DE69426306T2

DE69426306T2 - Stabile pharmazeutische zubereitungen, die terfenadine und ibuprofen enthalten

Info

Publication number: DE69426306T2
Application number: DE69426306T
Authority: DE
Inventors: Keith D. Ertel; David F. Long
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-10-25
Filing date: 1994-09-28
Publication date: 2001-06-07
Anticipated expiration: 2014-09-29
Also published as: KR100338877B1; NZ274423A; ES2153863T3; CA2173467A1; EP0725639B1; FI961756A0; JPH09509138A; CN1133560A; US5691352A; AU683093B2; HUT74577A; HU222887B1; GR3035384T3; HU9601074D0; AU7845694A; PT725639E; FI117000B; DK0725639T3; FI961756A; EP0725639A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein chemisch stabiles Arzneimittel, das Ibuprofen in Kombination mit Terfenadin enthält, wobei die Oxidation von Terfenadin zu Terfenadon durch die Gegenwart einer α-Hydroxycarbonsäure in dem Mittel verhindert wird.
Wie Fachleuten bekannt ist, enthalten viele der Produkte, die gegenwärtig zur Behandlung der Symptomatik, die mit Erkrankungen, wie der allgemeinen Erkältung, jahreszeitlich bedingter Rhinitis, Sinuskopfschmerzen, Sinusitis etc., verbunden ist, verfügbar sind, mehrere therapeutische Wirkstoffe. Viele dieser Produkte enthalten ein Antihistaminikum in Kombination mit einem Analgetikum. Sie können auch ein sympathikomimetisches Dekongestionsmittel enthalten. Diese Kombinationsprodukte sind für den Patienten praktisch, da sie dem Patienten ohne Einnahme mehrerer Medikamente die Linderung zahlreicher Symptome ermöglichen.
Verschiedene Piperidinoalkanolderivate, die antihistaminische Eigenschaften besitzen, sind in den U.S.-Patenten Nr. 3,878,217, 4,254,129 und 4,285,957 offenbart. Im besonderen ist im Umfang dieser Patente α-[4-(1,1 -Dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol, das unter seinem generischen Namen Terfenadin bekannt ist, eingeschlossen. Dieses Mittel ist im Handel erhältlich und erfuhr eine weitverbreitete Anerkennung durch die Konsumenten und kann gemäß der Erfindung als die freie Verbindung oder als pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie in den vorstehenden Patenten beschrieben, verwendet werden.
Kürzlich wurden Versuche zur Herstellung von Dosierungsformen, die diese Piperidinoalkanolantihistaminika in Kombination mit weiteren therapeutischen Wirkstoffen enthalten, durchgeführt.
Die pharmazeutische Literatur enthält zahlreiche Beispiele von Verbindungen, die im festen Zustand wechselwirken, wenn sie gemischt werden. Diese Wechselwirkung führt oft zum Abbau einer oder mehrerer Komponenten des Gemisches. Terfenadin und Ibuprofen sind Beispiele von Verbindungen, die diese Wechselwirkung erfahren. Terfenadin selbst ist chemisch und physikalisch stabil. Wenn es jedoch mit dem nicht steroiden, entzündungshemmenden Mittel Ibuprofen vereinigt wird, zeigt Terfenadin sowohl physikalische als auch chemische Unverträglichkeiten. Weder Terfenadin noch Ibuprofen ist hygroskopisch, dennoch beginnen Gemische kurz nach der Herstellung zusammenzubacken, wenn sie bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. Das erste Anzeichen ist eine Zunahme der Geschwindigkeit mit der Terfenadin zu seinem Hauptabbauprodukt Terfenadon oxidiert wird. Die Terfenadonerzeugung wird gehemmt, wenn Weinsäure zu dem Gemisch gegeben wird. Da Weinsäure nur schwache Reduktionseigenschaften besitzt, ist es wahrscheinlich, dass ihre Fähigkeit zur Hemmung der Terfenadonerzeugung auf etwas anderes als die Antioxidationswirkung zurückzuführen ist. Früher zeigten wir, dass Terfenadin sowohl mit Ibuprofen als auch mit Weinsäure Säure-Base-Salze bildet. Hier untersuchen wir die Fähigkeit von Weinsäure und die Fähigkeit anderer Carbonsäuren, die Oxidation von Terfenadin in Gegenwart von Ibuprofen zu hemmen.
