CN103601691A - 一种高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法 - Google Patents

一种高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法 Download PDF

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温树启
尹璐
季锡平
严静
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张兰平
陈龙
王寅
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Abstract

本发明公开了一种高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，以对氰基卤苄与1,2,4-三氮唑为原料，在反应溶剂中加热回流，反应结束后，反应液直接加酸，利用4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈和4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈加酸成盐在反应溶剂中析出先后顺序的不同，TLC或HPLC控制至4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈完全析出，分离、解盐后得到高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈。本发明的制备方法产品纯度高，操作简便，工艺重现性好，易于工业化生产。

Description

一种高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，涉及一种高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法。
背景技术
来曲唑是由瑞士诺华制药有限公司(Norvatis)开发的第三代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄基三氮唑类衍生物，能够可逆性抑制芳香化酶活性，减少体内雌激素产生，消除雌激素对癌细胞的刺激作用，从而达到治疗乳腺癌的目的。目前，来曲唑主要适应症为绝经后晚期乳腺癌，并广泛用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。
来曲唑结构式如下：
                                                 
Figure 120584DEST_PATH_IMAGE001
R.M.Bowman等人在1986年3月7日提交的专利US4749713中首次提出了来曲唑的制备方法。根据现有文献报道，来曲唑的主要合成路线为：
以对腈基溴苄为起始物料，与1,2,4-三氮唑反应制得4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈；4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈再与对氟苯腈反应制得来曲唑。反应式如下：
Figure 436158DEST_PATH_IMAGE002
 
4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈为合成来曲唑的关键中间体。如上文所述，现有技术中，4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈的合成是由对腈基苄卤与1,2,4-三氮唑反应制得，反应式可以表示为：
 
Figure 240166DEST_PATH_IMAGE003
按照此方法进行制备，产物为4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈和4-[1-（1,3,4-三氮唑）甲基]-苯腈的混合物，其中含有20-30%的副产物4-[1-（1,3,4-三氮唑）甲基]-苯腈。
副产物4-[1-（1,3,4-三氮唑）甲基]-苯腈在来曲唑合成中有如下副反应：
 
