CN111100080B

CN111100080B - 一种来曲唑的制备方法

Info

Publication number: CN111100080B
Application number: CN201911363644.6A
Authority: CN
Inventors: 杨鹏辉; 袁和亮; 张霞
Original assignee: Nanjing Yewin Pharmacentical Co ltd
Current assignee: Nanjing Yewin Pharmacentical Co ltd
Priority date: 2019-12-26
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2022-03-11
Anticipated expiration: 2039-12-26
Also published as: CN111100080A

Abstract

本发明公开一种来曲唑的制备方法，包括以下步骤：将对氰基苯甲醛、三氮唑加入到溶剂中，反应后得到4‑(1‑(1H‑1,2,4‑三氮唑)羟甲基)苯腈；将氯化亚砜加入到以上产物中；将以上所得产物和叔丁醇加入到溶剂中，加入催化剂，反应得到4‑(1‑(1H‑1,2,4‑三氮唑)氯甲基)苯甲酰叔丁胺；将该产物加入到溶剂、格氏试剂，反应得到4,4’‑（（1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基）甲基）双（N‑（叔丁基）苯酰胺）；加入三氯氧磷，反应后得到来曲唑。本发明反应路线均较温和，不涉及苛刻条件的反应，不涉及高危工艺，适合进行工业化。

Description

一种来曲唑的制备方法

技术领域

本发明涉及一种来曲唑的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

来曲唑，化学名称1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑;4,4'-(1 H-1,2,4-三唑-1-基亚甲基)-双苯腈，是一种新型、高效特异性的苄三唑类化学衍生物，属于第三代芳香酶抑制剂。来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，用于乳腺癌的内分泌治疗。

来曲唑体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150-250倍，由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在毒性，无诱变性及致癌作用，且毒副反应较小，耐受性良好，与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，抗肿瘤作用更强。适用于治疗抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌绝经后患者以及乳腺癌早期的治疗。未来可能成为一线化疗的药物。

来曲唑现有的合成方法有以下几种：

1）专利US 4749713报道了对甲基苯腈经NBS溴化，后与三氮唑缩合，最后在强碱的作用下与卤代苯腈反应得到来曲唑。该路线最后一步亲核取代反应较困难，因为碳负离子的生成较难，需要强碱和较剧烈的反应条件，反应过程如下：

。

2）专利US 4978672报道了N-叔丁基对溴苯甲酰胺与甲酸乙酯反应，再经羟基氯代，与三氮唑反应得到来曲唑。该路线第一步卤代烃与酯的反应活性差，需要用超强碱正丁基锂，危险性高，条件苛刻，不适合工业化，反应过程如下：

。

3）文献《抗癌药来曲唑的合成研究》（周金培，朱风军，中国药科大学学报，2003.34（4）：375-376）报道了苯胺与甲醛反应后经重氮化、氰基取代、溴代、三氮唑亲核取代得到来曲唑。该路线需要用到剧毒的氰化物，且使用了亚硝酸钠，极易产生遗传毒性物质，用药安全性存疑，反应过程如下：

4）专利WO 2007144896报道了对甲基苯腈与对氟苯腈在强碱作用下反应后，经溴代、三氮唑亲核取代得到来曲唑。该路线第一步的亲核取代反应活性较差，需用强碱和剧烈的反应条件，反应过程如下：

5）专利CN 101066953采用4,4’-二氰基二苯甲酮经硼氢化钠还原、卤代、三氮唑亲核取代得到来曲唑。该路线原料不易得，且第一步还原易将氰基一并还原，产生杂质，反应过程如下：

。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种来曲唑的制备方法，通过温和的制备方法，得到的来曲唑产率高、纯度高。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种来曲唑的制备方法，包括以下步骤：

（1）将对氰基苯甲醛（化合物1）、三氮唑（化合物2）加入到溶剂中，反应后得到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)羟甲基)苯腈（化合物3）；

（2）将氯化亚砜加入到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)羟甲基)苯腈中，反应后得到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯腈（化合物4）；

（3）将4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯腈、叔丁醇加入到溶剂中，加入催化剂，反应后得到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基) 苯甲酰叔丁胺（化合物5）；

