PT97734B - Processo para a preparacao de trifluorometilfeniltetrahidropiridinas n-substituidas, de intermediarios para a execucao do processo, e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
Processo para a preparacao de trifluorometilfeniltetrahidropiridinas n-substituidas, de intermediarios para a execucao do processo, e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDFInfo
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Description
SANOFI
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TRIFLUOROMETILFENILTETRAHIDROPI
RIDINAS N-SUBSTITUIDAS, DE INTERMEDIÁRIOS PARA A EXECUÇÃO DO
PROCESSO, E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM
na qual A representa um grupo -E-G ou um grupo -L-M, em que -Eê um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 4 Stomos de carbono, -G representa um grupo escolhido entre naftilo substituído por um grupo hidroxilo ou (Cl-C4)alcoxilo; naftilo substituído por dois grupos hidroxilo, (C1-C4) alcoxilo ou (C1-C4)a 1qui1 o; ou naftilo substituído por um grupo metilenodioxi; -L- ê um grupo -Q-CH(OH)- no qual -Q- ê um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de carbono, e -M- representa um grupo escolhido entre naftilo; naftilo substituído por um ou dois grupos hidroxilo, (Cl-C4)alcoxilo ou (Cl-C4)alquilo ou por um grupo metilenodioxi; piridilo; ou piridilo substituído por um grupo (Cl-C4)alquilo; e de seus sais de ácidos minerais ou orgânicos, assim como dos intermediários para a execução deste processo.
referido processo consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II):
com um composto deffórmula X-A, em que X representa, cloro, bromo, iodo ou um grupo electrófilo.
-30 presente invento diz respeito a novas 4-(3-trifluorometilfeni1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridinas N-substituidas usadas no tratamento dos problemas da motricidade intestinal.
Mais particularmente, o presente in vento diz respeito aos novos compostos com a seguinte fórmula geral
na qual A representa um grupo -E-6 ou um grupo -L-M, em que -E- ê um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada coii tendo de 2 a 4 átomos de carbono,
-G representa um grupo escolhido entre naftilo substituído por um grupo hidroxilo ou (C1-C4)a 1coxi1o; naftilo substituído por dois grupos hidroxilo, (C1-C4)a 1coxilo ou (C1-C4)a 1quilo; ou naftilo substituído por um grupo metilenedioxi,
-L- ê um grupo -Q-CH(OH)- no qual -Q- é um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de carbono, e
-M representa um grupo escolhido entre nafti lo;naftilo subs tituido por um ou dois grupos hidroxilo, (C1-C4)a 1coxilo ou (c1-C4)a 1qui1 o ou por um grupo metilenodioxi;piridilo; ou piridilo substituido por um grupo (Cl-C4)alquilo, e seus sais de ácidos minerais ou orgânicos.
A patente GB-A-881894 descreve as 1-aroij. alqui 1-4-aril-l,2,3,6-tetra-hidropiridinas de fórmula
Ar-CO-Alk-N em que Ar e Ar1 são cada um um radical halofenilo, alcoxifenik dimetoxifenilo, hidroxifenilo, tienilo, trifluorometilfenilo ou alquilfeniio e Alq ê um radical alquileno contendo de 3 a 6 átomos de carbono, tendo uma acção anticonvulsiva, depressora do sistema nervoso central e tranquilizante.
A patente BE-837878 descreve, como produtos intermediários, as tetra-hidropiridinas de fórmula na qual Ar ê um grupo arilo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos entre alquilo, alcoxi.halogéneo e ~CF3 e Rl pode representar inter alia um grupo
-(ch2)n-cH(OH) em que n ê 1, 2, 3 ou 4 e X pode representar um átomo de hidrogénio ou de halogênio.
A patente francesa 1421208 reivind^ ca os derivados tetra-hidropiridina de fórmula:
na qual, inter alia, Ar pode representar um radical fenilo, eventualmente substituído por trifluorometilo; Rl e R2 podem representar, em conjunto, uma li ação simples; X é um alquile no ou um alcenileno de 2 ou 3 átomos de carbono; Z representa uma ligação simples ou um grupo -CHg-, -CH(OH)-, -CO-, ou
-CH(alquilo)- e R3 ê um substituinte em posição meta ou para enquanto que R4 e R5 podem representar o hidrogénio ou os grij pos substituintes.
Estes compostos são descritos como a gentes psicotropos, hipotêrmicos, antiemêticos e potencializa dores dos anestésicos gerais.
pedido da patente alemã DE-A-29048 826 descreve as tetra-hidropiridinas de fórmula
Ϊ
na qual X ê um átomo de hidrogénio ou de cloro e R ê o hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo ou fenil-alquilo, que têm uma actividade anorexígena e podem também ser usadas no trata ento da depressão.
pedido da patente europeia EP-A-00 60176 reivindica as 4-(3-trif luoromet i lfeni 1)-1,2,3,6-tetra-hi dropiridinas de fórmula
!-AIk-R na qual R representa um grupo ciano, acetilo, ou cicloalquilo contendo de 3 a 7 átomos de carbono e Alq representa um alquj_ leno de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, assim como os seus sais, de acção anorexígena.
Os derivados 4-aril-l,2,3,6-tetra-hidropiridinas de fórmula
na qual Ar pode ser um grupo fenilo substituído inter alia por um grupo -CFg e R pode representar um grupo naftilo, foram des critos no pedido de patente inglesa GB 2083476 como agentes psicótropos.
Os derivados trifluorometilfeniltetra-hidropiridinasde actividade anorexígena de fórmula
-8na qual R representa um grupo piridilo, um grupo piridil-3oxido, ou um grupo naftilo, não substituido ou substituido por um grupo alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e Alq representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 4 átomos de carbono, foram descritos no pedido da patente europeia EP-A-0101381.
Por fim, o pedido da patente internacional W0-A-8905779 descreve as N-alquenil ou N-alquinH -tetra-hidropiridinas de estruturas
na qual Rl, R2, R3 podem ser átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, ou R2 e R3, tomados em conjunto, podem representar uma ligação adicional, e R4 ê um átomo de halogéneo, um grupo -CFg ou um grupo alquilo, que possui uma actividade de protec ção da mucosa gastro-intestinal e que são usadas para tratar ou prevenir as úlceras gástricas.
Descobriu-se agora que as trifluorometilfeniltetra-hidropiridinas N-substituidas de fórmula (I) segundo o presente invento aumentam a motricidade intestinal nos mamíferos exercendo então uma actividade anti-obstipação.
Alguns de entre eles, foram experimen tados nos testes de acção antidepressiva e eles mostraram uma actividade muito boa.
No texto do presente pedido os termos (Cl-C4)alquilo“ e “(Cl-C4)alcoxilo“ compreendem os radicais alquilo e alcôxilo, respectivamente, de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e metoxilo, etoxilo, propo xilo, isopropoxilo, butoxilo, sendo preferidos os radicais metilo e metoxilo, respectivamente.
radical naftilo substituido pode ser um radical 1-naftilo ou 2-naftilo transportando um ou dois grupos substituintes em posição 5, 6, 7 e 8.
Os sais dos compostos de fórmula (I) segundo o presente invento compreendem também os sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tal como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogeno-sulfato, o di-hidrogenofosfato, o citrato, o maleato, o tartrato, o fumarato, o gluconato, o metano-sulfonato, o 2-naftaleno-sulfonato, etc., que os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula (I), tal como o picrato, o oxalato, etc.
