ES2935204T3 - Derivados de citisina para el tratamiento de la adicción - Google Patents

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Abstract

Se describen nuevos análogos de citisina, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos del SNC, incluidos los trastornos adictivos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de citisina para el tratamiento de la adicción
La presente invención se refiere a rutas de síntesis para la preparación de análogos de citisina sustituidos en 4.
Antecedentes
Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son canales iónicos activados por ligandos que se expresan en diversas partes del cerebro y en otras partes del sistema nervioso central de los humanos. Los nAChR están implicados en una variedad de funciones fisiológicas, tales como la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, el sueño, la ansiedad, la excitación, la recompensa, el control motor y otras funciones neuronales. Los nAChR también se han implicado en un número de condiciones patológicas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la depresión, la epilepsia, el autismo y la esquizofrenia. Los nAChR también se han implicado en la adicción y la dependencia de una variedad de sustancias, por ejemplo, la adicción a la nicotina (Schalling and Waller, Acta Physiologica Scandinavica. Supplementum, 1980, volume 479, pages 53-56), adicción al alcohol (Holgate et al., Brain Science, 2015, September 5(3), pages 258-274), dependencia a las drogas (Rahman et al., Frontiers in Neuroscience, 2014, volume 8, article 426).
Se sabe que existen numerosos subtipos de nAChR. Se sabe que los receptores nicotínicos de tipo muscular (ubicados en la unión neuromuscular) están formados por cinco subestructuras diferentes, denominadas a, 5, Y, 6, más la subunidad £ adicional descubierta recientemente.
Los nAChR de tipo neuronal (ubicados en el CNS, los ganglios periféricos y la médula suprarrenal) muestran solo dos clases de subunidades, denominadas a2-a9 y 52-54, que pueden ensamblarse en combinaciones homoméricas o heteroméricas. Aunque se han identificado un gran número de subtipos neuronales, las combinaciones heteroméricas (a4)3(52 )2, a354 y el homomérico a7 parecen desempeñar un papel destacado en el cerebro. Entre ellos, la combinación heteromérica a452 es el subtipo predominante en el CNS, representa aproximadamente el 90 % de los receptores y se une a la ACh con gran afinidad. La combinación homomérica a7 es el otro subtipo principal, que se une a ACh con baja afinidad.
La combinación heteromérica a452 se puede ensamblar en dos estequiometrías diferentes: (a4)2(52)3 y (a4)3(52 )2, comúnmente denominadas A2B3 y A3B2 respectivamente. Se propone que el principal subtipo a45¿ tenga una estructura A2B3, estando formado por dos subunidades a4 y tres 52; y es el principal subtipo implicado en la adicción.
Se cree que la nicotina activa este subtipo a452 del receptor y, aumenta así, la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, partes específicas del cerebro humano que se han relacionado con la dependencia a las drogas.
Además, el subtipoa452 del receptor también se ha implicado en la dependencia del alcohol (Mitchell et al., Pyschopharmacology, October 2012, 223, 3, pages 299 to 306) y adicción a las drogas (Crunelle et al., European Neuropsychopharmacology, February 2010, 20, 2, pages 69 to 79).
Se ha encontrado que los compuestos con la capacidad de modular los nAChR son efectivos en el tratamiento de afecciones asociadas con esos receptores. Por ejemplo, los estudios sugieren que la nicotina administrada por vía transdérmica puede mejorar la función cognitiva en personas que sufren de deterioro de la memoria asociado con la edad (véase, por ejemplo, White et a/., Psychopharmacology, February 2004, 171,4, pages 465 to 471). Sin embargo, existen determinadas desventajas en el uso de la nicotina, incluso cuando se administra por vía transdérmica. Por ejemplo, se sabe que es adictivo y, en el informe del Cirujano General de EE. UU. de 2014, se afirmó que la nicotina afecta negativamente los resultados del embarazo y el desarrollo del cerebro fetal.
En el campo de la terapia para dejar de fumar, la nicotina se ha usado para ayudar a los fumadores a dejar de fumar, y se han desarrollado y son bien conocidos productos para administrar nicotina por vía oral (por ejemplo, comprimidos o goma de mascar) o por vía transdérmica.
Los compuestos alternativos que modulan los nAChR también han encontrado uso en el tratamiento de las adicciones. La vareniclina se ha comercializado bajo la marca Chantix® en Estados Unidos y Champix® en Europa por Pfizer y está aprobado para su uso en la terapia para dejar de fumar. Además, el fármaco se ha probado en el tratamiento de la dependencia del alcohol y las drogas (Mitchell et al., Pyschopharmacology, October 2012, 223, 3, pages 299 to 306, y Crunelle et al., European Neuropsychopharmacology, February 2010, 20, 2, pages 69 to 79).
Mihalak et al. (Molecular Pharmacology, 2006, September, 70(3), pages 801 to 805) encontraron que la vareniclina es un agonista parcial de los receptores a4p2, es un agonista de baja potencia de los receptores a3p4, es un agonista parcial de los receptores a3p2 y a6, y es un potente agonista de los receptores a7.
Un fármaco adicional usado en la terapia para dejar de fumar es la citisina. La citisina es un alcaloide natural que contiene piridona conocido por ser un agonista parcial de los nAChR. Farmacológicamente, la citisina muestra un alto grado de similitud con la nicotina y ya se ha usado con éxito como ayuda para dejar de fumar durante muchos años. La estructura química de la citisina (o más específicamente, el enantiómero (-) de la citisina) se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0001
Si bien la citisina es una terapia segura y eficaz para dejar de fumar, ha habido intentos de producir derivados funcionalizados de ese compuesto.
Convencionalmente, se han usado varios sistemas de numeración diferentes para la citisina. Para los propósitos de esta discusión y la divulgación de la presente invención, se usará el siguiente sistema de numeración:
Figure imgf000003_0002
Kozikowski et al., en dos artículos (Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, pages 2673 to 2676 y ChemMed- Chem, 2007, 2, pages 1157 to 1161) resumieron el trabajo realizado anteriormente sobre la introducción de sustituyentes en la estructura de la citisina (principalmente en las posiciones 3 y 5), así como la divulgación de la síntesis de análogos racémicos supuestamente novedosos, incluidos los sustituyentes en las posiciones 3, 4 o 7.
En el artículo de 2006 de Kozikowski et al., se notificó que los compuestos racémicos sustituidos en 4 no mostraban actividad agonista en el subtipo a4p2 de receptor, a pesar de la alta selectividad por este subtipo. Los resultados presentados en el artículo de 2006 indicaron que los análogos de citisina sustituidos en 4 son antagonistas débiles del subtipo de receptor a4p2.
De este modo, el trabajo realizado por Kozikowski et al. indicaron que la actividad de los análogos de citisina sustituidos en 4 era significativamente diferente a las terapias de adicción conocidas citisina y vareniclina.
Más recientemente, el trabajo de otros equipos se ha centrado en sustituciones en otras posiciones de la estructura de citisina. Por ejemplo, en la Publicación de la Patente Internacional No. WO2014/001348, se sintetizaron análogos de citisina que tienen la estructura general que se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0003
Adicionalmente, en la Publicación de la Patente de China No. 103509021, los análogos de citisina que incluyen sustituyentes en la posición 5 y/o en el átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina.
Rouden et al., (Chemical Reviews, 2014, 114, pages 712 to 778) han preparado una revisión exhaustiva de todas las diferentes investigaciones sobre los derivados funcionalizados de la citisina.
Durkin et al., (Synlett 2010(18): 2789-2791; DOI: 10.1055/s-0030-1259006) divulgan la aplicación de una secuencia de adición de lactam enolato-pirisona para la generación de 4-halocitisinas.
El documento WO 2008/011484 describe compuestos que incluyen un número de análogos de citisina sustituidos en 4 como desensibilizantes nicotínicos.
Chellappan et al., (Journal of Medicinal Chemistry, Americal Chemical Society, Vol. 49, no. 9, 6 April 2006, pp 2673­ 2676) divulga la síntesis y las propiedades farmacológicas de determinados derivados de citisina, incluidos los derivados sustituidos en 4.
El documento WO 2007/115092 se refiere a compuestos de citisina sustituida que son útiles en el tratamiento de enfermedades afectadas por un receptor Ach nictotínico. Los compuestos incluyen compuestos sustituidos en 4.
El documento US 2013/005689 divulga compuestos de benzamida para el tratamiento de la adicción.
A pesar de las investigaciones sustanciales sobre los análogos de citisina, y su potencial para proporcionar agentes farmacéuticos con propiedades mejoradas en comparación con la citisina y/u otros fármacos que se unen a nAChR, ningún compuesto de este tipo, según el conocimiento de los inventores, se ha presentado en ensayos clínicos, y mucho menos aprobados como productos farmacéuticos. . De este modo, sigue existiendo la necesidad de agentes farmacéuticos que tengan propiedades mejoradas en comparación con la citisina, por ejemplo, seguridad y/o eficacia mejoradas como agentes medicinales, por ejemplo, en el tratamiento de la adicción.
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento de síntesis para preparar convenientemente análogos de citisina sustituidos en 4 de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
o una de sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que R1 a R4 son como se definen a continuación.
Los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención ('los compuestos') son útiles en medicina. Por ejemplo, pueden usarse para prevenir, tratar o aliviar los síntomas de trastornos del CNS que incluyen trastornos adictivos tales como la nicotina, el alcohol, la adicción a las drogas (por ejemplo, la adicción a los opiáceos).
Los compuestos han sido identificados por los inventores como útiles en aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de la adicción y/o dependencia a drogas, alcohol y/o tabaco. Si bien se ha divulgado previamente un número limitado de análogos de citisina sustituidos en 4, los datos de unión limitados relacionados con esos compuestos que se pusieron a disposición no demostraron su aplicabilidad para su uso en medicina y los autores de esas divulgaciones concluyeron que esos compuestos exhibieron una potencia débil como moduladores de receptores asociados con condiciones neurológicas incluyendo dependencia y adicción. Por ejemplo, Rouden et al., in Chemical Reviews, 2014, 114, pages 712 to 778, concluyeron (en la página 732 de ese documento) que los análogos de 4-citisina probados no exhibieron actividad agonista y exhibieron potencias muy bajas en la inhibición de la función del canal activado por la nicotina en los receptores a4p2 y a3p4.
Sorprendente e inesperadamente, sin embargo, los inventores han encontrado que estos compuestos pueden exhibir ventajas que no se habían percibido previamente, sobre la base de datos recién generados que se discuten a continuación con mayor detalle.
Los inventores han identificado que los compuestos que tienen una amplia gama de sustituyentes en la posición 4 de la citisina tienen un beneficio terapéutico.
Como se describe en este documento, los compuestos pueden sustituirse con uno o más sustituyentes, como se describe en este documento, o como se ejemplifica mediante compuestos particulares divulgados en este documento.
Como se usa en este documento, el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido como se establece a continuación.
Como se usa en este documento, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado que contiene de 1-12 (por ejemplo, de 1-8, de 1-6 o de 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-heptilo o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo 0 cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquilAcarbonilamino, (heterocicloalquilalquilAcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifático amino, cicloalifático amino o heterocicloalifático amino], sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifáticoxi, ariloxi, heteroailoxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi.
Como se usa en este documento, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene de 2-12 (por ejemplo, de 2-8, de 2-6 o de 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, vinilo, isoprenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 5-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y 6-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como halo, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifático amino, cicloalifático amino, heterocicloalifático amino o alifático sulfonilamino], sulfonilo [por ejemplo, alquilo-SO2-, cicloalifático-SO2-, o arilo-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoilo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi.
Como se usa en este documento, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene de 2-12 (por ejemplo, de 2-8, de 2-6 o de 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un enlace triple. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo, butinilo, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 5-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y 6-hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como aroílo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo o cicloalifáticosulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-, alifáticoamino-SO2-, o cicloalifático-SO2-], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoilo, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, o (heteroaril) alcoxi.
Como se usa en este documento, un grupo "arilo" usado solo o como parte de una unidad estructural más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a monocíclico (por ejemplo, fenilo); bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); y sistemas de anillos tricíclicos (por ejemplo, fluorenil tetrahidrofluorenilo, tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los que el sistema de anillo monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico es aromático. Los grupos bicíclicos y tricíclicos incluyen anillos carbocíclicos de 2-3 miembros benzocondensados. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye fenilo fusionado con dos o más unidades estructurales carbocíclicas C4-8. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alifáticos [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático) oxi; aroílo; heteroaroílo; aminado; oxo (en un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico benzocondensado); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2- o amino-SO2-]; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S(O)- o cicloalifático-S(O)-]; sulfanilo [por ejemplo, alifático-S-]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un arilo puede ser no sustituido.
Los ejemplos no limitativos de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como p,m-dihaloarilo) y (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carboniloxi)arilo y (alcoxicarbonil)arilo]; (amido)arilo [por ejemplo, (aminocarbonil)arilo, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo y (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo o ((dialquil)amino)arilo; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo [por ejemplo, (aminosulfonil)arilo]; (alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxi alquil) arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ((carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ((heterocidoalifático)carbonil)arilo; ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo; pamino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m-(heterocicloalifático)-o-(alquil))arilo.
Como se usa en este documento, un grupo "aralifático" tal como un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. "Alifático", "alquilo" y "arilo" se definen en este documento. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo.
Como se usa en este documento, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como "arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo, incluidos carboxialquilo, hidroxialquilo o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en este documento, un "sistema de anillo bicíclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10 u 11) miembros que forman dos anillos, donde los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas de anillos bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos y heteroarilos bicíclicos.
Como se usa en este documento, un grupo "carbociclo" o "cicloalifático" abarca un grupo "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se establece a continuación.
Como se usa en este documento, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (condensado o en puente) saturado de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2.]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo.
Un grupo "cicloalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo o biciclo[3.3.1]nonenilo.
Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático) carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilo-SO2-y arilo-SO2-], sulfinilo [por ejemplo, alquilo-S(O)-], sulfanilo [por ejemplo, alquilo-S-], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en este documento, el término "heterociclo" o "heterocicloalifático" abarca un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se establece a continuación.
Como se usa en este documento, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturada mono o bicíclica (condensada o en puente) de 3-10 miembros (por ejemplo, mono o bicíclica de 5 a 10 miembros), en la que uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de los mismos). Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen aziridinilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, tietanilo, oxolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tianilo, ditianilo, tritianilo, tiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, oxazolidilo, oxiranilo, oxetanilo, isoxazolidilo, morfolinilo, pirrolidonilo, pirazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, oxationlanilo, piranilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropiridindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofenilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.037]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico se puede fusionar con una unidad estructural fenilo para formar estructuras, tales como tetrahidroisoquinolina, que se clasificarían como heteroarilos.
Un grupo "heterocidoalquenilo", como se usa en este documento, se refiere a una estructura de anillo no aromático mono o bicíclico (por ejemplo, mono o bicíclico de 5 a 10 miembros) que tiene uno o más dobles enlaces, y en el que uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Los heterocicloalifáticos monocíclicos y bicíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fosfo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático) oxi, (heterocicloalifático) oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático) oxi, (heteroaralifático) oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ((cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático) alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
Un grupo "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo en el que uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema de anillo monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas de anillo bicíclico o tricíclico es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzocondensado que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye benzocondensado con una o dos unidades estructurales heterocicloalifáticas de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, 1H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purilo, cinolilo, quinolilo, quinazolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo o 1,8-naftiridilo.
Sin limitación, los heteroarilos monocíclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monocíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Sin limitación, los heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo. benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifáticos [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático) oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (en un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático) carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifático sulfanilo]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un heteroarilo puede ser no sustituido.
Los ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo)heteroarilo [por ejemplo, mono- y di-(halo)heteroarilo]; (carboxi) heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil) heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo]; (amido)heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo, y ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo]; (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi) heteroarilo; (sulfamoil) heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil) heteroarilo]; (sulfonil) heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil) heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; (((dialquil)amino)alquil]heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo; ((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil) heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil) heteroarilo], (alquil) heteroarilo y (haloalquil) heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo].
Un "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo) como se usa en este documento, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo" y "heteroarilo" se han definido anteriormente.
Un grupo "heteroaralquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluidos carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino. (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en este documento, "unidad estructural cíclica" y "grupo cíclico" se refieren a sistemas de anillos mono, bi y tricíclicos que incluyen cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente.
Como se usa en este documento, un "sistema de anillo bicíclico en puente" se refiere a un sistema de anillo heterocíclico alifático bicíclico o un sistema de anillo cicloalifático bicíclico en el que los anillos están en puente. Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos en puente incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.2.3]nonilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.037]nonilo. Un sistema de anillo bicíclico en puente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluidos carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tales como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquilo)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoilo.
Como se usa en este documento, un "amido" abarca tanto "aminocarbonilo" como "carbonilamino". Estos términos, cuando se usan solos o en conexión con otro grupo, se refieren a un grupo amido tal como -N(RX)-C(O)-RY o -C(O)-N(Rx)2, cuando se usa terminalmente, y -C(O)-N(RX)- o -N(RX)-C(O)- cuando se usa internamente, en los que RX y RY se definen a continuación. Los ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo), (heterocicloalifático)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido o cicloalquilamido.
Como se usa en este documento, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY en el que cada uno de RX y RY es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo, cada uno de los cuales se define en este documento y está opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), se representa por -NRX-. RX tiene el mismo significado como se define anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o RX-C(O)-(tal como alquil-C(O)-, también denominado "alquilcarbonilo") donde RX y "alquilo" se han definido previamente. Acetilo y pivaloílo son ejemplos de grupos acilo.
Como se usa en este documento, un "aroílo" o "heteroaroílo" se refiere a un arilo-C(O)- o un heteroarilo-C(O)-. La porción de arilo y heteroarilo del aroílo o heteroaroílo está opcionalmente sustituida como se definió previamente.
Como se usa en este documento, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- donde "alquilo" se ha definido previamente.
Como se usa en este documento, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -O-CO-NRXRY o -NRX-CO-ORZ, donde RX y RY se han definido anteriormente y RZ puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo o heteroaralifático.
Como se usa en este documento, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX, cuando se usa como grupo de terminales; o -OC(O)- o -C(O)O- cuando se usa como grupo interno.
Como se usa en este documento, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con 1-3 átomos de halógeno. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3.
Como se usa en este documento, un grupo "mercapto" se refiere a -SH.
Como se usa en este documento, un grupo "sulfo" se refiere a -SO3H o -SO3RX cuando se usa terminalmente o -S(O)3- cuando se usa internamente.
Como se usa en este documento, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S(O)2-NRYRZ cuando se usa terminalmente y -NRX-S(O)2-NRY- cuando se usa internamente, en el que RX, RYy RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo "sulfonamida" se refiere a la estructura -S(O)2-NRXRY o -NRX-S(O)2-RZ cuando se usa terminalmente; -S(O)2-NRX- o -NRX -S(O)2- cuando se usa internamente, en los que RX, RYy RZ se definen anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo "sulfanilo" se refiere a -S-RX cuando se usa terminalmente y -S- cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente. Los ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, aril-S-, o similares.
Como se usa en este documento, un grupo "sulfinilo" se refiere a -S(O)-RX cuando se usa terminalmente y -S(O)-cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente. Los grupos sulfinilo de ejemplo incluyen alifático-S(O)-, aril-S(O)-, (cicloalifático(alifático))-S(O)-, cicloalquilo-S(O)-, heterocicloalifático-S(O)-, heteroarilo-S(O)-, o similares.
Como se usa en este documento, un grupo "sulfonilo" se refiere a -S(O)2-RX cuando se usa terminalmente y -S(O)2-cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente. Los grupos sulfonilo de ejemplo incluyen alifático-S(O)2-, arilo-S(O)2-, (cicloalifático(alifático))-S(O)2-, cicloalifático-S(O)2-, heterocicloalifático-S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, (cicloalifático(amido(alifático)))-S(O)2- o similares.
Como se usa en este documento, un grupo "sulfoxi" se refiere a -O-SO-RX o -SO-O-RX, cuando se usa terminalmente y -O-S(O)- o -S(O)-O- cuando se usa internamente, donde RX se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en este documento, un "alcoxicarbonilo", que está abarcado por el término carboxi, usado solo o en conexión con otro grupo, se refiere a un grupo tal como alquil-O-C(O)-.
Como se usa en este documento, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-O-alquilo-, en el que alquilo se ha definido anteriormente.
Como se usa en este documento, un "carbonilo" se refiere a -C(O)-.
Como se usa en este documento, un "oxo" se refiere a =O.
Como se usa en este documento, el término "fosfo" se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Los ejemplos de fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(O)(Rp)2, en el que RP es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático o amino.
Como se usa en este documento, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (RX)2N-alquilo-.
Como se usa en este documento, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC)-alquilo-.
Como se usa en este documento, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usa terminalmente y -NRX- CO-NRY- o -n Rx-CS-NRy- cuando se usa internamente, en los que RX, RYy RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en este documento, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático lineal o ramificado (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo o grupos alquinilo). Una cadena alifática lineal tiene la estructura -[CH2]v-, donde v es 1-12. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está sustituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CQQ]v-. donde cada Q es independientemente un hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q será un grupo alifático en al menos un caso. El término cadena alifática incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo y cadenas de alquinilo, donde alquilo, alquenilo y alquinilo se definen anteriormente.
La frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". Como se describe en este documento, los compuestos pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra en general anteriormente, o como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares. Como se describe en este documento, las variables R1, R2, R3 y R4, y otras variables contenidas en las fórmulas descritas en este documento abarcan grupos específicos, tales como alquilo y arilo. A menos que se indique lo contrario, cada uno de los grupos específicos para las variables R1, R2, R3 y R4 y otras variables contenidas en el mismo pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes descritos en este documento.
Cada sustituyente de un grupo específico puede estar adicionalmente sustituido opcionalmente con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo. Como ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un (cidoalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi se unen al mismo átomo o a átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con los átomos a los que están unidos.
Los compuestos de la presente invención son nAChR útiles y son útiles en medicina, incluso para el tratamiento de trastornos del CNS tales como trastornos de adicción.
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000010_0001
o una de sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es
• hidroxilo;
• halógeno;
• alifático opcionalmente sustituido;
• cicloalifático opcionalmente sustituido;
• heterocicloalifático opcionalmente sustituido;
• arilo opcionalmente sustituido;
• heteroarilo opcionalmente sustituido;
• -(CH2)m-NR6R7R8, en el que
° R6y R7se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido o
° uno de R6 o R7 es -CO-R9, y el otro de R6 o R7 es como se define anteriormente,
° R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, o está ausente,
° R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
° y m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
• -(CH2)m-O-(CH2)N-R10, en el que
° R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, y
° m y n son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
• -CN
• -COOR12, en el que
° R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
• -(CH2)o-CO-(CH2)p-R13, en el que
° R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, y
° o y p son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
• un aminoácido o éster del mismo,
• cloruro de acilo,
• un grupo protector, o
• citisina,
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, aminoácido o citisina, o R4 puede ser un grupo protector, o un grupo que tiene la estructura -(CH2)v-FÓRMULA 1, en la que v es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6 y la FÓRMULA 1 es un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento.
El procedimiento comprende:
i) proporcionar un compuesto de fórmula IIa
Figure imgf000012_0001
en la que R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente;
ii) producir un compuesto de fórmula IIb
Figure imgf000012_0002
en la que R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, y BComp es un complejo borilado, poniendo en contacto el compuesto de fórmula IIa con un agente de borilación; y
iii) reemplazando BComp con R1 para producir un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000012_0003
en la que R1 es como se define anteriormente.
Como se explicó anteriormente, el sustituyente en la posición R1 puede ser un alifático opcionalmente sustituido; cicloalifático opcionalmente sustituido; heterocicloalifático opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; opcionalmente heteroarilo.
En las realizaciones de la invención, el sustituyente en la posición R1 puede ser un grupo alquilo C1-8, uno C1-4 o c3-8, que puede estar sustituido o no, por ejemplo, propilo, isopropilo, butilo o tert-butilo. En determinadas realizaciones de la invención, el sustituyente en la posición R1 puede ser un grupo alquilo C1-2 sustituido o un grupo alquilo C3-8 opcionalmente sustituido. En tales realizaciones, el grupo alquilo C1-2 puede ser un sustituyente distinto de hidroximetilo o fluorometilo.
Ejemplos de grupos alquilo sustituidos que están previstos para que se empleen en sustituyentes en la posición R1 en los compuestos de la presente invención incluyen grupos metilo sustituidos, por ejemplo, aminometilo, metilo halogenado, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromometilo, dibromometilo o tribromometilo; grupos etilo sustituidos, por ejemplo, 1- o 2-aminoetilo, hidroxietilo, etilo halogenado, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; grupos propilo sustituidos, por ejemplo 1-, 2- o 3-aminometilo; hidroxipropilo; o propilo halogenado.
En las realizaciones de la invención, el sustituyente en la posición R1 puede ser arilo no sustituido o sustituido. Por ejemplo, el sustituyente puede ser un grupo fenilo, o puede ser un grupo fenilo sustituido, por ejemplo, un grupo fenilo halogenado, tal como clorofenilo, bromofenilo, fluorofenilo, perclorofenilo, perbromofenilo, perfluorofenilo; o grupos tolilo, anilina, fenol, estireno, benzonitrilo, anisol, acetofenona, benzaldehído o ácido benzoico.
En las realizaciones alternativas, el sustituyente en la posición R1 puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como grupos benciloxipiridina, piridona (por ejemplo, 2-piridona), piridina (por ejemplo, 2-piridina, 3-piridina o 4-piridina), feniltriazol, triazol opcionalmente sustituido y triazol pivalato de metilo.
El sustituyente R1 puede ser alternativamente un cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, tal como ciclopentilo, ciclohexilo, morfolinilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidrofurilo, oxolanilo o dioxanilo.
Ejemplos de grupos alquenilo opcionalmente sustituidos que pueden incluirse en la posición R1 incluye grupos alquenilo C2-8, tales como vinilo, acrilato o -C=C-C6H5.
Grupos alquinilo opcionalmente sustituidos que pueden estar presentes en la posición R1 incluye alquinilo C2-8, -CEC-C6H5 o grupos -CEC-trimetilsililo.
Adicionalmente, otros grupos que pueden emplearse como los sustituyentes R1 en los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes grupos:
- (CH2)m-NR6R7R8, donde R6, R7 y R8 son como se definen anteriormente. En tales realizaciones, los compuestos pueden incluir grupos amina, N-alquilamina, N,N-dialquilamina y amida como sustituyentes en la posición R1. Los ejemplos de tales grupos que se proporciona incluir en esa posición incluyen grupos amina, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, bencilamina, dimetilamina, trimetilamoniometilo, dimetilaminometilo, benzamido y acetamido. En las realizaciones de la invención, donde m es cero y R8 está ausente, R6 y R7 puede que ambos no sean hidrógeno y/o ninguno de R6 o R7 puede ser un oxo.
- (CH2)n-O-(CH2)o-R10, en el que R10 es como se define anteriormente. En tales realizaciones, los compuestos pueden incluir grupos que incluyen enlaces éter en la posición R1. Los ejemplos de tales grupos que se proporciona para incluir en esa posición incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, benciloxi o trifluorometilbenciloxi. En las realizaciones de la invención, se aplica la condición de que el sustituyente en R1 no es un grupo propoximetilo (es decir, -CH2-O-CH2-CH2CH3), un grupo alcoximetilo, o un grupo que tenga la siguiente estructura: -CH2-O-CH2-C6H4-R12 o -CH2-O-CH2-C6H10-R12, en las que R12 es hidrógeno, trifluorometilo, fenilo sustituido, halo o flúor.
- CN
- COOR12, en el que R12 es como se define anteriormente. En tales realizaciones, los compuestos pueden incluir grupos de ácido carboxílico o ésteres en la posición R1, por ejemplo éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico o éster fenílico. En las realizaciones de la invención, el sustituyente en R1 puede ser un sustituyente distinto de un grupo éster de alquilo C1-3 o un grupo éster de metilo.
-(CH2)p-CO-(CH2)q-R13, en el que R13 es como se define anteriormente. En tales realizaciones, los compuestos pueden incluir grupos cetona o aldehído en la posición R1, por ejemplo, acetofenona. En determinadas realizaciones, el sustituyente en R1 es un sustituyente distinto de -CO-NH2.
- un aminoácido, por ejemplo, un aminoácido natural o un éster del mismo, por ejemplo, alanina, arginina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamina, glutamato, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o ésteres metílicos, etílicos, propílicos o isopropílicos de los mismos .
En las realizaciones de la invención en las que los compuestos incluyen un aminoácido o éster del mismo en la posición R1, el aminoácido (o éster) puede unirse al anillo de piridina en la estructura básica de citisina a través de cualquier átomo (por ejemplo, a través de un átomo de oxígeno, carbono, azufre o nitrógeno), por ejemplo, a través del átomo de oxígeno en la unidad ácida, formando de este modo una amida de una amino citisina, o mediante el átomo de nitrógeno en la unidad de amina.
- cloruro de acilo
- un grupo protector, por ejemplo, un tert-butiloxicarbonilo (Boc), formilo, acetilo (Ac), succinilo (Suc), metoxisuccinilo (MeOSuc), benciloxicarbonilo (Cbz) o fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) o un grupo protector borilo protegido, que tiene opcionalmente la estructura (RO)2B- tal como (pinacolato)borano (BPin) y (catecolato)borano (BCat). En las realizaciones de la invención, se puede emplear cualquier grupo protector comúnmente empleado en la síntesis orgánica, por ejemplo, los descritos en Gross and Mienhoffer, eds., The Peptides, Vol. 3, Academic Press, New York, 1981, pp. 3-88; Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999, cuyo contenido se incorpora por referencia.
- citisinilo. En las realizaciones, el compuesto puede ser un dímero de citisina-citisina. Los compuestos de citisina se pueden acoplar directamente entre sí, por ejemplo, a través de los átomos de carbono en la posición 3, 4 o 5 de cada compuesto respectivo. Alternativamente, las dos estructuras de citisina pueden acoplarse a través de un enlazante, por ejemplo, a través de un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno. Cuando se emplea un enlazante, este puede llevar un grupo funcionalizante, por ejemplo, alquilo C1-6.
Los sustituyentes en las posiciones R2 a R4 son como se definen anteriormente. En las realizaciones de la invención, R2 y R3 o cada uno de R2, R3 y R4 puede ser hidrógeno. Alternativamente, R2 puede ser halógeno mientras que R3 y R4 son hidrógeno. En algunas realizaciones de la invención, el sustituyente en R4 puede ser un sustituyente distinto de alquilo C2-6.
En las realizaciones de la invención, el sustituyente en la posición R4 puede ser un grupo protector, por ejemplo, tertbutiloxicarbonilo (Boc) formilo, acetilo (Ac), succinilo (Suc), metoxisuccinilo (MeOSuc), benciloxicarbonilo (Cbz) o fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) o un grupo protector borilado, que tiene opcionalmente la estructura B(OR)2 tal como (pinacolato)borano (BPin) y (catecolato)borano (BCat). En las realizaciones de la invención, se puede emplear cualquier grupo protector comúnmente empleado en la síntesis orgánica, por ejemplo, los descritos en Gross and Mienhoffer, eds., The Peptides, Vol. 3, Academic Press, New York, 1981, pp. 3-88; Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999, cuyo contenido se incorpora por referencia.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también están destinados a incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoisómeras y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoisómeras y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de los compuestos. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de los compuestos. Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también están destinados a incluir los compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de los compuestos.