（4）将4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基) 苯甲酰叔丁胺加入到溶剂中，加入格式试剂（化合物6），反应后得到4,4’-（（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基）双（N-（叔丁基）苯酰胺）（化合物7）；

（5）将4,4’-（（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基）双（N-（叔丁基）苯酰胺）、三氯氧磷加入到溶剂中，反应后得到来曲唑（化合物8）；

反应过程为：

。

通过采用上述技术方案，通过简单的五步工艺制备得到来曲唑，制备方法简单，原料易得。

进一步地，步骤（1）中所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一种，所述反应温度为40℃，所述反应时间为12h；所述对氰基苯甲醛与三氮唑的摩尔比为1：1.05。

通过采用上述技术方案，在一定的摩尔比例和反应温度下，步骤（1）的反应产率提高，得到的化合物的产率提高。

进一步地，步骤（2）中所述氯化亚砜与4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)羟甲基)苯腈的摩尔比为18：1，所述反应温度为80℃，所述反应时间为6h。

通过采用上述技术方案，在一定的摩尔比例、反应温度和反应时间下，步骤（2）的反应产率提高，得到的化合物的产率提高。

进一步地，步骤（3）中所述溶剂为甲苯，所述叔丁醇与4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯腈的摩尔比为2:1，所述反应温度为90℃。

通过采用上述技术方案，在一定的摩尔比例、反应温度下，步骤（3）的反应产率提高，得到的化合物的产率提高。

进一步地，所述催化剂为浓硫酸。

通过采用上述技术方案，采用浓硫酸作为催化剂可以进一步提高反应的速度。

进一步地，所述浓硫酸与叔丁醇的质量比为2%。

通过采用上述技术方案，采用合适的催化剂比例可以保证在有效提高反应速率的同时，可以节约反应成本。

进一步地，步骤（4）中所述溶剂为四氢呋喃，4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基) 苯甲酰叔丁胺与格式试剂的摩尔比为1:1.06，所述反应温度为80℃。

通过采用上述技术方案，在一定的摩尔比例、反应温度下，步骤（4）的反应产率提高，得到的化合物的产率提高。

进一步地，步骤（5）中所述溶剂为乙腈、甲苯、氯仿或四氢呋喃中的至少一种。

通过采用上述技术方案，在合适的溶剂中，化合物可以更好地溶解其中，相互间的反应更彻底，有利于目标产物的制备。

进一步地，所述三氯氧磷与4,4’-（（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基）双（N-（叔丁基）苯酰胺）的摩尔比为15:1。

通过采用上述技术方案，在一定的摩尔比例、反应温度下，步骤（5）的反应产率提高，得到的化合物的产率提高。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

本发明反应路线均较温和，不涉及苛刻条件的反应，不涉及高危工艺，适合进行工业化；同时，各步骤转化率均较高，总收率较好；另外，本发明的原材料价格低廉，成本较低；最后，由于合成条件温和，产生副产物少，所得产品纯度较高。

附图说明

图1是本发明实施例1的来曲唑的¹HNMR图谱；

图2是本发明实施例1的来曲唑的¹³CNMR图谱。

具体实施方式

下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

（1）4-（1-（1H-1,2,4-三氮唑）羟甲基）苯腈（化合物3）的合成

500mL三口玻璃圆底烧瓶中，分别加入对氰基苯甲醛（化合物1，120.0g，0.92mol）、三氮唑（化合物2，66.4g，0.96mol）及四氢呋喃450mL，开启搅拌，加热至40℃反应12小时，停止反应，减压蒸馏除去溶剂，加入300mL正己烷搅拌打浆，抽滤，湿品于60℃鼓风干燥5小时得到化合物3，152.9g，收率83%。MS [M+1]⁺=201.09。

