CN110088106A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了野靛碱的新型类似物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们在预防或治疗CNS障碍包括成瘾症中的用途。

Description

化合物
本发明涉及野靛碱的新型类似物及其在医药中的用途，例如在成瘾治疗中的用途。本发明还提供了用于制备野靛碱的类似物的改进的合成路线。
背景技术
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是在人的大脑的各部分和中枢神经系统的其他地方表达的配体门控性离子通道。nAChR涉及一系列生理功能，诸如认知功能、学习和记忆、睡眠、焦虑、唤醒、奖赏、运动控制和其他神经功能。nAChR还与多种病理学病症相关，诸如帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、癫痫、自闭症和精神分裂症。nAChR还与对一系列物质的成瘾和依赖有关，例如尼古丁成瘾(Schalling and Waller,Acta PhysiologicaScandinavica.Supplementum,1980,volume 479,pages 53-56)、酒精成瘾(Holgate etal.,Brain Science,2015,September 5(3),pages 258-274)、药物依赖(Rahman et al.,Frontiers in Neuroscience,2014,volume 8,article 426)。
已知存在许多nAChR亚型。已知肌肉型烟碱受体(位于神经肌肉连接基)由五种不同的亚结构形成，称为α、β、γ、δ以及最近发现的另外的亚单位ε。
神经元型nAChR(位于CNS、外周神经节和肾上腺髓质)只显示出两类亚单位，称为α2-α9和β2-β4，其可以组装成同聚或异聚结合。尽管已经鉴定出了大量的神经元亚型，但异聚结合(α4)3(β2)2、a3β4和同聚α7似乎在大脑中发挥显著的作用。其中，异聚结合α4β2是CNS中占主导的亚型，占受体的大约90％，并以高亲和力结合ACh。α7同聚结合是另一种主要的亚型，以低亲和力结合ACh。
异聚结合α4β2可以组装成两种不同的化学计量：(α4)2(β2)3和(α4)3(β2)2，通常分别称为A2B3和A3B2。提出主要的α4β2亚型具有结构A2B3，由两个α4和三个β2亚单位形成；且它是涉及成瘾的主要亚型。
据信，烟碱可以激活这种α4β2受体亚型，从而增加伏核和前额皮质中多巴胺的释放，伏核和前额皮质是与药物依赖相关的人脑的特定区域。
此外，α4β2受体亚型也与酒精依赖(Mitchell et al.,Pyschopharmacology,October 2012,223,3,pages 299to 306)和药物成瘾(Crunelle et al.,EuropeanNeuropsychopharmacology,February 2010,20,2,pages 69to 79)有关。
已发现具有调节nAChR的能力的化合物在治疗与这些受体相关的病症中是有效的。例如，研究表明经皮给药烟碱可能够改善患有年龄相关的记忆损害的人的认知功能(参见，例如，White et al.,Psychopharmacology,February 2004,171,4,pages 465to 471)。然而，即使是经皮给药时，使用烟碱也有某些缺点。例如，众所周知烟碱会成瘾，且在2014年美国卫生总监的报告中指出，烟碱对妊娠预后和胎儿大脑发育有负面影响。
在戒烟疗法领域，烟碱已被用于帮助吸烟者戒烟，且已开发出通过口服途径(例如片剂或口香糖)或经皮递送烟碱的产品并为人们所熟知。
调节nAChR的可替代的化合物也已应用于成瘾的治疗。伐尼克兰(Varenicline)已经由辉瑞(Pfizer)在美国以商标名和欧洲以商标名商业化，且被批准用于戒烟疗法。此外，该药物已经在酒精和药物依赖性的治疗中进行了试验(Mitchellet al.,Pyschopharmacology,October 2012,223,3,pages 299to 306，和Crunelle etal.,European Neuropsychopharmacology,February 2010,20,2,pages 69to 79)。
Mihalak等人(Molecular Pharmacology,2006,September,70(3),pages 801to805)发现，伐尼克兰是α4β2受体的部分激动剂，是α3β4受体的低效激动剂，是α3β2和α6受体的部分激动剂，且是α7受体的强效激动剂。
用于戒烟疗法的其它药物是野靛碱。野靛碱是天然存在的包含吡啶酮的生物碱，已知是nAChR的部分激动剂。从药理学上讲，野靛碱与烟碱具有高度相似性，且多年来一直被成功地用作戒烟辅助工具。野靛碱(或者更具体地，野靛碱的(-)对映体)的化学结构如下所示：
尽管野靛碱是用于戒烟的安全且有效的疗法，但人们一直在尝试生产这种化合物的功能化衍生物。
按照惯例，已经使用了几种不同的野靛碱编号系统。为了该讨论以及本发明的公开的目的，将使用以下编号系统：
Kozikowski等人在两篇论文(Journal of Medicinal Chemistry,2006,49,pages2673to 2676和ChemMedChem,2007,2,pages 1157to 1161)中总结了之前进行的在野靛碱结构上引入取代基(主要是在3-和5-位)的工作，并公开了据报道的包括在3-、4-或7-位的取代基的新型外消旋类似物的合成。
在由Kozikowski等人于2006年发表的论文中，外消旋4-取代的化合物被报告为对α4β2受体亚型不显示激动剂活性，尽管这种亚型具有高选择性。2006年的论文中展示的结果表明，野靛碱的4-取代的类似物是α4β2受体亚型的弱拮抗剂。
因此，Kozikowski等人所做的工作表明，4-取代的野靛碱类似物的活性与已知的成瘾疗法野靛碱和伐尼克兰相比有显著差异。
最近，其他研究小组的工作重点是在野靛碱结构上的其他位的取代。例如，在国际专利公开No.WO2014/001348中，合成了具有如下所示的一般结构的野靛碱的类似物：
此外，在中国专利公开No.103509021中，野靛碱类似物包括在哌啶环上的氮原子处和/或5-位的取代基。
Rouden等人(Chemical Reviews,2014,114,pages 712to 778)拟定了对野靛碱的功能化衍生物的所有不同的研究的综述。
尽管对野靛碱类似物进行了大量的研究，并且与野靛碱和/或其他nAChR结合药物相比，野靛碱类似物有提供具有改善性能的药物制剂的潜力，但据发明人所知，还没有这样的化合物进入临床试验阶段，更不用说被批准为药物产品了。因此，仍然需要具有与野靛碱相比改善的性能的药物剂，例如改善的安全性和/或功效，作为例如在成瘾的治疗中的药剂。
因此，根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，其中，R1至R4如下文中定义。本发明还提供了包括这样的化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在医药中的用途。
下文更详细地描述的本发明的其它方面是用于方便地制备4-取代的野靛碱类似物的合成方法。
本发明的化合物和组合物可用于医药。例如，它们可用于预防、治疗或改善CNS障碍的症状，包括成瘾症，诸如尼古丁、酒精、药物成瘾。
本发明的该方面的化合物已被发明人确定为在治疗应用，特别是在药物、酒精和/或烟草成瘾和/或依赖的治疗中具有用途。虽然之前已经公开了数量有限的4-取代的野靛碱类似物，但与这些化合物有关的有限的结合数据未展示出其用于在医药中的用途的适用性，且这些公开的作者得出结论，这些化合物作为与包括依赖和成瘾的神经性病症相关的受体的调节剂表现出弱效力。例如，Rouden等人在Chemical Reviews,2014,1 14,pages712to 778中得出结论(在该文档的第732页)，所测试的4-野靛碱类似物‘在α4β2和α3β4两受体处在抑制烟碱激活的通道功能中表现为无激动剂活性并表现出非常低的效力’。然而，令人惊讶和意外的是，发明人发现根据下文更详细讨论的新产生的数据，这些化合物可表现出之前未实现的优势。
在野靛碱的4-位具有广泛的取代基的化合物已经由发明人鉴定为具有治疗益处。
如本文所述，本发明的化合物可被一种或多种取代基取代，如本文所述的或者如本文所公开的特定化合物举例说明的。
如本文所用，术语“脂肪族”包括术语烷基、烯基、炔基，其每个均如下所列被任选地取代。
如本文所用，“烷基”基团是指包含1-12(例如1-8、1-6或1-4)个碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基基团可以是被一个或多个取代基取代的(即任选取代的)，取代基诸如卤素、膦、环脂肪族[例如，环烷基或环烯基]、杂环脂肪族[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(环脂肪族)羰基或(杂环脂肪族)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、环脂肪族氨基或杂环脂肪族氨基]、磺酰基[例如，脂肪族-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰氧基(sulfoxy)、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧亚基、羧基、氨基甲酰基、环脂肪族氧基、杂环脂肪族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。
如本文所用，“烯基”基团是指包含2-12(例如2-8、2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。和烷基基团类似，烯基基团可以是直链或支链的。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、乙烯基、异戊二烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、5-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和6-己烯基。烯基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，取代基诸如卤素、膦、环脂肪族[例如，环烷基或环烯基]、杂环脂肪族[例如，杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如，(脂肪族)羰基、(环脂肪族)羰基或(杂环脂肪族)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基、环脂肪族氨基、杂环脂肪族氨基或脂肪族磺酰基氨基]、磺酰基[例如，烷基-SO2-、环脂肪族-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧亚基、羧基、氨基甲酰基、环脂肪族氧基、杂环脂肪族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。
如本文所用，“炔基”基团是指包含2-12(例如2-8、2-6或2-4)个碳原子和至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基基团可以是直链或支链的。炔基基团的实例包括但不限于炔丙基、丁炔基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和6-己炔基。炔基可以任选地被一个或多个取代基取代，取代基诸如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、硫烷基[例如，脂肪族硫烷基或环脂肪族硫烷基]、亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基或环脂肪族亚磺酰基]、磺酰基[例如，脂肪族-SO2-、脂肪族氨基-SO2-或环脂肪族-SO2-]、酰氨基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环脂肪族、杂环脂肪族、芳基、杂芳基、酰基[例如，(环脂肪族)羰基或(杂环脂肪族)羰基]、氨基[例如，脂肪族氨基]、亚磺酰氧基、氧亚基、羧基、氨基甲酰基、(环脂肪族)氧基、(杂环脂肪族)氧基或(杂芳基)烷氧基。
如本文所用，单独使用的或作为较大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中)使用的“芳基”基团是指单环(例如苯基)；双环(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(例如，芴基、四氢芴基、四氢蒽基、蒽基)环系，其中单环环系是芳香性的或者双环或三环环系中的至少一个环是芳香性的。双环和三环基团包括苯并稠合2-3元碳环。例如，苯并稠合基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基包括脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；环脂肪族；(环脂肪族)脂肪族；杂环脂肪族；(杂环脂肪族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族)氧基；(杂环脂肪族)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂肪族)氧基；(杂芳脂肪族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧亚基(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳香性碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如，(脂肪族)羰基；(环脂肪族)羰基；((环脂肪族)脂肪族)羰基；(芳脂肪族)羰基；(杂环脂肪族)羰基；((杂环脂肪族)脂肪族)羰基；或(杂芳脂肪族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如，脂肪族-S(O)-或环脂肪族-S(O)-]；硫烷基[例如，脂肪族-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；或氨基甲酰基。可替代地，芳基可以是未取代的。
取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如，单-、二(诸如p,m-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(磺酰胺)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂肪族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；p-氨基-m-烷氧基羰基芳基；p-氨基-m-氰基芳基；p-卤代-m-氨基芳基；或(m-(杂环脂肪族)-o-(烷基))芳基。
如本文所用，“芳脂肪族”诸如“芳烷基”基团是指被芳基基团取代的脂肪族基团(例如C1-4烷基基团)。本文定义了“脂肪族”、“烷基”和“芳基”。芳脂肪族诸如芳烷基基团的实例是苄基。
如本文所用，“芳烷基”基团是指被芳基基团取代的烷基基团(例如C1-4烷基基团)。“烷基”和“芳基”两者都已在上文定义。芳烷基基团的实例是苄基。芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，取代基诸如脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基，诸如三氟甲基]、环脂肪族[例如，环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧亚基或氨基甲酰基。
如本文所用，“双环系统”包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共同原子(例如2个共同原子)。双环系统包括双环脂肪族(例如，双环烷基或双环烯基)、双环杂脂肪族、双环芳基和双环杂芳基。
如本文所用，“碳环”或“环脂肪族”基团包括“环烷基”基团和“环烯基”基团，其每个如下所列任选地被取代。
如本文所用，“环烷基”基团是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和碳单环或碳双环(稠环或桥环)。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基、八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
如本文所用，“环烯基”基团是指具有一个或多个双键的3-10(例如4-8)个碳原子的非芳香性碳环。环烯基基团的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，取代基诸如膦、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、环脂肪族、(环脂肪族)脂肪族、杂环脂肪族、(杂环脂肪族)脂肪族、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂肪族)氧基、(杂环脂肪族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂肪族)氧基、(杂芳脂肪族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(环脂肪族)羰基氨基、((环脂肪族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂肪族)羰基氨基、(杂环脂肪族)羰基氨基、((杂环脂肪族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(环脂肪族)羰基、((环脂肪族)脂肪族)羰基、(芳脂肪族)羰基、(杂环脂肪族)羰基、((杂环脂肪族)脂肪族)羰基或(杂芳脂肪族)羰基]、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[例如，烷基-S(O)-]、硫烷基[例如，烷基-S-]、亚磺酰氧基、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧亚基或氨基甲酰基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环脂肪族”包括杂环烷基基团和杂环烯基基团，其每个如下所列任选地被取代。
如本文所用，“杂环烷基”基团是指3-10元单或双(稠环或桥环)(例如，5-至10-元单或双)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如，N、O、S或其组合)。杂环烷基基团的实例包括氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、硫杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基、二噻吩基、三噻吩基、硫代吗啉基、1,3-二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、异噁唑基、吗啉基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢噻吩基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基基团可以与苯基部分稠合以形成结构，诸如四氢异喹啉，其可归类为杂芳基类。
如本文所用，“杂环烯基”基团是指具有一个或多个双键的单-或双-(例如5-至10-元单-或双-)非芳香性环结构，且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。单环和双环杂环脂肪族根据标准化学命名法编号。
杂环烷基或杂环烯基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，取代基诸如膦、脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]、环脂肪族、(环脂肪族)脂肪族、杂环脂肪族、(杂环脂肪族)脂肪族、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂肪族)氧基、(杂环脂肪族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂肪族)氧基、(杂芳脂肪族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(环脂肪族)羰基氨基、((环脂肪族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂肪族)羰基氨基、(杂环脂肪族)羰基氨基、((杂环脂肪族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂肪族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如，(环脂肪族)羰基、((环脂肪族)脂肪族)羰基、(芳脂肪族)羰基、(杂环脂肪族)羰基、((杂环脂肪族)脂肪族)羰基或(杂芳脂肪族)羰基]、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如，烷基磺酰基和芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]、硫烷基[例如，烷基硫烷基]、亚磺酰氧基、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧亚基或氨基甲酰基。
如本文所用，“杂芳基”基团是指具有4至15个环原子的单环、双环或三环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(例如，N、O、S或其组合)，且其中单环环系是芳香性的或双环或三环环系中的至少一个环是芳香性的。杂芳基基团包括具有2至3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合基团包括苯并与一个或两个4至8元杂环脂肪族部分(例如，吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)稠合。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、氧杂蒽、硫杂蒽、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹啉嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-萘啶基。
单环杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基。单环杂芳基根据标准化学命名法编号。
双环杂芳基包括但不限于吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基.苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪嗪基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹啉嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基或蝶啶基。双环杂芳基根据标准化学命名法编号。
杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，取代基诸如脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；环脂肪族；(环脂肪族)脂肪族；杂环脂肪族；(杂环脂肪族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族)氧基；(杂环脂肪族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂肪族)氧基；(杂芳脂肪族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧亚基(在双环或三环杂芳基的非芳香性碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如，(脂肪族)羰基；(环脂肪族)羰基；((环脂肪族)脂肪族)羰基；(芳脂肪族)羰基；(杂环脂肪族)羰基；((杂环脂肪族)脂肪族)羰基；或(杂芳脂肪族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基]；硫烷基[例如，脂肪族硫烷基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；磺酰胺；硫酰胺；或氨基甲酰基。可替代地，杂芳基可以是未取代的。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如，单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂肪族)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(磺酰胺)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂环脂肪族)杂芳基；(环脂肪族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如，三卤代烷基杂芳基]。
如本文所用，“杂芳脂肪族”(诸如杂芳烷基基团)是指被杂芳基基团取代的脂肪族基团(例如C1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”和“杂芳基”都已在上文定义。
如本文所用，“杂芳烷基”基团是指被杂芳基基团取代的烷基基团(例如C1-4烷基基团)。“烷基”和“杂芳基”两者都已在上文定义。杂芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，取代基诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基，诸如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧亚基或氨基甲酰基。
如本文所用，“环部分”和“环基团”是指单-、双-和三环系统，包括环脂肪族、杂环脂肪族、芳基或杂芳基，其每个均已在前文定义。
如本文所用，“桥式双环环系”是指其中环是桥接的双环杂环脂肪族环系或双环环脂肪族环系。桥式双环环系的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥式双环环系可以任选地被一个或多个取代基取代，取代基诸如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基，诸如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲、硫脲、磺酰胺、硫酰胺、氧亚基或氨基甲酰基。
如本文所用，“酰氨基”包括“氨甲酰基”和“羰基氨基”两者。这些术语在单独使用或与其他基团相连使用时是指酰氨基基团，诸如当在末端使用时是指-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，以及当在中间使用时是指-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中，RX和RY如下所定义。酰氨基基团的实例包括烷基酰氨基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂肪族)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
如本文所用，“氨基”基团是指-NRXRY，其中RX和RY独立地为氢、脂肪族、环脂肪族、(环脂肪族)脂肪族、芳基、芳脂肪族、杂环脂肪族、(杂环脂肪族)脂肪族、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂肪族)羰基、(环脂肪族)羰基、((环脂肪族)脂肪族)羰基、芳基羰基、(芳脂肪族)羰基、(杂环脂肪族)羰基、((杂环脂肪族)脂肪族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂肪族)羰基，其每个均在本文中定义且任选地被取代。氨基基团的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳氨基。当术语“氨基”不是末端基团(例如烷基羰基氨基)时，它由-NRX-表示。RX具有与上文所定义的相同的含义。
如本文所用，“酰基”基团是指甲酰基基团或RX-C(O)-(诸如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”已经在前文定义。乙酰基和新戊酰基是酰基基团的实例。
如本文所用，“芳酰基”或“杂芳酰基”指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如前文所定义任选地被取代。
如本文所用，“烷氧基”基团是指烷基-O-基团，其中“烷基”已经在前文中定义。
如本文所用，“氨基甲酰基”基团是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中，RX和RY已经在上文定义，且RZ可以是脂肪族、芳基、芳脂肪族、杂环脂肪族、杂芳基或杂芳脂肪族。
如本文所用，“羧基”基团当用作末端基团时是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或当用作中间基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。
如本文所用，“卤代脂肪族”基团是指由1-3个卤原子取代的脂肪族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
如本文所用，“巯基”基团是指-SH。
如本文所用，“磺基”基团当在末端使用时是指-SO3H或-SO3RX，或当在中间使用时是指-S(O)3-。
如本文所用，“硫酰胺”基团当在末端使用时是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ，且当在中间使用时是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中，RX、RY和RZ已经在上文定义。
如本文所用，“磺酰胺”基团当在末端使用时是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；或当在中间使用时是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ在上文定义。
如本文所用，“硫烷基”基团当在末端使用时是指-S-RX，且当在中间使用时是指-S-，其中RX已经在上文定义。磺酰基的实例包括脂肪族-S-、环脂肪族-S-、芳基-S-等。
如本文所用，“亚磺酰基”基团当在末端使用时是指-S(O)-RX，且当在中间使用时是指-S(O)-，其中RX已经在上文定义。示例性亚磺酰基基团包括脂肪族-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂肪族(脂肪族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂肪族-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
如本文所用，“磺酰基”基团当在末端使用时是指-S(O)2-RX，且当在中间使用时是指-S(O)2-，其中RX已经在上文定义。示例性磺酰基基团包括脂肪族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(环脂肪族(脂肪族))-S(O)2-、环脂肪族-S(O)2-、杂环脂肪族-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(环脂肪族(酰氨基(脂肪族)))-S(O)2-等。
如本文所用，“亚磺酰氧基”基团当在末端使用时是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，且当在中间使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX已经在上文定义。
如本文所用，“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，包括在术语羧基中的“烷氧基羰基”在单独使用或与其他基团连接使用时是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。
如本文所用，“烷氧基烷基”是指诸如烷基-O-烷基-的烷基基团，其中烷基已经在上文定义。
如本文所用，“羰基”是指-C(O)-。
如本文所用，“氧亚基”是指＝O。
如本文所用，术语“膦”是指亚膦酸酯/盐和膦酸酯/盐。亚膦酸酯和膦酸酯的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂肪族、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(环脂肪族)氧基、(杂环脂肪族)氧基、芳基、杂芳基、环脂肪族或氨基。
如本文所用，“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
如本文所用，“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
如本文所用，“脲”基团是指结构-NRX-CO-NRYRZ，且“硫脲”基团当在末端使用时是指结构-NRX-CS-NRYRZ，且当在中间使用时是指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ已在上文定义。
如本文所用，“脂肪族链”是指支链或直链的脂肪族基团(例如烷基基团、烯基基团或炔基基团)。直链脂肪族具有结构-[CH2]V-，其中v是1-12。支链脂肪族是被一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族。支链脂肪族具有结构-[CQQ]V-。其中，每个Q独立地为氢或脂肪族基团；但是，Q在至少一种情况下应是脂肪族基团。术语脂肪族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基在上文定义。
短语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”可以互换使用。如本文所述，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，诸如通常上文所述的，或者如本发明作为例证的特定类、亚类和物质。如本文所述，本文所述的化学式中包含的变量R1、R2、R3和R4以及其他变量包括特定基团，诸如烷基和芳基。除非另有说明，否则其中包含变量R1、R2、R3和R4以及其他变量的特定基团中的每个均可以任选地被本文所述的一个或多个取代基取代。
特定基团的每个取代基可以进一步任选地被卤素、氰基、氧亚基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂肪族、杂环脂肪族、杂芳基、卤代烷基和烷基中的一至三个取代。例如，烷基基团可以被烷基硫烷基取代，且烷基硫烷基可以任选地被卤素、氰基、氧亚基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基中的一至三个取代。另一实例是，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可以任选地被卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基中的一至三个取代。当两个烷氧基基团与同一个原子或相邻的原子结合时，这两个烷氧基基团可以与它们与之结合的原子(一个或多个)形成环。
本发明的化合物是有用的nAChR，且可用于医药领域，包括用于治疗CNS障碍，诸如成瘾症。
化合物
根据本发明，提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，其中：
R1是
·羟基；
·卤素；
·任选取代的脂肪族；
·任选取代的环脂肪族；
·任选取代的杂环脂肪族；
·任选取代的芳基；
·任选取代的杂芳基；
·-(CH2)m-NR6R7R8，其中
οR6和R7各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者
οR6或R7中的一个是-CO-R9，且R6或R7中的另一个如上所定义，
οR8选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者不存在，
οR9选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
ο且m是0、1、2、3、4或5，
·-(CH2)m-O-(CH2)n-R10，其中
οR10选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οm和n各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·-CN
·-COOR12，其中
οR12选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
·-(CH2)o-CO-(CH2)p-R13，其中
οR13选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οo和p各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·氨基酸或其酯，
·酰基氯，
·保护基团，或者
·野靛碱，
R2、R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基、氨基酸或野靛碱组成的组，或者R4可以是保护基团，或者具有结构–(CH2)v-式1的基团，其中v是0、1、2、3、4、5或6，且式1是如本文所述的式(I)的化合物。
条件是，当R2、R3和R4是氢时，R1不是甲基、乙基、乙烯基、羟甲基、氟甲基、-CH2-O-环己基甲基、-CH2-O-苄基、-CH2-O-CH2-C6H4-CF3、-CH2-C6H4-F、-CH2-O-CH2-CH2-CH3、-COOMe、-CONH2、-NH2或-NH-CO-CH3，或者当化合物用于医药中的用途且R2、R3和R4是氢时，R1不是甲基、羟甲基、氟甲基、溴、氟、氯、甲苯基、-CH2-O-环己基甲基,-CH2-O-苄基、-CH2-O-CH2-C6H4-CF3、-CH2-C6H4-F、-CH2-O-CH2-CH2-CH3,-COOMe、-CONH2、-NH2或-NH-CO-CH3。
如上所述，R1位的取代基可以是任选取代的脂肪族；任选取代的环脂肪族；任选取代的杂环脂肪族；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基。
在本发明的实施方式中，R1位的取代基可以是C1-8、C1-4或C3-8烷基基团，其可以是取代的或者可以是未取代的，例如丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在本发明的某些实施方式中，R1位的取代基可以是取代的C1-2烷基基团或者C3-8任选取代的烷基基团。在这样的实施方式中，C1-2烷基基团可以是除羟甲基或氟甲基之外的取代基。
设想在本发明的化合物中R1位的取代基处采用的取代的烷基基团的实例包括取代的甲基基团，例如氨甲基、卤代甲基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基或三溴甲基；取代的乙基基团，例如1-或2-氨乙基、羟乙基、卤代乙基，例如2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基或2,2,2-三氟乙基；取代的丙基基团，例如1-、2-或3-氨甲基；羟丙基；或卤代丙基。
在本发明的实施方式中，R1位的取代基可以是未取代的或取代的芳基。例如，取代基可以是苯基基团，或者可以是取代的苯基基团，例如卤代苯基基团，诸如氯苯基、溴苯基、氟苯基、全氯苯基、全溴苯基、全氟苯基；或甲苯基、苯胺、苯酚、苯乙烯、苯甲腈、苯甲醚、苯乙酮、苯甲醛或苯甲酸基团。
在可替代的实施方式中，R1位的取代基可以是任选取代的杂芳基，诸如苄氧基吡啶、吡啶酮(例如2-吡啶酮)、吡啶(例如2-吡啶、3-吡啶或4吡啶)、苯基三唑、任选取代的三唑和三唑新戊酸甲酯基团。
R1取代基可以可替代地是任选取代的环烷基或杂环烷基，诸如环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、氧杂环戊基或二噁烷基。
可以包括在R1位的任选取代的烯基基团的实例包括C2-8烯基，诸如乙烯基、丙烯酸酯基或-C＝C-C6H5基团。
可存在于R1位的任选取代的炔基基团包括C2-8炔基：-CΞC-C6H5或–CΞC-三甲基硅烷基基团。
此外，可用作本发明的化合物中的R1取代基的其他基团包括以下基团：
-(CH2)m-NR6R7R8，其中R6、R7和R8如上定义。在这样的实施方式中，本发明的化合物可包括胺、N-烷基胺、N,N-二烷基胺和酰胺基团作为R1位的取代基。设想包括在该位的这样的基团的实例包括胺、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苄胺、二甲胺、三甲铵甲基、二甲胺甲基、苯甲酰胺基和乙酰胺基基团。在本发明的实施方式中，当m为零且R8不存在时，则R6和R7不同时为氢和/或R6和R7都不是氧亚基。