Los compuestos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a los siguientes compuestos:
4-Bpincitisina
4-Hidroxicitisina
(+)4-Hidroxicitisina
(-)4-Metoxicitisina
4-Metoxicitisina
4-(N-bencilamino)citisina
(+)4-(N-bencilamino)citisina
(-)4-(2,2,2-Trifluoroetil)citisina
4-(2,2,2-Trifluoroetil)citisina
(-)4-(Perfluorofenil)citisina
4-(Perfluorofenil)citisina
(-)4-(2-Piridinil)citisina
4-(2-Piridinil)citisina
(-)4-(3-Piridinil)citisina
4-(3-Piridinil)citisina
(-)4-(4-Piridinil)citisina
4-(4-Piridinil)citisina
4-(4-(2-Benciloxi)piridina)citisina
4-(4-(2-piridona))citisina
(+)4-(4-(2-piridona))citisina
(-)4-Clorocitisina
(-)4-Yodocitisina
(+)4-Yodocitisina
(-)4-T rifluorometilcitisina
4-T rifluorometilcitisina
(-)4-Bromocitisina
(+)4-Aminocitisina
(-)4-Fluorocitisina
4-(N-metilamino)citisina
(+)4-(N-metilamino)citisina
4-(N, N'-dimetilamino)citisina
(+)4-(N, N'-dimetilamino)citisina
4-(N-Benzoilamino)citisina
(+)4-(N-Benzoilamino)citisina
(+)4-(N-Acetilamino)citisina
4-(A/-morfolina)c¡t¡s¡na
(+)4-(N-morfolina)citisina
4-(N-(éster metílico de L-prolina) citisina
(+)4-(N(éster metílico de L-prolina) citisina
(-)4-(N-(L-prolina)citisina
4-(N-(L-prolina)citisina
(-)4-(Carboximetil)citisina
(-)Citisina del ácido 4-carboxílico
Citisina del ácido 4-carboxílico
(-)4-(Hidroximetil)citisina
(-)4-((Trifluorometil)bencil)oxicitisina
(-)4-Metilcitisina
()4-Vinilcitisina
(+)4-Vinilcitisina
(-)4-Etilcitisina
(+)4-p-T olilcitisina
(-)4-(N-2-piridona)citisina
4-(N-2-piridona) citisina
4-(Trimetilsililacetileno)citisina
(-)4-(Acetilenil)citisina
4-(Acetilenil)citisina 4-(Fenilacetileno) citisina
(+)4-(Fenilacetileno)citisina
4-(E-2-éster metílico de propenoato)citisina
(+)4-(E-2- éster metílico de propenoato)citisina
4-(E-(2-feniletenil))citisina
(+)4-(E-(2-feniletenil))citisina
4-(1-(4-fenil)-NH-1, 2, 3, triazolil) citisina
(+)4-(1-(4-fenil)-NH-1, 2, 3, triazolil) citisina
(-)4-(1,2,3-triazol-1-il)metilpivalato)citisina
(+)4-(1,2,3-triazol-1-il)metilpivalato)citisina
4-(NH-1, 2, 3-triazolil)citisina
(+)4-(NH-1, 2, 3-triazolil) citisina
4-(N-Etilamino)citisina
(+)4-(A/-etilam¡no)c¡t¡s¡na
4-(A/-isopropilamino)citisina
(+)4-(A/-isopropilamino)citisina
(-)4-cianocitisina
4-cianocitisina
(-)4-(Carboxiamido)citisina
(-)4-Aminometilcitisina
4-Aminometilcitisina
(-)4-(W-metil-aminometil) citisina
4-(N-metil-aminometil)citisina
(1R, 5S, 10S, 11aR)-10-(aminometil)decahidro-8H-1,5-metanopirido[1,2-a][1,5]diazocina-8-ona Derivado de amino bis (citisina)
Derivado de metilamino bis(citisina)
(-)4-Tetrazoilcitisina
4-Tetrazoilcitisina
(-)4-(trimetilamonio)metilcitisina
4-(Trimetilamonio)metilcitisina
(-)4-(N-acetil)aminometilcitisina
4-(N-acetil)aminometilcitisina
4-(A/-piperazina) citisina
(+)4-(A/-piperazina) citisina
(-)3-(Trifluorometil)-4-bromocitisina
3-(Trifluorometil)-4-bromocitisina
3-Bromo-4-yodocitisina
(+)3-Bromo-4-yodocitisina
3-Bromo-4-N-metilaminocitisina
(+)3-Bromo-4-N-metilaminocitisina
Si bien ha habido divulgaciones limitadas en la técnica anterior de compuestos de citisina sustituidos en 4, no se ha propuesto previamente ninguna síntesis conveniente de tales compuestos. Hasta donde saben los inventores, no se ha descrito previamente ninguna ruta de síntesis para obtener análogos de citisina sustituidos en 4 que parten de citisina. En cambio, tales compuestos tenían que ser producidos a partir de una síntesis total a partir de materiales monocíclicos. Véase, por ejemplo, Scheme 1 of Kozikowski et al., ChemMedChem, 2007, 2, pages 1157 to 1161 y Gallagher et al., Synlett, 2010, pages 2798-2791.
El material de partida puede ser cualquier compuesto abarcado en la fórmula IIa como se indica anteriormente. Sin embargo, una ventaja de la presente invención es que el procedimiento se puede operar ventajosamente usando citisina como material de partida. De este modo, en las realizaciones, todos R2, R3 y R4 pueden ser hidrógeno. Alternativamente, el sustituyente en la posición R4 puede ser un grupo protector, o un grupo que tiene la estructura -(CH2)v-FÓRMULA 1, en la que v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y la FÓRMULA 1 es un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento.
De este modo, en las realizaciones, el compuesto de fórmula IIa puede comprender un grupo protector en R4 y el procedimiento de la invención puede comprender la etapa de agregar el grupo protector a un compuesto de fórmula IIa (que incluye citisina). Los expertos en la técnica estarán familiarizados con las técnicas para agregar grupos protectores a las aminas secundarias y cualquier etapa del procedimiento para hacerlo está abarcado dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, en realizaciones donde el grupo protector que se agregará en la posición R4 es Boc (tert-butoxil carbonilo), el procedimiento implica la etapa de proporcionar un reactivo que contiene Boc (por ejemplo, (Boc)2O) y ponerlo en contacto con citisina en un disolvente apropiado (por ejemplo, uno que contenga tetrahidrofurano y tricarbonato de sodio).
De este modo, en las realizaciones de la invención, el grupo protector presente en la posición R4 puede ser Boc. Los grupos protectores alternativos que se pueden usar incluyen formilo, acetilo (Ac), succinilo (Suc), metoxisuccinilo (MeOSuc), benciloxicarbonilo (Cbz) o fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), o un grupo protector borilado, que tiene opcionalmente la estructura (RO)2B-B(OR)2 tales como bis(pinacolato)diborano (B2Pin2) y bis(catecolato)diborano (B2Cat2). En las realizaciones de la invención, se puede emplear cualquier grupo protector comúnmente empleado en la síntesis orgánica, por ejemplo, los descritos en Gross and Mienhoffer, eds., The Peptides, Vol. 3, Academic Press, New York, 1981, pp. 3-88 ; Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1999, cuyo contenido se incorpora por referencia.
El agente borilado empleado en la etapa ii) del procedimiento de la presente invención puede ser cualquier agente de borilación conocido para un experto en la técnica de la química de borilación. Por ejemplo, el agente de borilación puede ser un dialquiloxiborano o un alquilborano. Los ejemplos de dialquiloxiboranos incluyen bis (pinacolato) diborano (B2Pin2) y bis(catecolato)diborano (B2Cat2) así como cualquier otro agente de borilación que tenga la fórmula general (RO)2-B-B-(OR)2 o HB(OR)2, por ejemplo, los divulgados en Hartwig et al, Chemical Reviews, 2010, 110, pages 890­ 931, cuyo contenido se incorpora por referencia. Los ejemplos de agentes de borilación de alquilborano incluyen 9-borabiciclo(3.3.1)nonano (9-Bb N), B-alquil-9-oxa-10-borabiciclo[3.3.2]decano (OBBD), disiamilborano, texilborano y HB(cHex)2.
En las realizaciones de la invención, la relación molar de agente de borilación: material de partida de fórmula IIa puede oscilar entre aproximadamente 10 o menos: aproximadamente 1, aproximadamente 7 o menos: aproximadamente 1, o aproximadamente 5 o menos: aproximadamente 1. Adicional o alternativamente, la relación molar de agente de borilación: material de partida de fórmula IIa puede oscilar entre aproximadamente 0.1 o más: aproximadamente 1, aproximadamente 0.2 o más: aproximadamente 1, aproximadamente 0.3 o más: aproximadamente 1, aproximadamente 0.4 o más: aproximadamente 1, o aproximadamente 0.5 o más: aproximadamente 1.
En determinadas realizaciones de la invención, el agente de borilación puede estar en exceso molar en comparación con el material de partida de fórmula IIa. Esto puede ser preferible en determinadas realizaciones en las que se emplea citisina como material de partida de fórmula IIa.
En las realizaciones alternativas de la invención, el material de partida de fórmula IIa puede estar en exceso molar en comparación con el agente de borilación. Esto puede ser preferible en determinadas realizaciones en las que se emplean determinados análogos de citisina (por ejemplo, N-boc citisina) como material de partida de fórmula IIa.
La reacción en la etapa ii) del procedimiento de la presente invención se puede catalizar usando catalizadores conocidos para los expertos en la técnica. En las realizaciones de la invención, la etapa ii) se cataliza, por ejemplo, usando un catalizador de metal de transición. En las realizaciones preferidas, el catalizador usado contiene átomos de iridio, paladio, zinc, níquel y/o rodio, que pueden presentarse en forma de un complejo orgánico de coordinación. Los ejemplos específicos de catalizadores que pueden usarse en el procedimiento de la presente invención incluyen Ir[(COD)(OMe)]2, PdCh, Pd/P(t-bu)3, Pd(dba)2, NÍCI2, [RhCl(cod)]2, o Et2Zn. El yodo también puede usarse como catalizador, o alternativamente.
La etapa ii) del procedimiento de la presente invención se puede llevar a cabo en un disolvente. En el procedimiento de la presente invención puede emplearse cualquier disolvente que sea capaz de permitir que prosiga el procedimiento de borilación. Los ejemplos de disolventes que se pueden emplear incluyen ésteres (por ejemplo, acetato de etilo), éteres (por ejemplo, dioxano, tetrahidrofurano), cetonas (por ejemplo, 2-butanona), sulfóxidos (por ejemplo, DMSO), aromáticos (por ejemplo, tolueno), aromáticos fluorados (por ejemplo, trifluorotolueno) y alcanos (por ejemplo, ciclohexano, n-pentano, n-hexano).
En el procedimiento de la presente invención, se puede emplear un ligando en la etapa ii).
Los ejemplos de ligandos que pueden emplearse incluyen compuestos aromáticos o heteroaromáticos que pueden ser monocíclicos o multicíclicos, por ejemplo, compuestos de fenantrolina que incluyen, pero no limitados a, fenantrolina (phen), dimetilfenantrolina (me2phen), tetrametil-1,10-fenantrolina (me4phen) y / o batofenantrolina (bathophen); compuestos de bipiridilo tales como bipiridilo (bpy), di-tert-butil-2,2'-bipiridilo (dtbpy), 2,2'-bipiridina (bpy), dimetoxi-2,2'-bipiridilo (MeO-bpy); y/u otros compuestos tales como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), bis(2-ditert-butilfosfinofenil)éter, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,2- bis(difenilfosfino)etano (dppe), hexametilbenceno (C6Me6), neocuproína y xantphos. Otros ejemplos incluyen 1,2-bis(dimetilfosfino)etano (dmpe) y los divulgados en Hartwig et al, Chemical Reviews, 2010, 110, pages 890-931, cuyo contenido se incorpora por referencia, y también los compuestos que se ilustran a continuación:
Figure imgf000018_0001
Alternativamente, los ejemplos de ligandos que pueden emplearse incluyen compuestos aromáticos o heretoraromáticos que pueden ser multicíclicos, por ejemplo, tetrametil-1,10-fenantrolina (Me4phen), di-tert-butil-2,2'-bipiridilo (dtbpy), 2,2'-bipiridina (bpy), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), bis(2-di-tert-butilfosfonofenil)éter, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), hexametilbenceno (C6Me6) y xantphos. Otros ejemplos incluyen 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dmpe) y los divulgados en Hartwig et al, Chemical Reviews, 2010, 110, pages 890-931, cuyo contenido se incorpora por referencia.
Los inventores del procedimiento de la invención han encontrado que la relación molar de ligando (cuando se usa) a material de partida de fórmula IIa puede impactar en la tasa de conversión al compuesto borilado de fórmula IIb. En las realizaciones de la invención, la relación molar de ligando: material de partida de fórmula IIa es menor que aproximadamente 2:1, menor que aproximadamente 1.5:1, menor que aproximadamente 1:1, menor que aproximadamente 0.75:1, menor que aproximadamente 0.5:1, menor que aproximadamente 0.1:1, menor que aproximadamente 0.05:1 a al menos aproximadamente 0.001:1.
La etapa de borilación ii) se puede realizar a cualquier temperatura siempre que la borilación avance a una tasa aceptable. En las realizaciones de la invención, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 40 °C o aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C, aproximadamente 120 °C o aproximadamente 150 °C.
Los inventores del procedimiento de la invención han encontrado que la relación molar de agente de borilación a material de partida de fórmula IIa puede afectar la tasa de conversión al compuesto borilado de fórmula IIb. En las realizaciones de la invención, la relación molar de agente de borilación:material de partida de fórmula IIa es al menos aproximadamente 0.5:1, al menos aproximadamente 0.75:1, al menos aproximadamente 1:1, al menos aproximadamente 1.5:1, al menos aproximadamente 2:1, al menos 2.5:1 o al menos 3:1 opcionalmente a aproximadamente 5:1, o aproximadamente 10:1.
La síntesis selectiva y eficiente de análogos de citisina sustituidos en 4 se ha logrado independientemente del orden en que se agregan el material de partida, el disolvente, el catalizador, el ligando y/o el agente de borilación.
En determinadas realizaciones de la invención, el agente de borilación y el material de partida de fórmula IIa se agregan simultánea o sustancialmente simultáneamente en una zona de reacción. En tales realizaciones, la zona de reacción puede o no haber sido precargada con disolvente, catalizador y/o ligando.
En las realizaciones alternativas de la invención, el agente de borilación puede agregarse a la zona de reacción (opcionalmente precargada con disolvente, catalizador y/o ligando) antes de agregar el material de partida de fórmula IIa. En tales realizaciones, el agente de borilación puede estar presente en la zona de reacción (opcionalmente con disolvente, catalizador y/o ligando) durante un período de tiempo, por ejemplo, aproximadamente 1 o más, aproximadamente 2 o más, o aproximadamente 5 o más minutos, antes de la adición del material de partida de fórmula Ila.
Una ventaja del procedimiento de la presente invención es que el producto en bruto obtenido en la etapa ii) no requiere purificación antes de comenzar la etapa iii). De este modo, en las realizaciones de la invención, no se lleva a cabo ninguna etapa de purificación entre las etapas ii) y iii).
Esta ventaja del procedimiento de la presente invención permite que la etapa ii) y al menos el comienzo de la etapa iii) se realicen en la misma zona de reacción, es decir, como una síntesis de 'un solo recipiente'. De este modo, en tales realizaciones, la etapa iii) puede comenzar en la misma zona de reacción en la que se preparó el compuesto borilado de fórmula IIb.
En la etapa iii) BComp se elimina de la posición 4 en el anillo de citisina y se reemplaza con el sustituyente R1, definido como se discutió anteriormente. Para evitar dudas, el reemplazo de BComp con R1 no debe tener lugar en una sola etapa de sustitución, aunque esto puede ser deseable y, como se demuestra en los ejemplos que siguen, puede lograrse.
En las realizaciones de la invención, en la etapa iii) BComp puede reemplazarse primero con uno o más sustituyentes R1 intermedios antes del sustituyente R1 final se encuentra en la posición 4 del anillo de citisina. En las realizaciones de la invención, el sustituyente R1 intermedio puede ser un halo (por ejemplo, bromo, cloro o yodo), benciloxipiridina, éster alquílico (por ejemplo, éster metílico), alquenilo (por ejemplo, vinilo), alquinilo (acetileno), trimetilsililacetileno, pivalato de 1,2,3-triazol-1-il)metilo, ciano, aminometilo, N-Boc-aminometilo o (benciloxi)carbonil)piperazin-1-ilo.
Para abreviar, detalles completos de cómo el compuesto borilado de fórmula IIb a cada uno de los compuestos de fórmula I opcionalmente a través de uno o más sustituyentes R1 intermedios no se proporcionan aquí, ya que los expertos en la técnica reconocerán y apreciarán cómo se pueden llevar a cabo tales sustituciones. Los ejemplos que siguen proporcionan detalles adicionales de las condiciones de reacción que pueden emplearse a este respecto.
En las realizaciones, el procedimiento de la presente invención puede comprender una etapa adicional de realizar una sustitución en las posiciones R2, R3 y/o R4 en el anillo de citisina. Por ejemplo, cuando se requieren sustituciones en las posiciones 3 o 5 en el anillo de citisina, esto puede llevarse a cabo. Dicha etapa se puede lograr usando cualquier técnica y reactivos conocidos para los expertos en la técnica. En el caso de que se necesite orientación sobre cómo pueden llevarse a cabo tales sustituciones, se hace referencia a los ejemplos que siguen en los que se ejemplifican tales etapas. Adicional o alternativamente, se puede hacer referencia a Rouden et al., (Chemical Reviews, 2014, 114, pages 712 to 778) incluidos los artículos a los que se hace referencia en el mismo, que proporcionan orientaciones adicionales al respecto.
Adicional o alternativamente, en las realizaciones donde un grupo protector está ubicado en la posición R4, el procedimiento de la presente invención puede incluir la etapa de desprotección del átomo de nitrógeno en la posición 13- del anillo de citisina. Esta etapa de desprotección puede realizarse después de completar la etapa ii), antes del comienzo de la etapa iii), durante la etapa iii) o después de completar la etapa iii). El experto en la técnica estará familiarizado con las técnicas de desprotección. Sin embargo, en el caso de que se requiera alguna orientación a este respecto, se puede hacer referencia a los ejemplos que siguen.
Como puede verse a partir de lo anterior, el procedimiento de la presente invención ventajosamente, y por primera vez, permite la preparación conveniente de análogos de citisina sustituidos en 4 a partir de la propia citisina, en lugar de requerir una síntesis total prolongada de tales compuestos.
Una ventaja adicional de la presente invención es que las etapas ii) y la etapa iii) no implican ningún reordenamiento quiral de la molécula y, de este modo, el procedimiento es estereoselectivo. Esto proporciona una ventaja adicional sobre la técnica, que dio como resultado la formación de análogos racémicos de citisina.
Algunos de los compuestos pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. En el presente contexto, un derivado o un profármaco farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, sales, ésteres, sales de tales ésteres farmacéuticamente aceptables o cualquier otro aducto o derivado que, al administrarse a un paciente que lo necesite, sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe en este documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Como se usa en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, apropiadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están en consonancia con una proporción beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidor activo o residuo del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en este documento como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos apropiados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- sales de fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+( alquilo C-m )4. Esta invención también proporciona la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos divulgados en este documento. Mediante tal cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Preparaciones y ejemplos
Extracción de (-)-citisina a partir de semillas de Laburnum anagyroides
Como se explicó anteriormente, el procedimiento de la presente invención comienza ventajosamente a partir de citisina, un compuesto natural que se puede aislar de los árboles de laburno. Si bien la citisina está disponible comercialmente, y los expertos en la técnica estarán familiarizados con los procedimientos para extraer citisina de fuentes naturales, se proporciona el siguiente procedimiento para completar.
Semillas de Laburnum anagyroides en polvo (332 g), DCM (465 mL), MeOH (135 mL) y NH4OH (50 mL, solución acuosa al 35 %) se agitaron vigorosamente durante 3 días a r.t. con un agitador mecánico (400 rpm). La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con DCM (4 x 200 mL) hasta que el filtrado se volvió incoloro. El filtrado se acidificó con HCl 3 M (330 mL) a pH 1 y la mezcla se agitó durante 2 h (350 rpm). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se basificó lentamente a pH 9-10 con NH4OH (70 mL, solución acuosa al 35 %). La mezcla se agitó durante 2 h y se extrajo con DCM (10 * 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío produciendo citisina (4.76 g) como un sólido de color marrón-amarillo. La recristalización en tolueno (5 mL) produjo (-)-citisina (4.27 g, 1.3 %) como un sólido.
Adición del grupo protector - N-Boc citisina (56)
Figure imgf000021_0001
A una solución de (-)-citisina (6.41 g, 33.7 mmol) y (Boc)2O (9.3 mL, 40.4 mmol) en THF (135 mL) y agua (70 mL) se le agregó una solución acuosa de Na2CO3 (4.28 g, 40.4 mmol, 1 M). La mezcla se agitó durante 3 días y luego se diluyó con EtOAc (200 mL) y salmuera (70 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (MeOH al 3 %)] para dar 56 (9.10 g, 93 %) como un sólido incoloro.
Rf.0.28 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; p.f.: 154-155 °C (encendido: 156-157 °C); 1H RMN (400 MHz, CDCls, 8h): 7.26 (dd, 1H, J = 9.0, 7.0 Hz, C4-H), 6.41 (d, 1H, J = 9.0 Hz, C3-H), 6.04 (br s, 1H, C5-H), 4.40-4.08 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.81 (dd, 1H, J= 15.5, 6.5 Hz, C7-Hb), 3.12-2.91 (m, 3H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.40 (br s, 1H, C8-H), 2.00­ 1.90 (m, 2H, C9-H), 1.31-1.20 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 163.3 (CO), 154.4/154.3 (C6, rotámeros), 149.3/148.7 (CO Boc, rotámeros), 138.9/138.4 (C4, rotámeros), 117.0 (C3), 105.6/104.9 (C5, rotámeros), 80.2/79.6 (q Boc, rotámeros), 51.5/50.5/49.2 (C11, C12, rotámeros), 48.8 (C7), 34.8 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.1 (C9). Las propiedades espectroscópicas de este compuesto fueron consistentes con los datos disponibles en la literatura.
Eliminación del grupo protector
Como se ejemplificará a continuación, se puede preparar una amplia gama de derivados de citisina sustituidos en 4 según el procedimiento de la presente invención. Para tales compuestos, puede ser deseable eliminar el grupo protector Boc. En los ejemplos a continuación, el grupo protector Boc donde esté presente en los análogos de citisina sustituidos en 4 se eliminó mediante uno de los dos procedimientos siguientes
Procedimiento general A
El derivado de citisina se disolvió en una solución de HCl 0.5 M en MeOH (concentración del sustrato 0.1 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 h a r.t.. Luego, se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de MeOH y se agregó lentamente 10 veces el volumen de MeOH de acetona. La solución se agitó durante 2 h. Después, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetona fría.
Procedimiento general B
El derivado de citisina se disolvió en una solución de HCl 4.0 M en dioxano (concentración del sustrato 0.1 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 h a r.t.. Luego, se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de MeOH y se agregó lentamente 10 veces el volumen de MeOH de acetona. La solución se agitó durante 2 h. Después, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con acetona fría.
Ejemplo 1 - N-Boc 4-Bpincitisina (58)
Figure imgf000021_0002
58
Se cargó un tubo Schlenk con N-Boc-citisina, 56 (290 mg, 1.00 mmol), bis-(iridio-cicloctadienil-metóxido) (6.6 mg, 0.01 eq.), 4,4'-2,2'-di-tert-butilbispiridina (5.4 mg, 0.02 eq.) y bis (pinacolato)-diborano (177 mg, 0.7 eq.). El tubo Schlenk se colocó al vacío y se volvió a llenar tres veces con nitrógeno, se agregó THF (1.4 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C, durante 24 h. La mezcla se enfrió a r.t. y se concentró al vacío. Aunque la purificación (véase más abajo) es posible, esta no era esencial; la mezcla de reacción en bruto se usó en un número de etapas de conversión posteriores sin purificación adicional.
La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (5 % de MeOH)] para dar 58 (180 mg, 43 %; compuesto inestable sobre sílice, solo se recolectaron fracciones puras; conversión completa por 1H-RMN) como una espuma de color naranja pálido.
Rf. 0.23 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; FTIR vmáx / cm-1 (puro): 3433, 2977, 1688, 1657, 1563, 1423; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 6.85 (s, 1H, C3-H), 6.31 (s, 1H, C5-H), 4.34-4.10 (m, 3H, C7-Ha, C12-H, C11-H), 3.80 (dd, 1H, J = 15.5, 6.5 Hz, C7-Hb), 3.07-2.91 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.41 (s, 1H, C10-H), 1.95-1.88 (m, 2H, C9-H), 1.41­ 1.09 (m, 23H, 12 x Bpin-H, 9 x Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 162.9 (CO), 154.6/154.3 (C6, rotámeros), 147.9/147.5 (CO Boc, rotámeros), 124.4 (C3), 109.3/108.8 (C5, rotámeros), 84.4 (q Boc), 82.6/80.3, 79.7/75.0 (2C, q Bpin, rotámeros), 51.7/50.6/50.3/49.2 (C11, C12, rotámeros), 48.9 (C7), 34.7 (C10), 28.0 (4C, Bpin), 27.5 (C8), 26.1 (C9), 24.8/24.6 (3C, Boc, rotámeros), C4 no detectado; 11RMN B (96.4 MHz, CDCh, 8b): 28.94 (br s); HRMS (ESI+): calculado para C22HaaBN2NaO5 [M+Na]+: 439.2379, encontrado: 439.2373.
Ejemplo 2a - A/-Boc4-hidrox¡cit¡s¡na (66)
Figure imgf000022_0001
66
W-Boc-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina discutido anteriormente en el ejemplo 1 en un escala de 1.0 mmol.
La mezcla de reacción de borilación se enfrió a 0 °C y se disolvió en THF (8.6 mL). Se agregó NaOH 3 M (1.0 mL, 3.0 mmol) seguido de una adición lenta de solución acuosa de H2O2 al 30 % (1.0 mL) durante 5 min. La mezcla se agitó a 0 °C, durante 30 min y luego se agitó al aire a r.t., durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (3 mL) y la capa acuosa se lavó con DCM (3 x 5 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 3 M a pH 4-5 y se extrajo con DCM (5 * 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (5 % de MeOH)] para dar 66 (240 mg, 79 %) como un sólido de color blanco crema.
Rf. 0.13 [DCM/MeOH (5 % de MeOH)]; p.f.: >200 °C, polvo incoloro; FTIR vmáx / cm'1 (puro): 2864, 1673, 1652, 1535, 1423; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 8h): 10.27 (s, 1H, OH), 5.76 (s, 1H, C3-H), 5.45 (s, 1H, C5-H), 4.12-3.78 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.51 (dd, 1H, J= 15.0, 6.5 Hz, C7-H), 3.16-2.93 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.29 (br s, 1H, C8-H), 1.84 (s, 2H, C9-H), 1.23-1.14 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 8c): 166.0 (C4), 164.2 (CO), 154.1 (C6), 150.4 (CO Boc), 98.8/98.7 (C3, rotámeros), 96.3 (C5), 79.3/78.8 (q Boc, rotámeros), 51.7/50.6/50.3/49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.3 (C7), 34.5 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.4 (C8), 25.9 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C-I6H23N2O4.
307.1652, encontrado [M+H]+: 307.1650, C-,6H22N2No4.329.1472, encontrado [M+Na]+: 329.1469.
Ejemplo 2b - Sal de clorhidrato de (+)4-hidroxicitisina (67)
Figure imgf000022_0002
Siguiendo el procedimiento general A, el alcohol 66 (0.79 mmol) dio alcohol 67 (184 mg, 96 %) como un sólido de color blanco crema.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]o25 = 3.0 [c 1.0, MeOH]; FTIR vmáx / cm’1 (puro): 3444, 2934, 2597, 1641, 1589; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.33 (d, 1H, C3-H, J = 2.0 Hz), 6.02 (d, 1H, C5-H, J = 2.0 Hz), 4.07 (d, 1H, C7-Ha, J = 15.5 Hz), 3.93 (dd, 1H, J = 15.5, 6.5 Hz, C7-Hb), 3.40-3.24 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.69 (br s, 1H, C8-H), 2.03-1.93 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 168.4 (CO), 168.4 (CO), 164.2 (C6), 149.3 (C4),105.3 (C3), 97.2 (C5), 49.1 (C11 o C12), 49.0 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.5 (C10), 24.6 (C8), 22.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C11H15N2O2: 207.1128, encontrado [M+H-HCl]+: 207.1136.
Ejemplo 3a - A/-Boc4-metoxicitisina (68)
Figure imgf000022_0003
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina discutido anteriormente en el ejemplo 1 en 0.50 mmol.
Una solución recién preparada de CuSO4'5H2O (37 mg, 0.15 mmol), KOH (84 mg, 1.50 mmol) y tamices moleculares 4Á (300 mg) en metanol (5 mL) se agitó durante 5 h en atmósfera de nitrógeno y luego se transfirió sobre el producto en bruto de la reacción de borilación, usando una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 h en atmósfera de oxígeno. La reacción se diluyó con 10 mL de metanol, se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el disolvente se eliminó al vacío. El producto en bruto se distribuyó entre solución de amoníaco (15 mL, 15 % de solución acuosa) y DCM (15 mL), y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 * 15 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH, (MeOH al 2 %)] proporcionó 69 (130 mg, 81 %) como un sólido incoloro.
p.f.: 170-171 °C, agujas incoloras (tolueno); Rf 0.41 [DCM/MeOH (6 % MeOH)]; FTIR Vmáx/ cm-1 (puro): 2971, 1673, 1646, 1427; 1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h, 52.0 °C): 5.85 (s, 1H, C3-H), 5.79 (s, 1H, C5-H), 4.39-4.07 (m, 3H, C11-H, C12-H, C7-H), 3.82-3.74 (m, 1H, C7-H), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.13-2.85 (m, 3H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.38 (s, 1H, C8-H), 1.93 (m, 2H, C9-H), 1.41-1.18 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8o, 52.0 °C): 167.4 (C4), 164.9 (CO), 154.4 (C6), 148.7 (CO Boc), 99.5 (C5), 94.8 (C3), 80.1 (q Boc), 55.1 (OMe), 50.6 (C11, C12), 48.4 (C7), 34.9 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.6 (C8), 26.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C17H25N2O4: 321.1809, encontrado [M+H]+: 321.1800; Anal. Calc. para C17H25N2O4: C 63.73, H 7.55, N 8.74. Encontrado C 64.15, H 7.49, N 8.77.