Os compostos preferidos do presente invento compreendem os compostos de fórmula (I) na qual A ê um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CHg-CHg- em que um dos âtomos de hidrogénio pode ser substituido por um grupo metilo e -G ê tal como definido anteriormente.
Os compostos particularmente vantajosos do presente invento compreendem os compostos de fórmula (I) na qual A ê um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CHg-CHg- em que um dos átomos de hidrogénio pode ser substituido por um grupo metilo e -G representa um grupo naftilo substituido por um grupo hidroxi ou metoxi ou por dois grupos hidroxi, metoxi ou metilo.
10Outros compostos preferidos do prese te invento compreendem os compostos de fórmula (I) na qual A ê um grupo -L-M em que -L- ê um grupo -Q-CH(OH)- em que Q ê -CHg- ou -CH(CHg)- e M ê tal como definido anteriormente.
Os compostos particularmente vantajosos entre os últimos são aqueles em que -M ê um grupo naftilo, naf tilo substituído por um ou dois grupos hidroxi, metoxi ou metilo ou um grupo piridilo.
Um método geral de preparação dos compostos de fórmula (I) e dos seus sais compreende a reacção, num solvente orgânico, da 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (II)
com um composto de fórmula (III)
X-A (III) na qual A tem o significado dado anteriormente e X representa um átomo de cloro, bromo, iodo, ou um grupo separável, tal como o grupo metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi.
Como solvente orgânico preferencial, usa-11-se um alcanol inferior tal como o metanol, o etanol, o n-butanol, ou o n-pentanol, mas outros solventes tal como o hexano, a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, o acetonitrilo, a piridina e similares podem ser utilizados.
A reacção é vantajosamente conduzida em presença de uma quantidade pelo menos equimolecular de um agente de condensação bãsico tal como um carbonato ou bicarbonato alcalino, como por exemplo, o carbonato de sódio ou de potássio, ou uma amina terciária, como por exemplo, a trie tilam ina.
A temperatura de reacção pode variar entre a temperatura ambiente e 200°C. Em geral, apôs 4 ou 5 horas de aquecimento a 80-150°C, a reacção estâ completa e o produto final assim obtido pode ser isolado segundo as técnicas convencionais e pode eventualmente ser transformado num dos seus sais de adição com um ácido orgânico ou inorgânico convenientemente escolhido. A conversão da base livre num sal de adição ê simplesmente conseguida por tratamento com o âcído num solvente orgânico tal como um alcanol inferior como o etanol, ou o isopropanol, um éter como o 1,2-dimetoxietano ou o êter isopropilico, um éster, como o acetato de etilo, ou um hidrocarboneto alifático ou aromático como o hexano, o benzeno ou o tolueno.
Logo que se queira preparar os compostos de fórmula (I) na qual a representa um grupo -E-G ou um grupo -L-M, em que G, L e M são tal como definidos em cima e -E- ê um grupo -R-CH2- no qual -R- ê um radical alquileno de cadeia direita ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de carbono, utl· liza-se de preferencia um método alternativo caracterizado por se reduzir convenientemente um composto de fórmula (IV)
(IV) na qual T é um grupo -R-CO-G ou -Q-CO-M em que -R-, -Q-, -G e -M são tal como definidos anteriormente, e se se desejar, se converter os produtos assim obtidos nos seus sais de adição com os ácidos.
Se se desejar obter um composto de formula (I) na qual A representa um grupo -E-G em que -E- ê un grupo -R-CH2-, a redução do grupo carbonilo em grupo metileno pode ser efectuada segundo os métodos conhecidos na literatura quimica, tal como, por exemplo, a redução segundo Clemmensen, tratando a cetona (IV) com um excesso de zinco amalgamado nume solução aquosa de ácido clorídrico a 20-40%, eventualmente em presença de um solvente orgânico miscivel ou não com a âgua, â temperatura de refluxo da mistura reaccional, ou tratando com um excesso de zinco amalgamado num solvente orgânico contendo ácido clorídrico gasoso; ou a redução segundo Wolff-Kishner ou Huang-Minlon, que prevêm a reacção da cetona (IV) com a hidrseina ou o hidrato de hidrazina e a decomposição da hidrazona assim obtida num solvente glicolico com ponto de ebulição elevado, aquecendo a 150-200°C em presença de NaOH ou KOH; ou ainda a conversão da cetona (IV) na correspondente tolueno-p-sulfoni1-hidrazona por reacção com a tolueno-p-sul-foni1-hidrazona correspondente por reacção com a tolueno-p-sulfonil-hidrazina, seguida pela redução do produto assim obtido.com NaBH4 ou, melhor, NaBH^CN segundo o método descritc por R.O. Hutchins e col. na J. Am. Chem. Soc., 1971,93,p.1793
-13e seg.
Se pelo contrário, se deseja obter um composto, de fórmula (I) na qual A ê um grupo -L-M, a redução do grupo carbonilo no grupo alcoólico secundário pode fácilmente ser efectuada segundo as técnicas bem conhecidas, utilizando um hidreto de alumínio, tal como o hidreto de isobutilaluminio (DIBAL), um hidreto de alumínio e litio, tal como o LiAlH^, ou 0 hidreto de litio e trialcoxialuminio, os hidretos de boro e sódio, e de boro e zinco, os hidretos de litio e trialquilborano, ou os hidretos similares que são apropriados para converter um grupo carbonilo num grupo hidroximetileno sem alterar os outros grupos funcionais da molécula.
A reacção de redução ê conduzida num solvente orgânico inerte convenientemente escolhido segundo 0 agente reductor usado. Em especial, usando 0 DIBAL, os solventes preferenciais são 0 benzeno, 0 tolueno, ou 0 1,2-dimetoxietano; utilizando os hidretos de alumínio e litio, prefere-se empregar os éteres, tal como 0 êter etilico, 0 dioxano, tetra-hidrofurano ou 0 1,2-dimetoxietano; utilizando NaBH^, prefere-se operar no metanol ou no etanol. A redução do grupo carbonilo em grupo alcoólico secundário pode ser conduzida,segundo um método operacional preferido, usando uma quantidade quase equimolecular ou um pequeno excesso do redutor em relação ao composto (IV) do inicio, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente empregue, e de preferencia à temperatura ambiente ou abaixo e sob atmosfera inerte.
Logo que a redução da cetona (IV) esteja completa isola-se 0 composto (I) em que A representa -E-G na qual -E- é um grupo -R-CH2-, -G e -R- são tal como definidos anteriormente, ou um grupo -L-M no qual -L- e -M- são tal como definidos anteriormente, sob forma de base livre ou de um dos seus sais.
Os compostos de fórmula (I) na qual A representa um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CH^-R-, -Re -G sendo tal como definidos anteriormente, podem também ser preparados por redução dos compostos de fórmula (V).
na qual R e G são tal como definidos anteriormente, eventualmente seguida da conversão do produto assim obtido em um dos seus sais de adição.