-(CH2)n-O-(CH2)o-R10，其中R10如上所定义。在这样的实施方式中，本发明的化合物可包括含有在R1位的醚键的基团。设想包括在该位的这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基或三氟甲基苄氧基基团。在本发明的实施方式中，限制条件适用于R1处的取代基不是丙氧基甲基基团(即–CH2-O-CH2-CH2CH3)、烷氧基甲基基团或具有以下结构的基团：-CH2-O-CH2-C6H4-R12或-CH2-O-CH2-C6H10-R12，其中R12为氢、三氟甲基、取代的苯基、卤素或氟。
-CN
-COOR12，其中R12如上所定义。在这样的实施方式中，本发明的化合物可包括R1位的羧酸基团或酯，例如乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯或苯酯。在本发明的实施方式中，R1处的取代基可以是除C1-3烷基酯基团或甲基酯基团以外的取代基。
-(CH2)p-CO-(CH2)q-R13，其中R13如上所定义。在这样的实施方式中，本发明的化合物可在R1位包括酮或醛基团，例如苯乙酮。在某些实施方式中，R1处的取代基是除-CO-NH2之外的取代基。
-氨基酸，例如天然存在的氨基酸或其酯，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，或其甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯。
在其中本发明的化合物在R1位包括氨基酸或其酯的本发明的实施方式中，氨基酸(或酯)可以通过任何原子(例如，通过氧、碳、硫或氮原子)与野靛碱基本结构上的吡啶环键合，例如，通过酸单元中的氧原子因而形成氨基野靛碱的酰胺，或通过胺单元中的氮原子。
-酰基氯。
-保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)、甲酰基、乙酰基(Ac)、琥珀酰基(Suc)、甲氧基琥珀酰基(MeOSuc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)或受保护的硼烷基保护基团，任选地具有结构(RO)2B-，诸如(频哪醇)硼烷(BPin)和(邻苯二酚)硼烷(BCat)。在本发明的实施方式中，可以使用有机合成中常用的任何保护基团，例如在Gross and Mienhoffer,eds.,The Peptides,Vol.3,Academic Press,New York,1981,pp.3-88；Green and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley and Sons,Inc.,New York,1999中概述的保护基团，其内容通过引用并入。
-野靛碱基(cytisinyl)。在实施方式中，本发明的化合物可以是野靛碱-野靛碱二聚体。野靛碱化合物可以直接与彼此偶联，例如通过每个各自的化合物的3-、4-或5-位的碳原子。可替代地，两个野靛碱结构可以通过连接基，例如通过碳、氧或氮原子偶联。在使用连接基的情况下，其本身可能带有官能团，例如C1-6烷基。
在R2至R4位的取代基如上文中所定义。在本发明的实施方式中，R2和R3或者R2、R3和R4中的每一个都可以是氢。可替代地，R2可以是卤素，同时R3和R4是氢。在本发明的一些实施方式中，R4处的取代基可以是除C2-6烷基以外的取代基。
在本发明的实施方式中，R4位的取代基可以是保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)、甲酰基、乙酰基(Ac)、琥珀酰基(Suc)、甲氧基琥珀酰基(MeOSuc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)或硼化保护基团，任选地具有结构B(OR)2，诸如(频哪醇)硼烷(BPin)和(邻苯二酚)硼烷(BCat)。在本发明的实施方式中，可以使用有机合成中常用的任何保护基团，例如在Gross and Mienhoffer,eds.,The Peptides,Vol.3,Academic Press,NewYork,1981,pp.3-88；Green and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,John Wiley and Sons,Inc.,New York,1999中概述的保护基团，其内容通过引用并入。
除非另有说明，否则本文所述的结构还旨在包括结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另有说明，否则本文所述的结构还旨在包括不同之处仅为存在一种或多种同位素富集的原子的化合物。例如，具有除了用氘或氚代替氢或者用13C-或14C-富集的碳代替碳之外其余均与本结构相同的结构的化合物在本发明的范围内。
本发明的示例性化合物包括但不限于以下化合物：
4-Bpin野靛碱
4-羟基野靛碱
(+)4-羟基野靛碱
(-)4-甲氧基野靛碱
4-甲氧基野靛碱
4-(N-苄氨基)野靛碱
(+)4-(N-苄氨基)野靛碱
(-)4-(2,2,2-三氟乙基)野靛碱
4-(2,2,2-三氟乙基)野靛碱
(-)4-(全氟苯基)野靛碱
4-(全氟苯基)野靛碱
(-)4-(2-吡啶基)野靛碱
4-(2-吡啶基)野靛碱
(-)4-(3-吡啶基)野靛碱
4-(3-吡啶基)野靛碱
(-)4-(4-吡啶基)野靛碱
4-(4-吡啶基)野靛碱
4-(4-(2-苄氧基)吡啶)野靛碱
4-(4-(2-吡啶酮))野靛碱
(+)4-(4-(2-吡啶酮))野靛碱
(-)4-氯代野靛碱
(-)4-碘代野靛碱
(+)4-碘代野靛碱
(-)4-三氟甲基野靛碱
4-三氟甲基野靛碱
(-)4-溴代野靛碱
(+)4-氨基野靛碱
(-)4-氟代野靛碱
4-(N-甲胺基)野靛碱
(+)4-(N-甲氨基)野靛碱
4-(N,N’-二甲氨基)野靛碱
(+)4-(N,N’-二甲氨基)野靛碱
4-(N-苯甲酰氨基)野靛碱
(+)4-(N-苯甲酰氨基)野靛碱
(+)4-(N-乙酰氨基)野靛碱
4-(N-吗啉)野靛碱
(+)4-(N-吗啉)野靛碱
4-(N-(L-脯氨酸甲酯)野靛碱
(+)4-(N-(L-脯氨酸甲酯)野靛碱
(-)4-(N-(L-脯氨酸)野靛碱
4-(N-(L-脯氨酸)野靛碱
(-)4-(羧甲基)野靛碱
(-)4-羧酸野靛碱
4-羧酸野靛碱
(-)4-(羟基甲基)野靛碱
(-)4-((三氟甲基)苄基)氧基野靛碱
(-)4-甲基野靛碱
(-)4-乙烯基野靛碱
(+)4-乙烯基野靛碱
(-)4-乙基野靛碱
(+)4-对甲苯基野靛碱
(-)4-(N-2-吡啶酮)野靛碱
4-(N-2-吡啶酮)野靛碱
4-(三甲基甲硅烷基乙炔)野靛碱
(-)4-(乙炔基)野靛碱
4-(乙炔基)野靛碱
4-(苯乙炔)野靛碱
(+)4-(苯乙炔)野靛碱
4-(E-2-丙烯酸甲酯)野靛碱
(+)4-(E-2-丙烯酸甲酯)野靛碱
4-(E-(2-苯乙烯基))野靛碱
(+)4-(E-(2-苯乙烯基))野靛碱
4-(1-(4-苯基)-NH-1,2,3,三唑基)野靛碱
(+)4-(1-(4-苯基)-NH-1,2,3,三唑基)野靛碱
(-)4-(1,2,3-三唑-1-基)新戊酸甲酯)野靛碱
(+)4-(1,2,3-三唑-1-基)新戊酸甲酯)野靛碱
4-(NH-1,2,3-三唑基)野靛碱
(+)4-(NH-1,2,3-三唑基)野靛碱
4-(N-乙基氨基)野靛碱
(+)4-(N-乙基氨基)野靛碱
4-(N-异丙基氨基)野靛碱
(+)4-(N-异丙基氨基)野靛碱
(-)4-氰基野靛碱
4-氰基野靛碱
(-)4-(羧基酰氨基)野靛碱
(-)4-氨甲基野靛碱
4-氨甲基野靛碱
(-)4-(N-甲基-氨甲基)野靛碱
4-(N-甲基-氨甲基)野靛碱
(1R,5S,10S,11aR)-10-(氨甲基)十氢-8H-1,5-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-酮
氨基双(野靛碱)衍生物
甲氨基双(野靛碱)衍生物
(-)4-四唑基野靛碱
4-四唑基野靛碱
(-)4-(三甲基铵)甲基野靛碱
4-(三甲基铵)甲基野靛碱
(-)4-(N-乙酰基)氨甲基野靛碱
4-(N-乙酰基)氨甲基野靛碱
4-(N-哌嗪)野靛碱
(+)4-(N-哌嗪)野靛碱
(-)3-(三氟甲基)-4-溴代野靛碱
3-(三氟甲基)-4-溴代野靛碱
3-溴代-4-碘代野靛碱
(+)3-溴代-4-碘代野靛碱
3-溴代-4-N-甲氨基野靛碱
(+)3-溴代-4-N-甲氨基野靛碱
合成
虽然现有技术中有对4-取代的野靛碱化合物的有限的公开，但之前从未提出过这样的化合物的简便合成法。据发明人所知，之前尚未公开过从野靛碱开始获得野靛碱的4-取代的类似物的合成路线。相反，这样的化合物必须从以单环物质开始的全合成来生产。参见例如，Kozikowski et al.,ChemMedChem,2007,2,pages 1157to 1161和Gallagher etal.,Synlett,2010,pages 2798-2791的方案1。
根据本发明的另一方面，提供了用于生产4-取代的野靛碱类似物的方法，包括
i)提供式IIa的化合物
其中，R2、R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基、氨基酸或野靛碱组成的组，或者R4可以是保护基团，或者具有结构–(CH2)v-式1的基团，其中v是0、1、2、3、4、5或6，且式1是如本文所述的式(I)的化合物；
ii)通过将式IIa的化合物与硼化剂相接触来产生式IIb的化合物
其中，R2、R3和R4如上文中定义，且BComp为硼化配合物；
iii)用R1取代BComp以产生式I的化合物：
其中，R1是
·羟基；
·卤素；
·任选取代的脂肪族；
·任选取代的环脂肪族；
·任选取代的杂环脂肪族；
·任选取代的芳基；
·任选取代的杂芳基；
·-(CH2)m-NR6R7R8，其中
οR6和R7各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者
οR6或R7中的一个是-CO-R9，且R6或R7中的另一个如上所定义的，
οR8选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者不存在，
οR9选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
ο且m是0、1、2、3、4或5。
·-(CH2)m-O-(CH2)n-R10，其中
οR10选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οm和n各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·-CN
·-COOR12，其中R12选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
·-(CH2)o-CO-(CH2)p-R13，其中
οR13选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οo和p各自独立地是0、1、2、3、4或5,
·氨基酸或其酯，
·酰基氯，
·保护基团，或者
·野靛碱基。
起始原料可以是如上文概述的式IIa中所包括的任何化合物。然而，本发明的一个优点是，该方法可以有利地使用野靛碱作为起始原料操作。因此，在实施方式中，所有R2、R3和R4都可以是氢。可替代地，位置R4处的取代基可以是保护基团，或者具有结构–(CH2)v-式1的基团，其中v为0、1、2、3、4、5或6，且式1为如本文所述的式(I)的化合物。
因此，在实施方式中，式IIa的化合物可包括在R4处的保护基团，且本发明的方法可包括将保护基团添加到式IIa(其包括野靛碱)的化合物中的步骤。本领域技术人员熟悉用于将保护基团添加到仲胺中的技术，且用于这样做的任何方法步骤都包括在本发明的范围内。例如，在实施方式中，当待添加到R4位的保护基团是Boc(叔丁氧基羰基)时，该方法包括提供包含Boc的试剂(例如(Boc)2O)并在适当的溶剂(例如，包含四氢呋喃和三碳酸钠的溶剂)中将其与野靛碱相接触的步骤。
因此，在本发明的实施方式中，R4位存在的保护基团可以是Boc。可使用的可替代的保护基团包括甲酰基、乙酰基(Ac)、琥珀酰基(Suc)、甲氧基琥珀酰基(MeOSuc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)或硼基化保护基团，任选地具有结构(RO)2B-B(OR)2，诸如双(频哪醇)二硼烷(B2Pin2)和双(邻苯二酚)二硼烷(B2Cat2)。在本发明的实施方式中，可以使用有机合成中常用的任何保护基团，例如在Gross and Mienhoffer,eds.,The Peptides,Vol.3,Academic Press,New York,1981,pp.3-88；Green and Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley and Sons,Inc.,New York,1999中概述的保护基团，其内容通过引用并入。
在本发明的方法的步骤ii)中所使用的硼化剂可以是硼化化学领域技术人员已知的任何硼化剂。例如，硼化剂可以是二烷氧基硼烷或烷基硼烷。二烷氧基硼烷的实例包括双(频哪醇)二硼烷(B2Pin2)和双(邻苯二酚)二硼烷(B2Cat2)，以及具有通式(RO)2-B-B-(OR)2或HB(OR)2的任何其他硼化剂，例如在Hartwig et al,Chemical Reviews,2010,110,pages890-931中公开的硼化剂，其内容通过引用并入。烷基硼烷硼化剂的实例包括9-硼二环(3.3.1)壬烷(9-BBN)、B-烷基-9-氧杂-10-硼二环[3.3.2]癸烷(OBBD)、二异戊基硼烷、叔己基硼烷和HB(cHex)2。
在本发明的实施方式中，硼化剂:式IIa的起始原料的摩尔比的范围可以为从约10或更少:约1、约7或更少:约1或者约5或更少:约1。此外或可替代地，硼化剂:式IIa的起始原料的摩尔比的范围可以为从约0.1或更多:约1、约0.2或更多:约1、约0.3或更多:约1、约0.4或更多:约1或者约0.5或更多:约1。
在本发明的某些实施方式中，与式IIa的起始原料相比，硼化剂可以是摩尔过剩的。这在将野靛碱用作式IIa的起始原料的某些实施方式中可能是优选的。
在本发明的可替代的实施方式中，与硼化剂相比，式IIa的起始原料可以是摩尔过剩的。这在将野靛碱的某些类似物(例如N-boc野靛碱)用作式IIa的起始原料的某些实施方式中可能是优选的。
在本发明的方法的步骤ii)中的反应可以使用本领域技术人员已知的催化剂来催化。在本发明的实施方式中，例如使用过渡金属催化剂催化步骤ii)。在优选的实施方式中，所使用的催化剂包含铱、钯、锌、镍和/或铑原子，其可以以有机配位配合物的形式提供。本发明的方法中可使用的催化剂的具体实例包括Ir[(COD)(OMe)]2、PdCl2、Pd/P(t-bu)3、Pd(dba)2、NiCl2、[RhCl(cod)]2或Et2Zn。碘也可以或可替代地用作催化剂。
本发明的方法的步骤ii)可以在溶剂中进行。能够允许硼化过程进行的任何溶剂都可以用于本发明的方法。可以使用的溶剂的实例包括酯(例如乙酸乙酯)、醚(例如二噁烷、四氢呋喃)、酮(例如2-丁酮)、亚砜(例如DMSO)、芳香族(例如甲苯)、氟化芳香族(例如三氟甲苯)和烷烃(例如环己烷、正戊烷、正己烷)。
在本发明的方法中，可以在步骤ii)中使用配体。
可使用的配体的实例包括可以是单环的或多环的芳香族或杂芳香族化合物，例如菲咯啉化合物，包括但不限于菲咯啉(phen)、二甲基菲咯啉(me2phen)、四甲基-1,10-菲咯啉(me4phen)和/或红菲咯啉(bathophen)；联吡啶化合物，诸如联吡啶(bpy)、二-叔丁基-2,2′-联吡啶(dtbpy)、2,2′-联吡啶(bpy)、二甲氧基-2,2’-联吡啶(MeO-bpy)；和/或其他化合物，诸如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、双(2-二-叔丁基膦基苯基)醚、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、六甲基苯(C6Me6)、新亚铜试剂和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。其他实例包括1,2-双(二甲基膦基)乙烷(dmpe)和在Hartwig et al,Chemical Reviews,2010,110,pages 890-931中公开的那些，其内容通过引用并入，以及下面列出的化合物：
可替代地，可以使用的配体的实例包括可以是多环的芳香族或杂芳香族化合物，例如四甲基-1,10-菲咯啉(Me4phen)、二-叔丁基-2,2’-联吡啶(dtbpy)、2,2’-联吡啶(bpy)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、双(2-二-叔丁基膦基苯基)醚、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、六甲基苯(C6Me6)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。其他实例包括1,2-双(二甲基膦基)乙烷(dmpe)和在Hartwig et al,Chemical Reviews,2010,110,pages 890-931中公开的那些，其内容通过引用并入。
本发明方法的发明人已经发现，配体(使用时)与式IIa的起始原料的摩尔比可以影响式IIb的硼化化合物的转化率。在本发明的实施方式中，配体:式IIa的起始原料的摩尔比小于约2:1、小于约1.5:1、小于约1:1、小于约0.75:1、小于约0.5:1、小于约0.1:1、小于约0.05:1至至少约0.001:1。
只要能以可接受的速率进行硼化，则硼化步骤ii)可以在任何温度下进行。在本发明的实施方式中，反应可以在约0℃、约10℃、约20℃、约30℃、约40℃或约50℃至约100℃、约120℃或约150℃的温度下进行。
本发明方法的发明人已经发现，硼化剂与式IIa的起始原料的摩尔比可以影响式IIb的硼化化合物的转化率。在本发明的实施方式中，硼化剂:式IIa的起始原料的摩尔比为至少约0.5:1、至少约0.75:1、至少约1:1、至少约1.5:1、至少约2:1、至少2.5:1或至少3:1任选地至约5:1或约10:1。
无论起始原料、溶剂、催化剂、配体和/或硼化剂的加入顺序如何，均可选择性且高效地合成4-取代的野靛碱类似物。
在本发明的某些实施方式中，将硼化剂和式IIa的起始原料同时或大体上同时加入到反应区域中。在这样的实施方式中，反应区域可预先装载也可不预先装载溶剂、催化剂和/或配体。
在本发明的可替代的实施方式中，可以在加入式IIa的起始原料之前将硼化剂加入到反应区域(任选地预先装载有溶剂、催化剂和/或配体)中。在这样的实施方式中，在加入式IIa的起始原料之前，硼化剂可存在于反应区域(任选地与溶剂、催化剂和/或配体一起)中一段时间，例如约1或更多、约2或更多或者约5或更多分钟。
本发明方法的一个优点是在步骤ii)中获得的粗产品在步骤iii)开始之前不需要纯化。因此，在本发明的实施方式中，步骤ii)和iii)之间不进行纯化步骤。
本发明方法的该优点使得步骤ii)和至少步骤iii)的开始在相同的反应区域中进行，即作为“一锅”合成。因此，在这样的实施方式中，可以在与制备式IIb的硼化化合物的反应区域相同的反应区域中开始步骤iii)。
在步骤iii)中，BComp被从野靛碱环上的4位移除，并被如上文所述定义的取代基R1取代。为免生疑义，用R1取代BComp并不一定要在单个取代步骤中进行，尽管这可能是期望的，并且如下面的实施例中所述可以被实现。
在本发明的实施方式中，在步骤iii)中BComp可以在最终的R1取代基位于野靛碱环上的4位之前，首先被一个或多个中间R1取代基取代。在本发明的实施方式中，中间R1取代基可以是卤素(例如溴、氯或碘)、苄氧基吡啶、烷基酯(例如甲基酯)、烯基(例如乙烯基)、炔基(乙炔)、三甲基硅基乙炔、1,2,3-三唑-1-基)新戊酸甲酯、氰基、氨甲基、N-Boc-氨甲基或(苄氧基)羰基)哌嗪-1-基。
为简便起见，这里不提供式IIb的硼化化合物如何任选地通过一个或多个中间R1取代基转变成式I的每个化合物的全部细节，因为本领域技术人员将认识并理解如何进行这样的取代。下面的实施例提供了可用于该方面的反应条件的其他细节。
在实施方式中，本发明方法可包括在野靛碱环上的R2、R3和/或R4位进行取代的额外的步骤。例如，当需要在野靛碱环上3-或5-位取代时，可以进行该步骤。这样的步骤可以使用本领域技术人员已知的任何技术和试剂来实现。如果需要关于如何进行这样的取代的指导，则可以参考示例性说明了这样的步骤的下面的实施例。另外或可替代地，也可以参考Rouden等人的文章(Chemical Reviews,2014,114,pages 712to 778)，包括其中引用的文章，它们在该方面提供了额外的指导。
此外或可替代地，在保护基团位于R4位的实施方式中，本发明的方法可包括在野靛碱环的位置13-处去保护氮原子的步骤。该去保护步骤可以在步骤ii)完成之后、步骤iii)开始之前、步骤iii)期间或步骤iii)完成之后进行。本领域技术人员熟悉去保护技术。但是，如果在该方面需要任何指导，则可以参考下面的实施例。
从上文可以看出，本发明的方法有利地且第一次允许从野靛碱本身方便地制备4-取代的野靛碱类似物，而不需要对这样的化合物进行冗长的全合成。
本发明的另一优点是步骤ii)和步骤iii)不涉及分子的任何手性重排，因此该方法是立体选择性的。这相比于现有技术提供了另一优点，现有技术会导致形成野靛碱的外消旋类似物。
制剂、给药和用途
因此，在本发明的另一方面，提供了药学上可接受的组合物，其中，这些组合物包括本文所述的任何化合物，并任选地包括药学上可接受的载体、佐剂或溶媒。在某些实施方式中，这些组合物任选地还包括一种或多种额外的治疗剂。
应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或在适当情况下作为其药学上可接受的衍生物或前药。根据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这样的酯的盐或任何其他加合物或衍生物，其在向有需要的患者给药后能够直接或间接地提供如本文另有描述的化合物或者其代谢物或残留物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医学判断的范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应等，且符合合理的效益/风险比的那些盐。“药学上可接受的盐”意为本发明的化合物的任何盐或酯的盐，在向接受者给药后，能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢物或残留物。
药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括源自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基基团与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用用于本领域的其他方法(诸如离子交换)所形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想了本文公开的化合物的任何基本含氮基团的季铵化。可以通过这样的季铵化获得水溶性或油溶性或分散性产物。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐在适当的情况下还包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根的反离子形成的无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物额外地包括药学上可接受的载体、佐剂或溶媒，其如本文所用包括任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体溶媒、分散剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘结剂、润滑剂等，以适合所需的特定剂型。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(MackPublishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了在配制药学上可接受的组合物和用于制备该组合物的已知技术中使用的各种载体。除了因为任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容(诸如通过产生任何不期望的生物学作用或者以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分(一种或多种)反应)之外，认为其用途在本发明的范围内。可以用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸盐/酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂，糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；乙二醇；这样的丙二醇或聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒相容性润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、风味和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，根据配方设计师的判断。
本发明的药学上可接受的组合物可以通过口服、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉剂、膏剂或滴剂)、口腔内、作为口用或鼻用喷雾剂等给药于人类或其它动物，取决于所治疗的感染的严重程度。在某些实施方式中，可以将本发明的化合物按照每天受试者体重的约0.01mg/kg至约50mg/kg且优选地从约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平，通过口服或肠道外给药，每天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂和香味剂等。
注射制剂，例如无菌注射水性或油质悬浮液，可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。-无菌注射制剂也可以是在无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)用于注射剂的制备。
注射制剂可以是无菌的，例如，通过经由细菌保留过滤器来过滤，或者通过掺入灭菌剂，以无菌固体组合物的形式，其可以在使用之前溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。
为了延长本发明的化合物的作用，通常需要减缓该化合物从皮下或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。则化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶形。可替代地，肠道外给药的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮在油溶媒中来实现。通过在诸如聚乳酸-聚乙交酯的可生物降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的贮库形式。根据化合物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可以通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，其在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸氢二钙和/或a)填料或填充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘结剂，诸如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐/酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯和木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐/酯和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收加速剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作在使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的这样的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳，诸如肠溶衣和在药物配制领域众所周知的其他包衣来制备。它们可以任选地包含遮光剂且也可以是只在或者优选地在肠道的某个部分任选地以延迟的方式释放活性成分(一种或多种)的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作在使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的这样的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
如上所述，活性化合物也可以与一种或多种赋形剂一起以微胶囊化的形式存在。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳，诸如肠溶衣、控释包衣和在药物配制领域众所周知的其他包衣来制备。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。按照惯例，这样的剂型还可以包括除惰性稀释剂以外的额外的物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂且也可以是只在或者优选地在肠道的某个部分任选地以延迟的方式释放活性成分(一种或多种)的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
用于局部或经皮给药本发明的化合物的剂型包括膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂(贴片)。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳液和滴眼液也考虑在本发明的范围内。此外，本发明还考虑使用透皮贴片，其具有的额外优点是向身体提供受控的化合物的递送。通过在适当的介质中溶解或分散化合物来制备这样的剂型。还可以使用吸收增强剂来增加化合物透皮的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还应认识到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可用于联合治疗，即该化合物和药学上可接受的组合物可以与一种或多种其他所需的疗法或医疗过程同时、在其之前或在其之后使用。在联合方案中使用的具体的联合治疗(疗法或过程)将考虑所期望的疗法和/或过程的兼容性以及所期望实现的治疗效果。还应认识到，所采用的疗法可能对同一种疾患实现期望的效果(例如，本发明的化合物可与用于治疗同一疾患的其他药剂同时给药)，或者它们可能实现不同的效果(例如，控制任何副作用)。如本文所用，通常给药以治疗或预防具体疾病或病症的额外的治疗剂被称为“适合于正被治疗的疾病或病症”。
本发明的组合物中存在的额外的治疗剂的量不会超过在包括该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常给药的量。优选地，在本公开的组合物中的额外的治疗剂的量的范围为在包括该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％。
本发明的化合物或其药学上可接受的组合物也可并入用于涂覆可植入医疗设备(诸如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管)的组合物中。因此，本发明在另一方面包括用于涂覆可植入设备的组合物，包括如上一般所述的本发明的化合物和本文中的类和子类，以及适合于涂覆所述可植入设备的载体。在又一方面，本发明包括可植入设备，该可植入设备涂覆有包括如上一般所述的本发明的化合物和本文中的类和子类以及适合于涂覆所述可植入设备的载体的组合物。在美国专利6,099,562；5,886,026；和5,304,121中描述了合适的涂覆物(涂料)和被涂覆的可植入设备的一般制备方法。涂覆物通常是生物可相容的高分子材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。所述涂覆物可以任选地另外被氟硅酮、聚糖类、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适的面层覆盖以在组合物中赋予控释特性。
制备和实施例
从金链花(Laburnum anagyroides)籽中提取(-)-野靛碱
如上所述，本发明的方法有利地从野靛碱——一种可以从金链花树中分离的天然存在的化合物——开始。虽然野靛碱是可商购的，而且本领域技术人员将熟悉从自然资源中提取野靛碱的方法，但为了完整起见提供以下方法。
将粉状金链花籽(332g)、DCM(465mL)、MeOH(135mL)和NH4OH(50mL，35％水溶液)用机械搅拌器(400rpm)在室温下剧烈搅拌3天。将混合物过滤并用DCM(4×200mL)洗涤固体，直至滤液无色。用3M HCl(330mL)酸化滤液至pH 1，并搅拌混合物2h(350rpm)。将两个层分离，并用NH4OH(70mL，35％水溶液)将水相层缓慢碱化至pH 9-10。搅拌混合物2h，并用DCM(10×70mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩，得到野靛碱(4.76g)为棕黄色固体。从甲苯(5mL)重结晶得到(-)-野靛碱(4.27g，1.3％)为固体。
添加保护基团——N-Boc野靛碱(56)
向(-)-野靛碱(6.41g，33.7mmol)和(Boc)2O(9.3mL，40.4mmol)在THF(135mL)和水(70mL)的溶液中加入Na2CO3(4.28g，40.4mmol，1M)的水溶液。将混合物搅拌3天，并然后用EtOAc(200mL)和盐水(70mL)稀释。用EtOAc(3×150mL)萃取水相层，并将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(3％MeOH)]纯化以得到56(9.10g，93％)为无色固体。
Rf:0.28[DCM/MeOH(5％MeOH)]；mp:154-155℃(lit:156-157℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.26(dd,1H,J＝9.0,7.0Hz,C4-H),6.41(d,1H,J＝9.0Hz,C3-H),6.04(br s,1H,C5-H),4.40-4.08(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.81(dd,1H,J＝15.5,6.5Hz,C7-Hb),3.12-2.91(m,3H,C11-H,C12-H,C10-H),2.40(br s,1H,C8-H),2.00-1.90(m,2H,C9-H),1.31-1.20(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):163.3(CO),154.4/154.3(C6,旋转异构体),149.3/148.7(CO Boc,旋转异构体),138.9/138.4(C4,旋转异构体),117.0(C3),105.6/104.9(C5,旋转异构体),80.2/79.6(q Boc,旋转异构体),51.5/50.5/49.2(C11,C12,旋转异构体),48.8(C7),34.8(C10),28.0(3C,Boc),27.5(C8),26.1(C9)。该化合物的光谱性质与可在文献资料中得到的数据一致。
移除保护基团
如下面所举例的，根据本发明的方法可以制备各种4-取代的野靛碱衍生物。对于这样的化合物，可以期望移除Boc保护基团。在下面的实施例中，存在于4-取代的野靛碱类似物上的Boc保护基团通过以下两种方法中的一种来移除。
一般过程A
将野靛碱衍生物溶解于0.5M HCl在MeOH中的溶液(底物浓度0.1M)中，并在室温下搅拌反应混合物72h。然后，在真空下移除溶剂。将残留物溶解在最小量的MeOH中，并缓慢地加入10倍于MeOH体积的丙酮。搅拌溶液2h。然后，将沉淀物通过过滤收集并用冷丙酮洗涤。
一般过程B
将野靛碱衍生物溶解于4.0M HCl在二噁烷中的溶液(底物浓度0.1M)中，并在室温下搅拌反应混合物72h。然后，在真空下移除溶剂。将残留物溶解在最小量的MeOH中，并缓慢地加入10倍于MeOH体积的丙酮。搅拌溶液2h。然后，将沉淀物通过过滤收集并用冷丙酮洗涤。
实施例1——N-Boc 4-Bpin野靛碱(58)
向Schlenk管中注入N-Boc-野靛碱，56(290mg，1.00mmol)、双-(铱-环八二烯基-甲醇盐)(6.6mg，0.01当量)、4,4’-2,2’-二-叔丁基双吡啶(5.4mg，0.02当量)和双(频哪醇)二硼烷(177mg，0.7当量)。将Schlenk管置于真空下并用氮气回充三次，加入THF(1.4mL)并在80℃下加热混合物24h。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。尽管纯化(参见下文)是可行的，但这是不必要的；未经进一步纯化的粗反应混合物被用于多个后续转化步骤。
将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(5％MeOH)]纯化以得到58(180mg，43％；二氧化硅上的不稳定化合物，仅收集纯级分；通过1H-NMR完全转化)为浅橙色泡沫。
Rf:0.23[DCM/MeOH(5％MeOH)]；FTIRνmax/cm-1(净):3433,2977,1688,1657,1563,1423；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.85(s,1H,C3-H),6.31(s,1H,C5-H),4.34-4.10(m,3H,C7-Ha,C12-H,C11-H),3.80(dd,1H,J＝15.5,6.5Hz,C7-Hb),3.07-2.91(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.41(s,1H,C10-H),1.95-1.88(m,2H,C9-H),1.41-1.09(m,23H,12x Bpin-H,9xBoc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):162.9(CO),154.6/154.3(C6,旋转异构体),147.9/147.5(CO Boc,旋转异构体),124.4(C3),109.3/108.8(C5,旋转异构体),84.4(q Boc),82.6/80.3,79.7/75.0(2C,q Bpin,旋转异构体),51.7/50.6/50.3/49.2(C11,C12,旋转异构体),48.9(C7),34.7(C10),28.0(4C,Bpin),27.5(C8),26.1(C9),24.8/24.6(3C,Boc,旋转异构体),C4未-检测到；11B NMR(96.4MHz,CDCl3,δB):28.94(br s)；HRMS(ESI+):计算值C22H33BN2NaO5[M+Na]+：439.2379，实测值：439.2373。
实施例2a——N-Boc4-羟基野靛碱(66)
按照上文实施例1中所述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.0mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将硼化反应混合物冷却至0℃并溶解于THF(8.6mL)。加入NaOH 3M(1.0mL，3.0mmol)，然后在5min缓慢加入30％H2O2水溶液(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌30min，并然后在室温下搅拌过夜。用水(3mL)稀释混合物，并用DCM(3×5mL)洗涤水相层。用3M HCl酸化水相层至pH 4-5，并用DCM(5×5mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(5％MeOH)]纯化以得到66(240mg，79％)为灰白色固体。
Rf:0.13[DCM/MeOH(5％MeOH)]；mp:>200℃,无色粉末；FTIR νmax/cm-1(净):2864,1673,1652,1535,1423；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δH):10.27(s,1H,OH),5.76(s,1H,C3-H),5.45(s,1H,C5-H),4.12-3.78(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.51(dd,1H,J＝15.0,6.5Hz,C7-H),3.16-2.93(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.29(br s,1H,C8-H),1.84(s,2H,C9-H),1.23-1.14(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δC):166.0(C4),164.2(CO),154.1(C6),150.4(CO Boc),98.8/98.7(C3,旋转异构体),96.3(C5),79.3/78.8(q Boc,旋转异构体),51.7/50.6/50.3/49.3(C11,C12,旋转异构体),48.3(C7),34.5(C10),28.1(3C,Boc),27.4(C8),25.9(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H23N2O4：307.1652，实测值[M+H]+：307.1650,C16H22N2NaO4：329.1472，实测值[M+Na]+：329.1469。