Ejemplo 3b -(-)4-metoxicitisina (69)
Figure imgf000023_0001
A una solución de éter 68 (130 mg, 0.42 mmol) en DCM (4 mL, 0.1 M) se le agregó TFA (0.3 mL, 10 eq.) de una vez y la mezcla de reacción se agitó a r.t., durante 18 h. Se agregó agua (10 mL) y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 10 mL). La fase acuosa se alcalinizó con amoníaco (10 mL, solución acuosa al 15 %) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron, produciendo 69 (76 mg, 85 %) como un sólido incoloro.
p.f.: > 200 °C, polvo incoloro; [a]o24 = -42 [c 1.0, EtOH]; FTIR vmáx/ cm'1 (puro): 2889, 1645, 1580, 1557, 1158; 1H RMN (500 MHz, CDCl3, 8h): 5.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H, C3-H), 5.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H, C5-H), 4.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H, C7-H), 3.85 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H, C7-H), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.14-2.98 (m, 4H, C11-H, C12-H), 2.84 (s, 1H, C10-H), 2.30 (s, 1H, C8-H), 1.96 (s, 2H, C9-H), 1.55 (s, 1H, NH); 13C RMN (125 MHz, CDCh, 8c): 167.4 (CO), 165.1 (C6), 150.6 (C4), 98.6 (C5), 94.5 (C3), 55.2 (OMe), 53.4, 53.0 (C11, C12), 49.2 (C7), 35.7 (C10), 27.7 (C8), 26.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C12H17N2O2: 221.1285, encontrado [M+H]+: 221.1283.
Ejemplo 4a - A/-Boc4-(N-bencilam¡no)cit¡s¡na (70)
Figure imgf000023_0002
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina como se detalla en el ejemplo 1 anterior en una escala de 5.00 mmol.
En un recipiente separado, Cu(OAc)H2O (300 mg, 1.5 mmol), KF (320 mg, 5.5 mmol) y tamices moleculares 4 Á (4 g) se agitaron en MeCN (20 mL) durante 15-20 min. El producto en bruto de la reacción de borilación se solubilizó en MeCN (5 mL) y la solución de cobre se agregó mediante una jeringa al producto en bruto de reacción, agitando durante 10 min. BnNH2 recién destilado (1.1 mL, 10.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h en una atmósfera de oxígeno. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de Celite® y se concentró. El producto en bruto de la reacción se distribuyó entre amoníaco (25 mL, 15 % de solución acuosa) y DCM (25 mL) y fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (MeOH al 2%)] proporcionando 70 (1.70 g, 72 %), junto con una impureza inseparable, como un sólido incoloro.
1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h): 7.35-7.19 (m, 5H, Ar), 5.52 (s, 1H, C3-H), 5.46 (s, 1H, C5-H), 4.66 (s, 1H, NH), 4.38­ 4.11 (m, 3H, C13-H, C11-H o C12-H); 4.05 (d, J = 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.71 (m, 1H, C7-H), 3.17-2.78 (m, 3H, 2x C11-H o C12-H, 1H 3 C11-H o C12-H), 2.74 (s, 1H, C10-H), 2.31 (s, 1H, C8-H), 1.96-1.80 (m, 2H, C9-H), 1.28 (s, 9H, Boc).
Ejemplo 4b -(+)4-(N-bencilamino)citisina (71)
Figure imgf000024_0001
A una solución de la amina secundaria 70 (1.70 g, 4.30 mmol) en DCM (43 mL, 0.1 M) se le agregó TFA (0.4 mL, 10 eq.) y la solución se agitó a r.t., durante 16 h. Se agregó agua (20 mL) y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 30 mL). Luego, la fase acuosa se alcalinizó con amoníaco (15 mL, solución acuosa al 15 %) y se extrajo con DCM (4 * 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron, produciendo 71 (970 mg, 76 %) como un sólido incoloro.
Rf. 0.39 [DCM/MeOH (MeOH al 8 %)]; p.f.: 208-211 °C, (tolueno); [a]o25= 58 [c 0.5, EtOH]; FTIR Vmáx/cm-1 (puro): 3266, 2919, 1637, 1559, 1533; 1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h): 7.35-7.23 (m, 5H, Ar), 5.52 (s, 1H, C3-H), 5.48 (s, 1H, C5-H), 4.58 (s, 1H, NHPh), 4.26 (s, 1H, CH2Ph), 4.25 (s, 1H, CH2Ph), 4.03 (d, J = 14.5 Hz, 1H, C7-H), 3.77 (dd, J = 6.5, 14.5 Hz, 1H, C7-H), 3.09-2.93 (m, 4H, C11-H C12-H), 2.71 (s, 1H, C10-H), 2.21 (s, 1H, C8-H), 1.90 (s, 2H, C9-H), 2.07-1.71 (s, 1H, NH); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8c): 164.6 (CO), 154.9 (C4), 149.7 (C6), 137.8 (Ar), 128.7 (Ar, 2C), 127.5 (Ar), 127.4 (Ar, 2C), 97.2 (C5), 91.2 (C3), 53.8 (C11), 52.8 (C12), 48.7 (C7), 47.0 (CH2-Ph), 35.5 (C10), 27.7 (C8), 26.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C18H22NaO: 296.1757, encontrado [M+H]+: 296.1766; Anal. Calc. para ^ 18 ^ 1 ^ 0 : C: 73.19, H: 7.17, N: 14.23; encontrado C: 73.24, H: 7.18, N: 14.35
Ejemplo 5- Sal clorhidrato de (-)4-(2,2,2-trifluoroetil)citisina (79)
Figure imgf000024_0002
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina como se detalla en el ejemplo 1 anterior en una escala de 1.00 mmol.
A la mezcla de reacción de borilación en bruto, se le agregaron [Pd2(dba^] (23 mg, 1 % mmol), Xphos (47 mg, 2.5 % mmol), fluoruro de cesio (450 mg, 3.0 eq.) y cloruro de cobre (I) anhidro (99 mg, 1.0 eq.) y el tubo Schlenk se colocó al vacío y se volvió a llenar tres veces con nitrógeno. La mezcla de reacción se disolvió en DMF (4.0 mL, 0.25 M) y se agregaron 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano (0.19 mL, 2.0 eq.) y agua (0.14 mL, 8.0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C, durante 18 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el producto en bruto de reacción se distribuyó entre EtOAc (15 mL) y agua (15 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (2 % de MeOH)] proporcionó N-Boc-4-(2,2,2-trifluoroetil)-citisina (190 mg, 50 %) como un sólido incoloro. El derivado de trifluoro-citisina resultante se desprotegió y se convirtió en su sal de HCl siguiendo el procedimiento general A que produjo el ligando 79 (93 mg, 34 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]o26 = -42 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx / cm'1 (puro): 2723, 1640, 1563, 1467, 1458; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.61-6.55 (m, 2H, C3-H, C5-H), 4.14-3.88 (m, 2H, C7-H), 3.5-3.26 (m, 7H, C10-H, C11-H, C12-H, CH2-CF8), 2.75 (s, 1H, C8-H), 2.15-1.95 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 8c): 164.5 (CO), 147.0 (C6), 145.3 (C4), 125.0 (d, J = 276 Hz, CF3), 118.4, 111.4 (C3, C5), 49.4, 48.2 (C11, C12), 48.6 (C7), 38.3 (q, J = 30.0 Hz, C14), 31.4 (C10), 24.7 (C8), 22.5 (C9); 19F RMN (376 MHz, D2O, 8f): -64.5 (t, 11.0 Hz); HRMS (ESI+): calculado para C13H16F3N2O: 273.1209, encontrado [M+H-HCl]+: 273.1220.
Ejemplo 6 Sal clorhidrato de (-)4-(Perfluorofenil)citisina (75)
Figure imgf000024_0003
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina detallado en el ejemplo 1 anterior en una escala de 1.00 mmol.
Se agregaron bromopentafluorobenceno (0.15 mL, 1.2 eq.), PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 0.05 eq.) y Cs2CO3 (410 mg, 2.5 eq.) sobre el producto en bruto de la reacción de borilación y la mezcla de reacción se disolvió en THF (5 mL, 0.2 M) y se agitó a 80 °C, durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con amoníaco (25 mL, solución acuosa al 15 %) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (MeOH al 1.5 %)] produjo 74 (509 mg, 99 %) como un sólido incoloro. (Contaminado con [PdCl2(PPh3)2]).
1H RMN (500 MHz, CDCla, 8h): 6.53 (s, 1H, C3-H), 6.09 (s, 1H, C5-H), 4.49-4.12 (m, 3H, C11-H C12-H C7- H), 3.88 (dd, J = 16.5, 6.5 Hz, 1H, C7-H), 3.18-2.96 (m, 3H, C11-H C12-H C8-H), 2.47 (s, 1H, C10-H), 2.02 (m, 2H, C9-H), 1.29 (s, 9H, Boc).
Siguiendo el procedimiento general A, derivado de citisina protegido con N-Boc 74 (1.1 mmol) dio la sal clorhidrato de 4-(perfluorofenil)-citisina 75 (160 g, 43 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]o26 = -16 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx/ cm-1(puro): 2977, 2869, 1658, 1536; 1H RMN (500 MHz, MeOH, 8h): 6.58 (s, 1H, C3-H), 6.43 (s, 1H, C5-H), 4.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H, C7-H), 4.00 (dd, J = 6.0, 15.0 Hz, 1H, C7-H), 3.14-2.99 (m, 5H, C11-H C12-H C10-H), 2.43 (s, 1H, C8-H), 2.07 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, MeOH, 8c): 163.7 (CO), 152.4 (C4), 144.9 (m), 143.1 (m), 142.2 (m), 140.2 (m), 138.8 (m), 136.7 (m) (6C, Ar), 138.5 (C6), 117.0 (C3), 107.4 (C5), 52.6, 51.6 (C11, C12), 49.8 (C7), 35.2 (C10), 27.4 (C8), 25.2 (C9); 19F RMN (376 MHz, D2O, 8f): -140.7, -141.3, -152.9, -160.8, -161.1; HRMS (ESI+): calculado para C17H14F5N2O: 357.1021, encontrado [M+H-HCl]+: 357.1017.
Ejemplo 7a - N-Boc4-(2-piridinil)citisina (100)
Figure imgf000025_0001
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina como se detalla anteriormente en el ejemplo 1 en una escala de 1.00 mmol.
Cs2COa anhidro (814 mg, 2.5 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 5 % mol) sobre la mezcla en bruto de la reacción de borilación. Se agregó THF seco (10 mL) seguido de 2-bromopiridina (115 pL, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C, durante 48 h. La reacción se enfrió a r.t., se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (4 % de MeOH) 0.1 % de amoníaco (15 % de solución acuosa)] para dar 100 (205 mg, 56 %) como un aceite de color amarillo. El producto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Rf. 0.17 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 8.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C15-H), 7.75-7.68 (m, 2H, C17-H, C18-H), 7.29-7.26 (m, 1H, C16-H), 6.92 (s, 1H, C3-H), 6.86 (s, 1H, C5-H), 4.37-4.17 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.84 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.11-2.96 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.42 (s, 1H, C8-H), 2.01­ 1.92 (m, 2H, C9-H), 1.30-1.13 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 163.7 (CO), 154.5 (CO Boc), 154.2 (C6), 149.6 (C4), 148.8 (C13), 145.4 (C16), 136.9 (C17), 123.8 (C16), 121.1 (C18), 113.8 (C3), 104.4/103.9 (C5, rotámeros), 80.3/79.8 (q Boc, rotámeros), 51.6/50.6/50.3/49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.9 (C7), 35.1 (C10), 27.5 (C8), 26.2 (C9), 24.8 (3C, Boc); HRMS (ESI+): calculado para C21H26N3O3 [M+H]+: 368.1969, encontrado: 368.1965; calculado para C21H25N3NaO3.390.1788, encontrado [M+Na]+: 390.1784.
Ejemplo 7b - Sal de diclorhidrato de (-)4-(2-piridinil)citisina (101)
Figure imgf000025_0002
Siguiendo el procedimiento general A para la desprotección de citisina, N-Boc-4-(2-Piridinil)-citisina 100 (0.55 mmol) dio 101 (99.2 mg, 63 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]o24 = -12 [c 1.0, MeOH]; FTIR vmáx/ cm'1 (puro): 3471,2750, 1658, 1572; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 8.71-8.70 (m, 1H, C16-H), 8.53-8.49 (m, 1H, C18-H), 8.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz, C19-H), 7.97-7.94 (m, 1H, C17-H), 6.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 6.84 (s, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.11 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C7- Ha), 3.98 (dd, 1H, J = 6.5, 16.0 Hz, C7-Hb), 3.52 (br s, 1H, C10-H), 3.45-3.30 (m, 4H, C11-H, C12-H), 2.77 (br s, 1H, C10-H), 2.10­ 2.00 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 164.3 (CO), 149.3 (C6), 148.7 (C4), 146.9 (Ar py), 143.3 (Ar py), 142.7 (Ar py), 127.3 (Ar py), 126.2 (Ar py), 116.4 (C3), 107.0 (C5), 49.3, 49.0 (C11, C12), 48.2 (C7), 31.8 (C8), 24.7 (C10), 22.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C16H18N3O: 268.1444, encontrado [M+H+-2HCl]+: 268.1444.
Ejemplo 8 Sal de diclorhidrato de (-)4-(3-piridinil)citisina (104)
Figure imgf000026_0001
Se cargó un tubo Schlenk con N-Boc-4-bromo-citisina 61 (370 mg, 1.0 mmol), [Pd2(dba)3] (9.0 mg, 1 % mmol), triciclohexilfosfina (7.0 mg, 2.4 % mmol) y ácido 3-piridinilborónico (140 mg, 1.1 eq.), y se colocó al vacío y se volvió a llenar tres veces con nitrógeno. La mezcla se disolvió en dioxano (2.6 mL, 0.4 M) y se agregó gota a gota con una jeringa una solución de fosfato tripotásico en agua (360 g, 1.7 eq., 1.3 M) durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C, durante 18 h. La solución se filtró a través de Celite® y se eliminó el disolvente al vacío. Se agregó solución de amoníaco (5 mL, solución acuosa al 15 %) y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El derivado de N-Boc-4-(3-piridinil)-citisina resultante se desprotegió y se convirtió en la sal de HCl siguiendo el procedimiento general A produciendo 104 (210 mg, 78 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200°C, polvo incoloro; [a]o24 = -11 [c 1.0, MeOH]; FTIR vmáx/ cm-1(puro): 2926, 2528, 2072, 1650, 1539; 1H RMN (500 MHz, MeOD, Sh): 9.39 (s, 1H, Ar Py), 9.07 (s, 1H, Ar Py), 9.01 (s, 1H, Ar Py), 8.27 (s, 1H, Ar Py), 7.10 (s, 1H, C3-H), 7.06 (s, 1H, C5-H), 4.35 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-H), 4.14 (dd, 1H, J = 15.5, 6.0 Hz, C7-H), 3.69-3.53 (m, 5H, C11-H C12-H C10-H), 2.89 (s, 1H, C8-H), 2.28 (d, J = 13.5 Hz, 1H, C9-H), 2.17 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H); 13C RMN (125 MHz, MeOD, So): 163.6 (CO), 148.9 (C6), 145.3 (q Py), 144.9 (Py), 141.7 (Py), 140.2 (Py), 136.7 (C4), 127.7 (Py), 115.0 (C5), 107.1 (C3), 49.1, 48.5 (C11, C12), 48.9 (C7), 32.0 (C10), 25.2 (C8), 22.7 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C16H18N3O: 268.1444, encontrado [M+H-2HCl]+: 268.1444.
Ejemplo 9a -(-)N-Boc4-(4-piridinil)citisina (102)
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se hizo siguiendo
Figure imgf000026_0002
el procedimiento general para la borilación de citisina detallado en el ejemplo 1 anterior en una escala de 1.00 mmol.
Se agregaron Cs2CO3 anhidro (814 mg, 2.5 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 5 % mol) sobre la mezcla de reacción de borilación en bruto. Se agregó THF seco (10 mL) seguido de 4-yodopiridina (246 mg, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C, durante 48 h. La mezcla se enfrió a r.t., se diluyó con EtOAC (50 mL) y se filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (5 % de MeOH)+ 0.1 % de amoníaco (15 % de solución acuosa) para dar 102 (312 mg, 85 %) como un aceite de color naranja. El producto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Rf 0.39 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 8.63 (d, 2H, J = 6.0 Hz, C15-H, C17-H), 7.41 (d, 2H, J = 6.0 Hz, C14-H, C18-H), 6.66 (s, 1H, C3-H), 6.28 (s, 1H, C5-H), 4.38-4.15 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.82 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.06 (br s, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.42 (br s, 1H, C8-H), 2.02-1.93 (m, 2H, C9-H), 1.30-1.13 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 163.3 (CO), 154.5/154.2 (CO Boc, rotámeros), 150.4 (C15, C17), 149.6 (C6), 148.0/147.8 (C4, rotámeros), 145.2 (C13), 121.1 (C14, C18), 114.4 (C3), 104.3/103.5 (C5, rotámeros), 80.5/79.8 (q Boc, rotámeros), 51.7/50.6/50.3/49.3 (C11, C12, rotámeros), 49.0 (C7), 35.1 (C10), 27.4 (C8), 26.1 (C9), 24.8 (3C, Boc); HRMS (ESI+): calculado para C21H26N3O3: 368.1969, encontrado [M+H]+: 368.1970, calculado para C21H25N3NaO3.390.1788, encontrado [M+Na]+: 390.1791.
Ejemplo 9b - Sal de diclorhidrato de (-)4-(4-piridinil)citisina (103)
Figure imgf000026_0003
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc4-(4-piridinil)citisina 102 (0.85 mmol) dio 103 (122 mg, 48 %) como un sólido de color naranja pálido.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]D24= -12 [c 0.5, agua]; FTIR vmáx / cm-1 (puro): 2590, 1653 (w), 1631, 1579, 1545; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 8.75 (d, 2H, J = 6.5 Hz, C14-H, C18-H), 8.20 (d, 2H, J = 6.5 Hz, C15-H, C17- H), 6.90 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 6.86 (s, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.10 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C7-Ha), 3.97 (dd, 1H, J = 6.5, 16.0 Hz, C7-Hb), 3.51 (s, 1H, C10-H), 3.45-3.28 (m, 4H, C11-H, C12-H), 2.76 (br s, 1H, C8-H), 2.09-1.99 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 6c): 164.5 (CO), 154.3 (C4), 148.7 (C6), 146.7 (C13), 141.6 (2C, C15, C17), 125.2 (2C, C14, C17), 116.3 (C3), 107.4 (C5), 49.4 (C11 o C12), 48.9 (C7), 48.2 (C11 o C12), 31.8 (C10), 24.7 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C16H18N3O: 268.1444, encontrado [M+H]+: 268.1453.
Ejemplo 10a - A/-Boc4-(4-(2-Bencilox¡)p¡rid¡na)c¡t¡sina 105
Figure imgf000027_0001
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina detallado anteriormente en el ejemplo 1 en una escala de 1.00 mmol.
Se agregaron Cs2CO3 anhidro (814 mg, 2.5 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 5 % mol) sobre la mezcla de reacción de borilación en bruto. Se agregó THF seco (5.0 mL) seguido de una solución de 4-bromo-2-benciloxipiridina (316 mg, 1.2 mmol) en THF seco (5.0 mL). La mezcla se agitó a 80 °C, durante 48 h. La solución se enfrió a r.t., se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (4 % de MeOH) 0.1 % de amoníaco (15 % de solución acuosa)] para dar 105 (485 mg, 99 %) con pocas impurezas como un aceite de color amarillo pálido. El producto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Rf. 0.23 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 8.22 (d, 1H, J = 5.0 Hz, C16-H), 7.46 (d, 2H, J = 7.0 Hz, C20-H, C24-H), 7.39-7.29 (m, 3H, C21-H, C22-H, C23-H), 7.04 (d, 1H, J = 5.0 Hz, C17-H), 6.96 (s, 1H, C14-H), 6.67 (s, 1H, C3-H), 6.27 (s, 1H, C5-H), 5.41 (s, 2H, C18-H), 4.40-4.18 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.84 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.05 (s, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.44 (s, 1H, C8-H), 2.03-1.94 (m, 2H, C9-H), 1.33-1.17 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCh, 8c): 164.4 (C15), 163.4 (CO), 154.7/154.4 (CO Boc, rotámeros), 150.0, 149.5 (C6, C4), 148.3, 147.7 (C13, C16), 137.2 (C19), 128.6, 128.1, 128.0 (5C, C20, C21, C22, C23, C24), 114.9, 114.5 (C3, C17), 108.9/108.7 (C14, rotámeros), 104.4/103.7 (C5, rotámeros), 80.5/79.9 (q Boc, rotámeros), 68.0 (C18), 51.8/50.7/50.5/49.4 (C11, C12, rotámeros), 49.0 (C7), 35.3 (C10), 28.2 (3C, Boc), 27.6 (C8), 26.3 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C28H32N3O4: 474.2387, encontrado [M+h ]+: 474.2383, calculado para C28H3-iN3NaO4: 496.2207, encontrado [M+Na]+: 496.2198.
Ejemplo 10b - Sal clorhidrato de (+)4-(4-(2-piridona)) citisina (106)
Figure imgf000027_0002
A una solución de N-Boc 4-(4-(2-benciloxi)piridina)citisina 105 (448 mg, 0.95 mmol) en MeOH (5.7 mL) se le agregó HCl (2.9 mL, sol. ac. conc.). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a r.t., se eliminó el disolvente al vacío. El producto en bruto se solubilizó en MeOH (55 mL) y se agregó acetona (550 mL). La mezcla se agitó durante 2 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetona y se secaron para dar 106 (254 mg, 84 %) como un sólido de color amarillo pálido.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [«]d23 = 26 [c 0.5, agua]; FTIR vmáx/ cm'1 (puro): 2946, 2732, 2582, 1638, 1567; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 7.56 (d, 1H, J = 6.5 Hz, C18-H), 6.77-6.64 (m, 4H, C3-H, C5-H, C15-H, C19-H), 4.19 (d, 1H, J= 15.5 Hz, C7-Ha), 4.00 (dd, 1H, J = 5.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.56-3.34 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.89 (s, 1H, C8-H), 2.23-2.09 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 6c): 164.3 (C16), 164.0 (CO), 150.4 (C14), 148.4 (C4), 147.8 (C6), 135.4 (C18), 116.3, 114.3 (C15, C19), 107.2 (C3), 106.9 (C5), 49.3 (C11 o C12), 48.7 (C7), 48.2 (C11 o C12), 31.6 (C10), 24.7 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C16H17N3O2: 284.1394, encontrado [M+H-HCl]+: 284.1386.
Ejemplo 11 -(-)N-Boc 4-clorocitisina (59)
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,
Figure imgf000028_0001
e preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina descrito en el ejemplo 1 anterior en una escala de 1.00 mmol.
La mezcla en bruto de la reacción de borilación se solubilizó en MeOH (2.5 mL). Se agregó una solución de CuCl2 (470 mg, 3.5 mmol) en H2O (2.5 mL) y la mezcla se agitó a r.t., durante 4 días al aire. La mezcla se diluyó con NH4OH (10 mL, 15 % sol. ac.) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [EtOAc] para dar 59 (247 mg, 76 %) como un sólido de color blanco crema.
Rf. 0.21 [EtOAc]; p.f.: 148-149 °C (tolueno); FTIR Vmáx/ cm'1 (puro): 2976, 2925, 1678, 1639, 1539; 1H RMN (400 MHz, ODOI3, 8h): ): 6.43 (s, 1H, C3-H), 6.08 (s, 1H, C5-H), 4.34-4.07 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.74 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.12-2.94 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.40 (s, 1H, C8-H), 1.90 (s, 2H, C9-H), 1.31-1.22 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 Hz, CDCla, 8o): 162.5 (CO), 154.5/154.2 (CO Boc, rotámeros), 149.9/149.4 (C4, rotámeros), 146.1/145.8 (C6, rotámeros), 115.7 (C3), 107.1/106.4 (C5, rotámeros), 80.5/80.0 (q Boc, rotámeros), 51.5/50.5/50.1/49.2 (C11, C12, rotámeros), 48.9 (C7), 34.8 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.4 (C8), 26.0 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C16H22CIN2Oa: 325.1313, encontrado [M+H]+: 325.1301, calculado para C16H21ClN2NaOa: 347.1133, encontrado [M+Na]+: 347.1121.
Ejemplo 12 -(-)4-clorocitisina (60)
Figure imgf000028_0002
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-d¡oxaborolan-2-¡l)-c¡t¡sina 58 se hizo siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina como se indica anteriormente en el ejemplo 1 en una escala de 1.00 mmol.
En un tubo sellado, la mezcla en bruto de la reacción de borilación se solubilizó en MeOH (2.5 mL) y se agregó una solución acuosa de CuOh (470 mg, 3.5 mmol, 1.4 M). La reacción se agitó a 90 °C, durante 18 h. La reacción se enfrió, se diluyó con NH4OH (5 mL, 15 % sol. ac.) y la fase acuosa se extrajo con DCM (5 * 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se repartió entre HCl 3 M (5 mL) y DCM (5 mL). La capa acuosa se lavó con DCM (2 * 5 mL), se basificó con NH4OH concentrado a pH 10 y se extrajo con DCM (5 * 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/amoníaco (89:10:1)] para dar 60 (179 mg, 80 %) como un sólido de color blanco crema. Se obtuvo una muestra de alta pureza mediante recristalización en tolueno.
Rf. 0.22 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; p.f.: 167-168 °C, sólido incoloro (tolueno); [a]o25 = -32 [c 1.0, EtOH]; FTIR vmáx / cm-1 (puro): 3330, 3064, 2930, 2793, 1634, 1538; 1H RMN (400 MHz, ODOI3, 8h): 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 6.02 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.03 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.82 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.07-2.85 (m, 4H, C11-H, C12-H), 2.85 (s, 1H, C10-H), 2.31 (s, 1H, C8-H), 1.92 (s, 2H, C9-H), 1.36 (s, 1H, NH); 13C RMN (100 MHz, ODOI3, 8c): 162.7 (CO), 151.8 (C4), 146.0 (C6), 115.2 (C3), 106.3 (C5), 53.7, 52.9 (C11, C12), 49.8 (C7), 35.6 (C10), 27.5 (C8), 26.2 (C9); HRMS (ESI+): calculado para O11H14OIN2O: 225.0789, encontrado [M+H]+: 225.0791. Anal. Calc. para C11H1aClN2O: teórico C = 58.80, H = 5.83, N = 12.47, encontrado C = 58.40, H = 5.86, N = 12.32.
Ejemplo 13a -(-)N-Boc 4-Yodocitisina (64)
Figure imgf000028_0003
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-d¡oxaborolan-2-¡l)-cit¡s¡na 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina como se detalla en el ejemplo 1 anterior en una escala de 5.00 mmol.
Se agregaron Cu(NOa)2■3H2O (2.42 g, 10.0 mmol), NH4I (1.45 g, 10.0 mmol) y tamices de moléculas 4 A (500 mg) sobre la mezcla de reacción de borilación en bruto, y el matraz Schlenk se colocó bajo nitrógeno y se volvió a llenar con oxígeno tres veces. La mezcla de reacción se disolvió en DMF (25 mL) y se calentó a 80 °C, durante 24 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se disolvió en DCM. La mezcla se vertió sobre amoníaco (30 mL, sol. ac. al 15 %) y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (MeOH al 2%)]) produciendo yoduro 64 (1.99 g, 95 %) como un sólido de color amarillo pálido.
Rf 0.21 [DCM:MeOH (MeOH al 3 %)]; p.f.: 139 - 140 °C, agujas (tolueno); FTIR vmáx/ cm-1 (puro): 2920, 1679, 1632, 1523; 1H RMN (500 MHz, CDCls, 8h, 52.0 °C): 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H, C3-H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H, C5-H), 4.39-4.04 (m, 3H, C11-H, C12-H, C7-H), 3.72 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H, C7-H), 3.09-2.93 (m, 2H, C11-H, C12-H), 2.89 (s, 1H, C10-H), 2.39 (s, 1H, C8-H), 1.99-1.87 (m, 2H, C9-H), 1.26 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8o, 52.0 °C): 161.6 (CO), 154.3 (CO Boc), 148.8 (C6), 126.3 (C3), 114.3 (C5), 108.2 (C4), 80.1 (q Boc), 50.4, 49.3 (C11, C12), 48.8 (C7), 34.5 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.1 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C-I6H22IN2O3: 417.0670, encontrado [M+H]+: 417.0672; calculado para C16H21lN2NaO3.439.0489, encontrado [M+Na]+: 439.0491.
Ejemplo 13b - Sal de clorhidrato de (+)4-Yodocitisina (65)
Figure imgf000029_0001
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc 4-Yodocitisina 64 (0.68 mmol) dio 65 (0.18 g, 86 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]o21 = 12 [c 1.0, agua]; FTIR vmáx/ cm'1 (puro): 2714, 1615, 1551, 1455; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 7.07 (s, 1H, C3-H), 6.89 (s, 1H, C5-H), 4.03 (d, J = 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.88 (dd, J = 15.5, 6.0 Hz, 1H, C7-H), 3.44 (s, 1H, C10-H), 3.41-3.29 (m, 4H, C11-H C12-H), 2.76 (s, 1H, C8-H), 2.08-1.98 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 8c): 163.3 (CO), 146.8 (C6), 126.4 (C3), 118.9 (C5), 110.7 (C4), 49.3, 48.2 (C11, C12), 48.7 (C7), 31.0 (C10), 24.7 (C8), 22.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C11H14IN2O: 317.0145, encontrado [M+H+-HCl]+: 317.0141.
Ejemplo 14a -(-)N-Boc 4-Trifluorometilcitisina (76)
Figure imgf000029_0002
Se cargó un matraz Schlenk con N-Boc 4-yodocitisina 64 (2.08 g, 5 mmol), yoduro de cobre (4.52 g, 23.7 mmol), fluoruro de potasio anhidro (1.38 g, 23.7 mmol) y trimetil (trifluorometil) silano (3.5 mL, 23.7 mmol) y la mezcla de reacción se colocó bajo nitrógeno. Se agregó DMF (24 mL, 0.2 M) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C, durante 16 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo distribuido entre DCM (20 mL) y amoníaco (20 mL, 15 % sol. ac.). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 20 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, los sólidos se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. La purificación del producto en bruto de la reacción por cromatografía en columna instantánea [EtOAc/N-Hexano (4:1)] producido 76 (1.52 g, 85 %) como un sólido incoloro.
p.f.: 150-151 °C, sólido incoloro (tolueno); FTIR vmáx/ cm-1 (puro): 2981, 1680, 1664, 1547; 1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h): ): 6.73 (s, 1H, C3-H), 6.22 (s, 1H, C3-H), 4.48-4.15 (m, 3H, C11-H C12-H C7-H), 3.85 (dd, 1H, J = 16.0, 6.5 Hz, C7-H), 3.22-2.95 (m, 3H, C11-H, C12-H, C8-H), 2.49 (s, 1H, C10-H), 2.02 (m, 2H, C7-H), 1.43-1.15 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCh, 8o): 162.2 (CO), 153.6 (d, J = 43.0 Hz, CO Boc), 151.0 (d, J= 53.0 Hz, C6), 140.5 (C4), 122.3 (d, J = 273 Hz, C13), 114.1 (C3), 100.1 (d, J = 83.0 Hz, C5), 80.0 (d, J = 62.0 Hz, q Boc), 51.1, 50.3 (C11, C12), 49.3 (C7), 35.3 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.4 (C8), 26.0 (C9); 19F RMN (470 MHz, CDCh, 8f): -66.5 (d, j = 102 Hz); HRMS (ESI+): calculado para C17H22FaN2Oa: 359.1577, encontrado [M+H]+: 359.1584, calculado para C17H21FaN2NaOa: 381.1396, encontrado [M+Na]+: 381.1406; Anal. Calc: calculado: C 56.9 H 5.91 N 7.82, encontrado: C 56.6, H 5.5 N 8.1.