Neste caso a redução do grupo amida pode ser fâcilmente conduzida utilizando um hidreto de alumínio ou um hidreto complexo de lítio e de alumínio tal como o LiAlH(OCHg)g ou o LiAlH^, em um solvente orgânico inerte como os éteres lineares ou cíclicos tal como o êter dietílico, o dioxano, o tetra-hidrofurano e o 1,2-dimetoxietano, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura de refluxo.
Segundo um método operacional preferencial, opera-se com uma quantidade equimolecular de hidreto de lítio e alumínio em relação ao composto (V) de partida, à temperatura ambiente, em tetra-hidrofurano ou do êter etilico e sob atmosfera inerte. Apôs cerca de 1 hora a redução estâ completa, e isola-se o produto de fórmula (I) na qual A representa um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CH2-R, assim obtido sob forma de base livre ou de um dos seus sais.
Os compostos de fórmula (I) na qual A ê um grupo -L-M em que -L- ê um grupo -Q-CH(OH)- no qual -Q- ê -CH2- são de preferencia preparados por reacção do com posto de fórmula (II) com o êpoxido (VI) (VI)
A condensação entre o composto (II) e o êpoxido (VI) ê em geral atingida aquecendo uma mistura dos produtos de partida, em um alcanol inferior tal como o etanol, o isopropanol e o butanol, eventualmente em presença de um agente de condensação bãsico tal como um carbonato alcalino.
Segundo um método operacional preferencial, a condensação ê conduzida com uma quantidade pelo menos equimolecular de epóxido (VI) em relação ao composto (II) e aquecendo ao refluxo a mistura reaccional durante algumas horas. Logo que a reacção esteja completa, isola-se o produto segundo as técnicas convencionais e se se desejar con verte-se em um dos seus sais de adição.
Por fim, logo que se obtém pelos processos descritos anteriormente um composto de fórmula (I) na qual A ê um grupo -E-G ou -L-M em que G ou M representam um grupo naftilo substituído por um ou dois grupos metoxi pode-se convertê-lo no correspondente composto em que G ou M re presentam um grupo naftilo substituído por um ou dois grupos hidroxilo por demetilação, por exemplo por tratamento do com posto metoxilado com uma solução concentrada de ácido bromidr co em água ou em ãcido acético.
Um outro objectivo do presente invento ê então um processo para a preparação de um composto de fórmula (I)
na qual A representa um grupo -E-G ou um grupo -L-M, em que -E- ê um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada coii tendo de 2 a 4 ãtomos de carbono,
-G representa um grupo escolhido entre naftilo substituído por um grupo hidroxilo ou (Cl-C4)alcoxilo; naftilo substituído por dois grupos hidroxilo, (cl-C4)alcoxilo ou (C1-C4)alquilo; ou naftilo substituído por um grupo metilenodioxi,
-L ê um grupo -Q-CH(OH)- no qual -Q- é um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 ãtomos de carbono e
-M representa um grupo escolhido entre naftilo; naftilo substituído por um ou dois grupos hidroxilo,(Cl-C4)alcoxilo ou (C1-C4)a 1qui1o ou por um grupo metilenodioxijpiridilo ou piridilo substituído por um grupo (C1-C4)alqui 1 o, ou de um dos seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por:
(a) se fazer reagir a 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina de fórmula (II)
(II) comum composto de fórmula (III)
X-A (III) na qual A tem o significado dado anteriormente e X representa um átomo de cloro, bromo, iodo, ou um grupo separável tal como o grupo metano-sulfoniloxi ou p-tolueno-sulfoniloxi; ou (b) quando se quiser obter um composto de fórmula (I) na qual A representa um grupo -E-G ou -L-M em que -E- é um grupo -R-CHg-, no qual -R- ê um radical alquileno de cadeia direita ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de carbono, e G, L e M são tal como definidos anteriormente, se reduzir convenientemente um composto de fórmula (IV)
OK )
S-T
CF (IV)
-18na qual T ê um grupo -R-CO-G ou -Q-CO-M em que -R-, -Q-, G e M são tal como definidos em cima; ou (c) quando se quiser obter um composto de fórmula (I) na qual A representa um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CH2-R-,
-R- e -G sendo definidos como anteriormente, se reduzir um composto de fórmula (V)
na qual R e G são tal como definidos anteriormente; ou (d) quando se quiser obter um composto de fórmula (I) na qual A representa um grupo -L-M em que -L- ê um grupo -Q-CH(OH)na qual -Q- ê -CH2-, e M ê tal como definido em cima, faz-se reagir a 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (í) com um epóxido de fórmula (VI) /°\ CH2—CH-M (VI) em que M ê tal como definido anteriormente;
sendo este processo ulteriormente caracterizado, por,
- quando se obtem um composto (I) sob forma de base livre,pode-se convertê-lo em um dos seus sais de adição,
- quando se obtem um composto (I) sob forma de sal de adição, pode-se convertê-lo na base livre ou em um outro dos seus sais de adição,
- quando se obtem um composto de fórmula (I) na qual A repre senta um grupo -E-G ou -L-M no qual G ou M representam um grupo naftilo substituido por um ou dois grupos metoxilo,pode-se convertê-lo num composto correspondente em que G ou M representam um grupo naftilo substituido por um ou dois grupos hidroxilo, por desmetilação.
Os compostos de arranque de fôrmula( III), desde que não sejam produtos comercialmente disponíveis podem de qualquer maneira ser preparados pelos métodos conhecidos. Em particular os compostos de fórmula (III) na qual A representa um grupo -E-G ou -L-M em que -E- ê um grupo -R-CHg- e -R-, G, L e M são tal como definidos em cima podem ser obtidos por acilação de Friedel-Crafts dos compostos H-G e H-M respectivamente nos quais G e M são tal como definidos anteriormente, com um halogeneto de ãcido de fórmula respectivamente (Vila) ou (Vllb) (Vila) X-Q-jj-Y <VIIb) tal como definidos anteriormente e Y ê tal como um átomo de cloro ou bromo,em
X-R-C-Y em que X, -R e -Q- são um ãtomo de halogeneo, presença de um ácido de Lewis nas condições convencionalmente previstas para este tipo de reacção (ver G.A. Olah, Friedel-Crafts e reacções relacionadas, volumes 1-5, Interscience Publisher, New York, 1963-1967), seguida pela redução do grupo carbonilo em grupo metileno ou hidroximetileno.
-20Mais particularmente, pode-se conduzir a reacção de Friedel-Crafts num solvente orgânico inerte tal como o sulfureto de carbono, o tetracloreto de carbono, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o nitrobenzeno e o nitrometano, utilizando como ácidoCb Lewis o AlClg, FeClg, SbClg, SnCl^, ZnClg, BFg, TiClg, etc., de preferencia em quaji tidades equimolecular ou em pequeno excesso em relação ao agente acilante. Em geral, prefere-se adicionar 0 catalizador à mistura de dois reagentes ou adicionar 0 substrato HG ou HM â mistura do catalizador e do halogeneto de ácido (VII).
| A reacção pode ser bem conduzida à temperatura ambiente mas, segundo os substratos e os reagentes especiais que se utiliza, assim como os solventes e os catalizadores que acabam de ser empregues, pode-se efectuar melhor a uma temperatura quer mais baixa quer mais elevada que a temperatura ambiente, espe cificamente a uma temperatura compreendida entre - 15°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, de preferencia entre -10°C e 40°C.
