CN101066953A - 一种来曲唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种来曲唑的合成方法。在醇类溶剂中，4，4’－二氰基二苯甲酮经硼氢化钠还原生成4，4’－二氰基二苯甲醇；然后在非极性溶剂中，4，4’－二氰基二苯甲醇经卤化反应生成4，4’－二氰基二苯基卤甲烷；最后在非极性溶剂中，4，4’－二氰基二苯基卤甲烷与1，2，4－三氮唑缩合反应生成来曲唑。该方法操作简便、安全，原料成本低，适合于来曲唑的工艺化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳香酶抑制剂的制备方法，更具体的说，涉及一种来曲唑的新的制备方法。
背景技术
来曲唑(Letrozole)，化学名为：4，4′-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基亚甲基)二苯腈，是瑞士诺华有限公司(Norvatis)开发的第三代芳香化酶抑制剂，其结构式如下所示：
来曲唑是通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。
10余年来的基础研究和临床研究表明，来曲唑是一种具有高度选择性的非肾上腺皮质类固醇药物，其抗肿瘤作用强，特异性高，毒副反应少，其安全性优于氨鲁米特和甲地孕酮。即使超过最大有效剂量，对肾上腺甾体类物质生成也无显著影响。口服剂量为0.3～1.0mg/kg时可达到内分泌和抗肿瘤作用的最大效果。来曲唑无诱变性及致癌作用，且毒副反应轻微，因而具有较高的治疗指数。由于我国女性乳腺癌发病率较高，患者众多，因此在国内开发来曲唑将获得较好的社会效益和经济效益。
Bowman等人(US4749713)最早公开了来曲唑的合成方法，该方法以4-甲基苯甲腈为起始原料，经溴代反应得4-溴甲基苯甲腈，再和1，2，4三氮唑缩合得4-[1-(1，2，4-三唑)甲基]-苯腈，然后再与对氟苯腈缩合制得来曲唑。其合成路线如下：
但该方法第一步反应非常剧烈，产物刺激性很强，易导致过敏；反应中需要用到毒性很大的溶剂CCl4，对环境污染较大，而且反应中用到的试剂较贵，生产成本高；另外，按照此方法进行制备很难制备高纯度的产品，其重要原因是得到的中间体不仅有4-[1-(1，2，4-三唑)甲基]-苯腈，还有该中间体的异构体4-[1-(1，3，4-三唑)甲基]-苯腈，进而导致来曲唑的“1，3，4-位异构体”副产物混杂于产品中难以分离，需要采用柱层析和多次结晶的方法来除去异构体，操作过程复杂，进而导致生产效率低，生产成本高。
刘昆等人(中国专利申请号200410080092.5)对此方法进行了改进，利用成盐对4-[1-(1，2，4-三唑)甲基]-苯腈及该中间体的异构体4-[1-(1，3，4-三唑)甲基]-苯腈进行拆分，精制出比较纯的4-[1-(1，2，4-三唑)甲基]-苯腈，进而较容易制备高纯度的来曲唑。但是该方法依然要用到价格比较贵的叔丁醇钾、四氢呋喃、对氟苯腈等试剂，而且拆分过程比较复杂，生产成本依然较高，不利于工业化生产。
1990年Bowman等人(US4978672)又提出了第二种合成路线，以N-叔丁基对溴苯甲酰胺为起始原料制备4，4’-二(N-叔丁基氨甲酰苯基)甲醇，与氯化亚砜反应制得4，4’-二氰基二苯基氯甲烷，最后与1，2，4-三氮唑反应得到目标产物。周金培等人(中国药科大学学报2003，34(4)375～376)对上述路线进行了改进，以苯胺为起始原料制备4，4’-二氰基二苯基甲烷，用NBS进行溴代得到4，4’-二氰基二苯基溴甲烷，最后与1，2，4-三氮唑反应得到目标产物。其合成路线如下所示：
但是，上述合成路线长，而且收率比较低，反应中用到的氰化物毒性比较大，反应过程中有重氮化合物产生，对生产安全有重大隐患，不利于工业化生产。
基于上述原因，有必要发展一种简单有效、低成本的、适于工业化生产高纯度来曲唑的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种来曲唑制备方法。
本发明的制备方法可用下述反应式表示：
(式I) 式(II)
其中X代表是卤素，如F、Cl、Br、I (式III)
本发明的技术方案主要包括以下步骤：
(1)在溶剂中，将式I的化合物经硼氢化钠还原生成4，4’-二氰基二苯甲醇(式II)；
(2)在非极性溶剂中，4，4’-二氰基二苯甲醇(式II)经卤化反应生成式III的化合物，式中X代表卤素；
(3)在非极性溶剂中，式II的化合物与1，2，4-三氮唑反应生成来曲唑。
步骤(1)中，溶剂为醇类试剂，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类，优选甲醇。反应温度优选为-10℃-5℃。例如一个优选的反应过程为在甲醇溶剂中，4，4’-二氰基二苯甲酮在硼氢化钠的作用下，于5℃以下反应1hr得到4，4’-二氰基二苯甲醇。
步骤(2)中，所述的非极性溶剂可为氯仿、甲苯、二甲苯或二氯甲烷当中的一种或一种以上混合物，优选氯仿。反应可加入少量吡啶或DMF作为催化剂。卤化试剂可选用二氯亚砜、三氯化磷或五氯化磷，优选二氯亚砜。例如一个优选的反应过程为在氯仿溶剂中，以少量吡啶或DMF作为催化剂，4，4’-二氰基二苯甲醇与氯化亚砜回流反应4.5hr可生成4，4’-二氰基二苯基氯甲烷。