Der Abbau von Terfenadin zu Terfenadon in Gemischen, die Ibuprofen allein oder Ibuprofen und unsubstituierte Dicarbonsäuren enthalten, folgt einem diffusionskontrollierten Modell. Die Zugabe von α-Hydroxycarbonsäuren hemmt jedoch die Terfenadonerzeugung in den Gemischen und bringt den topochemischen Abbau unter kinetische Kontrolle. Diese Ergebnisse zusammen mit Werten der Infrarotabsorption und physikalischen Überlegungen deuten auf die Bildung von Terfenadin-α-Hydroxycarbonsäure-Komplexen mit Wasserstoffbrückenbindungen hin. Die Hemmung der Terfenadonerzeugung kann auf die Beteiligung des sekundären Alkohols von Terfenadin an der Komplexbildung zurückzuführen sein.
Eine therapeutisch wirksame antihistaminische Menge von Terfenadin ist die Menge, welche die erwünschte antihistaminische Reaktion nach der oralen Verabreichung erzeugt, und wie Fachleuten bekannt ist; kann diese Menge breit variieren. Typischerweise variiert die zur Erzeugung dieses Ergebnisses erforderliche Menge von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg. Die bevorzugte therapeutisch wirksame antihistaminische Menge variiert von etwa 20 mg bis etwa 70 mg. Die Tabletten enthalten im allgemeinen etwa 60 mg Terfenadin. Bei der Bestimmung der therapeutisch wirksamen antihistaminischen Menge werden mehrere Faktoren berücksichtigt, welche die Bioverfügbarkeitseigenschaften des verabreichten Arzneimittels, das ausgewählte Dosierungsschema und andere relevante Umstände umfassen, jedoch nicht darauf beschränkt sind.
Der in dieser Patentanmeldung verwendete Begriff "Ibuprofen" betrifft die nicht steroiden, entzündungshemmenden Mittel, die in dem United States Patent Nummer 3,228,831 beschrieben sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei 2-(p-Isobutylphenyl)propionsäure am meisten bevorzugt ist. Die Ibuprofenmenge, die zur Erzeugung der erwünschten analgetischen und antipyretisehen Wirkung erforderlich ist, kann, wie Fachleuten bekannt ist, breit variieren und wird durch dieselben Parameter, die vorstehend für die geeignete Dosierung der Antihistaminika beschrieben wurden, beeinflusst. Im allgemeinen liegt die zur Erzeugung dieser Wirkung erforderliche Menge im Bereich von etwa 25 bis etwa 400 mg und besonders bevorzugt innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis etwa 300 mg. Im allgemeinen enthalten die Tabletten jedoch etwa 200 mg Ibuprofen. Im Handel erhältliche Ibuprofengranulierungen sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung annehmbar. Ein bevorzugtes Ibuprofenmittel ist von Mallinckrodt Inc. unter dem Handelsnamen DCI-63® erhältlich.
Topochemische Reaktionen sind eine wichtige Bestimmungsgröße der Stabilität mehrerer pharmazeutischer Systeme. Diese Reaktionstypen sind zum Beispiel für die erhöhte Geschwindigkeit des Aspirinabbaus verantwortlich, der beobachtet wird, wenn die Verbindung mit Phenylephrinhydrochlorid, Natriumhydrogencarbonat (E. Nelson, et al., Topochemical Decomposition Patterns of Aspirin, J. Pharm. Sci., 63, 755-57, 1974), Magnesiumstearat (P. V. Mroso, et al., Solid-State Stability of Aspirin in the Presence of Excipients: Kinetic Interpretation, Modeling, and Prediction, J. Pharm. Sci., 71, 1096-1101, 1982) und Mepyraminmaleat (Li Wan Po, et al., Drug-Drug Incompatibility in the Solid State: Kinetic Interpretation, Modeling, and Prediction, Int. J. Pharm., 18, 287-98, 1984) vereinigt wird. Mehrere geometrische Modelle wurden entwickelt, um die Kinetik des topochemischen Abbaus zu beschreiben, obwohl es in einigen Fällen schwierig ist, das durch diese Modelle vorhergesagte Verhalten von einem Muster des einfachen Zerfalls erster Ordnung zu unterscheiden (J. T. Carstensen, et al., Stability of Solid Dosage Forms, J. Pharm. Sci., 63, 1-14, 1974).
Untersuchungen mit Vorformulierungen wurden durchgeführt und zeigten, dass trockene Gemische aus Terfenadin- und Ibuprofenpulver sich ähnlich wie die vorstehend erwähnten Aspirinsysteme verhielten: der Abbau von Terfenadin zu seinem ersten Abbauprodukt Terfenadon war in Gegenwart von Ibuprofen erhöht. Der Abbau zu Terfenadon war jedoch gehemmt, wenn Weinsäure zu den Gemischen gegeben wurde. Nachstehend wird die Festphasenwechselwirkung zwischen Terfenadin und Carbonsäuren untersucht.