Desde que se queira obter um composto de fórmula (III) na qual A ê um grupo -E-6 ou -L-M em que -G ou -M contêm um ou dois substituintes hidroxilo, quer se utilize , um catalizador de Friedel-Crafts que não reage com os grupos ) hidroxilo tal como 0 ZnC^ ou 0 BFg, quer fazendo reagir 0 halogeneto de ácido (VII) com os compostos HG1 ou HM' que correspondem aos compostos HG e HM respectivamente nos quais os grupos hidroxilo foram protegidos sob forma de êter metilico e, no fim da reacção se remover os grupos metilo simples^ mente por tratamento do produto acilado com uma quantidade adicional de AlClg a quente.
Consoante existem ou não os substituintes sobre os grupos naftaleno, ou piridina, e a sua eventual posição, a reacção de Friedel-Crafts pode dar lugar a um ou vários isómeros de posição do composto X-R-CO-G ou X-Q-CO-M. Se se obtêm uma mistura de isómeros pode-se separâ-los,por exem-21-
plo, por cromatografia sobre coluna, antes ou apôs a reacção de redução do grupo carbonilo.
Para a passagem de redução do grupo carbonilo, pode-se utilizar as técnicas conhecidas tal como por exemplo aquelas que se descreveram atrás.
Os compostos de fórmula (III) na qual A representa um grupo -E-G em que -E- representa um grupo -Cl·^-R- e -R- e -G são tal como definidos anterior mante podem ser preparados por conversão do correspondente ãcido (VIII)
HO —Ç—R—G §
(VIII) num éster alquilico inferior, tipicamente o éster etílico,redução do grupo éster em grupo alcoólico primário por um hidre to misto tal como LiAlH^, e deslocamento do grupo hidroxilo da parte de um grupo X por uma reacção de substituição nucleófila com um ácido X-H na qual o reagente X- ataca o átomo de carbono polarizado positivamente do álcool.
Por seu lado, os ácidos de fórmula (VIII) podem ser preparados, segundo o significado do grupo -R-, por métodos diferentes que são evidentes para o especialista nesta técnica. Em especial por exemplo podem-se obter os ácidos de fórmula (VIII) na qual -R- é um grupo -CH^- aquecendo uma mistura do composto G-H e do ácido cloro- ou bromo-acêtico em presença de quantidades cataliticas de KBr, durante algumas horas e isolando o produto desejado por cromatografia.
Em alternativa e segundo um método opera_ cional preferido, podem-se preparar os ácidos (VIII), em que -R- é um grupo -CH2-, por um processo de três etapas que prevê na primeira etapa a acilação de Friedel-Crafts do composto G-H com o cloreto ou brometo do ácido acético em presença de quantidades catalíticas de um catalizador de Friedel-Crafts tal como por exemplo AlClg ou um outro ãcido de Lewis seguido, na segunda etapa, pela conversão do grupo acetilo em morfoliniltioacetilo, obtido aquecendo ao refluxo durante algumas horas uma mistura do composto acetilado e de um pequeno excesso molecular de enxofre em morfolina e, na terceira etapa, pelo tratamento do composto assim obtido com o hidróxido de sódio em etanol à temperatura de refluxo e a hidrólise ãcida do sal sódico do ãcido (VIII) assim obtido.
Pode-se converter os produtos assim obtidos em derivados alfa-metilo-, alfa-etilo- ou alfa, alfa-dimetilo correspondentes (respectivamente R = -CH(CHg)-, -CH(CH2CH3)-, ou -C(CH3)2-) pela alquilação do carbono em posição alfa- docarboxilo, efectuada com o hidreto de sódio e uma quantidade estequiomêtrica de iodeto de metilo ou de etilc em dimetilformamida.
Igualmente, pode-se converter os compostos de fórmula (VIII) na qual -R- ê um grupo -CH2~ ou -CH(CHg] nos correspondentes compostos em que -R- representa um grupo -CH2-CH2 ou -CH2-CH(CHg)- respectivamente, pela reacção de Arndt-Eistert que prevê a conversão do grupo carboxilo no cio reto de ãcido pelo tratamento com o cloreto de tionilo, a reac ção do cloreto de ãcido com diazometano e a conversão do composto assim obtido no produto desejado pelo tratamento com o óxido de prata (ver F. Arndt e B. Eistert, Berichte, 68, 200 (1935)).
Os compostos de fórmula (III) na qual A representa um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CH(CH3)-CH (CH3)- podem ser preparados tratando o composto G-H com uma quantidade equimolecular de um halogeneto de alquilo de fórmula Y-CH(CHg)-CH(CHg)-Y em que Y ê tal como definido anterior mente em presença de quantidades catalíticas de um ácido de Lewis segundo a reacção de alquilação de Friedel-Crafts e, se se desejar obter um composto de fórmula (III) na qual X não é mais do que um átomo de cloro ou de bromo, deslocando o gru po Y por um grupo separável.
Nestes casos particulares pode-se utilizar processos alternativos para a preparação dos compostos (III), segundo os produtos de partida que estão comercial, mente disponíveis. Estes processos alternativos podem fâcilmente ser executados por um técnico de laboratório com base nos seus conhecimentos químicos.
Os compostos de partida de fórmula (IV) podem ser preparados pela reacção da 4-(3-trifluorometΠ fenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (II) com um composto de fórmula X-R-CO-G (IXa) ou X-Q-CO-M (IXb) nas condições já indicadas para a reacção entre os compostos (II) e (III).
Pelo seu lado os compostos de fórmula (IXa) e (IXb) podem ser preparados por reacção do composto H-G ou H-M respectivamente com um cloreto de ácido w-haloa| canoico de fórmula Y-R-CO-Y ou Y-Q-CO-Y segundo a metodologia da reacção de Friedel-Crafts, de preferencia à temperatura am biente em cloreto de metileno ou de etileno utilizando AlCl^ como catalizador.
No fim da reacção isola-se 0 produto desejado, por exemplo, por cromatografia, e faz-se reagir com 0 composto de fórmula (II) para obter 0 composto (IV).
Os compostos de fórmula (IXa) ou (IXb) nos quais R ou Q são um grupo -CH^- e X ê um átomo de cloro ou de bromo podem também ser obtidos a partir dos derivados acetilados correspondentes de fórmula CHg-CO-G ou CHg-CO-M por tratamento com uma quantidade quase equimolecular de bromo ou de cloro num solvente orgânico inerte tal como o clorofórmio ou o cloreto de metileno.
Os compostos de fórmula (V) podem ser ob tidos por reacção da 4-(3-trifluorometilfenil )-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (II) com um derivado funcional do ácido de fórmula (VIII) G-R-CO-OH em que -R- e -G são tal como definidos em cima, num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre -10°C e a temperatura de ebulição do solvente empregue.
Como derivado funcional apropriado, pode-se utilizar o ácido livre activado, o anidrido, um anidrido misto, um éster activo ou um halogeneto de ácido, o cloreto de preferencia. De entre os ésteres activos, o éster p-n£ trofenilo é especialmente preferido, mas os ésteres de metoxj_ fenilo, de tritilo, de benzidrilo e similares são igualmente convenientes.
A temperatura de reacção pode variar entre -10°C e a temperatura de ebulição do solvente empregue, mas em geral opera-se à temperatura ambiente ou a 30-50°C. E preferivel conduzir a reacção a frio pois ela ê exotêrmica, como no caso em que se utiliza o cloreto como derivado funcio nal do ãcido de fórmula (VIII).