步骤(3)中，所述的非极性溶剂可为氯仿、甲苯、二甲苯或二氯甲烷当中的一种或一种以上混合物，优选氯仿。由于式III的化合物与1，2，4-三氮唑缩合反应可生成卤化氢，该酸的生成不利于反应的进行，因此可在反应中加入碳酸类无机盐或有机碱为缚酸剂以中和酸的生成。碳酸类无机盐可选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等，有机碱可选用三乙胺等。例如一个优选的反应过程为在氯仿溶剂中，4，4’-二氰基二苯基氯甲烷和1，2，4-三氮唑在碳酸钾存在下回流反应31hr，缩合制得来曲唑。
本发明以4，4’-二氰基二苯甲酮为原料，经过三步合成的方法制备来曲唑。反应安全，减少了副反应，收率提高，无过敏物产生，所用原料均为国产，操作简便、安全，且三废减少，原料成本低，适合工艺化大生产得到高纯度的来曲唑。
以下的实施例将进一步详细说明本发明。
具体实施方式
实施例1 4，4’-二氰基二苯甲醇的制备
1000ml甲醇和100g 4，4’-二氰基二苯甲酮混合物用冰水冷却-5℃以下，分批加入15.2g NaBH4，确保整个过程反应温度在5℃以下，加毕，混合物保持温度在5℃左右反应搅拌1hr完成。反应体系用冰乙酸中和至中性，然后在45℃真空条件下浓缩；浓缩物在300mlCH2Cl2和250水中进行分层，然后把有机相分出，用饱和盐水洗涤至水层无杂质、溶剂透明，用无水Na2SO4干燥、脱色、浓缩，得白色晶体93g，收率：93％，熔点：156℃~159℃。
实施例2 4，4’-二氰基二苯基氯申烷的制备
称取150g 4，4’-二氰基二苯甲醇、1500ml氯仿和6g吡啶，加入装好温度计和冷凝管的三口烧瓶中，加热，有缓慢的回流出现的时候，开始滴加153g氯化亚砜，溶液慢慢变为金黄色，约50min滴加完毕。然后中速回流并开始计时，反应4.5hr，完毕。停止加热，呈黄色。继续搅拌冷却到室温，然后用冰水冷却，缓慢加入水，使氯化亚砜反应，产生烟雾，一直到无气体产生后，用5％的氢氧化钠溶液调pH到中性。移到分液漏斗中静置，分层，水层用氯仿再萃取1～2次，合并有机层，用水洗3～4次，饱和食盐水洗2次，静置，分层，得黄色液体，用无水硫酸钠干燥、脱色、浓缩，得类白色固体142g，收率88％，熔点：88℃~90℃。
实施例3 来曲唑的制备
在2000ml三口烧瓶中加入54gl，2，4-三氮唑、80gK2CO3和1500ml的CHCl3，搅拌30min，加热，回流，剧烈搅拌，在30～40min内滴加50g4，4’-二氰基二苯基氯甲烷和100ml CHCl3的溶液，完毕，保持剧烈搅拌回流反应31hr，反应完毕。反应液冷却到常温，过滤掉固体物质，用氯仿洗涤1～2次，滤液用冰乙酸水溶液洗到中性，用水洗2～3次，饱和食盐水洗2～3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得来曲唑粗品50g。
粗品用氯仿和乙醇的混合溶剂重结晶，脱色，得产品41g，收率67％。熔点：183℃～185℃，纯度为99.1％(HPLC检测)。
Claims (10)
1、一种来曲唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂中，将式I的化合物经硼氢化钠还原生成4，4’-二氰基二苯甲醇(式II)；
(2)在非极性溶剂中，4，4’-二氰基二苯甲醇(式II)经卤化反应生成式III的化合物，式中X代表卤素；
(3)在非极性溶剂中，式II的化合物与1，2，4-三氮唑反应生成来曲唑。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的反应温度为-10℃-5℃。
4、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式III中的X为F、Cl、Br或I。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)或步骤(3)中所述的非极性溶剂为氯仿、甲苯、二甲苯或二氯甲烷当中的一种或一种以上混合物。
6、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的卤化试剂为二氯亚砜、三氯化磷或五氯化磷。
7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的反应中可加入少量吡啶或DMF为催化剂。
8、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中可加入碳酸类无机盐或有机碱为缚酸剂。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的碳酸类无机盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
10、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为三乙胺。
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