JPH09509138A - ターフェナジン及びイブプロフェンの安定な製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、α-ヒドロキシカルボン酸の組成物中での存在によって、タ−フェナジンのタ−フェナドンへの酸化が防止されている、タ−フェナジンと組合わせてイブプロフェンを含有している、化学的に安定な製剤組成物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 タ−フェナジン及びイブプロフェンの安定な製剤組成物 本発明は、タ−フェナジンと組合わせたイブプロフェンを含有している化学的 に安定な製剤組成物に関し、その組成物中では、組成物中にα-ヒドロキシカル ボン酸が存在することによって、タ−フェナジンのタ−フェナドンへの酸化が防 止されている。 背景 当業者に知られるように、風邪、季節性鼻炎、洞の頭痛（sinus headaches） 、副鼻腔炎等の病気と関連する症状の処置の為に現在入手できる多くの製品は、 複数の治療剤を含有している。これらの製品の多くは、鎮痛剤と組合わせた抗ヒ スタミン剤を含有している。これらは又、交感神経刺激性の充血除去剤も含有し ていることがあり得る。これらの組合わせ製品は、複数の医薬の投薬を受けるこ となしに数多くの症状からの軽減を患者が得ることが出来るようにするので、患 者に都合が良い。 抗ヒスタミン性を有している種々のピペリジノアルカノ−ル誘導体類が、米国 特許第3,878,217、4,254,129、及び4,285,957に開示されている。これらの特許 請求の範囲内に特定して含まれるものは、α-[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル ]-4-(ヒドロキシジフェニルメチル)- 1-ピペリジンブタノ−ルであり、その慣用名タ−フェナジンで知られている。こ の薬剤は市販されており、消費者に広く受入れられており、本発明に従って遊離 の化合物として、又は上記の特許中に記載されるように製薬上受入れられるその 塩として使用できる。 最近、他の治療剤と組合わせてこれらのピペリジンアルカノ−ル抗ヒスタミン 剤を含有している投与形を製造する試みがなされている。 製薬学の文献は、混合された時に固体状態で相互作用する数多くの化合物の例 を含んでいる。この相互作用は、しばしば混合物成分の１又はそれ以上の分解を 生じる。タ−フェナジンとイブプロフェンは、そのような相互作用を受ける化合 物の例である。タ−フェナジンはそれ自身は化学的及び物理的に安定である。し かし非ステロイド系の抗炎症剤であるイブプロフェンと組み合わされた時には、 タ−フェナジンは物理的な不適合性、及び化学的な不適合性の両方を示す。タ− フェナジンもイブプロフェンもどちらも吸水性ではないが、それでも混合物は室 温で貯蔵された時に製造して間もなくケ−キングをし始める。主な顕在化は、タ −フェナジンが、その主要な分解生成物であるタ−フェナドンに酸化される速度 の増加である。タ−フェナドンの生成は、混合物に酒石酸が加えられた時に抑制 される。酒石酸は、僅かな還元性しか有していないので、タ−フェナドン生成を 抑制するそ の能力は、抗酸化作用以外の何かの為である可能性が強い。以前に我々はタ−フ ェナジンがイブプロフェン及び酒石酸の両方と酸塩基塩を形成することを示して いる。ここで我々は、イブプロフェンの存在下てタ−フェナジンの酸化を抑制す る酒石酸の能力、及び他のカルボン酸の能力を調べる。 発明のまとめ イブプロフェンのみ、又はイブプロフェン及び置換されていないジカルボン酸 を含有している混合物中での、タ−フェナジシのタ−フェナドンへの分解は、拡 散制御モデルに従うものである。しかし、α-ヒドロキシカルボン酸を添加する ことは、混合物中のタ−フェナドン生成を抑制し、動力学的な抑制下でトポ化学 的な分解をもたらす。これらの結果は、赤外吸収デ−タ及び物理的な考察と共に 、水素結合をしたタ−フェナジン-α-ヒドロキシカルボシ酸複合体の形成を示唆 するものである。タ−フェナドン生成の抑制は、複合体形成に於けるタ−フェナ ジンの第２級アルコ−ルの関与の為であり得る。 