HU222887B1

HU222887B1 - Terfenadint és ibuprofent tartalmazó stabil gyógyszerkészítmény

Info

Publication number: HU222887B1
Application number: HU9601074A
Authority: HU
Inventors: Keith D. Ertel; David F. Long
Original assignee: Merrell Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1993-10-25
Filing date: 1994-09-28
Publication date: 2003-12-29
Also published as: EP0725639B1; CN1133560A; NO961640L; US5691352A; FI117000B; NO308773B1; AU683093B2; DE69426306D1; DE69426306T2; AU7845694A; KR100338877B1; NZ274423A; WO1995011677A1; ATE197544T1; FI961756A0; KR960705565A; FI961756A; DK0725639T3; GR3035384T3; NO961640D0

Abstract

A találmány tárgya kémiailag stabil gyógyászati készítmény, amely –ibuprofent vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, –terfenadint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját és –borkősavat tartalmaz, és a készítményben aterfenadin:ibuprofen:borkősav mólaránya 1:24:1. ŕ

Description

(54) Terfenadint és ibuprofent tartalmazó stabil gyógyszerkészítmény

KIVONAT

A találmány tárgya kémiailag stabil gyógyászati készítmény, amely

- ibuprofent vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját,

- terfenadint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját és

- borkősavat tartalmaz, és a készítményben a terfenadin: ibuprofen: borkősav mólaránya 1:24:1.

A leírás terjedelme 6 oldal

HU 222 887 B1

HU 222 887 Β1

A találmány kémiailag stabil ibuprofent és terfenadint tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik, ahol a terfenadinnak terfenadonná történő oxidációját a készítménybe bevitt borkősavval előzzük meg.

A technika állása

A szakirodalomból ismeretes, hogy számos készítmény áll rendelkezésre, amely alkalmas az olyan betegségszimptómák kezelésére, mint a közönséges megfázás, a szezonális rhinitis, a szinuszos fejfájás, a sinusitis stb. Ezek a készítmények többféle terápiás szert tartalmaznak. Számos ilyen készítmény valamely antihisztamint tartalmaz fájdalomcsillapítóval kombinálva. A gyógyászati készítmények szimpatomimetikus dekongestánsokat is tartalmazhatnak. Ezek a kombinált készítmények kedvezőek a beteg számára, mivel azoknak számos kellemetlen tünete csökken anélkül, hogy többoldalú kezelést alkalmaznánk.

A 3,878,217, a 4,242,129 és a 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás számos antihisztamin tulajdonsággal rendelkező piperidino-alkanol-származékot ismertet. Ezeknek a szabadalmi leírásoknak a kiemelt vegyülete az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-1 -piperidin-butanol, mely generikus nevén terfenadinként ismeretes. Ez a vegyület a kereskedelemben hozzáférhető és a gyártók által széleskörűen elfogadott, azaz a jelen találmány szerinti vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója iparjogvédelmi szempontból szabad, mint az kiderül a fent említett szabadalmi leírások adataiból.

A kutatások jelenleg arra irányulnak, hogy olyan dózisformákat állítsanak elő, amelyekben ezt az antihisztamin tulajdonságú piperidino-alkanolt más terápiás szerrel kombinációban tartalmazzák.

