CN108976217A - 一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用 - Google Patents

一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种多西他赛‑1,2,3,‑三氮唑化合物及其合成工艺和应用。本发明合成工艺由苯甲醇与乙酸叔丁酯为起始原料，通过六步反应得到手型侧链，再与7‑(1,2,3‑三氮唑甲酸酯)‑10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ缩合后脱保护得到目标化合物。本发明合成工艺简单、原料价格低廉，产品收率及纯度高，合成工艺绿色环保。

Description

一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的一种常见疾病。随着人类生存环境、生活方式、人口老龄化等自然和社会环境诸多因素的变化，其发病率和死亡率不断攀升。多西他赛是法国罗纳普朗克·乐安公司对紫杉醇的结构进行改造而得到的具有更广谱的抗白血病以及实体瘤活性的半合成紫杉衍生物，被认为是迄今为止疗效最显著的抗肿瘤药物之一。于1995年在墨西哥首次上市，上市以来，它凭借疗效好、毒性低、临床联合用药广泛等特点占据抗肿瘤市场越来越大的市场份额。多西他赛属于紫杉醇类药物，其抗癌活性远高于紫杉醇，具有很好的市场应用前景。然而，由于多西他赛是人造分子结构，所以只能通过人工合成获得。最初，研究人员进行了很多关于此类药物的全合成研究，但其合成路线都非常复杂而且收率很低，因此没有得到广泛的应用。目前国内外研究此类药物最主要的方式是寻找合适的前体进行半合成研究，其中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ是应用最广泛的前体。很多科学家利用10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ作为前体对多西他赛进行了大量的半合成研究，然而大多数的合成路线普遍存在成本高或收率不理想等缺点。鉴于多西他赛的高抗癌活性及在合成方面的困难，寻找合理高效的合成工艺成为此类药物的关键所在。
手性侧链是制备多西他赛的关键原料，目前文献报道的制备多西他赛手性侧链的合成方法是：以苯甲醛和对甲氧基苯胺为起始原料，缩合后与乙酰氧基乙酰氯缩合成消旋体四元环，再用硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺后在碱性条件下脱去乙酰基，再用手性试剂拆分得到单一构型，然后与乙烯基乙醚缩合，再与二叔丁基二碳酸酯缩合得到多西他赛手性侧链；但是该手性拆分需要手性拆分试剂、条件苛刻(-70℃)，而且拆分工艺越往后导致前面原料损耗较大；Gou等使用手性催化的方法，通过Mn-Salen络合物催化获得直线型C13侧链，该路线立体选择性差，原料价格昂贵，不适宜工业生产；Denis等以(S)-(+)-2-苯基甘氨酸为起始原料，经4步反应得到环状C13侧链，该路线原料价格昂贵，且格式反应条件苛刻，工业化比较困难；Wuts等使用麻黄素拆分法来获得侧链，因麻黄素属于易制毒化学品，不适合工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种合成工艺简单、原料价格低廉，产品收率及纯度高，合成工艺绿色环保的多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物及其合成工艺和应用，该路线在前端就可以进行手性制备，并且不需要使用拆分试剂，能够有效的降低多西他赛的制备成本。本发明的技术方案如下：
多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物，其结构式如化合物A所示，
多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的合成工艺，其特征在于具体步骤为：
(1)、苯甲醇与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到肉桂酸叔丁酯；
(2)、肉桂酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；
(3)、R-3-氨基苯丙酸叔丁酯与对甲氧基苯甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；
(4)、R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯在碱性条件下与双氧水发生weitz-scheffer型环氧化反应得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；
(5)、(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯与(Boc)2O反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；
(6)、(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯发生酯水解反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸；
(7)、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与与(Boc)2O反应得到13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
(8)、13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在弱碱性催化剂作用下选择性的与丙炔酸反应得到7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
(9)、7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与TMS-N3反应得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
(10)、7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ脱去Boc基团得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
(11)、7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸反应得到
(12)、脱去对甲氧基苄基得到多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物。
进一步优选，步骤(1)的具体过程为：在室温和惰性气体保护下把苯甲醇和乙酸叔丁酯加入叔丁醇中，再加入五羰基溴化锰和叔丁醇钾，缓慢升温至100℃反应至原料消失；降温至内温25℃，过滤反应液，滤液浓缩后得到肉桂酸叔丁酯；所述的苯甲醇与五羰基溴化锰的投料量质量比为10:0.5～1。
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：在高压釜中把肉桂酸叔丁酯和羟胺化钠加入到水和甲苯的混合液中，再加入汞触媒，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到压强，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；所述的汞触媒为硫酸汞或氯化汞；所述的肉桂酸叔丁酯与汞触媒的投料量质量比为10:5～20；所述的反应釜内的压强为0.05～0.15MPa。