Experimenteller Teil

Materialien. Terfenadin, Terfenadon (U.S.P.- und Referenzstandardqualität, Dow Chemical Company, Midland, MI) und Ibuprofen (U.S.P.-Qualität, Upjohn Pharmaceutical Company, Kalamazoo, MI) wurden, wie erhalten, verwendet. Die verwendeten Säuren umfassten Adipinsäure, Glutarsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Tartronsäure (A.C.S. -Qualität, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI), Glycolsäure (A.C.S. -Qualität, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO.) und Weinsäure (Handelsartikel).
Probenherstellung. Gemische aus Terfenadin und Ibuprofen mit einem Molenbruch von Ibuprofen von 0,93 wurden durch Sieben hergestellt. Ein Gemisch diente als Kontrolle und erhielt keine weitere Behandlung. Einzelne unsubstituierte und hydroxysubstituierte, aliphatische Carbonsäuren wurden auf äquimolarer Basis zu Terfenadin in die verbliebenen Gemische eingebracht. Proben jedes Gemisches wurden in Phiolen mit Schraubkappen eingewogen und bei 55ºC aufbewahrt, um die Terfenadonerzeugung zu beschleunigen.
Chromatographische Analyse. Die Proben wurden in einem Lösungsmittelgemisch (Acetonitril/Wasser/l M Phosphatpuffer, pH ca. 3,5/Diethylamin, 500/394/100/6, Vol./Vol./Vol./ Vol) gelöst und auf ihren Terfenadin- und Terfenadongehalt untersucht. Die Verbindungen wurden auf einer Umkehrphasen-C&sub1;&sub8;-Säule (25 cm · 4,6 mm i.D.) getrennt und durch Messen der UV-Extinktion des Säulenabflusses bei 254 nm quantitativ bestimmt. Die Peakflächen in den Probenchromatogrammen wurden bezogen auf die Peakflächen, die aus unter identischen Bedingungen analysierten Standardlösungen der reinen Materialien erhalten wurden, in Gewichte umgewandelt.
Infrarotanalyse. Infrarotanalysen wurden unter Verwendung eines Fourier-Transform-IR- Spektrophotometers Perkin Eimer 1800 durchgeführt, wobei sich eine Bandauflösung von 4 cm&supmin;¹ ergab. Die Transmissionsspektren wurden für die reinen Materialien und für Gemische von jeder Carbonsäure mit Terfenadin aufgezeichnet. Die Gemische wurden durch Sieben hergestellt und bis zur Analyse, in der Regel innerhalb von 2 Wochen nach der Herstellung, unter Umgebungsbedingungen aufbewahrt. Die Pulverproben wurden mit Kaliumbromid spektroskopischer Qualität gemischt, zu Pellets gepresst und von 4000 cm&supmin;¹ bis 500 cm&supmin;¹ abgetastet.
Ergebnisse. Die mikroskopische Untersuchung von gesiebtem Terfenadinpulver zeigte, dass es aus zylindrischen Teilchen besteht. Wenn die Reaktion an der lateralen Oberfläche des Zylinders stattfindet und nicht durch Diffusion von intaktem Terfenadin durch eine Schicht des Abbauprodukts, um die Reaktionsgrenzfläche zu erreichen, bestimmt ist, wird der topochemische Abbau beschrieben durch:
1-(1-α)1/2 = (k/r&sub0;)t (1)
wobei α die abgebaute Fraktion ist, k die Geschwindigkeitskonstante des Abbaus ist, und r&sub0; der Ausgangsradius des Zylinders ist. Wenn Terfenadin jedoch durch eine Schicht des Abbauprodukts diffundieren muss, um mit Ibuprofen zu wechselwirken, wird die sogenannte Jander- Kinetik angewendet, und der Prozess wird beschrieben durch:
[1-(1-α)1/2]² = (2k/r&sub0;²)t (2)