实施例2b——(+)4-羟基野靛碱盐酸盐(67)
按照一般过程A，醇66(0.79mmol)得到醇67(184mg，96％)为灰白色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 25＝+3.0[c 1.0,MeOH]；FTIR νmax/cm-1(净):3444,2934,2597,1641,1589；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.33(d,1H,C3-H,J＝2.0Hz),6.02(d,1H,C5-H,J＝2.0Hz),4.07(d,1H,C7-Ha,J＝15.5Hz),3.93(dd,1H,J＝15.5,6.5Hz,C7-Hb),3.40-3.24(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.69(br s,1H,C8-H),2.03-1.93(m,2H,C9-H)；13CNMR(100MHz,D2O,δC):168.4(CO),164.2(C6),149.3(C4),105.3(C3),97.2(C5),49.1(C11或C12),49.0(C7),48.1(C11或C12),31.5(C10),24.6(C8),22.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C11H15N2O2：207.1128，实测值[M+H-HCl]+：207.1136。
实施例3a——N-Boc4-甲氧基野靛碱(68)
按照上文实施例1中所述的用于野靛碱的硼化的一般过程以0.50mmol制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将刚制备好的CuSO4·5H2O(37mg，0.15mmol)、KOH(84mg，1.50mmol)和分子筛(300mg)在甲醇(5mL)中的溶液在氮气气氛下搅拌5h，并然后使用注射器转移至硼化反应的粗物质上。将反应混合物在氧气气氛下回流搅拌18h。将反应物用10mL甲醇稀释，通过硅藻土(celite)垫过滤并在真空下去除溶剂。粗物质在氨溶液(15mL，15％水溶液)和DCM(15mL)之间分层，并用DCM(4×15mL)萃取水相。将有机相合并，MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(2％MeOH)]纯化粗反应混合物以得到69(130mg，81％)为无色固体。
mp:170-171℃,无色针状物(甲苯)；Rf:0.41[DCM/MeOH(6％MeOH)]；FTIRνmax/cm-1(净):2971,1673,1646,1427；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH,52.0℃):5.85(s,1H,C3-H),5.79(s,1H,C5-H),4.39-4.07(m,3H,C11-H,C12-H,C7-H),3.82-3.74(m,1H,C7-H),3.73(s,3H,OMe),3.13-2.85(m,3H,C11-H,C12-H,C10-H),2.38(s,1H,C8-H),1.93(m,2H,C9-H),1.41-1.18(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC,52.0℃):167.4(C4),164.9(CO),154.4(C6),148.7(CO Boc),99.5(C5),94.8(C3),80.1(q Boc),55.1(OMe),50.6(C11,C12),48.4(C7),34.9(C10),28.1(3C,Boc),27.6(C8),26.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C17H25N2O4：321.1809，实测值[M+H]+：321.1800；分析计算值C17H25N2O4：C 63.73,H 7.55,N 8.74.实测值C 64.15,H 7.49,N 8.77。
实施例3b——(-)4-甲氧基野靛碱(69)
向醚68(130mg，0.42mmol)在DCM(4mL，0.1M)中的溶液中一次加入TFA(0.3mL，10当量)，并在室温下搅拌反应混合物18h。加入水(10mL)并用DCM(3×10mL)洗涤水相。用氨(10mL，15％水溶液)碱化水相并用DCM(3×10mL)萃取。将有机相合并，MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到69(76mg，85％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 24＝-42[c 1.0,EtOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2889,1645,1580,1557,1158；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):5.87(d,J＝3.0Hz,1H,C3-H),5.74(d,J＝3.0Hz,1H,C5-H),4.10(d,J＝15.0Hz,1H,C7-H),3.85(dd,J＝15.0,6.5Hz,1H,C7-H),3.77(s,3H,OMe),3.14-2.98(m,4H,C11-H,C12-H),2.84(s,1H,C10-H),2.30(s,1H,C8-H),1.96(s,2H,C9-H),1.55(s,1H,NH)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):167.4(CO),165.1(C6),150.6(C4),98.6(C5),94.5(C3),55.2(OMe),53.4,53.0(C11,C12),49.2(C7),35.7(C10),27.7(C8),26.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C12H17N2O2:221.1285，实测值[M+H]+:221.1283。
实施例4a——N-Boc4-(N-苄基氨基)野靛碱(70)
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在5.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
在单独的容器中，将Cu(OAc)·H2O(300mg，1.5mmol)、KF(320mg，5.5mmol)和分子筛(4g)在MeCN(20mL)中搅拌15-20min。将硼化反应的粗物质溶解于MeCN(5mL)中，并通过注射器将铜溶液添加到粗反应物中，搅拌10min。加入新鲜蒸馏的BnNH2(1.1mL，10.0mmol)并在氧气气氛下将反应混合物在回流下加热18h。将反应混合物冷却、通过过滤并浓缩。反应的粗物质在氨(25mL，15％水溶液)和DCM(25mL)之间分层，并用DCM(4×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗反应混合物通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(2％MeOH)]纯化以得到70(1.70g，72％)与不可分离的杂质一起，为无色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.35-7.19(m,5H,Ar),5.52(s,1H,C3-H),5.46(s,1H,C5-H),4.66(s,1H,NH),4.38-4.11(m,3H,C13-H,C11-H或C12-H)；4.05(d,J＝15.5Hz,1H,C7-H),3.71(m,1H,C7-H),3.17-2.78(m,3H,2x C11-H或C12-H,1H x C11-H or C12-H),2.74(s,1H,C10-H),2.31(s,1H,C8-H),1.96-1.80(m,2H,C9-H),1.28(s,9H,Boc)。
实施例4b——(+)4-(N-苄基氨基)野靛碱(71)
向二级胺70(1.70g，4.30mmol)在DCM(43mL，0.1M)中的溶液中加入TFA(0.4mL，10当量)，并在室温下搅拌溶液16h。加入水(20mL)并用DCM(3×30mL)洗涤水相。然后，用氨(15mL，15％水溶液)碱化水相并用DCM(4×30mL)萃取。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到71(970mg，76％)为无色固体。
Rf:0.39[DCM/MeOH(8％MeOH)]；mp:208-211℃,(甲苯)；[α]D 25＝+58[c 0.5,EtOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3266,2919,1637,1559,1533；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.35-7.23(m,5H,Ar),5.52(s,1H,C3-H),5.48(s,1H,C5-H),4.58(s,1H,NHPh),4.26(s,1H,CH2Ph),4.25(s,1H,CH2Ph),4.03(d,J＝14.5Hz,1H,C7-H),3.77(dd,J＝6.5,14.5Hz,1H,C7-H),3.09-2.93(m,4H,C11-H C12-H),2.71(s,1H,C10-H),2.21(s,1H,C8-H),1.90(s,2H,C9-H),2.07-1.71(s,1H,NH)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):164.6(CO),154.9(C4),149.7(C6),137.8(Ar),128.7(Ar,2C),127.5(Ar),127.4(Ar,2C),97.2(C5),91.2(C3),53.8(C11),52.8(C12),48.7(C7),47.0(CH2-Ph),35.5(C10),27.7(C8),26.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C18H22N3O:296.1757，实测值[M+H]+：296.1766；分析计算值C18H21N3O：C:73.19,H:7.17,N:14.23；实测值C:73.24,H:7.18,N:14.35。
实施例5——(-)4-(2,2,2-三氟乙基)野靛碱盐酸盐(79)
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
向粗硼化反应混合物中，加入[Pd2(dba)3](23mg，1mmol％)、Xphos(47mg，2.5mmol％)、氟化铯(450mg，3.0当量)和无水氯化亚铜(I)(99mg，1.0当量)，并将Schlenk管置于真空下并用氮气回充三次。将反应混合物溶解于DMF(4.0mL，0.25M)中，并加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(0.19mL，2.0当量)和水(0.14mL，8.0当量)。将反应混合物在65℃下搅拌18h。在真空下去除溶剂，且反应粗物质在EtOAc(15mL)和水(15mL)之间分层。用EtOAc(3×15mL)萃取水相。将有机相合并，MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(2％MeOH)]纯化粗反应混合物以得到N-Boc-4-(2,2,2-三氟乙基)-野靛碱(190mg，50％)为无色固体。按照一般过程A将得到的三氟-野靛碱衍生物去保护并转化为其HCl盐，得到配体79(93mg，34％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝-42[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2723,1640,1563,1467,1458；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.61-6.55(m,2H,C3-H,C5-H),4.14-3.88(m,2H,C7-H),3.5-3.26(m,7H,C10-H,C11-H,C12-H,CH2-CF3),2.75(s,1H,C8-H),2.15-1.95(m,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):164.5(CO),147.0(C6),145.3(C4),125.0(d,J＝276Hz,CF3),118.4,111.4(C3,C5),49.4,48.2(C11,C12),48.6(C7),38.3(q,J＝30.0Hz,C14),31.4(C10),24.7(C8),22.5(C9)；19F NMR(376MHz,D2O,δF):-64.5(t,11.0Hz)；HRMS(ESI+):计算值C13H16F3N2O：273.1209，实测值[M+H-HCl]+：273.1220。
实施例6——(-)4-(全氟苯基)野靛碱盐酸盐(75)
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将溴五氟苯(0.15mL，1.2当量)、PdCl2(PPh3)2(35mg，0.05当量)和Cs2CO3(410mg，2.5当量)加入到硼化反应的粗物质上，并将反应混合物溶解于THF(5mL，0.2M)中并在80℃下搅拌18h。用氨(25mL，15％水溶液)稀释反应混合物，并用EtOAc(4×25mL)萃取水相。MgSO4干燥合并的有机相，过滤掉固体并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(1.5％MeOH)]纯化粗反应混合物以得到74(509mg，99％)为无色固体。(受到[PdCl2(PPh3)2]污染)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):6.53(s,1H,C3-H),6.09(s,1H,C5-H),4.49-4.12(m,3H,C11-H C12-H C7-H),3.88(dd,J＝16.5,6.5Hz,1H,C7-H),3.18-2.96(m,3H,C11-H C12-H C8-H),2.47(s,1H,C10-H),2.02(m,2H,C9-H),1.29(s,9H,Boc)。
按照一般过程A，N-Boc保护的野靛碱衍生物74(1.1mmol)得到4-(全氟苯基)-野靛碱盐酸盐75(160g，43％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝-16[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2977,2869,1658,1536；1HNMR(500MHz,MeOH,δH):6.58(s,1H,C3-H),6.43(s,1H,C5-H),4.13(d,J＝15.5Hz,1H,C7-H),4.00(dd,J＝6.0,15.0Hz,1H,C7-H),3.14-2.99(m,5H,C11-H C12-HC10-H),2.43(s,1H,C8-H),2.07(m,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,MeOH,δC):163.7(CO),152.4(C4),144.9(m),143.1(m),142.2(m),140.2(m),138.8(m),136.7(m)(6C,Ar),138.5(C6),117.0(C3),107.4(C5),52.6,51.6(C11,C12),49.8(C7),35.2(C10),27.4(C8),25.2(C9)；19F NMR(376MHz,D2O,δF):-140.7,-141.3,-152.9,-160.8,-161.1；HRMS(ESI+):计算值C17H14F5N2O：357.1021，实测值[M+H+-HCl]+：357.1017。
实施例7a——N-Boc4-(2-吡啶基)野靛碱(100)
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将无水Cs2CO3(814mg，2.5mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，5mol％)加入到硼化反应粗混合物上。加入无水THF(10mL)，然后加入2-溴吡啶(115μL，1.2mmol)。在80℃下搅拌混合物48h。将反应物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并通过过滤。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(4％MeOH)+0.1％氨(15％水溶液)]纯化以得到100(205mg，56％)为黄色油。该产物在下一步骤中使用而无需任何进一步纯化。
Rf:0.17[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):8.65(d,1H,J＝2.0Hz,C15-H),7.75-7.68(m,2H,C17-H,C18-H),7.29-7.26(m,1H,C16-H),6.92(s,1H,C3-H),6.86(s,1H,C5-H),4.37-4.17(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.84(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.11-2.96(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.42(s,1H,C8-H),2.01-1.92(m,2H,C9-H),1.30-1.13(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):163.7(CO),154.5(CO Boc),154.2(C6),149.6(C4),148.8(C13),145.4(C16),136.9(C17),123.8(C16),121.1(C18),113.8(C3),104.4/103.9(C5,旋转异构体),80.3/79.8(q Boc,旋转异构体),51.6/50.6/50.3/49.3(C11,C12,旋转异构体),48.9(C7),35.1(C10),27.5(C8),26.2(C9),24.8(3C,Boc)；HRMS(ESI+):计算值C21H26N3O3[M+H]+：368.1969，实测值：368.1965；计算值C21H25N3NaO3：390.1788，实测值[M+Na]+：390.1784。
实施例7b——(-)4-(2-吡啶基)野靛碱二盐酸盐(101)
按照用于野靛碱的去保护的一般过程A，N-Boc-4-(2-吡啶基)-野靛碱100(0.55mmol)得到101(99.2mg，63％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 24＝-12[c 1.0,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3471,2750,1658,1572；1H NMR(400MHz,D2O,δH):8.71-8.70(m,1H,C16-H),8.53-8.49(m,1H,C18-H),8.16(d,1H,J＝8.0Hz,C19-H),7.97-7.94(m,1H,C17-H),6.89(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.84(s,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.11(d,1H,J＝16.0Hz,C7-Ha),3.98(dd,1H,J＝6.5,16.0Hz,C7-Hb),3.52(br s,1H,C10-H),3.45-3.30(m,4H,C11-H,C12-H),2.77(br s,1H,C10-H),2.10-2.00(m,2H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):164.3(CO),149.3(C6),148.7(C4),146.9(Arpy),143.3(Ar py),142.7(Ar py),127.3(Ar py),126.2(Ar py),116.4(C3),107.0(C5),49.3,49.0(C11,C12),48.2(C7),31.8(C8),24.7(C10),22.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H18N3O：268.1444，实测值[M+H+-2HCl]+：268.1444。
实施例8——(-)4-(3-吡啶基)野靛碱二盐酸盐(104)
向Schlenk管中注入N-Boc-4-溴-野靛碱61(370mg，1.0mmol)、[Pd2(dba)3](9.0mg，1mmol％)、三环己基膦(7.0mg，2.4mmol％)和3-吡啶基硼酸(140mg，1.1当量)，并置于真空下并用氮气回充三次。将混合物溶解于二噁烷(2.6mL，0.4M)中，并用注射器在10min中逐滴加入磷酸三钾在水中的溶液(360g，1.7当量，1.3M)。在100℃下加热反应混合物18h。通过硅藻土过滤溶液并在真空中去除溶剂。加入氨溶液(5mL，15％水溶液)，并用DCM(4×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。按照一般过程A将得到的N-Boc-4-(3-吡啶基)-野靛碱衍生物去保护并转化为HCl盐，得到104(210mg，78％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 24＝-11[c 1.0,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2926,2528,2072,1650,1539；1H NMR(500MHz,MeOD,δH):9.39(s,1H,Ar Py),9.07(s,1H,Ar Py),9.01(s,1H,Ar Py),8.27(s,1H,Ar Py),7.10(s,1H,C3-H),7.06(s,1H,C5-H),4.35(d,1H,J＝15.5Hz,C7-H),4.14(dd,1H,J＝15.5,6.0Hz,C7-H),3.69-3.53(m,5H,C11-H C12-H C10-H),2.89(s,1H,C8-H),2.28(d,J＝13.5Hz,1H,C9-H),2.17(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H)；13C NMR(125MHz,MeOD,δC):163.6(CO),148.9(C6),145.3(q Py),144.9(Py),141.7(Py),140.2(Py),136.7(C4),127.7(Py),115.0(C5),107.1(C3),49.1,48.5(C11,C12),48.9(C7),32.0(C10),25.2(C8),22.7(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H18N3O：268.1444，实测值[M+H-2HCl]+：268.1444。
实施例9a——(-)N-Boc4-(4-吡啶基)野靛碱(102)
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将无水Cs2CO3(814mg，2.5mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，5mol％)加入到粗硼化反应混合物上。加入无水THF(10mL)，然后加入4-碘吡啶(246mg，1.2mmol)。在80℃下搅拌混合物48h。将混合物冷却至室温，用EtOAC(50mL)稀释并通过过滤。将有机层用盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(5％MeOH)+0.1％氨(15％水溶液)]纯化以得到102(312mg，85％)为橙色油。该产物在下一步骤中使用而无需任何进一步纯化。
Rf:0.39[DCM/MeOH(10％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):8.63(d,2H,J＝6.0Hz,C15-H,C17-H),7.41(d,2H,J＝6.0Hz,C14-H,C18-H),6.66(s,1H,C3-H),6.28(s,1H,C5-H),4.38-4.15(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.82(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.06(br s,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.42(br s,1H,C8-H),2.02-1.93(m,2H,C9-H),1.30-1.13(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):163.3(CO),154.5/154.2(CO Boc,旋转异构体),150.4(C15,C17),149.6(C6),148.0/147.8(C4,旋转异构体),145.2(C13),121.1(C14,C18),114.4(C3),104.3/103.5(C5,旋转异构体),80.5/79.8(q Boc,旋转异构体),51.7/50.6/50.3/49.3(C11,C12,旋转异构体),49.0(C7),35.1(C10),27.4(C8),26.1(C9),24.8(3C,Boc)；HRMS(ESI+):计算值C21H26N3O3：368.1969，实测值[M+H]+：368.1970，计算值C21H25N3NaO3：390.1788，实测值[M+Na]+：390.1791。
实施例9b——(-)4-(4-吡啶基)野靛碱二盐酸盐(103)
按照一般过程A，N-Boc4-(4-吡啶基)野靛碱102(0.85mmol)得到103(122mg，48％)为浅橙色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 24＝-12[c 0.5,水]；FTIRνmax/cm-1(净):2590,1653(w),1631,1579,1545；1H NMR(400MHz,D2O,δH):8.75(d,2H,J＝6.5Hz,C14-H,C18-H),8.20(d,2H,J＝6.5Hz,C15-H,C17-H),6.90(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.86(s,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.10(d,1H,J＝16.0Hz,C7-Ha),3.97(dd,1H,J＝6.5,16.0Hz,C7-Hb),3.51(s,1H,C10-H),3.45-3.28(m,4H,C11-H,C12-H),2.76(br s,1H,C8-H),2.09-1.99(m,2H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):164.5(CO),154.3(C4),148.7(C6),146.7(C13),141.6(2C,C15,C17),125.2(2C,C14,C17),116.3(C3),107.4(C5),49.4(C11或C12),48.9(C7),48.2(C11或C12),31.8(C10),24.7(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H18N3O：268.1444，实测值[M+H]+：268.1453。
实施例10a——N-Boc4-(4-(2-苄氧基)吡啶)野靛碱105
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将无水Cs2CO3(814mg，2.5mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，5mol％)加入到粗硼化反应混合物上。加入无水THF(5.0mL)，然后加入4-溴-2-苄氧基吡啶(316mg，1.2mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液。在80℃下搅拌混合物48h。将溶液冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并通过过滤。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(4％MeOH)+0.1％氨(15％水溶液)]纯化以得到105(485mg，99％)为具有极少量杂质的浅黄色油。该产物在下一步骤中使用而无需任何进一步纯化。
Rf:0.23[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):8.22(d,1H,J＝5.0Hz,C16-H),7.46(d,2H,J＝7.0Hz,C20-H,C24-H),7.39-7.29(m,3H,C21-H,C22-H,C23-H),7.04(d,1H,J＝5.0Hz,C17-H),6.96(s,1H,C14-H),6.67(s,1H,C3-H),6.27(s,1H,C5-H),5.41(s,2H,C18-H),4.40-4.18(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.84(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.05(s,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.44(s,1H,C8-H),2.03-1.94(m,2H,C9-H),1.33-1.17(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):164.4(C15),163.4(CO),154.7/154.4(COBoc,旋转异构体),150.0,149.5(C6,C4),148.3,147.7(C13,C16),137.2(C19),128.6,128.1,128.0(5C,C20,C21,C22,C23,C24),114.9,114.5(C3,C17),108.9/108.7(C14,旋转异构体),104.4/103.7(C5,旋转异构体),80.5/79.9(q Boc,旋转异构体),68.0(C18),51.8/50.7/50.5/49.4(C11,C12,旋转异构体),49.0(C7),35.3(C10),28.2(3C,Boc),27.6(C8),26.3(C9)；HRMS(ESI+):计算值C28H32N3O4：474.2387，实测值[M+H]+：474.2383，计算值C28H31N3NaO4：496.2207，实测值[M+Na]+：496.2198。
实施例10b——(+)4-(4-(2-吡啶酮))野靛碱盐酸盐(106)
向N-Boc 4-(4-(2-苄氧基)吡啶)野靛碱105(448mg，0.95mmol)在MeOH(5.7mL)中的溶液中加入HCl(2.9mL，浓水溶液)。将混合物在回流下加热24h。在冷却至室温后，在真空下去除溶剂。将粗物质溶解于MeOH(55mL)中并加入丙酮(550mL)。搅拌混合物2h。将固体过滤，用丙酮洗涤并干燥以得到106(254mg，84％)为淡黄色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 23＝+26[c 0.5,水]；FTIRνmax/cm-1(净):2946,2732,2582,1638,1567；1H NMR(400MHz,D2O,δH):7.56(d,1H,J＝6.5Hz,C18-H),6.77-6.64(m,4H,C3-H,C5-H,C15-H,C19-H),4.19(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),4.00(dd,1H,J＝5.5,15.5Hz,C7-Hb),3.56-3.34(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.89(s,1H,C8-H),2.23-2.09(m,2H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):164.3(C16),164.0(CO),150.4(C14),148.4(C4),147.8(C6),135.4(C18),116.3,114.3(C15,C19),107.2(C3),106.9(C5),49.3(C11或C12),48.7(C7),48.2(C11或C12),31.6(C10),24.7(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H17N3O2：284.1394，实测值[M+H-HCl]+：284.1386。
实施例11——(-)N-Boc 4-氯野靛碱(59)
按照上文实施例1中概述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将硼化反应粗混合物溶解于MeOH(2.5mL)中。加入CuCl2(470mg，3.5mmol)在H2O(2.5mL)中的溶液，并于室温下在空气下搅拌混合物4天。用NH4OH(10mL，15％水溶液)稀释混合物，并用DCM(3×10mL)萃取水相。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[EtOAc]纯化以得到59(247mg，76％)为灰白色固体。
Rf:0.21[EtOAc]；mp:148-149℃(甲苯)；FTIRνmax/cm-1(净):2976,2925,1678,1639,1539；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.43(s,1H,C3-H),6.08(s,1H,C5-H),4.34-4.07(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.74(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.12-2.94(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.40(s,1H,C8-H),1.90(s,2H,C9-H),1.31-1.22(m,9H,Boc)；13C NMR(100Hz,CDCl3,δC):162.5(CO),154.5/154.2(CO Boc,旋转异构体),149.9/149.4(C4,旋转异构体),146.1/145.8(C6,旋转异构体),115.7(C3),107.1/106.4(C5,旋转异构体),80.5/80.0(q Boc,旋转异构体),51.5/50.5/50.1/49.2(C11,C12,旋转异构体),48.9(C7),34.8(C10),28.0(3C,Boc),27.4(C8),26.0(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H22ClN2O3：325.1313，实测值[M+H]+：325.1301,计算值C16H21ClN2NaO3：347.1133，实测值[M+Na]+：347.1121。
实施例12——(-)4-氯野靛碱(60)
按照上文实施例1中概述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
在密封管中，将硼化反应粗混合物溶解于MeOH(2.5mL)中，并加入CuCl2(470mg，3.5mmol，1.4M)的水溶液。在90℃下搅拌反应物18h。将反应物冷却，用NH4OH(5mL，15％水溶液)稀释，并用DCM(5×5mL)萃取水相。在真空中浓缩合并的有机层。残留物在3M HCl(5mL)和DCM(5mL)之间分层。将水相层用DCM(2×5mL)洗涤，用浓缩的NH4OH碱化至pH 10，并用DCM(5×5mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/氨(89:10:1)]纯化以得到60(179mg，80％)为灰白色固体。通过在甲苯中重结晶获得高纯度样品。
Rf:0.22[DCM/MeOH(10％MeOH)]；mp:167-168℃,无色固体(甲苯)；[α]D 25＝-32[c1.0,EtOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3330,3064,2930,2793,1634,1538；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.45(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.02(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.03(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.82(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.07-2.85(m,4H,C11-H,C12-H),2.85(s,1H,C10-H),2.31(s,1H,C8-H),1.92(s,2H,C9-H),1.36(s,1H,NH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):162.7(CO),151.8(C4),146.0(C6),115.2(C3),106.3(C5),53.7,52.9(C11,C12),49.8(C7),35.6(C10),27.5(C8),26.2(C9)；HRMS(ESI+):计算值C11H14ClN2O：225.0789，实测值[M+H]+：225.0791。分析计算值C11H13ClN2O：理论值C＝58.80,H＝5.83,N＝12.47，实测值C＝58.40,H＝5.86,N＝12.32。
实施例13a——(-)N-Boc 4-碘代野靛碱(64)
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在5.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将Cu(NO3)2·3H2O(2.42g，10.0mmol)、NH4I(1.45g，10.0mmol)和分子筛(500mg)加入到粗硼化反应混合物上，并将Schlenk烧瓶置于氮气下，并用氧气回充三次。将反应混合物溶解于DMF(25mL)中并在80℃下加热24h。在真空下去除溶剂并将残留物溶解于DCM中。将混合物倒入氨(30mL，15％水溶液)中，并用DCM(4×25mL)萃取水相。将合并的有机层MgSO4干燥，过滤并浓缩，并通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(2％MeOH)]纯化粗物质，得到碘化物64(1.99g，95％)为灰黄色固体。
Rf:0.21[DCM:MeOH(3％MeOH)]；mp:139-140℃,needles(甲苯)；FTIRνmax/cm-1(净):2920,1679,1632,1523；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH,52.0℃):6.90(d,J＝2.0Hz,1H,C3-H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H,C5-H),4.39-4.04(m,3H,C11-H,C12-H,C7-H),3.72(dd,J＝16.0,7.0Hz,1H,C7-H),3.09-2.93(m,2H,C11-H,C12-H),2.89(s,1H,C10-H),2.39(s,1H,C8-H),1.99-1.87(m,2H,C9-H),1.26(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC,52.0℃):161.6(CO),154.3(CO Boc),148.8(C6),126.3(C3),114.3(C5),108.2(C4),80.1(q Boc),50.4,49.3(C11,C12),48.8(C7),34.5(C10),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.1(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H22IN2O3：417.0670，实测值[M+H]+：417.0672；计算值C16H21IN2NaO3：439.0489，实测值[M+Na]+：439.0491。
实施例13b——(+)4-碘代野靛碱盐酸盐(65)
按照一般过程A，N-Boc 4-碘代野靛碱64(0.68mmol)得到65(0.18g，86％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 21＝+12[c 1.0,水]；FTIRνmax/cm-1(净):2714,1615,1551,1455；1H NMR(500MHz,D2O,δH):7.07(s,1H,C3-H),6.89(s,1H,C5-H),4.03(d,J＝15.5Hz,1H,C7-H),3.88(dd,J＝15.5,6.0Hz,1H,C7-H),3.44(s,1H,C10-H),3.41-3.29(m,4H,C11-H C12-H),2.76(s,1H,C8-H),2.08-1.98(m,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):163.3(CO),146.8(C6),126.4(C3),118.9(C5),110.7(C4),49.3,48.2(C11,C12),48.7(C7),31.0(C10),24.7(C8),22.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C11H14IN2O：317.0145，实测值[M+H+-HCl]+：317.0141。