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：把R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛加入甲苯中，再加入碳酸钾，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，反应3h，TLC监控原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛的投料量摩尔比为1:1.1，R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和碳酸钾的的投料量摩尔比为1:3。
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：在0℃条件下把R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯加入到THF中，再加入氢氧化钠，在0℃条件下缓慢滴加氧化试剂，滴加完后升至室温，继续搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，整除溶剂THF后，加入丙酮，用稀盐酸缓慢调节反应液pH为5～6，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；所述的氧化试剂为双氧水或高氯酸。
进一步优选，步骤(5)的具体过程为：在多口瓶中加入(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯和无水乙腈，于0℃向混合液中加入碳酸钾，继续逐滴滴加(Boc)2O，控制在5min内滴加完毕，混合液温度恢复至室温，搅拌过夜。搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯。
进一步优选，步骤(6)的具体过程为：将(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯加入溶有氢氧化钠的甲醇和水的混合溶液中，在室温下搅拌反应3h，反应结束后把甲醇蒸出，再加入水，用4M盐酸调节反应液的pH＝6，有白色固体析出，抽滤烘干得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸。
进一步优选，步骤(7)的具体过程为：在多口瓶中加入10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ和无水乙腈，于10℃向混合液中加入碳酸钾，继续逐滴滴加(Boc)2O，控制在5min内滴加完毕，混合液温度恢复至室温，搅拌过夜。搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。
进一步优选，步骤(8)的具体过程为：将13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配置成溶液A；把丙炔酸和三乙胺溶于DMF中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B分别通过四氟泵送入反应温度为40℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为4min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后得到7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。
进一步优选，步骤(9)的具体过程为：在反应瓶中，把7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ和水加入反应瓶，再加入碘化亚铜，最后加入TMS-N3，在室温条件下反应5h，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，用乙酸乙酯300mL萃取滤液三次，合并有机相后浓缩得到化合物7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。
进一步优选，步骤(10)的具体过程为：在多口瓶中加入7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ和甲醇，于0℃向混合液中逐滴滴加(4M)盐酸与乙醚的混合溶液，混合液恢复至室温，搅拌3h，混合液浓缩，再经过干燥，得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。
进一步优选，步骤(11)的具体过程为：把7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ和(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入DCC和DMAP，在80℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中中重结晶得到
进一步优选，步骤(12)的具体过程为：将溶于四氢呋喃中，再加入无水甲酸，在室温条件下搅拌1h，在室温条件下加入甲醇，分批加入锌粉，升温到60℃反应10h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和碳酸钾溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后得到多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物。
多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物合成工艺中，(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸的合成如式一所示；7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的合成如式二所示：
本发明中，还包括多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明合成工艺简单、原料价格低廉，产品收率及纯度高，合成工艺绿色环保，并且通过本发明获得的多西他赛-1,2,3,-三氮唑生物的活性优于多西他赛。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1肉桂酸叔丁酯的合成工艺
在反应瓶中，氮气保护下，开动冷却，内温20～25℃，把苯甲醇108g和乙酸叔丁酯175g滴加到叔丁醇500mL中，20min滴加完毕，再加入五羰基溴化锰11g和叔丁醇钾110g；保持内温20～25℃搅拌0.5h，缓慢升温至100℃，继续反应1h，TLC显示原料消失，降温至内温10～15℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到肉桂酸叔丁酯172g，HR MS(ESI):205.1295[M+H]+.
实施例2肉桂酸叔丁酯的合成工艺
在反应瓶中，氮气保护下，开动冷却，内温20～25℃，把苯甲醇108g和乙酸叔丁酯175g滴加到叔丁醇500mL中，20min滴加完毕，再加入五羰基溴化锰9g和叔丁醇钾110g；保持内温20～25℃搅拌0.5h，缓慢升温至100℃，继续反应1h，TLC显示原料消失，降温至内温10～15℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到肉桂酸叔丁酯180g，HR MS(ESI):205.1295[M+H]+.
