸のごとき酸を用いて
行われる。

【００６２】一般に、触媒を２つの反応体に添加し、ま
たは基剤ＨＧまたはＨＭを触媒とハロゲン化アシルの混
合物に加える。この反応は室温で進行するが、基剤およ
び反応体、反応溶媒および触媒等によっては、より低い
または高い温度、一般に−１５℃ないし反応混合物の還
流温度、好ましくは−１０℃ないし４０℃でおこなうこ
とができる。

【００６３】Ａが、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ（ここで、
−Ｇまたは−Ｍが１または２個のヒドロキシ置換基を有
する）の一般式（III)の化合物を欲する場合は、ヒドロ
キシ基と反応しないフリ−デル−クラフト触媒、たとえ
ばＺｎＣｌ₂ 、ＢＦ₃ を用いるか、ハロゲン化アシル
（VII)を化合物ＨＧ´またはＨＭ´（化合物ＨＧまたは
ＨＭに対応し、ヒドロキシ基が対応するメチルエ−テル
として保護されている）と反応させ、反応ののち、この
メチル基を、高温でこのアシル化生成物をＡｌＣｌ₃ の
追加量で処理することにより除去する。

【００６４】ナフタレンまたはピリジン部分の置換基の
種類、位置によっては、フリ−デル−クラフト反応によ
り一般式Ｘ−Ｒ−ＣＯ−ＧまたはＸ−Ｑ−ＣＯ−Ｍの化
合物の異性体を生じさせる。

【００６５】もし、異性体の混合物が得られたときは、
カルボニル基の還元の前、または後にコラムクロマトグ
ラフィにより単一の異性体に分離することができる。

【００６６】上述の還元工程において、従来の方法を適
用することもできる。

【００６７】Ａが、−Ｅ−Ｇ（ここで、−Ｅ−は−ＣＨ
₂ −Ｒ−、−Ｒ−および−Ｇは上記同様）の一般式（II
I)の化合物は、下記の対応する酸（VIII）、

【００６８】

【化２８】 をその低級アルキルエステル、特にエチルエステルに変
換し、そのエステル基を、ＬｉＡｌＨ₄ のごとき混合水
素化物を用い、第１アルコ−ル基に還元し、酸Ｈ−Ｘを
用い求核置換反応によりヒドロキシ基を基Ｘで置換する
（ここでＸは正極化したアルコ−ル炭素原子を攻撃す
る）。

【００６９】代わって、−Ｒ−次第では、一般式（VII
I）の酸が種々の方法で作られる。

【００７０】例えば、−Ｒ−が−ＣＨ₂ −の一般式（VI
II）の酸が、化合物Ｇ−Ｈをブロモ酢酸またはクロロ酢
酸との混合物を、触媒量のＫＢｒの存在下で、数時間加
熱し、クロマトグラフィで分離することにより製造する
ことができる。

【００７１】その他、好ましくは、−Ｒ−が−ＣＨ₂ −
の一般式（VIII）の酸を３段階法で製造することができ
る。すなわち、第１段階として、式、Ｇ−Ｈの化合物の
フリ−デル−クラフトアシル化が、塩化アセチルまたは
臭化アセチルを用い、ＡｌＣｌ₃ または他のルイス酸の
ごときフリ−デル−クラフト触媒の触媒量の存在下でお
こなわれ、第２段階として、モルホリンに溶かしたアセ
チル化物および過剰の硫黄の混合物を数時間還流させ、
アセチル基をモルホリニルチオアセチルに変換させ、第
３段階として、得られた生成物を、反応混合物の還流温
度で、エタノ−ル中で、水酸化ナトリウムで処理し、得
られた酸（VIII）ナトリウム塩を酸加水分解することに
より製造される。

【００７２】得られた生成物は、カルボキシ基に関しα
位置の炭素原子のアルキル化により、対応するα−メチ
ル、α−エチル、α，α−ジメチル誘導体（Ｒは−ＣＨ
（ＣＨ₃ −、−ＣＨ（ＣＨ₂ ＣＨ₃ ）−、または−Ｃ
（ＣＨ₃ ）₂ −）に変換することができる。これは、水
素化ナトリウムおよびジメチルホルムアミドに溶かした
ヨウ化メチルまたはエチルの化学量論量を用いておこな
うことができる。

