CN103333100B - 一种盐酸非索非那定的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸非索非那定的合成工艺，本发明以α,α-二甲基苯乙酸为原料，在硅胶负载磷钨酸(PW12/SiO2)固体酸催化剂催化下与无水乙醇进行酯化反应制得α,α-二甲基苯乙酸乙酯；与4-氯丁酰氯经付-克反应得到α,α-二甲基-4-(4-氯-1-氧代丁基）苯乙酸乙酯；在95％乙醇中经硼氢化钠还原得到α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯；与α,α-二苯基-4-哌啶甲醇在DMF中进行N-烷基化反应，于80℃反应24h，得到α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]苯乙酸乙酯，再经碱性水解、盐酸成盐制得盐酸非索非那定。本发明合成方法产率高，成本低，污染小，适合工业大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸非索非那定的合成工艺，属于医药合成技术领域。
背景技术
盐酸非索非那定，商品名为Allegra，化学名为4-（4-（4-羟基二苯基甲基）哌啶基）-1-羟基丁基苯基-α，α-二甲基乙酸盐酸盐，其为抗过敏药物，于1996首先在美国上市，用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性荨麻疹，其没有中枢神经镇静作用，心脏毒性低。与第一代抗组胺药相比，抗过敏效果更强，安全性更高。但是现有的盐酸非索非那定的合成方法存在着总收率不高、工艺路线复杂、生产陈本高等问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种产率高、步骤简单、成本低、污染小的盐酸非索非那定的合成工艺。
本发明采用的技术方案如下：
一种盐酸非索非那定的合成工艺，包括以下步骤：
（1）将α，α-二甲基苯乙酸溶于无水乙醇中，α，α-二甲基苯乙酸在无水乙醇中的浓度摩尔为1.5-2mol/L，再加入相当于α，α-二甲基苯乙酸重量2-3%的固载杂多酸催化剂PW12/SiO2，回流反应2-3h，分离出催化剂，滤液减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集130-133℃/85kPa的馏分，得无色透明液体α，α-二甲基苯乙酸乙酯；
（2）将无水氯化铝溶解于二氯甲烷中，使得无水氯化铝在二氯甲烷中的摩尔浓度为1-1.5mol/L，再加入4-氯丁酰氯，冰盐冰盐浴冷却至-3~-5℃，滴入α，α-二甲基苯乙酸乙酯，无水氯化铝、4-氯丁酰氯、α，α-二甲基苯乙酸乙酯的摩尔比为1.2-1.6:1:1；滴毕保温反应5-8h，反应液倒入冰-浓盐酸混合物中，水层用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，依次用水、10％氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯；
（3）将α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯溶于95％乙醇中，使得α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.2-0.25mol/L，加入相当于α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯重量的6-7%硼氢化钠，室温反应3-4h；TLC显示反应完全后，加稀盐酸调至pH=5-6,减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水及饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯；
（4）将α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯溶于DMF中，使得α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯在DMF中的摩尔浓度为0.15-0.25mol/L，依次加入碘化钾、碳酸钾、α,α-二苯基-4-哌啶甲醇，α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯、碳酸钾、α,α-二苯基-4-哌啶甲醇、碘化钾的质量比18-22:15-20:15-20:1，加热至70-80℃反应24-28h，过滤，滤液减压蒸除DMF，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得白色粉末状固体α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯；
（5）将α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯溶于甲醇和10％氢氧化钠水溶液的混合液，甲醇与10％氢氧化钠水溶液体积比为液3-4:1，α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯在混合液中的摩尔浓度为0.035-0.04mol/L，回流反应3-4h；减压蒸除甲醇，剩余物溶于水，加10％乙酸溶液调至pH=4-5，析出白色沉淀,抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定；
1）将非索菲那定溶于60％乙醇中，使得非索菲那定在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.15mol/L，升温至升温至70-75℃，逐步滴入浓盐酸，调pH至2.5-3.0；加入适量的活性碳，脱色20-30分钟，过滤，滤液降温冷却至0-2℃，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品，将粗品溶于丙酮，加热回流3-4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定。
本发明合成方法如下所示：
其中，2为α，α-二甲基苯乙酸，3为α，α-二甲基苯乙酸乙酯，4为α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯，5为α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯，6为α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯，7为非索菲那定,1为盐酸非索非那定。
本发明的有效效果：
本发明以α,α-二甲基苯乙酸为原料，经六反应后制得盐酸非索非那定，在保证收率的前提下，减少合成步骤，简化操作步骤，可以显著降低盐酸非索非那定的生产成本。本发明合成方法产率高，成本低，污染小，适合工业大批量生产。
具体实施方式
一种盐酸非索非那定的合成工艺，包括以下步骤：
（1）取0.25molα，α-二甲基苯乙酸溶于无水乙醇130ml中，加入1g固载杂多酸催化剂PW12/SiO2，加热回流分水3h。分离出催化剂(膜过滤分离)，滤液减压蒸除乙醇，剩余物中溶于250ml二氯甲烷，依次用水(70ml×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(70ml×2)和水(70ml×2)洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集130-133℃/85kPa的馏分，得无色透明液体α，α-二甲基苯乙酸乙酯46.1g；