Die Ergebnisse der Werte aus dem Kontrollgemisch und dem Gemisch, das die Weinsäure enthält, wurden in die vorstehenden Gleichungen eingesetzt. Eine Krümmung wird sichtbar, wenn die Werte der Kontrolle in Gleichung 1 eingesetzt werden, jedoch wird eine vernünftige lineare Anpassung erhalten, wenn die Werte durch Gleichung 2 behandelt werden. Im Gegensatz dazu werden die Werte aus dem Gemisch, das Weinsäure enthält, durch Gleichung 1 linearisiert, zeigen jedoch eine Krümmung, wenn sie in Gleichung 2 eingesetzt werden. Dies bedeutet, dass der geschwindigkeitsbestimmende Prozess des topochemischen Abbaus in den Gemischen unterschiedlich ist, d. h. der Mechanismus ändert sich. Ein ähnliches Phänomen wurde früher für den topochemischen Abbau von Aspirin beschrieben, wobei fiu die Änderung in dem Fall jedoch eher die Temperatur als die Zugabe von Weinsäure verantwortlich war.
Die durch die Zugabe von Weinsäure zu dem Gemisch aus Terfenadin und Ibuprofen hervorgerufene mechanistische Änderung wurde durch die Herstellung von Gemischen, die verschiedene unsubstituierte und hydroxysubstituierte Carbonsäuren enthielten, weiter untersucht. Die Ergebnisse des Einsetzens der aus allen Gemischen erhaltenen kinetischen Werte in die Gleichungen 1 und 2 sind in Tabelle I dargestellt. TABELLE 1: STEIGUNGEN UND KOEFFIZIENTEN DER BESTIMMUNG (CDh DIE DURCH EINSETZEN DER WERTE DER BESCHLEUNIGTEN STABILITÄTSUNTERSUCHUNG AUS ALLEN GEMISCHEN IN DIE GLEICHUNGEN 1 UND 2 ERHALTEN WURDEN
aSteigung · 10&sup9;
Ein interessantes Muster wird sichtbar, wenn man die Ergebnisse, die durch Gemische mit unsubstituierten Dicarbonsäuren erzielt wurden, mit denen, die durch Gemische mit hydroxysubstituierten Carbonsäuren erzielt wurden, vergleicht. Das Kontrollgemisch und alle Gemische mit unsubstituierten Carbonsäuren werden unter Verwendung von Gleichung 2 besser angepasst (d. h. zeigen eine Diffusionskontrolle), während alle Gemische mit hydroxysubstituierten Carbonsäuren besser unter Verwendung von Gleichung 1 angepasst werden (d. h. zeigen eine kinetische Kontrolle). Dieses Muster weist stark darauf hin, dass die Hemmung der Terfenadonerzeugung und die Änderung im bestimmenden Schritt des topochemischen Abbaus auf das Vorhandensein funktioneller Alkoholgruppen an den Säuren zurückzuführen ist.
Von Ibuprofen ist bekannt, dass es mit Magnesiumhydroxid ein Festphasensalz bildet (T.T. Karaki, et al., Solid-State Interaction of Magnesium Oxide and Ibuprofen to Form a Salt, Pharm. Res., 6, 804-808, 1989). Ferner wurde von mehreren in dieser Arbeit verwendeten zweibasigen Säuren gezeigt, dass sie durch eine Wechselwirkung zwischen einer funktionellen Carbonsäuregruppe und dem Stickstoffatom eines Xanthinrings mit Coffein und Theophyllin Festphasenkomplexe bilden (J. Nishijo, et al., The Interaction of Caffeine With Several Aliphatic Organic Dibasic Acids in the Solid State, Yakugaku Zasshi, 100, 732-38, 1980 und J. Nishijo, et al., The Interaction of Theophylline With Several Aliphatic Organic Dibasic Acids in the Solid State, Yakugaku Zasshi, 103, 819-24, 1983). Ähnliche Wechselwirkungen zwischen den in dieser Arbeit verwendeten Carbonsäuren und Terfenadin wurden durch Aufzeichnung der Infrarotspektren der Säuren allein und in Kombination mit Terfenadin gezeigt. Alle aus den Gemischen erhaltenen Spektren zeigten Frequenzverschiebungen an der Stelle der Absorptionsbande der Carbonylgruppe der Carbonsäure von ihrer normalen Stelle bei ca. 1700 cm&supmin;¹ auf ca. 1600 cm&supmin;¹ (siehe Tabelle II, nachstehend). Diese Verschiebung ist auf eine Resonanz zwischen dem Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe und seinen gebundenen Sauerstoffatomen zurückzuführen, die auftritt, wenn die funktionelle Carbonsäuregruppe gestört oder ionisiert wird (J. Lecomte, Infrared Absorption Spectra of Metallic Acetyl-acetonates, Disc. Faraday Soc., 9, 125-131, 1950).