实施例14a——(-)N-Boc 4-三氟甲基野靛碱(76)
向Schlenk烧瓶中注入N-Boc 4-碘代野靛碱64(2.08g，5mmol)、碘化亚铜(4.52g，23.7mmol)、无水氟化钾(1.38g，23.7mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(3.5mL，23.7mmol)，并将反应混合物置于氮气下。加入DMF(24mL，0.2M)并将反应混合物在50℃下搅拌16h。在真空下去除溶剂，且残留物在DCM(20mL)和氨(20mL，15％水溶液)之间分层。用DCM(3×20mL)萃取水相，并且MgSO4干燥合并的有机相，过滤掉固体并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱法[EtOAc/正己烷(4:1)]纯化粗反应物以得到76(1.52g，85％)为无色固体。
mp:150-151℃,无色固体(甲苯)；FTIRνmax/cm-1(净):2981,1680,1664,1547；1HNMR(500MHz,CDCl3,δH):6.73(s,1H,C3-H),6.22(s,1H,C3-H),4.48-4.15(m,3H,C11-H C12-H C7-H),3.85(dd,1H,J＝16.0,6.5Hz,C7-H),3.22-2.95(m,3H,C11-H,C12-H,C8-H),2.49(s,1H,C10-H),2.02(m,2H,C7-H),1.43-1.15(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):162.2(CO),153.6(d,J＝43.0Hz,CO Boc),151.0(d,J＝53.0Hz,C6),140.5(C4),122.3(d,J＝273Hz,C13),114.1(C3),100.1(d,J＝83.0Hz,C5),80.0(d,J＝62.0Hz,q Boc),51.1,50.3(C11,C12),49.3(C7),35.3(C10),28.0(3C,Boc),27.4(C8),26.0(C9)；19F NMR(470MHz,CDCl3,δF):-66.5(d,J＝102Hz)；HRMS(ESI+):计算值C17H22F3N2O3：359.1577，实测值[M+H]+：359.1584,计算值C17H21F3N2NaO3：381.1396，实测值[M+Na]+：381.1406；分析计算：计算值C 56.9H 5.91N 7.82，实测值：C 56.6,H 5.5N 8.1。
实施例14b——(-)4-三氟甲基野靛碱盐酸盐(77)
按照一般过程A，N-Boc 4-三氟甲基野靛碱76(0.28mmol)得到77(55mg，77％)为无色固体。
mp:>200℃；无色粉末；[α]D 26＝-66[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):1658,1551,1278,1166,857；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.82(s,1H,C3-H),6.70(s,1H,C5-H),4.11(d,1H,J＝15.5Hz,C7-H),3.97(d,1H,J＝15.5,6.5Hz,C7-H),3.53-3.30(m,5H,C11-H C12-H C10-H),2.78(s,1H,C8-H),2.05(m,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):164.3(CO),149.3(C6),141.5(q,J＝34.0Hz,C4),122.2(q,J＝273.0Hz,CF3),114.5(C3),104.4(C5),49.2,48.9(C11,C12),48.2(C7),31.8(C10),24.7(C8),22.3(C9)；19F NMR(376MHz,D2O,δC,ppm):-66.2(s)；HRMS(ESI+):计算值C12H14F3N2O；259.1053，实测值[M+H-HCl]+：259.1060。
实施例15a——N-Boc4-溴代野靛碱(61)
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在5.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将硼化反应粗混合物溶解于MeOH(12.5mL)中并冷却至0℃。在5min中加入CuBr2(3.35g，15.0mmol)在H2O(12.5mL)中的溶液。30min之后移除冰浴，并于室温下在敞口烧瓶中搅拌反应混合物两天。用NH4OH(25mL，15％水溶液)稀释混合物，并用DCM(3×50mL)萃取水相。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[EtOAc]纯化以得到61(1.54g，83％)为灰白色固体。
Rf:0.25[EtOAc]；mp:163-164℃,灰白色固体(甲苯)；FTIR νmax/cm-1(净):2976,2924,1679,1635,1531；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.66(s,1H,C3-H),6.21(s,1H,C5-H),4.35-4.06(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.73(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.10-2.93(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.40(s,1H,C8-H),1.94(s,2H,C9-H),1.31-1.23(m,9H,Boc)；13CNMR(100MHz,CDCl3,δC):162.2(CO),154.4/154.2(CO Boc,旋转异构体),149.6/149.1(C6,旋转异构体)135.1/134.6(C4,旋转异构体),119.2(C3),109.6/109.0(C5,旋转异构体),80.5/80.0(q Boc,旋转异构体),51.5/50.5/50.1/49.2(C11,C12,旋转异构体),48.9(C7),34.7(C10),28.0(3C,Boc),27.3(C8),26.0(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H22BrN2O3：369.0808，实测值[M+H]+：369.0797，计算值C16H21BrN2NaO3：391.0628，实测值[M+Na]+：391.0620。
实施例15b——(-)4-溴代野靛碱(62)
按照上文实施例1中详述的用于野靛碱的硼化的一般过程在1.00mmol规模中制备N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2,-二氧杂戊硼烷-2-基)-野靛碱58。
将硼化反应粗混合物溶解于密封管内的MeOH(2.5mL)中，并加入CuBr2(670mg，3.0mmol)在H2O(2.5mL)中的溶液。将混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却，用NH4OH(5mL，15％水溶液)稀释，并用DCM(5×5mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。粗物质在3MHCl(5mL)和DCM(5mL)之间分层。将水相层用DCM(2×5mL)洗涤，用浓缩的NH4OH碱化至pH10，并用DCM(5×5mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(89:10:1)]纯化以得到溴化物62(228mg，85％)为灰白色固体。通过在甲苯中重结晶获得高纯度样品。
Rf:0.21[DCM/MeOH(10％MeOH)]；mp:169-170℃,灰白色固体(甲苯)；[α]D 25＝-32[c 1.0,EtOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3335,3061,2934,2791,2741,1622,1531；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.67(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.17(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.04(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.83(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.10-2.97(m,4H,C11-H,C12-H),2.87-2.86(m,1H,C10-H),2.35-2.32(m,1H,C8-H),1.94(s,2H,C9-H),1.46(s,1H,NH)；13CNMR(100MHz,CDCl3,δC):162.5(CO),151.6(C4),135.0(C6),118.7(C3),108.8(C5),53.7,52.9(C11,C12),49.8(C7),35.5(C10),27.6(C8),26.2(C19)；HRMS(ESI+):计算值C11H14BrN2O：269.0284，实测值[M+H]+：269.0289。
实施例16a——N-Boc 4-氨基野靛碱(80)
方法A：
在Schlenk管中，将N-Boc-4-溴-野靛碱61(184mg，0.5mmol)、NaN3(65mg，1.0mmol)、CuI(9mg，10mol％)、L-脯氨酸(17mg，30mol％)、NaOH(6mg，30mol％)在EtOH/H2O(7:3)(5mL)中的混合物在95℃下加热过夜。将混合物冷却并在H2O和DCM之间分层。用DCM(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(89:10:1)]纯化以得到胺80(116mg，76％)为灰白色固体。
方法B：
将N-Boc-4-溴-野靛碱61(92mg，0.25mmol)和铜(2mg，10mol％)在NH4OH(0.5mL，浓水溶液)中的混合物在密封管中于100℃下搅拌24h。将混合物冷却并用DCM(5×5mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(89:10:1)]纯化以得到80(64mg，85％)为灰白色固体。
Rf:0.28[DCM/MeOH(10％MeOH)]；mp:>200℃；FTIRνmax/cm-1(净):3414,3302,3211,2905,1679,1642,1551；1H NMR(400MHz,MeOD,δH):5.83(s,1H,C3-H),5.51(s,1H,C5-H),4.29-4.02(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.68(dd,1H,J＝6.5,14.5Hz,C7-Hb),3.34-2.93(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.36(s,1H,C8-H),1.98(s,2H,C9-H),1.34-1.24(m,9H,Boc)；13CNMR(100MHz,MeOD,δC):165.2(CO),157.7(CO Boc),154.7(C6),149.0/148.8(C4,旋转异构体),99.6/99.3(C3,旋转异构体),91.9(C5),80.1/79.6(q Boc,旋转异构体),51.4/50.2/50.1(C11,C12,旋转异构体),49.0(C7),34.9(C10),27.9/27.7(C8,旋转异构体),27.0(3C,Boc),25.7(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H24N3O3：306.1812，实测值[M+H]+：306.1809。
实施例16b——(+)4-氨基野靛碱二盐酸盐(81)
按照一般过程A，N-Boc 4-氨基-野靛碱80(1.0mmol)得到胺81(273mg，98％)为灰白色固体。
mp:>200℃；[α]D 25＝+77[c 1.0,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2929,2790,1649,1533；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.26(s,1H,C3-H),4.09(d,1H,J＝15.0Hz,C7-Ha),3.95(dd,1H,J＝6.5,15.0Hz,C7-Hb),3.41-3.26(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.68(s,1H,C8-H),2.07-1.94(m,2H,C9-H),C5-H由于氘交换而未检测到；13C NMR(100MHz,D2O,δC):160.9(CO),159.1(C4),148.1(C6),104.5(d,J＝7.2Hz,C3),91.5-91.0(m,C5),49.2(C11或C12),48.8(C7),48.1(C11或C12),31.2(C10),24.5(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C11H16N3O：206.1288，实测值[M+H+-2HCl]+：206.1292。
实施例17——(-)4-氟代野靛碱(82)
在1min中于-20℃下向N-Boc-4-氨基-野靛碱80(305mg，1.0mmol)在HF-吡啶配合物(70％，2.0mL)中的溶液中缓慢加入tBuONO(0.18mL，1.5mmol)。将反应物在-20℃下搅拌30min，然后允许回温至室温2h，并最后在60℃下加热过夜。将混合物冷却至0℃并用浓NH4OH水溶液淬灭至pH 10。将混合物用EtOAC(10mL)稀释并过滤以去除不溶盐。用EtOAc(4×10mL)萃取水层。在真空中浓缩合并的有机层。粗物质在3M HCl(5mL)和DCM(5mL)之间分层。将水相层用DCM(2×5mL)洗涤，用浓NH4OH碱化至pH 10，并用DCM(5×5mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(89:10:1)]纯化以得到82(140mg，67％)为浅黄色固体。通过在甲苯中重结晶获得分析纯的样品。
Rf:0.25[DCM/MeOH(20％MeOH)]；mp:143-145℃(甲苯)；[α]D 25＝-92[c 1.0,EtOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3391,3289,3069,2948,2898,2852,1644,1552；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.06(dd,1H,J＝2.5,11.0Hz,C3-H),5.87(dd,1H,J＝2.5,7.0Hz,C5-H),4.04(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.83(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.08-2.95(m,4H,C11-H,C12-H),2.89-2.86(m,1H,C10-H),2.34-2.29(m,1H,C8-H),1.93(t,2H,J＝3.0Hz,C9-H),1.56(br s,1H,NH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):169.9(d,J＝264.0Hz,C4),164.8(d,J＝19.0Hz,CO),153.5(d,J＝13.5Hz,C6),99.6(d,J＝16.5Hz,C3),96.5(d,J＝26.0Hz,C5),53.7,52.9(C11,C12),49.8(C7),36.0(d,J＝2.0Hz,C10),27.5(C8),26.2(C9)；19F NMR(376MHz,CDCl3,δF):-99.6(m)；HRMS(ESI+):计算值C11H14FN2O：209.1090，实测值[M+H]+：209.1095。分析计算C11H13FN2O：理论值C＝63.45,H＝6.29,N＝13.45，实测值C＝63.05,H＝6.33,N＝13.20。
实施例18a——N-Boc 4-(N-甲氨基)野靛碱(83)
将N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)和铜(7mg，10mol％)在40％MeNH2水溶液(2.0mL)中的混合物在密封管中于100℃下搅拌24h。将混合物冷却至室温并用DCM(5×10mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速色谱法[DCM/MeOH(94:6)]纯化以得到83(274mg，86％)为灰白色固体。
Rf:0.58[DCM/MeOH(10％MeOH)]；mp:198-200℃(甲苯)；FTIR νmax/cm-1(净):3266,2928,1684,1641,1571；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):5.49(s,1H,C3-H),5.37(s,1H,C5-H),4.53(s,1H,NH),4.28-4.03(m,3H,C7-Ha,C10-H,C12-H),3.72(dd,1H,J＝6.5,15.0Hz,C7-Hb),3.02-2.70(m,6H,C10-H,C11-H,C12-H,C14-H),2.31(s,1H,C8-H),1.93-1.81(m,2H,C9-H),1.32-1.22(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):164.7(CO),156.0(CO Boc),154.8/154.5(C6,旋转异构体),147.9/147.3(C4,旋转异构体),98.0/97.2(C3,旋转异构体),90.4/90.1(C5,旋转异构体),80.2/79.6(q Boc,旋转异构体),51.7/50.7/50.4/49.4(C11,C12,旋转异构体),47.9(C7),34.8(C10),29.4(C14),28.1(3C,Boc),27.6(C8),26.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C17H26N3O3：320.1969，实测值[M+H]+：320.1974。
实施例18b——(+)4-(N-甲氨基)野靛碱二盐酸盐(84)
按照一般过程A，4-N-甲氨基-N-Boc-野靛碱83(0.77mmol)得到胺84(190mg，85％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 25＝+66[c 1.0,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3240,2939,2714,2583,1644,1557；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.25(s,1H,C3-H),4.09(d,1H,J＝15.0Hz,C7-Ha,),3.95(dd,1H,J＝6.5,15.0Hz,C7-Hb),3.42-3.26(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.71(s,4H,C8-H,C14-H),2.05-1.94(m,2H,H9),C5-H由于氘交换而未检测到；13C NMR(100MHz,D2O,δC):160.7(CO),158.7(C4),147.1(C6),103.6(C3),88.4-87.9(C5),49.3(C11或C12),48.7(C7),48.1(C11或C12),31.3(C10),28.5(C14),24.5(C8),22.6(C9)；HRMS(ESI+):计算值C12H18N3O：220.1444，实测值[M+H-2HCl]+：220.1441。
实施例19a——N-Boc 4-(N,N′-二甲氨基)野靛碱(85)
将N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)和铜(6mg，10mol％)在40％Me2NH水溶液(2.0mL)中的混合物在密封管中于100℃下搅拌24h。将混合物冷却，用35％氨(2mL)稀释并用DCM(5×10mL)萃取水相。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(94.5:5:0.5)]纯化以得到85(212mg，64％)为白色泡沫。
Rf:0.19[DCM/MeOH(10％MeOH)]；FTIRνmax/cm-1(净):2972,2928,2863,1687,1645,1578；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):5.64(d,1H,J＝2.5Hz,C3-H),5.42(s,1H,C5-H),4.31-4.04(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.73(dd,1H,J＝6.5,15.0Hz,C7-Hb),3.04-2.81(m,9H,C10-H,C11-H,C12-H,2x C14-H),2.31(s,1H,C8-H),1.94-1.83(m,2H,C9-H),1.32-1.19(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):164.2(CO),156.0(CO Boc),154.8/154.4(C4,旋转异构体),147.9/147.5(C6,旋转异构体),95.6/95.1(C3,旋转异构体),91.9/91.5(C5,旋转异构体),80.2/79.5(q Boc,旋转异构体),51.8/50.7/50.4/49.3(C11,C12,旋转异构体),47.8(C7),39.3(2C,C14),35.2(C10),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C18H28N3O3：334.2125，实测值[M+H]+：334.2113。
实施例19b——(+)4-(N,N’-二甲氨基)野靛碱二盐酸盐(86)
按照一般过程A，N-Boc-4-N,N’-二甲氨基)野靛碱85(202mg，0.61mmol)得到氨基86(174mg，93％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 25＝+84[c 1.0,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3202,2960,2753,1644,1551；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.41(s,1H,C3-H),4.12(d,1H,J＝15.0Hz,C7-Ha),3.98(dd,1H,J＝6.5,15.0Hz,C7-Hb),3.42-3.27(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.96(s,6H,C14-H),2.68(s,1H,C8-H),2.07-1.96(m,2H,C9H),H5由于氘交换而未检测到；13C NMR(100MHz,D2O,δC):159.8(CO),157.4(C4),147.1(C6),102.5(d,J＝5.0Hz,C3),89.0-88.5(m,C5),49.3(C11或C12),48.7(C7),48.1(C11或C12),39.1(2C,C14),31.5(C10),24.5(C8),22.6(C9)；HRMS(ESI+):计算值C13H20N3O[M+H-2HCl]+：234.1601，实测值：234.1606。
实施例20a——N-Boc 4-(N-苯甲酰氨基)野靛碱(95)
向N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)、CuI(19mg，10mol％)、苯甲酰胺(145mg，1.2mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)在无水甲苯(5.0mL)中的混合物中加入N,N’-二甲基乙二胺(11μL，10mol％)。将混合物在110℃下加热三天。冷却之后，用H2O(10mL)稀释混合物，并用DCM(5×10mL)萃取水相。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(95:5:0.1)]纯化以得到95(425mg)为黄色固体。将得到的固体在沸腾的甲苯(10mL)中洗涤过夜以得到95(372mg，91％)为无色固体。
Rf:0.49[DCM/MeOH(10％MeOH)]；mp:>200℃,无色粉末；FTIR νmax/cm-1(净):3067,2972,2864,1648,1626,1548,1483；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.74-7.72(m,2H,C17-H),7.40-7.28(m,3H,C18-H,C19-H),7.06/6.75(2br s,2x 0.5H,C3-H,旋转异构体),6.62/6.33(2br s,2x 0.5H,C5-H,旋转异构体),4.08-3.94(m,4H,NH,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.61(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.16-2.91(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.27(s,1H,C8-H),1.83(s,2H,C9-H),1.16-1.05(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):167.5(C14),164.5(CO),154.5(CO Boc),149.5,148.8(C6,C4),133.9(C16),131.9(C19),128.2(C17,C21),127.4(C18,C20),102.2/101.9(C3,旋转异构体),101.2(C5),80.5/79.9(q Boc,旋转异构体),51.3/50.3/50.1/49.1/48.9/48.7/48.5/48.4/48.2/48.0/47.8(C7,C11,C12,旋转异构体),34.8(C10),27.5(3C,Boc),27.2(C8),25.7(C9)；HRMS(ESI+):计算值C23H28N3O4：410.2074，实测值[M+H]+：410.2064，计算值C23H27N3NaO4：432.1894，实测值[M+Na]+：432.1884。
实施例20b——(+)4-(N-苯甲酰氨基)野靛碱盐酸盐(96)
按照一般过程B，N-Boc-4-(N-苯甲酰胺)-野靛碱95(363mg，0.89mmol)得到苯甲酰胺96(290mg，80％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝+30[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2937,2798,1677,1633,1599；1H NMR(400MHz,D2O,δH):7.55(d,2H,J＝7.5Hz,C17-H,C21-H),7.45-7.42(m,1H,C19-H),7.32-7.28(m,2H,C18-H,C20-H),6.76(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.62(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),3.96(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.70(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.39-3.23(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.64(s,1H,C8-H),1.96(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.76(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):169.1(C14),164.6(CO),149.2(C4),147.6(C6),133.0(C19),132.6(C16),128.7(C18,C20),127.5(C17,C21),104.1(C5),102.8(C3),49.2(C11或C12),48.6(C7),48.2(C11或C12),31.5(C10),24.6(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C18H20N3O2：310.1550，实测值[M+H-HCl]+：310.1549。
实施例21a——N-Boc 4-(N-乙酰氨基)野靛碱(93)
向N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)、CuI(19mg，10mol％)、乙酰胺(70mg，1.2mmol)和K2CO3(276mg，2.0mmol)在无水甲苯(5.0mL)中的混合物中加入N,N’-二甲基乙二胺(11μL，10mol％)。将混合物在110℃下加热24h。在冷却至室温之后，用H2O(10mL)稀释混合物，然后用DCM(5×10mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(95:5:0.1)]纯化以得到93(340mg，98％)为有极少量杂质的浅黄色泡沫。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.49[DCM/MeOH(10％MeOH)]；FTIRνmax/cm-1(净):2971,2929,1688,1644,1556,1422；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.11/6.74(2x s,1H,C3-H,旋转异构体),6.58/6.23(2xs,1H,H5,旋转异构体),4.34-4.12(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.77(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.04-2.97(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.51(s,1H,C8-H),2.09(s,3H,C16-H),2.01-1.89(m,2H,C9-H),1.33-1.21(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):170.2(C15),164.4(CO),154.8/154.5(CO Boc,旋转异构体),148.5,148.3(C6,C4),101.9(C3),100.4(C5),80.7/79.6(q Boc,旋转异构体),51.6/50.7/50.5/49.3(C11,C12,旋转异构体),48.6(C7),35.0(C10),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.2(C9),24.6(C16)；HRMS(ESI+):计算值C18H26N3O4：348.1918，实测值[M+H]+：348.1916，C18H25N3NaO4：370.1737，实测值[M+Na]+：370.1737。
实施例21b——(+)4-(N-乙酰氨基)野靛碱(94)
按照一般过程B，N-Boc-4-(N-乙酰胺)-野靛碱93(306mg，0.88mmol)得到94(250mg，定量的)为浅黄色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 25＝+30[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2457,2374,1612,1530,1506；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.79(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.64(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.04(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.88(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.40-3.25(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.70(s,1H,C8-H),2.05-1.91(m,5H,C9-H,C16-H)；13CNMR(100MHz,D2O,δC):173.6(C15),164.5(CO),149.4(C4),148.1(C6),104.4(C5),101.7(C3),49.2(C11或C12),48.8(C7),48.1(C11或C12),31.5(C10),24.6(C8),23.6(C16),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C13H18N3O2：248.1394，实测值[M+H-HCl]+：248.1394。
实施例22——(+)4-N-吗啉野靛碱二盐酸盐(92)
向密封管中注N-Boc-4-溴-野靛碱61(370mg，1.0mmol)、氧化铜(II)(15mg，0.1当量)和吗啉(0.4mL，5当量)，并将反应混合物溶解于水(2.0mL，0.5M)中，并在空气中于100℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(4×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用一般过程A将得到的N-Boc保护的野靛碱衍生物去保护并转化为HCl盐，得到92(180mg，85％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 25＝+61[c 1.0,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2560,1641,1541；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.48(s,1H,C3-H),4.09(d,1H,J＝16.0Hz,C7-H),3.96(dd,1H,J＝16.0,5.5Hz,C7-H),3.74(s,4H,C11-H,C12-H),3.39(m,9H,CH2吗啉,C10-H),2.71(s,1H,C8-H),2.04(m,2H,C9-H)；C5-H由于H-溶剂交换而不可见；13C NMR(125MHz,D2O,δC):162.5(CO),157.9(C6),147.4(C4),101.6(C3),91.7(C5),65.8(2C,C15),49.4,48.2(C11,C12),48.4(C7),45.7(2C,C16),31.7(C10),24.6(C8),22.7(C9)；HRMS(ESI+):计算值C15H22N3O2：276.1707，实测值[M+H-HCl]+：276.1718。
实施例23a——N-Boc 4-(N-(L-脯氨酸甲酯)野靛碱(136)
将N-Boc 4-溴代野靛碱61(369mg，1.0mmol)、L-脯氨酸甲酯盐酸(198mg，1.2mmol)、Cs2CO3(814mg，2.5mmol)、Pd(OAc)2(11mg，5mol％)和(±)-BINAP(44mg，7mol％)在无水甲苯(5.0mL)中的混合物在100℃下搅拌48h。将混合物冷却至室温，通过的短垫过滤，用EtOAc洗涤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(95:5:0.1)]纯化以得到136(371mg，89％)为具有极少量杂质的灰白色泡沫。
Rf:0.11[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):5.55(s,1H,C3-H),5.28(s,1H,C5-H),4.27-4.02(m,4H,C7-Ha,C11-H,C12-H,C15-H),3.73-3.67(m,4H,C7-Hb,C20-H),3.48(s,1H,C18-H),3.36(s,1H,C18-H),3.00-2.85(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.31-2.16(m,2H,C18-H,C16H),2.08-1.99(m,3H,C16-H,C17-H),1.91-1.81(m,2H,C9-H),1.31-1.18(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):173.3(C19),164.0(CO),154.7/154.4(CO Boc,旋转异构体),153.0(C4),148.6/148.2(C6,旋转异构体),96.2/95.5(C3,旋转异构体),92.3(C5),80.2/79.6(q Boc,旋转异构体),60.0(C15),52.3(C20),50.7/50.6/50.4/49.4(C11,C12,旋转异构体),47.9(C18),47.8(C7),35.1(C10),30.6(C16),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.3(C9),23.5(C17)；HRMS(ESI+):计算值C22H32N3O5：418.2336，实测值[M+H]+：418.2340，计算值C22H31N3NaO5：440.2156，实测值[M+Na]+：440.2161。
实施例23b——(+)4-(N-(L-脯氨酸甲酯)野靛碱二盐酸盐(137)
按照一般过程B，N-Boc-4-(N-(L-脯氨酸甲酯)野靛碱136(0.88mmol)得到137(304mg，89％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝+2[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2951,2714,2385,1740,1637,1538,1484,；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.38(s,1H,C3-H),4.62(s,1H,C15-H),4.25(d,1H,J＝15.0Hz,C7-Ha),4.12(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.79(s,3H,C20-H),3.60-3.40(m,7H,C10-H,C11-H,C12-H,C18-H),2.82(s,1H,C8-H),2.43-2.26(m,2H,C16-H),2.18-1.99(m,4H,C14-H,C17-H),H3由于氘交换而未检测到；13C NMR(100MHz,D2O,δC):174.6(C19),160.9(CO),155.2(C4),147.8(C6),102.9(C3),60.5(C15),53.2(C20),49.3,48.7,48.6,48.0(C7,C11,C12,C18),31.4(C10),30.1(C16),24.5(C8),23.0(C17),22.5(C20),C3由于氘交换而未检测到；HRMS(ESI+):计算值C17H24N3O3：318.1812，实测值[M+H-2HCl]+：318.1802。
实施例24——(-)4-(N-(L-脯氨酸)野靛碱二盐酸盐(138)
将N-Boc-4-(N-(L-脯氨酸甲酯)-野靛碱138(341mg，0.82mmol)在HCl(37％于水中，8.2mL)中的混合物在回流下加热48h。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将粗物质溶解于MeOH(4mL)中，并然后缓慢地加入丙酮(40mL)。搅拌得到的悬浮液1h。将固体滤出，用丙酮洗涤并在真空下干燥以得到138(261mg，85％)为淡棕色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝-32[c 0.5,水]；FTIRνmax/cm-1(净):2908,2754,2583,1719,1640,1546；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.28(s,1H,C3-H),4.51(s,1H,C15-H),4.21(d,1H,J＝15.0Hz,C7-Ha,),4.07(dd,1H,J＝6.5,15.0Hz,C7-Hb),3.59-3.39(m,7H,C10-H,C11-H,C12-H,C18-H),2.81(s,1H,C8-H),2.46-2.36(m,1H,C16-H),2.28-2.22(m,1H,C16-H),2.17-2.01(m,4H,C14-H,C17-H),H5由于氘交换而未检测到；13C NMR(100MHz,D2O,δC):176.1(C19),160.8(CO),155.2(C4),147.8(C6),102.8(C3),60.6(C15),49.3,48.8,48.6,48.0(C7,C11,C12,C18),31.4(C10),30.3(C16),24.5(C8),23.0(C17),22.5(C9),C3未检测到；HRMS(ESI+):计算值C16H22N3O3[M+H-2HCl]+：304.1656，实测值：304.1651。