Ejemplo 14b - Sal clorhidrato de (-)4-trifluorometilcitisina (77)
Figure imgf000029_0003
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc 4-trifluorometilcitisina 76 (0.28 mmol) dio 77 (55 mg, 77 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C; polvo incoloro; [«]d26 = -66 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx/ cm-1(puro): 1658, 1551, 1278, 1166, 857; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.82 (s, 1H, C3-H), 6.70 (s, 1H, C5-H), 4.11 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-H), 3.97 (d, 1H, J = 15.5, 6.5 Hz, C7-H), 3.53-3.30 (m, 5H, C11-H C12-H C10-H), 2.78 (s, 1H, C8-H), 2.05 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 8c): 164.3 (CO), 149.3 (C6), 141.5 (q, J= 34.0 Hz, C4), 122.2 (q, J= 273.0 Hz, CF3), 114.5 (C3), 104.4 (C5), 49.2, 48.9 (C11, C12), 48.2 (C7), 31.8 (C10), 24.7 (C8), 22.3 (C9); 19F RMN (376 MHz, D2O, 8C, ppm): -66.2 (s); HRMS (ESI+): calculado para C12H14F3N2O; 259.1053, encontrado [M+H-HCl]+: 259.1060.
Ejemplo 15a - N-Boc4-Bromocitisina (61)
Figure imgf000030_0001
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina detallado en el ejemplo 1 anterior en una escala de 5.00 mmol.
La mezcla en bruto de la reacción de borilación se solubilizó en MeOH (12.5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó una solución de CuBr2 (3.35 g, 15.0 mmol) en H2O (12.5 mL) durante 5 min. El baño de hielo se retiró después de 30 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días en un matraz al aire libre. La mezcla se diluyó con NH4OH (25 mL, 15 % sol. ac.) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [EtOAc] para dar 61 (1.54 g, 83 %) como un sólido de color blanco crema.
Rí 0.25 [EtOAc]; p.f.: 163-164 °C, sólido de color blanco crema (tolueno); FTIR Vmáx / cirr1(puro): 2976, 2924, 1679, 1635, 1531; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.66 (s, 1H, C3-H), 6.21 (s, 1H, C5-H), 4.35-4.06 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.73 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.10-2.93 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.40 (s, 1H, C8-H), 1.94 (s, 2H, C9- H), 1.31-1.23 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCh, 8c): 162.2 (CO), 154.4/154.2 (CO Boc, rotámeros),149.6/149.1 (C6, rotámeros) 135.1/134.6 (C4, rotámeros), 119.2 (C3), 109.6/109.0 (C5, rotámeros), 80.5/80.0 (q Boc, rotámeros), 51.5/50.5/50.1/49.2 (C11, C12, rotámeros), 48.9 (C7), 34.7 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.3 (C8), 26.0 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C-i6H22BrN2O3.369.0808, encontrado [M+H]+: 369.0797, calculado para C-i6H21BrN2NaO3: 391.0628, encontrado [M+Na]+: 391.0620.
Ejemplo 15b -(-)4-bromocitisina (62)
Figure imgf000030_0002
N-Boc-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-citisina 58 se preparó siguiendo el procedimiento general para la borilación de citisina como se detalla anteriormente en el ejemplo 1 en una escala de 1.00 mmol.
La mezcla en bruto de la reacción de borilación se solubilizó en MeOH (2.5 mL) en un tubo sellado y se agregó una solución de CuBr2 (670 mg, 3.0 mmol) en H2O (2.5 mL). La mezcla se calentó a 80 °C, durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con NH4OH (5 mL, solución acuosa al 15 %) y se extrajo con DCM (5 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El producto en bruto se repartió entre HCl 3 M (5 mL) y DCM (5 mL). La capa acuosa se lavó con DCM (2 x 5 mL), se basificó con NH4OH concentrado a pH 10 y se extrajo con DCM (5 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH: (89:10:1)] para dar el bromuro 62 (228 mg, 85 %) como un sólido de color blanco crema. Se obtuvo una muestra de alta pureza mediante recristalización en tolueno.
Rí 0.21 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; p.f.: 169-170 °C, sólido de color blanco crema (tolueno); [«]d25 = -32 [c 1.0, EtOH]; FTIR vmáx/ cm'1(puro): 3335, 3061, 2934, 2791, 2741, 1622, 1531; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 6.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 6.17 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.04 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.83 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.10-2.97 (m, 4H, C11-H, C12-H), 2.87-2.86 (m, 1H, C10-H), 2.35-2.32 (m, 1H, C8-H), 1.94 (s, 2H, C9-H), 1.46 (s, 1H, NH); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 162.5 (CO), 151.6 (C4), 135.0 (C6), 118.7 (C3), 108.8 (C5), 53.7, 52.9 (C11, C12), 49.8 (C7), 35.5 (C10), 27.6 (C8), 26.2 (C19); HRMS (ESI+): calculado para C nH ^B r^O : 269.0284, encontrado [M+H]+: 269.0289.
Ejemplo 16a - N-Boc 4-aminocitisina (80)
Figure imgf000031_0001
Método A:
En un tubo Schlenk, una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (184 mg, 0.5 mmol), NaN3 (65 mg, 1.0 mmol), Cul (9 mg, 10 % mol), L-prolina (17 mg, 30 % mol), NaOH (6 mg, 30 % mol) en EtOH/H2O (7:3) (5 mL) se calentó a 95 °C, durante la noche. La mezcla se enfrió y se repartió entre H2O y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1)] para dar la amina 80 (116 mg, 76 %) como un sólido de color blanco crema.
Método B:
Una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (92 mg, 0.25 mmol) y cobre (2 mg, 10 % mol) en NH4OH (0.5 mL, sol. acuosa concentrada) se agitó a 100 °C, durante 24 h en un tubo sellado. La mezcla se enfrió y se extrajo con DCM (5 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH: (89:10:1)] para dar 80 (64 mg, 85 %) como un sólido de color blanco crema.
Rf 0.28 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; p.f.: >200 °C; FTIR Vmáx / cm'1 (puro): 3414, 3302, 3211, 2905, 1679, 1642, 1551; 1H RMN (400 MHz, MeOD, 5h): 5.83 (s, 1H, C3-H), 5.51 (s, 1H, C5-H), 4.29-4.02 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.68 (dd, 1H, J = 6.5, 14.5 Hz, C7-Hb), 3.34-2.93 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.36 (s, 1H, C8-H), 1.98 (s, 2H, C9-H), 1.34-1.24 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, MeOD, 8c): 165.2 (CO), 157.7 (CO Boc), 154.7 (C6), 149.0/148.8 (C4, rotámeros), 99.6/99.3 (C3, rotámeros), 91.9 (C5), 80.1/79.6 (q Boc, rotámeros), 51.4/50.2/50.1 (C11, C12, rotámeros), 49.0 (C7), 34.9 (C10), 27.9/27.7 (C8, rotámeros), 27.0 (3C, Boc), 25.7 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C16H24N3O3: 306.1812, encontrado [M+H]+: 306.1809.
Ejemplo 16b - Sal de diclorhidrato de (+)4-aminocitisina (81)
Figure imgf000031_0002
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc 4-amino-citisina 80 (1.0 mmol) dio amina 81 (273 mg, 98 %) como un sólido de color blanco crema.
p.f.: >200 °C; [a]o25 = 77 [c 1.0, MeOH]; FTIR Vmáx / cm‘1 (puro): 2929, 2790, 1649, 1533; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.26 (s, 1H, C3-H), 4.09 (d, 1H, J= 15.0 Hz, C7-Ha), 3.95 (dd, 1H, J = 6.5, 15.0 Hz, C7-Hb), 3.41-3.26 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.68 (s, 1H, C8-H), 2.07-1.94 (m, 2H, C9-H), C5-H no detectado debido al intercambio de deuterio; 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 160.9 (CO), 159.1 (C4), 148.1 (C6),104.5 (d, J= 7.2 Hz, C3), 91.5-91.0 (m, C5), 49.2 (C11 o C12), 48.8 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.2 (C10), 24.5 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C11H16N3O: 206.1288, encontrado [M+H+-2HCl]+: 206.1292.
Ejemplo 17 -(-)4-Fluorocitisina (82)
Figure imgf000031_0003
A una solución de N-Boc-4-amino-citisina 80 (305 mg, 1.0 mmol) en complejo HF-piridina (70 %, 2.0 mL) a -20 °C se le agregó lentamente tBuONO (0.18 mL, 1.5 mmol) durante 1 min. La reacción se agitó a -20 °C, durante 30 min, luego se dejó calentar a r.t., durante 2 h y finalmente se calentó a 60 °C, durante la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó a pH 10 con solución conc. ac. NH4OH. La mezcla se diluye con EtOAC (10 mL) y se filtra para eliminar las sales insolubles. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El producto en bruto se repartió entre HCl 3 M (5 mL) y DCM (5 mL). La capa acuosa se lavó con DCM (2 * 5 mL), se basificó con NH4OH concentrado a pH 10 y se extrajo con DCM (5 * 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH (89:10:1)] para dar 82 (140 mg, 67 %) como un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo una muestra analítica pura por recristalización en tolueno.
Rf. 0.25 [DCM/MeOH (20 % de MeOH)]; p.f.: 143-145 °C (tolueno); [«]d25= -92 [c 1.0, EtOH]; FTIR Vmáx / cm-1 (puro): 3391, 3289, 3069, 2948, 2898, 2852, 1644, 1552; 1H RMN (400 MHz, CDCls, 8h): 6.06 (dd, 1H, J = 2.5, 11.0 Hz, C3-H), 5.87 (dd, 1H, J = 2.5, 7.0 Hz, C5-H), 4.04 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.83 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.08­ 2.95 (m, 4H, C11-H, C12-H), 2.89-2.86 (m, 1H, C10-H), 2.34-2.29 (m, 1H, C8-H), 1.93 (t, 2H, J = 3.0 Hz, C9-H), 1.56 (br s, 1H, NH); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 169.9 (d, J = 264.0 Hz, C4), 164.8 (d, J = 19.0 Hz, CO), 153.5 (d, J = 13.5 Hz, C6), 99.6 (d, J = 16.5 Hz, C3), 96.5 (d, J = 26.0 Hz, C5), 53.7, 52.9 (C11, C12), 49.8 (C7), 36.0 (d, J = 2.0 Hz, C10), 27.5 (C8), 26.2 (C9); 19F RMN (376 MHz, CDCh, 8f): -99.6 (m); HRMS (ESI+): calculado para C11H14FN2O: 209.1090, encontrado [M+H]+: 209.1095. Anal. Calc. para C11H13FN2O: teoría. C = 63.45, H = 6.29, N = 13.45, encontrado C = 63.05, H = 6.33, N = 13.20.
Ejemplo 18a - N-Boc 4-(N-Metilamino)citisina (83)
Figure imgf000032_0001
Una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol) y cobre (7 mg, 10 % mol) en MeNH2 acuoso al 40 % (2.0 mL) se agitó a 100 °C, durante 24 h en un tubo sellado. La mezcla se enfrió a r.t. y se extrajo con DCM (5 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM/MeOH (94:6)] para dar 83 (274 mg, 86 %) como un sólido de color blanco crema.
Rf. 0.58 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; p.f.: 198-200 °C (tolueno); FTIR Vmáx / cm'1 (puro): 3266, 2928, 1684, 1641, 1571; 1H RMN (400 MHz, CDCls, 8h): 5.49 (s, 1H, C3-H), 5.37 (s, 1H, C5-H), 4.53 (s, 1H, NH), 4.28-4.03 (m, 3H, C7-Ha, C10-H, C12-H), 3.72 (dd, 1H, J = 6.5, 15.0 Hz, C7-Hb), 3.02-2.70 (m, 6H, C10-H, C11-H, C12-H, C14-H), 2.31 (s, 1H, C8-H), 1.93-1.81 (m, 2H, C9-H), 1.32-1.22 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCls, 8c): 164.7 (CO), 156.0 (CO Boc), 154.8/154.5 (C6, rotámeros), 147.9/147.3 (C4, rotámeros), 98.0/97.2 (C3, rotámeros), 90.4/90.1 (C5, rotámeros), 80.2/79.6 (q Boc, rotámeros), 51.7/50.7/50.4/49.4 (C11, C12, rotámeros), 47.9 (C7), 34.8 (C10), 29.4 (C14), 28.1 (3C, Boc), 27.6 (C8), 26.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C17H26NaOa: 320.1969, encontrado [M+H]+: 320.1974.
Ejemplo 18b - Sal de diclorhidrato de (+)4-(N- metilamino)citisina (84)
Figure imgf000032_0002
Siguiendo el procedimiento general A, 4-N-metilamino-N-Boc-citisina 83 (0.77 mmol) dio amina 84 (190 mg, 85 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [«]d25 = 66 [c 1.0, MeOH]; FTIR Vmáx/ cm‘1 (puro): 3240, 2939, 2714, 2583, 1644, 1557; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.25 (s, 1H, C3-H), 4.09 (d, 1H, J = 15.0 Hz, C7-Ha,), 3.95 (dd, 1H, J = 6.5, 15.0 Hz, C7-Hb), 3.42-3.26 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.71 (s, 4H, C8-H, C14-H), 2.05-1.94 (m, 2H, H9), C5-H no detectada debido al intercambio de deuterio; 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 160.7 (CO), 158.7 (C4), 147.1 (C6),103.6 (C3), 88.4­ 87.9 (C5), 49.3 (C11 o C12), 48.7 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.3 (C10), 28.5 (C14), 24.5 (C8), 22.6 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C12H18NaO: 220.1444, encontrado [M+H-2HCl]+: 220.1441.
Ejemplo 19a - N-Boc 4-(N, N'-Dimetilamino)citisina (85)
Figure imgf000032_0003
Una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol) y cobre (6 mg, 10 % mol) en Me2NH acuoso al 40 % (2.0 mL) se agitó a 100 °C, durante 24 h en un tubo sellado. La mezcla se enfrió, se diluyó con amoníaco al 35 % (2 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (5 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH (94.5:5:0.5)] para dar 85 (212 mg, 64 %) como una espuma de color blanco.
Rf: 0.19 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; FTIR vmáx / cm-1 (puro): 2972, 2928, 2863, 1687, 1645, 1578; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 5.64 (d, 1H, J = 2.5 Hz, C3-H), 5.42 (s, 1H, C5-H), 4.31-4.04 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.73 (dd, 1H, J = 6.5, 15.0 Hz, C7-Hb), 3.04-2.81 (m, 9H, C10-H, C11-H, C12-H, 2 xC14-H), 2.31 (s, 1H, C8-H), 1.94-1.83 (m, 2H, C9-H), 1.32-1.19 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, de): 164.2 (CO), 156.0 (CO Boc), 154.8/154.4 (C4, rotámeros), 147.9/147.5 (C6, rotámeros), 95.6/95.1 (C3, rotámeros), 91.9/91.5 (C5, rotámeros), 80.2/79.5 (q Boc, rotámeros), 51.8/50.7/50.4/49.3 (C11, C12, rotámeros), 47.8 (C7), 39.3 (2C, C14), 35.2 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C18H28NaOa: 334.2125, encontrado [M+H]+: 334.2113.
Ejemplo 19b - sal de diclorhidrato de (+)4-(N, N'-dimetilamino)citisina (86)
Figure imgf000033_0001
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc-4-N, N'-dimetilamino-citisina 85 (202 mg, 0.61 mmol) dio amino 86 (174 mg, 93 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]o25 = 84 [c 1.0, MeOH]; FTIR Vmáx / cm'1 (puro): 3202, 2960, 2753, 1644, 1551; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.41 (s, 1H, C3-H), 4.12 (d, 1H, J = 15.0 Hz, C7-Ha), 3.98 (dd, 1H, J = 6.5, 15.0 Hz, C7-Hb), 3.42-3.27 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.96 (s, 6H, C14-H), 2.68 (s, 1H, C8-H), 2.07-1.96 (m, 2H, C9 H), H5 no detectado debido al intercambio de deuterio; 13C RMN (100 MHz, D2O, 5c): 159.8 (CO), 157.4 (C4), 147.1 (C6),102.5 (d, J = 5.0 Hz, C3), 89.0-88.5 (m, C5), 49.3 (C11 o C12), 48.7 (C7), 48.1 (C11 o C12), 39.1 (2C, C14), 31.5 (C10), 24.5 (C8), 22.6 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C18H20N8O[M+H-2 HCl]+: 234.1601, encontrado: 234.1606.
Ejemplo 20a - N-Boc 4-(N-benzoilamino) citisina (95)
Figure imgf000033_0002
A una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol), Cul (19 mg, 10 % mol), benzamida (145 mg, 1.2 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol) en tolueno seco (5.0 mL) se le agregó N,N'-dimetiletilendiamina (11 pL, 10 % mol). La mezcla se calentó a 110 °C, durante tres días. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con H2O (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (5 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH (95:5:0.1)] para dar el 95 (425 mg) como un sólido de color amarillo. El sólido resultante se lavó en tolueno hirviendo (10 mL) durante la noche para dar 95 (372 mg, 91 %) como un sólido incoloro.
Rf: 0.49 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; p.f.: >200 °C, polvo incoloro; FTIR vmáx/ cm‘1 (puro): 3067, 2972, 2864, 1648, 1626, 1548, 1483; 1H RMN (400 MHz, CDCh, 8h): 7.74-7.72 (m, 2H, C17-H), 7.40-7.28 (m, 3H, C18-H, C19-H), 7.06/6.75 (2 br s, 2 x 0.5H, C3-H, rotámeros), 6.62/6.33 (2 br s, 2 x 0.5H, C5-H, rotámeros), 4.08-3.94 (m, 4H, NH, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.61 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.16-2.91 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.27 (s, 1H, C8-H), 1.83 (s, 2H, C9-H), 1.16-1.05 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCh, 8c): 167.5 (C14), 164.5 (CO), 154.5 (CO Boc), 149.5, 148.8 (C6, C4), 133.9 (C16), 131.9 (C19), 128.2 (C17, C21), 127.4 (C18, C20), 102.2/101.9 (C3, rotámeros), 101.2 (C5), 80.5/79.9 (q Boc, rotámeros), 51.3/50.3/50.1/49.1/48.9/48.7/48.5/48.4/48.2/48.0/47.8 (C7, C11, C12, rotámeros), 34.8 (C10), 27.5 (3C, Boc), 27.2 (C8), 25.7 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C23H28N3O4: 410.2074, encontrado [M+H]+: 410.2064, calculado para C23H27N3 NaO4: 432.1894, encontrado [M+Na]+: 432.1884.
Ejemplo 20b - Sal clorhidrato de (+)4-(N- benzoilamino)citisina (96)
Figure imgf000034_0001
Siguiendo el procedimiento general B, N-Boc-4-(N-benzamida)-citisina 95 (363 mg, 0.89 mmol) dio benzamida 96 (290 mg, 80 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]D26 = 30 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx / cm-1 (puro): 2937, 2798, 1677, 1633, 1599; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 7.55 (d, 2H, J = 7.5 Hz, C17-H, C21-H), 7.45-7.42 (m, 1H, C19-H), 7.32-7.28 (m, 2H, C18-H, C20-H), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 6.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 3.96 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.70 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.39-3.23 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.64 (s, 1H, C8-H), 1.96 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.76 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 169.1 (C14), 164.6 (CO), 149.2 (C4), 147.6 (C6), 133.0 (C19), 132.6 (C16), 128.7 (C18, C20), 127.5 (C17, C21), 104.1 (C5), 102.8 (C3), 49.2 (C11 o C12), 48.6 (C7), 48.2 (C11 o C12), 31.5 (C10), 24.6 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C18H20N3O2: 310.1550, encontrado [M+H-HCl]+: 310.1549.
Ejemplo 21a - N-Boc 4-(N-acetilamino) citisina (93)
Figure imgf000034_0002
A una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol), Cul (19 mg, 10 % mol), acetamida (70 mg, 1.2 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol) en tolueno seco (5.0 mL) se le agregó N,N'-dimetiletilendiamina (11 pL, 10 % mol). La mezcla se calentó a 110 °C, durante 24 h. Después de enfriar a r.t., la mezcla se diluyó con H2O (10 mL), luego se extrajo con DCM (5 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH (95:5:0.1)] para dar 93 (340 mg, 98 %) como una espuma de color amarillo pálido con pocas impurezas. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf. 0.49 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; FTIR Vmáx / cm’1 (puro): 2971, 2929, 1688, 1644, 1556, 1422; 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 8h): 7.11/6.74 (2x s, 1H, C3-H, rotámeros), 6.58/6.23 (2 x s, 1H, H5, rotámeros), 4.34-4.12 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.77 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.04-2.97 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.51 (s, 1H, C8-H), 2.09 (s, 3H, C16-H), 2.01-1.89 (m, 2H, C9-H), 1.33-1.21 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 170.2 (C15), 164.4 (CO), 154.8/154.5 (CO Boc, rotámeros), 148.5, 148.3 (C6, C4), 101.9 (C3), 100.4 (C5), 80.7/79.6 (q Boc, rotámeros), 51.6/50.7/50.5/49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.6 (C7), 35.0 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.2 (C9), 24.6 (C16); HRMS (ESI+): calculado para C18H26N3O4: 348.1918, encontrado [M+H]+: 348.1916, C18H25N3NaO4.
370.1737, encontrado [M+Na]+: 370.1737.
Ejemplo 21b -(+)4-(N-acetilamino) citisina (94)
Figure imgf000034_0003
Siguiendo el procedimiento general B, N-Boc-4-(N-acetamida)-citisina 93 (306 mg, 0.88 mmol) dio 94 (250 mg, cuantitativo) como un sólido de color amarillo pálido.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [«]d25 = 30 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx / cm-1 (puro): 2457, 2374, 1612, 1530, 1506; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 6.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.04 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.88 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.40-3.25 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.70 (s, 1H, C8- H), 2.05-1.91 (m, 5H, C9-H, C16-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 173.6 (C15), 164.5 (CO), 149.4 (C4), 148.1 (C6), 104.4 (C5), 101.7 (C3), 49.2 (C11 o C12), 48.8 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.5 (C10), 24.6 (C8), 23.6 (C16), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C13H18N3O2: 248.1394, encontrado [M+H-HCl]+: 248.1394.
Ejemplo 22 - Sal de diclorhidrato de (+)4-N- morfolinacitisina (92)
Figure imgf000035_0001
Se cargó un tubo sellado con N-Boc-4-bromo-citisina 61 (370 mg, 1.0 mmol), óxido de cobre (II) (15 mg, 0.1 eq.) y morfolina (0.4 mL, 5 eq.), y la mezcla de reacción se disolvió en agua (2.0 mL, 0.5 M) y se calentó a 100 °C al aire durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a r.t. y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El resultante derivado de citisina protegido con N-Boc se desprotegió y se convirtió en la sal de HCI usando el procedimiento general A, produciendo 92 (180 mg, 85 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]D25 = 61 [c 1.0, MeOH]; FTIR Vmáx/ cm'1(puro): 2560, 1641, 1541; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6,48 (s, 1H, C3-H), 6.48 (s, 1H, C3-H), 4.09 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C7-H), 3.96 (dd, 1H, J = 16.0, 5.5 Hz, C7-H), 3.74 (s, 4H, C11-H, C12-H), 3.39 (m, 9H, CH2 morfolina, C10-H), 2.71 (s, 1H, C8-H), 2.04 (m, 2H, C9-H); C5-H no es visible debido al intercambio de H-disolvente; 13C RMN (125 MHz, D2O, 8c): 162.5 (CO), 157.9 (C6), 147.4 (C4), 101.6 (C3), 91.7 (C5), 65.8 (2C, C15), 49.4, 48.2 (C11, C12), 48.4 (C7), 45.7 (2C, C16), 31.7 (C10), 24.6 (C8), 22.7 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C15H22N3O2: 276.1707, encontrado [M+H-HCl]+: 276.1718.
Ejemplo 23a - N-Boc 4-(N-(éster metílico de L-prolina) citisina (136)
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de N-Boc 4-bromocitisina 61 (369 mg, 1.0 mmol), clorhidrato de éster metílico de L-prolina (198 mg, 1.2 mmol), Cs2COa (814 mg, 2.5 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 5 % mol) y (±)-BINAP (44 mg, 7 % mol) en tolueno seco (5.0 mL) se agitó durante 48 ha 100 °C. La mezcla se enfrió a r.t., se filtró a través de una almohadilla corta de Celite®, se lavó con EtOAc y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/N^OH (95:5:0.1)] para dar 136 (371 mg, 89 %) como una espuma de color blanco con pocas impurezas.
Rf. 0.11 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 5.55 (s, 1H, C3-H), 5.28 (s, 1H, C5-H), 4.27­ 4.02 (m, 4H, C7-Ha, C11-H, C12-H, C15-H), 3.73-3.67 (m, 4H, C7-Hb, C20-H), 3.48 (s, 1H, C18-H), 3.36 (s, 1H, C18-H), 3.00-2.85 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.31-2.16 (m, 2H, C18-H, C16H), 2.08-1.99 (m, 3H, C16-H, C17-H), 1.91­ 1.81 (m, 2H, C9-H), 1.31-1.18 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCh, 8c): 173.3 (C19), 164.0 (CO), 154.7/154.4 (CO Boc, rotámeros), 153.0 (C4), 148.6/148.2 (C6, rotámeros), 96.2/95.5 (C3, rotámeros), 92.3 (C5), 80.2/79.6 (q Boc, rotámeros), 60.0 (C15), 52.3 (C20), 50.7/50.6/50.4/49.4 (C11, C12, rotámeros), 47.9 (C18), 47.8 (C7), 35.1 (C10), 30.6 (C16), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.3 (C9), 23.5 (C17); HRMS (ESI+): calculado para C22H32N3O5: 418.2336, encontrado [M+H]+: 418.2340, calculado para C22H3-iN3NaO5.440.2156, encontrado [M+Na]+: 440.2161.
Ejemplo 23b - sal de diclorhidrato de (+)4-(N-(éster metílico de L-prolina) citisina (137)
Figure imgf000035_0003
Siguiendo el procedimiento general B, N-Boc-4-(N-( éster metílico de L-prolina)-citisina 136 (0.88 mmol) dio 137 (304 mg, 89 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]D26 = 2 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx/ cm'1 (puro): 2951, 2714, 2385, 1740, 1637, 1538, 1484; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.38 (s, 1H, C3-H), 4.62 (s, 1H, C15-H), 4.25 (d, 1H, J = 15.0 Hz, C7-Ha), 4.12 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.79 (s, 3H, C20-H), 3.60-3.40 (m, 7H, C10-H, C11-H, C12-H, C18-H), 2.82 (s, 1H, C8-H), 2.43-2.26 (m, 2H, C16-H), 2.18-1.99 (m, 4H, C14-H, C17-H), H3 no detectado debido al intercambio de deuterio; 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 174.6 (C19), 160.9 (CO), 155.2 (C4), 147.8 (C6), 102.9 (C3), 60.5 (C15), 53.2 (C20), 49.3, 48.7, 48.6, 48.0 (C7, C11, C12, C18), 31.4 (C10), 30.1 (C16), 24.5 (C8), 23.0 (C17), 22.5 (C20), C3 no detectado debido al intercambio de deuterio; HRMS (ESI+): calculado para C17H24N3O3: 318.1812, encontrado [M+H-2HCl]+: 318.1802.
Ejemplo 24 - Sal de diclorhidrato de (-)4-(N-(L-prolina) citisina (138)
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de N-Boc-4-(N-(éster metílico de L-prolina)-citisina 138 (341 mg, 0.82 mmol) en HCl (37 % en agua, 8.2 mL) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se enfrió a r.t. y se concentró al vacío. El producto en bruto se solubilizó en MeOH (4 mL) y luego se agregó lentamente acetona (40 mL). La suspensión resultante se agitó durante 1 h. El sólido se filtró, se lavó con acetona y se secó al vacío para dar 138 (261 mg, 85 %) como un sólido de color marrón pálido.
p.f.: >200°C, polvo incoloro; [a]D26 = -32 [c 0.5, agua]; FTIR Vmáx/ cm'1 (puro): 2908, 2754, 2583, 1719, 1640, 1546; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.28 (s, 1H, C3-H), 4.51 (s, 1H, C15-H), 4.21 (d, 1H, J = 15.0 Hz, C7-Ha,), 4.07 (dd, 1H, J = 6.5, 15.0 Hz, C7-Hb), 3.59-3.39 (m, 7H, C10-H, C11-H, C12-H, C18-H), 2.81 (s, 1H, C8-H), 2.46-2.36 (m, 1H, C16-H), 2.28-2.22 (m, 1H, C16-H), 2.17-2.01 (m, 4H, C14-H, C17-H), H5 no detectado debido al intercambio de deuterio; 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 176.1 (C19), 160.8 (CO), 155.2 (C4), 147.8 (C6), 102.8 (C3), 60.6 (C15), 49.3, 48.8, 48.6, 48.0 (C7, C11, C12, C18), 31.4 (C10), 30.3 (C16), 24.5 (C8), 23.0 (C17), 22.5 (C9), C3 no detectado; HRMS (ESI+): calculado para C16H22N3O3 [M+H-2 HCl]+: 304.1656, encontrado: 304.1651.
Ejemplo 25a - N-Boc 4-(carboximetil)citisina (119)
Figure imgf000036_0002
Una solución de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol), Et3N (0.4 mL, 2.5 mmol), dppp (82 mg, 0.2 mmol) y Pd(OAc)2 (45 mg, 0.2 mmol) en DMF/MeOH (1:1) (5 mL) se agitó a 80 °C bajo 1 atm de Co, durante 24 h. La mezcla se enfrió a r.t., se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [EtOAc] para dar 119 (300 mg, 86 %) como una espuma de color amarillo.
