KR20180121900A - 시티신의 숙시네이트 염 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시티신의 신규한 염 및 본 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 발명이다. 특히, 본 발명은, 안정한 약제학적 조성물의 제조를 허용하는, 개선된 부형제 적합성을 드러내는 시티신의 숙시네이트 염에 관한 발명이다.
Description
본 발명은 시티신의 신규한 염에 관한 발명이다. 본 발명은 또한 신규한 시티신 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 발명이다.
시티신은 강력한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제로 공지되어있는 피리딘-유사 알칼로이드이다. 약리학적으로, 시티신은 니코틴에 높은 정도의 유사성을 나타낸다. 많은 연구는 시티신이 니코틴 중독의 치료에 유용하다는 것을 명시해왔다.
시티신을 함유하는 약제학적 금연 제품은 상표명 Tabex® 하에 수년 동안 상업화되어왔다. Tabex® 제품은 1.5mg의 시티신 유리 염기를 포함하는 경구로 투여되는 정제의 형태로 판매된다. 이 제품은 효과적인 것이 발견되었고 상업적으로 성공적이었지만, 이 제품의 승인된 유효 기간은 2년이다.
본 업계의 숙련가가 인식할 것과 같이, 약제학적 제품의 2년 유효 기간이 일반적으로 이용 가능하지만, 즉시 포장하는 것, 운송하는 것 및 제품을 사용자에게 배달하는 것의 측면에서 제조사 및 공급망에 압박을 가하고, 또한 유효 기간이 초과되면 재고 낭비의 위험을 증가시킨다. 게다가, 제품을 더 높은 온도 / 습도 기후 (예를 들어, ICH 기후적 구역 III 및 IV)를 갖는 지역으로 발송하려면, 제품을 보호하고 유효 기간을 유지하기 위해 부가적인 포장이 요구될 수 있다.
시티신-함유 제품에 대한 다수의 제제 접근법이 선행 기술에서 제시되어 있다. 예를 들어, EP1586320은 시티신 유리 염기를 포함하는 고체 투여 제제를 공개한다. 공개된 제제가 개선된 안정성을 제공한다는 것이 그 문서에서 명시되었지만, 시티신 염의 사용에 의해 이를 달성할 수 있었다는 암시는 없었다. 확실히, 시티신 염은 그 문서에서 공개되지 않았다.
WO2014/076680은 시티신-함유 제제를 공개하는데 시티신-함유 제제는 시티신의 안정성을 개선하는 것으로서 다시 명시되어 있다. EP1586320과 같이, 안정성을 개선하기 위해 시티신 염을 사용하는 것의 암시가 없고, 또한 어떠한 염도 언급되지 않는다. WO2014/076680에서 시티신 활성 성분 및 락토오스 사이의 부적합성의 문제가 발생된다. 구체적으로, 화학적으로 완전히 불활성이 아니고 마이야르(maillard) 반응으로 이어질 수 있는 락토오스 분자 내 카복실기의 존재 때문에 락토오스가 시티신을 포함하는 정제를 불안정하게 만들 수 있는 것이 명시되어있다.
그런 이유로, 종래의 부형제 가령 락토오스에 본질적으로 더욱 적합한 시티신의 형태에 대한 본 업계에서의 필요가 있다.
본 발명자는 개선된 부형제 적합성을 드러내고 부형제로서의 락토오스와 함께 제제화될 수 있는 시티신의 신규한 염을 놀랍게도 및 예상외로 확인하였다.
그러므로, 본 발명의 첫 번째 양상에 따라, 시티신의 숙시네이트 염이 제공된다. 본 발명의 구체예에서, 염은 용매화물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 바람직하게는 시티신 하이드로겐 숙시네이트이다.
위에서 언급된 것과 같이, 염의 개선된 적합성은 안정한 약제학적 조성물의 제조를 허용한다. 그러므로, 본 발명의 두 번째 양상에 따라, 시티신의 숙시네이트 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
구체예에서 약제학적으로 허용 가능한 담체는 락토오스이다. 상기 락토오스는 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스가 될 수 있다.
본 명세서에서 공개된 조성물은 본 업계에서 공지되어있는 임의의 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 본 발명의 이 양상 이내에 포함되는 약제학적 제제는 경구, 비강 또는 국소 투여에 적합한 약제학적 제제를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 고체 형태 가령 정제 또는 캡슐로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 이용될 수 있는 부형제 면에서, 이들은 충전제, 붕해제, 보존제, 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 및 / 또는 습윤제를 포함한다. 사용될 수 있는 충전제의 예시는 락토오스 (무수 또는 일수화물), 셀룰로오스, 전분 (예를 들어, 옥수수 및 / 또는 밀 전분), 칼슘 포스페이트, 만니톨 및 본 업계에서 공지되어있는 다른 것을 포함한다.