Figure 437929DEST_PATH_IMAGE004
式中的来曲唑有关物质A是美国药典来曲唑标准中需要严格控制的杂质。
已公开的文献中，如美国专利US4749713、US 4978672报道，用柱层析和多次重结晶的办法除去中间体4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈中的副产物4-[1-（1,3,4-三氮唑）甲基]-苯腈，而采用这种办法操作复杂繁琐，效率低，生产周期长，不适合工业化生产。
中国专利CN200410080092.5（一种高纯度来曲唑的制备方法）中，采用在乙醇溶液中用盐酸分别成盐的方法使4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈和4-[1-（1,3,4-三氮唑）甲基]-苯腈的混合物得到分离。该专利使用氯仿为反应溶剂，在ICHQ3C杂质：残留溶剂的指导原则中，氯仿由于具有毒性，属于“应限制的溶剂”；该专利反应结束后先将包含4-[1-（1,3,4-三氮唑）甲基]-苯腈的产物分离出来，处理工艺为5%碳酸氢钠溶液洗涤、有机相干燥、过滤、滤液减压蒸干溶剂，然后重新溶于不同溶剂乙醇中再加酸成盐，操作步骤多，过程繁琐，不利于工业化生产；该专利4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈和4-[1-（1,3,4-三氮唑）甲基]-苯腈分离时，加入盐酸的量没有适当的方法进行终点控制，不能有效得到高纯度的4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈，从而在后续反应中不能很好的控制来曲唑的产品质量；根据该专利申请的说明书，最终产品来曲唑纯度为99.63%，美国药典USP35来曲唑质量标准中要求总杂不大于0.3%，来曲唑有关物质A不大于0.3%，该专利方法生产的来曲唑产品质量达不到USP35的要求。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种制备高纯度4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈的方法，得到的高纯度4-[1-（1,2,4-三氮唑）甲基]-苯腈作为中间体通过后续反应，可以制备得到纯度＞99.9%的来曲唑。 
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，包括如下步骤：
1）对氰基卤苄、1,2,4-三氮唑、碳酸钾、碘化钾在反应溶剂中，加热回流反应；
2）将反应液降温到室温，过滤，滤液搅拌下滴加酸，析出固体，TLC或HPLC控制至4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈完全析出；
3）过滤，滤液继续加入酸，析出大量白色固体，至不再有固体析出；
4）过滤，将所得到的白色固体溶于水中，解盐得4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈。
本发明方法中，所述的反应溶剂为酮类溶剂，如丙酮、丁酮、苯丙酮、环己酮；优选丙酮。丙酮为ICHQ3C杂质：残留溶剂的指导原则中低毒的三类溶剂，三类溶剂对人体危害小，认为在药物中以一般量存在时对人体无害。
所述的对氰基卤苄为对氰基氯苄或对氰基溴苄，优选对氰基氯苄。
本发明方法中，分离过程中所用酸为盐酸、硫酸或醋酸，优选盐酸。
本发明所述，采用TLC或HPLC的方法控制4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈完全析出，优选TLC方法。TLC或HPLC方法能很好控制步骤2）中滴加酸的量，将4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈完全成盐析出，且4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈基本不析出，从而很好的控制4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的质量和收率。
适当的方法对于控制分离终点是重要的。本发明推荐，所述的TLC方法中，展开剂：甲醇/三氯甲烷=1/9（v/v），薄层色谱板型号：HSGF254，检测波长：254nm。所述的HPLC方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6×125mm，5μm）；以乙腈：水=25:75（v/v）为流动相；检测波长为230nm；柱温为40℃；流速为1.0mL/min。
本发明所述方法中，采用水做4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈盐酸盐的解盐的溶剂；在水中解盐，在中间体及终产品来曲唑中没有溶剂残留问题。
本发明所述的方法，在反应液中直接加酸，利用4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈盐酸盐和4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈加酸成盐后析出先后顺序的不同，分离、解盐得到高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈；采用TLC或HPLC方法能够精确控制分离终点，提高目标产物的质量和收率。本发明选用丙酮等溶剂作为反应溶剂，反应结束后过滤，滤液直接滴加盐酸等成盐，进行4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈和4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈的分离，避免了反应和分离采用不同溶剂，氯仿做反应溶剂时繁琐的洗涤、干燥、浓缩处理，再加入分离溶剂乙醇溶解、盐析过程。本发明的方法操作步骤少、操作简便，产品质量高，利于工业化生产。
采用本发明方法制备的中间体4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈，所得产品来曲唑纯度大于99.9%，超过美国药典的质量标准要求。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
附图说明  
图1 实施例1制得的4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的HPLC色谱图。
图2 典型的TLC展开示意图。
图3分离终点TLC展开示意图。
图4实施例2制得的4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的HPLC色谱图。
图5实施例3制得的4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的HPLC色谱图。
图6 实施例4制得来曲唑的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。
 