A gyógyszerészeti irodalom számos olyan vegyületet ismer, amely szilárd állapotban keveréskor interakcióra képes. Ez az interakció gyakran egy vagy több keverékben jelen lévő komponens lebomlását eredményezi. A terfenadin és az ibuprofen jellegzetes képviselője ezeknek a vegyületeknek, amelyek ilyen interakcióra képesek. A két hatóanyag összeférhetetlensége kiküszöbölésének egy lehetséges módját ismerteti a 202746-os lajstromszámú szabadalmi leírás, amely szerint a két hatóanyagréteget elválasztják egymástól. A terfenadin önmagában kémiailag és fizikailag stabil. Kombinálva azonban a nem sztereóid gyulladásgátló ibuprofennel, a terfenadin mind fizikai, mind kémiai inkompatibilitást mutat. Sem a terfenadin, sem az ibuprofen nem higroszkópos, azonban keverékük szobahőmérsékleten röviddel a készítmény előállítása után pépesedni kezd. Ennek a jelenségnek az elsődleges megjelenési formája a terfenadin oxidációjának megnövekedett sebessége, annak fő bomlási termékévé, a terfenadonná. A terfenadontermelés a keverékhez történő borkősavadagolással gátolható. Mivel a borkősav csak enyhe redukáló tulajdonságokkal rendelkezik, alkalmazása a terfenadontermelődés gátlására kedvezőbb, mint más antioxidánsé. Kimutattuk, hogy a terfenadin az ibuprofennel és a borkősavval sav-bázis sókat képez. Jelen vizsgálatainkban tanulmányoztuk a borkősav és más karbonsavak alkalmazását a terfenadin oxidációjának gátlására ibuprofen jelenlétében.

A találmány összefoglalása

A terfenadinnak terfenadonná történő bomlását csak ibuprofent vagy ibuprofent és borkősavat, valamint más α-karbonsavat tartalmazó keverékben diffúziós kontrollmodellen követtük nyomon. Az a-karbonsavak adagolása - vizsgálataink szerint - gátolja a keverékben a terfenadonképződést, és lehetővé teszi a topokémiai bomlás kinetikus kontrollját. A kapott eredmények kiegészítve infravörös abszorpciós adatokkal és fizikai megfontolásokkal, azt tételezik föl, hogy terfenadin-a-hidroxi-karbonsav komplexek képződnek. A terfenadontermelés gátlása a terfenadin szekunder alkoholcsoportjával képzett komplex kialakulásával magyarázható.

A találmány részletes leírása

A terfenadin terápiásán hatékony antihisztaminmennyisége az a mennyiség, amely orális adagoláskor a kívánt antihisztaminválaszt kiváltja, és amint az az irodalomból ismeretes, ez a mennyiség széles határok között változhat. Az a terfenadinmennyiség, amely ezt az eredményt produkálja, jellegzetesen 0,1 mg-140 mg között változik. Az előnyös terápiásán hatékony antihisztaminmennyiség 20 mg és 70 mg érték között változik. A tabletták általában 60 mg terfenadint tartalmaznak. A terápiásán hatékony antihisztaminmennyiség meghatározására számos tényezőt kell figyelembe venni, beleértve ezekbe, de nem korlátozva az adandó gyógyászati készítmény biológiai hozzáférhetőségének karakterisztikáját, a választott dózistartományt és más releváns körülményeket.

A jelen leírásban használt „ibuprofen” kifejezés alatt nemszteroid gyulladásgátló szereket értünk, melyeket a 3,228,831 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, beleértjük továbbá a kifejezésbe az ibuprofennek a gyógyászatilag elfogadható sóit, különösen előnyösen a 2-(p-izobutil-fenil)-propionsavval képzett sókat. Az az ibuprofenmennyiség, amely a kívánt fájdalomcsillapító és antipiretikus hatás eléréséhez szükséges, széles tartományban változhat, mint az a szakember számára nyilvánvaló, és megválasztását ugyanazok a fent leírt paraméterek befolyásolják, amelyeket a megfelelő antihisztamindózis megválasztásánál említettünk. Általában az a mennyiség, amely ezeket a hatásokat biztosítja, 25 mg-400 mg tartomány között változik, előnyösen 100 mg-300 mg tartományban van. Általában a tabletták kb. 200 mg ibuprofent tartalmaznak. A kereskedelmileg hozzáférhető ibuprofengranulátumokat használtuk a jelen találmány megvalósítása során. Előnyös ibuprofenkészítmények a Mallinkrodt Inc., cégnél hozzáférhetők CDI-63® márkanév alatt.