Die Verschiebung der Absorptionsbande der Carbonylgruppe der Carbonsäure gekoppelt mit der Neigung von α-Hydroxycarbonsäuren, intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungen in der Festphase zu bilden (M.D. Newton, et al., Stereochemistry of the α-Hydroxycarboxylic Acids and Related Systems, J. Am. Chem. Soc., 99, 2413-21, 1977; C. E. Blom, et al., Structure of Glycolic Acid Determined by Microwave Spectroscopy, J. Am. Chem. Soc., 104, 2993-96, 1982), kann ihre Fähigkeit, den bestimmenden Prozess des topochemischen Abbaus zu ändern, erklären. Die Terfenadonbildung findet statt, wenn ein sekundärer Alkohol, der sich in δ-Stellung zu einem basischen Piperidin-Stickstoffatom befindet, oxidiert wird. Berechnungen an molekularen Modellen zeigen, dass der Abstand, der diese Gruppen trennt, ungefähr 5 Å beträgt, was dieselbe Größenordnung wie der Abstand ist, der die Carbonsäure und die funktionellen Alkoholgruppen in den α-Hydroxycarbonsäuren trennt. Dies zusammen mit der Störung der Carbonylgruppe deutet auf die Bildung von Terfenadin-Carbonsäure-Komplexen mit Wasserstoffbrückenbindungen hin. Da der sekundäre Alkohol von Terfenadin durch diese Wechselwirkung gebunden wird, sollten die Komplexe eine verminderte Empfindlichkeit auf die Reaktion mit Ibuprofen zeigen. Die unsubstituierten Carbonsäuren, denen eine α-Hydroxylgruppe fehlt, können diese Komplexe mit Terfenadin nicht bilden und können somit eine erhöhte Terfenadonerzeugung in Gegenwart von Ibuprofen nicht hemmen.
Wir zeigten, dass die Stelle der Absorptionsbande der Carbonylgruppe in den Infrarotspektren von Ibuprofen und Weinsäure eine Frequenzverschiebung zeigt, wenn die Verbindungen mit Terfenadin vereinigt werden. Die Bande erscheint normalerweise in der Nähe von 1700 cm-1, wird jedoch in den Gemischen aufgrund der Ionisierung der funktionellen Carbonsäuregruppe mehr in die Nähe von 1600 cm&supmin;¹ verschoben. Die Ionisierung ist am wahrscheinlichsten auf die Bildung eines Säure-Base-Salzes zwischen der Carbonsäure und dem basischen Piperidin-Stickstoffatom von Terfenadin zurückzuführen, von dem ein pKa-Wert von 8,58 berichtet wurde.
Die Oxidation von Terfenadin zu Terfenadon findet an einer sekundären Alkoholgruppe statt. Diese Alkoholgruppe wird durch vier Kohlenstoffatome von dem Piperidin- Stickstoffatom und durch dieselbe Anzahl von Kohlenstoffatomen in dem Weinsäuremolekül getrennt. Anfänglich wurde postuliert, dass die Fähigkeit von Weinsäure, die Terfenadonerzeugung zu hemmen, auf die Wechselwirkung ihrer zwei Carbonsäuregruppen mit Terfenadin zurückzuführen ist, wobei die eine mit dem Piperidin-Stickstoffatom das Salz bildet, und die andere mit dem 2º-Alkohol wechselwirkt, wobei seine Oxidation gehemmt wird.