【００７３】さらに、−Ｒ−が−ＣＨ₂ −または−ＣＨ
（ＣＨ₃−の一般式（VIII）の化合物をＡｒｎｄｔ−Ｅ
ｉｓｔｅｒｔ反応により、対応する化合物（ここで、−
Ｒ−は−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −または−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ
₃ ）−を表す）に変換することができる。この方法は塩
化チオニルにより処理しカルボキシル基を塩化アシルに
変換し、この塩化アシルをジアゾメタンと反応させ、得
られた生成物を酸化銀で処理して所望の製品に変換させ
る（Ｆ．ＡｒｎｄｔおよびＢ．Ｅｉｓｔｅｒｔ著、Ｂｅ
ｒｉｃｈｔｅ，６８，２００（１９３５）参照）。

【００７４】Ａが−Ｅ−Ｇ（−Ｅ−は−ＣＨ（ＣＨ₃ ）
−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−）の一般式（VIII）の化合物は、一
般式Ｇ−Ｈの化合物を、フリ−デル−クラフトアルキル
化反応に従いルイス酸の触媒量の存在下で、等モル量の
Ｙ−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−Ｙ（Ｙは上記同
様）のハロゲン化アルキルで処理することにより製造す
ることができる。もし、一般式（III)の化合物（Ｘが塩
素、臭素以外のもの）を必要とする場合は、Ｘ基を異な
る脱離基で置換すればよい。

【００７５】特別な場合、入手できる出発物質の種類に
よっては、一般式（III)の化合物の製造のための別の常
套手段を用いることもできる。

【００７６】一般式（IV）の出発物質は、４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン（II）を式、Ｘ−Ｒ−ＣＯ−Ｇ（IXa)ま
たはＸ−Ｑ−ＣＯ−Ｍ（IXb)の化合物と、上記化合物
（II）と（III)との間の反応に準じた反応条件下で反応
されることによりおこなうことができる。

【００７７】式（IXa)または（IXb)の化合物は、式、Ｈ
−ＧおよびＨ−Ｍの化合物を、式、Ｙ−Ｒ−ＣＯ−Ｙま
たはＹ−Ｑ−ＣＯ−Ｙのω−ハロアルカン酸と、フリ−
デル−クラフト反応に従い、メチレンまたは塩化エチレ
ン中ＡｌＣｌ₃ を用い、好ましくは室温下で、反応させ
ることにより製造することができる。

【００７８】反応の終点でクロマトグラフィにより生成
物を分離し、一般式（II) の化合物と反応させ、化合物
（IV）を得る。

【００７９】式（IXa)または（IXb)の化合物で、−Ｒ−
および−Ｑ−が−ＣＨ₂ −であり、Ｘが塩素、臭素であ
るものは、式、ＣＨ₃ −ＣＯ−ＧまたはＣＨ₃ −ＣＯ−
Ｍの対応するアセチル化誘導体から出発して得ることが
できる。すなわち、クロロホルムまたは塩化メチレンの
ような不活性有機溶媒中で、等モル量の塩素、または臭
素で処理することにより製造することができる。

【００８０】一般式（V)の化合物は、４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン（II）を式（VIII）、Ｇ−Ｒ−ＣＯ−ＯＨ
（−Ｒ−および−Ｇは上記同様）の酸の官能基誘導体と
を、有機溶媒中で、温度−１０℃ないし溶媒の沸点の範
囲で、反応させることにより得ることができる。

【００８１】適当な官能基誘導体としては、活性化遊離
酸、無水物、混合無水物、活性エステル、ハロゲン化ア
シル、好ましくは塩化物を使用することができる。

【００８２】活性エステルのうち、ｐ−ニトロフェニル
エステルが特に好ましい。しかし、メトキシフェニル、
トリチル、ベンズヒドリル等のエステルを使用すること
もできる。

【００８３】反応温度は−１０℃ないし溶媒の沸点の範
囲とするが、一般には室温ないし５０℃で行われる。酸
（VIII）の官能基誘導体として塩化アシルが用いられた
ときの場合のように、反応が発熱的である場合は低い温
度で反応を行うことが好ましい。