实施例25a——N-Boc 4-(羧甲基)野靛碱(119)
将N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)、Et3N(0.4mL，2.5mmol)、dppp(82mg，0.2mmol)和Pd(OAc)2(45mg，0.2mmol)在DMF/MeOH(1:1)(5mL)中的溶液于80℃下在1atm的CO下搅拌24h。将混合物冷却至室温，通过过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[EtOAc]纯化以得到119(300mg，86％)为黄色泡沫。
Rf:0.25[EtOAc]；FTIRνmax/cm-1(净):2931,1683,1657,1575,1547；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.00(s,1H,C3-H),6.54(s,1H,C5-H),4.31-4.06(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.85(s,3H,Me),3.79(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.14-2.88(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.41(s,1H,C8-H),1.98-1.91(m,2H,C9-H),1.28-1.15(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):165.4(C14),163.2(CO),154.32(CO Boc),150.0/149.5(C4,旋转异构体)139.5(C6),118.4(C3),104.1/103.5(C5,旋转异构体),80.4/79.9(q Boc,旋转异构体),52.7(C7),51.5/50.5/50.3(C11,C12,旋转异构体),49.2(Me),35.0(C10),28.0(3C,Boc),27.4(C8),26.0(C9)；HRMS(ESI+):计算值C18H25N2O5：349.1758，实测值[M+H]+：349.1750。
实施例25b——(-)4-羧甲基野靛碱(120)
向N-Boc-4-甲基-酯-野靛碱119(95mg，0.27mmol)在DCM(1.3mL)中的溶液中加入TFA(0.21mL，2.7mmol)。将混合物搅拌24h，然后在真空中浓缩。粗物质在HCl 3M(5mL)和DCM(5mL)之间分层。将水相层用DCM(2×5mL)洗涤，用Na2CO3碱化至pH 9，并然后用DCM(5×5mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩以得到120(55mg，81％)为灰白色固体。通过在甲苯中重结晶获得分析纯的样品。
Rf:0.23[DCM/MeOH(10％MeOH)]；mp:141-142℃,(甲苯)；[α]D 25＝-96[c 0.3,水]；FTIRνmax/cm-1(净):3300,2926,2893,2847,1719(w),1648,1571；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.02(d,1H,J＝1.5Hz,C3-H),6.49(d,1H,J＝1.5Hz,C5-H),4.08(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.88(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.87(s,3H,Me),3.08-2.95(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.33(s,1H,C8-H),1.97-1.90(m,2H,C9-H),1.50(s,1H,NH)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):165.6(COOMe),163.4(CO),151.9(C6),139.4(C4),118.0(C3),103.3(C5),53.8,52.9(C12,C11),52.7(Me),50.2(C7),35.8(C10),27.7(C8),26.2(C9)；HRMS(ESI+):计算值C13H17N2O3:249.1234，实测值[M+H]+：249.1245。
实施例26——(-)4-羧酸野靛碱盐酸盐(229)
将N-Boc-4-甲基-酯-野靛碱119(263mg，0.75mmol)在HCl(37％水溶液，7.5mL)中的溶液在回流下加热24h。将混合物冷却至室温然后在真空下浓缩。将粗反应混合物溶解于MeOH(30mL)中，并然后缓慢地加入丙酮(300mL)。搅拌得到的悬浮液1h。将固体滤出，用丙酮洗涤并在真空下干燥以得到229(164mg，81％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 22＝-33[c 0.3,水]；FTIRνmax/cm-1(净):1698,1648,1543,1471；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.88(s,1H,C3-H),6.79(s,1H,C5-H),4.06(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.91(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.44-3.27(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.75(s,1H,C8-H),2.08-1.96(m,2H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):167.7(COOH),164.8(CO),148.0(C6),142.1(C4),118.1(C3),107.8(C5),49.4(C11或C12),49.0(C7),48.2(C11或C12),31.7(C10),24.7(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C12H15N2O3：235.1077，实测值[M+H-HCl]+：235.1078。
实施例27a——N-Boc 4-(羟甲基)野靛碱(121)
在5min期间于-78℃下向N-Boc-4-甲酯-野靛碱119(350mg，1.00mmol)在THF(4mL)中的溶液中逐滴加入LiAlH4(1.0M在Et2O中)，并搅拌反应混合物3.5h。逐滴加入EtOAc(2mL)，然后加入饱和的罗谢尔盐溶液(10mL)。搅拌反应混合物30min，并用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(2％MeOH至5％MeOH)]纯化以得到121(194mg，62％)为无色泡沫。
mp:201-203℃,无色固体(甲苯)；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):6.49(s,1H,C3-H),6.16(s,1H,C5-H),4.55(s,2H,C14-H),4.28-4.16(m,3H,C7-H,C11-H,C12-H),3.86(dd,1H,J＝6.5,16.0Hz,C7-H),3.19-2.92(m,3H,C11-H,C12-H,C10-H),2.45(s,1H,C8-H),1.99(m,2H,C9-H),1.41-1.18(m,9H,Boc)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):163.5(CO),154.6(C6),153.5(C4),112.7(C3),104.5(C5),80.6,80.5(C11,C12),63.2(C13),48.8(C7),34.9(C8),28.0(3C,Boc),27.6(C10),26.2(C9)。未发现boc基团的季碳原子。
实施例27b——(-)4-(羟甲基)野靛碱盐酸盐(122)
按照一般过程A，N-Boc 4-羟甲基野靛碱121(0.60mmol)得到醇122(120mg，90％)为无色固体。
mp:>200℃,无色固体；[α]D 23＝-24[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3292,2726,2323,1643,1571；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.50(s,1H,C3-H),6.47(s,1H,C5-H),4.50(s,2H,C14-H),4.10(d,1H,J＝15.0Hz,C7-H),3.96(dd,1H,J＝15.0,6.0Hz,C7-H),3.48-3.31(m,5H,C11-H C12-H C10-H),2.77(s,1H,C8-H),2.11-1.99(m,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):164.8(CO),156.1(C4),147.0(C6),112.5(C3),108.4(C5),61.5(C13),49.6(C7),48.5,48.3(C11,C12),31.5(C10),24.7(C8),22.6(C9)；m/z(ESI+):224[M+H-HCl]+；HRMS(ESI+):计算值C12H16N2O2：224.1757，实测值[M+H-HCl]+：224.1758。
实施例28a——N-Boc 4-(4-(三氟甲基)苄基)氧基野靛碱(123)
向醇121(240mg，0.75mmol)在无水THF(7.5mL)中的溶液中加入NaH(33mg，1.1当量，在矿物油中的60％分散液)，并在0℃下搅拌混合物。30min之后，加入TBAI(14mg，0.05当量)和4-(三氟甲基)苄基溴化物(358mg，2当量)。允许反应物回温至室温并搅拌18h。用水(10mL)淬灭反应并用EtOAc(3×15mL)萃取水相。将合并的有机层MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(1％MeOH)]纯化以得到123(250mg，71％)为无色固体，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
FTIRνmax/cm-1(净):2975,2931,2864,1686,1660,1545；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.60(d,2H,J＝8.5Hz,C18-H),7.46(d,2H,J＝8.5Hz,C17-H),6.42(s,1H,C3-H),6.06(d,1H,J＝1.5Hz,C5-H),4.58(s,2H,CH2),4.37(s,2H,CH2),4.26-4.08(m,3H,C7-H,C11-H,C12-H),3.80(dd,1H,J＝15.0,6.5Hz,C7-H),3.13-2.89(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.40(s,1H,C8-H),1.95(m,2H,C9-H),1.39-1.12(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):163.4(CO),154.6(CO),149.9(C4),148.5(C6),141.7(CF3),129.3(q,J＝33.8Hz,Ar),127.7(2C,Ar),125.4(2C,Ar),123.3(Ar),114.2(C3),104.5/103.7(C5旋转异构体),80.4/79.4(qBoc旋转异构体),71.5(CH2),70.5(CH2),51.6/50.6/50.5/49.3(C11,C12旋转异构体),48.8(C7),34.9(C10),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.2(C9)；HRMS(ESI+):实测值[M+H]+：479.2142，计算值C25H30F3N2O4：479.2152。
实施例28b——(-)4-(4-(三氟甲基)苄基)氧基野靛碱(124)
使用一般过程A将酯123(0.25g，0.52mmol)转化成HCl盐，得到124(110mg，60％)为无色固体。
mp:>200℃,无色固体；[α]D 25＝-18[c 1.0,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2974,2930,1687,1658,1545,1421；1H NMR(500MHz,D2O,δH):7.65(d,2H,J＝9.0Hz,Ar),7.50(d,2H,J＝9.0,Ar),6.47(s,1H,C3-H),6.45(s,1H,C5-H),4.64(s,2H,CH2),4.48(s,2H,CH2),4.07(d,1H,J＝15.0Hz,C7-H),3.92(dd,1H,J＝15.0,6.0Hz,C7-H),3.47-3.28(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.76(s,1H,C8-H),2.07(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.99(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H)；13CNMR(125MHz,D2O,δC):164.8(CO),152.4(C4),146.9(C6),141.2(CF3),129.6(q,J＝30Hz,C-CF3),128.7(2C,Ar),125.4(2C,Ar),123.4(Ar),114.4(C3),108.7(C5),72.1(CH2),70.0(CH2),49.5,48.3(C11,C12),48.6(C7),31.5(C10),24.8(C8),22.6(C9)；19F NMR(376MHz,D2O,δF):-63.2(s)；HRMS(ESI+):计算值C20H22F3N2O2：379.1628，实测值[M+H+-HCl]+：379.1623。
实施例29a——N-Boc 4-甲基野靛碱(109)
向N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，5mol％)在无水甲苯(5.0mL)中的混合物中加入Me4Sn(0.35mL，2.5mmol)。将混合物于100℃下在N2下搅拌24h。将混合物冷却至室温，通过过滤，用EtOAc(50mL)洗涤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(97:3)]纯化以得到109(308mg，定量的)为具有极少量杂质的浅黄色固体。
Rf:0.26[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.19(s,1H,C3-H),5.87(s,1H,C5-H),4.30-4.06(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.74(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.06-2.90(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.35(s,1H,C8-H),2.09(s,3H,Me),1.94-1.85(m,2H,C9-H),1.29-1.16(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):163.5(CO),154.7/154.3(CO Boc,旋转异构体),150.4/149.8(C4,旋转异构体),148.0/147.5(C6,旋转异构体),116.0(C3),108.3/107.6(C5,旋转异构体),80.4/79.7(q Boc,旋转异构体),51.8/50.7/50.5/49.4(C11,C12,旋转异构体),48.6(C7),34.8(C10),28.1(3C,Boc),27.6(C8),26.3(C9),21.2(Me)；HRMS(ESI+):计算值C17H25N2O3：305.1860，实测值[M+H]+：305.1864,计算值C17H24N2NaO3：327.1679，实测值[M+Na]+：327.1684。
实施例29b——(-)4-甲基野靛碱盐酸盐(110)
按照一般过程A，N-Boc 4-甲基野靛碱109(1.40mmol)得到110(337mg，定量的)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝-28[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2714,2604,2038,1727,1643,1567；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.67(s,1H,C3-H),6.59(s,1H,C5-H),4.21(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha,),4.07(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.52-3.37(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.83(s,1H,C8-H),2.27(s,3H,Me),2.16-2.13(m,2H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):163.3(CO),156.0(C4),146.5(C6),114.6(C3),114.5(C5),49.3(C11或C12),49.0(C7),48.1(C11或C12),31.2(C10),24.7(C8),22.4(C9),20.4(Me)；HRMS(ESI+):计算值C12H17N2O：205.1335，实测值[M+H+-HCl]+：205.1336。
实施例30a——(-)N-Boc 4-乙烯基野靛碱(115)
将N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)、2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶配合物(194mg，1.2mmol)、K2CO3(276，2.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，5mol％)在二噁烷/H2O(8:2)(5.0mL)中的混合物于90℃下在N2下搅拌24h。将混合物冷却至室温，通过过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(97:3)]纯化以得到115(271mg，86％)为浅黄色泡沫，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.22[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.44(s,1H,C14-H),6.32(s,1H,C3-H),6.14(s,1H,C5-H),5.77(d,1H,J＝17.5Hz,C15-HA),5.39(d,1H,J＝11.0Hz,C15-HB),4.33-4.10(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.77(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.09-2.89(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.38(s,1H,C8-H),1.97-1.88(m,2H,C9-H),1.30-1.15(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):163.8(CO),154.6/154.3(CO Boc,旋转异构体),148.6/148.2(C6,旋转异构体),147.1/146.9(C4,旋转异构体),134.8(C14),118.9(C15),114.7(C3),102.9/102.2(C5,旋转异构体),80.4/79.7(q Boc,旋转异构体),51.9/50.7/50.4/49.3(C11,C12,旋转异构体),48.8(C7),35.0(C10),28.1(3C,Boc),27.6(C8),26.3(C9)；HRMS(ESI+):计算值C18H25N2O3：317.1860，实测值[M+H]+：317.1844，计算值C18H24N2NaO3：339.1679，实测值[M+Na]+：339.1665。
实施例30b——(+)4-乙烯基野靛碱盐酸盐(116)
按照一般过程B，N-Boc-4-乙烯基-野靛碱115(271mg，0.86mmol)得到116(214mg，99％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝+18[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3376,2938,2717,2574,2386,1643,1552；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.82(d,1H,J＝1.5Hz,C3-H),6.63-6.55(m,2H,C5-H,C14-H),6.03(d,1H,J＝17.5Hz,C15-HA),5.60(d,1H,J＝11.0Hz,C15-HB),4.16(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),4.00(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.52-3.37(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.83(s,1H,C8-H),2.18-2.04(m,2H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):164.5(CO),150.3(C4),146.8(C6),133.2(C14),122.0(C15),113.2(C5),108.0(C3),49.4(C11或C12),48.8(C7),48.1(C11或C12),31.5(C10),24.7(C8),22.6(C9)；HRMS(ESI+):计算值C13H17N2O：217.1335，实测值[M+H-HCl]+：217.1332。
实施例31a——N-Boc 4-乙基野靛碱(117)
向4-乙烯基-N-Boc-野靛碱115(353mg，1.1mmol)在甲醇(22mL)中的溶液中加入Pd/C 10％w/w(35mg)。将反应容器置于真空下，并用氢气回充三次。将混合物于室温下在1atm的H2下搅拌24h。将混合物通过过滤，用EtOAc(50mL)洗涤，并在真空中浓缩以得到117(337mg，95％)为灰白色固体。
Rf:0.17[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.22(s,1H,C3-H),5.88(s,1H,C5-H),4.33-4.30(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.74(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.05-2.91(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.41-2.34(m,3H,C8-H,C14-H),1.94-1.85(m,2H,C9-H),1.28-1.14(m,12H,C15-H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):163.8(CO),156.0/155.5(CO Boc,旋转异构体),154.7/154.3(C4,旋转异构体),148.1/147.6(C6,旋转异构体),114.5(C3),107.3/106.4(C5,旋转异构体),80.3/79.7(q Boc,旋转异构体),51.7/50.7/50.5/49.3(C11,C12,旋转异构体),48.7(C7),34.8(C10),28.1(3C,Boc),27.6(C8),26.5(C14),26.3(C9),13.7/13.3(C15,旋转异构体)；HRMS(ESI+):计算值C18H27N2O3：319.2016，实测值[M+H]+：319.2015，计算值C18H26N2NaO3：341.1836，实测值[M+Na]+：341.1840。
实施例31b——(-)4-乙基野靛碱盐酸盐(118)
按照一般过程A，N-Boc-4-乙基-野靛碱117(0.92mmol)得到118(227mg，97％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝-16[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2724,2603,1716,1634,1555；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.67(d,1H,J＝1.5Hz,C3-H),6.57(s,1H,C5-H),4.21(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),4.06(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.53-3.39(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.83(s,1H,C8-H),2.58(q,2H,J＝7.5Hz,C14-H),2.17-2.06(m,2H,H9),1.16(t,3H,J＝7.5Hz,C15-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):163.9(CO),161.1(C4),146.5(C6),113.5(C5),112.9(C3),49.4(C11或C12),48.9(C7),48.1(C11或C12),31.3(C10),27.7(C14),24.7(C8),22.5(C9),12.6(C15)；HRMS(ESI+):计算值C13H19N2O：219.1492，实测值[M+H+-HCl]+：219.1494。
实施例32a——N-Boc 4-对甲苯基野靛碱(72)
向Schlenk管中注入N-Boc-4-溴-野靛碱61(370mg，1.0mmol)、碳酸钾(250mg，1.8当量)、四(三苯基膦)钯(0)(58mg，5mol％)和对甲苯基硼酸(160mg，1.2当量)，并加入DME/水(5:1，10mL)的混合物。将反应混合物在80℃下加热18h。将溶液冷却并在真空下去除溶剂。反应的粗物质在水(15mL)和DCM(15mL)之间分层，并用DCM(3×15mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(1.5％MeOH)]纯化粗反应混合物以得到72为无色固体。将粗物质在热甲苯中重结晶得到72(260mg，71％)为无色泡沫。
mp:194-195℃，无色泡沫(甲苯)；FTIRνmax/cm-1(净):2922,1678,1648,1431；1HNMR(500MHz,CDCl3,δH):7.44(d,2H,J＝8.0Hz,Ar),7.20(d,2H,J＝8.0Hz,Ar),6.62(s,1H,C3-H),6.28(s,1H,C5-H),4.41-4.13(m,3H,C11-H,C12-H,C7-H),3.83(dd,1H,J＝15.0,6.5Hz,C7-H),3.15-2.91(m,3H,C11-H,C12-H,C10-H),2.39(s,1H,C8-H),2.36(s,3H,Me),1.99(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.93(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.23(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):163.5(CO),154.3(CO),150.5(C3),148.6(C5),139.2(Ar),134.9(Ar),129.5(2C,Ar),126.5(2C,Ar),113.2(C3),104.6(C5),79.8(q Boc),51.0,50.6(C11,C12),48.6(C7),35.0(C10),28.0(3C,Boc),27.7(C8),26.4(C9),21.1(Me)；HRMS(ESI+):计算值C23H29N2O3：381.2173，实测值[M+H]+：381.2164；计算值C23H28N2NaO3：403.1992，实测值[M+Na]+：403.1984。
实施例32b——(+)4-对甲苯基野靛碱(73)
在schlenk烧瓶中，将N-Boc-4-对甲苯基-野靛碱72(270mg，0.71mmol)溶解于DCM(7.0mL)中，并加入TFA(0.3mL，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后，在反应混合物上加入水(10mL)，并用DCM(3×15mL)萃取水相。然后，加入氨溶液(20mL，15％水溶液)，并用DCM(3×15mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到73(140mg，74％)为无色固体。将产物在热甲苯中重结晶得到73(73mg，40％)为无色固体。
mp:>200℃,无色固体(甲苯)；[α]D 25＝+44[c 1.0,MeOH]；FTIR νmax/cm-1(净):1638,1552,1531；1H NMR(500MHz,MeOD,δH):7.56(d,2H,J＝8.0Hz,Ar),7.27(d,2H,J＝8.0Hz,Ar),6.65(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.58(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.10(d,1H,J＝15.5Hz,C7-H),3.93(dd,1H,J＝15.5,7.0Hz,C7-H),3.10-2.97(m,5H,C11-H,C12-H,C10-H),2.38(s,3H,Me),2.34(s,1H,C8-H),2.01(m,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,MeOD,δC):164.5(CO),152.0(C4),151.4(C6),139.5(Ar),134.4(Ar,2C),129.3(Ar,2C),126.2(Ar),111.2(C3),105.6(C5),53.0,51.9(C11,C12),49.5(C7),35.4(C10),27.6(C8),25.5(C9),19.7(Me)；HRMS(ESI+):计算值C18H21N2O：281.1648，实测值[M+H]+：281.1653。
实施例33a——N-Boc 4-(N-2-吡啶酮)野靛碱(107)
向N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)、CuI(19mg，10mol％)、2-羟基吡啶(114mg，1.2mmol)和K2CO3(277mg，2.0mmol)在无水甲苯(5.0mL)中的混合物中加入N,N’-二甲基乙二胺(22μL，20mol％)。将混合物在氮气下于110℃加热24h。加入更多的CuI(19mg，10mol％)和N,N’-二甲基乙二胺(DMEDA)(22μL，20mol％)，且进行搅拌36h。冷却之后，用EtOAc(50mL)稀释混合物，然后通过过滤。用NH4OH(2×10mL，15％水溶液)洗涤有机层。用DCM(5×10mL)萃取合并的水层。将合并的有机层(EtOAc和DCM)Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(95:5)]纯化以得到107(336mg，88％)为浅黄色固体，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.17[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.37-7.33(m,1H,C17-H),7.22(d,1H,J＝6.0Hz,C19-H),6.57(d,1H,J＝9.0Hz,C16-H),6.33-6.32(m,2H,C3-H,C5-H),6.24-6.21(m,1H,C18-H),4.36-4.15(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.76(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.04-2.98(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.41(s,1H,C8-H),2.04-1.90(m,2H,C9-H),1.31-1.24(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):163.6(CO py),161.5(CO),154.7/154.4(CO Boc,旋转异构体),151.1(C4),149.7(C6),140.4(C17),136.7/136.2(C19,旋转异构体),122.3/122.0(C16,旋转异构体),113.0/112.7(C3,旋转异构体),106.7(C18),104.9/104.3(C5,旋转异构体),80.5/80.0(q Boc,旋转异构体),51.4/50.6/50.5/49.3(C11,C12,旋转异构体),49.1(C7),35.1(C10),28.1(3C,Boc),27.4(C8),26.0(C9)；HRMS(ESI+):计算值C21H26N3O4：384.1918，实测值[M+H]+：384.1921，计算值C21H25N3NaO4：406.1737，实测值[M+Na]+：406.1747。
实施例33b——(-)4-(N-2-吡啶酮)野靛碱盐酸盐(108)
按照一般过程B，N-Boc4-(N-2-吡啶酮)-野靛碱107(289mg，0.75mol)得到108(182mg，76％)为浅橙色固体。
mp:>200℃,无色粉末(甲苯)；[α]D 25＝-20[c 0.5,水]；FTIR νmax/cm-1(净):2922,2710,2601,1662,1638,1595；1H NMR(400MHz,D2O,δH):7.74-7.70(m,1H,C17-H),7.60(dd,1H,J＝1.5,7.0Hz,C19-H),6.69-6.62(m,4H,C3-H,C5-H,C16-H,C18-H),4.23(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),4.07(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.57-3.40(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.87(s,1H,C8-H),2.20-2.10(m,2H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):165.1(CO),163.1(CO py),151.4(C4),148.8(C6),143.6(C17),137.3(C19),119.8(C16),114.3(C3),109.4(C18),108.0(C5),49.2(C11或C12),48.9(C7),48.1(C11或C12),31.7(C10),24.7(C8),22.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C16H18N3O2:284.1394，实测值[M+H-HCl]+：284.1388。
实施例34a——N-Boc 4-(三甲基甲硅烷基乙炔)野靛碱(125)
向N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)、CuI(19mg，10mol％)和PdCl2(PPh3)2(35mg，5mol％)在无水甲苯(10.0mL)中的混合物中加入i-Pr2NH(0.42mL，3.0mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.16mL，1.1mmol)。在氮气下于室温搅拌混合物24h。用DCM(50mL)稀释混合物。将有机层用NH4Cl(10mL饱和溶液)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[EtOAc]纯化以得到125(406mg，定量的)与极少量杂质(钯催化剂)为浅棕色泡沫。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.21[EtOAc]；FTIRνmax/cm-1(净):2972,2932,1689,1651,1574；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.48(s,1H,C3-H),6.05(s,1H,C5-H),4.32-4.09(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.78(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.08-2.92(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.38(s,1H,C8-H),1.96-1.88(m,2H,C9-H),1.30-1.23(m,9H,Boc),0.21(s,9H,C16-H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):162.7(CO),154.4(CO Boc),148.8,148.5(C6,C4),119.7(C3),107.9,107.3(C5,旋转异构体),107.9(C14),100.2(C15),80.4,79.9(q Boc,旋转异构体),51.5,50.5,50.3,49.3(C11,C12,旋转异构体),48.8(C7),34.7(C10),28.0(3C,Boc),27.5(C8),26.1(C9),-0.35(3C,C16)；HRMS(ESI+):计算值C21H31N2O3Si：387.2098，实测值[M+H]+：387.2094，计算值C21H30N2NaO3Si：409.1918，实测值[M+Na]+：409.1910。
实施例34b——N-Boc 4-(乙炔)野靛碱126
向N-Boc-4-(三甲基甲硅烷基乙炔)-野靛碱125(379mg，0.98mmol)在MeOH(14mL)和DCM(7mL)的混合物中的溶液中加入K2CO3(270mg，1.96mmol)。搅拌混合物24h。加入水(10mL)并用DCM(3×20mL)萃取水相。将合并的有机层Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[EtOAc]纯化以得到126(275mg，89％)与极少量杂质(钯催化剂)为白色固体。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.21[EtOAc]；FTIRνmax/cm-1(净):3225,2915,2862,1686,1654,1574；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):6.52(s,1H,C3-H),6.06(s,1H,C5-H),4.31-4.09(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.76(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.23(s,1H,C15-H),3.04-2.93(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.38(s,1H,C8-H),1.96-1.88(m,2H,C9-H),1.30-1.21(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):162.5(CO),154.4/154.3(CO Boc,旋转异构体),149.3,148.8(C6,C4),120.3(C3),107.8/107.1(C5,旋转异构体),82.1(C15),80.8(C14),80.3/79.9(q Boc,旋转异构体),51.6/50.5/50.2/49.3(C11,C12,旋转异构体),48.9(C7),34.7(C10),28.0(3C,Boc),27.4(C8),26.0(C9)；HRMS(ESI+):计算值C18H23N2O3：315.1703，实测值[M+H]+：315.1696,计算值C18H22N2NaO3：337.1523，实测值[M+Na]+：337.1516。