Eine Reihe von Proben, die Terfenadin, Ibuprofen und verschiedene unsubstituierte Dicarbonsäuren mit einer Länge im Bereich von C&sub3;-C&sub6; enthielten, wurde hergestellt. Die Infrarotspektren aller dieser Säuren zeigten die Frequenzverschiebung der Carbonylgruppe der Säure ausgehend von ca. 1700 cm&supmin;¹, wenn die Säuren mit Terfenadin vereinigt wurden (siehe Tabelle II, nachstehend), was die Salzbildung anzeigte. Die Dicarbonsäuren sind alle stärkere Säuren als Ibuprofen und sollten daher vorzugsweise mit Terfenadin in den Gemischen wechselwirken, wobei Salze gebildet werden. TABELLE II: INFRAROTABSORPTIONSFREQUENZEN DER FUNKTIONELLEN CARBONYLGRUPPE DER IN DIESER UNTERSUCHUNG VERWENDETEN CARBONSÄUREN
Die angegebenen Werte der Wellenzahl gelten für die Säuren allein und in äquimolaren Gemischen mit Terfenadin
Wenn das vorstehend für Weinsäure vorgeschlagene Wechselwirkungsschema stimmt, sollte eine maximale Hemmung der Terfenadonerzeugung in Gemischen stattfinden, die eine Dicarbonsäure derselben Kettenlänge, d. h. Bernsteinsäure, enthalten. Der Zeitverlauf der Terfenadonerzeugung in säurehaltigen Gemischen und Kontrollgemischen ist in Fig. 3 gezeigt. Die Werte sind wegen der kleinen (obwohl vom Stabilitätsstandpunkt signifikanten) Mengen von in den Proben gebildetem Terfenadon keinem kinetischen Modell angepasst. Die Hypothese der Wechselwirkung stimmt offensichtlich nicht, da die Terfenadonerzeugung durch die Dicarbonsäuren nicht gehemmt wird. Tatsächlich erhöhen die Säuren offensichtlich die Terfenadonerzeugung in den Gemischen. Die stärkere Acidität der Dicarbonsäuren relativ zu Ibuprofen kann die erhöhte Terfenadonerzeugung in Gemischen, in die sie eingebracht werden, erklären. In gemischten Medien durchgeführte Untersuchungen der Lösungskinetik zeigten, dass die Terfenadonerzeugung unter sauren Bedingungen erhöht ist. Obwohl zu den Pulvergemischen an sich keine Flüssigkeit gegeben wird, wird offensichtlich aufgrund der physikalischen Unverträglichkeit zwischen Terfenadin und Ibuprofen eine "flüssige" Phase gebildet. Die Dicarbonsäuren können den offensichlichen pH-Wert dieser Phase senken, was zu einer größeren Terfenadonerzeugung als in Kontrollproben führt.
Das Weinsäuremolekül besitzt auch funktionelle Alkoholgruppen an der 2- und 3- Stellung. Um zu prüfen, ob diese Gruppen für die Hemmung der Terfenadonerzeugung verantwortlich sind, wurden Gemische mit Glycol- und Tartronsäure hergestellt. Beide dieser Verbindungen bilden Salze mit Terfenadin (siehe Tabelle I, vorstehend) und beide sind stärkere Säuren als Ibuprofen. Proben mit Weinsäure wurden auch hergestellt. Wie vorstehend werden die Werte keinem beliebigen kinetischen Modell angepasst, da verhältnismäßig kleine Terfenadonmengen gebildet werden. Die Terfenadonkonzentrationen in den Proben mit den hydroxysubstituierten Säuren sind mindestens 60 Tage bei 45ºC und mindestens 210 Tage bei 55ºC niedriger als in den Kontrollproben. Diese Werte in Verbindung mit dem Versagen der Dicarbonsäuren (im besonderen Malon- und Bernsteinsäure), die Terfenadonerzeugung zu hemmen, zeigen, dass eine Wechselwirkung, die eine der Hydroxylgruppen von Weinsäure betrifft, für die Hemmung der Oxidation der sekundären Alkoholgruppe von Terfenadin verantwortlich ist. Ein Wechselwirkungsschema, das dem vorstehend beschriebenen ähnlich ist, ist wahrscheinlich, außer dass eher eine funktionelle Alkoholgruppe als eine Carbonsäuregruppe mit dem sekundären Alkohol von Terfenadin wechselwirkt. Diese Wechselwirkung, die wahrscheinlich eine. Wasserstoffbrückenbindung einschließt, ist ziemlich schwach, was durch die Tatsache bestätigt wird, dass die Terfenädonerzeugung durch die Zugabe der hydroxysubstituierten Säuren nicht vollständig gehemmt wird.
Glycol- und Tartronsäure sind beide Monohydroxycarbonsäuren. Basierend auf der Stabilität von Gemischen mit diesen Säuren und der Tatsache, dass Malonsäure die Terfenadonerzeugung nicht hemmt, scheint es, dass die Hydroxylgruppe, die sich in α-Stellung zu der Carbonsäuregruppe befindet, die mit dem Piperidin-Stickstoffatom ein Salz bildet, für die Wechselwirkung mit dem sekundären Alkohol von Terfenadin verantwortlich ist. Der maximale Abstand, der das saure Proton von dem α-Hydroxyproton in der Carbonsäure trennt, wird unter Verwendung veröffentlichter Bindungslängen und -winkel auf 3 bis 4 Å geschätzt. Berechnungen an molekularen Modellen zeigen, dass die Butylkette, die das Piperidin-Stickstoffatom und die 2º-Alkoholgruppe von Terfenadin trennt, nicht ganz gestreckt ist, und dass der Abstand, der diese Gruppen trennt, ungefähr 5 Å beträgt. Daher ist eine Wechselwirkung zwischen den Molekülen, die diese funktionellen Gruppen umfassen, vom Dimensionsstandpunkt aus nicht unvernünftig.
Alle hydroxysubstituierten Carbonsäuren hemmen bis zu einem bestimmten Grad die Terfenadinoxidation in Gegenwart von Ibuprofen. Gemische, die Tartronsäure enthalten, zeigen jedoch eine größere Hemmung als Gemische, die Glycol- oder Weinsäure enthalten. Dies kann auf einen induktiven Effekt in dem Tartronsäuremolekül zurückzuführen sein. Die Alkoholgruppe dieser Säure ist an ein Kohlenstoffatom gebunden, das zwischen zwei funktionellen Carbonsäuregruppen liegt. Diese Stellung kann die Acidität des alkoholischen Protons erhöhen, was es für die Wechselwirkung mit dem sekundären Alkohol von Terfenadin verfügbarer macht.
Schlussfolgerung. Weinsäure hemmt die Terfenadonerzeugung in Gemischen von Terfenadin mit Ibuprofen. Ursprünglich glaubte man, dass die Hemmung auf eine Wechselwirkung zwischen den zwei Carbonsäuregruppen von Weinsäure und dem Piperidin-Stickstoffatom und der 2º-Alkoholgruppe von Terfenadin zurückzuführen ist. Ergebnisse aus Stabilitätsuntersuchungen unter Verwendung verschiedener unsubstituierter und hydroxysubstituierter Carbonsäuren zeigen, dass diese Erklärung nicht stimmt. Es besteht eine Wechselwirkung zwischen einer Carbonsäuregruppe und dem Piperidin-Stickstoffatom, wobei jedoch eine α-Hydroxygruppe eher als die sekundäre Carbonsäuregruppe mit dem sekundären Alkohol wechselwirkt, wobei seine Oxidation gehemmt wird.
Der topochemische Abbau von Terfenadin zu Terfenadon in Gegenwart von Ibuprofen wird durch Modelle, die eine zylindrische Teilchengeometrie annehmen, ausreichend beschrieben. Die Zugabe von Weinsäure zu dem Gemisch hemmt die Terfenadonerzeugung und ändert die Reaktion von einer, die unter Diffusionskontrolle stattfindet, zu einer, die kinetisch kontrolliert ist. Ähnliche Ergebnisse werden mit anderen α-Hydroxycarbonsäuren erzielt, jedoch nicht mit unsubstituierten, aliphatischen Säuren. Diese Ergebnisse zusammen mit den Werten der Infrarotspektroskopie und physikalischen Überlegungen deuten darauf hin, dass die α-Hydroxysäuren die Terfenadonerzeugung verringern können, indem sie mit Terfenadin Festphasenkomplexe bilden, wodurch seine Reaktion mit Ibuprofen gehemmt wird.
Eine Tablettenformulierung einer Probe, die ein Molverhältnis von Weinsäure und Terfenadin von 1 : 1 enthält, ist in Tabelle III dargestellt.