Rf. 0.25 [EtOAc]; FTIR vmáx/ cm‘1 (puro): 2931, 1683, 1657, 1575, 1547; 1H RMN (400 MHz, CDCh, 8h): 7.00 (s, 1H, C3-H), 6.54 (s, 1H, C5-H), 4.31-4.06 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.85 (s, 3H, Me), 3.79 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.14-2.88 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.41 (s, 1H, C8-H), 1.98-1.91 (m, 2H, C9-H), 1.28-1.15 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 165.4 (C14), 163.2 (CO), 154.32 (CO Boc), 150.0/149.5 (C4, rotámeros) 139.5 (C6), 118.4 (C3), 104.1/103.5 (C5, rotámeros), 80.4/79.9 (q Boc, rotámeros), 52.7 (C7), 51.5/50.5/50.3 (C11, C12, rotámeros), 49.2 (Me), 35.0 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.4 (C8), 26.0 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C18H25N2O5: 349.1758, encontrado [M+H]+: 349.1750.
Ejemplo 25b -(-)4-carboximetilcitisina (120)
Figure imgf000036_0003
120
A una solución de N-Boc-4-metil-éster-citisina 119 (95 mg, 0.27 mmol) en DCM (1.3 mL) se le agregó TFA (0.21 mL, 2.7 mmol). La mezcla se agitó durante 24 horas y luego se concentró al vacío. El producto en bruto se repartió entre HCI 3M (5 mL) y DCM (5 mL). La capa acuosa se lavó con DCM (2 * 5 mL), se basificó con Na2CO3 a pH 9 y luego se extrajo con DCM (5 * 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío dar 120 (55 mg, 81 %) como un sólido de color blanco crema. Se obtuvo una muestra analítica pura por recristalización en tolueno.
Rf. 0.23 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; p.f.: 141-142 °C, (tolueno); [«]d25 = -96 [c 0.3, agua]; FTIR vmáx / cm-1 (puro): 3300, 2926, 2893, 2847, 1719 (w), 1648, 1571; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 7.02 (d, 1H, J = 1.5 Hz, C3-H), 6.49 (d, 1H, J = 1.5 Hz, C5-H), 4.08 (d, 1H, J= 15.5 Hz, C7-Ha), 3.88 (dd, 1H, J= 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.87 (s, 3H, Me), 3.08­ 2.95 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.33 (s, 1H, C8-H), 1.97-1.90 (m, 2H, C9-H), 1.50 (s, 1H, NH); 13C RMN (100 MHz, CDCI3, 8c): 165.6 (COOMe), 163.4 (CO), 151.9 (C6), 139.4 (C4), 118.0 (C3), 103.3 (C5), 53.8, 52.9 (C12, C11), 52.7 (Me), 50.2 (C7), 35.8 (C10), 27.7 (C8), 26.2 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C13H17N2O3: 249.1234, encontrado [M+H]+: 249.1245.
Ejemplo 26 - Sal clorhidrato de citisina del ácido (-)4-carboxílico (229)
Figure imgf000037_0001
Una solución de N-Boc-4-metil-éster-citisina 119 (263 mg, 0.75 mmol) en HCl (37 % sol. ac. 7.5 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a r.t. y luego se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto se solubilizó en MeOH (30 mL) y luego se agregó lentamente acetona (300 mL). La suspensión resultante se agitó durante 1 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetona y se secaron al vacío para dar 229 (164 mg, 81 %) como un sólido incoloro.
p.f.: > 200 °C, polvo incoloro; [«]d22 = -33 [c 0.3, agua]; FTIR Vmáx/ cm'1 (puro): 1698, 1648, 1543, 1471; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.88 (s, 1H, C3-H), 6.79 (s, 1H, C5-H), 4.06 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.91 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.44-3.27 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.75 (s, 1H, C8-H), 2.08-1.96 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 167.7 (COOH), 164.8 (CO), 148.0 (C6), 142.1 (C4), 118.1 (C3), 107.8 (C5), 49.4 (C11 o C12), 49.0 (C7), 48.2 (C11 o C12), 31.7 (C10), 24.7 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C12H15N2O3: 235.1077, encontrado [M+H-HCl]+: 235.1078.
Ejemplo 27a - N-Boc 4-(hidroximetil)citisina (121)
Figure imgf000037_0002
121
A una solución de N-Boc-4-metil éster-citisina 119 (350 mg, 1.00 mmol) en THF (4 mL) se le agregó LiAlH4 (1.0 M en Et2O) gota a gota a -78 °C, durante 5 min. y la mezcla de reacción se agitó durante 3.5 h. Se agregó gota a gota EtOAc (2 mL) seguido de la adición de una solución saturada de sal de Rochelle (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (2 % de MeOH a 5 % de MeOH)] produjo 121 (194 mg, 62 %) como una espuma incolora.
p.f.: 201-203 °C, sólido incoloro (tolueno); 1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h): 6.49 (s, 1H, C3-H), 6.16 (s, 1H, C5-H), 4.55 (s, 2H, C14-H), 4.28-4.16 (m, 3H, C7-H, C11-H, C12-H), 3.86 (dd, 1H, J = 6.5, 16.0 Hz, C7-H), 3.19-2.92 (m, 3H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.45 (s, 1H, C8-H), 1.99 (m, 2H, C9-H), 1.41-1.18 (m, 9H, Boc). 13C RMN (125 MHz, CDCh, 8c): 163.5 (CO), 154.6 (C6), 153.5 (C4), 112.7 (C3), 104.5 (C5), 80.6, 80.5 (C11, C12), 63.2 (C13), 48.8 (C7), 34.9 (C8), 28.0 (3C, Boc), 27.6 (C10), 26.2 (C9). No se ha encontrado el carbono cuaternario del grupo boc.
Ejemplo 27b - Sal clorhidrato de (-)4-(hidroximetil)citisina (122)
Figure imgf000037_0003
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc 4-hidroximetilcitisina 121 (0.60 mmol) dio alcohol 122 (120 mg, 90 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, sólido incoloro; [«]d23 = -24 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx / cm‘1(puro): 3292, 2726, 2323, 1643, 1571; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.50 (s, 1H, C3-H), 6.47 (s, 1H, C5-H), 4.50 (s, 2H, C14-H), 4.10 (d, 1H, J = 15.0 Hz, C7-H), 3.96 (dd, 1H, J = 15.0, 6.0 Hz, C7-H), 3.48-3.31 (m, 5H, C11-H C12-H C10-H), 2.77 (s, 1H, C8-H), 2.11-1.99 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 8c): 164.8 (CO), 156.1 (C4), 147.0 (C6), 112.5 (C3), 108.4 (C5), 61.5 (C13), 49.6 (C7), 48.5, 48.3 (C11, C12), 31.5 (C10), 24.7 (C8), 22.6 (C9); m/z (ESI+): 224 [M+H-HCl]+; HRMS (ESI+): calculado para C12H16N2O2: 224.1757, encontrado [M+H-HCl]: 224.1758.
Ejemplo 28a - N-Boc 4-(4-(Trifluorometil)bencil)oxicitisina (123)
Figure imgf000038_0001
A una solución del alcohol 121 (240 mg, 0.75 mmol) en THF seco (7.5 mL) se le agregó NaH (33 mg, 1.1 eq., dispersión al 60 % en aceite mineral) y la mezcla se agitó a 0 °C. Después de 30 min, se agregaron TBAI (14 mg, 0.05 eq.) y bromuro de 4-(trifluorometil) bencilo (358 mg, 2 eq.). La reacción se dejó calentar hasta r.t. y se agitó durante 18 h. La reacción se inactivó con agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (MeOH al 1 %)] para dar 123 (250 mg, 71 %) como un sólido incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
FTIR vmáx / cm-1(puro): 2975, 2931, 2864, 1686, 1660, 1545; 1H RMN (500 MHz, CDCls, 8h): 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz, C18-H), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz, C17-H), 6.42 (s, 1H, C3-H), 6.06 (d, 1H, J = 1.5 Hz, C5-H), 4.58 (s, 2H, CH2), 4.37 (s, 2H, CH2), 4.26-4.08 (m, 3H, C7-H, C11-H, C12-H), 3.80 (dd, 1H, J = 15.0, 6.5 Hz, C7-H), 3.13-2.89 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.40 (s, 1H, C8-H), 1.95 (m, 2H, C9-H), 1.39-1.12 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8c): 163.4 (CO), 154.6 (CO), 149.9 (C4), 148.5 (C6), 141.7 (CF3), 129.3 (q, J = 33.8 Hz, Ar), 127.7 (2C, Ar), 125.4 (2C, Ar), 123.3 (Ar), 114.2 (C3), 104.5/103.7 (C5 rotámeros), 80.4/79.4 (q Boc rotámeros), 71.5 (CH2), 70.5 (CH2), 51.6/50.6/50.5/49.3 (C11, C12 rotámeros), 48.8 (C7), 34.9 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.2 (C9); HRMS (ESI+): encontrado [M+H]+: 479.2142, calculado C25HaoFaN2O4: 479.2152.
Ejemplo 28b -(-)4-(4-(Trifluorometil)bencil)oxicitisina (124)
Figure imgf000038_0002
El éter 123 (0.25 g, 0.52 mmol) se convirtió en la sal de HCl usando el procedimiento general A que produce 124 (110 mg, 60 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, sólido incoloro; [a]o25 = -18 [c 1.0, MeOH]; FTIR Vmáx/ cm'1(puro): 2974, 2930, 1687, 1658, 1545, 1421; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 7.65 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar), 7.50 (d, 2H, J = 9.0, Ar), 6.47 (s, 1H, C3-H), 6.45 (s, 1H, C5-H), 4.64 (s, 2H, CH2), 4.48 (s, 2H, CH2), 4.07 (d, 1H, J = 15.0 Hz, C7-H), 3.92 (dd, 1H, J = 15.0, 6.0 Hz, C7-H), 3.47­ 3.28 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.76 (s, 1H, C8-H), 2.07 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.99 (d, 1H, J= 13.5 Hz, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 8c): 164.8 (CO), 152.4 (C4), 146.9 (C6), 141.2 (CF3), 129.6 (q, J = 30 Hz, C-CF3), 128.7 (2C, Ar), 125.4 (2C, Ar), 123.4 (Ar), 114.4 (C3), 108.7 (C5), 72.1 (CH2), 70.0 (CH2), 49.5, 48.3 (C11, C12), 48.6 (C7), 31.5 (C10), 24.8 (C8), 22.6 (C9); 19F RMN (376 MHz, D2O, 8f): -63.2 (s); HRMS (ESI+): calculado para C26H22F3^ O 2: 379.1628, encontrado [M+H+-HCl]+: 379.1623.
Ejemplo 29a - N-Boc 4-metil citisina (109)
Figure imgf000038_0003
A una mezcla de W-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol) y PdC^PPhb^ (35 mg, 5 % mol) en tolueno seco (5.0 mL) se le agregó Me4Sn (0.35 mL, 2.5 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C, durante 24 h bajo N2. La mezcla se enfrió a r.t., se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc (50 mL) y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (97:3)] para dar 109 (308 mg, cuantitativo) como un sólido de color amarillo pálido con pocas impurezas.
Rf. 0.26 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCls, 8h): 6.19 (s, 1H, C3-H), 5.87 (s, 1H, C5-H), 4.30­ 4.06 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.74 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.06-2.90 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.35 (s, 1H, C8-H), 2.09 (s, 3H, Me), 1.94-1.85 (m, 2H, C9-H), 1.29-1.16 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCh, 8c): 163.5 (CO), 154.7/154.3 (CO Boc, rotámeros), 150.4/149.8 (C4, rotámeros), 148.0/147.5 (C6, rotámeros), 116.0 (C3), 108.3/107.6 (C5, rotámeros), 80.4/79.7 (q Boc, rotámeros), 51.8/50.7/50.5/49.4 (C11, C12, rotámeros), 48.6 (C7), 34.8 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.6 (C8), 26.3 (C9), 21.2 (Me); HRMS (ESI+): calculado para C17H25N2O3: 305.1860, encontrado [M+H]+: 305.1864, calculado para C1/H24N2NaO3: 327.1679, encontrado [M+Na]+: 327.1684.
Ejemplo 29b - Sal de clorhidrato de (-)4-metilcitisina (110)
Figure imgf000039_0001
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc 4-Metilcitisina 109 (1.40 mmol) dio 110 (337 mg, cuantitativo) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]D26 = -28 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx/ cm-1 (puro): 2714, 2604, 2038, 1727, 1643, 1567;
1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.67 (s, 1H, C3-H), 6.59 (s, 1H, C5-H), 4.21 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha,), 4.07 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.52-3.37 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.83 (s, 1H, C8-H), 2.27 (s, 3H, Me), 2.16-2.13 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 163.3 (CO), 156.0 (C4), 146.5 (C6), 114.6 (C3), 114.5 (C5), 49.3 (C11 o C12), 49.0 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.2 (C10), 24.7 (C8), 22.4 (C9), 20.4 (Me); HRMS (ESI+): calculado para C12H17N2O: 205.1335, encontrado [M+H+-HCl]+: 205.1336.
Ejemplo 30a -(-)N-Boc 4-vinilcitisina (115)
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol), complejo de piridina de 2, 4, 6-trivinilciclotriboroxano (194 mg, 1.2 mmol), K2CO3 (276, 2.0 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 5 % mol) en dioxano/H2O (8:2) (5.0 mL) se agitó a 90 °C, durante 24 h bajo N2. La mezcla se enfrió a r.t., se filtró a través de Celite®, y se lavó con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío.
La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (97:3)] para dar 115 (271 mg, 86 %) como una espuma de color amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf. 0.22 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 6.44 (s, 1H, C14-H), 6.32 (s, 1H, C3-H), 6.14 (s, 1H, C5-H), 5.77 (d, 1H, J = 17.5 Hz, C15-Ha), 5.39 (d, 1H, J = 11.0 Hz, C15-Hb), 4.33-4.10 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.77 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.09-2.89 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.38 (s, 1H, C8-H), 1.97-1.88 (m, 2H, C9-H), 1.30-1.15 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCh, 8c): 163.8 (CO), 154.6/154.3 (CO Boc, rotámeros), 148.6/148.2 (C6, rotámeros), 147.1/146.9 (C4, rotámeros), 134.8 (C14), 118.9 (C15), 114.7 (C3), 102.9/102.2 (C5, rotámeros), 80.4/79.7 (q Boc, rotámeros), 51.9/50.7/50.4/49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.8 (C7), 35.0 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.6 (C8), 26.3 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C18H25N2O3: 317.1860, encontrado [M+H]+: 317.1844, calculado para C-i8H24N2NaO3.339.1679, encontrado [M+Na]+: 339.1665.
Ejemplo 30b - Sal de clorhidrato de (+)4-vinilcitisina (116)
Figure imgf000039_0003
Siguiendo el procedimiento general B, N-Boc-4-vinil-citisina 115 (271 mg, 0.86 mmol) dio 116 (214 mg, 99 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]D26 = 18 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx / cm'1 (puro): 3376, 2938, 2717, 2574, 2386, 1643, 1552; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.82 (d, 1H, J = 1.5 Hz, C3-H), 6.63-6.55 (m, 2H, C5-H, C14-H), 6.03 (d, 1H, J = 17.5 Hz, C15-Ha), 5.60 (d, 1H, J= 11.0 Hz, C15-Hb), 4.16 (d, 1H, J= 15.5 Hz, C7-Ha), 4.00 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.52-3.37 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.83 (s, 1H, C8-H), 2.18-2.04 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 164.5 (CO), 150.3 (C4), 146.8 (C6), 133.2 (C14), 122.0 (C15), 113.2 (C5), 108.0 (C3), 49.4 (C11 o C12), 48.8 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.5 (C10), 24.7 (C8), 22.6 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C13H17N2O: 217.1335, encontrado [M+H-HCl]+: 217.1332.
Ejemplo 31a - N-Boc 4-Etilcitisina (117)
Figure imgf000040_0001
A una solución de 4-vinil-N-Boc-citisina 115 (353 mg, 1.1 mmol) en metanol (22 mL) se le agregó Pd/C al 10 % p/p (35 mg). El recipiente de reacción se puso al vacío y se volvió a llenar tres veces con hidrógeno. La mezcla se agitó a r.t., durante 24 h bajo 1 atm de H2. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc (50 mL) y se concentró al vacío para dar 117 (337 mg, 95 %) como un sólido de color blanco crema.
Rf 0.17 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCh, 8h): 6.22 (s, 1H, C3-H), 5.88 (s, 1H, C5-H), 4.33­ 4.30 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.74 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.05-2.91 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.41-2.34 (m, 3H, C8-H, C14-H), 1.94-1.85 (m, 2H, C9-H), 1.28-1.14 (m, 12H, C15-H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 163.8 (CO), 156.0/155.5 (CO Boc, rotámeros), 154.7/154.3 (C4, rotámeros), 148.1/147.6 (C6, rotámeros), 114.5 (C3), 107.3/106.4 (C5, rotámeros), 80.3/79.7 (q Boc, rotámeros), 51.7/50.7/50.5/49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.7 (C7), 34.8 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.6 (C8), 26.5 (C14), 26.3 (C9), 13.7/13.3 (C15, rotámeros); HRMS (ESI+): calculado para C18H27N2Oa: 319.2016, encontrado [M+H]+: 319.2015, calculado para C18H26N2NaOa: 341.1836, encontrado [M+Na]+: 341.1840.
Ejemplo 31b - Sal clorhidrato de (-)4-etilcitisina (118)
Figure imgf000040_0002
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc-4-etil-citisina 117 (0.92 mmol) dio 118 (227 mg, 97 %) como un sólido incoloro.
p.f.: > 200 °C, polvo incoloro; [a]o26 = -16 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx / cm'1 (puro): 2724, 2603, 1716, 1634, 1555; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.67 (d, 1H, J = 1.5 Hz, C3-H), 6.57 (s, 1H, C5-H), 4.21 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 4.06 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.53-3.39 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.83 (s, 1H, C8-H), 2.58 (q, 2H, J = 7.5 Hz, C14-H), 2.17-2.06 (m, 2H, H9), 1.16 (t, 3H, J = 7.5 Hz, C15-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 163.9 (CO), 161.1 (C4), 146.5 (C6), 113.5 (C5), 112.9 (C3), 49.4 (C11 o C12), 48.9 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.3 (C10), 27.7 (C14), 24.7 (C8), 22.5 (C9), 12.6 (C15); HRMS (ESI+): calculado para C ^H -^^O : 219.1492, encontrado [M+H+-HCl]+: 219.1494.
Ejemplo 32a - N-Boc 4-p-tolilcitisina (72)
Figure imgf000040_0003
Se cargó un tubo Schlenk con N-Boc-4-bromo-citisina 61 (370 mg, 1.0 mmol), carbonato de potasio (250 mg, 1.8 eq.), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (58 mg, 5 % mol) y ácido p-tolilborónico (160 mg, 1.2 eq. y se agregó una mezcla de DME/agua (5:1, 10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C, durante 18 h. La solución se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El producto en bruto de la reacción se repartió entre agua (15 mL) y DCM (15 mL), y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (1.5 % de MeOH)] proporcionó 72 como un sólido incoloro. La recristalización del producto en bruto en tolueno caliente proporcionó 72 (260 mg, 71 %) como una espuma incolora.
p.f.: 194-195 °C, espuma incolora (tolueno); FTIR vmáx/ cm‘1(puro): 2922, 1678, 1648, 1431; 1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h): 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 6.62 (s, 1H, C3-H), 6.28 (s, 1H, C5-H), 4.41-4.13 (m, 3H, C11-H, C12-H, C7-H), 3.83 (dd, 1H, J = 15.0, 6.5 Hz, C7-H), 3.15-2.91 (m, 3H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.39 (s, 1H, C8-H), 2.36 (s, 3H, Me), 1.99 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.93 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.23 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCh, 8c): 163.5 (CO), 154.3 (CO), 150.5 (C3), 148.6 (C5), 139.2 (Ar), 134.9 (Ar), 129.5 (2C, Ar), 126.5 (2C, Ar), 113.2 (C3), 104.6 (C5), 79.8 (q Boc), 51.0, 50.6 (C11, C12), 48.6 (C7), 35.0 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.7 (C8), 26.4 (C9), 21.1 (Me); HRMS (ESI+): calculado para C28H29N2O8: 381.2173, encontrado [M+H]+: 381.2164; calculado para C23H28N2NaO3.403.1992, encontrado [M+Na]+: 403.1984.
Ejemplo 32b -(+)4-p-Tolilcitisina (73)
Figure imgf000041_0001
En un matraz Schlenk N-Boc-4-p-tolil-citisina 72 (270 mg, 0.71 mmol) se disolvió en DCM (7.0 mL) y se agregó TFA (0.3 mL, 10 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a r.t. Luego, se agregó agua (10 mL) sobre la mezcla de reacción y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 15 mL). Luego, se agregó solución de amoníaco (20 mL, solución acuosa al 15 %) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron, dando 73 (140 mg, 74 %) como un sólido incoloro. La recristalización del producto en tolueno caliente proporcionó 73 (73 mg, 40 %) como un sólido incoloro.
p.f.: > 200 °C, sólido incoloro (tolueno); [a]o25= 44 [c 1.0, MeOH]; FTIR Vmáx/cm'1 (puro): 1638, 1552, 1531; 1H RMN (500 MHz, MeOD, Sh): 7.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.27 (d, 2H, J = 8.0 Hz, Ar), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3- H), 6.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.10 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-H), 3.93 (dd, 1H, J = 15.5, 7.0 Hz, C7-H), 3.10-2.97 (m, 5H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.38 (s, 3H, Me), 2.34 (s, 1H, C8-H), 2.01 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, MeOD, So): 164.5 (CO), 152.0 (C4), 151.4 (C6), 139.5 (Ar), 134.4 (Ar, 2C), 129.3 (Ar, 2C), 126.2 (Ar), 111.2 (C3), 105.6 (C5), 53.0, 51.9 (C11, C12), 49.5 (C7), 35.4 (C10), 27.6 (C8), 25.5 (C9), 19.7 (Me); HRMS (ESI+): calculado para C18H21N2O: 281.1648, encontrado [M+H]+: 281.1653.
Ejemplo 33a - N-Boc 4-(N-2-piridona) citisina (107)
Figure imgf000041_0002
A una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol), Cul (19 mg, 10 % mol), 2-hidroxipiridina (114 mg, 1.2 mmol) y K2CO3 (277 mg, 2.0 mmol) en tolueno seco (5.0 mL) se le agregó N,N'-dimetiletilendiamina (22 pL, 20 % mol). La mezcla se calentó a 110 °C, durante 24 h bajo nitrógeno. Se agregaron más Cul (19 mg, 10 % mol) y N,N'-dimetiletilendiamina (DMEDA) (22 pL, 20 % mol) y se continuó agitando durante 36 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL), luego se filtró a través de Celite®. La capa orgánica se lavó con NH4OH (2 * 10 mL, solución acuosa al 15 %). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con DCM (5 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas (EtOAc y DCM) se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (95:5)] para dar 107 (336 mg, 88 %) como un sólido de color amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf 0.17 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCls, 8h): 7.37-7.33 (m, 1H, C17-H), 7.22 (d, 1H, J = 6.0 Hz, C19-H), 6.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz, C16-H), 6.33-6.32 (m, 2H, C3-H, C5-H), 6.24-6.21 (m, 1H, C18-H), 4.36-4.15 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.76 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.04-2.98 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.41 (s, 1H, C8-H), 2.04-1.90 (m, 2H, C9-H), 1.31-1.24 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8c): 163.6 (CO py), 161.5 (CO), 154.7/154.4 (CO Boc, rotámeros), 151.1 (C4), 149.7 (C6), 140.4 (C17), 136.7/136.2 (C19, rotámeros), 122.3/122.0 (C16, rotámeros), 113.0/112.7 (C3, rotámeros), 106.7 (C18), 104.9/104.3 (C5, rotámeros), 80.5/80.0 (q Boc, rotámeros), 51.4/50.6/50.5/49.3 (C11, C12, rotámeros), 49.1 (C7), 35.1 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.4 (C8), 26.0 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C21H26N3O4: 384.1918, encontrado [M+H]+: 384.1921, calculado para C21H25N3NaO4: 406.1737, encontrado [M+Na]+: 406.1747.
Ejemplo 33b - Sal de clorhidrato de (-)4-(N-2-piridona) citisina (108)
Figure imgf000041_0003
Siguiendo el procedimiento general B, N-Boc 4-(N-2-piridona)-citisina 107 (289 mg, 0.75 mol) dio 108 (182 mg, 76 %) como un sólido de color naranja pálido.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro (tolueno); [a]o25 = -20 [c 0.5, agua]; FTIR vmáx/cm'1 (puro): 2922, 2710, 2601, 1662, 1638, 1595; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 7.74-7.70 (m, 1H, C17-H), 7.60 (dd, 1H, J = 1.5, 7.0 Hz, C19-H), 6.69-6.62 (m, 4H, C3-H, C5-H, C16-H, C18-H), 4.23 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 4.07 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.57-3.40 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.87 (s, 1H, C8-H), 2.20-2.10 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 165.1 (CO), 163.1 (CO py), 151.4 (C4), 148.8 (C6), 143.6 (C17), 137.3 (C19), 119.8 (C16), 114.3 (C3), 109.4 (C18), 108.0 (C5), 49.2 (C11 o C12), 48.9 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.7 (C10), 24.7 (C8), 22.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C16H18N3O2: 284.1394, encontrado [M+H-HCl]+: 284.1388.
Ejemplo 34a - N-Boc 4-(trimetilsililacetileno)citisina (125)
Figure imgf000042_0001
A una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol), Cul (19 mg, 10 % mol) y PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 5 % mol) en THF seco (10.0 mL) se le agregó i-Pr2NH (0.42 mL, 3.0 mmol) seguido de trimetilsililacetileno (0.16 mL, 1.1 mmol). La mezcla se agitó a r.t., durante 24 h bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL). La capa orgánica se lavó con NH4Cl (10 mL, sol sat.), salmuera (10 mL), secado sobre Na2SO4, se filtró y concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [EtOAc] para dar 125 (406 mg, cuantitativo) como una espuma de color marrón pálido con pocas impurezas (catalizador de paladio). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf. 0.21 [EtOAc]; FTIR vmáx / cm-1 (puro): 2972, 2932, 1689, 1651, 1574; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 6.48 (s, 1H, C3-H), 6.05 (s, 1H, C5-H), 4.32-4.09 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.78 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.08-2.92 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.38 (s, 1H, C8-H), 1.96-1.88 (m, 2H, C9-H), 1.30-1.23 (m, 9H, Boc), 0.21 (s, 9H, C16-H); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 162.7 (CO), 154.4 (CO Boc), 148.8, 148.5 (C6, C4), 119.7 (C3), 107.9, 107.3 (C5, rotámeros), 107.9 (C14), 100.2 (C15), 80.4, 79.9 (q Boc, rotámeros), 51.5, 50.5, 50.3, 49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.8 (C7), 34.7 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.1 (C9), -0.35 (3C, C16); HRMS (ESI+): calculado para C21H31N2O3Si: 387.2098, encontrado [M+H]+: 387.2094, calculado para C21H3üN2NaO3Si: 409.1918, encontrado [M+Na]+: 409.1910.
Ejemplo 34b - N-Boc 4-(acetileno)citisina 126
Figure imgf000042_0002
A una solución de N-Boc-4-(trimetilsililacetileno)-citisina 125 (379 mg, 0.98 mmol) en una mezcla de MeOH (14 mL) y DCM (7 mL) se le agregó K2CO3 (270 mg, 1.96 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h. Se agregó agua (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [EtOAc] para dar 126 (275 mg, 89 %) como un sólido de color blanco junto con pocas impurezas (catalizador de paladio). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf. 0.21 [EtOAc]; FTIR vmáx/ cm'1 (puro): 3225, 2915, 2862, 1686, 1654, 1574; 1H RMN (400 MHz, CDCla, 8h): 6,52 (s, 1H, C3-H), 6.52 (s, 1H, C3-H), 6.06 (s, 1H, C5-H), 4.31-4.09 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.76 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.23 (s, 1H, C15-H), 3.04-2.93 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.38 (s, 1H, C8-H), 1.96-1.88 (m, 2H, C9-H), 1.30-1.21 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCla, 8c): 162.5 (CO), 154.4/154.3 (CO Boc, rotámeros), 149.3, 148.8 (C6, C4), 120.3 (C3), 107.8/107.1 (C5, rotámeros), 82.1 (C15), 80.8 (C14), 80.3/79.9 (q Boc, rotámeros), 51.6/50.5/50.2/49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.9 (C7), 34.7 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.4 (C8), 26.0 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C18H23N2O3: 315.1703, encontrado [M+h ]+: 315.1696, calculado para C-i8H22N2NaO3. 337.1523, encontrado [M+Na]+: 337.1516.
Ejemplo 34c - Sal clorhidrato de (-)4-(acetilenil)citisina (127)
Figure imgf000042_0003
Siguiendo el procedimiento general B, N-Boc 4-(acetileno)citisina 126 (0.77 mmol) dio 127 (150 mg, 78 %) como un sólido de color amarillo pálido.
p.f.: >200 °C, sólido de color amarillo pálido; [a]D26 = -32 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx / cm-1 (puro): 2726, 2604, 1631, 1540; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.55 (s, 1H, C3-H), 6.48 (s, 1H, C5-H), 4.00 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.86 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.74 (s, 1H, C15-H), 3.39-3.23 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.70 (s, 1H, C8-H), 2.03­ 1.91 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 5c): 164.0 (CO), 147.4 (C4), 135.0 (C6), 119.8 (C3), 111.9 (C5), 85.2 (C15), 79.7 (C14), 49.3 (C11 o C12), 48.8 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.4 (C10), 24.7 (C8), 22.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C13H15N2O: 215.1179, encontrado [M+H-HCl]+: 215.1176.
Ejemplo 35a - N-Boc 4-(fenilacetileno)citisina (128)
Figure imgf000043_0001
A una mezcla de N-Boc 4-bromo citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol), Cul (38 mg, 20 % mol) y PdCh(PPh3)2 (70 mg, 10 % mol) en THF seco (5.0 mL) se le agregó /-Pr2NH (0.42 mL, 3.0 mmol) seguido de fenilacetileno (0.22 mL, 2.0 mmol). La mezcla se agitó a r.t., durante 24 h bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con NH4Cl (10 mL, solución saturada), salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [EtOAc] para dar 128 (376 mg, 96 %) como una espuma de color marrón pálido con pocas impurezas (catalizador de paladio). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf. 0.14 [EtOAc]; 1H RMN (400 MHz, CDCh, 8h): 7.50-7.48 (m, 2H, C17-H), 7.34-7.33 (m, 3H, C18-H, C19- H), 6.56 (s, 1H, C3-H), 6.13 (s, 1H, C5-H), 4.34-4.12 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.79 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.05­ 2.96 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.40 (s, 1H, C8-H), 1.98-1.89 (m, 2H, C9-H), 1.32-1.23 (m, 9H, Boc); 13C RMN (100 MHz, CDCl3, 8c): 162.7 (CO), 154.4 (CO Boc), 148.9/148.5 (C6, rotámeros), 134.0/133.7 (C4, rotámeros), 131.8 (C17, C21), 129.1 (C19), 128.4 (C18, C20), 122.1 (C16), 119.2 (C3), 107.8/107.1 (C5, rotámeros), 94.2 (C15), 86.6 (C14), 80.4/79.9 (q Boc, rotámeros), 51.6/50.5/50.4/49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.8 (C7), 34.8 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.1 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C24H27N2O3: 391.2016, encontrado [M+H]+: 391.2024, calculado para C24^ 6^ N a O 3.413.1836, encontrado [M+Na]+: 413.1876.