A topokémiai reakciók számos gyógyszerészeti rendszerben a stabilitás fontos meghatározói. Az ilyen típusú reakciók felelősek például az aszpirin megnövekedett bomlási sebességéért, melyet akkor figyeltek meg, mikor azt fenilefrin-hidrokloriddal, nátrium-bikarbonáttal kombinálták (E. Nelson és munkatársai, Topochemical Decomposition Pattems of Aspirin, J. Pharm. Sci., 63, 755-57, 1974), magnézium-sztearáttal (P. V. Mroso és munkatársai, Solid-State Stability

HU 222 887 ΒΙ of Aspirin in the Presence of Excipients: Kinetic Interpretation, Modeling, and Prediction, J. Pharm., Sci., 71, 1096-1101, 1982). Ugyanilyen hatást váltott ki az aszpirin bomlására a mepiramin-maleát (Li Wan Po és munkatársai, Drug-Drug Incompatibility in the Solid State: Kinetic Interpretation, Modeling, and Prediction, Int. J. Pharm., 18, 287-98, 1984). Számos geometriai modellt fejlesztettek ki a topokémiai bomlás kinetikájának leírására, azonban néhány esetben ezeken a modelleken nehezen különböztethető meg az egyszerű elsőrendű lebomlási folyamat (J. T. Carstensen és munkatársai, Stability of Solid Dosage Forms, J. Pharm. Sci., 63, 1-14,1974).

Az előzetes gyógyszerkészítési tanulmányok azt mutatták, hogy a terfenadin és az ibuprofen porkeverékek a fentiekben említett aszpirinrendszerhez hasonlóan viselkednek, a terfenadin primer bomlását terfenadonná a jelen lévő ibuprofen növelte. A terfenadonná történő bomlást azonban gátoljuk, ha a keverékhez borkősavat adunk. A következőkben vizsgáljuk a szilárd fázisú interakciót a terfenadin és a karbonsavak között.

Kísérleti rész

Anyagok

A terfenadin és a terfenadon U. S. P. minőségben és standard tisztaságú referenciákkal a Dow Chemical Companytól, Midland, MI származik, ibuprofent U. S. P. minőségben, az Upjohn Pharmaceutical Company, Kalamazoo, MI bocsátotta rendelkezésre. A használt savak így az adipinsav, a glutársav, a malonsav, a borostyánkősav és a tartronsav A. C. S. minőségben, az Aldrich Chemical Companytól, Milwaukee, WI cégtől származik, míg a glikolsavat A. C. S. minőségben, a Sigma Chemical Company, St. Louis, MO forgalmazza. Hasonló minőségű áru a borkősav is.

Mintakészítés

A 0,93 ibuprofen mólfrakciót tartalmazó terfenadin- és ibuprofenkeveréket szkríneléssel állítottuk elő. Az egyik keveréket kontrollként használtuk, és nem vetettük alá további eljárásoknak. Az individuális helyettesítetlen és hidroxiszubsztituált alifás karbonsavakat a maradék keverékbe bevittük, a terfenadinnal ekvimoláris bázisban. Mindegyik keverékből mintát vettünk és csavart kupakos ampullákba töltöttük, és 55 °C-on tárolva gyorsítottuk a terfenadontermelést.

Kromatográfiás analízis

A mintákat mobil oldószerben (acetonitril/víz/1 m foszfátpuffer, pH kb. 3,5/dietil-amin, 500/394/100/6, térf./térf./térf./térf.) oldottuk és vizsgáltuk a terfenadinés terfenadontartalmat. A vegyületeket fordított fázisú Cjg oszlopon (25 cmx4,6 mm i. d.) választottuk el, és az oszlopról távozó folyadékban UV-abszorbcióval 254 nm-en kvantitatíve meghatároztuk. A kromatogramokban a görbe alatti területeket számoltuk át oly módon, hogy tiszta anyagokból készített standard oldatok analízisekor kapott görbe alatti területeiket használtuk az azonosítás során.