【００８４】反応溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−
ルのようなアルコ−ル、塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化溶媒等を用いるこ
とができる。しかし、反応体との相溶性のよい他の溶
媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン
等の炭化水素を使用してもよい。

【００８５】反応は、塩酸、その他の酸が反応時に遊離
する場合、プロトン受容体、例えばアルカリ金属炭酸
塩、第３アミンの存在下でおこなってもよい。好ましく
は、反応は、ベンゾトリアゾイル−Ｎ−オキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェ−ト（ＢＯＰ）および第３脂肪族アミンの存在下で遊
離酸から出発して行われる。

【００８６】一般式（VI) の化合物は、対応するクロロ
ヒドリンまたはブロモヒドリンの環化により得ることが
できる。すなわち、アルカノ−ルのごとき極性有機溶媒
に溶かしたクロロヒドリンまたはブロモヒドリンの溶液
を静かに加熱することにより製造しうる。このクロロヒ
ドリンまたはブロモヒドリンは、メタノ−ル、エタノ−
ルのごときアルカノ−ル中で対応するケトンとＮａＢＨ
₄ とをその場で反応させ、直接、環化する。

【００８７】出発物質、Ｇ−ＨおよびＭ−Ｈは公知の化
合物であり、公知の方法により容易に製造しうる。

【００８８】新規な出発物質、式（VI) および（V)（こ
こで、−Ｔ、−Ｒ−、−Ｇ、−Ｍは上記と同様）および
有機酸または無機酸との酸付加塩は、本発明の他の一つ
の目的である。

【００８９】一般式（I)の化合物およびその薬理学的に
許容しうる酸付加塩は、腸の運動活性を有し、腸の自動
運動性障害および便秘の治療に有用であることが見出だ
された。

【００９０】以下、本発明の化合物の抗便秘活性を評価
するために、ラットの便の排出を評価するテストを行っ
た。

【００９１】オスラットＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ（チ
ャ−ルス川、イタリ−）体重、２２０−２５０ｇ、８
ａ．ｍ．に個々のグリッドフロアコンテンション籠に収
容した。 テスト中において水を自由に与えながら断食
させた。１１：３０ａ．ｍ．にテスト化合物を、体重１
ｋｇ当たり水２ｍｌに溶かし経口、または皮下を介して
投与した。治療スケジュ−ルはランダム表により計画
し、各々８匹からなる群を作った。薬剤投与時におい
て、ラットの直腸は静かに圧力をかけ、残留糞を人工的
に空にし、ラットを元の籠に戻した。糞のペレットは皮
下投与（ｓ．ｃ．）ののち９０分後、または経口投与
（ｐ．ｏ．）ののち２１０分後に集めた。その数、重さ
を測定した。糞のペレットはオ−ブンで４０℃で１０時
間乾燥し、その乾燥重量を測定した。５−６時間後、そ
の重量はもはや変わらずほぼ同一の残留水分を含んでい
た。

【００９２】テスト化合物の評価は９０分（ｓ．
ｃ．）、２１０分（ｐ．ｏ．）における排出糞の乾燥重
量に基づいて行った。その結果の統計的分析は、ダンカ
ン（Ｄｕｎｃａｎ）のニュ−マルチプル分析テストを使
用した。

【００９３】テスト化合物の効果は、糞１ｇ（乾燥）の
排出を誘発するテスト化合物のド−ズ量として、活性指
数（ＡＩ−１ｇ）を用いた。この指数はｌｏｇド−ズ／
活性逆行（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）ライン（ｐ＜０．０
５）から推定した。

【００９４】ベヒクルのみを与えた対照テスト動物から
は糞の排出はほとんどなかった。

【００９５】テスト化合物を大量に与えた動物において
は、最大１２−１６個の糞ペレット（乾燥重量１．４−
１．８ｇ）の排出が認められた。これより多い排出のも
のは下痢が認められ定量が不可能であった。

【００９６】本発明の一般式（I)の化合物の代表的なも
のは、薬剤として、ＡＩ−１ｇが１５ｍｇ／ｋｇ ｐ．
ｏ．以下、５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．以下であることを示
した。