实施例3肉桂酸叔丁酯的合成工艺
在反应瓶中，氮气保护下，开动冷却，内温20～25℃，把苯甲醇108g和乙酸叔丁酯175g滴加到叔丁醇500mL中，20min滴加完毕，再加入五羰基溴化锰5.5g和叔丁醇钾110g；保持内温20～25℃搅拌0.5h，缓慢升温至100℃，继续反应1h，TLC显示原料消失，降温至内温10～15℃，滴加冰乙酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，滤液浓缩后得到肉桂酸叔丁酯139g，HR MS(ESI):205.1295[M+H]+.
实施例4 R-3-氨基苯丙酸叔丁酯的合成工艺
在高压釜中把肉桂酸叔丁酯20g(0.1mol)和羟胺6.5g加入到水50g和甲苯100g的混合液中，再加入硫酸汞4g，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到0.1MPa，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯14g，e.e值为99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54-7.51(m,3H),7.26-7.23(m,2H),5.29(s,2H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),3.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.19(s,9H),HR MS(ESI):222.1427[M+H]+.
实施例5 R-3-氨基苯丙酸叔丁酯的合成工艺
在高压釜中把肉桂酸叔丁酯20g和羟胺6.5g加入到水50g和甲苯100g的混合液中，再加入氯化汞4g，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到0.1MPa，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯18g，e.e值为99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54-7.51(m,3H),7.26-7.23(m,2H),5.29(s,2H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),3.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.19(s,9H),HRMS(ESI):222.1427[M+H]+.
实施例6 R-3-氨基苯丙酸叔丁酯的合成工艺
在高压釜中把肉桂酸叔丁酯20g和羟胺6.5g加入到水50g和甲苯100g的混合液中，再加入氯化汞1g，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到0.1MPa，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯11g，e.e值为94％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54-7.51(m,3H),7.26-7.23(m,2H),5.29(s,2H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),3.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.19(s,9H),HRMS(ESI):222.1427[M+H]+.
实施例7 R-3-氨基苯丙酸叔丁酯的合成工艺
在高压釜中把肉桂酸叔丁酯20g和羟胺6.5g加入到水50g和甲苯100g的混合液中，再加入氯化汞3g，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到0.1MPa，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯20g，e.e值为99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54-7.51(m,3H),7.26-7.23(m,2H),5.29(s,2H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),3.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.19(s,9H),HRMS(ESI):222.1427[M+H]+.
实施例8 R-3-氨基苯丙酸叔丁酯的合成工艺
在高压釜中把肉桂酸叔丁酯20g和羟胺6.5g加入到水50g和甲苯100g的混合液中，再加入氯化汞3g，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到0.05MPa，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯11g，e.e值为96％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54-7.51(m,3H),7.26-7.23(m,2H),5.29(s,2H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),3.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.19(s,9H),HRMS(ESI):222.1427[M+H]+.
实施例9 R-3-氨基苯丙酸叔丁酯的合成工艺
在高压釜中把肉桂酸叔丁酯20g和羟胺6.5g加入到水50g和甲苯100g的混合液中，再加入氯化汞3g，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到0.15MPa，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯19g，e.e值为99％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54-7.51(m,3H),7.26-7.23(m,2H),5.29(s,2H),4.71(d,J＝4.0Hz,1H),3.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.19(s,9H),HRMS(ESI):222.1427[M+H]+.
实施例10 R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯的合成工艺
在反应瓶中，把R-3-氨基苯丙酸叔丁酯22g和对甲氧基苯甲醛15g加入甲苯200mL中，再加入碳酸钾40g，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，反应3h，TLC监控原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯，e.e值为99.5％,HR MS(ESI):340.1883[M+H]+。
实施例11(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯的合成工艺
在反应瓶中，氮气保护下，把R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯34g加入到N,N-二甲基甲酰胺150mL中，反应至于0℃环境中，再加入氢氧化钠8g，在0℃条件下缓慢滴加双氧水100mL，滴加完后升至室温，继续搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，减压整除溶剂N,N-二甲基甲酰胺后，加入丙酮100mL，用稀盐酸缓慢调节反应液pH为5～6，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯27g，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.55-7.53(m,3H),7.31(d,J＝4.0Hz,2H),6.99-6.97(m,2H),5.06(s,1H),4.21(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H),1.22(s,9H)
实施例12(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯的合成工艺
在反应瓶中，氮气保护下，把R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯34g加入到N,N-二甲基甲酰胺150mL中，反应至于0℃环境中，再加入氢氧化钠8g，在0℃条件下缓慢滴加高氯酸12g，滴加完后升至室温，继续搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，减压整除溶剂N,N-二甲基甲酰胺后，加入丙酮100mL，用稀盐酸缓慢调节反应液pH为5～6，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯32g，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.55-7.53(m,3H),7.31(d,J＝4.0Hz,2H),6.99-6.97(m,2H),5.06(s,1H),4.21(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,3H),1.22(s,9H).