TABELLE III. BILDUNG EINER EINSCHICHTIGEN TABLETTENFORMULIERUNG AUS TERFENADIN/PSEUDOPHEDRIN/IBUPROFEN

Formulierung mit einem Molverhältnis von Terfenadin/Weinsäure von 1 : 1

Komponente Menge pro Tablette

mg

Terfenandin 30,0
Pseudophedrin · HCl 60,0
mikrokristalline Cellulose 104,5
Stärke 60,0
Polysorbat 80 5,3
Ibuprofen 63% DC 318,0 (200)
Natriumstärkeglycolat 6,0
Weinsäure 9,5
Talk 10,0
Tablettengewicht 603,3
Die Bestandteile des Arzneimittels der vorliegenden Erfindung werden in einer Dosierungsform zur oralen Verabreichung gemäß Standardtechniken und -verfahren, die in der pharmazeutischen Wissenschaft allgemein bekannt sind, unter Verwendung herkömmlicher Formulierungs- und Herstellungsverfahren vereinigt. Die Terfenadinschicht wird nass granuliert, getrocknet und gemäß in dem Fachgebiet bekannten Verfahren mit Schmiermitteln gemischt. Die im Handel erhältliche Ibuprofengranulierung wird mit Schmiermitteln gemischt. Gegenwärtig ist es bevorzugt, dass die dreischichtige Tablette unter Verwendung einer Tablettenpresse mit drei Schichten hergestellt wird. Spezielle Einzelheiten, die ein Arzneimittel, das Terfenadin und Iboprofen umfasst, betreffen, sind in dem U.S.-Patent Nr. 4,999,226 offenbart, das hier durch Bezugnahme aufgenommen wird. Man erkennt jedoch, dass, obwohl diese Probenformulierung eine Dreifachformulierung aus Terfenadin, Ibuprofen und Pseudophedrin ist, das Prinzip der Stabilisierung einer Formulierung aus Terfenadin und Ibuprofen mit einer α-Hydroxycarbönsäure auch auf eine Formulierung zutrifft, in welcher der Pseudophedrinbestandteil fehlt.
Der Dosierungsbereich dieser Tabletten kann abhängig von der Menge des in der Dosierungsform enthaltenen Wirkstoffes, den in die Dosierungsform eingebrachten speziellen Medikamenten, dem Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten etc. breit variieren. Typischerweise beträgt jedoch die Dosis eine oder zwei Tabletten, die 2- bis 4-mal täglich verabreicht werden.
Der in dieser Patentanmeldung verwendete Begriff "Patient" betrifft einen warmblütigen Säuger, wie zum Beispiel Kaninchen, Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Schimpansen, Menschen etc.

Claims

1. Chemisch stabiles Arzneimittel, umfassend:

a) eine therapeutisch wirksame analgetische Menge von Ibuprofen oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon;

b) eine therapeutisch wirksame antihistaminische Menge von Terfenadin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; und

c) eine α-Hydroxycarbonsäure.

2. Mittel nach Anspruch 1, wobei die Carbonsäure eine Dicarbonsäure ist.

3. Mittel nach Anspruch 1, wobei die Carbonsäure Weinsäure ist.

4. Mittel nach Anspruch 1, wobei die Carbonsäure Tartronsäure ist.