発明の詳細な記載 タ−フェナジンの治療上有効な抗ヒスタミン量は、経口投与した時に所望の抗 ヒスタミン応答を生じる量であって、当業者に知られるように、この量は広く変 化し得る。典型的には、この結果を生じるのに要する量は、約0.1mg〜約140mgで 変化し得る。好ましい治療上有効な抗 ヒスタミン量は、約20mg〜約70mgで変化し得る。錠剤は一般に約60mgのタ−フェ ナジンを含有するであろう。治療上有効な抗ヒスタミン量を決定するに当たって 幾つかの要因が考慮され、それらには、限定されるものではないが、投与される 製剤組成物の生物利用特性、選ばれる投与方法（投与regimen）、及び他の関連 する状況が含まれる。 この出願で使用される「イブプロフェン」という用語は、米国特許第3,228,83 1に記載される非ステロイド系抗炎症剤、並びにその製薬上受入れられる塩を指 しており、2-(p-イソブチル-フェニル)プロピオン酸が最も好ましい。望まれる 鎮痛及び下熱効果を生じるのに要するイブプロフェンの量は、当業者に知られる ように広く変化し得るものであり、抗ヒスタミン剤の適当な投与量に対し上に記 載した幾つかのパラメ−タ−によって影響される。一般にこの効果を生じるのに 要する量は、約25〜約400mgの範囲内、そしてより好ましくは約100〜約300mgの 範囲内であろう。しかし一般に錠剤は約200mgのイブプロフェンを含有するであ ろう。市販のイブプロフェン顆粒は、本発明の用途に受入れられる。好ましいイ ブプロフェン組成物は、商品名DCI-63^Rのもとにマリンクロット・インコ−ポレ −テッドから入手できる。 トポ化学反応は、いくつもの製剤系に於いて安定性を決定する重要な決定因子 である。例えばこの種の反応は、 アスピリンの分解の速度の増加が、化合物を次のものと組合わせた時に観測され る原因となる反応である。即ち、フェニルエフリン塩酸塩、重炭酸ナトリウム( Ｅ.ネルソン(E.Nelson)等,アスピリンのトポ化学的分解（Topochemical Decomps ition Patterns of Aspirin），J.Pharm．Sci.，63，755-57，1974)、ステアリ ン酸マグネシウム（Ｐ.Ｖ.ムロソ(P.V．Mroso)等，賦形薬の存在下に於けるアス ピリンの固相安定性：動力学的解釈、モデル化及び予測(Solid-State Stability of Aspirin in the Presence of Excipients: Kinetic Interpretation，Model ing，and Prediction)，J. Pharm. Sci.，71，1096-1101，1982）、及びメピラ ミンマレ−ト（リ−・ワン・ポ−(Li wan Po)等，固相に於ける薬と薬の不適合 性：動力学的解釈、モデル化及び予測（Drug-Drug Incompatibility in the Sol id State: Kinetic Interpretation，Modeling，and Prediction），Int．J．Ph arm. ，18，287-98，1984）。トポ化学的な分解の動力学を記載するために、幾つ かの幾何学的なモデルが開発されている。尤も、ある場合に於いては、これらの モデルによって予測される挙動は単純な一次分解パタ−ンと区別することは困難 である（Ｊ.Ｔ.キャルステンセンJ.T．Calstensen等，固体適量形式の安定性（S tability of Solid Dosage Forms），J.Pharm．Sci.，63，1-14，1974）。 予備処方試験がなされ、タ−フェナジンとイブプロフ ェン粉末の乾燥混合物が、上に述べたアスピリン系と同様の挙動をすることが示 された。即ち、タ−フェナジンのその主要分解生成物タ−フェナドンへの分解が 、イブプロフェンの存在下で強められた。タ−フェナドンへの分解は、しかしな がら、酒石酸が混合物に加えられた時に抑制された。以下はタ−フェナジンとカ ルボン酸の間の固相相互作用を調べるものである。 実験 材料。タ−フェナジン、タ−フェナドン（U.S.P.及び参照標準等級物，ダウ・ ケミカル・カンパニ−，ミシガン州ミッドランド）及びイブプロフェン（U.S.P. 等級，アップジョン・ファ−マス−ティカル・カンパニ−，ミシガン州カラマズ −）を受入れられたまま使用した。使用された酸は、アジピン酸、グルタル酸、 マロン酸、琥珀酸、タルトロン酸（A.C.S.等級，アルドリッチ・ケミカル・カン パニ−，ウィスコンシン州ミルウォ−キ−）、グリコ−ル酸（A.C.S.等級，シグ マ・ケミカル・カンパニ−，ミズ−リ州セントルイス）及び酒石酸（商品）を含 んでいた。試料の調製 イブプロフェンモル分率0.93を有しているタ−フェナジンとイブプロフェンの 混合物を篩にかけて造った。一つの混合物は対照として役立てられ、それ以上の 処理を受けなかった。個々の非置換及びヒドロキシ置換脂肪族 カルボン酸を、タ−フェナジンと共に等モル基盤で残りの混合物中に混入した。 各混合物の試料を、ネジ付き蓋付きの小瓶中に秤量し、55℃で貯蔵してタ−フェ ナドン生成を促進させた。クロマトグラフィ−分析 試料を移動溶媒中に溶解し（アセトニトリル／水／1M燐酸緩衝液，pH約3.5／ ジエチルアミン，500/394/100/6，容量/容量/容量/容量）、そしてそれらのタ− フェナジン及びタ−フェナドン含量を分析した。化合物を逆相Ｃ₁₈カラム（25cm ×4.6mm内径）上で分離し、そしてカラムの溶出液の254nmでのUV吸収測定によっ て定量した。試料クロマトグラム中のピ−クの面積を、同じ条件下で分析した純 粋な物質の標準溶液から得られたピ−ク面積に基づき、重量に変換した。赤外吸収分析 パ−キンエルマ−1800フ−リエ変換IRスペクトロメ−タ−であって、4cm^-1の バンド解像力を生じるものを用いて、赤外分析を実施した。透過率のスペクトル を、純粋な物質、そして各カルボン酸とタ−フェナジンの混合物について記録し た。混合物は篩にかけることによって調製し、そして分析まで環境条件下で貯蔵 したが、分析まで通常は調製から２週間以内である。粉末試料をスペクトル分析 等級の臭化カリウムと混合し、ベレットに圧縮し、4000cm^-1から500cm^-1まで走 査した。結果 篩にかけたタ−フェナジン粉末を顕微鏡で調べると、円柱状の粒で構成されて いることが示された。もし反応が円柱の縦方向表面上で生じ、そして反応界面に 達するのに分解生成物相を通過する無傷のタ−フェナジンの拡散によっては制限 されないならば、トポ化学分解は、 1-(1-α)^1/2=(k/r_o)t （１） によって記載され、ここでαは分解されるフラクション、kは分解速度定数、そ してr_oは円柱の初期半径である。しかしもしタ−フェナジンがイブプロフェンと 相互作用をする為に分解生成物層を通じて拡散されなければならないならば、い わゆるジャンダ−動力学が適用され、この工程は、 [1-(1-α)^1/2]²=(2k/r_o ²)t （２） により記載される。 対照混合物及び酒石酸を含有している混合物からのデ−タの結果を、上記の等 式にあてはめてみた。対照デ−タを等式(１)にあてはめた時に、曲線となること が明白であるが、そのデ−タを等式(２)により処理すると、かなり直線的な適合 性が得られた。逆に、酒石酸を含有している混合物からのデ−タは等式(１)によ って線形化されたが、等式(２)にあてはめた時には曲線を示した。このことは、 トポ化学的分解の律速工程がこれらの混合物間では異なる、即ち反応機構が変化 していることを意味 している。類似した現象が以前にアスピリンのトポ化学的分解について記載され ているが、酒石酸の添加ではなくて温度がその場合の変化の原因となっている。 タ−フェナジンとイブプロフェンの混合物に酒石酸を加えることによって生じ る機構の変化は、更に種々の非置換及びヒドロキシ置換カルボン酸を含有してい る混合物を調製することによって調べられた。等式(１)及び(２)に対し、全ての 混合物から得られた動力学的デ−タをあてはめた結果が表１に報告される。 非置換ジカルボン酸を含有している混合物から得られた結果を、ヒドロキシ置 換カルボン酸を含有している混合物から得られた結果と比較した時に、面白いパ タ−ンが現れる。対照混合物と非置換カルボン酸を含有している混合物の全ては 、等式(2)を使用するとより良くあてはまる（即ち、拡散制御を示している）が 、一方、ヒドロキシ置換カルボン酸を含有している混合物の全ては、等式(1)を 使用するとより良くあてはまる（即ち、動力学的制御を示している）。このパタ −ンは、タ−フェナドンの生成の抑制及びトポ化学的分解の律速段階に於ける変 化が、酸にあるアルコ−ル官能基の存在の為であることを強く示唆している。 イブプロフェンは水酸化マグネシウムと固相の塩を形成することが知られてい る（Ｔ.Ｔ.カラ−リ T.T．Kararli等，塩を形成するための酸化マグネシウムと イプブロフェンの固相相互作用（Solid-State Interaction of Magnesium Oxide and Ibuprofen to Form a Salt），Pharm．Res.，6，804-808，1989）。更に、 この試験で用いた二塩基酸の幾つかは、カルボン酸官能基とキサンチンの環窒素 の間の相互作用を通じて、カフェイン及びテオフィリンと固相複合体を形成する ことが示されている（Ｊ.ニシジョウウ等，固相に於ける幾つかの脂肪族有機二 塩基酸とカフェインの相互作用，Yakugaku Zasshi， 100，732-38，1980、及びＪ.ニシジョウ等，固相に於ける幾つかの脂肪族有機二 塩基酸とテオフィリンの相互作用，Yakugaku Zasshi，103，819-24，1983）。こ の試験で使用したカルボン酸とタ−フェナジンの間の類似の相互作用が、酸単独 の及び酸とタ−フェナジンとの組合わせの赤外スペクトルを記録することによっ て実証された。混合物から得られたスペクトルの全ては、その正常な約1700cm^-1 に於ける位置から約1600cm^-1へのカルボン酸カルボニル吸収バンドの位置の周波 数シフトを示した（以下の表IIを参照）。このシフトは、カルボン酸官能基が攪 乱又はイオン化された時に生じるカルボニル炭素とその関連する酸素原子の間の 共鳴の為である（Ｊ.レコムテ，金属アセチルアセトネ−トの赤外吸収スペクト ル，Disc，Faraday Soc.，9，125-131，1950）。 α-ヒドロキシカルボン酸が固相で分子間水素結合を形成する傾向と組み合わ されたカルボン酸カルボニル吸収バンドのシフト（Ｍ.Ｄ.ニュ−トン等，α-ヒ ドロキシカルボン酸及び関連系のスペクトル化学，J．Am．Chem．Soc.，99，241 3-21，1977; Ｃ．Ｅ．ブロム等，マイクロ波スペクトロスコピ−により決定され たグリコ−ル酸の構造，J．Am．Chem．Soc.，104，2993-96，1982）はトポ化学 的分解の律速工程を変化させるその能力を説明し得るものである。タ−フェナド ン形成は、塩基性のピペリジン窒素に対しδ-に位置している第二級アルコ− ルが酸化された時に生じる。分子モデル計算は、これらの基を分離している距離 はおよそ５オングストロ−ムであることを示し、これはα-ヒドロキシカルボン 酸中のアルコ−ル官能基とカルボン酸を分けでいる距離と同じ規模のオ−ダ−の ものである。このこととカルボニル攪乱とが、水素結合したタ−フェナジン-カ ルボン酸複合体の形成を示唆している。タ−フェナジンの第二級アルコ−ルは、 そのような相互作用によって縛られているので、複合体はイブプロフェンとの反 応に対し、減少した感受性を示すはずである。α-ヒドロキシル基を欠いている 非置換カルボン酸は、タ−フェナジンとのそのような複合体を形成することがで きず、従ってイブプロフェンの存在下に於ける増加したタ−フェナドン生成を抑 制することが出来ない。 我々は、イブプロフェンと酒石酸の赤外吸収スペクトル中のカルボニル吸収バ ンドの位置が、化合物がタ−フェナジンと組み合わされた時に周波数シフトを示 すことを示した。このバンドは正常には1700cm^-1近くに現れるが、これはカルボ ン酸官能基のイオン化の為に混合物中では1600cm^-1近くにシフトする。このイオ ン化は、カルボン酸とタ−フェナジンの塩基性ピペリジン窒素との間の酸-塩基 塩の形成の為である可能性が最も高く、これは報告されたpk_a値8.58を有してい る。 タ−フェナジンのタ−フェナドンへの酸化は、第二級 アルコ−ル基に於いて生じる。このアルコ−ル基は、４つの炭素原子によってピ ペリジン窒素から分離されており、酒石酸分子中の炭素数と同じ数である。最初 は、酒石酸のタ−フェナジン生産を抑制する能力は、一方はピペリジン窒素と塩 を形成し他方は２°(第２級)アルコ−ルと相互作用をしてその酸化を抑制する酒 石酸の２つのカルボン酸基が、タ−フェナジンと相互作用をする為であると提唱 された。 タ−フェナジンとイブプロフェンとＣ₃-Ｃ₆の長さの範囲の種々の非置換ジカ ルボン酸を含有している一連の試料が作られた。全てのこれらの酸の赤外吸収ス ペクトルは、これらの酸がタ−フェナジンと組み合わされた時に約1700cm^-1から の酸カルボニル周波数シフトを示し（以下の表IIを参照）、塩形成を示している 。ジカルボン酸は全てイブプロフェンよりも強酸であるので、これらは混合物中 で優先的にタ−フェナジンと相互作用し、塩を形成するはずである。 酒石酸に対し上に提案された相互作用の反応が正しいとするならば、タ−フェ ナドン生成の最大抑制は、同じ鎖の長さのジカルボン酸、即ち琥珀酸を有してい る混合物中で生じるはずである。酸を含有する混合物及び対照混合物中に於ける タ−フェナドン生成の時間的経過が、図３に示されている。これらのデ−タは、 試料中で形成されたタ−フェナドンの量が少量であるために（安定性 の観点からは有意義な量ではあるが）、動力学的モデルにはフィットされない。 この相互作用の仮説は明らかに正しくない。何故ならば、タ−フェナドン生成は ジカルボン酸によっては抑制されないからである。事実、酸は明らかに混合物中 のタ−フェナドン生成を増加している。ジカルボン酸のイブプロフェンに対する より大きな酸度が、それらが混入されている混合物中のタ−フェナドン生成の増 加に対する理由であり得る。混合媒体中で実施された溶液動力学試験は、タ−フ ェナドン生成が酸性条件下で強められることを示した。粉末混合物自体に対して は、液体は添加されないが、明らかにタ−フェナジンとイブプロフェンの間の物 理的な不適合性の為に「液体」層が形成される。ジカルボン酸はこの液層の見掛 けのpHを下げ得るものであって、対照試料よりもより大きなタ−フェナドン生成 を生じる。 酒石酸分子も２及び３位置に於いてアルコ−ル官能基を有している。これらの 基が、タ−フェナドン生成を抑制する役割を果たしているかどうかを試験する為 に、グリコ−ル酸及びタルトロン酸を含有している混合物を製造した。これらの 化合物の両方とも、タ−フェナジンと塩を形成し（上の表Ｉを参照）、そして両 方ともイブプロフェンよりも強酸である。酒石酸を含有している試料も製造され た。上のように、これらのデ−タはタ−フェナドン形成の比較的少量の為に、ど んな動力学的モデル へもフィットされない。ヒドロキシ置換酸を含有している試料中のタ−フェナド ン水準は、45°に於いて少なくとも60日に於いては、そして55°で少なくとも21 0日に於いては、対照試料中よりもより低い。ジカルボン酸（特にマロン酸及び 琥珀酸）がタ−フェナドン生成を抑制することができないことと組合わせて、こ れらのデ−タは酒石酸ヒドロキシル基の一つを巻き込む相互作用が、タ−フェナ ジンの第二級アルコ−ル基の酸化を抑制する役割を果たしていることを示してい る。前に記載したのと類似の相互作用の図式が、可能性として有りそうであるが 、但しアルコ−ル官能基はカルボン酸基ではなくて、タ−フェナジンの第二級ア ルコ−ルと相互作用をすることが異なっている。ヒドロキシ置換酸の添加によっ て完全にはタ−フェナドン生成が抑制されないという事実によって証拠付けられ るように、水素結合を伴いそうであるこの相互作用は、比較的弱い。 グリコ−ル酸もタルトロン酸も両方とも、モノヒドロキシカルボン酸である。 これらの酸を含有している混合物の安定性、及びマロン酸がタ−フェナドン生成 を抑制しないという事実に基づいて、ピペリジン窒素と塩を形成するカルボン酸 基に対しα-に位置するヒドロキシル基が、タ−フェナジンの第二級アルコ−ル との相互作用の役割をするように見える。カルボン酸中のα−ヒドロキシプロト ンから酸性プロトンを分離している最大距離 は、出版されているものの結合長及び角度を使用して、３及び４オングストロ− ムの間と評価される。分子モデリング計算は、タ−フェナジンのピペリジン窒素 と２°の（第２級）アルコ−ル基とを分離しているブチル鎖は完全には延びてお らず、そしてこれらの基を分離している距離がおよそ５オングストロ−ムである ことを示している。従って、これらの官能基と関与している分子の間の相互作用 は、寸法的な立場からは理由のないことではない。 ヒドロキシ置換カルボン酸の全ては、ある程度イブプロフェンの存在下に於い てタ−フェナジン酸化を抑制する。しかしタルトロン酸を含有している混合物は 、グリコ−ル酸又は酒石酸を含有している混合物よりもより大きな抑制を示して いる。これは、タルトロン酸分子中の誘起効果(inductive effect)の為であり得 る。この酸のアルコ−ル基は、二つのカルボン酸官能基の間に介在する炭素に結 合されている。この位置は、アルコ−ルプトンの酸度を増加し得るものであり、 タ−フェナジンの第二級アルコ−ルとの相互作用に対し、それをより利用できる ものとしている。結論 酒石酸はタ−フェナドン生成をタ−フェナジンのイブプロフェンとの混合物中 で抑制する。最初はこの抑制は酒石酸の二つのカルボン酸基と、タ−フェナジン のピペ リジン窒素及び２°（第２級）アルコ−ル基との間の相互作用の為と思われた。 種々の非置換及びヒドロキシ置換カルボン酸を用いた安定性試験からの結果は、 この説明が正しくないことを示している。カルボン酸基とピペリジン窒素との間 の相互作用はあるが、第二のカルボン酸ではなくてα-ヒドロキシル基が第二級 アルコ−ルと相互作用して、その酸化を抑制する。 イブプロフェンの存在下に於ける、タ−フェナジンのタ−フェナドンへのトポ 化学的な分解は、円筒状の粒の幾何学を仮定するモデルによって適切に記載され る。酒石酸を混合物に添加すると、タ−フェナドン生成を抑制し、そして、拡散 制御下のものから動力学的制御のものへの反応の変化を生じる。同様の結果が、 他のα-ヒドロキシカルボン酸から得られたが、非置換脂肪族酸では生じなかっ た。これらの結果は、赤外吸収スペクトルデ−タ及び物理的な考慮と共に、α- ヒドロキシ酸はタ−フェナジンと固相状態の複合体を形成することによって、タ −フェナドン生成を減少させ、それによってイブプロフェンとの反応を抑制する ことを示唆している。 酒石酸とタ−フェナジンの1:1モル比を含有している試料錠剤処方が、表IIIに 示される。 本発明の製剤組成物の成分は一緒にさせられ、慣用の処方及び製造技術を用い て製薬科学でよく知られた標準の実施法及び手順に従って、経口投与の為の適量 形にされた。タ−フェナジン層を、この分野で知られた技術に従って、湿潤顆粒 化し、乾燥し、潤滑剤とブレンドした。市販されているイブプロフェン顆粒を潤 滑剤とブレンドした。現在、三層錠剤プレスを用いて、三層錠剤が製造されるの が好ましい。タ−フェナジンとイブプロフェン を含んでいる製剤組成物に関する個々の詳細は、米国特許第4,999,226中に開示 されており、これは参照により本明細書に含める。しかし、この試料処方は、タ −フェナジン、イブプロフェン及びプソイドフェドリンのトリプル処方ではある が、タ−フェナジン及びイブプロフェンのとの処方をα-ヒドロキシカルボン酸 で安定化させる原理はプソイドフェドリン成分が存在しない処方に対しても適用 される。 これらの錠剤の適量範囲は、適量形中に含有される活性成分の量、適量形中に 混入される特定の薬剤、患者、患者の症状のひどさなどに依存して広く変化し得 る。しかし典型的には、適量は毎日２〜４回投与される１又は２個の錠剤であろ う。 この出願に使用される「患者」という用語は、温血動物、例えばウサギ、マウ ス、ラット、モルモット、チンパンジ−、ヒト等を指している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ロング，デビッド，エフ. アメリカ合衆国 46032 インディアナ州 カーメル ストーミー リッジ コート 1473

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）治療上鎮痛有効量のイブプロフェン、又は製薬上受入れられるその塩、 ｂ）治療上抗ヒスタミン有効量のタ−フェナジン、又は製薬上受入れられるそ の塩、及び ｃ）α-ヒドロキシカルボン酸 を含んでいる、化学的に安定な製剤組成物。 ２．カルボン酸がジカルボン酸である、請求項１に記載の組成物。 ３．カルボン酸が酒石酸である、請求項１に記載の組成物。 ４．カルボン酸がタルトロン酸である、請求項１に記載の化合物。