Infravörös analízis

Az infravörös analízist Perkin Elmer 1800 Fourier Transform IR spektrofotométert használva végeztük cm-¹ reszolúciós hullámsávon. A transzmissziós spektrumot a tiszta anyagokra és mindegyik karbonsav-terfenadin keveréket felvettük. A keverékeket szkríneléssel állítottuk elő, és az analízisig szobahőmérsékleten tároltuk rendszerint 2 hétig az előállítástól számítva. A pormintákat spektroszkopikus minőségű kálium-bromiddal kevertük, lemezekké nyomtuk és 4000 αη^_1-500 cm¹között vizsgáltuk.

Eredmények

A szkrínelt terfenadinpor mikroszkopikus vizsgálata azt mutatta, hogy az henger alakú részecskékből áll. Ha a reakció a hengerek oldalfelületén történik, és azt nem korlátozza az intakt terfenadin diffúziója a bomlási termékrétegen keresztül, a reakciófelület elérésében a topokémiai bomlás az alábbi egyenlettel írható le:

l_(l_a)i/2=(k/r₀)t (1) ahol a a lebontott frakciót jelenti, k jelentése a bomlási sebességi állandó, r₀ a henger kezdeti sugarát jelenti. Akkor azonban, ha a terfenadin a bomlási termékrétegen keresztül kell hogy diffundálva élje el az ibuprofen interaktív felületét, úgynevezett Jander-kinetikát alkalmazunk, és a folyamat az alábbi egyenlettel írható le:

[1-(1-^1/2)2=(2^2)1 (2) A fenti egyenletekben a kontrollkeverék és a borkősavat tartalmazó keverék vizsgálati eredményeiből származó értékeket alkalmaztuk. A görbén megfigyelhető, hogy az 1 egyenletben a kontrolladatokat alkalmaztuk, de megfelelően lineáris összefüggést kaptunk, ha a 2 egyenletbe helyettesítettük a kapott adatokat. Ezzel szemben a borkősavat tartalmazó keverék vizsgálatából származó adatok linearizálták az 1 egyenletet, és görbét mutattak a 2 egyenlet alkalmazása esetén. Ez az eredmény magában foglalja azt, hogy a topokémiai bomlás sebességmeghatározó folyamata a keverékekben különböző, azaz a reakció mechanizmusa változik. Hasonló jelenséget írtak le korábban az aszpirin topokémiai bomlásánál, de abban az esetben a hőmérséklet volt inkább felelős a bomlási folyamatokért, mint a borkősav adagolása.

A terfenadin- és ibuprofenkeverékhez adott borkősav kiváltotta mechanikus változásokat vizsgálva a továbbiakban különböző szubsztituálatlan és hidroxiszubsztituált karbonsavakat tartalmazó keveréket állítottunk elő. A keverékekből származó kinetikai adatok eredményeinek behelyettesítését az 1. és 2. egyenletbe az I. táblázat mutatja.

I. táblázat

Differenciálhányadosok és koefficiensdeterminánsok (CD) valamennyi keveréke gyorsított stabilitási adataiból az 1. és 2. egyenlet alkalmazásával

Adott sav	1. egyenlet	2. egyenlet
Derivált²	CD	Derivált²	CD
Nincs (kontroll)	43 900	0,678	461	0,903
Malonsav	93 300	0,676	1040	0,855

HU 222 887 Bl

I. táblázat (folytatás)

I Adott sav	1. egyenlet	2. egyenlet
Derivált³	CD	Derivált³	CD
Borostyánkő- sav	89 900	0,815	957	0,949
Glutársav	151 000	0,752	2670	0,961
Adipinsav	122 000	0,744	1760	0,978
Glikolsav	22 300	0,938	110	0,740
I Tartronsav	4 470	0,985	370	0,966
Borkősav	32 600	0,947	337	0,815

“Derivált χ 10⁹

Érdekes összefüggés figyelhető meg a telítetlen dikarbonsavakat tartalmazó keverékből kapott eredményeket összehasonlítva a hidroxihelyettesített karbonsavakat tartalmazó keverékből kapott eredményekkel. A kontrollkeverék és valamennyi helyettesítetlen karbonsavat tartalmazó keverék esetében jobban alkalmazható a 2. egyenlet (azaz diffúziós szabályozás mutatkozik), míg a hidroxihelyettesített karbonsavakat tartalmazó keverékek esetében jobban alkalmazható az 1. egyenlet (azaz kinetikus szabályozás mutatkozik). Ennek a mintának alapján joggal feltételezhető, hogy a tetrafenadontermelés gátlása és a topokémiai bomlás sebességmeghatározó lépésében történő változás a savakban jelen lévő alkoholos funkciós csoportoknak tulajdonítható.