Como solvente da reacção, utiliza-se de preferencia um álcool tal como o metanol ou o etanol, ou um solvente halogenado tal como o cloreto de metileno, o dicloroetano, o cloroformio e similares, mas outros solventes or-25-
gânicos compatíveis com os reagentes empregues, por exemplo o dioxano, o tetra-hidrofurano ou um hidrocarboneto tal como o hexano podem igualmente ser empregues.
A reacção pode ser conduzida em presença de um aceitador de protões, por exemplo de um carbonato alcalino ou de uma amina terciária, no caso em que o ácido clorídrico ou um outro ácido se libertasse durante a reacção.
De preferencia conduz-se a reacção par tindo do ácido livre em presença de hexafluorofosfato de ben zotriazolilo-N-oxitrisdimetilaminofosfônico (BOP) e de uma amina alifática terciária.
Por fim, os compostos de fórmula (VI) podem ser obtidos pela cicíização da cloridrina ou bromidrina correspondente efectuada aquecendo levemente uma solução da clor- ou bromidrina num solvente orgânico polar tal como um alcanol. A clor- ou bromidrina por seu lado pode ser conveni entemente obtida in situ por redução da cetona correspondente por exemplo com o NaBH^ num solvente alcoólico tal como o metanol ou o etanol, e ser directamente ciclizado.
Os compostos de partida G-H e H-M são em geral produtos conhecidos. De qualquer modo estes compostos de arranque podem ser preparados pelos métodos descritos na literatura pela sua preparação ou mesmo pela preparação dos seus homólogos levando aí modificações evidentes.
Os novos compostos de arranque de fórmula (IV) e (V) nos quais T, R, G e M são tal como definidos an teriormente assim como os sais de adição dos compostos de fór mula (IV) com os ácidos orgânicos ou inorgânicos, representam um outro objectivo especifico do presente invento.
Descobriu-se que os compostos de fórmula (I), assim como os seus sais de adição aceitáveis farmaceutj_ caente, possuem uma actividade procináica sobre o intestino e que eles são usados para o tratamento dos problemas da motricidade intestinal, e, em especial, na prisão de ventre.
Para a determinação desta actividade anti-obstipação, os princípios activos representativos do presente invento são submetidos a um teste que toma em considera ção a eliminação fecal no rato.
As ratazanas macho Cri: CD(S0)BR (CHarles River Italia) pesando entre 220 e 250 g são colocadas às oito horas da manhã, sem alimentos mas com livre acesso à água,em gaiolas individuais tendo o fundo em rede e uma planura situada por baixo.
As onze horas e meia, os produtos sob exame são administrados por via oral ou subcutânea num volume de ãgua de 2 ml/kg.
esquema do tratamento ê planificado usando tabelas ','chave e 8 animais por grupo.
Logo após o tratamento, a ampola rectal ê esvaziada manualmente das fezes eventualmente presentes e os ratos são repostos nas suas respectivas caixas. As bolinhas são reunidas, contadas e pesadas para a determinação do peso fresco 90 minutos após a administração do produto por via sub-cutânea ou então 210 minutos apôs a administração por via oral, As fezes são colocadas numa estufa e secas durante 10 horas a 40°C para a determinação do peso seco; após 5-6 horas, o peso não varia mais e as fezes contêm aproximadamente a mesma percentagem de humidade residual.
parametro usado para o cálculo da actividade ê o peso seco em gramas de fezes reunidas cumulativa mente durante os 90 minutos (via sub-cutânea) ou os 210 minutos (via oral) que se seguem à administração do produto. A análise estatística dos dados ê efectauda segundo o Duncan's new multiple test.
A actividade relativa dos compostos ê calculada sobre a base de um indice de actividade (IA-lg) que representa a dose activa que estimula a eliminação de 1 g de fezes (peso seco); este indice ê calculado em mg/kg sobre a reacta de regressão log-dose efeito.
Nas testemunhas que só recebem o veiculo não se observa quase nenhuma eliminação fecal no mesmo periodo, Nos animais tratados com doses elevadas, pode-se observar uma eliminação máxima variável de 12-16 bolinhas de fezes tendo um peso seco de cerca 1,4-1,8 gramas no total. Para cima destes valores de eliminação total observou-se o aparecimento de uma evidente diarreia que impede uma quantificação exacta.
Os compostos de fórmula (I) representai vos da classe dos compostos usados para a preparação dos medj_ camentos segundo o presente invento mostraram um indice de actividade IA-lg em geral mais fraco do que 15 mg/kg por via oral que 5 mg/kg por via sub-cutânea.
Os compostos especialmente vantajosos são os compostos dos exemplos 2, 6 e 7 que mostraram, sobre forma dos correspondentes cloridratos, um indice de actividade IA-lg inferior a 3 mg/kg por via oral.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados para a preparação de medicaientos destinados a aumentar a motricidade intestinal caracterizados por eles conterem, co-28-
X?
mo principio activo, um ou vãrios compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais com um suporte farmacêutico eventualmente os habituais produtos auxiliares.
A administração dos compostos de fórmula (I) segundo o invento pode ser efectuada por via oral, rectal, sublingual, transdérmica ou por via parenteral. A via oral ê contudo preferida e com efeito não ê necessário recorrer a outros meios de administração. A quantidade de principio activo a administrar para tratar os problemas da motricidade in testinal depende, como ê costume, do composto usado, da natureza e da severidade da obstipação a tratar, assim como do peso dos doentes e da via de administração.
Em geral, as doses são inferiores em cerca de 70 mg por dia e são de preferencia inferiores em cerca de 40 mg por dia, desde que o produto seja administrado por via oral. Desde que o produto seja formulado numa composição farmacêutica conveniente para a administração parenteral a dose serã compreendida entre 0,1 e 25 mg/dia.
Pelo facto que a administração deve ser adaptada ao estado do doente, uma prática correcta ê começar com uma dose minima de (0,1 a 5 mg, de preferencia de 0,5 a
2,5 mg, estando as doses inferiores reservadas ãs crianças) administrada duas ou três vezes por dia e de aumentar em seguj da a dose ou o número de administrações por dia, até â observação do efeito desejado ou ao aparecimento dos efeitos secundários.
As composições farmacêuticas contendo os compostos (I) são preparados segundo os métodos conhecidos na ciência farmacêutica. Em especial, para a administração por via oral, estes medicamentos podem-se apresentar por exemplo sob forma de comprimidos, de gêlulas, de cápsulas, de elixir, ou de xaropes.
Desde que se prepare uma composição sólida sob forma de comprimidos, mistura-se o principio activo com um veiculo farmacêutico tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Pode-se envolver os comprimidos com sacarose ou outras matérias apropriadas ou ainda pode-se tratâ-los de modo que eles tenham uma actividade prolongada ou retardada e que eles libertem de um modo continuo uma quantidade prê-deter minada de principio activo.
Obtém-se uma preparação em gêlulas misturando o ingrediente activo com um diluente e deitando a mis tura obtida nas gélulas moles ou duras.
Uma preparação liquida sob forma de xarope ou de elixir ou para a administração em gotas pode conter o ingrediente activo conjuntamente com o edulcorante,acalórico de preferencia, o metilparabeno ou o propilparabeno como anti-sêpticos, assim como um agente que dê gosto e um corante apropriado, num veiculo líquido.