实施例13(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯的合成工艺
在多口瓶中加入(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯36g和无水乙腈100mL，于0℃向混合液中加入碳酸钾40g，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯32g，控制在5min内滴加完毕，混合液温度恢复至室温，搅拌过夜，搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯41g,HR MS(ESI):456.2371[M+H]+。
实施例14(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸的合成工艺
在反应瓶中，将(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯46g加入溶有氢氧化钠16g的甲醇80mL和水80mL的混合溶液中，在室温下搅拌反应3h，反应结束后把甲醇蒸出，再加入水，用4M盐酸调节反应液的pH＝6，有白色固体析出，抽滤烘干得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸35g，纯度为99％，HPLC归一化法：色谱柱Waters Xbridge C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(1:3)(含0.05mol/L的磷酸二氢胺和0.5％的三乙胺，磷酸调节pH至3.0)；检测波长229nm；柱温25℃；流速：1ml/min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(s,1H),7.41-7.38(m,3H),7.36-7.35(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J 1＝8.0Hz,2H),6.28(s,1H),5.17-5.16(m,1H),4.55-4.54(m,1H),3.79(s,3H),0.99-0.96(m,9H),HRMS(ESI):398.1763[M-H]-。
实施例15 13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的合成工艺
在多口瓶中加入10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ55g和无水乙腈200mL，于10℃向混合液中加入碳酸钾40g，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯32g，控制在10min内滴加完毕，混合液温度恢复至室温，搅拌过夜。搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ59g，HRMS(ESI):645.2805[M+H]+。。
实施例16 7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的合成工艺
将13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ64g溶于N,N-二甲基甲酰胺200mL中，配置成溶液A；把丙炔酸8.5g和三乙胺12g溶于N,N-二甲基甲酰胺50mL中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B分别以10mL/min和2.5mL/min的流速通过四氟泵送入反应温度为40℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为3min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿200mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后得到7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ64g；HRMS(ESI):697.2815[M+H]+。
实施例17 7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的合成工艺
在反应瓶中，把7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ70g和水500mL加入反应瓶，再加入碘化亚铜7g，最后加入TMS-N314g，在室温条件下反应2h，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，用乙酸乙酯300mL萃取滤液三次，合并有机相后浓缩得到化合物7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ67g；HR MS(ESI):740.3066[M+H]+；Anal.Calcd for C37H45N3O13:C,60.07；H,6.13；N,5.68.Found:C,60.25；H,6.24；N,5.53。
实施例18 7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的合成工艺
在多口瓶中加入7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ74g和甲醇500mL，于0℃向混合液中逐滴滴加(4M)盐酸与乙醚的混合溶液300mL，混合液恢复至室温，搅拌3h，混合液浓缩，再经过干燥，得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ55g；HR MS(ESI):640.2482[M+H]+；Anal.Calcd for C32H37N3O11:C,60.09；H,5.83；N,6.57.Found:C,60.27；H,5.74；N,6.68。
实施例19
在反应瓶中，把7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ64g和(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸40g加入N,N-二甲基甲酰胺800mL中，再加入DCC 20g和DMAP 7g，在80℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷1000mL萃取反应液三次，合并有机相后用水800mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)1000mL中重结晶得到82g，纯度为99.5％，HPLC归一化法：色谱柱Waters Xbridge C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(1:3)(含0.05mol/L的磷酸二氢胺和0.5％的三乙胺，磷酸调节pH至3.0)；检测波长229nm；柱温25℃；流速：1ml/min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝4.0Hz,2H),7.73-7.71(m,3H),7.64(s,1H),7.51-7.50(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.42(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-7.91(m,2H),6.44-6.43(m,2H),5.99(dd,J 1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.83(d,J＝4.0Hz,1H),4.77(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),4.67(s,1H),4.34(d,J＝4.0Hz,2H),4.26(d,J＝4.0Hz,2H),3.99-3.98(m,2H),3.62(t,J1＝4.0Hz,J 2＝4.0Hz,2H),3.33-3.32(m,2H),3.11(s,2H),2.89-2.88(m,2H),2.74(m,1H),2.42(d,J＝4.0Hz,2H),2.19-2.17(m,2H),1.97(s,2H),1.42(s,9H),1.33(s,3H),1.29(s,3H)；HRMS(ESI):1021.4138[M+H]+；Anal.CalcdforC54H60N4O16:C,63.52；H,5.92；N,5.49.Found:C,63.71；H,5.97；N,5.41。