（2）4-（1-（1H-1,2,4-三氮唑）氯甲基）苯腈（化合物4）的合成

将上步所得化合物3（148.0g，0.74mol）加至2L三口烧瓶中，加入氯化亚砜（1776g，13.2mol），加热至80℃左右回流反应6小时，反应结束后，常压蒸除过量的氯化亚砜，所得产物用水漂洗三次，漂洗完成后过滤，滤饼转移至烧瓶中，加入二氯甲烷约500mL溶解，用0.1M氢氧化钠溶液洗涤有机层，每次100mL，再水洗三次，每次100mL，分液，有机相用25g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，乙醇重结晶后，50℃鼓风烘干滤饼，得化合物4，148.9g，92%。MS [M+1]⁺=219.05。

（3）4-（1-（1H-1,2,4-三氮唑）氯甲基）苯甲酰叔丁胺（化合物5）的合成

500mL三口烧瓶中，加入化合物4（144.2g，0.66mol）、叔丁醇（97.8g，1.32mol）、甲苯380mL，加入催化量的浓硫酸（1.8g），加热至90℃反应4小时，反应结束后，静置析晶6小时，过滤，滤饼于70℃鼓风干燥5小时，得化合物5，150.7g，收率78%。MS [M+1]⁺=293.20。

（4）4,4’-（（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基）双（N-（叔丁基）苯酰胺）（化合物7）的合成

2L三口烧瓶中，依次加入化合物5（148.2g，0.34mol）、分子筛脱水处理过的四氢呋喃500mL，搅拌溶解，加热至60℃，滴加化合物6（约0.36mol）的四氢呋喃溶液420mL，滴加完毕后，升温至80℃继续反应2小时，反应完毕，减压蒸除溶剂，加入水淬灭过量的格式试剂，用500mL二氯甲烷萃取，40g无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩至干，乙醇重结晶，抽滤，50℃鼓风干燥4小时得化合物7，126.8g，收率86%。MS [M+1]⁺=434.20。

（5）来曲唑（化合物8）的制备

2L三口烧瓶中，依次加入化合物7（117.8g，0.27mol）、甲苯820mL、三氯氧磷（621.0g，4.05mol），加热至回流反应6小时，降至室温，将反应液倒入3L冰水中淬灭，用1M氢氧化钠溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯萃取三次，每次1L，合并有机层，100g无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩至干，残余物用95乙醇重结晶，抽滤，60℃鼓风干燥6小时得来曲唑57.0g，收率74%。MS [M+1]⁺=286.10。

得到的来曲唑的¹HNMR、¹³CNMR图分别如图1、图2所示，从图中可以进一步证实了来曲唑的成功制备。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种来曲唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将对氰基苯甲醛、三氮唑加入到溶剂中，反应后得到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)羟甲基)苯腈；

（2）将氯化亚砜加入到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)羟甲基)苯腈中，反应后得到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯腈；

（3）将4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯腈、叔丁醇加入到溶剂中，加入催化剂，反应后得到4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯甲酰叔丁胺；

（4）将4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯甲酰叔丁胺加入到溶剂中，加入格氏试剂，反应后得到4,4’-（（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基）双（N-（叔丁基）苯酰胺）；

（5）将4,4’-（（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基）双（N-（叔丁基）苯酰胺）、三氯氧磷加入到溶剂中，反应后得到来曲唑；

反应过程为：

。

2.根据权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一种，所述反应温度为40℃，所述反应时间为12h；所述对氰基苯甲醛与三氮唑的摩尔比为1：1.05。

3.根据权利要求1或2所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述氯化亚砜与4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)羟甲基)苯腈的摩尔比为18：1，所述反应温度为80℃，所述反应时间为6h。

4.根据权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述溶剂为甲苯，所述叔丁醇与4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯腈的摩尔比为2:1，所述反应温度为90℃。

5.根据权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，所述催化剂为浓硫酸。

6.根据权利要求5所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，所述浓硫酸与叔丁醇的质量比为2%。

7.根据权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述溶剂为四氢呋喃，4-(1-(1H-1,2,4-三氮唑)氯甲基)苯甲酰叔丁胺与格氏试剂的摩尔比为1：1.06，所述反应温度为80℃。

8.根据权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述溶剂为甲苯。

9.根据权利要求8所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，所述三氯氧磷与4,4’-（（1H-1,2,4-三氮唑-1-基）甲基）双（N-（叔丁基）苯酰胺）的摩尔比为15:1。