Az ibuprofen, mint az ismeretes, szilárd fázisú sót képez a magnézium-hidroxiddal (T. T. Kararli és munkatársai, Solid-State Interaction of Magnesium Oxide and Ibuprofen to Form a Salt, Pharm. Rés. 6, 804-808, 1989). A jelen kísérletek során használt számos sav továbbá azt a tényt mutatja, hogy azok szilárd fázisú komplexeket képeznek koffeinnel és teofilinnel a karbonsav funkciós csoportja és a xantingyűrű nitrogénatomja közötti interakción keresztül (J. Nishijo és munkatársai, The Interaction of Caffeine With Several Aliphatic Organic Dibasic Acids in the Solid State, Yakuqaku Zasshi, 100, 732-38, 1980 és J. Nishijo és munkatársai, The Interaction ofTheophylline With Several Aliphatic Organic Dibasic Acids in the Solid State, Yakuqaku Zasshi, 103, 819-24, 1983). Hasonló interakciók demonstrálhatók kísérleteinkben a használt karbonsavak és a terfenadin között, melyeket a savak önmagukban felvett és terfenadinnal kombinálva felvett infravörös spektruma bizonyítja. A keverékekből nyert valamennyi spektrum frekvenciaeltolódást mutat a karbonsav karbonilabszorbciós sávjának pozíciójában, annak normálpozíciójától kb. 1700 cm¹-1600 cm¹ tartományban (lásd II. táblázat). Ez az eltolódás a karbonilcsoport szénatomja és az azzal kapcsolatos oxigénatomok közötti rezonanciának tulajdonítható, mikor is a karbonsav funkciós csoportja perturbálódik vagy ionizálódik (J. Lecomte, Infrared Absorption Spectra of Metallic Acetil-acetonates, Disc. Faraday Soc., 9, 125-131,1950).

A karbonsav karbonilabszorpciós sávjában megfigyelhető eltolódás az α-hidroxi-karbonsavak kapcsolódási hajlamával magyarázható, ily módon képezve intermolekuláris hidrogénkötést a szilárd fázisban (M. D. Newton és munkatársai, Stereochemistry of the aHydrosycarboxylic Acids and Related Systems, J. Am. Chem. Soc., 99, 2413-21,1977; C. E. Biom és munkatársai, Structure of Glycolic Add Determined by Microwave Spectroscopy, J. Am. Chem. Soc., 104, 2993-96, 1982), ez a jelenség magyarázza a topokémiai bomlás sebességmeghatározó folyamatának változására vonatkozó képességüket. Terfenadonképződés történik abban az esetben, ha valamely szekunder alkohol Ő-helyen kötődik valamely bázikus piperidin nitrogénhez és oxidálódik. Molekuláris modellezési számítások azt mutatják, hogy ezen csoportokat elválasztó távolság közel 5 Á, mely távolság ugyanolyan nagyságrendű, mind a karbonsav és az alkoholos funkciós csoportot elválasztó távolság az a-hidroxi-karbonsavakban. Ez a tény, figyelembe véve a karbonilcsoport perturbációját, feltételezni engedi, hogy a tetrafenadin-karbonsav komplexekben hidrogénkötések képződnek. Mivel a terfenadin szekunder alkoholos csoportja ilyen interakciós kötődést mutat, a komplexek az ibuprofennel szemben csökkent érzékenységet mutatnak. A helyettesítetlen karbonsavak az α-hidroxilcsoport hiánya miatt a terfenadinnal képtelenek ilyen komplexeket képezni, és ezért nem képesek növelni a terfenadontermelés gátlását ibuprofen jelenlétében.