实施例20多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的合成工艺
将10g溶于四氢呋喃150mL中，再加入无水甲酸10mL，在室温条件下搅拌1h，在室温条件下加入甲醇100mL，分批加入锌粉3g，升温到60℃反应10h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和碳酸钾溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后得到多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物8g；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.12-8.11(m,2H),7.79(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.47(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),7.41-7.39(m,2H),7.36-7.35(m,1H),7.33-7.30(m,2H),6.40-6.37(m,4H),5.77(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),5.64(d,J＝4.0Hz,1H),5.22-5.21(m,3H),4.95(d,J 1＝8.0Hz,1H),4.67(s,1H),4.31(d,J＝4.0Hz,2H),4.25(d,J＝4.0Hz,2H),4.14-4.13(m,1H),3.99-3.98(m,2H),3.71(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),3.53-3.51(m,1H),2.70-2.69(m,1H),2.11(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),1.99-1.97(m,3H),1.83(s,3H),1.39(s,9H),1.26(s,3H)；HRMS(ESI):903.3647[M+H]+；Anal.Calcd forC46H54N4O15:C,61.19；H,6.03；N,6.20.Found:C,61.33；H,6.01；N,6.28。
实验例1生物活性测定
采用标准的噻唑蓝比色法，测定目标化合物抑制肝癌HepG2细胞增殖的活性(％)。用完全培养液调整细胞浓度为2×104mL，接种于96孔板，每孔100uL，培养过夜，次日分别用不同剂量的待筛选化合物配制的完全培养液(终浓度为log(nmol)＝1.25,1.75,2.25,2.75,3.25,3.75,4.25,4.75,5.25)处理细胞，同时等体积的溶剂对照组。每个设3个复孔，37℃，5％CO2培养48h后，每孔加入5mg/mLMTT溶液20uL，继续培养2～4h，弃上清液，再加DMSO 150uL，用酶标仪(λ＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率(％)＝(对照组A570-实验组A570)/对照组A570×100％，实验至少重复3次；实验结果如表1所示：
表1
实验例2细胞毒性检测
通过CCK-8法检测不同浓度的目标化合物对人成纤维细胞存活率的影响，结果表明，不同浓度的目标化合物分别与细胞共同培养，各浓度组与阴性对照组相比较，差异无统计学意义，目标化合物对人成纤维细胞具有安全性，实验结果如表2所示：
表2
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物，其特征在于，所述多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的结构式如化合物A所示，
2.如权利要求1所述的多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的合成工艺，其特征在于具体步骤为：
(1)、苯甲醇与乙酸叔丁酯在锰催化剂作用下，发生烯基化反应得到肉桂酸叔丁酯；
(2)、肉桂酸叔丁酯在氨气氛围下发生迈克尔加成反应得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；
(3)、R-3-氨基苯丙酸叔丁酯与对甲氧基苯甲醛发生胺醛缩合反应得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；
(4)、R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯在碱性条件下与双氧水发生weitz-scheffer型环氧化反应得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；
(5)、(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯与(Boc)2O反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；
(6)、(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯发生酯水解反应得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸；
(7)、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与与(Boc)2O反应得到13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
(8)、13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ在弱碱性催化剂作用下选择性的与丙炔酸反应得到7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
(9)、7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与TMS-N3反应得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
(10)、7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ脱去Boc基团得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
(11)、7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸反应得到
(12)、脱去对甲氧基苄基得到多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物。
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)的具体过程为：在室温和惰性气体保护下把苯甲醇和乙酸叔丁酯加入叔丁醇中，再加入五羰基溴化锰和叔丁醇钾，缓慢升温至100℃反应至原料消失；降温至内温25℃，过滤反应液，滤液浓缩后得到肉桂酸叔丁酯；所述的苯甲醇与五羰基溴化锰的投料量质量比为10:0.5～1；
所述步骤(2)的具体过程为：在高压釜中把肉桂酸叔丁酯和羟胺化钠加入到水和甲苯的混合液中，再加入汞触媒，用氮气置换高压釜中的气体两次，再通入氨气，使高压釜中的压力达到压强，缓慢升温至80℃，反应至TLC监控原料反应完全，过滤反应液，用盐酸溶液调节反应液pH为4～5，有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼经冷甲醇洗涤两次，滤饼放入THF中，再用三乙胺调节反应液pH为8～9，过滤反应液，滤液浓缩后得到R-3-氨基苯丙酸叔丁酯；所述的汞触媒为硫酸汞或氯化汞；所述的肉桂酸叔丁酯与汞触媒的投料量质量比为10:5～20；所述的反应釜内的压强为0.05～0.15MPa。
4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(3)的具体过程为：把R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛加入甲苯中，再加入碳酸钾，接上回流冷凝管和分水器，将混合物搅拌加热至100℃，反应3h，TLC监控原料反应完全后降至室温，分液，将下层液体用少量甲苯萃取多次，与上层液体合并，浓缩反应液得到R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯；R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和对甲氧基苯甲醛的投料量摩尔比为1:1.1，R-3-氨基苯丙酸叔丁酯和碳酸钾的的投料量摩尔比为1:3；
所述步骤(4)的具体过程为：在0℃条件下把R-3-(4-甲氧基苯亚甲胺基)-苯丙酸叔丁酯加入到THF中，再加入氢氧化钠，在0℃条件下缓慢滴加氧化试剂，滴加完后升至室温，继续搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，整除溶剂THF后，加入丙酮，用稀盐酸缓慢调节反应液pH为5～6，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；所述的氧化试剂为双氧水或高氯酸。
5.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(5)的具体过程为：在多口瓶中加入(4S,5S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯和无水乙腈，于0℃向混合液中加入碳酸钾，继续逐滴滴加(Boc)2O，控制在5min内滴加完毕，混合液温度恢复至室温，搅拌过夜。搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯；
所述步骤(6)的具体过程为：将(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸叔丁酯加入溶有氢氧化钠的甲醇和水的混合溶液中，在室温下搅拌反应3h，反应结束后把甲醇蒸出，再加入水，用4M盐酸调节反应液的pH＝6，有白色固体析出，抽滤烘干得到(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸。
6.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(7)的具体过程为：在多口瓶中加入10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ和无水乙腈，于10℃向混合液中加入碳酸钾，继续逐滴滴加(Boc)2O，控制在5min内滴加完毕，混合液温度恢复至室温，搅拌过夜。搅拌完毕进行抽滤，滤液浓缩得到13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
所述步骤(8)的具体过程为：将13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配置成溶液A；把丙炔酸和三乙胺溶于DMF中，配置成溶液B；把溶液A和溶液B分别通过四氟泵送入反应温度为40℃的碳化硅反应器中，物料在微反应器中发生取代反应，并且其停留时间为4min，收集反应后的物料，把得到的全部反应液倒入水中，用氯仿300mL萃取反应液4次，合并有机相，浓缩后得到7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。
7.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(9)的具体过程为：在反应瓶中，把7-丙炔酸酯-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ和水加入反应瓶，再加入碘化亚铜，最后加入TMS-N3，在室温条件下反应5h，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，用乙酸乙酯300mL萃取滤液三次，合并有机相后浓缩得到化合物7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ；
所述步骤(10)的具体过程为：在多口瓶中加入7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-13-Boc-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ和甲醇，于0℃向混合液中逐滴滴加(4M)盐酸与乙醚的混合溶液，混合液恢复至室温，搅拌3h，混合液浓缩，再经过干燥，得到7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。
8.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤(11)的具体过程为：把7-(1,2,3-三氮唑甲酸酯)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ和(4S,5S)-N-Boc-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基唑烷-5-甲酸加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入DCC和DMAP，在80℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中中重结晶得到
所述步骤(12)的具体过程为：将溶于四氢呋喃中，再加入无水甲酸，在室温条件下搅拌1h，在室温条件下加入甲醇，分批加入锌粉，升温到60℃反应10h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和碳酸钾溶液调节反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后得到多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物。
9.如权利要求1所述的多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的制备治疗癌症药物中的应用。
10.如权利要求2-8任一项所述合成工艺合成的多西他赛-1,2,3,-三氮唑化合物的制备治疗癌症药物中的应用。
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