Ejemplo 35b - Sal clorhidrato de (+)4-(fenilacetileno)citisina (129)
Figure imgf000043_0002
Siguiendo el procedimiento general B, N-Boc-4-(fenilacetileno)-citisina 128 (0.88 mmol) dio 129 (267 mg, 92 %) como un sólido de color amarillo pálido.
p.f.: >200 °C, sólido de color amarillo pálido; [«]d26 = 42 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx/ cm'1 (puro): 2925, 2717, 2214, 1630, 1537; 1H RMN (400 MHz, MeOH, 5h): 7.51-7.49 (m, 2H, C17-H), 7.41-7.33 (m, 3H, C18-H, C19-H), 7.00 (s, 1H, C3-H), 6.89 (s, 1H, C5-H), 4.33 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 4.17 (dd, 1H, J = 6.5,15.5 Hz, C7-Hb), 3.56-3.22 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.78 (s, 1H, C8-H), 2.17 (d, 1H, J = 13.0 Hz, C9-Ha), 2.07 (d, 1H, J = 13.0 Hz, C9-Hb); 13C RMN (100 MHz, MeOD, 5c): 163.8 (CO), 150.3 (C6), 139.4 (C4), 133.2 (C17, C21), 131.4 (C19), 129.9 (C18, C20), 122.4 (C16), 117.5 (C5), 116.6 (C3), 99.4 (C15), 86.3 (C14), 51.4 (C7), 50.3 (C11, C12), 33.0 (C10), 26.4 (C8), 23.6 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C19H19N2O: 291.1492, encontrado [M+H-HCl]+: 291.1486.
Ejemplo 36a - N-Boc 4-( éster metílico de E-2-propenoato) citisina (111)
Figure imgf000044_0001
A una mezcla de N-Boc 4-bromocitisina 61 (369 mg, 1.0 mmol) y Pd2(dba)3 (12 mg, 2.5 % mol) en dioxano seco (5.0 mL) se le agregó Cy2NMe (0.2 mL, 1.1 mmol), P(f-Bu)3(0.1 M en dioxano, 0.5 mL, 5 % mol) y acrilato de etilo (0.2 mL, 2.0 mmol). La mezcla se agitó a r.t., durante 24 h bajo nitrógeno. Pd2(dba)3 (12 mg, 2.5 % mol), P(f-Bu)3 (0.1 M en dioxano, 0.50 mL, 5 % mol) y acrilato de etilo (0.2 mL, 2.0 mmol) se agregaron de nuevo y la mezcla se agitó durante 24 h más. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (97:3)] para dar 111 (321 mg, 83 %) como un sólido de color amarillo pálido.
Rf. 0.26 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; p.f.: >200 °C, polvo incoloro; FTIR vmáx / cm-1 (puro): 2973, 2934, 1723, 1679, 1655, 1640, 1567, 1431; 1H RMN (400 MHz, CDCls, 8h): 7.35 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C14-H), 6.47 (s, 1H, C3-H), 6.38 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C15-H), 6.15 (s, 1H, C5-H), 4.34-4.07 (m, 5H, C7-Ha, C11-H, C12-H, C17-H), 3.77 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.10-2.90 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.39 (s, 1H, C8-H), 1.98-1.90 (m, 2H, C9-H), 1.31-1.14 (m, 12H, Boc, C18-H); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8c): 165.9 (C16), 163.3 (CO), 154.5/154.2 (CO Boc, rotámeros), 149.8/148.9 (C6, rotámeros), 144.1/143.8 (C4, rotámeros), 141.7 (C14), 123.1 (C15), 117.4 (C3), 102.9/102.0 (C5, rotámeros), 80.4/79.8 (q Boc, rotámeros), 60.9 (C17), 51.7/50.6/50.4/49.2 (C11, C12, rotámeros), 49.0 (C7), 35.1 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.2 (C9), 14.2 (C18); HRMS (ESI+): calculado para C21H29N2O5: 389.2071, encontrado [M+H]+: 389.2059, calculado para C21H28N2NaO5.411.1890, encontrado [M+Na]+: 411.1880.
Ejemplo 36b - Sal clorhidrato de (+)4-( éster metílico de E-2-propenoato) citisina (112)
Figure imgf000044_0002
Siguiendo el procedimiento general B, 111 (1.00 mmol) dio 112 (300 mg, 92 %) como un sólido de color amarillo pálido.
p.f.: >200 °C, sólido de color amarillo pálido; [a]o26 = 22 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx / cirr1 (puro): 2943, 2751, 1706, 1655, 1637, 1570; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 7.28 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C14-H), 6.62 (d, 1H, J = 1.5 Hz, C3-H), 6.47­ 6.43 (m, 2H, C5-H, C15-H), 4.11 (q, 2H, J = 7.0 Hz, C17-H), 4.00 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C7-Ha), 3.83 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.40-3.24 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.69 (s, 1H, C8-H), 2.05-1.92 (m, 2H, C9-H), 1.16 (t, 3H, J = 7.0 Hz, C18-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 167.9 (C16), 164.7 (CO), 147.2 (C4), 146.2 (C6), 141.1 (C14), 124.0 (C15), 116.9 (C3), 106.9 (C5), 62.1 (C17), 49.4 (C11 o C12), 48.7 (C7), 48.2 (C11 o C12), 31.6 (C10), 24.7 (C8), 22.6 (C9), 13.2 (C18); HRMS (ESI+): calculado para C16H21N2O3: 289.1547, encontrado [M+H+-HCl]+: 289.1561.
Ejemplo 37a - N-Boc-4-(E-(2-feniletenil))citisina (113)
Figure imgf000044_0003
A una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol) y Pd2(dba)3 (12 mg, 2.5 % mol) en dioxano seco (5.0 mL) se le agregó Cy2NMe (0.2 mL, 1.1 mmol), P(f-Bu)3 (0.1 M en dioxano, 0.50 mL, 5 % mol) y estireno (0.2 mL, 2.0 mmol). La mezcla se agitó a r.t., durante 24 h bajo nitrógeno. Se agregaron de nuevo Pd2(dba)3 (12 mg, 2.5 % mol), P(f-Bu)3(0.1 M en dioxano, 0.50 mL, 5 % mol) y estireno (0.2 mL, 2.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 h más. La mezcla se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (97:3)] para dar 113 (373 mg, 95 %) como una espuma de color amarillo pálido. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf. 0.19 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (400 MHz, CDCls, 8h): 7.49-7.47 (m, 2H, C17-H, C21-H), 7.36-7.25 (m, 3H, C18-H, C19-H, C20-H), 7.11 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C15-H), 6.81 (s, 1H, C14-H), 6.43 (s, 1H, C3-H), 6.28 (s, 1H, C5-H), 4.39-4.13 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.80 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.12-2.92 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.39 (s, 1H, C8-H), 2.00-1.91 (m, 2H, C9-H), 1.37-1.17 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCI3, 8c): 163.8 (CO), 154.6/154.3 (CO Boc, rotámeros), 148.5/148.1 (C6, rotámeros), 147.0/146.7 (C4, rotámeros), 136.1 (C16), 133.4/133.3 (C15, rotámeros), 128.8 (C18, C20), 128.7 (C19), 127.0 (C17, C21), 126.0 (C14), 114.6 (C3), 103.1/102.3 (C5, rotámeros), 80.3/79.7 (q Boc, rotámeros), 51.8/50.6/50.5/49.3 (C11, C12, rotámeros), 48.7 (C7), 35.0 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.3 (C9); HRMS (ESI+) calculado para C24H29N2O3: 393.2173, encontrado [M+H]+. 393.2173, calculado para C24H2sN2NaO3: 415.1992, encontrado [M+Na]+: 415.1991.
Ejemplo 37b - - Sal clorhidrato de -(+)4-(E-(2-feniletenil)) citisina (114)
Figure imgf000045_0001
Siguiendo el procedimiento general B, 113 (0.88 mmol) dio 114 (259 mg, 89 %) como un sólido de color blanco crema.
p.f.: >200 °C, sólido de color blanco crema; [a]D26 = 90 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx/ citt1 (puro): 2925, 2713, 2606, 1629, 1553; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 7.26-7.16 (m, 5H, C17-H, C18-H, C19-H), 6.99 (d, 1H, J = 16.5 Hz, C15-H), 6.59 (d, 1H, J = 16.5 Hz, C14-H), 6.51 (s, 1H, C3-H), 6.23 (s, 1H, C5-H), 3.87 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.54 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.31-3.16 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.56 (s, 1H, C8-H), 1.91 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.67 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 8c): 164.1 (CO), 149.8 (C16), 146.3 (C6), 135.4 (C15), 135.3 (C14), 129.2 (C19), 128.8 (C18, C20), 127.2 (C17, C21), 124.3 (C4), 113.1 (C3), 107.7 (C5), 49.5 (C11 o C12), 48.5 (C7), 48.1 (C11 o C12), 31.4 (C10), 24.6 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C19H21N2O: 293.1648, encontrado [M+H-HCl]+: 293.1655.
Ejemplo 38a - A/-Boc 4-(1-(4-fenil)-NH-1, 2, 3-triazolil) citisina (134)
Figure imgf000045_0002
A una mezcla de N-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.00 mmol), NaN3 (130 mg, 2.0 mmol), ascorbato de sodio (20 mg, 10 % mol) y Cul (19 mg, 10 % mol) en EtOH/H2O (7:3) (5.0 mL) se le agregó DMEDA (22 pl, 20 % mol) y luego fenilacetileno (132 pl, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C, durante 24 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a r.t., se diluyó con solución de NH4OH (20 mL, 15 % sol. ac.) y luego se extrajo con EtOAc (3 * 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto (86-93 % de conversión basado en 1H RMN) se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [EtOAc luego DCM/MeOH/NH4OH (97:3:0.1)] para dar 134 (214 mg, 49 %) como un sólido de color blanco crema, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf. 0.11 [EtOAc]; 1H RMN (400 MHz, CDCh, 8h): 8.22 (s, 1H, C14-H), 7.89 (d, 2H, J = 7.0 Hz, C17-H, C21-H), 7.47­ 7.44 (m, 2H, C18-H, C20-H), 7.39- 7.36 (m, 1H, C19-H), 6.91 (s, 1H, C3-H), 6.70 (s, 1H, C5-H), 4.39-4.20 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.87 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.15-3.00 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.47 (s, 1H, C8-H), 2.06-1.98 (m, 2H, C9-H), 1.34-1.19 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCh, 8c): 163.3 (CO), 154.6 (CO Boc), 152.0/151.5 (C6, rotámeros), 149.0 (C15), 145.0 (C4), 129.7 (C16), 129.1 (C18, C20), 128.9 (C19), 126.1 (C17, C21), 116.9 (C14), 103.8 (C5), 98.3/97.8 (C3, rotámeros), 80.7/80.1 (q Boc, rotámeros), 51.6/50.8/50.3/49.4 (C11, C12, rotámeros), 49.3 (C7), 35.5 (C10), 28.2 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.1 (C9); HRMS (ESI+). calculado para C24H2yN5NaO3.
456.2006, encontrado [M+Na]+. 456.1993.
Ejemplo 38b - Sal de diclorhidrato de (+)4-(1-(4-fenil)-N H-1, 2, 3-triazolil) citisina (135)
Figure imgf000045_0003
Siguiendo el procedimiento general B, A/-Boc-4-((4-fenil)-NH-1, 2, 3, triazol)-citisina 134 (0.46 mmol) dio 135 (151 mg, 81 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [«]d22 = 36 [c 0.5, agua]; FTIR vmáx/ cm'1 (puro): 3436, 3034, 2565, 1656, 1563; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5h): 9.50 (s, 1H, C14-H), 8.58 (s, 1H, NH), 7.94 (d, 2H, J = 7.5 Hz, C17-H, C21-H), 7.50 (app t, 2H, J = 7.5 Hz, C18-H, C20-H), 7.40 (app t, 1H, J = 7.5 Hz, C19-H), 7.10 (d, 1H, J = 2.5 Hz, C3-H), 6.93 (d, 1H, J = 2.5 Hz, C5-H), 4.01 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.85 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.46 (s, 1H, C10-H), 3.35-3.16 (m, 4H, C11-H, C12-H), 2.67 (s, 1H, C8-H), 2.07 (d, 1H, J = 13.0 Hz, C9-H), 1.94 (d, 1H, J = 13.0 Hz, C9-H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, 8c): 162.7 (CO), 150.2 (C4), 147.8 (C15), 144.4 (C6), 129.7 (C19), 129.1 (C18, C20), 128.6 (C16), 125.5 (C17, C21), 119.5 (C14), 103.8 (C5), 97.6 (C3), 48.4 (C11 o C12), 48.1 (C7), 47.4 (C11 o C12), 31.6 (C10), 24.5 (C8), 22.7 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C19H20N5O: 334.1662, encontrado [M+H+-2HCl]+: 334.1676; calculado para C-igH-igNsNaO: 356.1482, encontrado [M+Na-2HCl]+: 356.1503.
Ejemplo 39a - Pivalato de N-Boc 4-(1, 2, 3-triazol-1-il)metil)citisina (131)
Figure imgf000046_0001
A una solución de W-Boc-4-(acetileno)-citisina 126 (544 mg, 1.73 mmol) en una mezcla de tBuOH/H2O (1:1) (8.6 mL) se le agregaron sucesivamente pivalato de azidometilo (0.3 mL, 2.08 mmol), CuSO4'5 H2O (22 mg, 5 % mol) y ascorbato de sodio (102 mg, 30 % mol). La mezcla se agitó a r.t., durante 48 h. La mezcla se diluyó con NH4OH (10 mL, solución acuosa al 15 %) y luego se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH (95:5:0.1)] para dar 131 (722 mg, 89 %) con pocas impurezas como un aceite de color amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rf. 0.08 [DCM/MeOH (MeOH al 5 %)]; 1H RMN (500 MHz, CDCla, 8h): 8.07 (s, 1H, C15-H), 6.78-6.72 (m, 2H, C3-H, C5-H), 6.26 (s, 2H, C16-H), 4.37-4.16 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.84 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.08-2.95 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.43 (s, 1H, C8-H), 2.02-1.94 (m, 2H, C9-H), 1.32-1.13 (m, 18H, Boc, C19-H); 13C RMN (125 MHz, CDClg, 8c): 178.0 (C17), 163.5 (CO), 154.7/154.5 (CO Boc, rotámeros), 150.1/149.5 (C4, rotámeros), 145.5 (C14), 140.1/139.9 (C6, rotámeros), 123.2/123.0 (C15, rotámeros), 112.4 (C3), 103.5/102.9 (C5, rotámeros), 80.5/79.9 (q Boc, rotámeros), 69.9 (C16), 51.7/50.8/50.4/49.4 (C11, C12, rotámeros), 49.0 (C7), 38.9 (C18), 35.1 (C10), 28.2 (3C, Boc), 27.7 (C8), 26.9 (3C, C19), 26.3 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C24H34N5O5: 472.2554, encontrado [M+H]+: 472.2551; calculado para C24H33N5NaO5.494.2374, encontrado [M+Na]+: 494.2371.
Ejemplo 39b - A/-Boc4-(NH-1, 2, 3-triazolil))-citisina (132)
Figure imgf000046_0002
A una solución de pivalato de N-Boc-4-(1, 2, 3-triazol-1-il) metilo)-citisina 131 (688 mg, 1.46 mmol) en MeOH (3.2 mL) se le agregó NaOH (3.2 mL, solución acuosa 1 M). La mezcla se agitó a r.t., durante 12 h. La reacción se neutralizó con HCl (3.2 mL, solución acuosa 1 M), se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (5 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH/NH4OH (97:3:0.1)] para dar 132 (461 mg, 88 %) como un sólido de color blanco crema.
Rf. 0.32 [DCM/MeOH (MeOH al 10 %)]; 1H RMN (500 MHz, CDCla, 8h): 8.01-7.82 (m, 1H, C15-H), 7.03-6.92 (m, 1H, C3-H), 6.77 (s, 1H, C5-H), 4.39-4.15 (m, 3H, C7-Ha, C11-H, C12-H), 3.91 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.15-2.99 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.47 (s, 1H, C8-H), 2.06-1.97 (m, 2H, C9-H), 1.36-1.14 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCl3, 8c): 164.0 (CO), 155.0/154.7 (CO Boc, rotámeros), 149.9/149.1 (C4, rotámeros), 143.6 (C14), 141.2 (C6), 128.7/128.3 (C15, rotámeros), 112.4 (C3), 104.7/104.2 (C5, rotámeros), 81.3/80.1 (q Boc, rotámeros), 51.8/50.9/50.8/49.5 (C11, C12, rotámeros), 49.2 (C7), 35.2 (C10), 28.2 (3C, Boc), 27.3 (C8), 26.3 (C9); HRMS (ESI+>: calculado para C18H24N5O3: 358.1874, encontrado [M+H]+: 358.1874; calculado para C i8H23N5NaO3: 380.1693, encontrado [M+Na]+: 380.1703.
Ejemplo 39c - Sal diclorhidrato de (+)4-(NH-1, 2, 3-triazolil)) citisina 133 (A)
Figure imgf000047_0001
Siguiendo el procedimiento general A, A/-Boc-4-(NH-1, 2, 3-triazol)-citisina 132 (1.22 mmol) se desprotegió y se convirtió en la sal de HCl usando el procedimiento general A, lo que produjo 133 (352 mg, 87 %) como un sólido incoloro.
p.f.: > 200 °C, polvo incoloro; [«]d22 = 32 [c 0.5, agua]; FTIR Vmáx / cm-1 (puro): 3094, 2905, 2723, 2396, 1651, 1552; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 8.19 (s, 1H, C15 H), 6.81 (d, 1H, J = 1.5 Hz, C3-H), 6.68 (d, 1H, J = 1.5 Hz, C5-H), 4.13 (d, 1H, J = 15.5 Hz, C7-Ha), 3.90 (dd, 1H, J = 6.5, 15.5 Hz, C7-Hb), 3.54-3.38 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12- H), 2.83 (s, 1H, C8-H), 2.16 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 2.05 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 5c): 164.2 (CO), 147.9 (C6), 142.1 (C14), 141.5 (C4), 125.4 (C15), 111.2 (C5), 107.0 (C3), 49.3 (C11 o C12), 48.7 (C7), 48.2 (C11 o C12), 31.6 (C10), 24.7 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C13H16N5O: 258.1349, encontrado [M+H+-2HCl] : 258.1342; calculado para C ^ H ^ N a O : 280.1169, encontrado [M+Na-2HCl]+: 280.1163.
Ejemplo 40 -(+)4-(A/-etilam¡no)c¡tis¡na (87)
Figure imgf000047_0002
Una mezcla de A/-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol) y cobre (7 mg, 10 % mol) en EtNH2 (2.0 mL, 2.0 M en THF) se agitó en agua (1 mL) a 100 °C, durante 24 h en un tubo sellado. La mezcla se enfrió y se extrajo con DCM (5 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (6 % de MeOH)] para dar 87 (102 mg, 42 %) como un sólido de color blanco crema.
p.f.: > 200 °C; [«]d23 = 50 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx / cm'1(puro): 3269, 2901, 2868, 1639, 1532; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 5.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 5.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 3.92 (d, 1H, J = 15.0 Hz, C7-H), 3.79 (dd, 1H, J = 6.0, 15.0 Hz, C7-H), 3.13 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.06-2.90 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.33 (s, 1H, C8-H), 1.98 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.91 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.10 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3); 13C RMN (125 MHz, D2O, 5c): 165.3 (CO), 165.3 (CO), 157.1 (C4), 150.7 (C6), 99.5 (C3), 89.4 (C5), 52.0, 50.8 (C11, C12), 48.9 (C7), 36.8 (CH2), 34.5 (C10), 26.8 (C8), 24.9 (C9), 13.0 (CH3); HRMS (ESI+): calculado C13H20N3O: 234.1601, encontrado [M+H]+: 234.1609.
Ejemplo 41 -(+)4-(A/-isopropilamino)citisina 88
Figure imgf000047_0003
Una mezcla de W-Boc-4-bromo-citisina 61 (369 mg, 1.0 mmol) y cobre (7 mg, 10 % mol) en iPrH2 ac. al 40 % (2.0 mL) se agitó a 100 °C, durante 24 h en un tubo sellado. La mezcla se enfrió y se extrajo con DCM (5 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (6 % de MeOH)] para dar 88 (88 mg, 33 %) como un sólido de color blanco crema.
p.f.: > 200 °C; [a]D24 = 50 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx/ cm'1 (puro): 2969, 1639, 1535, 1276; 1H RMN (500 MHz, MeOD, 8h): 5.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H, C3-H), 5.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H, C5-H), 3.97 (d, J = 15.0 Hz, 1H, C7-H), 3.79 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H, C7-H), 3.57(hept, J = 6.5 Hz, 1H, C13-H), 3.07-2.92 (m, 4H, C11-H C12-H), 2.83 (s, 1H, C10-H), 2.27(s, 1H, C8-H), 1.95 (m, 2H, C9-H), 1.20 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 6H, C14-H); 13C RMN (125 MHz, MeOD, 8c): 165.5 (CO), 155.7 (C4), 149.7 (C6), 98.7 (C3), 89.1 (C5), 52.7, 51.6 (C11 C12), 48.5 (C7), 43.1 (C13), 35.1 (C10), 27.6 (C8), 25.6 (C9), 21.0 (2C, C14); HRMS (ESI+): calculado C14H22N3O: 248.1757, encontrado [M+H+-HCl]+: 248.1766.
Ejemplo 42a - N-Boc 4-cianocitisina (139)
Figure imgf000048_0001
Se cargó un tubo Schlenk con N-Boc-4-bromo-citisina 61 (1.85 g, 5.00 mmol), Pd((PPh3)4) (230 mg, 0.20 mmol) y cianuro de zinc (350 mg, 3.00 mmol) y se colocó bajo nitrógeno. Se agregó DMF (6.2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C, durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna instantánea [DCM:MeOH (1 % de MeOH)] proporcionó 139 (1.6 g, 99 %) como un sólido incoloro.
Rf. 0.7 [DCM/MeOH (4 % MeOH)]; p.f.: 153-156 °C, polvo incoloro (tolueno); FTIR Vmáx/ cm-1 (puro): 2973, 2233 (pico débil como conjugado, banda CN), 1658, 1572; 1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h, 52.0 °C): 6.74 (s, 1H, C3-H), 6.18 (s, 1H, C5-H), 4.42-4.07 (m, 3H, C11-H, C12-H, C7-H), 3.81 (dd, 1H, J = 6.5, 16.0 Hz, C7-H), 3.19-2.91 (m, 3H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.48 (s, 1H, C8-H), 1.98 (s, 2H, C9-H), 1.38-1.17 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8o, 52.0 °C): 161.3 (CO), 154.1 (C4), 151.7 (C6), 121.9 (C3), 115.9 (CN), 104.3 (C5), 80.5 (q Boc), 50.1, 49.8 (C11, C12), 49.2 (C7), 34.8 (C10), 28.4 (3C, Boc), 27.4 (C8), 25.8 (C9). (carbono carbonílico del grupo Boc no observado); Hr MS (ESI+): calculado C-i7H21N3NaO: 338.1475, encontrado [M+Na]+: 338.1467.
Ejemplo 43 -(-)4-cianocitisina (140)
Figure imgf000048_0002
En un matraz Schlenk, N-Boc-4-ciano-citisina 139 (140 mg, 0.46 mmol) se disolvió en DCM (3.0 mL, 0.1 M) y se agregó TFA (0.3 mL, 10 eq.). La solución se agitó a r.t., durante 16 h. Se agregó agua (10 mL) y la fase acuosa se lavó con DCM (3 x 20 mL). Se agregó amoníaco (10 mL, solución acuosa al 15 %) y la fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron, produciendo 140 (86 mg, 86 %) como un sólido incoloro.
p.f.: 161-163 °C, agujas incoloras (tolueno); [a]o23 = -53 [c 0,66, MeOH]; (FTIR vmáx / cm'1(puro): 2233 (pico débil como conjugado, banda CN), 1649, 1581; 1H RMN (500 MHz, MeOD, 8h): 6.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 6.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.19 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C7-H), 4.01 (dd, 1H, J = 16.0, 7.0 Hz, C7-H), 3.52-3.35 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.78 (s, 1H, C8-H), 2.18 (d, 1H, J = 14.0 Hz, C9-H), 2.10 (d, 1H, J = 14.0 Hz, C9-H); 13C RMN (125 MHz, MeOD, 8c): 161.6 (C2), 154.1 (C6), 122.7 (C4), 121.4 (C3), 116.4 (C13), 104.1 (C5), 53.7, 52.9 (C11, C12), 50.4 (C7), 35.7 (C10), 27.5 (C8), 25.9 (C9); HRMS (ESI+): calculado C12H14N3O: 216.1131, encontrado [M+H]+: 216.1129.
Ejemplo 44a - N-Boc-4-(carboxiamido)citisina (141)
Figure imgf000048_0003
141
A una solución de N-Boc-4-ciano-citisina 139 (320 mg, 1.0 mmol) en una mezcla equimolar de EtOH/agua (5 mL) se le agregó NaBH4 (33 mg, 0.75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C, durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a r.t., y se inactivó con agua (5 mL). Se eliminó el etanol al vacío. Luego, la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (del 2 % al 4 % de MeOH)] produjo 141 (150 mg, 46 %) como un sólido incoloro que se recristalizó en tolueno.
Rf: 0.43 [DCM/MeOH (4 % MeOH)]; p.f.: > 200 °C, polvo incoloro; FTIR vmáx / cm'1(puro): 3317, 3148, 2974, 1690, 1639, 1562; 1H RMN (500 MHz, MeOD, 8h, 52 °C): 6.83 (s, 1H, C3-H), 6.69 (s, 1H, C5-H), 4.35-4.31 (s, 1H, C11-H), 4.20-4.16 (br s, 1H, C7-H), 4.14 (s, 1H, C12-H), 3.84 (dd, 1H, J = 6.0, 15.0 Hz, C7-H), 3.27-2.98 (m, 3H, C10-H C11-H C12-H), 2.49 (s, 1H, C8-H), 2.12-1.97 (m, 2H, C9-H), 1.41-1.06 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, MeOD, 8c, 52 °C): 167.8 (CO amida), 163.4 (CO piridona), 154.6 (CO Boc), 150.8 (C6), 144.4 (C4), 114.3 (C3), 104.6 (C5), 80.2 (q Boc), 67.4 (C11, C12), 49.3 (C7), 35.2 (C10), 27.7 (C8), 26.9 (3C, Boc), 25.1 (C9); HRMS (ESI+): calculado C17H24N3O4: 334.1761, encontrado [M+H]+: 334.1753; calculado C-,7H23N3NaO4: 356.1581, encontrado [M+Na]+: 356.1570.
Ejemplo 44b - Sal clorhidrato de (-)4-(carboxiamido)citisina (142)
Figure imgf000049_0001
142
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc-4-amido-citisina 141 (0.44 mmol) dio 142 (90 mg, 88 %) como un sólido incoloro.
p.f.: > 200 °C, polvo incoloro; [a]D25 = -2 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx/ cm'1(puro): 1646, 1543; 1H RMN (500 MHz, MeOD, Sh): 6.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 6.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C3-H), 4.21 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C7-H), 4.05 (dd, 1H, J = 16.0, 6.5 Hz, C7-H), 3.53-3.41 (m, 5H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.82 (s, 1H, C8-H), 2.20 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 2.12 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H); 13C RMN (125 MHz, MeOD, So): 167.7 (CO CONH2), 164.1 (CO), 147.4 (C4), 144.8 (C6), 115.8 (C3), 105.3 (C5), 49.4 (C7), 32.1 (C10), 25.2 (C8), 22.8 (C9), (C11 y C12 están bajo la señal del disolvente); HRMS (ESI+): calculado C12H16N3O2: 234.1237, encontrado [M+H-HCl]+: 234.1229.
Ejemplo 45a - N-Boc 4-(Aminometil)citisina (143)
Figure imgf000049_0002
Se agregó Ni Raney (0.3 mL, lechada en agua) sobre una solución de N-Boc-4-ciano-citisina 139 (320 mg, 1.0 mmol) y KOH (84 mg, 1.5 mmol) en EtOH (10 mL, 0.1 M). El recipiente de reacción se puso al vacío y se volvió a llenar con hidrógeno tres veces y se agitó a r.t., durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la mezcla de reacción en bruto se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea [DCM:MeOH (10 % de MeOH) 0.1 % de amoníaco (35 % de solución acuosa)] produjo la amina 143 (260 mg, 82 %) como un sólido incoloro.
Rf: 0.22 [DCM:MeOH (MeOH al 10 %)]; p.f.: 157-160 °C, polvo incoloro (tolueno); FTIR vmáx/ cm'1(puro): 2928, 1673, 1644, 1542; 1H RMN (500 MHz, MeOD, Sh, 52 °C): 6.40 (s, 1H, C3-H), 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.27 (s, 1H, C11-H), 4.16 (s, 1H, C12-H), 4.12 (s, 1H, C7-H), 3.30 (dd, 1H, J = 6.0, 15.0 Hz, C7-H), 3.67 (s, 2H, C13-H), 3.22-3.04 (m, 3H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.45 (s, 1H, C8-H), 2.08-1.99 (m, 2H, C9-H), 1.42-1.11 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, MeOD, So, 52 °C): 164.3 (CO), 155.6 (CO), 154.7 (C6), 149.3 (C4), 112.3 (C3), 106.5 (C5), 79.97 (q Boc), 50.3 (C11, C12), 48.9 (C7), 44.1 (C13), 34.9 (C10), 27.7 (C8), 27.0 (3C, Boc), 25.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C17H25N3O3: 319.1896, encontrado [M+H]+: 320.1958, calculado para C1/H24N3NaO3: 342.1794, encontrado [M+Na]+: 342.1783.
Ejemplo 45b - Sal de diclorhidrato de (-)4-(aminometil)citisina (144)
Figure imgf000049_0003
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc-4-metilamino-citisina 143 (0.76 mmol) se convirtió en la sal de HCl produciendo 144 (150 mg, 89 %) como un sólido incoloro.
p.f.: > 200 °C, polvo incoloro; [a]D26 = -46 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx/ cm'1(puro): 2789, 1653, 1518; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.50 (s, 1H, C3-H), 6.46 (s, 1H, C5-H), 4.07 (d, 1H, J = 16.0 Hz, C7-H), 4.02 (s, 2H, C13-H), 3.94 (dd, 1H, J = 16.0, 6.5 Hz, C7-H), 3.45-3.29 (m, 5H, C11-H, C12-H, C8-H), 2.75 (s, 1H, C10-H), 2.06 (d, 1H, J = 13.6 Hz, C9-H), 2.00 (d, 1H, J = 13.6 Hz, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, So): 164.6 (CO), 148.0 (C4), 16.9 (C6), 115.4 (C3), 108.5 (C5), 48.7 (C7), 49.3, 48.2 (C11, C12), 41.2 (C13), 31.5 (C8), 24.8 (C10), 22.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado C12H18N3O: 220.1444, encontrado [M+H-HCl]+: 220.1441.