보존제는 제제의 세균 또는 진균 오염을 예방하고 다양한 항균 및 항진균제 가령 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 또는 소르브산을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 본 업계에서 공지되어있는 임의의 방법에 따라, 예를 들어 콜리돈 또는 셀락, 아라비아검, 탤크, 티타늄 디옥사이드 또는 당을 사용하여 코팅될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 감미료, 향료 또는 착색제를 추가로 포함할 수 있다.
약제학적 조성물이 캡슐의 형태로 제공되는 발명의 구체예에서, 이들은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 그러한 캡슐은 염을 불활성 담체 가령 락토오스 또는 소르비톨과 혼합하는 것 및 염을 젤라틴 캡슐 내로 포장하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐) 로서 제공될 것이다. 본 조성물 내 시티신 숙시네이트 염의 양은 약 0.5mg 또는 약 1.0mg 로부터 2.0mg, 3.0mg, 5.0mg 또는 약 10mg 까지의 범위일 수 있다. 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 25°C 에서 및 60% ± 5% 의 상대습도에서 저장될 때 2년보다 긴 유효 기간을 가질 수 있다.
도 1은 (a) 310nm 및 (b) 203nm에서의 시티신의 HPLC 크로마토그램을 보여준다.
도 2는 (a) 310nm 및 (b) 203nm에서의 숙신산의 HPLC 크로마토그램을 보여준다.
도 3은 (a) 310nm 및 (b) 203nm에서의 시티신 숙시네이트의 HPLC 크로마토그램을 보여준다.
도 4는 시티신 숙시네이트의 HR MS 스펙트럼을 보여준다: (a) ESI+ 및 (b) ESI-
도 5는 시티신 숙시네이트의 MS-MS 스펙트럼을 보여준다: (a) ESI+ 및 (b) ESI-
도 6은 시티신 숙시네이트의 IR 스펙트럼을 보여준다: (a) FTIR 및 (b) FTIR (ATR)
도 7은 시티신 하이드로겐 숙시네이트 (a) 숙신산 및 (b) 시티신) 에 대한 DAD 검출기를 사용하여 최고점 순도 측정을 보여준다.
도 2는 (a) 310nm 및 (b) 203nm에서의 숙신산의 HPLC 크로마토그램을 보여준다.
도 3은 (a) 310nm 및 (b) 203nm에서의 시티신 숙시네이트의 HPLC 크로마토그램을 보여준다.
도 4는 시티신 숙시네이트의 HR MS 스펙트럼을 보여준다: (a) ESI+ 및 (b) ESI-
도 5는 시티신 숙시네이트의 MS-MS 스펙트럼을 보여준다: (a) ESI+ 및 (b) ESI-
도 6은 시티신 숙시네이트의 IR 스펙트럼을 보여준다: (a) FTIR 및 (b) FTIR (ATR)
도 7은 시티신 하이드로겐 숙시네이트 (a) 숙신산 및 (b) 시티신) 에 대한 DAD 검출기를 사용하여 최고점 순도 측정을 보여준다.
본 발명의 다양한 구체예가 다음의 실시예를 참조하여 이제부터 추가로 설명될 것이다.
실시예 1: 시티신 숙시네이트 염의 제조
시티신 및 숙신산의 수용성 혼합물을 제조했다. 이들 출발 물질에 대한 HPLC 크로마토그램이 도면 1 및 2와 같이 제공된다. 아세톤을 부가했고, 상기 혼합물로부터 시티신 숙시네이트 염을 약 70% 의 수율에서 분리했다.
출발 물질 (시티신 및 숙신산) 및 얻어진 염을 다수의 분석적인 방법을 사용하여 특성화하였다, 도면 1 내지 7 참고. 상기 결과를 아래의 표 1에서 나타낸다. 염의 크로마토그래피 순도를 HPLC를 사용하여 결정했고 99.9% 보다 크다고 밝혀졌다 (도 3). 알 수 있는 것처럼, 종래의 염화 공정을 사용하여 매우 높은 수준의 순도에서 본 발명의 염을 용이하게 제조할 수 있다.
얻어진 염에 또한 고해상도 질량 스펙트럼 분석 (도 4), 직렬 질량 분광법 (도 5)을 하였고, IR 분광법 (도 6) 및 UV / VIS 분석 (도 7)을 수행하였다.
실시예 2: 시티신 숙시네이트 염의 안정성
실시예 1로부터 얻은 시티신 숙시네이트 염의 샘플의 안정성, 및 사용된 부형제와의 API의 적합성을 조사하기 위해 그들을 표준 제제 내에서 제제화했다. 이들 제제의 예비 분석은, 숙시네이트 염을 포함하는 제제가 시티신 유리 염기를 포함하는 제제보다 현저하게 더욱 안정하다는 것을 명시한다.
실시예 3 - 염 스크린
산성염 형성제의 저장액을 담체 용매에서 제조했고 다음의 표에서 열거된 몰 농도를 갖는다:
시티신 API (비-합성)의 저장액을 CH3CN 및 2-Me-THF에서 또한 제조했다. 2.4g의 시티신을 40°C 의 온도까지 가열된 24ml 의 CH3CN 내에 용해했다. 2.4g의 시티신을 60°C 의 온도까지 가열된 60ml 의 2-Me-THF 내에 용해했다.
40°C 까지 가열된 10ml 용량 튜브를 2ml 의 시티신 / CH3CN 저장액 또는 5ml 의 시티신 2-Me-THF 저장액으로 채웠다. 그 다음 상기 산 저장액을 등몰 양으로 가열된 튜브에 부가했다. 상기 용액을 40°C 에서 한 시간 동안 유지했고 그 다음 상온까지 (~18°C) 18 시간 동안 냉각했다. 고체 형성이 자연스럽게 일어나지 않는 경우, 다음의 조작을 수행했다: i) 결정화를 유발하기 위한 질소 하의 점진적인 블로우 다운, ii) 반용매 충전 / 마쇄, 및 iii) 질소 하의 두 번째 블로우 다운 및 3ml TBME 및 1ml 아세톤을 이용한 마쇄(trituration).
그 다음 얻어진 고체의 여과를 PTFE 프릿화된(fritted) 컬럼을 사용하여 수행했고 얻어진 고체를 50°C 에서 48 시간 동안 건조했다. 그 다음 얻어진 제품의 특징을 분석했고, 다음의 표는 이 스크린의 결과 및 얻어진 제품의 특징을 요약한다;
알 수 있는 것처럼, 보통의 산성염 형성제 아세트산, 아스코르브산 또는 벤조산으로 적합한 염을 형성할 수 없었다. 하지만, 유리한 특징을 나타내는, 숙시네이트 염을 용이하게 형성했다.
실시예 4 - 락토오스 부적합성 실험
시티신, 0.9541g을 물, 1ml 내에 용해했고, 이는 황색 용액을 제공했다. 숙신산, 0.5919g, 1당량, 을 상기 시티신 용액에 고체로서 채웠고 교반하면서 천천히 용해했다. 아세톤, 10ml, 을 채웠고, 시티신/숙신산/물 용액, 하부, 및 아세톤, 상부의 분할된 혼합물을 제공했다. 아세톤, 10ml, 로 시티신/숙신산/물 용액의 일부를 마쇄(trituration)했고 상기 점성 혼합물을 안정적인 백색 고체로 전환시켰다. 아세톤, 10ml, 로 세척한 상기 백색 현탁액을 시티신/숙신산/물 용액/아세톤 혼합물의 나머지로 채웠고 교반을 계속했다. 혼합물을 교반이 중지되었을 때 이것은 상기 점성 시티신/숙신산/물 안정적인 백색 현탁액으로 전환시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 분리했고, 50°C 에서 약 16 시간 동안 진공 속에서 건조했다. 회수된 고체는 1H NMR 분석에 의해 시티신 숙시네이트로서 확인되었다.
회수: 1.5463g, 1:1 의 숙신산에 대한 시티신의 염 화학양론을 기준으로 80.76%
9 일 째에 느슨한 뚜껑을 갖는 바이알 내 40°C 및 75% 상대습도 (RH)에서 시티신 / 락토오스 및 시티신 숙시네이트 / 락토오스 이원 혼합물의 안정성을 평가했다.
샘플 혼합물 및 사용되는 저장 조건은 표 2 및 표 3에서 열거된다.
안정성 연구의 시작 시, 시티신/락토오스 혼합물의 화학적 순도는 99.83 면적%이었고 시티신 숙시네이트/락토오스 혼합물은 99.68 면적%이었다.
안정성 시험 기간을 완료하자마자, 다음의 결과가 관찰되었다:
표 4 의 데이터로부터 알 수 있는 것처럼, 시티신이 숙시네이트 염의 형태로 존재할 때, 유리 염기 형태로 존재할 때보다 시티신이 상당히 더 낮은 비율로 분해된다. 그러므로, 숙시네이트 염은 시티신의 안정성을 효과적으로 개선하고 락토오스를 포함하는 조성물과의 그의 제제화를 용이하게 한다.
Claims (8)
- 시티신의 숙시네이트 염.
- 제1항에 있어서, 염은 시티신 하이드로겐 숙시네이트인 염.
- 제1항 또는 제2항의 염의 용매화물 또는 수화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인 약제학적 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 락토오스, 옥수수 전분 및 / 또는 밀 전분인 약제학적 조성물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 단위 투여 형태로서 제공되고, 상기 단위 투여 형태는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 염의 1 내지 3mg을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴 중독의 치료에서의 사용을 위한 약제학적 조성물.
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