Kimutattuk, hogy az ibuprofen infravörös spektrumában a karbonilcsoport abszorpciós sávjának pozíciója frekvenciaeltolódást mutat, ha a vegyületeket terfenadinnal kombináljuk. A sáv normálesetben közel 1700 cm^-1 értékben tűnik elő, de közel 1600 cm-¹ értékkel közelebb tolódik a keverékben a karbonsav funkciós csoportjának ionizációja miatt. Az ionizáció a legkedvezőbben valamely sav-bázis só képződésének tulajdonítható a karbonsav és a terfenadin bázikus piperidin-nitrogénje között, mely egyensúlynak a pK_a-értéke 8,58.

A terfenadin terfenadonná történő oxidációja a szekunder alkoholos csoportnál történik. Ezt az alkoholos csoportot a piperidin nitrogénatomjától 4 szénatom választja el, ezek a szénatomszámok a borkősavmolekula szénatomjainak számával azonosak. Kezdeti feltétel, hogy a borkősav alkalmas legyen a terfenadontermelés gátlására annak két karbonsavcsoportja és a terfenadin közötti interakció következtében, az egyik karbonsavcsoport sót képez a piperidin nitrogénjével, míg a másik a szekunder alkohollal történő interakció útján gátolja annak oxidációját.

A kísérletek során terfenadint, ibuprofent és különböző helyettesítetlen 3-6 szénatomszámú dikarbonsavakat tartalmazó minták sorozatát készítettük el. Valamennyi sav infravörös spektruma azt mutatta, hogy a sav karbonilcsoportjának frekvenciája 1700 cm^-1 értékkel eltolódik, ha a savakat terfenadinnal kombináljuk (lásd II. táblázat), jelezve a sóképződést. Valamennyi dikarbonsav erősebb sav, mint az ibuprofen, így előnyösebben lépnek interakcióba a keverékben lévő terfenadinnal ily módon sót képezve.

HU 222 887 Bl

II. táblázat

A kísérletekben használt karbonsavak karbonil funkciós csoportjainak infravörös abszorpciós frekvenciái

Minta	Abszorpciós frekvencia
Karbonil	Eltolódás
Adipinsav önmagában terfenadinnal	1697 1694	1567
Glutársav önmagában terfenadinnal	1698 1708	1568
Glikolsav önmagában terfenadinnal	1731 1727	1602
Malonsav önmagában terfenadinnal	1735 1729 (vállas) 1695	1576
Borostyánkősav önmagában terfenadinnal	1695 1729 (vállas) 1695	1576
Borkősav önmagában terfenadinnal	1740 1730	1610
Tartronsav önmagában terfenadinnal	1743 1742	1619

A hullámszámértékek a savakra önmagukban és terfenadinnal képzett ekvimoláris keverékeikre vonatkoznak.

Amennyiben a fentiekben ismertetett interakciós vázlat a borkősavra helytálló, a terfenadonképződés maximálisan gátolt, és ez akkor valósul meg, ha a keverék valamely azonos hosszúságú dikarbonsavláncot, azaz borkősavat tartalmaz. A 3. ábra a terfenadonképződés időbeli lefutását mutatja savtartalmú és kontrollkeverékben. Az adatok nem építhetők be a kinetikus modellbe, mivel a mintákban képződött terfenadon mennyisége kicsi (ugyanakkor a stabilitás szempontjából szignifikáns jelentősége van). Az interakciós hipotézis kézenfekvőén nem korrekt, mivel a terfenadonképződés nem gátolható dikarbonsavakkal. Tény azonban, hogy a savak növelik a terfenadonképződést a keverékben. A bikarbonsavak magasabb aciditása az ibuprofenhez viszonyítva a keverékben megnövekedett terfenadonképződésnek tudható be, a kevert közegben végzett oldat kinetikai tanulmányozása azt mutatja, hogy savas körülmények között a terfenadonképződés növekszik. Noha folyadékot a porkeverékhez per se nem adunk, mégis képződik egy látszólagos folyékony fázis a terfenadin és az ibuprofen fizikai inkompatibilitása következtében. A dikarbonsavak alacsonyabb pH-értékkel rendelkeznek ebben a fázisban nagyobb terfenadonképződést eredményezve, mint az a kontrollmintákban megfigyelhető.