实施例34c——(-)4-(乙炔基)野靛碱盐酸盐(127)
按照一般过程B，N-Boc4 4-(乙炔基)野靛碱126(0.77mmol)得到127(150mg，78％)为浅黄色固体。
mp:>200℃,淡黄色固体；[α]D 26＝-32[c 0.5,MeOH]；FTIR νmax/cm-1(净):2726,2604,1631,1540；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.55(s,1H,C3-H),6.48(s,1H,C5-H),4.00(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.86(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.74(s,1H,C15-H),3.39-3.23(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.70(s,1H,C8-H),2.03-1.91(m,2H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):164.0(CO),147.4(C4),135.0(C6),119.8(C3),111.9(C5),85.2(C15),79.7(C14),49.3(C11或C12),48.8(C7),48.1(C11或C12),31.4(C10),24.7(C8),22.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C13H15N2O：215.1179，实测值[M+H-HCl]+：215.1176。
实施例35a——N-Boc 4-(苯乙炔)野靛碱(128)
向N-Boc4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)、CuI(38mg，20mol％)和PdCl2(PPh3)2(70mg，10mol％)在无水甲苯(5.0mL)中的混合物中加入i-Pr2NH(0.42mL，3.0mmol)，然后加入苯乙炔(0.22mL，2.0mmol)。在氮气下于室温搅拌混合物24h。用EtOAc(50mL)稀释混合物。将有机层用NH4Cl(10mL，饱和溶液)、盐水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[EtOAc]纯化以得到128(376mg，96％)与极少量杂质(钯催化剂)为浅棕色泡沫。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.14[EtOAc]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.50-7.48(m,2H,C17-H),7.34-7.33(m,3H,C18-H,C19-H),6.56(s,1H,C3-H),6.13(s,1H,C5-H),4.34-4.12(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.79(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.05-2.96(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.40(s,1H,C8-H),1.98-1.89(m,2H,C9-H),1.32-1.23(m,9H,Boc)；13C NMR(100MHz,CDCl3,δC):162.7(CO),154.4(CO Boc),148.9/148.5(C6,旋转异构体),134.0/133.7(C4,旋转异构体),131.8(C17,C21),129.1(C19),128.4(C18,C20),122.1(C16),119.2(C3),107.8/107.1(C5,旋转异构体),94.2(C15),86.6(C14),80.4/79.9(q Boc,旋转异构体),51.6/50.5/50.4/49.3(C11,C12,旋转异构体),48.8(C7),34.8(C10),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.1(C9)；HRMS(ESI+):计算值C24H27N2O3：391.2016，实测值[M+H]+：391.2024,计算值C24H26N2NaO3：413.1836，实测值[M+Na]+：413.1876。
实施例35b——(+)4-(苯乙炔)野靛碱盐酸盐(129)
按照一般过程B，N-Boc-4-(苯乙炔)-野靛碱128(0.88mmol)得到129(267mg，92％)为浅黄色固体。
mp:>200℃,淡黄色固体；[α]D 26＝+42[c 0.5,MeOH]；FTIR νmax/cm-1(净):2925,2717,2214,1630,1537；1H NMR(400MHz,MeOH,δH):7.51-7.49(m,2H,C17-H),7.41-7.33(m,3H,C18-H,C19-H),7.00(s,1H,C3-H),6.89(s,1H,C5-H),4.33(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),4.17(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.56-3.22(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.78(s,1H,C8-H),2.17(d,1H,J＝13.0Hz,C9-Ha),2.07(d,1H,J＝13.0Hz,C9-Hb)；13C NMR(100MHz,MeOD,δC):163.8(CO),150.3(C6),139.4(C4),133.2(C17,C21),131.4(C19),129.9(C18,C20),122.4(C16),117.5(C5),116.6(C3),99.4(C15),86.3(C14),51.4(C7),50.3(C11,C12),33.0(C10),26.4(C8),23.6(C9)；HRMS(ESI+):计算值C19H19N2O：291.1492，实测值[M+H-HCl]+：291.1486。
实施例36a——N-Boc 4-(E-2-丙烯酸甲酯)野靛碱(111)
向N-Boc 4-溴代野靛碱61(369mg，1.0mmo)和Pd2(dba)3(12mg，2.5mol％)在无水二噁烷(5.0mL)中的混合物中加入Cy2NMe(0.2mL，1.1mmol)、P(t-Bu)3(0.1M在二噁烷中，0.5mL，5mol％)和丙烯酸乙酯(0.2mL，2.0mmol)。在氮气下于室温搅拌混合物24h。再次加入Pd2(dba)3(12mg，2.5mol％)、P(t-Bu)3(0.1M在二噁烷中，0.5mL，5mol％)和丙烯酸乙酯(0.2mL，2.0mmol)，并再搅拌混合物24h。将混合物通过过滤，用EtOAc洗涤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(97:3)]纯化以得到111(321mg，83％)为浅黄色固体。
Rf:0.26[DCM/MeOH(5％MeOH)]；mp:>200℃,无色粉末；FTIR νmax/cm-1(净):2973,2934,1723,1679,1655,1640,1567,1431；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.35(d,1H,J＝16.0Hz,C14-H),6.47(s,1H,C3-H),6.38(d,1H,J＝16.0Hz,C15-H),6.15(s,1H,C5-H),4.34-4.07(m,5H,C7-Ha,C11-H,C12-H,C17-H),3.77(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.10-2.90(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.39(s,1H,C8-H),1.98-1.90(m,2H,C9-H),1.31-1.14(m,12H,Boc,C18-H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):165.9(C16),163.3(CO),154.5/154.2(COBoc,旋转异构体),149.8/148.9(C6,旋转异构体),144.1/143.8(C4,旋转异构体),141.7(C14),123.1(C15),117.4(C3),102.9/102.0(C5,旋转异构体),80.4/79.8(q Boc,旋转异构体),60.9(C17),51.7/50.6/50.4/49.2(C11,C12,旋转异构体),49.0(C7),35.1(C10),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.2(C9),14.2(C18)；HRMS(ESI+):计算值C21H29N2O5：389.2071，实测值[M+H]+：389.2059,计算值C21H28N2NaO5：411.1890，实测值[M+Na]+：411.1880。
实施例36b——(+)4-(E-2-丙烯酸甲酯)野靛碱盐酸盐(112)
按照一般过程B，111(1.00mol)得到112(300mg，92％)为浅黄色固体。
mp:>200℃,淡黄色固体；[α]D 26＝+22[c 0.5,MeOH]；FTIR νmax/cm-1(净):2943,2751,1706,1655,1637,1570；1H NMR(400MHz,D2O,δH):7.28(d,1H,J＝16.0Hz,C14-H),6.62(d,1H,J＝1.5Hz,C3-H),6.47-6.43(m,2H,C5-H,C15-H),4.11(q,2H,J＝7.0Hz,C17-H),4.00(d,1H,J＝16.0Hz,C7-Ha),3.83(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.40-3.24(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.69(s,1H,C8-H),2.05-1.92(m,2H,C9-H),1.16(t,3H,J＝7.0Hz,C18-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):167.9(C16),164.7(CO),147.2(C4),146.2(C6),141.1(C14),124.0(C15),116.9(C3),106.9(C5),62.1(C17),49.4(C11或C12),48.7(C7),48.2(C11或C12),31.6(C10),24.7(C8),22.6(C9),13.2(C18)；HRMS(ESI+):计算值C16H21N2O3：289.1547，实测值[M+H+-HCl]+：289.1561。
实施例37a——N-Boc-4-(E-(2-苯乙烯基))野靛碱(113)
向N-Boc-4-溴代-野靛碱61(369mg，1.0mmo)和Pd2(dba)3(12mg，2.5mol％)在无水二噁烷(5.0mL)中的混合物中加入Cy2NMe(0.2mL，1.1mmol)、P(t-Bu)3(0.1M在二噁烷中，0.50mL，5mol％)和苯乙烯(0.2mL，2.0mmol)。在氮气下于室温搅拌混合物24h。再次加入Pd2(dba)3(12mg，2.5mol％)、P(t-Bu)3(0.1M在二噁烷中，0.5mL，5mol％)和苯乙烯(0.2mL，2.0mmol)，并再搅拌混合物24h。将混合物通过过滤，用EtOAc洗涤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(97:3)]纯化以得到113(373mg，95％)为浅黄色泡沫。该产物在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.19[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):7.49-7.47(m,2H,C17-H,C21-H),7.36-7.25(m,3H,C18-H,C19-H,C20-H),7.11(d,1H,J＝16.0Hz,C15-H),6.81(s,1H,C14-H),6.43(s,1H,C3-H),6.28(s,1H,C5-H),4.39-4.13(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.80(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.12-2.92(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.39(s,1H,C8-H),2.00-1.91(m,2H,C9-H),1.37-1.17(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):163.8(CO),154.6/154.3(CO Boc,旋转异构体),148.5/148.1(C6,旋转异构体),147.0/146.7(C4,旋转异构体),136.1(C16),133.4/133.3(C15,旋转异构体),128.8(C18,C20),128.7(C19),127.0(C17,C21),126.0(C14),114.6(C3),103.1/102.3(C5,旋转异构体),80.3/79.7(q Boc,旋转异构体),51.8/50.6/50.5/49.3(C11,C12,旋转异构体),48.7(C7),35.0(C10),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.3(C9)；HRMS(ESI+)计算值C24H29N2O3：393.2173，实测值[M+H]+：393.2173,计算值C24H28N2NaO3：415.1992，实测值[M+Na]+：415.1991。
实施例37b——(+)4-(E-(2-苯乙烯基))野靛碱盐酸盐(114)
按照一般过程B，113(0.88mmol)得到114(259mg，89％)为灰白色固体。
mp:>200℃,灰白色固体；[α]D 26＝+90[c 0.5,MeOH]；FTIR νmax/cm-1(净):2925,2713,2606,1629,1553；1H NMR(400MHz,D2O,δH):7.26-7.16(m,5H,C17-H,C18-H,C19-H),6.99(d,1H,J＝16.5Hz,C15-H),6.59(d,1H,J＝16.5Hz,C14-H),6.51(s,1H,C3-H),6.23(s,1H,C5-H),3.87(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.54(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.31-3.16(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.56(s,1H,C8-H),1.91(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.67(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):164.1(CO),149.8(C16),146.3(C6),135.4(C15),135.3(C14),129.2(C19),128.8(C18,C20),127.2(C17,C21),124.3(C4),113.1(C3),107.7(C5),49.5(C11或C12),48.5(C7),48.1(C11或C12),31.4(C10),24.6(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C19H21N2O：293.1648，实测值[M+H-HCl]+：293.1655。
实施例38a——N-Boc 4-(1-(4-苯基)-NH-1,2,3-三唑基)野靛碱(134)
向N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.00mmol)、NaN3(130mg，2.0mmol)、抗坏血酸钠(20mg，10mol％)和CuI(19mg，10mol％)在EtOH/H2O(7:3)(5.0mL)中的混合物中加入DMEDA(22μL，20mol％)，然后加入苯乙炔(132μL，1.2mmol)。在氮气下于50℃搅拌混合物24h。将混合物冷却至室温，用NH4OH溶液(20mL，15％水溶液)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质(基于1H NMR为86-93％转化)通过在硅胶上的快速柱色谱法[EtOAc然后DCM/MeOH/NH4OH(97:3:0.1)]纯化以得到134(214mg，49％)为灰白色固体，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.11[EtOAc]；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH):8.22(s,1H,C14-H),7.89(d,2H,J＝7.0Hz,C17-H,C21-H),7.47-7.44(m,2H,C18-H,C20-H),7.39-7.36(m,1H,C19-H),6.91(s,1H,C3-H),6.70(s,1H,C5-H),4.39-4.20(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.87(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.15-3.00(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.47(s,1H,C8-H),2.06-1.98(m,2H,C9-H),1.34-1.19(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):163.3(CO),154.6(CO Boc),152.0/151.5(C6,旋转异构体),149.0(C15),145.0(C4),129.7(C16),129.1(C18,C20),128.9(C19),126.1(C17,C21),116.9(C14),103.8(C5),98.3/97.8(C3,旋转异构体),80.7/80.1(q Boc,旋转异构体),51.6/50.8/50.3/49.4(C11,C12,旋转异构体),49.3(C7),35.5(C10),28.2(3C,Boc),27.5(C8),26.1(C9)；HRMS(ESI+):计算值C24H27N5NaO3：456.2006，实测值[M+Na]+：456.1993。
实施例38b——(+)4-(1-(4-苯基)-NH-1,2,3-三唑基)野靛碱二盐酸盐(135)
按照一般过程B，N-Boc-4-((4-苯基)-NH-1,2,3,三唑)-野靛碱134(0.46mmol)得到135(151mg，81％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 22＝+36[c 0.5,水]；FTIRνmax/cm-1(净):3436,3034,2565,1656,1563；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δH):9.50(s,1H,C14-H),8.58(s,1H,NH),7.94(d,2H,J＝7.5Hz,C17-H,C21-H),7.50(app t,2H,J＝7.5Hz,C18-H,C20-H),7.40(app t,1H,J＝7.5Hz,C19-H),7.10(d,1H,J＝2.5Hz,C3-H),6.93(d,1H,J＝2.5Hz,C5-H),4.01(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.85(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.46(s,1H,C10-H),3.35-3.16(m,4H,C11-H,C12-H),2.67(s,1H,C8-H),2.07(d,1H,J＝13.0Hz,C9-H),1.94(d,1H,J＝13.0Hz,C9-H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δC):162.7(CO),150.2(C4),147.8(C15),144.4(C6),129.7(C19),129.1(C18,C20),128.6(C16),125.5(C17,C21),119.5(C14),103.8(C5),97.6(C3),48.4(C11或C12),48.1(C7),47.4(C11或C12),31.6(C10),24.5(C8),22.7(C9)；HRMS(ESI+):计算值C19H20N5O：334.1662，实测值[M+H+-2HCl]+：334.1676；计算值C19H19N5NaO：356.1482，实测值[M+Na-2HCl]+：356.1503。
实施例39a——N-Boc 4-(1,2,3-三唑-1-基)新戊酸甲酯)野靛碱(131)
向N-Boc-4-(乙炔)-野靛碱126(544mg，1.73mmol)在tBuOH/H2O(1:1)(8.6mL)的混合物中的溶液中，依次加入新戊酸叠氮甲基酯(0.3mL，2.08mmol)、CuSO4·5H2O(22mg，5mol％)和抗坏血酸钠(102mg，30mol％)。将混合物在室温下搅拌48h。将混合物用NH4OH(10mL，15％水溶液)稀释，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH(95:5:0.1)]纯化以得到131(722mg，89％)为具有极少量杂质的浅黄色油，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
Rf:0.08[DCM/MeOH(5％MeOH)]；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.07(s,1H,C15-H),6.78-6.72(m,2H,C3-H,C5-H),6.26(s,2H,C16-H),4.37-4.16(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.84(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.08-2.95(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.43(s,1H,C8-H),2.02-1.94(m,2H,C9-H),1.32-1.13(m,18H,Boc,C19-H)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):178.0(C17),163.5(CO),154.7/154.5(CO Boc,旋转异构体),150.1/149.5(C4,旋转异构体),145.5(C14),140.1/139.9(C6,旋转异构体),123.2/123.0(C15,旋转异构体),112.4(C3),103.5/102.9(C5,旋转异构体),80.5/79.9(q Boc,旋转异构体),69.9(C16),51.7/50.8/50.4/49.4(C11,C12,旋转异构体),49.0(C7),38.9(C18),35.1(C10),28.2(3C,Boc),27.7(C8),26.9(3C,C19),26.3(C9)；HRMS(ESI+):计算值C24H34N5O5：472.2554，实测值[M+H]+：472.2551；计算值C24H33N5NaO5：494.2374，实测值[M+Na]+：494.2371。
实施例39b——N-Boc4-(NH-1,2,3-三唑基))-野靛碱(132)
向N-Boc-4-(1,2,3-三唑-1-基)新戊酸甲酯)-野靛碱131(688mg，1.46mmol)在MeOH(3.2mL)中的溶液中加入NaOH(3.2mL，1M水溶液)。将混合物在室温下搅拌12h。将混合物用HCl(3.2mL，1M水溶液)中和，用水(30mL)稀释并用EtOAc(5×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH/NH4OH:(97:3:0.1)]纯化以得到132(461mg，88％)为灰白色固体。
Rf:0.32[DCM/MeOH(10％MeOH)]；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.01-7.82(m,1H,C15-H),7.03-6.92(m,1H,C3-H),6.77(s,1H,C5-H),4.39-4.15(m,3H,C7-Ha,C11-H,C12-H),3.91(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.15-2.99(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.47(s,1H,C8-H),2.06-1.97(m,2H,C9-H),1.36-1.14(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):164.0(CO),155.0/154.7(CO Boc,旋转异构体),149.9/149.1(C4,旋转异构体),143.6(C14),141.2(C6),128.7/128.3(C15,旋转异构体),112.4(C3),104.7/104.2(C5,旋转异构体),81.3/80.1(q Boc,旋转异构体),51.8/50.9/50.8/49.5(C11,C12,旋转异构体),49.2(C7),35.2(C10),28.2(3C,Boc),27.3(C8),26.3(C9)；HRMS(ESI+):计算值C18H24N5O3：358.1874，实测值[M+H]+：358.1874；计算值C18H23N5NaO3：380.1693，实测值[M+Na]+：380.1703。
实施例39c——(+)4-(NH-1,2,3-三唑基))野靛碱二盐酸盐133(A)
按照一般过程A，将N-Boc-4-(NH-1,2,3-三唑)-野靛碱132(1.22mmol)去保护并转化为HCl盐，使用一般过程A得到133(352mg，87％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 22＝+32[c 0.5,水]；FTIRνmax/cm-1(净):3094,2905,2723,2396,1651,1552；1H NMR(400MHz,D2O,δH):8.19(s,1H,C15H),6.81(d,1H,J＝1.5Hz,C3-H),6.68(d,1H,J＝1.5Hz,C5-H),4.13(d,1H,J＝15.5Hz,C7-Ha),3.90(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz,C7-Hb),3.54-3.38(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.83(s,1H,C8-H),2.16(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),2.05(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):164.2(CO),147.9(C6),142.1(C14),141.5(C4),125.4(C15),111.2(C5),107.0(C3),49.3(C11或C12),48.7(C7),48.2(C11或C12),31.6(C10),24.7(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C13H16N5O：258.1349，实测值[M+H+-2HCl]+：258.1342；计算值C13H15N5NaO：280.1169，实测值[M+Na-2HCl]+：280.1163。
实施例40——(+)4-(N-乙基氨基)野靛碱(87)
在密封管中将N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)和铜(7mg，10mol％)在EtNH2(2.0mL，2.0M在THF中)中的混合物在水(1mL)中于100℃下搅拌24h。将混合物冷却并用DCM(5×10mL)萃取。将合并的有机层MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(6％MeOH)]纯化以得到87(102mg，42％)为灰白色固体。
Mp:≥200℃；[α]D 23＝+50[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3269,2901,2868,1639,1532；1H NMR(500MHz,D2O,δH):5.92(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),5.54(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),3.92(d,1H,J＝15.0Hz,C7-H),3.79(dd,1H,J＝6.0,15.0Hz,C7-H),3.13(q,2H,J＝7.5Hz,CH2),3.06-2.90(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.33(s,1H,C8-H),1.98(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.91(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.10(t,3H,J＝7.5Hz,CH3)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):165.3(CO),157.1(C4),150.7(C6),99.5(C3),89.4(C5),52.0,50.8(C11,C12),48.9(C7),36.8(CH2),34.5(C10),26.8(C8),24.9(C9),13.0(CH3)；HRMS(ESI+):计算值C13H20N3O：234.1601，实测值[M+H]+：234.1609。
实施例41——(+)4-(N-异丙基氨基)野靛碱88
将N-Boc-4-溴-野靛碱61(369mg，1.0mmol)和铜(7mg，10mol％)在40％iPrH2水溶液(2.0mL)中的混合物在密封管中于100℃下搅拌24h。将混合物冷却并用DCM(5×10mL)萃取。将合并的有机层Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(6％MeOH)]纯化以得到88(88mg，33％)为灰白色固体。
Mp:≥200℃；[α]D 24＝+50[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2969,1639,1535,1276；1H NMR(500MHz,MeOD,δH):5.76(d,J＝2.5Hz,1H,C3-H),5.46(d,J＝2.5Hz,1H,C5-H),3.97(d,J＝15.0Hz,1H,C7-H),3.79(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H,C7-H),3.57(hept,J＝6.5Hz,1H,C13-H),3.07-2.92(m,4H,C11-H C12-H),2.83(s,1H,C10-H),2.27(s,1H,C8-H),1.95(m,2H,C9-H),1.20(dd,J＝6.5,2.0Hz,6H,C14-H)；13C NMR(125MHz,MeOD,δC):165.5(CO),155.7(C4),149.7(C6),98.7(C3),89.1(C5),52.7,51.6(C11C12),48.5(C7),43.1(C13),35.1(C10),27.6(C8),25.6(C9),21.0(2C,C14)；HRMS(ESI+):计算值C14H22N3O：248.1757，实测值[M+H+-HCl]+：248.1766。
实施例42a——N-Boc 4-氰基野靛碱(139)
向Schlenk管中注入N-Boc-4-溴-野靛碱61(1.85g，5.00mmol)、Pd((PPh3)4)(230mg，0.20mmol)和氰化锌(350mg，3.00mmol)，并置于氮气中。加入DMF(6.2mL)并在80℃下加热反应混合物18h。将反应混合物冷却并在真空下去除溶剂。通过快速柱色谱法[DCM:MeOH(1％MeOH)]纯化粗反应混合物以得到139(1.6g，99％)为无色固体。
Rf:0.7[DCM/MeOH(4％MeOH)]；mp:153-156℃,无色粉末(甲苯)；FTIRνmax/cm-1(净):2973,2233(弱峰为共轭的，CN带)，1658,1572；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH,52.0℃):6.74(s,1H,C3-H),6.18(s,1H,C5-H),4.42-4.07(m,3H,C11-H,C12-H,C7-H),3.81(dd,1H,J＝6.5,16.0Hz,C7-H),3.19-2.91(m,3H,C11-H,C12-H,C10-H),2.48(s,1H,C8-H),1.98(s,2H,C9-H),1.38-1.17(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC,52.0℃):161.3(CO),154.1(C4),151.7(C6),121.9(C3),115.9(CN),104.3(C5),80.5(q Boc),50.1,49.8(C11,C12),49.2(C7),34.8(C10),28.4(3C,Boc),27.4(C8),25.8(C9).(未观察到Boc基团的羰基碳)；HRMS(ESI+):计算值C17H21N3NaO：338.1475，实测值[M+Na]+：338.1467。
实施例43——(-)4-氰基野靛碱(140)
在schlenk烧瓶中，将N-Boc-4-氰基-野靛碱139(140mg，0.46mmol)溶解于DCM(3.0mL，0.1M)中，并加入TFA(0.3mL，10当量)。在室温下搅拌溶液16h。加入水(10mL)并用DCM(3×20mL)洗涤水相。加入氨(10mL，15％水溶液)，并用DCM(4×20mL)萃取水相。将合并的有机层MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到140(86mg，86％)为无色固体。
mp:161-163℃,无色针状物(甲苯)；[α]D 23＝-53[c 0.66,MeOH]；(FTIRνmax/cm-1(净):2233(弱峰为共轭的，CN带)，1649,1581；1H NMR(500MHz,MeOD,δH):6.87(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.59(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.19(d,1H,J＝16.0Hz,C7-H),4.01(dd,1H,J＝16.0,7.0Hz,C7-H),3.52-3.35(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.78(s,1H,C8-H),2.18(d,1H,J＝14.0Hz,C9-H),2.10(d,1H,J＝14.0Hz,C9-H)；13C NMR(125MHz,MeOD,δC):161.6(C2),154.1(C6),122.7(C4),121.4(C3),116.4(C13),104.1(C5),53.7,52.9(C11,C12),50.4(C7),35.7(C10),27.5(C8),25.9(C9)；HRMS(ESI+):计算值C12H14N3O：216.1131，实测值[M+H]+：216.1129。
实施例44a——N-Boc-4-(羧基酰氨基)野靛碱(141)
向N-Boc-4-氰基-野靛碱139(320mg，1.0mmol)在EtOH/water(5mL)的等摩尔混合物中的溶液中加入NaBH4(33mg，0.75mmol)，并在75℃下搅拌反应混合物18h。将反应混合物冷却至室温，并用水(5mL)淬灭。在真空中去除乙醇。然后，用DCM(3×15mL)萃取水相，并将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(从2％至4％MeOH)]纯化粗反应混合物得到141(150mg，46％)为无色固体，将其从甲苯中重结晶。
Rf:0.43[DCM/MeOH(4％MeOH)]；mp:>200℃,无色粉末；FTIRνmax/cm-1(净):3317,3148,2974,1690,1639,1562；1H NMR(500MHz,MeOD,δH,52℃):6.83(s,1H,C3-H),6.69(s,1H,C5-H),4.35-4.31(s,1H,C11-H),4.20-4.16(br s,1H,C7-H),4.14(s,1H,C12-H),3.84(dd,1H,J＝6.0,15.0Hz,C7-H),3.27-2.98(m,3H,C10-H C11-H C12-H),2.49(s,1H,C8-H),2.12-1.97(m,2H,C9-H),1.41-1.06(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,MeOD,δC,52℃):167.8(CO酰胺),163.4(CO吡啶酮),154.6(CO Boc),150.8(C6),144.4(C4),114.3(C3),104.6(C5),80.2(q Boc),67.4(C11,C12),49.3(C7),35.2(C10),27.7(C8),26.9(3C,Boc),25.1(C9)；HRMS(ESI+):计算值C17H24N3O4：334.1761，实测值[M+H]+：334.1753；计算值C17H23N3NaO4：356.1581，实测值[M+Na]+：356.1570。
实施例44b——(-)4-(羧基酰氨基)野靛碱盐酸盐(142)
按照一般过程A，N-Boc-4-氨基-野靛碱141(0.44mmol)得到142(90mg，88％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 25＝-2[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):1646,1543；1HNMR(500MHz,MeOD,δH):6.92(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),6.75(d,1H,J＝2.0Hz,C3-H),4.21(d,1H,J＝16.0Hz,C7-H),4.05(dd,1H,J＝16.0,6.5Hz,C7-H),3.53-3.41(m,5H,C11-H,C12-H,C10-H),2.82(s,1H,C8-H),2.20(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),2.12(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H)；13CNMR(125MHz,MeOD,δC):167.7(CO CONH2),164.1(CO),147.4(C4),144.8(C6),115.8(C3),105.3(C5),49.4(C7),32.1(C10),25.2(C8),22.8(C9),(C11和C12在溶剂的信号下)；HRMS(ESI+):计算值C12H16N3O2：234.1237，实测值[M+H-HCl]+：234.1229。
实施例45a——N-Boc 4-(氨甲基)野靛碱(143)
将雷尼镍(0.3mL，水泥浆)加入到N-Boc-4-氰基-野靛碱139(320mg，1.0mmol)和KOH(84mg，1.5mmol)在EtOH(10mL，0.1M)中的溶液中。将反应容器置于真空下并用氢气回充3次，并在室温下搅拌18h。通过过滤反应混合物，并浓缩粗反应混合物。通过快速柱色谱法[DCM:MeOH(10％MeOH)+0.1％氨(35％水溶液)]纯化得到胺143(260mg，82％)为无色固体。
Rf:0.22[DCM:MeOH(10％MeOH)]；mp:157-160℃,无色粉末(甲苯)；FTIRνmax/cm-1(净):2928,1673,1644,1542；1H NMR(500MHz,MeOD,δH,52℃):6.40(s,1H,C3-H),6.34(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.27(s,1H,C11-H),4.16(s,1H,C12-H),4.12(s,1H,C7-H),3.30(dd,1H,J＝6.0,15.0Hz,C7-H),3.67(s,2H,C13-H),3.22-3.04(m,3H,C11-H,C12-H,C10-H),2.45(s,1H,C8-H),2.08-1.99(m,2H,C9-H),1.42-1.11(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,MeOD,δC,52℃):164.3(CO),155.6(CO),154.7(C6),149.3(C4),112.3(C3),106.5(C5),79.97(qBoc),50.3(C11,C12),48.9(C7),44.1(C13),34.9(C10),27.7(C8),27.0(3C,Boc),25.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C17H25N3O3：319.1896，实测值[M+H]+：320.1958,计算值C17H24N3NaO3：342.1794，实测值[M+Na]+：342.1783。