（2）取0.19mol无水三氯化铝溶于150ml二氯甲烷中，再加入0.13mol4-氯丁酰氯，冰盐浴冷却至-5℃，滴入0.13molα，α-二甲基苯乙酸乙酯，滴毕保温反应7h，反应液倒入冰(160g)-浓盐酸(30ml)混合物中，水层用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(70ml×2)、10％氢氧化钠水溶液(70ml×2)和饱和盐水(70ml×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶(200-300目)柱色谱[26mm×500mm，洗脱剂石油醚-乙酸乙酯(10∶1)]纯化，得浅黄色油状物α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯31.0g；
（3）取0.012molα,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯，溶于50ml95％乙醇中，加入0.23g硼氢化钠，室温反应3h，TLC[展开剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1)]显示反应完全后，加稀盐酸调至pH=6,减压蒸除乙醇，剩余物溶于60ml加入二氯甲烷，依次用水(40ml×2)及饱和盐水(40ml×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶(200-300目）柱色谱[16mm×300mm，洗脱剂石油醚-乙酸乙酯(5∶1)]纯化，得浅黄色油状物α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯3.58g，收率75.9％；
（4）取0.01molα,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯溶于50mlDMF中，依次加入0.14g碘化钾、2.60g碳酸钾和2.69gα,α-二苯基-4-哌啶甲醇，加热至80℃反应24h，过滤，滤液减压蒸除DMF，剩余物溶于60ml二氯甲烷，用150ml水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶(200-300目)柱色谱[16mm×300mm，洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇(10∶1)]纯化，得白色粉末状固体α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯4.0g，收率78.8％；
（5）取0.7mmolα,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯溶于15ml甲醇和4ml10％氢氧化钠水溶液的混合液中，加热回流反应3h，减压蒸除甲醇，剩余物溶于10ml水，加10ml10％乙酸溶液调至pH=5，析出白色沉淀。抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索菲那定0.26g，收率80.2％；
（6）取0.12mol非索菲那定溶于1000ml60％乙醇中，升温至升温至75℃，逐步滴入浓盐酸，调pH至3.0；加入10g活性碳，脱色30分钟，过滤，滤液降温冷却至0℃，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品57g，将粗品溶于400ml丙酮，加热回流3-4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定48g，收率84.7%。
Claims (1)
1.一种盐酸非索非那定的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
（1）将α，α-二甲基苯乙酸溶于无水乙醇中，α，α-二甲基苯乙酸在无水乙醇中的摩尔浓度为1.5-2mol/L，再加入相当于α，α-二甲基苯乙酸重量2-3%的硅胶负载磷钨酸PW12/SiO2固载杂多酸催化剂，回流反应2-3h，分离出催化剂，滤液减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集130-133℃/85KPa的馏分，得无色透明液体α，α-二甲基苯乙酸乙酯；
（2）将无水氯化铝溶解于二氯甲烷中，使得无水氯化铝在二氯甲烷中的摩尔浓度为1-1.5mol/L，再加入4-氯丁酰氯，冰盐浴冷却至-3~-5℃，滴入α，α-二甲基苯乙酸乙酯，无水氯化铝、4-氯丁酰氯、α，α-二甲基苯乙酸乙酯的摩尔比为1.2-1.6:1:1；滴毕保温反应5-8h，反应液倒入冰-浓盐酸混合物中，水层用二氯甲烷萃取2-3次，合并有机相，依次用水、10％氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯；
（3）将α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯溶于95％乙醇中，使得α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.2-0.25mol/L，加入相当于α,α-二甲基4-(4-氯-1-氧代丁基)苯乙酸乙酯重量的6-7%硼氢化钠，室温反应3-4h；TLC显示反应完全后，加稀盐酸调至pH=5-6,减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，依次用水及饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除二氯甲烷，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得浅黄色油状物α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯；
（4）将α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯溶于DMF中，使得α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯在DMF中的摩尔浓度为0.15-0.25mol/L，依次加入碘化钾、碳酸钾、α,α-二苯基-4-哌啶甲醇，α,α-二甲基-4-(4-氯-1-羟基丁基)苯乙酸乙酯、碳酸钾、α,α-二苯基-4-哌啶甲醇、碘化钾的质量比18-22:15-20:15-20:1，加热至70-80℃反应24-28h，过滤，滤液减压蒸除DMF，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥后过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱纯化，得白色粉末状固体α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯；
（5）将α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯溶于甲醇和10％氢氧化钠水溶液的混合液，甲醇与10％氢氧化钠水溶液体积比为3-4:1，α,α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸乙酯在混合液中的摩尔浓度为0.035-0.04mol/L，回流反应3-4h；减压蒸除甲醇，剩余物溶于水，加10％乙酸溶液调至pH=4-5，析出白色沉淀，抽滤，滤饼干燥后经甲醇重结晶，得白色晶体非索非那定；
（6）将非索非那定溶于60％乙醇中，使得非索非那定在乙醇溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.15mol/L，升温至70-75℃，逐步滴入浓盐酸，调pH至2.5-3.0；加入适量的活性炭，脱色20-30分钟，过滤，滤液降温冷却至0-2℃，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，干燥，得粗品，将粗品溶于丙酮，加热回流3-4h，过滤，真空干燥，得产品盐酸非索非那定。
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