Ejemplo 46a - N-Boc 4-(N-Boc aminometil)citisina
Figure imgf000049_0004
A una solución de N-Boc-4-aminometil-citisina 143 (264 mg, 0.83 mmol) en THF (8 mL) se le agregaron Boc2O (0.2 mL, 0.91 mmol) y trietilamina (0.16 mL, 1.16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a r.t. Luego, se agregó agua (15 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna instantánea [DCM:MeOH (MeOH al 3 %)] produjo W-Boc-4-(A/-Boc-aminometil)-citisina (280 mg, 82 %) como un aceite incoloro.
FTIR vmáx/cm-1 (puro): 3316, 2975, 1683, 1653, 1546, 1423; 1H RMN (500 MHz, CDCls, 8h, 52 °C): ): 6.33 (s, 1H, 03-H), 5.98 (d, 1H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.82 (s, 1H, NH), 4.36-4.07 (m, 5H, C7-H, C11-H, C12-H, C13-H), 3.81 (dd, 1H, J= 5.5, 15.5 Hz, C7-H), 3.10-2.94 (m, 3H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.41 (s, 1H, C8-H), 1.99 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.92 (d, 1H, J = 13.5 Hz, C9-H), 1.46 (s, 9H, Boc), 1.38-1.23 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8o, 52 °C): 166.4 (CO), 155.8 (CO Boc), 154.5 (CO Boc), 150.9 (C6), 148.7 (C4), 113.8 (C3), 104.4 (C5), 79.6 (2C, q Boc), 50.8, 50.5 (C11, C12), 48.7 (C7), 43.5 (C13), 35.0 (C10), 28.3, 28.0 (6C, Boc), 27.6 (C8), 26.3 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C22Ha4NaO5: 420.2492, encontrado [M+H]+: 420.2490.
Ejemplo 46b -(-)4-((A/-metil)aminometil)citisina (152)
Figure imgf000050_0001
152
A una solución de A/-Boc-4-(W-Boc-aminometil)-citisina (255 mg, 0.61 mmol) en THF (6.0 mL) se le agregó NaH (17 mg, 0.70 mmol, aceite de dispersión al 60 %) y la solución se agitó durante 30 min. Se agregó yodometano (0.05 mL, 0.70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 ha r.t. El producto en bruto se distribuyó entre agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El compuesto resultante fue desprotegido y convertido en su sal HCl usando el procedimiento general A, dando 152 (89 mg, 65 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C; FTIR Vmáx / cm'1(puro): 2728, 1651, 1548; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.57 (s, 1H, C3-H), 6.51 (s, 1H, C5-H), 4.14-4.05 (m, 3H, C7-H, CH2), 3.97 (dd, J = 6.0, 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.50-3.31 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.79 (s, 1H, C10-H), 2.70 (s, 3H, NHMe), 2.13-2.00 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 5c): 1164.5 (CO), 148.3 (C6), 145.0 (C4), 117.2 (C3), 109.1 (C5), 50.4 (OH2), 49.4, 48.1 (C11, C12), 48.7 (C7), 32.6 (NHMe), 31.7 (C10), 24.8 (C8), 22.5 (09); HRMS (ESI+): calculado 01aH2oNaO: 234.1601, encontrado [M+H-HCl]+: 234.1595.
Ejemplo 47a - Ter-butil (1R, 5R)-10-(hidroximetil)-8-oxo-1,5,6,8,-tetrahidro-2H-1,5-metanopirido[1,2-a][1,5]diazocina-3(4H)-carboxilato (153)
Figure imgf000050_0002
W-Boc-4-ciano-citisina 139 (200 mg, 0.63 mmol) se disolvió en una mezcla de piridina, ácido acético y agua en proporción (2:1:1) y NaH2PO2 (340 mg, 3.27 mmol) y Ni Raney (1.0 mL, lechada en agua). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C, durante 6 h. La solución se filtró a través de Celite® y se concentró. El producto en bruto se distribuyó entre agua (15 mL) y DCM (15 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción en bruto por cromatografía en columna [DCM/MeOH (4 % MeOH)] produjo 153 (170 mg, 86 %) como un sólido de color amarillo pálido incoloro.
R f 0.10 [DCM/MeOH (4 % MeOH)]; p.f.: 75-78 °C, sólido de color amarillo pálido (tolueno); FTIR Vmáx /c irr1(puro): 2928, 1651, 1543, 1423; 1H RMN (500 MHz, MeOD, 5h, 52 °C): 6.44 (s, 2H, C3-H), 6.39 (d, 2H, J = 2.0 Hz, C5-H), 4.31 (m, 6H, C11-H, C12-H, NH), 4.15 (d, 2H, J = 15.0 Hz, C7-H), 3.80 (dd, 2H, J = 15.0, 6.5 Hz, C7-H), 3.64 (s, 4H, C14-H), 3.13 (s, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.45 (s, 2H, C8-H), 2.05 (m, 4H, C9-H), 1.28 (s, 18H, Boc); 13C RMN (125 MHz, MeOD, 5o, 52 °C): 164.1 (2 * CO), 157.7 (2 * CO), 153.3 (2 * 04), 149.7 (2 * 06), 113.6 (2 * 03), 107.3 (2 * 05), 80.0 (2 * q Boc), 50.8, 50.7 (4 * 011, 012), 50.6 (2 * 014), 48.8 (2 * 07), 35.0 (2 * C10), 27.7 (2 * 08), 27.0 (6 * C Boc), 25.4 (2 * 09); HRMS (ESI+): calculado para Ca4H48N5O6: 622.3605, encontrado [M+H]+: 622.3591, calculado para C34H46NaN5O6: 644.3424, encontrado [M+Na]+: 644.3412.
Ejemplo 47b - Derivado de bis(citisina) de amina (154)
Figure imgf000050_0003
Siguiendo el procedimiento general A, Ter-butil(1R,5R)-10-(hidroximetil)-8-oxo-1,5,6,8,-tetrahidro-2H-1,5-metanopirido [1,2-a][1,5]diazocina-3(4H)-carboxilato 153 (0.53 mmol) dio 154 (113 mg, 97 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C; sólido incoloro; [a]D23 = 116 [c 0.18, DMF]; FTIR Vmáx/ cm'1 (puro): 2955, 2590, 1654, 1584, 1547, 1099, 857; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.47 (s, 2H, C3-H), 6.44 (s, 2H, C5-H), 4.07 (s, 4H, C13-H), 4.00 (d, J = 15.0Hz, 2H, C7-H), 3.86 (dd, J = 15.0, 6.65 Hz, 2H, C7-H), 3.40-3.20 (m, 10H, C11-H C12-H C10-H), 2.69 (s, 2H, C8-H), 1.98 (d, J = 14.5 Hz, 2H, C9-H), 1.94 (d, J = 14.5 Hz, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 5c): 164.6 (2 * CO), 148.5 (2 * C4), 144.6 (2 * C6), 117.5 (2 * C3), 109.2 (2 * C5), 49.4, 48.2 (2 * C11, 2 * C12), 49.1, 48.8 (2 * C7, 2 * C13), 31.6 (2 * C10), 24.7 (2 * C8), 22.5 (2 * C9); HRMS (ESI+): calculado C24H32N5O2: 422.2550, encontrado [M+H]+: 422.2544.
Ejemplo 48 - Derivado de metilamino bis(citisina) (156)
Figure imgf000051_0001
A una solución de 153 (200 mg, 0.32 mmol) en una mezcla equimolar de MeOH/THF (3 mL) se le agregó formaldehído (0.14 mL, 6 eq., 37 % de solución acuosa) seguido de NaCNBH3 (74 mg, 3.5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La solución se concentró y el producto en bruto se distribuyó entre amoníaco (20 mL, 15 % de sol. ac.) y DCM (20 mL), y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 * 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (3 % de MeOH)] proporcionó el correspondiente derivado de bis(citisina) protegido con N-Boc (160 mg, 82 %) como un sólido incoloro. La posterior desprotección y conversión en la sal de HCl usando el procedimiento general B dio 156 (89 mg, 87 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C; sólido incoloro; [a]D23 = -30 [c 0.3, agua]; FTIR Vmáx/ cm‘1(puro): 3341, 1655, 1548, 1455; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.67 (s, 2H, C3-H, C3'-H)), 6.65 (s, 2H, C5-H, C5'-H), 4.35 (s, 4H, C13-H, C13-H), 4.18 (d, 2H, J = 15.0 Hz, C7-H, C7'-H), 4.04 (dd, 2H, J = 6.0, 15.0 Hz, C7-H, C7'-H), 3.60-3.40 (m, 10H, C10-H, C10'-H, C11-H, C11'-H, C12-H, C12'-H), 2.93 (s, 3H, NMe), 2.89 (s, 2H, C8-H, C8'-H), 2.23-2.06 (m, 4H, C9-H, C9'-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 5c): 161.9 (CO, CO'), 146.5 (C4, C4'), 140.6 (C6, C6'), 117.1 (C3, C3'), 107.9 (C5, C5'), 56.2 (C13, C13'), 47.0, 46.6 (C11, C11', C12, C12'), 45.9 (C7, C7'), 38.7 (C NMe), 29.4 (C10, C10'), 22.5 (C8, C8'), 20.2 (C9, C9'); HRMS (ESI+): calculado C25H34N5O2: 436.2707, encontrado [M+H]+: 436.2692.
Ejemplo 49 - Sal de diclorhidrato de (-)4-tetrazoilcitisina (149)
Figure imgf000051_0002
Se cargó un matraz Schlenk con N-Boc-4-ciano-citisina 139 (240 mg, 0.75 mmol), bromuro de zinc (170 mg, 0.75 mmol) y azida de sodio (58 mg, 0.90 mmol) y se colocó bajo nitrógeno. Se agregaron agua (2.5 mL, 0.3 M) e isopropanol (0.8 mL, 1.0 M) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C, durante 18 h. Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 mL) y se vertió sobre agua (20 mL). La mezcla se acidificó con HCl (sol. ac. 0.1 M) a pH “ 4-5 y se lavó con DCM (3 x 20 mL). La fase acuosa se acidificó a pH = 1 y se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente al vacío. El producto se convirtió en la sal de HCl usando el procedimiento general A dando 149 (102 mg, 53 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, sólido incoloro; [a]D23 = -23 [c 0.13, DMF]; FTIR vmáx/ cm‘1(puro): 3005, 2807, 1653, 1565; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.47 (s, 1H, C3-H), 6.44 (s, 1H, C5-H), 4.07 (s, 2H, C13-H), 4.00 (d, J =15.0Hz, 1H, C7-H), 3.86 (dd, J = 15.0, 6.65 Hz, 1H, C7-H), 3.40-3.20 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.69 (s, 1H, C8-H), 1.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H, C9-H), 1.94 (d, J = 14.5 Hz, 1H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 5c): 164.6 (CO), 155.9 (C4), 148.7 (C6), 137.3 (C13), 114.4 (C3), 106.7 (C5), 49.4, 48.2 (C11, C12), 48.8 (C7), 31.7 (C10), 24.8 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C12H15N6O: 259.1301, encontrado [M+H-2HCl]+: 259.1301.
Ejemplo 50 - N-Boc-4-(dimetilamino)metil-citisina y sal diclorhidrato de 4-(dimetilamino)metil-(-)-citisina (151)
Figure imgf000052_0001
A una solución de amina 143 (320 mg, 1.0 mmol) en una mezcla equimolar de THF/agua (12 mL) se agregaron consecutivamente formaldehído (480 mg, 6 eq., 35 % de sol. en agua) y NaCNBH3 (219 mg, 3.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a r.t., durante 18 h. La reacción se inactivó con 10 mL de agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (1 % de MeOH)] para dar el producto como un aceite de color verde (207 mg, 60 %).
Los datos para W-Boc4-((dimetilamino)metil)citisina: FTIR vmáx / cm-1(puro): 2973, 2866, 1680, 1650, 1545; 1H RMN (500 MHz, CDCla, 8h): 6.35 (s, 1H, C3-H), 6.20 (s, 1H, C5-H), 4.44-4.08 (m, 3H, C11-H, C12-H, C7-H); 3.84 (dd, 1H, J = 15.0, 6.0 Hz, C7-H), 3.29 (s, 1H, C13-H), 3.20 (s, 1H, C13-H), 3.13-2.91 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.41 (s, 1H, C8-H), 2.27 (s, 6H, NMe2), 2.03-1.90 (m, 2H, C9-H), 1.41-1.15 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8c): 163.5 (CO), 154.4 (C4), 150.6/148.4 (C6 rotámeros), 116.1 (C3), 106.5/105.5 (C5 rotámeros), 80.3/79.7 (q Boc rotámeros), 63.2 (C13), 51.6/50.5/49.3 (C11, C12 rotámeros), 48.8 (C7), 45.5 (2C, NMe2), 34.8 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.2 (C9) (no se ha encontrado el carbono carbonilo del grupo Boc); HRMS (ESI+): calculado para C1gH30N3O3: 348.2282, encontrado [M+H]+:348.2281.
Siguiendo el procedimiento general A, A/-Boc-4-(Dimetilamino)metil-citisina (0.60 mmol) dio 151 (120 mg, 81 %) como un sólido incoloro, que se convirtió en un aceite viscoso después de varios días al aire.
Datos para 4-((dimetilamino)metil)citisina: p.f.: >200 °C, espuma incolora; [a]o26 = -46 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx / citt 1(puro): 2948, 1656, 1549, 1457; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H, C3-H), 6.62 (d, J= 1.5 Hz, 1H, C5-H), 4.24 (s, 2H, C13-H), 4.19 (d, J = 15.0 Hz, 1H, C7-H), 4.06 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H, C7-H), 3.58-3.39 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.92 (s, 6H, NMe2), 2.88 (s, 1H, C8-H), 2.15 (m, 2H, C9-H); 13C RMN ( MHz, D2O, 8c): 164.5 (CO), 148.6 (C6), 143.2 (C4), 118.9 (C3), 109.7 (C5), 59.1 (C13), 49.3, 48.7 (C11, C12), 48.1 (C7), 42.7 (2C, NMe2), 31.5 (C10), 24.7 (C8), 22.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado C14H22N3O: 248.1757, encontrado [M+H-HCl]+: 248.1755.
Ejemplo 51 - Sal de yoduro de (-)4-((trimetilamonio)metil)citisina (150)
Figure imgf000052_0002
A una solución de amina 143 (220 mg, 0.63 mmol) en EtOH (6.3 mL), se agregó yodometano (0.1 mL, 1.3 eq.) y la reacción se agitó durante 18 h a 60 °C. La solución se concentró. La desprotección y conversión en la sal de HCl usando el procedimiento general A que produce 150 (80 mg, 42 %) como un sólido amorfo de color verde pálido.
p.f.: > 200 °C; [a]o23 = -65 [c 1.3, MeOH]; FTIR vmáx/ cm'1(puro): 1656, 1551, 1479; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.77 (s, 1 H, C3-H), 6.70 (s, 1 H, C5-H), 4.42 (s, 2H, C13-H), 4.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H, C7-H), 4.09 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H, C7-H), 3.60-3.41 (m, 5H, C10-H C11-H C12-H), 3.19 (s, 9H, NMes), 2.89 (s, 1H, C8-H), 2.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H, C9-H), 2.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 8c): 164.3 (CO), 148.4 (C4), 140.8 (C6), 121.9 (C3), 111.7 (C5), 67.5 (C13), 53.2 (3C, NMes), 49.4, 48.2 (C11, C12), 48.8 (C7), 31.6 (C10), 24.7 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado C15H24N3O: 262.1913, encontrado [M+H+-HCl-Cl']+: 262.1924.
Ejemplo 52 -(-)4-(N-acetil)aminometil) citisina (148)
Figure imgf000052_0003
Amina 143 (310 mg, 1.0 mmol) se disolvió en acetato de isopropenilo (0.33 mL, 3 eq.) y se agitó a r.t., durante 24 h. Luego, la reacción se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (MeOH al 3 %)] para dar el producto (330 mg, 92 %) como un sólido incoloro. La desprotección y conversión usando el procedimiento general A dio 148 (237 mg, 80 %) como una espuma incolora.
p.f.: >200 °C, espuma incolora; [a]o23 = -20 [c 0.5, MeOH]; FTIR vmáx / cm'1(puro): 2197 (w), 1678, 1640, 1571, 1468; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.54-6.44 (m, 2H, C3-H, C5-H), 4.29 (s, 2H, C13-H), 4.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H, C7-H), 4.04 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H, C7-H), 3.55-3.38 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.83 (s, 1H, C8-H), 2.18-2.05 (m, 5H, C9-H C16-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 5c): 174.6 (C14), 164.7 (CO), 153.3 (C4), 146.9 (C6), 112.3 (C3), 108.7 (C5), 49.5, 48.2 (C11, C12), 48.6 (C7), 41.7 (C13), 31.5 (C10), 24.8 (C8), 22.60 (C9), 21.7 (C15); HRMS (ESI+): calculado C14H20N3O: 262.1550, encontrado [M+H-HCl]+: 262.1543.
Ejemplo 53 - N-Boc 4-(4-((benciloxi)carbonil)piperazin-1-il)citisina (89)
Figure imgf000053_0001
Una solución de bromuro 61 (180 mg, 0.5 mmol), Cu2O (8 mg, 0.1 eq.) y 1-Z-piperazina (0.5 mL, 2.5 mmol) en agua (1.0 mL) se agitaron en un tubo sellado a 100 °C, durante 18 h. La reacción se enfrió y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (MeOH al 2%)] para dar 89 como sólido incoloro (220 mg, 89 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, CDCla, 8h): 7.37-7.30 (m, 5H, Ar), 5.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H, C3-H), 5.64 (s, 1H, C5-H), 5.16 (s, 2H, CH2-Ph), 4.39-4.06 (m, 3H, C7-H, C11-H, C12-H), 3.77 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H, C7-H), 3.60 (m, 4H, C13-H), 3.27 (m, 4H, C14-H), 3.01 (m, 2H, C11-H C12-H), 2.87 (s, 1H, C10-H), 2.35 (s, 1H, C8-H), 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H, C9-H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 1H, C9-H), 1.40-1.18 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8c): 164.3 (CO), 156.4 (CO), 155.1 (CO), 154.6 (C4), 148.3 (C6), 136.4 (Ar), 128.5 (2C, Ar), 128.1 (Ar), 127.9 (2C, Ar), 96.4 (C3), 95.0 (C5), 80.1 (q Boc), 67.7 (CH2-Ph), 50.6, 50.5 (C11, C12), 47.9 (C7), 46.1 (2C, C13), 43.1 (2C, C14), 35.4 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.7 (C8), 26.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C2sH37N4O5: 509.2758, encontrado [M+H]+: 509.2733.
Ejemplo 54 - N-Boc 4-(piperazin-1-il) citisina
Figure imgf000053_0002
Una solución de 89 (160 mg, 0.32 mmol) en metanol (5 mL) se colocó bajo nitrógeno y se agregó paladio sobre carbón activado al 10 % en peso (5 mg, 0.1 eq.). El recipiente se puso al vacío y se volvió a llenar con hidrógeno tres veces y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el disolvente se concentró, dando el derivado de piperazinilo (85 mg, 71 %) como un sólido incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h): 5.85 (s, 1H, C3-H), 5.72 (s, 1H, C5-H), 5.49 (br, 1H, NH), 4.33-4.01 (m, 3H, C7-H, C11-H, C12-H), 3.74 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H, C7-H), 3.55 (s, 4H, C13-H), 3.19 (s, 4H, C14-H), 3.07-2.94 (m, 2H, C11-H, C12-H), 2.92 (s, 1H, C10-H), 2.36 (s, 1H, C8-H), 1.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H, C9-H), 1.89 (d, J = 13.5 Hz, 1H, C9-H); 1.38­ 1.19 (s, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCh, 8c): 164.6 (CO), 156.4 (CO), 154.5 (C4), 148.8 (C6), 96.9 (C3), 95.0 (C5), 80.0 (q Boc), 50.6, 50.5 (C11, C12), 48.2 (C7), 44.7 (2C, C13), 43.6 (2C, C14), 35.2 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.5 (C8), 26.4 (C9); HRMS (ESI+): calculado C20H31N4O3: 375.2391, encontrado [M+H]+: 375.2383.
Ejemplo 55 - Sal triclorhidrato de (+)4-(N -piperazinil)citisina (90)
Figure imgf000053_0003
Una solución de N-Boc 4-N-(N'-Cbz)-piperazina-citisina (323 mg, 0.64 mmol) en MeOH (6.4 mL) se colocó bajo nitrógeno y se agregó Pd/C (10 % en peso) (6.5 mg, 0.1 eq). El recipiente se puso al vacío y se volvió a llenar con hidrógeno tres veces y se agitó durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. La desprotección y conversión en su sal HCl usando el procedimiento general A dio 90 (237 mg, 96 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C, polvo incoloro; [a]o25 = 52 [c 1.0, MeOH]; FTIR vmáx/ cm'1 (puro): 3374, 2924, 2712, 2585, 2451, 1638, 1538; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.55 (s, 1H, C3-H), 4.10 (d, J = 15.0 Hz, 1H, C7-Ha), 3.98 (dd, J = 6.5, 15.0 Hz, 1H, C7-Hb), 3.69-3.66 (m, 4H, C14-H), 3.47-3.26 (m, 9H, C10-H, C11-H, C12-H, C13-H), 2.70 (s, 1H, C8-H), 2.07-1.96 (m, 2H, C9-H), C5-H no detectado debido al intercambio de deuterio; 13C RMN (100 MHz, D2O, 5c): 162.1 (CO), 157.2 (C4), 148.1 (C6), 102.4 (C3), 92.2-91.7 (m, C5), 49.2 (C11 o C12), 48.8 (C7), 48.1 (C11 o C12), 42.7 (2C, C13), 42.5 (2C, C14), 31.7 (C10), 24.5 (C8), 22.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C15H23N4O: 275.1866, encontrado [M+H-3HCl]+: 275.1868.
Ejemplo 56a - N-Boc 3-(trifluorometil)-4-bromocitisina 161
Figure imgf000054_0001
Una solución de N-Boc 4-bromo-citisina 61 (370 mg, 1.0 mmol) en una mezcla de DMSO (3.8 mL) H2O (1.6 mL) se enfrió a 0 °C y se agregó trifluorometilsulfonato de sodio (470 mg, 3.0 mmol). Hidroperóxido de ferf-butilo (0.7 mL, solución acuosa al 70 %) se agregó gota a gota durante 5 min. y la solución se dejó calentar a r.t. y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente al vacío. El producto en bruto se distribuyó entre amoníaco (15 mL, solución acuosa al 15 %) y DCM (15 mL) y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [n-hexano/EtOAc (1:1)] para dar 161 (130 mg, 30 %) como sólido incoloro, junto con 3 % de A/-Boc-5-CF3-4-Bromo-cit¡s¡na. [1H RMN: 98 % (C3-sustituido), 2 % (C5-sustituido; 87 % de conversión)].
FTIR Vmáx / cm-1 (puro): 2972, 2923, 2865,1677,1645,1543; 1H RMN (500 MHz, CDCla, 8h): 6.41 (s, 1H, C5-H), 4.45­ 4.10 (m, 3H, C7-H, C11-H, C12-H), 3.88-3.76 (dd, J = 6.5, 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.23-2.91 (m, 3H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.48 (s, 1H, C8-H), 1.99 (s, 2H, C9-H), 1.44-1.18 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8c): 158.7 (CO), 154.5/154.0 (CO, rotámeros), 152.2/151.7 (C6), 135.0/134.7 (C4), 122.6 (q, J = 276 Hz, CF3), 116.2 (q, J = 30 Hz, C3), 121.3/110.5 (C5, rotámeros), 80.9/80.3 (q Boc, rotámeros), 51.2/50.4/49.8/49.1 (C11, C12, rotámeros), 49.4 (C7, rotámeros), 34.7 (C10), 28.0 (3C, Boc), 27.2 (C8), 25.5 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C-i7H21BrF3N2O3: 437.0682, encontrado [M+H]+: 437.0679.
Ejemplo 56b - Sal clorhidrato de (-)3-(trifluorometil)-4-bromocitisina (162)
Figure imgf000054_0002
Siguiendo el procedimiento general A, bromuro 161 (0.25 mmol) dio 162 (0.45 mg, 48 %).
p.f.: > 200 °C, polvo incoloro; [a]o23 = -19 [c 0.20, MeOH]; FTIR Vmáx / cm'1 (puro): 1651, 1543, 1130, 1076; 1H RMN (400 MHz, D2O, 8h): 6.83 (s, 1H, C5-H), 4.04 (d, J = 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.89 (dd, J = 6.5, 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.46­ 3.28 (m, 5H, C10-H, C11-H, C12-H), 2.76 (s, 1H, C8-H), 2.06 (d, J = 13.5 Hz, 1H, C9-H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H, C9-H); 13C RMN (100 MHz, D2O, 5c): 160.7 (CO), 150.3 (C6), 136.5 (C4), 122.4 (q, J = 275 Hz, CF3), 116.2 (q, J = 30 Hz, C3-H), 114.3 (C5-H), 48.9, 48.0 (C11, C12), 48.8 (C7), 31.4 (C10), 24.5 (C8), 22.1 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C12H-i3BrF3N2O: 337.0158, encontrado [M+H]+: 337.0162.
Ejemplo 57a - N-Boc 3-bromo-4-yodocitisina (159)
Figure imgf000054_0003
N-Boc-4-yodo-citisina 65 (120 mg, 0.286 mmol) se disolvió en THF (6 mL, 0.05 M) y se agregó N-bromosuccinimida (51 mg, 0.286 mmol). La mezcla de reacción se agitó a r.t., durante 24 h. La reacción se diluyó con agua (15 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [n-hexano/EtOAc (1:1)] para dar 159 (91 mg, 65 %), contaminado con N-Boc-5-bromo-4-yodo-citisina (en proporción 22:3).
FTIR vmáx/ cm-1 (puro): 2925, 2865, 1669, 1634, 1569; 1H RMN (500 MHz, CDCh, 8h): 6.58 (s, 1H, C5-H), 4.43-4.06 (m, 3H, C7-H, C11-H, C12-H), 3.78 (dd, J = 6.5, 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.16-2.86 (m, 3H, C10-H, C11-H, C12- H), 2.42 (s, 1H, C8-H), 1.96 (m, 2H, C9-H), 1.40-1.15 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCh, 8c): 157.7 (CO), 156.5 (CO), 154.6/154.1 (C6, rotámeros), 147.7/147.2 (C4, rotámeros), 121.4 (C3), 115.5/114.9 (C5, rotámeros), 80.6/80.1 (q Boc, rotámeros), 51.8/51.5/50.0/49.4 (C11, C12, rotámeros), 50.4 (C7, rotámeros), 34.3 (C10), 28.1 (3C, Boc), 27.4 (C8), 25.9 (C9), HRMS (ESI+): calculado para C16H21BRIN2O3: 494.9774, encontrado [M+H]+: 494.9761.
Ejemplo 57b -(+) Sal clorhidrato de 3-bromo-4-yodocitisina (160)
Figure imgf000055_0001
Siguiendo el procedimiento general A, yoduro 159 (0.16 mmol) dio 160 (57 mg, 81 %); contaminado con 5-bromo-4-yodo-citisina (proporción 22:3).
[«]d23 = 7 [c 0.3, agua]; FTIR Vmáx/ cm-1 (puro): 2985, 1606, 1566, 1096; 1H RMN (500 MHz, DMSO, 5h): 6.83 (s, 1H, C5-H), 3.92 (d, J = 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.79 (dd, J = 6.5, 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.33-3.12 (m, 5H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.62 (s, 1H, C8-H), 1.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H, C9-H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 1H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, DMSO, 8c): 157.7 (CO), 147.7 (C6), 121.0 (C4), 116.4 (C3), 115.6 (C5), 49.8 (C7), 48.8, 48.0 (C11, C12), 30.9 (C10), 14.9 (C8), 22.9 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C11H13BRIN2O: 394.9250, encontrado [M+H-HCl]+: 394.9249.
Ejemplo 58a - N-Boc 3-Bromo-4-metilaminocitisina (157)
Figure imgf000055_0002
A una solución de N-metilamina 83 (96 mg, 0.30 mmol) en THF (6.0 mL) se le agregó N-bromosuccinimida (54 mg, 0.30 mmol) y la reacción se agitó a r.t., durante 24 h. La reacción se diluyó con agua (15 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (MeOH al 2%)] para dar 157 (N-Boc-3-bromo-4-metilamino-citisina) (84 mg, 70 %), y N-Boc-5-bromo-4-metilamino (27 mg, 22 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Datos para 157: FTIR Vmáx / cm'1 (puro): 3290, 2946, 2761, 2623, 1633, 1493, 1206, 1100, 1025, 567, 521; 1H RMN (500 MHz, CDCla, 8h): ): 5.68 (s, 1H, C5-H), 4.84 (s, 1H, NH), 4.36-4.05 (m, 3H, C11-H, C12-H, C7-H), 3.79 (dd, J = 6.5, 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.13-2.85 (m, 6H, C11-H, C12-H, C10-H, NHMe), 2.33 (s, 1H, C8-H), 1.91 (m, 2H, C9-H), 1.36-1.13 (m, 9H, Boc); 13C RMN (125 MHz, CDCla, 8c): 159.2 (CO), 154.7, 154.2 (C6, rotámeros), 152.4 (CO), 148.0, 147.7 (C4, rotámeros), 93.0, 92.5 (C5-H), 90.4 (C3), 80.3, 79.7 (q Boc, rotámeros), 51.6, 50.6, 50.2, 49.3 (C11, C12), 49.1 (C7), 35.0 (C10), 29.8 (C8), 28.0, 27.7 (Boc, rotámeros), 26.2 (C9).
Ejemplo 58b - Sal clorhidrato de (+)3-bromo-4-N-metilaminocitisina (158)
Figure imgf000055_0003
Siguiendo el procedimiento general A, N-Metilamina 157 (0.21 mmol) dio 158 (45 mg, 73 %) como un sólido incoloro, contaminado con 9 % de 5-Bromo-4-metilamino-citisina. [a]D23 = 38 [c 0.5, MeOH]; FTIR Vmáx / citt1 (puro): 3291, 2949, 2761,2624, 1634, 1583; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.14 (s, 1H, C5-H), 4.13 (d, J = 15.5 Hz, 1H, C7- H), 3.88 (dd, J= 6.5, 15.5 Hz, 1H, C7-H), 3.52-3.32 (m, 5H, C11-H, C12-H, C10-H), 2.84 (s, 3H, NHMe), 2.70 (s, 1H, C8-H), 2.04 (m, 2H, C9-H); 13C RMN (125 MHz, D2O, 8c): 160.5 (CO), 154.3 (C6), 145.6 (C4), 97.0 (C3), 89.6 (C5), 49.3, 48.5 (C11, C12), 48.9 (C7), 31.6 (C10), 28.9 (NHMe), 24.9 (C8), 22.9 (C9); HRMS (ESI+): calculado para C-^H-i/BrNaO: 298.0549, encontrado [M+H]+: 298.0549
Ejemplo 59- Borilación C-H catalizada por iridio de (-)-citisina
Síntesis de 4-Bpincitisina.
Se cargó un tubo Schlenk con (-)-citisina (190 mg, 1.0 mmol), [Ir(COD)(OMe)]2 (6.6 mg, 0.01 eq), 4,4'-2,2'-di-tertbutilbispiridina (5.4 mg, 0.02 eq) y bis(pinacolato)diboro (380 mg, 1.50 eq). Después de purgar con nitrógeno, se agregó THF (1.4 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Después de este tiempo, los materiales volátiles se eliminaron a presión reducida y la 4-Bpincitisina se caracterizó parcialmente sin purificación adicional y se obtuvo como una espuma de color marrón.
1H RMN (500 MHz, CDCla): 8 = 6.88 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 6.27 (s, 1H), 4.11 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 3.86 (dd, 1 H, J = 6.5, 15.5 Hz), 3.15-2.78 (m, 5 H), 3.21 (s, 1 H), 1.94-1.91 (m, 2 H), 1.23 (s, 12 H).
13C RMN (125 MHz, CDCl3): 8 = 163.1, 149.2, 124.1, 108.8, 84.4, 82.7, 53.3, 52.3, 49.6, 35.1, 27.5, 25.5, 14.5.
Para confirmar la identidad de 4-Bpincitisina, ese compuesto se convirtió adicionalmente en 4-bromocitisina mediante tratamiento con una solución acuosa de CuBr2 en MeOH. Las propiedades espectroscópicas de la 4-bromocitisina fueron consistentes con los datos disponibles en la literatura.
Ejemplo 60 - Borilación C-H catalizada por iridio de (-)-citisina
Síntesis de 4-Bpincitisina.
Se llevó a cabo el procedimiento del ejemplo 59, usando el mismo aparato y disolventes, catalizadores y ligandos en las mismas cantidades molares que se han indicado anteriormente, excepto que se usó Me4phen como ligando y el agente de borilación B2Pin2 estuvo presente a 3.00 eq. El procedimiento dio como resultado una conversión del 100 % de citisina en 4-Bpincitisina.
Ejemplo 61 Borilación C-H catalizada por iridio de (-)-citisina
Síntesis de 4-Bpincitisina.
Se llevó a cabo el procedimiento del ejemplo 59, usando el mismo aparato y disolventes, catalizadores y ligandos en las mismas cantidades molares que se han indicado anteriormente, excepto que se usó neocuproína como ligando. El procedimiento dio como resultado una conversión del 100 % de citisina en 4-Bpincitisina.
Ejemplo 62 - Borilación C-H catalizada por iridio de N-Boc citisina (56)
Síntesis de N-Boc 4-Bpincitisina (58).
Se cargó un tubo Schlenk con N-Boc citisina (56) (290 mg, 1.0 mmol), [Ir(COD)(OMe)]2 (6.6 mg, 0.01 eq), 4,4'-2,2'-ditert-butilbispiridina (5.4 mg, 0.02 eq) y bis(pinacolato)diboro (178 mg, 0.70 eq). Después de purgar con nitrógeno, se agregó THF (1.4 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h. Después de este tiempo, el 1H RMN mostró esencialmente una conversión del 100 %, los materiales volátiles se eliminaron a presión reducida.
Se demostró que la N-Boc 4-Bpincitisina en bruto (58) era esencialmente puro por 1H RMN y aunque es posible una purificación adicional, esto es innecesario antes de usar N-Boc 4-Bpincitisina (58) como reactivo.
Se logró una purificación adicional de N-Boc 4-Bpincitisina en bruto (58) usando cromatografía (DCM-MeOH, 95:5) para dar N-Boc 4-Bpincitisina pura (58) (180 mg, 43 %) como una espuma de color amarillo pálido;
Rf = 0.23 (DCM-MeOH, 95:5).
IR (puro): 3433, 2977, 1688, 1657, 1563, 1423 cm'1.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 = 6.85 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.34-4.10 (m, 3 H), 3.80 (dd, 1 H, J = 6.5, 15.5 Hz), 3.07­ 2.91 (m, 3 H), 2.41 (s, 1 H), 1.95-1.88 (m, 2 H), 1.41-1.09 (m, 21 H).
13C RMN (100 MHz, CDCl3): 8 = 162.9, 154.6/154.3 (rotámeros), 147.9/147.5 (rotámeros), 124.4, 109.3/108.8 (rotámeros), 84.4, 82.6/80.3, 79.7/75.0 (2 C, rotámeros), 51.7/50.6/50.3/49.2 (2 C, rotámeros), 48.9, 34.7, 28.0 (4 C), 27.5, 26.1, 24.8/24.6 (3 C, rotámeros); No se observó C-Bpin.
11B RMN (96.4 MHz, CDCl3): 8 = 28.94 (br s).
HRMS-ESI: m/z [M+H]+ calculado para C22H33BN2NaO5: 439.2379; encontrado: 439.2373.
Ejemplo 63 - Borilación C-H catalizada por iridio de N-Boc citisina (56)
Síntesis de N-Boc 4-Bpincitisina (58).
Se llevó a cabo el procedimiento del ejemplo 62, usando el mismo aparato y disolventes, catalizadores y ligandos en las mismas cantidades molares como se indican anteriormente, excepto que se usó N-metil citisina como material de partida de fórmula Ila. El procedimiento dio como resultado una conversión del 98 % de citisina a 4-Bpincitisina. Ejemplo 64 - Borilación C-H catalizada por iridio de N-Boc citisina (56)
Síntesis de N-Boc 4-Bpincitisina (58).
Se llevó a cabo el procedimiento del ejemplo 62, usando el mismo aparato y disolventes, catalizadores y ligandos en las mismas cantidades molares como se indica anteriormente, excepto que se usó N-Cbz citisina como material de partida de fórmula Ila. El procedimiento dio como resultado una conversión del 88 % de citisina a 4-Bpincitisina. Ejemplo 65 - N-Boc 4-p-tolilcitisina (72)
Se preparó N-Boc 4-Bpincitisina 58 siguiendo el procedimiento general discutido anteriormente en una escala de 0.5 mmol. A la N-Boc 4-Bpincitisina en bruto se le agregó carbonato de potasio (124 mg, 0.90 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio(0) (28 mg, 0.05 eq) y 4-bromotolueno (0.25 mL, 1.0 mmol) y se agregó una mezcla de DME/agua (5:1) (5 mL, 0.1 M). La mezcla se calentó a 80 °C, durante 24 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 mL). La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea [DCM/MeOH (MeOH al 1.5 %)] proporcionó N-Boc 4-(p tolil)citisina (104 mg, 55 %) como un sólido incoloro.
Ejemplo 66 - N-Boc 4-metilcitisina (109)
Se preparó N-Boc 4-Bpincitisina 58 siguiendo el procedimiento general discutido anteriormente para la borilación de citisina en una escala de 0.5 mmol.
Usando una modificación de un procedimiento relacionado, a la N-Boc 4-Bpincitisina 58 en bruto se le agregó Pd2dba3 (11 mg, 0.025 eq), tri(p tolil)fosfina (7.6 mg, 0.05 eq), carbonato de potasio (138 mg, 2.0 eq), yodometano (0.03 mL, 1.0 eq) y el recipiente se colocó al vacío y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se agregó una mezcla de DMF/agua (9:1.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C, durante 18 h. La mezcla se enfrió a r.t. y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (15 mL) y agua (15 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice [DCM/MeOH (MeOH al 3 %)] para dar N-Boc 4-metilcitisina (98 mg, 64 %) como un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 67a - N-Boc (3-bromo-4-hidroxi) citisina
Figure imgf000057_0001
Una solución de N-Boc 4-aminocitisina (512 mg, 1.67 mmol) en THF (32 mL) se enfrió a 0 °C, se agregó N-bromosuccinimida (312 mg, 1.76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C, durante 18 horas. Se agregó agua (25 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna instantánea [EtOAc/MeOH (1 % de MeOH)] proporcionó N-Boc (3-bromo-4-hidroxi)citisina (350 mg, 55 %) como un sólido incoloro.
Rf. 0.37 [DCM/MeOH (5 % de MeOH)]; FTIR vmáx/cm -1 (puro): 2864, 1698, 1581, 1408, 1245, 1129; 1H RMN (500 MHz, DMSO, 8h): 11.00 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.18-3.81 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 3.14-2.85 (m, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.29-1.02 (m, 9H); 13C RMN (500 MHz, DMSO, 8c): 162.6, 160.4, 154.1, 149.0, 98.0, 93.2, 79.1, 51.7, 50.5, 49.6, 34.3, 28.0, 27.4, 25.7; HRMS (ESI+): calculado para C-,6H2279BrN2O4: 385.0757, encontrado [M+H]+: 385.0764.
Ejemplo 67b - Sal clorhidrato de (-)-(3-bromo-4-hidroxi)citisina (BS70)
Figure imgf000057_0002
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc (3-bromo-4-hidroxi)citisina (0.83 mmol) dio BS70 (236 mg, cuantitativo) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C; [a]o24 = -0.12 [c 1.0, agua]; FTIR vmáx /cm’1 (puro): 2573, 1646, 1550, 1408, 1310, 1097, 854; 1H RMN (500 MHz, D2O, 8h): 6.34 (s, 1H), 4.26 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 2.13 (m, 2H); 13C RMN (500 MHz, D2O, 8c): 163.3, 162.3, 146.4, 101.5, 94.8, 49.3, 49.2, 48.3, 31.4, 24.8, 22.7; HRMS (ESI+): calculado para CnH1479BrN2O2: 285.0160, encontrado [M+H]+: 285.0230.
Ejemplo 68a - N-Boc (3-bromo-4-amino)citisina
Figure imgf000058_0001
Una solución de 4-aminocitisina (250 mg, 0.82 mmol) en THF (16 mL) se enfrió a 0 °C, N-bromosuccinimida (153 mg, 0.86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C, durante 18 horas. Se agregó agua (25 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna instantánea [EtOAc] proporcionó N-Boc (3-bromo-4-amino)citisina (95 mg, 30 %) como un sólido incoloro.
Rf. 0.43 [DCM/MeOH (6 % MeOH)]; p.f.: <200 °C (tolueno); FTIR vmáx /cm-1 (puro): 3441, 3178, 2917, 1682, 1633, 1591, 1427, 1124, 820, 751; 1H RMN (500 MHz, CDCla, 8h): 5.67 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.43-4.00 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 3.13-2.87 (m, 3H), 2.36 (s, 1H), 1.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.39-1.18 (m, 9H); 13C RMN (500 MHz, CDCla, 8c): 159.8, 154.4, 151.5, 146.9, 96.1, 91.4, 80.3, 51.5, 50.4, 49.3, 34.7, 28.0, 27.4, 26.3; HRMS (ESI+): calculado para C16H2281BrNaNaOa: 408.0737, encontrado [M+Na]+: 408.0713.
Ejemplo 68b - Sal clorhidrato de (+)-(3-bromo-4-amino)citisina (BS71)
Figure imgf000058_0002
Siguiendo el procedimiento general A, N-Boc (3-bromo-4-amino)citisina dio BS71 (62 mg, 64 %) como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C (tolueno); [a]o24 = 0.08 [c 1.0, agua]; FTIR vmáx /cm'1 (puro): 3313, 3132, 2934, 2756, 1641, 1532, 1454, 1163; 1H RMN (500 MHz, MeOD, 8h): 6.15 (s, 1H), 4.37 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.15 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 13.5 Hz, 1H);13C RMN (500 MHz, MeOD, 8c): 159.9, 154.7, 144.9, 100.2, 89.3, 49.2, 48.9, 48.3, 31.6, 25.4, 23.2; HRMS (ESI+): calculado para C11H1579BrNaO: 284.0393, encontrado [M+H]+: 284.0390.
Ejemplo 69a - N-Boc (3-bromo-4-etil) citisina
Figure imgf000058_0003
Una solución de N-Boc 4-etil-citisina (341 mg, 1.07 mmol) en THF (20 mL) se enfrió a 0 °C, se agregó N-bromosuccinimida (190 mg, 1.07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C, durante 18 horas. Se agregó agua (25 mL) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en columna de matraz [DCM/MeOH (MeOH al 2 %)] proporcionó N-Boc (3-bromo-4-etil) citisina (296 mg, 70 %) como un sólido incoloro.
Rf. 0.22 [DCM/MeOH (MeOH al 2 %)]; 1H RMN (500 MHz, CDCls, 8h): 5.99 (s, 1H), 4.45-4.02 (m, 3H), 3.86 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 3.16-2.86 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.44-1.03 (m, 12H); 13C RMN (500 MHz, CDCl3, 8c): 159.5, 154.5, 146.8, 112.9, 106.3, 80.3, 51.5, 50.4, 50.0, 29.8, 29.6, 28.0, 27.4, 26.2, 12.7, (no se ha encontrado C9); HRMS (ESI+): calculado para C18H2679BrN2Oa: 397.1121, encontrado [M+H]+: 397.1121.
Ejemplo 69b -(-)-(3-bromo-4-etil)citisina (BS74)
Figure imgf000059_0001
como un sólido incoloro.
p.f.: >200 °C; [«]d24 = -0.21 [c 1.0, agua]; FTIR vmáx /cm-1 (puro): 2935, 2544, 1635, 1572, 1450, 1101, 705; 1H RMN (500 MHz, MeOD, Sh): 6.50 (s, 1H), 4.45 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 4H), 2.81 (s, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C RMN (500 MHz, MeOD, So): 159.9, 156.0, 144.9, 112.9, 108.8, 49.6, 49.3, 48.4, 31.6, 29.4, 25.4, 22.9, 11.5; HRMS (ESI+): calculado para C13H1879BrN2O: 297.0597, encontrado [M+H]+: 297.0591.
Los siguientes ejemplos ilustran la actividad de los compuestos preparados de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 70 Unión a subtipos de receptores nicotínicos
Se probó la unión de un grupo de compuestos mencionados anteriormente para determinar su afinidad en diferentes subtipos de nAChR, específicamente el a4p2, el a3p4 y el a7. El protocolo para estas pruebas se establece a continuación, y los resultados se proporcionan en la tabla 1 a continuación.
Unión a los subtipos humanos a4p2 y a3p4 expresados heterólogamente
Las células HEK 293 se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco suplementado con suero bovino fetal al 10 %, L-Glutamina al 1 %, 100 unidades/mL de penicilina G y 100 pg/estreptomicina en atmósfera humidificada con 10 % de CO2. Los ADNc que codifican a3 y p4 o a4 y p2 (se transfectaron en las células HEK 293 con una confluencia del 30 %). Las transfecciones celulares se llevaron a cabo en placas Petri de 100 mm usando 30 pL de JetPEI™ (Polypus, Francia) (1 mg/ml, pH 7.2) y 3 pg de cada ADNc. Después de 24 h de transfección, las células se recolectaron, se lavaron con PBS por centrifugación y se usaron para el análisis de unión.
Los experimentos de unión por saturación de [3H]-epibatidina a los receptores a3p4 o a4p2 transfectados con HEK se realizaron mediante incubación durante la noche a 4 °C en concentraciones que oscilaban entre 0.005 y 1 nM en una solución reguladora que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7, NaCl 150 mM, KOI 5 mM, MgOh 1 mM, CaCh 2.5 mM y 2 mg/mL de BSA, en presencia (unión inespecífica) o ausencia (unión total) de epibatidina fría 100 nM. La unión específica del ligando se definió como la unión total menos la unión en presencia de epibatidina fría 100 nM.
La inhibición de la unión de [3H]-epibatidina inducida por los compuestos o ligandos nicotínicos se midió incubando concentraciones crecientes (10 pM -10 mM) de los compuestos de prueba durante 30 min a temperatura ambiente (r. t.), seguido de una incubación durante la noche a 4 °C con una concentración final de [3H]-epibatidina 0.25 nM (en el caso del subtipo a4p2*) o 0.5 nM (en el caso del subtipo a3p4). Después de la incubación, las membranas de las células HEK transfectadas con a4p2* o los subtipos a3p4 se lavaron por filtración en filtros GFO con PBS enfriado con hielo. Los filtros GFO se empaparon previamente en polietilenimina y se filtraron a través de un aparato recolector. La unión de [3H]-epibatidina se determinó mediante recuento de centelleo líquido en un contador beta.
Unión al subtipo _a7 expresado heterólogamente
El ADNc de a7 humano se transfectó en células de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Las transfecciones celulares se llevaron a cabo en placas Petri de 100 mm usando 30 pL de JetPEI™ (Polypus, Francia) (1 mg/ml, pH 7.2) y 6 pg de ADNc de a7. Después de 24 h de transfección, las células se recolectaron, se lavaron con PBS por centrifugación y se usaron para el análisis de unión.
La unión por saturación de [115I]-a-bungarotoxina (adquirida de Perkin Elmer, Boston MA) se realizó incubando membranas SH-SY5Y durante la noche con concentraciones de 0.1-10 nM de [125I]-a-bungarotoxina a r. t. La unión no específica se determinó en paralelo por medio de incubación en presencia de a-bungarotoxina 1 pM sin marcar. Después de la incubación, las muestras se filtraron como se describe anteriormente y la radiactividad unida se contó directamente en un contador y. La inhibición de [125I]-a-bungarotoxina por los compuestos de prueba se midió preincubando membranas SH-SY5Y con concentraciones crecientes (10 M-1 mM) del fármaco que se iba a probar durante 30 min a temperatura ambiente, seguido de una incubación durante la noche con una concentración final de 2-3 nm [125I]-a-bungarotoxina a temperatura ambiente.
Después de la incubación durante la noche, las membranas de las células SH-SY5Y transfectadas con a7 se lavaron por filtración en filtros GFO con PBS helado. Los filtros GFO se empaparon previamente en polietilenimina y se filtraron a través de un aparato recolector y la unión de [125I]-a-bungarotoxina se determinó contando directamente en un contador gamma.
Análisis de los datos
Los datos de unión del ligando se analizaron mediante regresión no lineal usando Prism versión 5 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Los valores k se calcularon a partir de los valores IC50 experimentales usando la ecuación de Cheng-Prusoff para una sola población de sitios competitivos: k = IC50/[1 (L/kd)], dónde L es la concentración de radioligando usada en cada experimento y los valores kd se determinaron mediante un experimento de unión por saturación. Todos los ensayos se realizaron por duplicado y se repitieron al menos dos o tres veces.
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 Como puede verse a partir de estos datos, los compuestos de la presente invención exhiben una alta selectividad en los subtipos de receptor a4p2 humano en comparación con el subtipo de subtipo a3p4 y a7 (tanto en células de rata como en células humanas, cuando se probaron), minimizando la probabilidad de efectos “fuera de la diana”.
Ejemplo 71 - Eficacia relativa en subtipos de receptores nicotínicos
Los compuestos de la invención se probaron para determinar los efectos sobre la función de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) a4p2, a3p4 y a7 humanos expresados heterólogamente en ovocitos de Xenopus. Los receptores a4p2 nACh humanos se expresaron ya sea como receptores (a4)3(p2)2 (baja sensibilidad para ACh) o (a4)2(p2 )3(alta sensibilidad para ACh) (Moroni et al., 2006). La expresión en ovocitos se obtuvo de la siguiente manera: se inyectó plásmido pCI (Promega, UK) que contenía ADN complementario humano a4, p2, p4 o a7 como se describió anteriormente (Moroni et al., 2006). Expresar los receptores (a4)3(p2)2 nACh, se inyectó una mezcla de ADNc 10a4:1p2 en el núcleo de los ovocitos, mientras que para los receptores (a4)2(p2 )3, la proporción de ADNc inyectado fue de 1a4:10p2.
Estudios funcionales: Las grabaciones se realizaron manualmente usando un amplificador Geneclamp (Molecular Devices, EE. UU.) o usando un sistema automatizado HiClamp. En ambos casos, los ovocitos se empalaron con dos electrodos llenos de KCI 3 M y las células se mantuvieron a -60 mV durante los experimentos.
El aislamiento de ovocitos y los registros de pinzamiento de voltaje de dos electrodos en ovocitos se llevaron a cabo como se describió anteriormente (Moroni et al., 2006; Carbone et al., 2009). Las curvas de concentración-respuesta para los agonistas se obtuvieron normalizando las respuestas inducidas por los compuestos a las respuestas provocadas por ACh 1 mM, una concentración de ACh que activa al máximo todos los receptores probados (Abin-Carriquiry et al., 2006; Moroni et al., 2006; Carbone et al., 2009). Se permitió un intervalo mínimo de 5 min entre las aplicaciones de agonistas para garantizar grabaciones reproducibles. Los ovocitos se expusieron a concentraciones crecientes de los compuestos hasta que no se obtuvieron más aumentos en la amplitud de la respuesta. Esta concentración se tomó como la concentración que provoca respuestas máximas en los receptores probados. Los datos resumidos en las tablas 1-4 se obtuvieron de al menos 5 experimentos realizados en ovocitos obtenidos de al menos tres donantes diferentes.
a) Efectos de los compuestos sobre (a4)3(p2)2 nAChR (estequiometría de baja sensibilidad)
Máxima eficacia de activación de los compuestos: La concentración de los compuestos de la invención que provocan la activación máxima de los (a4)3(p2)2 nAChR expresados heterólogamente en ovocitos de Xenopus se determinó usando pinzamiento de voltaje de dos electrodos. Las corrientes máximas provocadas por los compuestos se relativizaron a la concentración máxima provocada por ACh 1 mM (que induce respuestas máximas para los receptores (a4)3(p2)2.
Tabla 2.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
b) Efectos sobre (a4)2(p2)3 nAChRS
Máxima eficacia de activación de compuestos en los receptores (a4)2(p2)3 (receptores de alta sensibilidad): La concentración de los compuestos que causan la activación máxima de (a4)2(p2)3 nAChR expresados heterólogamente en ovocitos de Xenopus se determinaron usando pinzamiento de voltaje de dos electrodos. Luego, la corriente máxima provocada por los compuestos se relativizó a la concentración máxima provocada por ACh 1 mM (que induce respuestas máximas en los receptores (a4)2(p2 )3.
Tabla 3.
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
c) Efectos de los compuestos sobre los a3p4 nAChR
Máxima eficacia de activación de los compuestos en los a3p4 nAChR: La concentración de los compuestos que causan la activación máxima de los a3p4 nAChR expresada heterólogamente en los ovocitos de Xenopus se determinaron usando pinzamiento de voltaje de dos electrodos. Las corrientes máximas provocadas por los compuestos se relativizaron luego a la concentración máxima provocada por ACh 1 mM (que induce respuestas máximas en los receptores a3p4).
Tabla 4.
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0002
d) Efectos de los compuestos sobre los a7 nAChR
Eficacia relativa de los compuestos en los a7 nAChR: Se midió la amplitud de las corrientes provocadas por los compuestos a 100 pM y luego se relativizó a las amplitudes de las respuestas a ACh 1 mM, la concentración de ACh que provoca la activación máxima de los a7 nAChR.
Tabla 5
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Los datos de la tabla 5 muestran que los compuestos exhiben una eficacia relativa más baja sobre el receptor a7 en comparación con la citisina y la vareniclina.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de preparación de un análogo de citisina sustituido en 4 de fórmula (I):
Figure imgf000075_0001
o una de sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que:
R1 es
• hidroxilo;
• halógeno;
• alifático opcionalmente sustituido;
• cicloalifático opcionalmente sustituido;
• heterocicloalifático opcionalmente sustituido;
• arilo opcionalmente sustituido;
• heteroarilo opcionalmente sustituido;
• -(CH2)m-NR6R7R8, en el que
o R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido o
° uno de R6 o R7 es -CO-R9, y el otro de R6 o R7 es como se define anteriormente,
° R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, o está ausente,
° R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, o y m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
• -(CH2)m-O-(CH2)n-R10, en el que
° R10se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, y
° m y n son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
• -CN
• -COOR12, en el que R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido,
• -(CH2)o-CO-(CH2)p-R13, en el que
° R13 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, y
° o y p son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
• un aminoácido o éster del mismo,
• cloruro de acilo,
• un grupo protector, o
• citisinilo,
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, hidroxi, oxo, amino, amido, nitro, ciano, alcoxi, N-alquil amino, N,N-dialquil amino, fosfo, carbonilo, carboxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfamida, sulfo, mercapto, carbamoilo, pivalato de metilo, trimetilsililo, urea, tiourea, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, heteroaroílo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, aminoácido o citisina, o R4 puede ser un grupo protector, o un grupo que tiene la estructura -(CH2)v-FÓRMULA 1, en la que v es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6 y la FÓRMULA 1 es un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento,
comprendiendo el procedimiento:
i) proporcionar un compuesto de fórmula IIa
Figure imgf000077_0001
en la que R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente;
ii) producir un compuesto de fórmula IIb
Figure imgf000077_0002
en la que R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, y BComp es un complejo borilado, poniendo en contacto el compuesto de fórmula IIa con un agente de borilación;
iii) reemplazando BComp con R1 para producir un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000077_0003
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula IIa proporcionado en la etapa i) comprende un átomo de hidrógeno en la posición R4, esta etapa que comprende además la sustitución del átomo de hidrógeno en la posición R4 con un grupo protector.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el grupo protector es Boc.
4. El procedimiento de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula IIa es citisina.
5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente de borilación se selecciona de:
uno que tiene la fórmula (RO)2-B-B-(OR)2 o HB(OR)2; y
B2Pin2 o B2Cat2.
6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la relación molar de agente de borilación: material de partida de fórmula IIa es al menos aproximadamente 0.5:1, al menos aproximadamente 0.75:1, al menos aproximadamente 1:1, al menos aproximadamente 1.5:1 o al menos aproximadamente 2:1.
7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reacción en la etapa ii) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición que comprende iridio, paladio, zinc, níquel y/o rodio.
8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reacción en la etapa ii) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de un disolvente éster, un disolvente éter, un disolvente cetona, un disolvente sulfóxido, un disolvente aromático, un disolvente aromático fluorado, un disolvente alcano o mezclas de los mismos.
9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la etapa ii) se lleva a cabo en presencia de un ligando seleccionado entre:
tetrametil-1,10-fenantrolina (Me4phen), di-tert-butil-2,2'-bipiridilo (dtbpy), 2,2'-bipiridina (bpy), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), bis(2-di-tert-butilfosfinofenil)éter, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, (dppp) 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), hexametilbenceno (C6Me6), xantphos o 1,2- bis(dimetilfosfino)etano (dmpe); y
fenantrolina (phen), dimetilfenantrolina (me2phen) tetrametil-1,10-fenantrolina (me4phen), batofenantrolina (bathophen), di-tert-butil-2,2'-bipiridilo (dtbpy), 2,2'-bipiridina (bpy), dimetoxi-2,2'-bipiridilo (MeO-bpy), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), bis(2-di-tert-butilfosfinofenil)éter, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe), hexametilbenceno (C6Me6), neocuproína, xantphos, 1,2-bis(dimetilfosfino)etano (dmpe), o uno de los siguientes:
Figure imgf000078_0001
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la relación molar de borilación: material de partida de fórmula IIa es menor que aproximadamente 2:1, menor que aproximadamente 1.5:1, menor que aproximadamente 1:1, menor que aproximadamente 0.75:1, menor que aproximadamente 0.5:1, menor que aproximadamente 0.1:1, menor que aproximadamente 0.05:1 a al menos aproximadamente 0.001:1.
11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la borilación en la etapa ii) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C.
12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que antes del comienzo de la etapa iii) el compuesto de fórmula IIb no se aísla de la mezcla de productos formada en la etapa ii) y/o no se lleva a cabo ninguna etapa de purificación entre las etapas ii) y iii).
13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la etapa iii) comienza en la misma zona de reacción en la que se llevó a cabo la etapa ii).
14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que, en la etapa iii) BComp se reemplaza con un primer sustituyente R1 intermedio.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el primer sustituyente intermedio se reemplaza con un segundo sustituyente R1 intermedio, o con un sustituyente R1 para proporcionar el compuesto de fórmula I;
0 el primer sustituyente intermedio se reemplaza con un segundo sustituyente R1 intermedio y el segundo sustituyente intermedio se reemplaza con un tercer sustituyente R1 intermedio, o con un sustituyente R1 para proporcionar el compuesto de fórmula I.
16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el primer, segundo o tercer sustituyente R1 intermedio se selecciona independientemente entre bromo, cloro, yodo, benciloxipiridina, éster de alquilo, por ejemplo, éster de metilo, alquenilo, por ejemplo, vinilo, alquinilo, por ejemplo, acetilenilo, trimetilsililacetileno, pivalato de 1,2,3-triazol-1-ilmetilo, ciano, aminometilo, N-Boc-aminometilo y (benciloxi)carbonil)piperazin-1 -ilo.
17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el compuesto de fórmula IIb o fórmula 1 comprende un grupo protector en la posición R4, comprendiendo además el procedimiento desproteger el grupo R4 del compuesto de fórmula IIb o fórmula I y la desprotección del grupo R4 del compuesto de fórmula IIb o fórmula I tiene lugar después de completar la etapa ii), antes del comienzo de la etapa iii), durante la etapa iii) o después de completar la etapa iii).
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201602145D0 (en) 2016-02-05 2016-03-23 Achieve Pharma Uk Ltd Salt
AU2017313390A1 (en) * 2016-08-19 2019-03-07 The University Of Bristol Cytisine derivatives for the treatment of addiction

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5242916A (en) * 1992-07-07 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
ES2264169T3 (es) 1996-10-30 2006-12-16 Pfizer Inc. Derivados azabiciclicos de piridona fusionada o de citisina, su preparacion y su uso en la terapia de adiccion.
US8030300B2 (en) * 2003-06-10 2011-10-04 Georgetown University Ligands for nicotinic acetylcholine receptors, and methods of making and using them
BG65536B1 (bg) 2004-04-16 2008-11-28 "Софарма" Ад Лекарствена форма, съдържаща цитизин
US20090318491A1 (en) 2006-01-27 2009-12-24 Yale Univeristy Cytisine and Acetylcholine Analogs and Methods of Treating Mood Disorders
WO2007115092A2 (en) * 2006-03-29 2007-10-11 Georgetown University 10-substituted cytisine derivatives and methods of use thereof
US8642612B2 (en) * 2006-07-18 2014-02-04 Potomac Pharmaceuticals, Inc. Nicotinic desensitizers and methods of selecting, testing, and using them
JO3078B1 (ar) 2009-11-27 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة
TWI567061B (zh) * 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
CN103509021B (zh) 2012-06-21 2016-08-17 天津药明康德新药开发有限公司 金雀花碱衍生物及其制备方法和抗癌作用研究
FR2992315B1 (fr) 2012-06-25 2014-08-08 Pf Medicament Derives utiles dans le traitement de maladies du systeme nerveux central
JP6324964B2 (ja) 2013-08-23 2018-05-16 久光製薬株式会社 貼付剤
AU2017313390A1 (en) * 2016-08-19 2019-03-07 The University Of Bristol Cytisine derivatives for the treatment of addiction

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