实施例45b——(-)4-(氨甲基)野靛碱二盐酸盐(144)
按照一般过程A，将N-Boc-4-甲氨基-野靛碱143(0.76mmol)转换成HCl盐得到144(150mg，89％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 26＝-46[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2789,1653,1518；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.50(s,1H,C3-H),6.46(s,1H,C5-H),4.07(d,1H,J＝16.0Hz,C7-H),4.02(s,2H,C13-H),3.94(dd,1H,J＝16.0,6.5Hz,C7-H),3.45-3.29(m,5H,C11-H,C12-H,C8-H),2.75(s,1H,C10-H),2.06(d,1H,J＝13.6Hz,C9-H),2.00(d,1H,J＝13.6Hz,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):164.6(CO),148.0(C4),16.9(C6),115.4(C3),108.5(C5),48.7(C7),49.3,48.2(C11,C12),41.2(C13),31.5(C8),24.8(C10),22.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C12H18N3O：220.1444，实测值[M+H-HCl]+：220.1441。
实施例46a——N-Boc 4-(N-Boc氨甲基)野靛碱
向N-Boc-4-氨甲基-野靛碱143(264mg，0.83mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入Boc2O(0.2mL，0.91mmol)和三乙胺(0.16mL，1.16mmol)，并在室温下搅拌反应混合物18h。然后，加入水(15mL)并用DCM(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM:MeOH(3％MeOH)]纯化得到N-Boc-4-(N-Boc-氨甲基)-野靛碱(280mg，82％)为无色油。
FTIRνmax/cm-1(净):3316,2975,1683,1653,1546,1423；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH,52℃):6.33(s,1H,C3-H),5.98(d,1H,J＝2.0Hz,C5-H),4.82(s,1H,NH),4.36-4.07(m,5H,C7-H,C11-H,C12-H,C13-H),3.81(dd,1H,J＝5.5,15.5Hz,C7-H),3.10-2.94(m,3H,C11-H,C12-H,C10-H),2.41(s,1H,C8-H),1.99(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.92(d,1H,J＝13.5Hz,C9-H),1.46(s,9H,Boc),1.38-1.23(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC,52℃):166.4(CO),155.8(CO Boc),154.5(CO Boc),150.9(C6),148.7(C4),113.8(C3),104.4(C5),79.6(2C,q Boc),50.8,50.5(C11,C12),48.7(C7),43.5(C13),35.0(C10),28.3,28.0(6C,Boc),27.6(C8),26.3(C9)；HRMS(ESI+):计算值C22H34N3O5：420.2492，实测值[M+H]+：420.2490。
实施例46b——(-)4-((N-甲基)氨甲基)野靛碱(152)
向N-Boc-4-(N-Boc-氨甲基)-野靛碱(255mg，0.61mmol)在THF(6.0mL)中的溶液中加入NaH(17mg，0.70mmol，60％分散油)，并搅拌溶液30min。加入碘甲烷(0.05mL，0.70mmol)并在室温下搅拌反应混合物18h。粗物质在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分层，并用EtOAc(3×10mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用一般过程A将得到的化合物去保护并转化成其HCl盐，得到152(89mg，65％)为无色固体。
mp:>200℃；FTIRνmax/cm-1(净):2728,1651,1548；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.57(s,1H,C3-H),6.51(s,1H,C5-H),4.14-4.05(m,3H,C7-H,CH2),3.97(dd,J＝6.0,15.5Hz,1H,C7-H),3.50-3.31(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.79(s,1H,C10-H),2.70(s,3H,NHMe),2.13-2.00(m,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):164.5(CO),148.3(C6),145.0(C4),117.2(C3),109.1(C5),50.4(CH2),49.4,48.1(C11,C12),48.7(C7),32.6(NHMe),31.7(C10),24.8(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C13H20N3O：234.1601，实测值[M+H-HCl]+：234.1595。
实施例47a——(1R,5R)-10-(羟甲基)-8-氧亚基-1,5,6,8,-四氢-2H-1,5-亚甲基吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3(4H)-羧酸叔丁酯(153)
将N-Boc-4-氰基-野靛碱139(200mg，0.63mmol)溶解于以(2:1:1)比例的吡啶、乙酸和水的混合物中，并加入NaH2PO2(340mg，3.27mmol)和Ni Raney(1.0mL，水泥浆)。在50℃下搅拌反应混合物6h。将溶液通过过滤并浓缩。粗物质在水(15mL)和DCM(15mL)之间分层，并用DCM(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法[DCM/MeOH(4％MeOH)]纯化粗反应混合物以得到153(170mg，86％)为无色浅黄色固体。
Rf:0.10[DCM/MeOH(4％MeOH)]；mp:75-78℃,淡黄色固体(甲苯)；FTIR νmax/cm-1(净):2928,1651,1543,1423；1H NMR(500MHz,MeOD,δH,52℃):6.44(s,2H,C3-H),6.39(d,2H,J＝2.0Hz,C5-H),4.31(m,6H,C11-H,C12-H,NH),4.15(d,2H,J＝15.0Hz,C7-H),3.80(dd,2H,J＝15.0,6.5Hz,C7-H),3.64(s,4H,C14-H),3.13(s,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.45(s,2H,C8-H),2.05(m,4H,C9-H),1.28(s,18H,Boc)；13C NMR(125MHz,MeOD,δC,52℃):164.1(2x CO),157.7(2x CO),153.3(2x C4),149.7(2x C6),113.6(2x C3),107.3(2x C5),80.0(2x q Boc),50.8,50.7(4x C11,C12),50.6(2x C14),48.8(2x C7),35.0(2x C10),27.7(2x C8),27.0(6x C Boc),25.4(2x C9)；HRMS(ESI+):计算值C34H48N5O6：622.3605，实测值[M+H]+：622.3591,计算值C34H46NaN5O6：644.3424，实测值[M+Na]+：644.3412。
实施例47b——胺双(野靛碱)衍生物(154)
按照一般过程A，(1R,5R)-10-(羟甲基)-8-氧亚基-1,5,6,8,-四氢-2H-1,5-亚甲基-吡啶并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-3(4H)-羧酸叔丁酯153(0.53mmol)得到154(113mg，97％)为无色固体。
mp:>200℃；无色固体；[α]D 23＝+116[c 0.18,DMF]；FTIRνmax/cm-1(净):2955,2590,1654,1584,1547,1099,857；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.47(s,2H,C3-H),6.44(s,2H,C5-H),4.07(s,4H,C13-H),4.00(d,J＝15.0Hz,2H,C7-H),3.86(dd,J＝15.0,6.65Hz,2H,C7-H),3.40-3.20(m,10H,C11-H C12-H C10-H),2.69(s,2H,C8-H),1.98(d,J＝14.5Hz,2H,C9-H),1.94(d,J＝14.5Hz,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):164.6(2x CO),148.5(2x C4),144.6(2x C6),117.5(2x C3),109.2(2x C5),49.4,48.2(2x C11,2x C12),49.1,48.8(2xC7,2x C13),31.6(2x C10),24.7(2x C8),22.5(2x C9)；HRMS(ESI+):计算值C24H32N5O2：422.2550，实测值[M+H]+：422.2544。
实施例48——甲氨基双(野靛碱)衍生物(156)
向153(200mg，0.32mmol)在MeOH/THF的等摩尔混合物(3mL)中的溶液中加入甲醛(0.14mL，6当量，37％水溶液)，然后加入NaCNBH3(74mg，3.5当量)，并搅拌反应混合物24h。浓缩溶液且粗物质在氨(20mL，15％水溶液)和DCM(20mL)之间分层，并用DCM(3×20mL)萃取水相。将合并的有机层MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(3％MeOH)]纯化得到对应的N-Boc保护的双(野靛碱)衍生物(160mg，82％)为无色固体。使用一般过程B进行随后的去保护和转化成HCl盐，得到156(89mg，87％)为无色固体。
mp:>200℃；无色固体；[α]D 23＝-30[c 0.3,水]；FTIRνmax/cm-1(净):3341,1655,1548,1455；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.67(s,2H,C3-H,C3′-H)),6.65(s,2H,C5-H,C5′-H),4.35(s,4H,C13-H,C13-H),4.18(d,2H,J＝15.0Hz,C7-H,C7′-H),4.04(dd,2H,J＝6.0,15.0Hz,C7-H,C7′-H),3.60-3.40(m,10H,C10-H,C10′-H,C11-H,C11′-H,C12-H,C12′-H),2.93(s,3H,NMe),2.89(s,2H,C8-H,C8′-H),2.23-2.06(m,4H,C9-H,C9′-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):161.9(CO,CO′),146.5(C4,C4′),140.6(C6,C6′),117.1(C3,C3′),107.9(C5,C5′),56.2(C13,C13′),47.0,46.6(C11,C11′,C12,C12′),45.9(C7,C7′),38.7(CNMe),29.4(C10,C10′),22.5(C8,C8′),20.2(C9,C9′)；HRMS(ESI+):计算值C25H34N5O2：436.2707，实测值[M+H]+：436.2692。
实施例49——(-)4-四唑野靛碱二盐酸盐(149)
向Schlenk烧瓶中注入N-Boc-4-氰基-野靛碱139(240mg，0.75mmol)、溴化锌(170mg，0.75mmol)和叠氮化钠(58mg，0.90mmol)，并置于氮气中。加入水(2.5mL，0.3M)和异丙醇(0.8mL，1.0M)，并将反应混合物在60℃下加热18h。在真空下去除溶剂，并将残留物溶解于DCM(20mL)中并倒入水(20mL)中。将混合物用HCl(0.1M水溶液)酸化至pH≈4-5，并用DCM(3×20mL)洗涤。将水相酸化至pH≈1，并用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂。使用一般过程A将产物转化成HCl盐，得到149(102mg，53％)为无色固体。
mp:>200℃,无色固体；[α]D 23＝-23[c 0.13,DMF]；FTIRνmax/cm-1(净):3005,2807,1653,1565；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.47(s,1H,C3-H),6.44(s,1H,C5-H),4.07(s,2H,C13-H),4.00(d,J＝15.0Hz,1H,C7-H),3.86(dd,J＝15.0,6.65Hz,1H,C7-H),3.40-3.20(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.69(s,1H,C8-H),1.98(d,J＝14.5Hz,1H,C9-H),1.94(d,J＝14.5Hz,1H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):164.6(CO),155.9(C4),148.7(C6),137.3(C13),114.4(C3),106.7(C5),49.4,48.2(C11,C12),48.8(C7),31.7(C10),24.8(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C12H15N6O：259.1301，实测值[M+H-2HCl]+：259.1301。
实施例50——N-Boc-4-(二甲氨基)甲基-野靛碱和4-(二甲氨基)甲基-(-)-野靛碱二盐酸盐(151)
向胺143(320mg，1.0mmol)杂在THF/水(12mL)的等摩尔混合物中的溶液中连续地加入甲醛(480mg，6当量，35％水溶液)和NaCNBH3(219mg，3.5当量)。在室温下搅拌反应混合物18h。用10mL水淬灭反应物并用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机层MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(1％MeOH)]纯化以得到产物为绿色油(207mg，60％)。
N-Boc4-((二甲氨基)甲基)野靛碱的数据：FTIRνmax/cm-1(净):2973,2866,1680,1650,1545；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):6.35(s,1H,C3-H),6.20(s,1H,C5-H),4.44-4.08(m,3H,C11-H,C12-H,C7-H)；3.84(dd,1H,J＝15.0,6.0Hz,C7-H),3.29(s,1H,C13-H),3.20(s,1H,C13-H),3.13-2.91(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.41(s,1H,C8-H),2.27(s,6H,NMe2),2.03-1.90(m,2H,C9-H),1.41-1.15(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):163.5(CO),154.4(C4),150.6/148.4(C6旋转异构体),116.1(C3),106.5/105.5(C5旋转异构体),80.3/79.7(q Boc旋转异构体),63.2(C13),51.6/50.5/49.3(C11,C12旋转异构体),48.8(C7),45.5(2C,NMe2),34.8(C10),28.0(3C,Boc),27.5(C8),26.2(C9)(未发现Boc基团的羰基碳)；HRMS(ESI+):计算值C19H30N3O3：348.2282，实测值[M+H]+：348.2281。
按照一般过程A，N-Boc-4-(二甲氨基)甲基-野靛碱(0.60mmol)得到151(120mg，81％)为无色固体，其在空气中暴露数天后变为粘性油。
4-((二甲氨基)甲基-野靛碱的数据：mp:>200℃,无色泡沫；[α]D 26＝-46[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2948,1656,1549,1457；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.70(d,J＝1.5Hz,1H,C3-H),6.62(d,J＝1.5Hz,1H,C5-H),4.24(s,2H,C13-H),4.19(d,J＝15.0Hz,1H,C7-H),4.06(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H,C7-H),3.58-3.39(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.92(s,6H,NMe2),2.88(s,1H,C8-H),2.15(m,2H,C9-H)；13C NMR(MHz,D2O,δC):164.5(CO),148.6(C6),143.2(C4),118.9(C3),109.7(C5),59.1(C13),49.3,48.7(C11,C12),48.1(C7),42.7(2C,NMe2),31.5(C10),24.7(C8),22.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C14H22N3O：248.1757，实测值[M+H-HCl]+：248.1755。
实施例51——(-)4-((三甲基铵)甲基)野靛碱碘盐(150)
向胺143(220mg，0.63mmol)在EtOH(6.3mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.1mL，1.3当量)，并在60℃下搅拌反应物18h。浓缩溶液。使用一般过程A进行去保护和转化成HCl盐，得到150(80mg，42％)为灰绿色无定形固体。
Mp:≥200℃；[α]D 23＝-65[c 1.3,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):1656,1551,1479；1HNMR(500MHz,D2O,δH):6.77(s,1H,C3-H),6.70(s,1H,C5-H),4.42(s,2H,C13-H),4.20(d,J＝15.0Hz,1H,C7-H),4.09(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H,C7-H),3.60-3.41(m,5H,C10-H C11-HC12-H),3.19(s,9H,NMe3),2.89(s,1H,C8-H),2.20(d,J＝14.0Hz,1H,C9-H),2.12(d,J＝14.0Hz,1H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):164.3(CO),148.4(C4),140.8(C6),121.9(C3),111.7(C5),67.5(C13),53.2(3C,NMe3),49.4,48.2(C11,C12),48.8(C7),31.6(C10),24.7(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C15H24N3O：262.1913，实测值[M+H+-HCl-Cl-]：262.1924。
实施例52——(-)4-(N-乙酰基)氨甲基)野靛碱(148)
将胺143(310mg，1.0mmol)溶解于乙酸异丙烯酯(0.33mL，3当量)中，并在室温下搅拌24h。然后，浓缩反应物。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(3％MeOH)]纯化以得到产物(330mg，92％)为无色固体。使用一般过程A进行去保护和转化，得到148(237mg，80％)为无色泡沫。
mp:>200℃，无色泡沫；[α]D 23＝-20[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):2197(w),1678,1640,1571,1468；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.54-6.44(m,2H,C3-H,C5-H),4.29(s,2H,C13-H),4.17(d,J＝15.0Hz,1H,C7-H),4.04(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H,C7-H),3.55-3.38(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.83(s,1H,C8-H),2.18-2.05(m,5H,C9-H C16-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):174.6(C14),164.7(CO),153.3(C4),146.9(C6),112.3(C3),108.7(C5),49.5,48.2(C11,C12),48.6(C7),41.7(C13),31.5(C10),24.8(C8),22.60(C9),21.7(C15)；HRMS(ESI+):计算值C14H20N3O：262.1550，实测值[M+H-HCl]+：262.1543。
实施例53——N-Boc 4-(4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)野靛碱(89)
将溴化物61(180mg，0.5mmol)、Cu2O(8mg，0.1当量)和1-Z-哌嗪(0.5mL，2.5mmol)在水(1.0mL)中的溶液在密封管中于100℃下搅拌18h。冷却反应物并用EtOAc(3×25mL)萃取残留物。将合并的有机层MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗反应混合物通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(2％MeOH)]纯化以得到89为无色固体(220mg，89％)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.37-7.30(m,5H,Ar),5.74(d,J＝2.5Hz,1H,C3-H),5.64(s,1H,C5-H),5.16(s,2H,CH2-Ph),4.39-4.06(m,3H,C7-H,C11-H,C12-H),3.77(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H,C7-H),3.60(m,4H,C13-H),3.27(m,4H,C14-H),3.01(m,2H,C11-H C12-H),2.87(s,1H,C10-H),2.35(s,1H,C8-H),1.97(d,J＝12.5Hz,1H,C9-H),1.89(d,J＝12.5Hz,1H,C9-H),1.40-1.18(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):164.3(CO),156.4(CO),155.1(CO),154.6(C4),148.3(C6),136.4(Ar),128.5(2C,Ar),128.1(Ar),127.9(2C,Ar),96.4(C3),95.0(C5),80.1(q Boc),67.7(CH2-Ph),50.6,50.5(C11,C12),47.9(C7),46.1(2C,C13),43.1(2C,C14),35.4(C10),28.1(3C,Boc),27.7(C8),26.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C28H37N4O5：509.2758，实测值[M+H]+：509.2733。
实施例54——N-Boc 4-(哌嗪-1-基)野靛碱
将89(160mg，0.32mmol)在甲醇(5mL)中的溶液置于氮气下，并加入活性炭载钯10wt％(5mg，0.1当量)。将容器置于真空中并用氢气回充三次，并搅拌18h。通过过滤反应混合物并浓缩溶剂，得到哌嗪基衍生物(85mg，71％)为无色固体，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):5.85(s,1H,C3-H),5.72(s,1H,C5-H),5.49(br,1H,NH),4.33-4.01(m,3H,C7-H,C11-H,C12-H),3.74(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H,C7-H),3.55(s,4H,C13-H),3.19(s,4H,C14-H),3.07-2.94(m,2H,C11-H,C12-H),2.92(s,1H,C10-H),2.36(s,1H,C8-H),1.96(d,J＝13.5Hz,1H,C9-H),1.89(d,J＝13.5Hz,1H,C9-H)；1.38-1.19(s,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):164.6(CO),156.4(CO),154.5(C4),148.8(C6),96.9(C3),95.0(C5),80.0(q Boc),50.6,50.5(C11,C12),48.2(C7),44.7(2C,C13),43.6(2C,C14),35.2(C10),28.1(3C,Boc),27.5(C8),26.4(C9)；HRMS(ESI+):计算值C20H31N4O3：375.2391，实测值[M+H]+：375.2383。
实施例55——(+)4-(N-哌嗪基)野靛碱三盐酸盐(90)
将N-Boc 4-N-(N’-Cbz)-哌嗪-野靛碱(323mg，0.64mmol)在MeOH(6.4mL)中的溶液置于氮气中，并加入Pd/C(10wt％)(6.5mg，0.1当量)。将容器置于真空下并用氢气回充三次，并搅拌24h。将混合物通过过滤并在真空下浓缩。使用一般过程A进行去保护和转化成其HCl盐，得到90(237mg，96％)为无色固体。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 25＝+52[c 1.0,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3374,2924,2712,2585,2451,1638,1538；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.55(s,1H,C3-H),4.10(d,J＝15.0Hz,1H,C7-Ha),3.98(dd,J＝6.5,15.0Hz,1H,C7-Hb),3.69-3.66(m,4H,C14-H),3.47-3.26(m,9H,C10-H,C11-H,C12-H,C13-H),2.70(s,1H,C8-H),2.07-1.96(m,2H,C9-H),C5-H由于氘交换而未检测到；13C NMR(100MHz,D2O,δC):162.1(CO),157.2(C4),148.1(C6),102.4(C3),92.2-91.7(m,C5),49.2(C11或C12),48.8(C7),48.1(C11或C12),42.7(2C,C13),42.5(2C,C14),31.7(C10),24.5(C8),22.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C15H23N4O：275.1866，实测值[M+H-3HCl]+：275.1868。
实施例56a——N-Boc 3-(三氟甲基)-4-溴代野靛碱161
将N-Boc 4-溴-野靛碱61(370mg，1.0mmol)在DMSO(3.8mL)H2O(1.6mL)的混合物中的溶液冷却至0℃，并加入三氟甲基磺酸钠(470mg，3.0mmol)。5min期间逐滴加入叔丁基氢过氧化物(0.7mL，70％水溶液)，并允许溶液回温至室温并搅拌24h。在真空下移除溶剂。粗物质在氨(15mL，15％水溶液)和DCM(15mL)之间分层，并用DCM(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[正己烷/EtOAc(1:1)]纯化以得到161(130mg，30％)为无色固体，以及3％的N-Boc-5-CF3-4-溴-野靛碱。[1H NMR：98％(C3-取代的)、2％(C5-取代的；87％转化率)]。
FTIRνmax/cm-1(净):2972,2923,2865,1677,1645,1543；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):6.41(s,1H,C5-H),4.45-4.10(m,3H,C7-H,C11-H,C12-H),3.88-3.76(dd,J＝6.5,15.5Hz,1H,C7-H),3.23-2.91(m,3H,C11-H,C12-H,C10-H),2.48(s,1H,C8-H),1.99(s,2H,C9-H),1.44-1.18(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):158.7(CO),154.5/154.0(CO,旋转异构体),152.2/151.7(C6),135.0/134.7(C4),122.6(q,J＝276Hz,CF3),116.2(q,J＝30Hz,C3),121.3/110.5(C5,旋转异构体),80.9/80.3(q Boc,旋转异构体),51.2/50.4/49.8/49.1(C11,C12,旋转异构体),49.4(C7,旋转异构体),34.7(C10),28.0(3C,Boc),27.2(C8),25.5(C9)；HRMS(ESI+):计算值C17H21BrF3N2O：437.0682，实测值[M+H]+：437.0679。
实施例56b——(-)3-(三氟甲基)-4-溴代野靛碱盐酸盐(162)
按照一般步骤A，溴化物161(0.25mmol)得到162(0.45mg，48％)。
mp:>200℃,无色粉末；[α]D 23＝-19[c 0.20,MeOH]；FTIR νmax/cm-1(净):1651,1543,1130,1076；1H NMR(400MHz,D2O,δH):6.83(s,1H,C5-H),4.04(d,J＝15.5Hz,1H,C7-H),3.89(dd,J＝6.5,15.5Hz,1H,C7-H),3.46-3.28(m,5H,C10-H,C11-H,C12-H),2.76(s,1H,C8-H),2.06(d,J＝13.5Hz,1H,C9-H),2.00(d,J＝13.5Hz,1H,C9-H)；13C NMR(100MHz,D2O,δC):160.7(CO),150.3(C6),136.5(C4),122.4(q,J＝275Hz,CF3),116.2(q,J＝30Hz,C3-H),114.3(C5-H),48.9,48.0(C11,C12),48.8(C7),31.4(C10),24.5(C8),22.1(C9)；HRMS(ESI+):计算值C12H13BrF3N2O：337.0158，实测值[M+H]+：337.0162。
实施例57a——N-Boc 3-溴-4-碘代野靛碱(159)
将N-Boc-4-碘-野靛碱65(120mg，0.286mmol)溶解于THF(6mL，0.05M)中，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(51mg，0.286mmol)。在室温下搅拌反应混合物24h。用水(15mL)稀释反应物，并用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[正己烷/EtOAc(1:1)]纯化以得到159(91mg，65％)，受到N-Boc-5-溴-4-碘-野靛碱污染(以22:3的比例)。
FTIRνmax/cm-1(净):2925,2865,1669,1634,1569；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):6.58(s,1H,C5-H),4.43-4.06(m,3H,C7-H,C11-H,C12-H),3.78(dd,J＝6.5,15.5Hz,1H,C7-H),3.16-2.86(m,3H,C10-H,C11-H,C12-H),2.42(s,1H,C8-H),1.96(m,2H,C9-H),1.40-1.15(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):157.7(CO),156.5(CO),154.6/154.1(C6,旋转异构体),147.7/147.2(C4,旋转异构体),121.4(C3),115.5/114.9(C5,旋转异构体),80.6/80.1(q Boc,旋转异构体),51.8/51.5/50.0/49.4(C11,C12,旋转异构体),50.4(C7,旋转异构体),34.3(C10),28.1(3C,Boc),27.4(C8),25.9(C9),HRMS(ESI+):计算值C16H21BrIN2O3：494.9774，实测值[M+H]+：494.9761。
实施例57b——(+)3-溴-4-碘代野靛碱盐酸盐(160)
按照一般过程A，碘159(0.16mmol)得到160(57mg，81％)；受到5-溴-4-碘-野靛碱污染(比例22:3)。
[α]D 23＝+7[c 0.3,water]；FTIRνmax/cm-1(净):2985,1606,1566,1096；1H NMR(500MHz,DMSO,δH):6.83(s,1H,C5-H),3.92(d,J＝15.5Hz,1H,C7-H),3.79(dd,J＝6.5,15.5Hz,1H,C7-H),3.33-3.12(m,5H,C11-H,C12-H,C10-H),2.62(s,1H,C8-H),1.99(d,J＝13.5Hz,1H,C9-H),1.87(d,J＝13.5Hz,1H,C9-H)；13C NMR(125MHz,DMSO,δC):157.7(CO),147.7(C6),121.0(C4),116.4(C3),115.6(C5),49.8(C7),48.8,48.0(C11,C12),30.9(C10),14.9(C8),22.9(C9)；HRMS(ESI+):计算值C11H13BrIN2O：394.9250，实测值[M+H-HCl]+：394.9249。
实施例58a——N-Boc 3-溴-4-甲氨基野靛碱(157)
向N-甲基胺83(96mg，0.30mmol)在THF(6.0mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(54mg，0.30mmol)，并在室温下搅拌反应物24h。用水(15mL)稀释反应物并用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗物质通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(2％MeOH)]纯化以得到157(N-Boc-3-溴-4-甲氨基-野靛碱)(84mg，70％)，和N-Boc-5-溴-4-甲氨基(27mg，22％)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
157的数据：FTIRνmax/cm-1(净):3290,2946,2761,2623,1633,1493,1206,1100,1025,567,521；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):5.68(s,1H,C5-H),4.84(s,1H,NH),4.36-4.05(m,3H,C11-H,C12-H,C7-H),3.79(dd,J＝6.5,15.5Hz,1H,C7-H),3.13-2.85(m,6H,C11-H,C12-H,C10-H,NHMe),2.33(s,1H,C8-H),1.91(m,2H,C9-H),1.36-1.13(m,9H,Boc)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):159.2(CO),154.7,154.2(C6,旋转异构体),152.4(CO),148.0,147.7(C4,旋转异构体),93.0,92.5(C5-H),90.4(C3),80.3,79.7(q Boc,旋转异构体),51.6,50.6,50.2,49.3(C11,C12),49.1(C7),35.0(C10),29.8(C8),28.0,27.7(Boc,旋转异构体),26.2(C9)。
实施例58b——(+)3-溴-4-N-甲氨基野靛碱盐酸盐(158)
按照一般过程A，N-甲基胺157(0.21mmol)得到158(45mg，73％)为无色固体，受到9％的5-溴-4-甲氨基-野靛碱的污染。
[α]D 23＝+38[c 0.5,MeOH]；FTIRνmax/cm-1(净):3291,2949,2761,2624,1634,1583；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.14(s,1H,C5-H),4.13(d,J＝15.5Hz,1H,C7-H),3.88(dd,J＝6.5,15.5Hz,1H,C7-H),3.52-3.32(m,5H,C11-H,C12-H,C10-H),2.84(s,3H,NHMe),2.70(s,1H,C8-H),2.04(m,2H,C9-H)；13C NMR(125MHz,D2O,δC):160.5(CO),154.3(C6),145.6(C4),97.0(C3),89.6(C5),49.3,48.5(C11,C12),48.9(C7),31.6(C10),28.9(NHMe),24.9(C8),22.9(C9)；HRMS(ESI+):计算值C12H17BrN3O：298.0549，实测值[M+H]+：298.0549
实施例59——铱-催化的(-)-野靛碱的C-H硼化
4-Bpin野靛碱的合成。
向Schlenk管中注入(-)-野靛碱(190mg，1.0mmol)、[Ir(COD)(OMe)]2(6.6mg，0.01当量)、4,4’-2,2’-二-叔丁基-双吡啶(5.4mg，0.02当量)和双(频哪醇)二硼烷(380mg，1.50当量)。在用氮气吹扫之后，加入THF(1.4mL)并在回流下加热反应混合物24h。这段时间之后，在减压下去除挥发性物质，并对4-Bpin野靛碱进行部分表征而无需进一步纯化，并作为棕色泡沫获得。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.88(d,1H,J＝1.0Hz),6.27(s,1H),4.11(d,1H,J＝15.5Hz),3.86(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz),3.15-2.78(m,5H),3.21(s,1H),1.94-1.91(m,2H),1.23(s,12H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝163.1,149.2,124.1,108.8,84.4,82.7,53.3,52.3,49.6,35.1,27.5,25.5,14.5。
为了鉴定4-Bpin野靛碱，通过用CuBr2在MeOH中的水溶液进行处理来将该化合物进一步转化为4-溴代野靛碱。4-溴代野靛碱的光谱性质与可在文献资料中得到的数据一致。
实施例60——铱-催化的(-)-野靛碱的C-H硼化
4-Bpin野靛碱的合成。
进行实施例59的方法，除了使用Me4phen作为配体且硼化剂B2Pin2以3.00当量存在之外，使用相同的设备和溶剂，催化剂和配体的摩尔量与上文概述的相同。该方法得到野靛碱至4-Bpin野靛碱的100％转化。
实施例61——铱-催化的(-)-野靛碱的C-H硼化
4-Bpin野靛碱的合成。
进行实施例59的方法，除了使用新亚铜试剂作为配体之外，使用相同的设备和溶剂，催化剂和配体的摩尔量与上文概述的相同。该方法得到野靛碱至4-Bpin野靛碱的100％转化。
实施例62——铱-催化的N-Boc野靛碱(56)的C-H硼化
N-Boc 4-Bpin野靛碱(58)的合成
向Schlenk管中注入N-Boc野靛碱(56)(290mg，1.0mmol)、[Ir(COD)(OMe)]2(6.6mg，0.01当量)、4,4’-2,2’-二-叔丁基双吡啶(5.4mg，0.02当量)和双(频哪醇)二硼烷(178mg，0.70当量)。在用氮气吹扫之后，加入THF(1.4mL)，并在回流下加热反应混合物18h。这段时间之后，1H NMR显示出基本上100％转化，在减压下去除挥发性物质。
通过1H NMR显示出粗产物N-Boc 4-Bpin野靛碱(58)为基本上纯的，虽然进一步纯化是可行的，但没有必要在使用N-Boc 4-Bpin野靛碱(58)作为反应物之前进行纯化。
使用色谱法(DCM-MeOH，95:5)实现粗N-Boc 4-Bpin野靛碱(58)的进一步纯化，以得到纯N-Boc 4-Bpin野靛碱(58)(180mg，43％)为浅黄色泡沫；
Rf＝0.23(DCM-MeOH,95:5).