A borkősavmolekula szintén rendelkezik alkoholos funkciós csoportokkal a 2 és 3 helyzetekben. Annak vizsgálata, hogy ezek a csoportok felelősek-e a terfenadontermelés gátlásáért, glikol- és tartronsavkeverékeket készítettünk. Mindkét vegyület a terfenadinnal képes sót képezni (lásd a fenti I. táblázatot), és mindkét vegyület erősebb sav, mint az ibuprofen. Borkősavtartalmú mintákat szintén előállítottunk. Mint a fentiekben, az adatok nem építhetők be semmilyen kinetikus modellbe a képződött terfenadon relatíve kis mennyisége miatt. A hidroxiszubsztituált savakat tartalmazó mintákban a terfenadonszint alacsonyabb, mint a kontrollmintákban, legalább 60 napon át 45 °C hőmérsékleten és legalább 210 napon át 55 °C hőmérsékleten. Ezek az adatok a dikarbonsavak a terfenadontermelődés gátlására történő eredménytelen alkalmazására vonatkozó adatokkal együtt azt jelzik, hogy a borkősav hidroxilcsoportjának interakciója felelős a terfenadin szekunder alkoholcsoportja oxidációjának gátlásáért. Az előzőekben említettekhez hasonló interakciós vázlat állítható fel azzal az eltéréssel, hogy valamely alkohol funkciós csoportja a terfenadin szekunder alkoholcsoportjával erőteljesebben lép interakcióba, mint a karbonsavcsoport. Ez az interakció, amely gyenge hidrogénkötéseket foglal magában, viszonylag gyenge, és ténylegesen bizonyítható, hogy a terfenadontermelődés a hidroxiszubsztituált savak adagolásával nem teljesen gátolt.

A glikol- és tartronsavak monohidroxi-karbonsavak. Az ezen savakat tartalmazó keverék stabilitása és az a tény, hogy a malonsav nem gátolja a terfenadonképződést, arra enged következtetni, hogy az a-hidroxilcsoportot tartalmazó karbonsavcsoport a piperidin nitrogénjével képződött sója felelős a terfenadin szekunder alkohollal történő interakcióért. A maximális távolságot, amely elválasztja a savas protont az a-hidroxiprotontól a karbonsavban ismert kötéshosszot és szögeket alkalmazva megállapítottuk, és ez az érték 3 és 4 angströmnek adódott. A molekuláris modellezési számítások azt mutatták, hogy a piperidin nitrogénatomja és a terfenadin szekunder alkoholcsoportja butillánc általi szeparálása nem teljesen kiteqedt, és az ezen csoportok közötti elválasztódási távolság közel 5 Á. Ily módon az ezen funkciós csoportokat tartalmazó molekulák között valamely interakció dimenzionális nézőpontból nem tűnik lehetetlennek.

Bizonyos fokon valamennyi hidroxiszubsztituált karbonsav gátolja a terfenadinoxidációt ibuprofen jelenlétében. Azonban a tartronsavat tartalmazó keverékek nagyobb gátlást mutatnak, mint a glikolt vagy borkősavat tartalmazó keverékek. Ez a jelenség valamely induktív effektussal magyarázható a tartronsavmolekulában. Ezen sav alkoholos csoportja két karbonsav funkciós csoportja közötti szénatomhoz kapcsolódik. Ez a pozíció növelheti az alkoholos proton aciditását, előmozdítva az interakciót a terfenadin szekunder alkoholcsoportjával.