【００９７】特に好ましい化合物は実施例２、６、７の
もので、ＡＩ−１ｇが３ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．以下であっ
た。

【００９８】本発明の一般式（I)の化合物は腸の自動運
動性向上に用いることができ、一般式（I)の化合物、ま
たはその塩の１以上を活性成分として、薬学的担体およ
び賦形剤とともに用いることができる。

【００９９】本発明の一般式（I)の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩は、経口投与、皮下投与、経腸投与
など任意の方法で投与することができる。しかし、経口
投与が好ましく、その他の方法を利用する必要はない。
投与量は使用化合物の種類、便秘の状態、患者の体重、
投与方法等により適宜決定しうる。

【０１００】一般に、７０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇ以
下（ｐ．ｏ．）で用いられ、非経口投与の場合は、０．
１−２５ｍｇである。

【０１０１】患者の状態に適応させるため、初めは最小
投与量（０．１−５ｍｇ、好ましくは０．５−２．５ｍ
ｇ、子供は少ない量とする）で１日当たり２、３回投与
し、状態をみて量、回数を徐々に増やすようにする。

【０１０２】本発明の一般式（I)の化合物を含む薬剤組
成物は公知の方法で製薬することができ、例えば経口投
与の場合、錠剤、カプセル、エリキシル、シロップとし
て用いることができる。

【０１０３】錠剤の場合、主成分を担体、例えばゼラチ
ン、澱粉、ラクト−ス、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、アラビアゴム等と混合する。この錠剤は糖その他
でコ−ティングしたり、溶解速度を遅らすように処置し
てもよい。

【０１０４】カプセルは活性成分を稀釈剤とともに、軟
質または硬質のカプセルに充填して作られる。

【０１０５】カプセル、エリキシルまたはドロップとし
て用いる場合、甘味剤、防腐剤例えばアカロリック（ａ
ｃａｌｏｒｉｃ）、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、芳香剤、着色剤等を液体ベヒクルに入れて用いるこ
とができる。

【０１０６】水分散性の粉体、顆粒の場合、分散剤、湿
潤剤、ポリビニルピロリドンのような懸濁剤、甘味剤、
芳香剤等を混入させてもよい。

【０１０７】活性成分は、マイクロカプセル、マイクロ
エマルジョンとして添加剤とともに製剤してもよい。

【０１０８】経口投与の場合、投与単位は活性成分を
０．１−５０ｍｇ、好ましくは０．５−１０ｍｇ含める
ことができるが、これより多く用いてもよい。

【０１０９】非経口投与の場合は、活性成分に加えて、
薬学的に許容しうる液状または固体の無菌ベヒクルが含
まれる。

【０１１０】その他、安定剤、湿潤剤、懸濁剤、分散剤
を含めることもできる。

【０１１１】非経口投与用の組成物は膜フィルタ−（Ｍ
ｉｌｌｉｐｏｒｅ フィルタ−）を用い濾過により微生
物を除去するか、殺菌剤を添加して滅菌してもよい。こ
れらの組成物は固体として用意し、使用に際し、水、そ
の他の注射用溶媒に溶解、懸濁させて用いられる。

【０１１２】非経口投与の場合は、活性成分を０．０５
−２５ｍｇ、好ましくは０．１−５ｍｇ含むようにして
製剤される。

【０１１３】

【実施例】製造例Ｉ ６，７−ジメトキシ−２−ナフチル酢酸 （ａ） ６，７−ジメトキシ−２−アセチルナフタレン
（６ｇ，０．０２６モル）、硫黄（１ｇ，０．０３モ
ル）、モルホリン（５．５ｍｌ）およびｐ−トルエンス
ルホン酸の触媒量（触媒としての有効量、以下同じ）か
らなる混合物を還流温度にて４時間加熱した。ついで、
この混合物を冷却し、エタノ−ル（２０ｍｌ）を添加し
た。これを一晩室温にて静置したのち、析出物を濾過に
より回収し、ベンゼン（１００ｍｌ）から再結晶させ、
４−［（６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）チオ
アセチル］モルホリン（４．８ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：
１３４−１３６℃。

