CN110028458A - 一种制备叶菌唑的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备叶菌唑的新方法，该方法以5‑(4‑氯苄基)‑2，2‑二甲基环戊酮即式(1)和4‑氨基‑1H‑1，2，4‑三氮唑即式(2)化合物为初始原料经过一系列反应制得叶菌唑即式(5)化合物。该方法的工艺简单，原料易得，成本较低，产生的三废少，而且克服1，3，4‑三氮唑异构体的产生，目标产物叶菌唑的含量和收率都得到了提高，含量可达96％以上，适合工业化生产。

Description

一种制备叶菌唑的新方法
技术领域
本发明属于农药加工领域，具体涉及的是一种叶菌唑的制备方法。
背景技术
叶菌唑是由日本吴羽化学工业公司研制，并与美国氰胺(现为BASF)共同开发的三唑类杀菌剂。叶菌唑是麦角甾醇生物合成中C-14脱甲基化酶抑制剂。虽然作用机理与其他三唑类杀菌剂一样，但活性谱则差别较大。二种异构体都有杀菌活性，但顺式活性高于反式。叶菌唑的杀菌谱非常广泛，且活性极佳。叶菌唑田间施用对谷类作物壳针孢、链孢霉和柄锈菌有卓越效果。叶菌唑同传统杀菌剂相比，使用剂量极低而防治谷类病害范围却很广泛。适宜小麦、大麦、燕麦、黑麦、小黑麦等作物，对非靶标生物低毒，用量低且杀菌活性高。
在合成叶菌唑的过程中，由于三氮唑存在互变异构体现象，反应过程会有大量异构体产生，产品不仅精制难度提高，并且原料成本大大提高，产品总收率明显降低。因此，探索反应过程控制1，3，4-三唑杂质产生的方法具有重要应用价值，其中，1，3，4-三唑杂质的结构如下：
基于现有技术中存在的以上问题，在合成叶菌唑的过程中，由于三氮唑存在互变异构体现象，反应过程会有大量异构体产生，产品不仅精制难度提高，并且原料成本大大提高，产品总收率明显降低。因此，探索反应过程控制1，3，4-三唑杂质产生的方法具有重要应用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种通过控制1，3，4-三唑杂质产生的制备叶菌唑的方法，所述制备方法原料易得，产品收率高，适合工业化生产。
本发明的技术方案是通过以下步骤实现的：
A:使式(1)化合物与4-氨基-1H-1，2，4-三氮唑和三甲基溴化亚砜在溶剂中，碱性条件下的反应生成式(3)化合物；
B：得到的式(3)化合物在亚硝酸钠酸溶液中发生重氮化反应去氨基生成式(4)化合物；
进一步的，所述步骤A的具体实施过程为：将式(1)化合物与式(2)和碱溶于溶剂中，搅拌，在温度为90℃～95℃下分批加入三甲基溴化亚砜，加完后，保温反应2～4小时，反应结束后，处理反应液得到式(4)化合物。
进一步的，所述式(1)、碱、式(2)和三甲基溴化亚砜的投料摩尔比为1:0.9:1.1～1.05:1.2～1.4时，反应收率最高。
进一步的，本发明的叶菌唑的制备方法中，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜或二者混合物。
进一步的，本发明的叶菌唑的制备方法中，所述碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本发明的叶菌唑的制备工艺具有路线短、产率高、经济性好的优点，适合工业化生产；
(2)本发明的叶菌唑的制备工艺通过反应过程控制1，3，4-三唑杂质产生，产品纯度和收率都得到了明显提高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的限定，但本发明不应仅限于这些实施例。
实施例1叶菌唑的制备
在500mL三口烧瓶中加入式(1)57.2g(0.23mol)、式(2)21g(0.25mol)、N-甲基吡咯烷酮120g和叔丁醇钠19.9g,升温到90-95℃分批加入三甲基溴化亚砜53g(0.21mol),反应完毕,减压浓缩，加水100ml,滴加30％HCl150mL,冰水浴至0～5℃,滴加NaNO218g(0.26mol),保温30min,将重氮盐溶液滴加至次磷酸二氢钠36g(0.25mol)的15％HCl60ml配成的溶液中,常温搅拌2h,用Na2CO3固体粉末调至中性,过滤,甲苯提取2次(100ml),合并有机层,蒸除溶剂,用1∶3的异丙醇重结晶,得叶菌唑式(4)58.8g,收率80.1％。
实施例2叶菌唑的制备
在500mL三口烧瓶中加入式(1)57.2g(0.23mol)、式(2)21g(0.25mol)、二甲基亚砜120g和叔丁醇钠19.9g,升温到90-95℃分批加入三甲基溴化亚砜53g(0.21mol),反应完毕,减压浓缩，加水100ml,滴加30％HCl150mL,冰水浴至0～5℃,滴加NaNO218g(0.26mol),保温30min,将重氮盐溶液滴加至次磷酸二氢钠36g(0.25mol)的15％HCl60ml配成的溶液中,常温搅拌2h,用Na2CO3固体粉末调至中性,过滤,甲苯提取2次(100ml),合并有机层,蒸除溶剂,用1∶3的异丙醇重结晶,得叶菌唑式(4)64.0g,收率87％。
实施例3：叶菌唑的制备
在500mL三口烧瓶中加入式(1)57.2g(0.23mol)、式(2)21g(0.25mol)、N-甲基吡咯烷酮60g、二甲基亚砜60g和叔丁醇钠19.9g,升温到90-95℃分批加入三甲基溴化亚砜53g(0.21mol),反应完毕,减压浓缩，加水100ml,滴加30％HCl150mL,冰水浴至0～5℃,滴加NaNO218g(0.26mol),保温30min,将重氮盐溶液滴加至次磷酸二氢钠36g(0.25mol)的15％HCl60ml配成的溶液中,常温搅拌2h,用Na2CO3固体粉末调至中性,过滤,甲苯提取2次(100ml),合并有机层,蒸除溶剂,用1∶3的异丙醇重结晶,得叶菌唑式(4)65.5g,收率89％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种制备叶菌唑的新方法，其特征在于，包括如下步骤：
A:使式(1)化合物与4-氨基-1H-1，2，4-三氮唑和三甲基溴化亚砜在溶剂中，碱性条件下的反应生成式(3)化合物；
B：得到的式(3)化合物在亚硝酸钠酸溶液中发生重氮化反应去氨基生成式(4)化合物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤A的具体实施过程为：将式(1)化合物与式(2)和碱溶于溶剂中，搅拌，在温度为90℃～95℃下分批加入三甲基溴化亚砜，加完后，保温反应2～4小时，反应结束后，处理反应液得到式(4)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式(1)、碱、式(2)和三甲基溴化亚砜的投料摩尔比为1:0.9:1.1～1.05:1.2～1.4。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜或二者混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
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