CN105801501A - 一种来曲唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种来曲唑(6)的制备方法，所述的制备方法为：化合物(1)与化合物(2)在碱性物质的作用下反应得到化合物(3)；化合物(3)经溴化反应得到化合物(4)；化合物(4)与4‑氨基‑1,2,4‑三氮唑(5)缩合，之后重氮化脱除氨基得到来曲唑(6)；本发明方法路线简单，采用廉价易得的对氯苯甲腈和对甲基苯甲腈为起始原料，总共经3步反应得到目标产物来曲唑，本发明制备方法反应条件温和、操作简便、收率高、化学选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及药物来曲唑的制备新方法，属于高选择性的第三代芳香化酶抑制剂合成技术领域。
(二)背景技术
本发明特别涉及具有高度特异性的口服非甾体类第三代芳香化酶抑制剂来曲唑的合成工艺。来曲唑的结构式如下：
乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)统计，2008年全球女性乳腺癌新发病例达138万，占全部女性恶性肿瘤发病的22.9％，46万女性因乳腺癌死亡，占所有女性恶性肿瘤死亡的13.7％，占所有女性死亡的1.7％。据统计，我国每年女性乳腺癌发病16.9万，是女性第二位最常见恶性肿瘤，我国女性乳腺癌死亡约4.5万，是女性第六位最常见的恶性肿瘤死亡原因。
来曲唑(化学名称为：1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑)是第三代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物。来曲唑由瑞士诺华公司开发，于1996年在英国首先上市。来曲唑因其选择性高、作用强、不良反应轻、可口服等优点使其成为医药市场中颇受欢迎的药物，因此，对于来曲唑原料药的研究及生产引起了很多学者和制药企业的兴趣。
目前文献报道的来曲唑合成方法主要有以下几种：
(1)专利US 4749713公开了来曲唑的合成方法，对甲基苯腈经溴化生成对溴甲基苯腈，再与1,2,4-三氮唑缩合生成4-[1-(1,2,4-三氮唑)甲基]-苯腈，最后与对氟苯腈反应，制得目标产物来曲唑。该路线除了生成目标产物来曲唑外，还会得到相应的l,3,4-位异构体副产物。
(2)专利US 4978672报道了另一种来曲唑合成方法，以甲酸乙酯与N-叔丁基对溴苯甲酰胺作为原料，在正丁基锂存在下，在-60℃反应制得4,4’-二(N-叔丁基氨甲酰苯基)甲醇，氯化得到4,4’-二氰基二苯基氯甲烷，然后与1,2,4-三氮唑缩合制得目标产物来曲唑。
(3)周金培等人设计了另一种新的来曲唑合成路线(周金培,朱风军,黄文龙.抗癌药来曲唑的合成研究[J].中国药科大学学报,2003,34(4):375-376.)。该合成路线以苯胺作为起始原料，与甲醛缩合制得4,4’-二氨基二苯基甲烷，再与亚硝酸钠反应得到重氮盐溶液，后再加入氰化亚铜，经重氮化反应制得4,4’-二氰基二苯基甲烷，经NBS溴代，制得4,4’-二氰基二苯基溴甲烷，最后与1,2,4-三氮唑钾发生缩合反应，最终制得目标产物来曲唑。
(4)WO 2007144896以对甲基苯腈与对氟苯腈为起始原料，以叔丁醇钾为催化剂，在-10℃的温度下以DMF为溶剂发生缩合反应，制得4,4’-二氰基二苯基甲烷，再经溴化、1,2,4-三氮唑钾缩合，制得目标产物来曲唑。
(5)WO 2007074474报道了以对甲基苯甲酰氯和甲苯为原料，经Friedel-Crafts反应，得到4,4’-二甲基二苯甲酮，再经还原、1,2,4-三氮唑缩合，得到α-(1H-1,2,4-三氮唑基)-4,4’-二甲基二苯基甲烷，并与醋酐经过酰化反应，再经肟化、水解得到目标产物来曲唑。
(6)中国专利CN 101066953采用4,4’-二氰基二苯甲酮为起始原料，经还原、卤代反应得到4，4’-二氰基二苯卤甲烷，再与l，2，4-三氮唑缩合，制得目标产物来曲唑。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的来曲唑的制备方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、污染严重、收率低、以及化学选择性不佳、难以规模化工业生产的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种来曲唑(6)的制备方法，所述的制备方法为：
(a)化合物(1)与化合物(2)在碱性物质的作用下反应得到化合物(3)；
(b)化合物(3)经溴化反应得到化合物(4)；
(c)化合物(4)与4-氨基-1,2,4-三氮唑(5)缩合，之后重氮化脱除氨基得到来曲唑(6)。
具体的，本发明所述来曲唑(6)的制备方法为：
(a)有机溶剂A中，化合物(1)与化合物(2)在碱性物质作用下，于-60～45℃(优选-20～25℃)反应1～12h，得到反应液A，反应液A经后处理得到化合物(3)；
步骤(a)中，
所述化合物(1)与化合物(2)、碱性物质的投料物质的量之比为1：1.0～1.5：1.2～2.0，优选1：1.2：1.5；
所述的碱性物质为：氢氧化钠、氢氧化钾，正丁基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠；