实施例1  4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备
在2L三口瓶中，加入对氰基氯苄90.96克、1,2,4-三氮唑45.60克、碳酸钾82.92克、碘化钾0.6克、丙酮900毫升，升温至回流温度反应5.5小时。
将反应液降温到室温，过滤，搅拌下滤液中滴加浓盐酸，析出固体，TLC控制至4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈完全析出，过滤，滤液继续加入浓盐酸，析出大量白色固体，至不再有固体析出；过滤，烘干得白色固体81克。
所述的TLC方法为，展开剂：甲醇/三氯甲烷=1/9（v/v），薄层色谱板型号：HSGF254，检测波长：254nm。TLC展开后如图2、图3所示。
将上述白色固体溶于水中，解盐，烘干得4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈55.3克，收率50.0%，纯度99.78%（HPLC），其中4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈≤0.15%。HPLC数据见下表：
表1  HPLC分析数据
中间体 含量
4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈 99.783%
4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈 0.118%
实施例2  4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备
在2L三口瓶中，加入对氰基氯苄151.6克、1,2,4-三氮唑76.0克、碳酸钾138.2克、碘化钾0.8克、丙酮1500毫升，升温至回流温度反应6.2小时。
将反应液降温到室温，过滤，搅拌下滤液中滴加浓硫酸，析出固体，TLC控制至4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈完全析出，过滤，滤液继续加入浓硫酸，析出大量白色固体，至不再有固体析出；过滤，烘干得白色固体133.4克。
将上述白色固体溶于水中，解盐，烘干得4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈91.0克，收率49.4%，纯度99.69%（HPLC），其中4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈≤0.10%。HPLC数据见下表：
表2  HPLC分析数据
中间体 含量
4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈 99.686%
4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈 0.072%
实施例3  4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备
在10L玻璃反应釜中，加入6.8 升丙酮，搅拌下依次加入对氰基氯苄682克、1,2,4-三氮唑342克、碳酸钾622克、碘化钾3.7克，升温至回流温度，并保温反应至对氰基氯苄小于2.0%时结束（HPLC跟踪）。
将反应液降温到30℃以下，过滤，滤饼用丙酮洗涤；所得滤液在玻璃反应釜中，搅拌下缓慢滴加浓盐酸，TLC控制至4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈析出完全，过滤，滤饼用丙酮洗涤；合并滤液后在玻璃反应釜中，搅拌下继续缓慢滴加浓盐酸，使4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈析出完全；过滤，滤饼经丙酮洗涤、干燥；用纯化水溶解，解盐析出白色固体，过滤，滤饼用纯化水洗涤，干燥得到4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈419.6克，收率50.7%，含量99.90%（HPLC），其中4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈≤0.10 %。HPLC数据见下表：
 表3  HPLC分析数据
中间体 含量
4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈 99.900%
4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈 0.086%
 实施例4 来曲唑制备
向反应釜中，加入1.8升 N,N-二甲基甲酰胺，494克叔丁醇钾， 405克4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈（实施例3所制备），加完后搅拌1～2小时；再加入306克对氟苯腈，保温反应4～6小时；加入纯化水，室温下搅拌1～2小时，过滤，干燥得固体。
所得固体用无水乙醇重结晶，得来曲唑358.0克，纯度：99.92%，收率57.0%。HPLC数据见下表：
表4  HPLC分析数据
中间体 含量
来曲唑 99.919%
来曲唑有关物质A 未检出

Claims (7)

1.一种高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1）对氰基卤苄、1,2,4-三氮唑、碳酸钾、碘化钾在反应溶剂中，加热回流反应；
2）将反应液降温到室温，过滤，滤液搅拌下滴加酸，析出固体，TLC或HPLC控制至4-[1-(1,3,4-三氮唑)甲基]-苯腈完全析出；
3）过滤，滤液继续加入酸，析出大量白色固体，至不再有固体析出；
4）过滤，将所得到的白色固体溶于水中，解盐得4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈。
2.根据权利要求1所述的高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为丙酮、丁酮、苯丙酮或环己酮。
3.根据权利要求2所述的高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为丙酮。
4.根据权利要求1所述的高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸、硫酸或醋酸。
5.根据权利要求1所述的高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，其特征在于，所述的TLC方法中，展开剂：甲醇/三氯甲烷=1/9 v/v，薄层色谱板型号：HSGF254，检测波长：254nm。
6.根据权利要求1所述的高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，其特征在于，所述的HPLC方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以25:75 v/v乙腈-水为流动相；检测波长为230nm；柱温为40℃；流速为1.0mL/min。
7.根据权利要求1所述的高纯度4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈的制备方法，其特征在于，所述的对氰基卤苄为对氰基氯苄或对氰基溴苄。
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