IR(净):3433,2977,1688,1657,1563,1423cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.85(s,1H),6.31(s,1H),4.34-4.10(m,3H),3.80(dd,1H,J＝6.5,15.5Hz),3.07-2.91(m,3H),2.41(s,1H),1.95-1.88(m,2H),1.41-1.09(m,21H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝162.9,154.6/154.3(旋转异构体),147.9/147.5(旋转异构体),124.4,109.3/108.8(旋转异构体),84.4,82.6/80.3,79.7/75.0(2C,旋转异构体),51.7/50.6/50.3/49.2(2C,旋转异构体),48.9,34.7,28.0(4C),27.5,26.1,24.8/24.6(3C,旋转异构体)；未观察到C-Bpin。
11B NMR(96.4MHz,CDCl3):δ＝28.94(br s)。
HRMS-ESI:m/z[M+H]+计算值C22H33BN2NaO5：439.2379；得到：439.2373。
实施例63——铱-催化的N-Boc野靛碱(56)的C-H硼化
N-Boc 4-Bpin野靛碱(58)的合成
进行实施例62的方法，除了使用N-甲基野靛碱作为式IIa的起始原料之外，使用相同的设备和溶剂，催化剂和配体的摩尔量与上文概述的相同。该方法得到野靛碱至4-Bpin野靛碱的98％转化。
实施例64——铱-催化的N-Boc野靛碱(56)的C-H硼化
N-Boc 4-Bpin野靛碱(58)的合成
进行实施例62的方法，除了使用N-Cbz野靛碱作为式IIa的起始原料之外，使用相同的设备和溶剂，催化剂和配体的摩尔量与上文概述的相同。该方法得到野靛碱至4-Bpin野靛碱的88％转化。
实施例65——N-Boc 4-对甲苯基野靛碱(72)
在0.5mmol规模上按照上述一般过程制备N-Boc 4-Bpin野靛碱58。向粗N-Boc 4-Bpin野靛碱中加入碳酸钾(124mg，0.90mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(28mg，0.05当量)和4-溴甲苯(0.25mL，1.0mmol)，并加入DME/水(5:1)(5mL，0.1M)的混合物。将混合物在80℃下加热24h，然后冷却至室温并用水(15mL)稀释。用DCM(3×15mL)萃取水相，并将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM:MeOH(1.5％MeOH)]纯化得到N-Boc 4-(对甲苯基)野靛碱(104mg，55％)为无色固体。
实施例66——N-Boc 4-甲基野靛碱(109)
在0.5mmol规模上按照上述用于野靛碱的硼化的一般过程制备N-Boc 4-Bpin野靛碱58。
使用相关过程的改进，向粗N-Boc 4-Bpin野靛碱58中加入Pd2dba3(11mg，0.025当量)、三(对甲苯基)膦(7.6mg，0.05当量)、碳酸钾(138mg，2.0当量)、碘甲烷(0.03mL，1.0当量)，并将容器置于真空下并用氮气回充三次。加入DMF/水(9:1.5mL)的混合物，并在60℃下搅拌反应混合物18h。将混合物冷却至室温，并在真空下移除溶剂。残留物在EtOAc(15mL)和水(15mL)之间分层，并用EtOAc(3×15mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤、浓缩并通过在硅胶上的快速柱色谱法[DCM/MeOH(3％MeOH)]纯化以得到N-Boc 4-甲基野靛碱(98mg，64％)为浅黄色固体。
实施例67a——N-Boc(3-溴-4-羟基)野靛碱
将N-Boc 4-氨基野靛碱(512mg，1.67mmol)在THF(32mL)中的溶液冷却至0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(312mg，1.76mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物18个小时。加入水(25mL)并用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[EtOAc/MeOH(1％MeOH)]纯化粗反应混合物以得到N-Boc(3-溴-4-羟基)野靛碱(350mg，55％)为无色固体。
Rf:0.37[DCM/MeOH(5％MeOH)]；FTIRνmax/cm-1(净):2864,1698,1581,1408,1245,1129；1H NMR(500MHz,DMSO,δH):11.00(s,1H),5.94(s,1H),4.18-3.81(m,3H),3.58(dd,J＝15.0,6.5Hz,1H),3.14-2.85(m,3H),2.30(s,1H),1.85(s,2H),1.29-1.02(m,9H)；13C NMR(500MHz,DMSO,δC):162.6,160.4,154.1,149.0,98.0,93.2,79.1,51.7,50.5,49.6,34.3,28.0,27.4,25.7；HRMS(ESI+):计算值C16H22 79BrN2O4：385.0757，实测值[M+H]+：385.0764。
实施例67b——(–)-(3-溴-4-羟基)野靛碱盐酸盐(BS70)
按照一般过程A，N-Boc(3-溴-4-羟基)野靛碱(0.83mmol)得到BS70(236mg，定量的)为无色固体。
mp:≥200℃；[α]D 24＝-0.12[c 1.0,水]；FTIRνmax/cm-1(净):2573,1646,1550,1408,1310,1097,854；1H NMR(500MHz,D2O,δH):6.34(s,1H),4.26(d,J＝15.5Hz,1H),4.00(dd,J＝15.5,7.0Hz,1H),3.60(d,J＝13.5Hz,1H),3.50-3.40(m,4H),2.82(s,1H),2.13(m,2H)；13C NMR(500MHz,D2O,δC):163.3,162.3,146.4,101.5,94.8,49.3,49.2,48.3,31.4,24.8,22.7；HRMS(ESI+):计算值C11H14 79BrN2O2：285.0160，实测值[M+H]+：285.0230。
实施例68a——N-Boc(3-溴-4-氨基)野靛碱
将4-氨基野靛碱(250mg，0.82mmol)在THF(16mL)中的溶液冷却至0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(153mg，0.86mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物18个小时。加入水(25mL)并用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[EtOAc]纯化粗反应混合物得到N-Boc(3-溴-4-氨基)野靛碱(95mg，30％)为无色固体。
Rf:0.43[DCM/MeOH(6％MeOH)]；mp:≥200℃(甲苯)；FTIR νmax/cm-1(净):3441,3178,2917,1682,1633,1591,1427,1124,820,751；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):5.67(s,1H),4.59(s,2H),4.43-4.00(m,3H),3.82(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),3.13-2.87(m,3H),2.36(s,1H),1.95(d,J＝12.5Hz,1H),1.91(d,J＝12.5Hz,1H),1.39-1.18(m,9H)；13C NMR(500MHz,CDCl3,δC):159.8,154.4,151.5,146.9,96.1,91.4,80.3,51.5,50.4,49.3,34.7,28.0,27.4,26.3；HRMS(ESI+):计算值C16H22 81BrN3NaO3：408.0737，实测值[M+Na]+：408.0713。
实施例68b——(+)-(3-溴-4-氨基)野靛碱盐酸盐(BS71)
按照一般过程A，N-Boc(3-溴-4-氨基)野靛碱得到BS71(62mg，64％)为无色固体。
mp:≥200℃(甲苯)；[α]D 24＝+0.08[c 1.0,水]；FTIR νmax/cm-1(净):3313,3132,2934,2756,1641,1532,1454,1163；1H NMR(500MHz,MeOD,δH):6.15(s,1H),4.37(d,J＝15.5Hz,1H),3.92(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),3.54(d,J＝13.0Hz,1H),3.49-3.36(m,3H),3.31(s,1H),2.70(s,1H),2.15(d,J＝13.5Hz,1H),2.07(d,J＝13.5Hz,1H)；13C NMR(500MHz,MeOD,δC):159.9,154.7,144.9,100.2,89.3,49.2,48.9,48.3,31.6,25.4,23.2；HRMS(ESI+):计算值C11H15 79BrN3O：284.0393，实测值[M+H]+：284.0390。
实施例69a——N-Boc(3-溴-4-乙基)野靛碱
将N-Boc 4-乙基-野靛碱(341mg，1.07mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃，加入N-溴代琥珀酰亚胺(190mg，1.07mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物18个小时。加入水(25mL)并用EtOAc(3×25mL)萃取水相。将合并的有机相MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法[DCM/MeOH(2％MeOH)]纯化粗反应混合物以得到N-Boc(3-溴-4-乙基)野靛碱(296mg，70％)为无色固体。
Rf:0.22[DCM/MeOH(2％MeOH)]；1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):5.99(s,1H),4.45-4.02(m,3H),3.86(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),3.16-2.86(m,3H),2.66(m,2H),2.40(s,1H),2.00-1.88(m,2H),1.44-1.03(m,12H)；13C NMR(500MHz,CDCl3,δC):159.5,154.5,146.8,112.9,106.3,80.3,51.5,50.4,50.0,29.8,29.6,28.0,27.4,26.2,12.7,(未发现C9)；HRMS(ESI+):计算值C18H26 79BrN2O3：397.1121，实测值[M+H]+：397.1121。
实施例69b——(–)-(3-溴-4-乙基)野靛碱(BS74)
按照一般过程A，N-Boc(3-溴-4-乙基)野靛碱(296mg，0.75mmol)得到BS74(80mg，37％)为无色固体。
mp:≥200℃；[α]D 24＝-0.21[c 1.0,水]；FTIR νmax/cm-1(净):2935,2544,1635,1572,1450,1101,705；1H NMR(500MHz,MeOD,δH):6.50(s,1H),4.45(d,J＝15.5Hz,1H),4.02(dd,J＝15.5,6.5Hz,1H),3.63(d,J＝13.5Hz,1H),3.54-3.42(m,4H),2.81(s,1H),2.72(m,2H),2.22(d,J＝13.5Hz,1H),2.12(d,J＝13.5Hz,1H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(500MHz,MeOD,δC):159.9,156.0,144.9,112.9,108.8,49.6,49.3,48.4,31.6,29.4,25.4,22.9,11.5；HRMS(ESI+):计算值C13H18 79BrN2O：297.0597，实测值[M+H]+：297.0591。
实施例70与烟碱受体亚型结合
在不同的nAChR亚型中，特别是α4β2、α3β4和α7中，测试上述化合物的基团的结合的亲和力。这些测试的方案在下文中列出，且结果在下表1中提供。
与异源性表达的α4β2和α3β4人类亚型结合
HEK 293细胞在添加有10％胎牛血清、1％左旋谷酰胺、100单位/ml青霉素G和100μg/链霉素的Dulbecco’s改性Eagle培养基中在包含10％CO2的潮湿气氛中生长。将编码α3和β4或α4和β2的cDNA(以30％融合转染至HEK 293细胞中)。使用30μL的JetPEITM(Polypus，France)(1mg/ml，pH 7.2)和3μg的每种cDNA，在100mm Petri培养碟中进行细胞转染。转染24h之后，收集细胞，通过离心用PBS洗涤，并用于结合分析。
借助在4℃下的隔夜温育，在从0.005至1nM的浓度范围内，在包含50mM Tris-HCl、pH 7、150mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、2.5mM CaCl2和2mg/ml BSA的缓冲液中，在存在(非特异性结合)或不存在(总结合)100nM冷地棘蛙素的情况下，对HEK转染的α3β4或α4β2受体进行[3H]-地棘蛙素饱和结合实验。特异性配体结合定义为总结合减去在存在100nM冷地棘蛙素的情况下的结合。
通过将增加浓度(10pM-10mM)的测试化合物在室温(r.t.)下温育30min，然后用0.25nM[3H]-地棘蛙素(在α4β2*亚型的情况下)或0.5nM(在α3β4亚型的情况下)的最终浓度在4℃下过夜温育来测量由化合物或烟碱配体诱导的对[3H]-地棘蛙素结合的抑制。温育之后，将用α4β2*或α3β4亚型转染的HEK细胞的膜通过用冰冷的PBS在GFC过滤器上过滤来洗涤。将GFC过滤器在聚乙烯亚胺中预浸泡，并通过收获器设备过滤。借助液体闪烁计数法在Beta计数器中测定[3H]-地棘蛙素结合。
与异源性表达的_α7亚型结合
将人α7 cDNA转染到SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞中。使用30μL的JetPEITM(Polypus，France)(1mg/ml，pH 7.2)和6μg的α7 cDNA，在100mm Petri培养碟中进行细胞转染。转染24h之后，收集细胞，通过离心用PBS洗涤，并用于结合分析。
通过在室温下用0.1-10nM浓度的[125I]-α-银环蛇毒素过夜温育SH-SY5Y膜来进行[125I]-α-银环蛇毒素(购自Perkin Elmer，Boston Ma)饱和结合。通过在存在1μM未标记的α-银环蛇毒素的情况下温育来并行测定非特异性结合。温育之后，如上所述对样品进行过滤，且直接在γ计数器中对结合放射性进行计数。通过将SH-SY5Y膜用增加的浓度(10M-1mM)的待测药物在室温下预温育30min，然后在室温下用最终浓度为2-3nM的[125I]-α-银环蛇毒素过夜温育，来测定测试化合物对[125I]-α-银环蛇毒素结合的抑制。
过夜温育之后，将用α7转染的SH-SY5Y细胞的膜通过用冰冷的PBS在GFC过滤器上过滤来洗涤。将GFC过滤器在聚乙烯亚胺中预浸泡，并通过收获器设备过滤。且通过在gamma计数器中直接计数来测定[125I]-α-银环蛇毒素结合。
数据分析
使用Prism版本5(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)借助非线性回归对配体结合数据进行分析。Ki值由实验IC50值计算，使用Cheng-Prusoff方程用于竞争位点的单种群：Ki＝IC50/[1+(L/Kd)]，其中L是在各实验中使用的放射性配体的浓度，且Kd值通过饱和结合实验来确定。所有这些测定均一式两份进行，且重复至少两至三次。
从该数据中可以看出，与α3β4亚型和α7亚型两者(在鼠细胞和人细胞两者中测试)相比，本发明的化合物在人α4β2受体亚型处表现出高选择性，最小化了“脱靶”效应的可能性。
实施例71——在烟碱受体亚型处的相对效力
测试本发明的化合物对在爪蟾卵母细胞中异源性表达的人α4β2、α3β4和α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的功能的作用。人α4β2nACh受体被表达为(α4)3(β2)2(对ACh低敏感性)或(α4)2(β2)3受体(对ACh高敏感性)(Moroni et al.,2006)。如下获得在卵母细胞中的表达：如之前所述注射包含人α4、β2、β4或α7互补DNA的pCI(Promega,UK)质粒(Moroni etal.,2006)。为了表达(α4)3(β2)2nACh受体，将10α4:1β2cDNA的混合物注射到卵母细胞的细胞核中，而对于(α4)2(β2)3受体，所注射的cDNA比率为1α4:10β2。
功能研究：使用Geneclamp放大器(Molecular Devices,USA)或使用自动化HiClamp系统人工进行记录。在这两种情况下，在整个实验过程中，卵母细胞被充满3M KCl的两个电极刺穿，且将细胞保持在-60mV。
如前所述进行卵母细胞分离和卵母细胞上的双电极电压钳记录(Moroni et al.,2006；Carbone et al.,2009)。通过将化合物诱导的响应归一化为由1mM ACh引起的响应而获得激动剂的浓度-响应曲线，1mM ACh是最大程度激活所有被测受体的ACh的浓度(Abin-Carriquiry et al.,2006；Moroni et al.,2006；Carbone et al.,2009)。在激动剂应用之间允许5min的最小间隔以确保可重复记录。将卵母细胞暴露于浓度增加的化合物中，直至获得的响应幅度不再增加。该浓度被认为是在被测受体上引起最大响应的浓度。表1-4中总结的数据是在从至少三个不同供体获得的卵母细胞上进行的至少5次实验中获得的。
a)化合物对(α4)3(β2)2nAChR(低敏感性化学计量)的作用
化合物的最大门控有效性：使用两个电极电压钳确定导致在爪蟾卵母细胞中异源表达的(α4)3(β2)2nAChR的最大激活的本发明的化合物的浓度。将由化合物引起的最大电流与由1mM ACh(其诱导对(α4)3(β2)2受体的最大响应)引起的最大浓度相对比。
表2
化合物 相对有效性(ACh)
ACh 1
野靛碱 0.19±0.07
伐尼克兰 0.40±0.09
烟碱 0.48±0.3
69 0.071±0.009
82 0.12±0.02
60 0.110±0.08
62 0.057±0.007
73 0.017±0.019
101 0.009±0.008
103 0.023±0.006
67 0.07±0.009
81 0.007±0.01061
84 0.048±0.040
140 0.050±0.027
119 0.021±0.007
94 0.153±0.006
154 0.013±0.008
127 0.071±0.009
162 0.072±0.026
75 0.011±0.010
118 0.036±0.055
110 0.014±0.007
122 0.058±0.057
156 0.052±0.007
148 0.041±0.057
87 0.011±0.001
152 0.031±0.043
158 0.049±0.012
BS70 0.114±0.113
BS71 0.152±0.1223
BS74 0.126±0.067
b)对(α4)2(β2)3nAChR的作用
化合物对(α4)2(β2)3受体(高敏感性受体)的最大门控有效性：使用两个电极电压钳确定导致在爪蟾卵母细胞中异源表达的(α4)2(β2)3nAChR的最大激活的化合物的浓度。将由化合物引起的最大电流与由1mM ACh(其诱导对(α4)2(β2)3受体的最大响应)引起的最大浓度相对比。
表3
化合物 相对有效性(ACh)
ACh 1.0
野靛碱 0.02±0.001
伐尼克兰 0.14±0.03
烟碱 0.31±0.07
69 0.009±0.0008
82 0.01±0.001
60 0.01±0.007
62 0.009±0.0001
73 0.030±0.013
101 0.0001±0.00008
103 0.0067±0.0006
67 0.005±0.0001
81 0.024±0.034
84 0.042±0.059
140 0.026±0.036
119 0.0065±0.0005
94 0.001±0.0006
154 0.0001±0.00001
127 0.009±0.0009
162 0.042±0.060
75 0.050±0.071
118 0.062±0.025
110 0.041±0.004
122 0.025±0.000
156 无响应
148 0.015±0.021
87 0.023±0.032
158 0.038±0.054
BS74 0.121±0.171
c)化合物对α3β4nAChR的作用
化合物对α3β4nAChR的最大门控有效性：使用两个电极电压钳确定导致在爪蟾卵母细胞中异源表达的α3β4nAChR的最大激活的化合物的浓度。然后，将由化合物引起的最大电流与由1mM ACh(其诱导对α3β4受体的最大响应)引起的最大浓度相对比。
表4
化合物 相对有效性(ACh)
ACh 1.0
野靛碱 0.54±0.01
伐尼克兰 0.51±0.09
烟碱 0.71±0.07
69 0.044±0.059
82 0.073±0.06
60 0.133±0.017
62 0.184±0.046
73 0.076±0.093
101 0.066±0.056
103 0.016±0.010
67 0.047±0.036
81 0.0210±0.008
84 0.0233±0.005
140 0.172±0.064
119 0.040±0.049
94 0.055±0.047
154 0.093±0.091
127 0.165±0.064
162 0.250±0.077
75 0.120±0.039
118 0.086±0.106
110 0.0708±0.059
122 0.015±0.020
156 0.012±0.007
148 0.034±0.038
87 0.010±0.009
158 0.057±0.016
BS70 0.108±0.149
BS71 0.632±0.067
BS74 1.75±0.56
d)化合物对α7 nAChR的作用
化合物对α7 nAChR的相对有效性：测量在100μM处由化合物引起的电流的幅度，并然后与对1mM Ach响应的幅度相对比，1mM ACh是导致α7 nAChR的最大激活的ACh的浓度。
表5
化合物 相对有效性(ACh)
ACh 1.0
野靛碱 1±0.0.08
伐尼克兰 0.96±0.03
烟碱 0.96±0.1
69 0.061±0.09
82 0.18±0.04
60 0.38±0.09
62 0.28±0.01
73 0.0027±0.0021
101 0.16±0.03
103 0.07±0.009
67 在100μM处无响应
94 0.0001±0.00001
154 在100μM处无响应
127 0.17±0.03
75 0.0007±0.0006
118 0.0057±0.0028
110 0.0017±0.0024
122 0.0067±0.0015
表5中的数据表明，与野靛碱和伐尼克兰相比，本发明的化合物对α7受体表现出较低的相对有效性。

Claims (49)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，其中：
R1是
·羟基；
·卤素；
·任选取代的脂肪族；
·任选取代的环脂肪族；
·任选取代的杂环脂肪族；
·任选取代的芳基；
·任选取代的杂芳基；
·-(CH2)m-NR6R7R8，其中
οR6和R7各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者
οR6或R7中的一个是-CO-R9，且R6或R7中的另一个如上所定义，
οR8选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者不存在，
οR9选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
ο且m是0、1、2、3、4或5，
·-(CH2)m-O-(CH2)n-R10，其中
οR10选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οm和n各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·-CN
·-COOR12，其中R12选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
·-(CH2)o-CO-(CH2)p-R13，其中
οR13选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οo和p各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·氨基酸或其酯，
·酰基氯，
·保护基团，或者
·野靛碱基，
R2、R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基、氨基酸或野靛碱组成的组，或者R4可以是保护基团，或者具有结构–(CH2)v-式1的基团，其中v是0、1、2、3、4、5或6，且式1是如本文所述的式(I)的化合物.
条件是，当R2、R3和R4是氢时，R1不是甲基、乙基、乙烯基、羟甲基、氟甲基、溴、氟、氯、甲苯基、-CH2-O-环己基甲基、-CH2-O-苄基、-CH2-O-CH2-C6H4-CF3、-CH2-C6H4-F、-CH2-O-CH2-CH2-CH3、-COOMe、-CONH2、-NH2或-NH-CO-CH3。
2.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，用于医药用途，其中：
R1是
·羟基；
·卤素；
·任选取代的脂肪族；
·任选取代的环脂肪族；
·任选取代的杂环脂肪族；
·任选取代的芳基；
·任选取代的杂芳基；
·-(CH2)m-NR6R7R8，其中
οR6和R7各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者
οR6或R7中的一个是-CO-R9，且R6或R7中的另一个如上所定义，
οR8选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者不存在，
οR9选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
ο且m是0、1、2、3、4或5，
·-(CH2)m-O-(CH2)n-R10，其中
οR10选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οm和n各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·-CN
·-COOR12，其中R12选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
·-(CH2)o-CO-(CH2)p-R13，其中
οR13选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οo和p各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·氨基酸或其酯，
·酰基氯，
·保护基团，或者
·野靛碱基，
R2、R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基、氨基酸或野靛碱组成的组，或者R4可以是保护基团，或者具有结构–(CH2)v-式1的基团，其中v是0、1、2、3、4、5或6，且式1是如本文所述的式(I)的化合物.
条件是，当R2、R3和R4是氢时，R1不是甲基、羟甲基、氟甲基、-CH2-O-环己基甲基、-CH2-O-苄基、-CH2-O-CH2-C6H4-CF3、-CH2-C6H4-F、-CH2-O-CH2-CH2-CH3、-COOMe、-CONH2、-NH2或-NH-CO-CH3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是取代的C1-8烷基基团，例如取代的甲基基团，例如氨甲基、卤代甲基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基；取代的乙基基团，例如1-或2-氨乙基、羟乙基、卤代乙基，例如2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三溴乙基或2,2,2-三氟乙基；取代的丙基，例如1-、2-或3-氨甲基；羟丙基；或卤代丙基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是未取代的C3-8烷基基团，例如丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是未取代的或取代的芳基，例如，苯基基团或取代的苯基基团，例如卤代苯基基团，诸如氯苯基、溴苯基、氟苯基、全氯苯基、全溴苯基、全氟苯基；或甲苯基、苯胺、苯酚、苯乙烯、苯甲腈、苯甲醚、苯乙酮、苯甲醛或苯甲酸。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是任选取代的杂芳基，诸如苄氧基吡啶、吡啶酮(例如2-吡啶酮)、吡啶(例如2-吡啶、3-吡啶或4吡啶)、苯基三唑、任选取代的三唑和三唑新戊酸甲酯。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是任选取代的环烷基或杂环烷基，诸如环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、氧杂环戊基或二噁烷基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是任选取代的C2-8烯基或任选取代的C2-8炔基，诸如乙烯基、丙烯酸酯基、-C＝C-C6H5、乙炔基、-CΞC-C6H5或–CΞC-三甲基硅烷基基团。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是胺、N-烷基胺、N,N-二烷基胺或酰胺。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R1是胺、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苄胺、二甲胺、三甲基铵甲基、二甲氨基甲基、苯甲酰胺基或乙酰胺基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基或三氟甲基苄氧基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是羧酸或酯，例如乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯或苯酯。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是天然存在的氨基酸或其酯，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，或其甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯。
14.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是叔丁氧基羰基(Boc)、甲酰基、乙酰基(Ac)、琥珀酰基(Suc)、甲氧基琥珀酰基(MeOSuc)、苄氧羰基(Cbz)或芴甲氧羰基(Fmoc)或受保护的硼烷基保护基团，任选地具有结构(RO)2B-，诸如(频哪醇)硼烷(BPin)和(邻苯二酚)硼烷(BCat)。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中，R2和R3是氢。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中，R4是保护基团或者是氢。
17.选自以下的化合物：
(-)4-甲基野靛碱
(-)4-(羟基甲基)野靛碱
(-)4-(氟甲基)野靛碱
(-)4-羧甲基野靛碱
(-)4-(羧基酰胺基)野靛碱
(+)4-氨基野靛碱
(+)4-(N-乙酰氨基)野靛碱
(-)4-溴代野靛碱
(-)4-氯代野靛碱
(+)4-甲苯基野靛碱
(-)4-乙基野靛碱
(+)4-乙烯基野靛碱
(-)4-氟代野靛碱。
18.根据权利要求17所述的化合物，用于医药中的用途。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，用于在预防或治疗或预防成瘾中的用途。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，所述成瘾是尼古丁、酒精或药物成瘾。
21.一种组合物，所述组合物包括如权利要求1至20中任一项所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求21所述的组合物，用于在预防或治疗成瘾中的用途。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述成瘾是尼古丁、酒精或药物成瘾。
24.一种预防或治疗需要这样的治疗的患者中的成瘾的方法，包括给药治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或根据权利要求21至23中任一项所述的组合物。
25.一种用于制备4-取代的野靛碱类似物的方法，包括
i)提供式IIa的化合物
其中，R2、R3和R4各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基、氨基酸或野靛碱组成的组，或者R4可以是保护基团，或者具有结构–(CH2)v-式1的基团，其中v是0、1、2、3、4、5或6，且式1是如本文所述的式(I)的化合物；
ii)通过将式IIa的化合物与硼化剂相接触来产生式IIb的化合物
其中，R2、R3和R4如上文中定义，且BComp为硼化配合物；
iii)用R1取代BComp以产生式I的化合物：
其中，R1是
·羟基；
·卤素；
·任选取代的脂肪族；
·任选取代的环脂肪族；
·任选取代的杂环脂肪族；
·任选取代的芳基；
·任选取代的杂芳基；
·-(CH2)m-NR6R7R8，其中
οR6和R7各自独立地选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者
οR6或R7中的一个是-CO-R9，且R6或R7中的另一个如上所定义，
οR8选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，或者不存在，
οR9选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
ο且m是0、1、2、3、4或5，
·-(CH2)m-O-(CH2)n-R10，其中
οR10选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οm和n各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·-CN
·-COOR12，其中R12选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，
·-(CH2)o-CO-(CH2)p-R13，其中
οR13选自由氢、卤素、羟基、氧亚基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、烷氧基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、膦、羰基、羧基、亚磺酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、硫烷基、磺酰胺、磺基、巯基、氨基甲酰基、新戊酸甲酯、三甲基硅烷基、脲、硫脲、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基、任选取代的环脂肪族、任选取代的杂环脂肪族、任选取代的杂芳基、任选取代的卤代烷基、任选取代的芳酰基、任选取代的杂芳酰基、任选取代的酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂环烯基组成的组，且
οo和p各自独立地是0、1、2、3、4或5，
·氨基酸或其酯，
·酰基氯，
·保护基团，或者
·野靛碱基。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，步骤i)中提供的式IIa的所述化合物包括在R4位的氢原子，此步骤还包括用保护基团取代R4位的氢原子。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述保护基团是Boc。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的方法，其中，所述式IIa的所述化合物是野靛碱。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中，所述硼化剂是具有式(RO)2-B-B-(OR)2或HB(OR)2的硼化剂。
30.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中，所述硼化剂是B2Pin2或B2Cat2。
31.根据权利要求25至30中任一项所述的方法，其中，硼化剂:式IIa的起始原料的摩尔比为至少约0.5:1、至少约0.75:1、至少约1:1、至少约1.5:1或至少约2:1。
32.根据权利要求25至31中任一项所述的方法，其中，所述步骤ii)的反应在催化剂的存在下进行。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述催化剂是过渡金属催化剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述过渡金属催化剂包括铱、钯、锌、镍和/或铑。
35.根据权利要求25至34中任一项所述的方法，其中，所述步骤ii)中的反应在溶剂中进行。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，在所述溶剂中包括酯溶剂、醚溶剂、酮溶剂、亚砜溶剂、芳香族溶剂、氟化芳香族溶剂、烷烃溶剂或其混合物。
37.根据权利要求25至36中任一项所述的方法，其中，步骤ii)在配体的存在下进行。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述配体是四甲基-1,10-菲咯啉(Me4phen)、二-叔丁基-2,2'-联吡啶(dtbpy)、2,2'-联吡啶(bpy)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、双(2-二-叔丁基膦基苯基)醚、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、六甲基苯(C6Me6)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨或1,2-双(二甲基膦基)乙烷(dmpe)。
39.根据权利要求37所述的方法，其中，所述配体是菲咯啉(phen)、二甲基菲咯啉(me2phen)、四甲基-1,10-菲咯啉(Me4phen)、红菲咯啉(bathophen)、二-叔丁基-2,2′-联吡啶(dtbpy)、2,2′-联吡啶(bpy)、二甲氧基-2,2′-联吡啶(MeO-bpy)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、双(2-二-叔丁基膦基苯基)醚、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、六甲基苯(C6Me6)、新亚铜试剂、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨、1,2-双(二甲基膦基)乙烷(dmpe)，或以下中的一种：
40.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中，硼化剂：式IIa的起始原料的摩尔比少于约2:1、小于约1.5:1、小于约1:1、小于约0.75:1、小于约0.5:1、小于约0.1:1、小于约0.05:1至至少约0.001:1。
41.根据权利要求25至40中任一项所述的方法，其中，所述步骤ii)中的硼化在约50℃至约100℃的温度下进行。
42.根据权利要求25至41中任一项所述的方法，其中，在步骤iii)开始之前式IIb的所述化合物没有从步骤ii)中形成的产物混合物中分离，和/或在步骤ii)和步骤iii)之间没有进行纯化步骤。
43.根据权利要求25至42中任一项所述的方法，其中，步骤iii)在与进行步骤ii)的反应区域相同的反应区域中开始。
44.根据权利要求25至43中任一项所述的方法，其中，在步骤iii)中BComp被第一中间R1取代基取代。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，用第二中间R1取代基或者用取代基R1取代所述第一中间取代基以提供式I的所述化合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，用第三中间R1取代基或者用取代基R1取代所述第二中间取代基以提供式I的所述化合物。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中，所述第一、第二或第三中间R1取代基独立地选自可以是溴、氯、碘、苄氧基吡啶、烷基酯例如甲基酯、烯基例如乙烯基、炔基例如乙炔基、三甲基硅基乙炔、1,2,3-三唑-1-基新戊酸甲酯、氰基、氨甲基、N-Boc-氨甲基或(苄氧基)羰基)哌嗪-1-基。
48.根据权利要求25至47中任一项所述的方法，其中，式IIb或式I的化合物包括R4位的保护基团，所述方法还包括将式IIb或式I的化合物的R4基团去保护。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述式IIb或式I的化合物的R4基团的去保护在步骤ii)完成之后、步骤iii)开始之前、步骤iii)期间或步骤iii)完成之后进行。
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