【０１１４】（ｂ） この得られた製品（４．７ｇ，
０．０１４モル）、ＮａＯＨ（２．３ｇ，０．０５７モ
ル）、エタノ−ル（５０ｍｌ）および水（２３ｍｌ）か
らなる混合物を還流温度にて４時間加熱した。ついで、
この混合物を濃縮、乾固し、残渣を水に溶解させた。こ
の水溶液をエチルエ−テルで洗浄し、濃塩酸をｐＨ約１
になるまで添加した。ついで、この目的製品を再結晶さ
せた（２．３ｇ）。Ｍ．ｐ．：１３４−１３６℃。

【０１１５】製造例Ｉ ６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）オキシラン （ａ） クロロホルム（３０ｍｌ）に溶かした臭素
（４．５ｇ，０．０２９モル）の溶液を、クロロホルム
（７０ｍｌ）／メタノ−ル（１５ｍｌ）混合物に溶かし
た６，７−ジメトキシ−２−アセチルナフタレン（６．
７ｇ，０．０２９モル）溶液に滴下した。この反応混合
物の色が消えたとき、この混合物を濃縮、乾固し、残渣
をエチルエ−テル／イソプロピルエ−テル混合物で処理
した。得られた固体をメタノ−ルで擦り砕き、６，７−
ジメトキシ−２−（２−ブロモアセチル）ナフタレン
（６ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：１２０−１２２℃。

【０１１６】（ｂ） ＮａＢＨ₄ （１．６ｇ）を、メタ
ノ−ル（８０ｍｌ）に懸濁させた液に滴下した。反応混
合物の温度を４０℃に上昇させ、得られた溶液を１時間
攪拌し、ついで濃縮、乾固させた。得られた残渣を酢酸
エチルに溶解し、水洗し、ついで濃縮、乾固させた。得
られた残渣をイソプロピルエ−テルで擦り砕き、目的化
合物（２．６ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：１１５−１１７
℃。

【０１１７】実施例 １ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−
（６−メトキシ−ナフチ−２−イル）プロパン塩酸塩 （ａ）６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢酸
（３．５ｇ，０．０１５モル）、トリエチルアミン
（４．３ｍｌ，０．０３モル）、４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン塩酸塩（３．９ｇ，０．０１５モル）およびベン
ゾトリアゾイル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）
（６ｇ，０．０１５モル）をメチレンクロリド（４０ｍ
ｌ）に溶かした溶液を室温で４時間攪拌した。ついで酢
酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、その混合物を順次、
水、１０％ＮａＨＣＯ₃ 、水、１ＮのＨＣｌおよび水で
洗浄した。ついで、この反応混合物をシリカ上に濾過
し、濃縮、乾固し、濃い油状の１−［４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリド−１−イル］−２−（６−メトキシ−ナフチ−
２−イル）プロパン（４ｇ）を得た。

【０１１８】（ｂ） 得られた製品をテトラヒドロフラ
ン（４０ｍｌ）に溶かした溶液を、テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）に溶かしたＬｉＡｌＨ₄ （０．７ｇ，０．
０１８モル）の懸濁液に滴下し、反応混合物を３時間攪
拌した。これに水（１．５ｍｌ）を滴下し、さらに２時
間、攪拌を続けた。ついで、この混合物を濾過し、濾液
を濃縮、乾固させ、得られた残渣を酢酸エチル（８０ｍ
ｌ）に溶かした。この溶液をシリカ上に濾過し、濃縮、
乾固させた。この残渣をアセトンに溶解させ、これに塩
化水素を加えた。

【０１１９】析出した塩酸塩を濾過により回収し、アセ
トン（４０ｍｌ）から再結晶させ、１−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリド−１−イル］−２−（６−メトキシ−ナフ
チ−２−イル）プロパン塩酸塩（１．５ｇ）を得た。
Ｍ．ｐ．：１８２−１８４℃。

【０１２０】実施例 ２ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−１−
（ナフチ−２−イル）エタノ−ル塩酸塩４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン（２．７ｇ，０．０１モル）、炭酸カリウ
ム（２．７ｇ，０．０２モル）、および２−ナフチル−
オキラン（２．７ｇ，０．０１５モル）をブタノ−ル
（５０ｍｌ）に溶かした混合物を還流温度にて２時間加
熱した。この混合物をついで濃縮、乾固させ、その残渣
を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を水で洗い、さ
らに濃縮、乾固させた。得られた残渣をエチルエ−テル
で擦り砕き、濾過し、熱いイソプロパノ−ルに溶解させ
た。これに濃塩酸を加え、その塩酸塩を結晶化させ、目
的化合物（１．９ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：２４５−２４
７℃。

【０１２１】実施例 ３ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−
（６−メトキシ−ナフチ−２−イル）エタン塩酸塩 （ａ）６−メトキシ−２−ナフチル酢酸（１．８ｇ，
０．００９モル）、トリエチルアミン（２．４ｍｌ，
０．０１８モル）、４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
（２．４ｇ，０．００９モル）およびベンゾトリアゾイ
ル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）（３．７ｇ，
０．００９モル）をメチレンクロリド（４０ｍｌ）に溶
かした溶液を室温で５時間攪拌した。ついで濃縮、乾固
し、残渣をエチルエ−テル／水混合物に溶解し、有機相
を分離し、１ＮのＨＣｌ、水、５％ＮａＯＨおよび水で
洗浄した。ついで、この反応混合物をシリカ上に濾過
し、濃縮、乾固し、濃い油状の１−［４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリド−１−イル］−１−オクソ−２−（６−メトキ
シ−ナフチ−２−イル）エタン（３．１ｇ）を得た。

【０１２２】（ｂ） 得られた製品（３ｇ，０．００７
モル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした溶
液を、エチルエ−テル（３０ｍｌ）に溶かしたＬｉＡｌ
Ｈ₄ （０．５ｇ，０．０１３モル）の懸濁液に滴下し、
反応混合物を室温で３時間攪拌した。これに水（１．２
ｍｌ）を滴下し、さらに２時間、室温で攪拌を続けた。
ついで、この混合物を濾過し、濾液を濃縮、乾固させ、
得られた残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水
洗、乾燥し、ＨＣｌ飽和イソプロパノ−ルをこれに加え
た。析出した塩酸塩を濾過により回収し、９５％エタノ
−ルから再結晶させ、目的化合物（２ｇ）を得た。Ｍ．
ｐ．：２６０−２６３℃。

【０１２３】実施例 ４ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−
（６−ヒドロキシ−ナフチ−２−イル）エタン臭酸塩実
施例３で得られた１−［４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１
−イル］−２−（６−メトキシ−ナフチ−２−イル）エ
タン塩酸塩（０．６ｇ，０．００１３モル）、および酢
酸（２０ｍｌ）に溶かした３３％ＨＢｒを還流温度にて
４時間加熱した。

【０１２４】得られた析出物を濾過により回収し、９５
％エタノ−ルから再結晶させ、目的化合物（０．３ｇ）
を得た。Ｍ．ｐ．：２１０−２１２℃。

【０１２５】実施例 ５ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−
（６，７−ジメチル−ナフチ−２−イル）エタン塩酸塩 （ａ）６，７−ジメチル−２−ナフチル酢酸（１ｇ，
０．００４６モル）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ，
０．００９モル）、４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
（１．２ｇ，０．００４６モル）およびベンゾトリアゾ
イル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）（１．８ｇ，
０．００４６モル）をメチレンクロリド（３０ｍｌ）に
溶かした溶液を室温で４時間攪拌した。ついで濃縮、乾
固し、残渣をエチルエ−テルに溶解し、有機相を分離
し、水、１ＮのＮａＯＨ、水、１ＮのＨＣｌおよび水で
洗浄した。ついで、この反応混合物をシリカ上に濾過
し、濃縮、乾固し、１−［４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−
１−イル］−１−オクソ−２−（６，７−ジメチル−ナ
フチ−２−イル）エタン（０．６ｇ）を得た。

【０１２６】（ｂ） 得られた製品（６ｇ，０．００１
４モル）およびＬｉＡｌＨ₄ （０．２５ｇ，０．００６
モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびエチル
エ−テル（１０ｍｌ）に溶かした懸濁液を室温で３時間
攪拌した。これに水（０．７ｍｌ）を滴下し、さらに２
時間、室温で攪拌を続けた。ついで、この混合物を濾過
し、濾液を濃縮、乾固させ、得られた残渣をイソプロパ
ノ−ルに溶かした。この溶液をエタノ−ル中でＨＣｌで
酸性化し、再結晶させ、目的化合物（０．２ｇ）を得
た。Ｍ．ｐ．：２４５−２４７℃。