Os pês ou os grânulos dispersiveis em água podem conter o ingrediente activo em mistura com os agentes de dispersão ou os agentes molhantes, ou os agentes para porem em suspensão, tal como a polivini1pirrolidona e similares, o mesmo do que com os edulcorantes ou os correcto res de gosto.
principio activo pode igualmente ser formulado sob forma de microcápsulas ou de microemulsões, eventualmente com um ou vários suportes ou aditivos.
Para administração oral, cada dose unitária pode vantajosamente conter de 0,1 a 50 mg de principio activo, de preferencia de 0,5 a 10 mg. Em alguns casos, con
tudo, as unidades de dosagem contendo uma quantidade maior de prindipio activo podem igualmente ser encaradas.
Para a administração parentérica as composições farmacêuticas segundo o presente invento contêm, para além do principio activo, um ou uma mistura de vectores, aquoso ou não, estereis, aceitáveis sob o ponto de vista farmaceut ico.
I Estas composições farmacêuticas po dem também conter os adjuvantes tal como os agentes estabilizantes, moíhantes, emulsionantes, ou os dispersantes convenientes.
Estas composições para a administrai ção parentérica podem ser esterilizadas, por exemplo por filtração através de um filtro que retêm as bactérias (por exemplo, os filtros Millipore R) ou por incorporação de agentes esteri1izantes nas composições.
Também se pode preparar estas composições sob forma de uma formulação sólida para dissolver ou | suspender em âgua estéril ou em um outro solvente estéril injectável.
Para a administração parentérica, cada dose unitária pode vantajosamente conter de 0,05 a 25mg de principio activo, de preferencia de 0,1 a 5 mg.
Os seguintes exemplos ilustram o invento sem contudo o limitar.
PREPARAÇÃO I
Acido 6,7-dimetoxi-2-naftilacético (a) Aquece-se ao refluxo durante 4 horas uma mistura de 6 g (0,026 moles) de 6,7-dimetoxi-2-acetilnaftaleno, 1 g (0,03 moles) de enxofre, 5,5 ml de morfolino e uma pequena quantidade de ácido p-tolueno-sulfónico. Arrefe-se a 70°C e adiciona-se 20 ml de etanol. Deixa-se em repouso durante uma noite, filtra-se e cristaliza-se o produto assim isolado em 100 ml de benzeno obtendo 4,8 g de 4-/(6,7-dimetoxi-2-nafti1)-tioaceti1/morfolino.P.F. 158-116°C.
(b) Aquece-se ao refluxo durante 4 horas uma mistura de 4,7g (0,014 moles) do produto obtido em cima, 2,3 g (0,057 moles) de NaOH; 50 ml de etanol e 23 ml de água, concentra-se a seco e dissolve-se o resíduo em água. Lava-se a solução aquosa com éter etílico, e adiciona-se o ácido clorídrico concentrado até um pH de cerca de 1 e deixa-se cristalizar. Obtêm-se 2,3 g do produto indicado no titulo
P.F. 134-136°C.
PREPARAÇÃO II (6,7-dimetoxi-naft-2-i1)oxírano (a) Adiciona-se gota a gota uma solução de 4,5 g (0,029 moles) de bromo em 30 ml de clorofórmio numa solução de 6,7 g (0,029 moles) de 6,7-dimetoxi-2-acetilnaftaleno em 70 ml de clorofórmio e 15 ml de metanol. Logo que a mistura reaccional esteja descorada, concentra-se atê à secura e solidifica-se o resíduo tratando-o com uma mistura de éter etilico/êter isopropílico. 0 produto assim obtido ê triturado em metanol e dá 6 g de 6,7-dimetoxi-2-(2-bromoaceti 1 )naftaleno. P.F. 120-122°C.
-32(b) Adiciona-se em porções 1,6 g de NaBH4 a uma suspensão de 6 g (0,019 moles) do produto obtido em cima em 80 ml de metanol. A temperatura da mistura reaccional eleva-se a 40°C e obtém-se uma solução. Agita-se durante 1 hora, concentra-se a seco e dissolve-se o resíduo assim obtido em acetato de etilo. Lava-se a solução orgânica com água, seca-se e concentra-se a seco. Obtém-se um residuo que é triturado em éter isopropilico e dá 2,6 g do produto indicado no titulo. P.F. 115-117°C.
Exemplo 1
Cloridrato de l-/4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidro pirid - 1-i17-2-(6-metoxi-naft-2-i1)propano (a) Agitchse à temperatura ambiente durante 4 horas uma solução de 3,5 g (0,015 moles) de ácido 6-metoxi-alfa-meti12-naftilacêtico, 4,3 ml (0,03 moles) de trietilamina,3,9g (0,015 moles) de cloridrato de 4-(3-trifluorometilfeni1)1.2.3.6- tetra-hidropiridina, 6 g (0,015 moles) de hexafluorofosfato de benzotriazoli1-N-oxitris-(dimetilamino) fosfónio (BOP) (0,015 moles) em 40 ml de cloreto de metileno. Adiciona-se 150 ml de acetato de etilo e depois lava-se sucessivamente com água, com uma solução a 10% de NaHCOg, com água, com uma solução IN de ácido clorídrico e por fim com água. Filtra-se sobre siiica e concentra-se a seco. Obtêm-se 4 g de l-M-lS-trifluorometilfenil)-l,2,
3.6- tetra-hitfopirid-l-i 1/-l-oxo-2-(6-metoxi-naft-2-i1) pro pano sob forma de um óleo espesso.
(b) Adiciona-se gota a gota uma solução do produto assim obtido em 40 ml de tetra-hidrofurano numa suspensão de 0,7g de LiAlH4(0,018 moles) em 10 ml de tetra-hidrofurano e agita-se a mistura reaccional durante 3 horas. Adiciona-se
muito lentamente 1,5 g de água e deixa-se sob agitação durante 2 horas suplementares. Filtra-se, concentra-se a seco, e dissolve-se o residuo assim obtido em 80 ml de acetato de etilo. Filtra-se sobre silíca e concentra-se a seco o filtrado. Dissolve-se o residuo em acetona e adiciona-se ácido clorídrico gasoso. 0 cloridrato que pre cipita é separado por filtração e cristalizado em 40 ml de acetona dando 1,5 g de cloridrato de 1-/4-(3-trífluoro met i lfeni1)-1,2,3,6-tetra-hidropirid-l-i 17-2-(6-metoxi-naft-2-i1)propano. P.F. 182-184°C.
Exemplo 2
Cloridrato de 2-/4-(3-trifluorometilfeni1)-l,2,3,6-tetrahidro pirid-1-i17-1-(naft-2-i1)etanol
Aquece-se ao refluxo durante 2 horas uma mistura de 2,7 g(0,01 mole) de 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 2,7 g (0,02 moles) de carbonato de potássio e 2,7 g (0,015 moles) de 2-nafti1-oxirano em 50ml de butanol. Concentra-se a seco, dissolve-se o residuo em acetato de etilo, lava-se a solução com água, seca-se e concentra-se a seco. Tritura-se o residuo em éter etílico,filtra-se e dissolve-se o produto assim isolado em isopropanol quente, e adiciona-se o ãcido clorídrico concentrado e deixa -se cristalizar. Obtêm-se assim, 1,9 g do produto do titulo.
P.f. 245-247°C.
Exemplo 3
Cloridrato de l-A-U-trifluorometilfeniD-l^jS.õ-tetra-hidropirid-l-iiy-2-(6-metoxi-naft-2-i1)etano (a) Agita-se a temperatura ambiente durante 5 horas uma solução de 1,8 g(0,009 moles) de ãcido 6-metoxi-2-nafti1)-acêtico, 2,4 g (0,009 moles) de cloridrato de 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropirídina, 2,4 ml ) (0,018 moles) de trietilamina, 3,7 g (0,009 moles) de
BOP e 40 ml de cloreto de metileno, e após concentra-se a seco. Dissolve-se o residuo numa mistura êter etilico/ /ãgua, separa-se a fase orgânica, lava-se sucessivamente com uma solução de HCl IN, com ãgua, com uma solução 5% de NaOH, e em seguida com água. Filtra-se sobre silica e concentra-se o filtrado a seco. Obtêm-se 3,1 g de 1-/4-(3-trif1uorometilfeni1)-l,2,3,0-tetra-hidropirid-l-il/-1-oxo-2-(6-metoxi-naft-2-i1)etano.
P.F. 102-105°C.
(b) Adiciona-se gota a gota uma solução de 3 g (0,007 moles) do produto obtido em cima em 30 ml de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 0,5 g (0,013 moles) de LiAlH^ em 30 ml de êter etilico e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas.Adiciona-se 1,2 g de água, agita-se, sempre à temperatura ambiente,durante 2 horas.Filtra-se e concentra-se o filtrado a seco.Dissolve-se o residuo em acetato de etilo, lava-se com âgua, seca-se e adiciona-se isopropanol saturado de ãcido clorídrico gasoso. Separa-se o precipitado por filtração e cristaliza-se em 150 ml de etanol 95% obtendo 2 g do pro duto indicado no titulo.
P.F. 260-263°C.
Exemplo 4
Bromidrato de l-/4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6~tetra-hidropirid-l-i 17-2-(6-hidroxi-naft-2-i1)etano
Aquece-se ao refluxo durante 4 horas uma mistura de 0,6 g (0,0013 moles) de cloridrato de 1 -’/4-(-trif luorometilfeni1)-1,2,3,6-tetra-hidropirid-l-i 17-2-(6-metoxi-naft-2-il)etano (obtido como descrito no Exemplo 3) e 20ml de uma solução a 33% de ácido bromidrico em ácido acético,Isola-se por filtração o precipitado e cristaliza-se em etanol 95% obtendo 0,3 g do produto indicado no titulo.P.F.210-212°C.
Exemplo 5
Cloridrato de 1-/4~(3-trifluorometilfeni1)-1,2,3,6-tetra-hidropirid-l-i 17-2-(6,7-dimetil-naft-2-i1)etano (a) Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas uma solução de 1 g (0,0046 moles) de ácido 6,7-dimetil-2-naftilacêtico, 1,2 g (0,0046 moles) de cloridrato de 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina, 1,3 ml (0,009 moles) de trietilamina, 1,8 g ( 0,046 moles) de BOP e 30 ml de cloreto de metileno:Concentra-se a seco,dissolve-se o residuo em éter etilico e lava-se a solução orgânica, sucessivamente, com água, com uma solução de NaOH IN com ãgua, com uma solução de HC1 IN e por fim água. Filtra-se sobre silica e concentra-se o filtrado a seco.Obtem-se 0,6 g de l-A-O-trifluorometilfeniD-l^.S^-tetra-hidropirid-l-il7-l<KO-2-(6,7-dimeti1-2-nafti1)etano.
(b) Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas uma suspensão de 0,6 g (0,0014 moles) do produto obtido em cima, 0,25 g (0,006 moles) de LÍA1H4 em 10 ml de éter etílico e 10 ml de tetra-hidrofurano.Adiciona-se 0,7g de âgua, agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, filtra-se e concentra-se o filtrado a seco.Dissolve-se o resíduo assim obtido em isopropanol quente, acidifica-se a solução por meio de ãcido clorídrico em etanoi e deixa-se cristalizar.Obtêm-se 0,2 g do produto indicado no titulo.P.F. 245-247°C.
Exemplo 6
Cloridrato de 1-/4-(3-trifluorometilfeni1)-1,2,3,6-tetra-hidropiri d-1-i17-2-(6 ,7-dimetoxi-naft-2-i1)etano (a) Agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas uma mistura de 2,3 g (0,0093 moles) de ácido 6,7-dimetoxi-2-naftilacêtico, 2,4 g (0,009 moles) de cloridrato de
4-(3-trifluorometilfeni1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina,
2,5 ml (0,018 moles) de trietilamina e 3,8 g (0,009 moles) de BOP e 50 ml de cloreto de meti leno.Concentra-se a seco, dissolve-se o resíduo numa mistura éter etilico/água e separa-se a fase orgânica.Lava-se,sucessivamente com uma solução IN de ácido clorídrico, com âgua, com uma solução IN de hidróxido de sódio e âgua. Seca-se e concentra-se até à secura.Purifica-se o resíduo assim obtido por cromatografia eluindo com uma mistura éter eti1ico/acetato de etilo 1/1.Obtém-se assim 2,6 g de 1-/4-(3-trifluorometilfeni 1)-1,2,3,6-tetra-hidropirid-1-i 17-1-oxo-2-(6,7-dimetoxi-2-nafti 1) etano.
(b) Adiciona-se gota a gota uma solução de 2,6 g(0,0057 moles) do produto obtido em cima em 40 ml de éter etílico a uma suspensão de 0,5 g(0,013 moles) de LiAlH^ em 20 ml de êter etílico e agita-se a mistura reaccional assim obtida à temperatura ambiente durante 4 horas. Destroi-se o ex es1 so de LÍA1H4 adicionando com precaução 1,2 ml de água.
Deixa-se em repouso durante a noite,filtra-se e lava-se a fase orgânica com uma solução IN de hidróxido de sódio e depois com ãgua. Seca-se, concentra-se até â secura dissolve-se o residuo em isopropanol,torna-se a solução | ácida com adição de ãcido clorídrico e deixa-se cristaH zar obtendo 1,5 g do produto indicado no titulo que é cristalizado de novo em etanol.P.F. 215-217°C.
Exemplo 7
Cloridrato de l-Z’4-(3-trifluorometilfeniI)-l,2,3,6-tetra-hidropirid-l-i1/-2-hidroxi-2-(6,7-dimetoxi-naft-2-i1)etano
Aquece-se ao refluxo durante 4 horas 1 uma solução de 2,5 g (0,014 moles) de l-(6,7-dimetoxinaft-2I -il)-l ,2-epoxietano, 3,1 g (0,013 moles) de 4-(3-trifluorometi lf eni 1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina e 50 ml de etanol. Deixa-se em repouso durante uma noite e filtra-se.Dissolve-se o produto assim isolado numa solução fervente de 20 ml ι
de etanol e 2 ml de ãcido clorídrico a 37% e deixa-se cristã lizar obtendo 1,5 g do produto indicado no titulo P.F. 232-234°C.
Exemplo 8
Cloridrato de l“/4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropirid-l-il7-2-hidroxi-2-(pirid-2-i1)etano
Aquece-se ao refluxo durante 4 horas 2,4 g (0,01 moles) de 4-(3-trifluorometilfeni1)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina e 1,21 g (0,01 moles) de 2-piridiloxirano (JACS), 1976, 98 (7), 1952) em 45 ml de etanol absoluto. Evapora-se a seco e purifica-se o residuo por cromatografia sobre coluna de gel de silica eluindo por uma mistura acetato de etilo/metanol 9/1. Reune-se as fracções que contêm o produto, evapora^ -se atê à secura e retoma-se o residuo em acetona .Adiciona-se uma solução de isopropanol saturado de ácido clorídrico gasoso, separa-se o precipitado e cristaliza-se em 140 ml de isopropa nol.0btêm-se, 1,5 g do produto indicado no titulo .P.F. 192-196°C.
Claims (8)
- REIVINDI CAÇOESΗ um composto de fórmula (I):- Processo para a preparação de na qual A representa um grupo -E-G ou um grupo -L-M, em que -E- ê um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada con tendo de 2 a 4 átomos de carbono,-G representa um grupo escolhido entre naftilo substituido por um grupo hidroxilo ou (Cl-C4)alcoxilo; naftilo substituido por dois grupos hidroxilo, (Cl-C4)alcoxilo ou (C-C4)alquilo; ou naftilo substituido por um grupo metilenodioxi; -L- é um grupo -Q-CH(OH)- no qual -Q- ê um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de car bono, e -M representa um grupo escolhido entre naftilo; naftilo substituido por um ou dois grupos hidroxilo, (C1-C4)alcoxilo ou (Cl-C4)alquilo ou por um grupo metilenodioxi;p£ ridilo; ou piridilo substituido por um grupo (Cl-C4)alquilo;ou de um dos seus sais de adição com ãcidos minerais ou orgânicos, caracterizado por:(a) se fazer reagir a4-(3-trifluorometilfeni1)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (II) (II) com um composto de fórmula (III)X-A (III) na qual A tem o mesmo significado dado atrás e X represente um átomo de cloro, bromo, iodo, ou um grupo electrófilo; ou (b) quando se quer obter um composto de fórmula (19 na qual A representa um grupo -E-G ou -L-M em que -E- ê um grupo -R-CI·^-, no qual -R- é um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada de 1 a 3 átomos de carbono e G, L e M são tal como definidos atrás, se reduzir convenientemente um composto de fórmula (IV) (iv) * » i na qual T ê um grupo -R-CO-G ou -Q-CO-M em que -R-, -Q-, G e M são tal como definidos atrás; ou (c) quando se quer obter um composto de fórmula (I) na qual A representa um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CHg-R-, -R- e -G sendo definidos como atrás, se reduzir um composto de fórmula (V) na qual R e G são tal como definidos atrás, ou (d) quando se quer obter um composto de fórmula (I) na qual A representa um grupo -L-M em que -L- ê um grupo -Q-CH(OH)- no qual -Q- é -CH2-, e M ê tal como definido atrás se fazer reagir a 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina (II) com um epóxido de fórmula (VI)CH (VI) em que M ê tal como definido atrás;sendo este processo ulteriormente caracterizado, por,- quando se obtem um composto (I) sob forma de base livre, se poder convertê-lo em um dos seus sais de adição,- quando se obtem um composto (I) sob a forma de sal de adição, se poder convertê-lo na base livre ou em outro dos seus sais de adição,- quando se obtem um composto de fórmula (I) na qual A representa um grupo -E-G- ou -L-M no qual G ou M representam um grupo naftilo substituído por um ou dois grupos metoxilo, se poder convertê-lo no correspondente composto em que -G ou M representam um grupo naftilo substituído por um ou dois grupos hidroxilo, por desmetilação,
- 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina de fórmula (I) na qual A ê um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CH2-CH2 em que um dos Stomos de hidrogénio pode ser substituído por um grupo metilo e -G ê tal como definido na reivindicação 1.
- 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma 4-(3-trifluorometilfeni1)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina de fórmula (I) na qual A ê um grupo -E-G em que -E- ê um grupo -CH2-CH2 em que um dos átomos de hidrogénio pode ser substituído por um grupo metilo e -G representa um grupo naftilo substituído por um grupo hidrod ou metoxi ou por dois grupos hidroxi, metoxi ou metilo.
- 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma 4-(3-trifluoro metilfeniO-l.S.S.ô-tetra-hidropiridina de fórmula (I) na qual A representa um grupo -L-M em -L- representa um grupo -Q-CH(OH) no qual -Q- ê -CH2- ou -CH(CH3)- e -M ê tal como definido na reivindicação 1.
- 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma 4-(3-trifluoroI metilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina de fórmula (I) na qual A representa um grupo -L-M em -L- representa um grupo -Q-CH(OH no qual -Q- ê -CH2- ou -CH(CH3)- e -M representa um grupo naftilo; naftilo substituido por um grupo ou dois grupos hidroxi, metoxi, metilo; ou um grupo piridilo.
- 6a. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (IV):CF (iv) na qual T é um grupo -R-CO-G ou -Q-CO-M em que -R- e -Q-, são um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de carbono, -G representa um grupo escolhido entre naftilo substituido por um grupo hidroxilo ou (Cl-C4)alcoxilo; naft lo substituido por dois grupos hidroxilo, (Cl-C4)alcoxilo * i ou (Cl-C4)alquilo; ou naftilo substituido por um grupo metilenodioxi e -M representa um grupo escolhido entre naftilo;naftilo substituido por um ou dois grupos hidroxilo, (Cl-C4)alcoxilo ou (Cl-C4)-alquilo ou por um grupo metilenodioxijpiridilo; ou piridilo substituido por um grupo (C1-C4)a 1quί1o e dos seus sais de adição com ácidos minerais ou orgânicos,carac terizado por se fazer reagir a 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3, 6-tetra-hidropiridina de fórmula (II) (II)- quer com um composto de fórmula (IXa)X - E-CO -G (IXa) na qualX é um átomo de cloro, bromo, iodo ou um grupo separável, e G ê tal como definido atrás,- quer com um composto de fórmula (IXb)X - Q -CO - M (IXb) no qual X e M são tal como definidos atrás, e por, eventualmente, se transformar o produto obtido num dos seus sais de adição.
- 7*. - Processo para a preparação de um composto de fórmula V na qual -R- ê um radical alquileno de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de carbono, e -G representa um grupo escolhido entre naftilo substituído por um grupo hidroxilo ou (C1-C4)alcoxilo, naftilo substituído por dois grupos hidroxilo, (C1-C4)a 1coxilo ou (C1-C4)alquilo; ou naftilo substituido por um grupo metilenodioxi, e dos seus sais de adição caracterizado por se fazer reagir a 4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetra-hidropiridina de fórmula (II):CF //NH (II)-46com um derivado funcional do ácido de fórmula (VIII):HO - C - R - 6 (VIII)II 0 na qual R e G são tal como definidos atrás, e se transformar, eventualmente, o produto obtido num dos seus sais de adição.
- 8S. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar, como principio activo, um composto preparado segundo qualquer das reivindicações 1 a 5, com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
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