所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；所述有机溶剂A的体积用量以化合物(1)的质量计为5～10mL/g；
所述反应液A的后处理方法一般为：反应结束后，反应液A加入水搅拌，固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到化合物(3)。
(b)在有机溶剂B中，引发剂的存在下，化合物(3)和溴化试剂于-5～40℃(优选0～20℃)反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(4)；
步骤(b)中，
所述化合物(3)与溴化试剂、引发剂的投料物质的量之比为1：1～2：0.01～0.05，优选1：1～1.5：0.02～0.03；
所述的溴化试剂为：液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、二溴海因、5,5-二溴巴比妥酸(DBBA)或二溴异氰尿酸(DBI)；
所述的引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁基腈；
所述的有机溶剂B为：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；所述有机溶剂B的体积用量以化合物(3)的质量计为5～20mL/g；
所述反应液B的后处理方法一般为：反应结束后，反应液B加水搅拌，然后分出有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物(4)。
(c)在有机溶剂C中，化合物(4)和4-氨基-1,2,4-三氮唑(5)于40～100℃反应5～24h，之后降至室温(20～30℃)，固体析出，抽滤，将滤饼分散于水中，加入浓盐酸(质量浓度为36％)搅拌溶清，然后在-10～40℃下滴加亚硝酸钠的水溶液(质量浓度10％～15％)，滴完保温反应4～8h，得到反应液C，反应液C经后处理得到来曲唑(6)；
步骤(c)中，
所述化合物(4)与4-氨基-1,2,4-三氮唑(5)、亚硝酸钠的投料物质的量之比为1：1～3：1～3.5，优选1：1.1～1.5：1.2～2.0；
所述的有机溶剂C为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃；所述有机溶剂C的体积用量以化合物(4)的质量计为15～20mL/g；
所述反应液C的后处理方法一般为：反应结束后，反应液C用氨水调节pH＝7，抽滤，滤饼用水洗涤并干燥，得到来曲唑(6)。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”与之同理。
本发明的优点如下：
本发明方法路线简单，采用廉价易得的对氯苯甲腈和对甲基苯甲腈作为起始原料，总共经3步反应得到目标产物来曲唑，本发明制备方法反应条件温和、操作简便、收率高、化学选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：4,4-二氰基二苯基甲烷(化合物3)的制备
将36g(0.32mol)叔丁醇钾加入120ml四氢呋喃中，在-10℃滴加对甲基苯甲腈23.4g(0.2mo1)四氢呋喃(40m1)溶液，滴加结束后搅拌半小时，温度保持不变。称取对氯苯甲腈32.9g(0.24mo1)，溶于80ml四氢呋喃，缓慢滴入上述反应液中，控制温度反应在-5～0℃，滴毕继续反应2h。反应结束后，加入水搅拌，析出固体，抽滤，滤饼水洗，干燥，得到淡黄色产品31.6g，产率72％。
熔点：167-169℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,4H,J＝8.2Hz),7.29(d,4H,J＝8.2Hz),4.11(s,2H).
实施例2：4,4-二氰基二苯基甲烷(化合物3)的制备
将对甲基苯甲腈23.4g(0.2mo1)溶于40m1四氢呋喃中，在-60℃冷却下，滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(128ml,2.5M/L)，滴加结束后继续搅拌半小时，在此温度下，滴加对氯苯甲腈32.9g(0.24mo1)的四氢呋喃(80ml)溶液，控制反应温度在-60～-50℃，滴毕继续反应2h。然后缓慢升至室温，反应结束，加入水，析出固体，抽滤，滤饼水洗，干燥，得到淡黄色产品35.1g，产率80％。
熔点：167-169℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,4H,J＝8.2Hz),7.29(d,4H,J＝8.2Hz),4.11(s,2H).
实施例3：4,4-二氰基二苯基溴甲烷(化合物4)的制备
在反应瓶中，加入11.0g(0.050mol)4,4’-二氰基二苯基甲烷(化合物3)，9.8g(0.056mol)NBS，303mg过氧化苯甲酰和50ml二氯甲烷，搅拌回流，反应6h后，冷却至室温，加入水搅拌，分出有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到黄色固体13.6g，产率91.6％。
熔点：118-120℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,4H,J＝8.3Hz,7.55(d,4H,J＝8.3Hz),6.25(s,1H).
实施例4：4,4-二氰基二苯基溴甲烷(化合物4)的制备
将11.0g(0.050mol)4,4’-二氰基二苯基甲烷溶于150ml氯仿中，在0℃滴加液溴8.9g(0.056mol)的氯仿(50mL)溶液，控制反应温度在0-5℃，反应6h，加入水搅拌，然后分出有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压整除溶剂，得到黄色固体12.8g，产率86％。
熔点：118-120℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(d,4H,J＝8.3Hz,7.55(d,4H,J＝8.3Hz),6.25(s,1H).
实施例5：4,4-二氰基二苯基溴甲烷(化合物5,来曲唑)的制备
称取11.6g(0.138mol)4-氨基三氮唑和12.4g(0.046mol)4,4’-二氰基二苯基溴甲烷(化合物4)，加入200m1异丙醇，升温回流，反应16h，降至室温，析出固体，抽滤，得到的固体溶于100ml水，加入10ml浓盐酸，搅拌溶清。将3.8g亚硝酸钠溶于30ml水中，然后于0-5℃滴加至上述反应液中，滴完后，控制温度在0-5℃反应6h，反应结束，滴加氨水调pH＝7，抽滤、滤饼用水洗涤并干燥，得最终产物化合物5(来曲唑)11.4g，产率87.2％。
熔点：182-183℃；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.32(s,1H),7.51～7.53(d,J＝6.0Hz,4H),8.19(s,1H),8.70(s,1H)。
实施例6：4,4-二氰基二苯基溴甲烷(化合物5,来曲唑)的制备
称取12.6g(0.15mol)4-氨基三氮唑和13.5g(0.05mol)4,4’-二氰基二苯基溴甲烷(化合物4)，加入250m1乙腈，升温回流，反应24h，降至室温，析出固体，抽滤，得到的固体溶于120ml水，加入12ml浓盐酸，搅拌溶清。将5.0g亚硝酸钠溶于40ml水中，然后于0-5℃滴加至上述反应液中，滴完后，控制温度在0-5℃反应6h，反应结束，滴加氨水调pH＝7，抽滤、滤饼用水洗涤并干燥，得最终产物化合物5(来曲唑)12.6g，产率88.7％。
熔点：182-183℃；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.32(s,1H),7.51～7.53(d,J＝6.0Hz,4H),8.19(s,1H),8.70(s,1H)。
Claims (10)
1.一种来曲唑(6)的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
(a)化合物(1)与化合物(2)在碱性物质的作用下反应得到化合物(3)；
(b)化合物(3)经溴化反应得到化合物(4)；
(c)化合物(4)与4-氨基-1,2,4-三氮唑(5)缩合，之后重氮化脱除氨基得到来曲唑(6)；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)为：
(a)有机溶剂A中，化合物(1)与化合物(2)在碱性物质作用下，于-60～45℃反应1～12h，得到反应液A，反应液A经后处理得到化合物(3)；
所述化合物(1)与化合物(2)、碱性物质的投料物质的量之比为1：1.0～1.5：1.2～2.0；
所述的碱性物质为：氢氧化钠、氢氧化钾，正丁基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或甲醇钠；
所述的有机溶剂A为：甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A的体积用量以化合物(1)的质量计为5～10mL/g。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，反应液A加入水搅拌，固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到化合物(3)。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(b)为：
(b)在有机溶剂B中，引发剂的存在下，化合物(3)和溴化试剂于-5～40℃反应1～12h，得到反应液B，反应液B经后处理得到化合物(4)；
所述化合物(3)与溴化试剂、引发剂的投料物质的量之比为1：1～2：0.01～0.05；
所述的溴化试剂为：液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、5,5-二溴巴比妥酸或二溴异氰尿酸；
所述的引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁基腈；
所述的有机溶剂B为：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B的体积用量以化合物(3)的质量计为5～20mL/g。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B加水搅拌，然后分出有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物(4)。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(c)为：
(c)在有机溶剂C中，化合物(4)和4-氨基-1,2,4-三氮唑(5)于40～100℃反应5～24h，之后降至室温，固体析出，抽滤，将滤饼分散于水中，加入浓盐酸搅拌溶清，然后在-10～40℃下滴加亚硝酸钠的水溶液，滴完保温反应4～8h，得到反应液C，反应液C经后处理得到来曲唑(6)；
所述化合物(4)与4-氨基-1,2,4-三氮唑(5)、亚硝酸钠的投料物质的量之比为1：1～3：1～3.5；
所述的有机溶剂C为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂C的体积用量以化合物(4)的质量计为15～20mL/g。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，反应液C用氨水调节pH＝7，抽滤，滤饼用水洗涤并干燥，得到来曲唑(6)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160727 |