【０１２７】実施例 ６ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−
（６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）エタン塩酸
塩 （ａ）６，７−ジメトキシ−２−ナフチル酢酸（２．３
ｇ，０．００９３モル）、トリエチルアミン（２．５ｍ
ｌ，０．０１８モル）、４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩
酸塩（２．４ｇ，０．００９モル）およびベンゾトリア
ゾイル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ）（３．８
ｇ，０．００９モル）をメチレンクロリド（５０ｍｌ）
に溶かした溶液を室温で４時間攪拌した。ついで濃縮、
乾固し、残渣をエチルエ−テル／水混合物に溶解し、有
機相を分離し、１ＮのＨＣｌ、水、１ＮのＮａＯＨ、水
で洗浄した。ついで、この反応混合物を濃縮、乾固し、
得られた残渣をクロマトグラフィ（エチルエ−テル／酢
酸エチル：１／１を溶出液として用い）により精製し、
１−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−１−オ
クソ−２−（６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）
エタン（２．６ｇ）を得た。

【０１２８】（ｂ） 得られた製品（２．６ｇ，０．０
０５７モル）をエチルエ−テル（４０ｍｌ）に溶解した
ものを、エチルエ−テル（２０ｍｌ）に溶解したＬｉＡ
ｌＨ₄ （０．５ｇ，０．０１３モル）の懸濁液に滴下
し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。過剰のＬｉＡ
ｌＨ₄ は水（１．２ｍｌ）を注意深く添加して破壊し
た。ついで、この混合物を一晩静置し、濾過し、濾液を
１ＮのＮａＯＨ、水で洗浄した。有機相を分離し、濃
縮、乾固し、得られた残渣をイソプロパノ−ルに溶か
し、ＨＣｌで酸性化し、再結晶させ、目的化合物（１．
５ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：２１５−２１７℃。

【０１２９】濃縮、乾固させ、得られた残渣を酢酸エチ
ル（８０ｍｌ）に溶かした。この溶液をシリカ上に濾過
し、濃縮、乾固させた。この残渣をアセトンに溶解さ
せ、これに塩化水素を加えた。

【０１３０】析出した塩酸塩を濾過により回収し、アセ
トン（４０ｍｌ）から再結晶させ、１−［４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリド−１−イル］−２−（６−メトキシ−ナフ
チ−２−イル）プロパン塩酸塩（１．５ｇ）を得た。
Ｍ．ｐ．：１８２−１８４℃。

【０１３１】実施例 ７ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−ヒ
ドロキシ−２−（６−ジメトキシ−ナフチ−２−イル）
エタン塩酸塩（６，７−ジメトキシ−ナフチ−２−イ
ル）オキシラン（２．５ｇ，０．０１４モル）、４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン（３．１ｇ，０．０１３モル）
をメタノ−ル（５０ｍｌ）に溶かした溶液を室温で４時
間攪拌した。ついで、これを一晩静置し、濾過した。回
収した生成物を沸騰エタノ−ル（２０ｍｌ）および３７
％ＨＣｌに溶解させ、再結晶させ、目的化合物（１．５
ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：２３２−２３４℃。

【０１３２】実施例 ８ １−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル］−２−ヒ
ドロキシ−２−（ピリド−２−イル）エタン塩酸塩２−
ピリジル−オキシラン（１．２１ｇ，０．０１モル）
（ＪＡＣＳ，１９７６，９８（７），１９５２）および
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン（２．４ｇ，０．０１モ
ル）を無水エタノ−ル（４５ｍｌ）に溶かした溶液を４
時間還流させた。この混合物を濃縮、乾固させ、その残
渣をシリカゲルコラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／
メタノ−ル：９／１を溶出液として用い）により精製し
た。目的生成物を含む部分を一緒にし、蒸発、乾固させ
た。この残渣をアセトンに溶解させ、これに塩化水素イ
ソプロパノ−ルを加えた。

【０１３３】析出物を回収し、イソプロパノ−ル（１４
０ｍｌ）から再結晶させ、目的化合物（１．５ｇ）を得
た。Ｍ．ｐ．：１９２−１９６℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−84865（ＪＰ，Ａ) 英国特許2083476（ＧＢ，Ａ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）のＮ−置換４−（３−
   トリフルオロメチルフェニル）−１，２，３，６−テト
   ラヒドロピリジン、またはその鉱酸または有機酸との塩
   からなる化合物。 【化１】 但し、Ａは、−Ｅ−Ｇまたは−Ｌ−Ｍ； ここで、−Ｅ−は、炭素原子数２−４の直鎖または枝分
   れ鎖アルキレン基、 −Ｇは、ヒドロキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ−
   モノ置換ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコ
   キシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−ジ置換ナフチル；
   またはメチレンジオキシ置換ナフチルの群から選ばれた
   基、 −Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−、但し、−Ｑ−は炭素
   原子数１−３直鎖または枝分れ鎖アルキレン基、 −Ｍは、ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコ
   キシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−モノまたはジ置換
   ナフチルまたはメチレンジオキシ置換ナフチル；ピリジ
   ル；および（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル−ピリジルの群から
   選ばれた基。
2. 【請求項２】 ４−（３−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからなる
   請求項１に記載の化合物。但し、Ａは、−Ｅ−Ｇであ
   り；−Ｅ−は、−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −、但し、この水素原
   子の一つはメチルで置換してもよい；−Ｇは請求項１と
   同じ。
3. 【請求項３】 ４−（３−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからなる
   請求項２に記載の化合物。ここでＧ−は、ヒドロキシま
   たはメトキシ−モノ置換ナフチル；またはヒドロキシ、
   メトキシまたはメチル−ジ置換ナフチルから選ばれたも
   の。
4. 【請求項４】 ４−（３−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからなる
   請求項１に記載の化合物。但し、Ａは、−Ｌ−Ｍ、ここ
   で−Ｌ−は、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）−、但し、−Ｑ−は−
   ＣＨ₂ −または−ＣＨ（ＣＨ₃ ）−、−Ｍは請求項１と
   同じ。
5. 【請求項５】 ４−（３−トリフルオロメチルフェニ
   ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンからなる
   請求項４に記載の化合物。ここで−Ｍは、ナフチル；ヒ
   ドロキシ、メトキシまたはメチル−モノまたはジ置換ナ
   フチル；またはピリジルから選ばれたもの。
6. 【請求項６】 下記一般式（IV）で表される化合物、ま
   たはその鉱酸または有機酸との塩。 【化６】 但し、−Ｔは、−Ｒ−ＣＯ−Ｇまたは−Ｑ−ＣＯ−Ｍ
   （−Ｒ−および−Ｑ−は、炭素原子数１−３の直鎖また
   は枝分れ鎖アルキレン基）：−Ｇは、ヒドロキシまたは
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ−モノ置換ナフチル；ヒドロ
   キシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
   アルキル−ジ置換ナフチル；またはメチレンジオキシ置
   換ナフチルの群から選ばれた基：−Ｍは、ナフチル；ヒ
   ドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ ）アルキル−モノまたはジ置換ナフチルまたはメチレ
   ンジオキシ置換ナフチル；ピリジル；および（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ ）アルキル−ピリジルの群から選ばれた基。
7. 【請求項７】 下記一般式（Ｖ）で表される化合物。 【化７】 但し、Ｒは、炭素原子数１−３の直鎖または枝分れ鎖ア
   ルキレン基：−Ｇは、ヒドロキシまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
   アルコキシ−モノ置換ナフチル；ヒドロキシ、（Ｃ₁ −
   Ｃ₄ ）アルコキシまたは（Ｃ_{1 −Ｃ4} ）アルキル−ジ置
   換ナフチル；またはメチレンジオキシ置換ナフチル−群
   から選ばれた基。
8. 【請求項８】 活性成分として、請求項１に記載の一般
   式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得る酸付加塩
   の少なくとも一つを、薬学的に許容し得る担体または賦
   形剤とともに含む腸の自動運動性障害の治療のために用
   いられる薬剤組成物。