Értékelés

A borkősav gátolja a terfenadonképződést terfenadin és ibuprofen keverékében. Eredetileg azt tételezték fel, hogy ez a gátlás a borkősav két karbonsavcsoportja és a piperidin nitrogénatomja, továbbá a terfenadin szekunder alkoholcsoportja közötti interakciónak tulajdonítható. A stabilitási vizsgálatok eredményei, mely vizsgálatok során különböző szubsztituálatlan és hidroxiszubsztituált karbonsavakat vizsgáltak, azt mutatták, hogy ez a feltevés nem helyes. Létezik interakció a karbonsavcsoport és a piperidin nitrogénatomja között, de

HU 222 887 Bl valamely α-hidroxicsoport erőteljesebben reagál a szekunder karbonsavcsoportnál a szekunder alkohollal, ily módon gátolva annak oxidációját.

A terfenadin terfenadonná történő topokémiai bomlása ibuprofen jelenlétében adekvát módon leírható henger alakú részecske geometriák modellezésével. A borkősav adagolása a keverékhez gátolja a terfenadonképződést, és megváltoztatja a reakciót oly módon, hogy a diffúziós szabályozás kinetikus szabályozássá alakul. Hasonló eredményeket kaptunk más a-hidroxi-karbonsavakkal, de az eredmények eltérőek voltak helyettesítetten alifás savak alkalmazásakor. Ezek az eredmények az infravörös spektroszkópiás adatokkal és a fizikai megfontolásokkal azt feltételezik, hogy az α-hidroxi-savak csökkenthetik a terfenadonképződést a terfenadinnal kialakított szilárd állapotú komplexek képződésével, ily módon gátolva annak az ibuprofennel történő reakcióját.

AIII. táblázat 1:1 mólarányú borkősavat és terfenadint tartalmazó tablettakészítmény összetételét mutatja.

III. táblázat

Terfenadin/pszeudofedrin/ibuprofen tartalmú egyréteges tablettaformák előállítása

Terfenadint és borkősavat 1:1 mólarányban tartalmazó készítmény

Komponens	Tablettánkénti mennyiség
Terfenadin	30,0
Pszeudofedrin HC1	60,0
Mikrokristályos cellulóz	104,5
Keményítő	60,0
Polysorbate 80	5,3
Ibuprofen 63% DC	318,0 (220)
Keményitő-nátrium-glikolát	6,0
Borkősav	9,5
Talkum	10,0
Tablettatömeg	603,3

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagait együttesen visszük valamely orális adagolásra alkalmas dózisformába a gyógyszertechnológiában szokásos standard gyakorlatnak megfelelően, szokásos formulázási és gyártási technikákat alkalmazva. A terfenadinlemezeket nedvesen granuláljuk, szárítjuk, és az irodalomból ismert módon lubrikánsokkal keveijük. A kereskedelemben hozzáférhető ibuprofengranulátumot lubrikánsokkal keverjük. Előnyösen háromrétegű tablettát állítunk elő háromrétegű tablettanyomót használva. A jelen leírásba beépítettük referenciaként a 4,999,226 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, mely specifikus részleteket közöl a terfenadint és ibuprofent tartalmazó gyógyászati készítményekről. Felismertük azonban, hogy bár a terfenadin, az ibuprofen és a pszeudofedrin előállításakor triplett formulázást alkalmazunk, a terfenadin- és ibuprofenkészítmény stabilitásának alapja az α-hidroxi-karbonsav jelenlétén túlmenően, hogy a pszeudofedrinkomponens nincs jelen.

Ezen tabletták dózistartománya a hatóanyag mennyiségétől függően széles körben változhat a dózisformán belül, a dózisformába bevitt fő hatóanyagoktól, a betegtől, a betegség szimptómáinak súlyosságától stb. függően. A napi dózis jellegzetesen egy vagy két tabletta, melyet naponta kétszer vagy négyszer adunk be.

A jelen bejelentésben alkalmazott „beteg” kifejezés meleg vérű emlősökre, így például nyulakra, egerekre, patkányokra, tengerimalacokra, csimpánzokra és emberekre vonatkozik.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Kémiailag stabil gyógyászati készítmény, amely

- ibuprofent vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját,

- terfenadint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját és

- borkősavat tartalmaz, és a készítményben a terfenadin: ibuprofen : borkősav mólaránya 1:24:1.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest