JP2013517283A - 電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬中間体、化合物および二量体、対応する医薬組成物、化合物調製物ならびに呼吸器または気道疾患の治療方法に関する。

Description

本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬化合物、対応する医薬組成物、化合物調製物ならびに呼吸器および気道疾患の治療方法に関する。
ナトリウムチャネルは、細胞および細胞ネットワークを介して電気インパルスを迅速に伝送することによって神経回路網において重要な役割を果たし、哺乳動物における運動から認識の範囲に及ぶより高度なプロセスを調整するのに役立つ。
一般に、ナトリウムチャネルは、当該技術分野において、ナトリウムイオンの選択的透過性を可能にするために異なる状態の間を切り替えることができる大きな膜貫通タンパク質と説明されている。このような目的のために、細胞の電気的膜電位が迅速に上昇および下降する短時間の事象である活動電位が、ナトリウムチャネルが電位依存性である膜貫通を脱分極させるために必要とされる。
電位依存性ナトリウムチャネルは、細胞および細胞ネットワークを通る脱分極インパルスの迅速な伝送を生じる、細胞膜を横切るナトリウムイオンの迅速な選択的輸送による軸索神経線維の活動電位を生成するのに関与する。このように、電位依存性ナトリウムチャネルは、通常ニューロンの神経細胞体で開始され、神経軸索に沿って末端まで伝搬される電気的脱分極の波である、活動電位の初期段階に関与する。その末端において、活動電位は、カルシウムの流入および神経伝達物質の放出を誘発する。
この分野における研究により、電位依存性ナトリウムチャネルが、選択的に、または異なる疾患を治療（例えば、限定されないが、脳卒中、てんかんおよびいくつかの種類の神経因性疼痛の治療が含まれる）するために他の細胞プロセスと共に標的とされ得ることが示されている。
これらの薬物の重要な特徴は、それらの作用の使用依存性機構である。ナトリウムチャネルを不活性化できるそれらの機構は広範な研究の対象となっている。これらのチャネルが、高速（ミリ秒）および低速（数秒から数分）の経路の両方を介して不活性化できること、ならびに活性化経路と不活性化経路との間の相互作用が微妙なバランスで保持されることは明らかになっている。
薬物は、チャネルが開口した後、迅速に採用されるチャネルの不活性化した構造を安定化させると考えられている。この不活性化した状態は、チャネルが再活性化する状態にあるその静止（閉じた）状態に戻る前に不応期を与える。結果として、使用依存性ナトリウムチャネル遮断薬は、例えば、疼痛性刺激に応答して、高い頻度でニューロンの発火を遅延させ、例えば、発作の間に起こり得る持続的ニューロン脱分極の期間、反復的な発火を防止するのに役立つ。例えば、心臓において低い頻度で誘発される活動電位は、これらの薬物により有意な影響を与えられないが、十分に高い濃度にてこれらの薬物の各々は、チャネルの静止または開口状態を遮断できるため、安全域は各場合で異なる。
電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは１０種のサブタイプから構成され、そのうちの４種は脳特異的なＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６である。他のサブタイプのうち、ＮａＶ１．４は骨格筋においてのみ見出され、ＮａＶ１．５は心筋に特異的であり、ＮａＶ１．７、１．８および１．９は主に感覚ニューロンに見出される。使用依存性ナトリウムチャネル遮断薬についての仮定される結合部位は、全てのサブタイプの間で高度に保存される。結果として、リドカイン、ラモトリジンおよびカルバマゼピンなどの薬物は、サブタイプを識別しない。しかしながら、チャネルが正常に作用する異なる頻度の結果として選択性が達成され得る。
一般に、イオン束を遮断するためにナトリウムチャネルと相互作用する薬物により、チャネルは、より広い範囲で、かつ正常より少ない脱分極で不活性化する。ラモトリジンおよびカルバマゼピンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬はてんかんを治療するために使用される。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害により神経細胞の興奮性が減少し、発作の伝播が減少する。局所麻酔薬の場合、感覚ニューロン上のナトリウムチャネルの局所的遮断により、疼痛性刺激の伝導が防止される。
使用依存性様式で電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する薬物もまた、躁病または鬱病の症状を減少させるため、または気分安定剤として気分エピソードの発生を防止するいずれかのために双極性障害の治療に使用される。また、臨床および前臨床の証拠により、使用依存性ナトリウムチャネル遮断薬が、統合失調症の症状を減少させるのに役立ち得ることも示唆されている。例えば、ラモトリジンは、健常者ボランティアにおいてケタミンにより誘発される精神病の症状を減少させることが示されており、さらに、患者における研究により、その薬物が、クロザピンまたはオランザピンなどの一部の非定型抗精神病薬の抗精神病効果を増大し得ることが示唆されている。これらの精神疾患における有効性は、部分的に過剰なグルタミン酸塩放出の減少から生じ得ると仮定されている。グルタミン酸塩放出の減少は、前頭皮質などの重要な脳領域における使用依存性ナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられている。しかしながら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効果の一因となり得る。
咳の刺激から生じる神経インパルスの伝播は、少なくとも部分的に、電位依存性Ｎａ＋チャネル（ＮａＶ）を介して媒介される。活動電位の発生はリポカインなどの局所麻酔薬により遮断される。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は局所麻酔薬として使用される。
リドカインは神経インパルスを誘発する内向きナトリウム電流を減少させる（ＢＵＴＴＥＲＷＯＲＴＨ，Ｊ．Ｆ．Ｔ． ＆ ＳＴＲＩＣＨＡＲＴＺ，Ｇ．Ｒ．（１９９０）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，７２，７１１−３４．；ＭＣＣＬＥＡＮＥ，Ｇ．（２００７）．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ：ａｎ ｏｕｔｄａｔｅｄ ｏｒ ｕｎｄｅｒｕｔｉｌｉｚｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐａｉｎ？ Ｊ Ｐａｌｌｉａｔ Ｍｅｄ，１０，７９８−８０５）。Ｃｏｍｍｏｎ ｍｏｄｅｓ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ ｏｎ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ，ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃｓ ａｎｄ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｓａｎｔｓ．ＴｉＰＳ，８，５７−６５；ＨＩＬＬＥ，Ｂ．（１９６６）．Ｃｏｍｍｏｎ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ａｇｅｎｔｓ ｔｈａｔ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｎｅｒｖｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２１０，１２２０−２．；ＴＡＹＬＯＲ，Ｒ．Ｅ．（１９５９）．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｒｏｃａｉｎｅ ｏｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｑｕｉｄ ａｘｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９６，１０７１−８。実際に、ニューロンのＮａ＋チャネルの遮断は、最も強力かつ十分に記載されている鎮痛剤の原理のうちの１つである（ＣＡＴＴＥＲＡＬＬ，Ｗ．Ａ．＆ ＭＡＣＫＩＥ，Ｋ．（２００５）．Ｃｈａｐｔｅｒ １４：Ｌｏｃａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ．Ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ｅｄ Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｌ．）。リドカインである、ｐａｎ−ＮａＶ阻害剤は、気管支観察（ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｃｏｐｙ）の間、吐き気および咳を最小化するため（Ｒｅｅｄ，Ａ．Ｐ．（１９９２）．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｆｏｒ ａｗａｋｅ ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｆｉｂｅｒｏｐｔｉｃ ｂｒｏｎｃｈｏｓｃｏｐｙ．Ｃｈｅｓｔ，１０１，２４４−５３．）、および気道挿管により誘発される術後の咳および咽頭痛を制限するために使用される（ＤｉＡＣＨＵＮ，Ｃ．Ａ．，ＴＵＮＩＮＫ，Ｂ．Ｐ．＆ ＢＲＯＣＫ−ＵＴＮＥ，Ｊ．Ｇ．（２００１）．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｕｇｈ ｄｕｒｉｎｇ ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ：ｌａｒｙｎｇｏｔｒａｃｈｅａｌ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅｎｄｏｔｒａｃｈｅａｌ ｔｕｂｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ａｎｅｓｔｈ，１３，４４７−５１．）。
一般に、咳嗽は、種々の気道疾患において生じ、咳の反応を高め、増大させ得る。咳反射は、管腔残渣のクリアランスを補助することによって潜在的有害性から気道を保護する。気道上皮内で、刺激性知覚迷走神経末端（ｉｒｒｉｔａｎｔ ｓｅｎｓｉｎｇ ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｅｎｄｉｎｇ）が、咳の刺激の存在から生じる情報を咳の衝動を引き起こす脳幹までを伝送する。多くの場合、乾燥および非生産的と考えられる慢性咳は進行性の不可逆的肺障害に関連し、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において発生する。咳のこの形態の残留感覚および発生頻度は生活の質を患者から奪う。解決しようとしている治療は、慢性呼吸器疾患の一般的症状である、この不適切な慢性咳である。
上述に基づいて、短期間のリポカインの静脈内投与により、薬物の注入および半減期の期間の両方をはるかに越えて疼痛緩和を生じ得ることを示唆している証拠が存在する（ＭｃＣｌｅａｎｅ，２００７）。広範に調査されているが、その機構はまだ知られていない。１つの可能性は、局所麻酔薬が中枢性感作を阻害する、すなわち、侵害受容器の継続または反復活性化に反応して中枢神経系の興奮性を長期間増加させることである。短時間でさえ知覚神経入力の遮断により、正常な神経機能の修復、予想され得る難治性の乾燥咳に対する同様の長期間の作用が可能となる。
上記を考慮して、本発明の化合物、対応する組成物および電位依存性ナトリウムチャネルの媒介または調節に関連する疾患（限定されないが、呼吸器疾患または関連する障害）の治療方法を開発する必要性が存在する。
本発明は、当該技術分野において出くわすこれらおよび他の問題を克服することに関する。
概して、本発明は、対応する前駆体、中間体、単量体および二量体を含む、電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬化合物、化合物の調製方法、医薬組成物ならびに呼吸器または気道疾患に関する治療方法に関する。
特に、本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の新規化合物および式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ含む対応する医薬組成物に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ作製するためのプロセスにも関する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物のそれぞれを、それらを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療する方法にも関する。
概して、本発明は、対応する前駆体、中間体、単量体および二量体を含む、電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬化合物、化合物の調製方法、医薬組成物ならびに呼吸器または気道疾患に関する治療方法に関する。
化合物
Ａ．前駆体、中間体および単量体
特に、本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の新規化合物および式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ含む対応する医薬組成物に関する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａｏｒ−ＯＲａであり、
Ａは、
Figure 2013517283
 であり、
Ｚは、
Figure 2013517283
 であり、
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
ハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選択され、
Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１ａ、−（ＣＨ）Ｏ（Ｒ１ｂ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ−Ｒ１ｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換フェニル、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＳＲ１ｄであり、
Ｒｃは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｒｄは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、
各々の可変Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＲｅについて：
Ｒｂについて定義されるハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、またはＲ１ｄは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルである）
に関する。
式（Ｉ）の代表的な化合物には、限定されないが、以下の化合物：
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
（Ｒ）−イソプロピル２−［３−（ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ニコチネート、
（Ｒ）−イソプロピル２−｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝ニコチネート、
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］カルバメート、
１，１−ジメチルエチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］カルバメート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−ヨード−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−メルカプトフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１，１−ジメチルエチル４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［ビス（エチルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
３−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸、
４−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸、
１−メチルエチル２−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピロリジニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛［（（２Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピロリジニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１，１−ジメチルエチルエチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルバメート、
（２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチルベンゾエート、
｛２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝メチルベンゾエート、
（２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタノエート、
（２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタノエート、
｛２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝メチル３，３−ジメチルブタノエート、
１−メチルエチル２−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート
またはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ハロゲン、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−フェニル、−置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
ここで、Ｒ１について定義すると：
−ハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり、
Ｒａは、−フェニルまたは−置換フェニルであり、
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、アリールは、−フェニルまたは−置換フェニルから選択され、
ここで、ヘテロアリールは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環、二環または三環複素環芳香環化合物から選択され、
ここで、アリールまたはヘテロアリールはさらに、以下：
−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｃ、アリールまたはヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−（ＣＨ２）ｘ−置換アリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−置換アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−置換ヘテロアリール、Ｓ−アリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｘアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ置換アリール、Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ置換ヘテロアリール、ＮＨ−アリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｘアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｘ置換アリール、ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｘ置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ１ｄ）−（ＣＨ２）ｘＲ１ｅから選択される基Ａからの１つ以上の置換基により置換されてもよく、
ここで、
上記のＲ２において定義されるＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、またはＲ１ｄは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１ｅは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニル、または置換チエニルであり、
上記に定義される置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
ここで、
上記の基Ａにおいて定義される各々の置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｇ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲ１ｈ、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルコキシ、−ＮＲ１ｉＲ１ｊ、−ＳＯ２Ｒ１ｋ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙＲ１ｌ、−ＮＲ１ｍＣ（Ｏ）Ｒ１ｎ、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよく、
ここで、
上記の基Ａについて定義される可変数について定義されるｙは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍまたはＲ１ｎは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
Ｚは、
Figure 2013517283
 であり、
ここで、
Ｒｅは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒは、アリールであり、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
ｏは、０または１〜５の整数である）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲ１ａ、−ＳＲ１ｂまたは−ＯＲ１ｃであり、
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｘ−フェニル、フラニル、−（ＣＨ２）ｘフラニル、−チエニル、−（ＣＨ２）ｘチエニル、（ＣＨ２）ｘチアゾリル、−（ＣＨ２）ｘピラゾリル、−（ＣＨ２）ｘイソオキサゾリル、−（ＣＨ２）ｘピロリジニル、−（ＣＨ２）ｘピリジニル、−（ＣＨ２）ｘ置換ピリジニル、−（ＣＨ２）ｘピラジニル、−（ＣＨ２）ｘ置換ピラジニル、−フェノキシ、−（ＣＨ２）ｘ−フェノキシ、−（ＣＨ２）ｘ−置換フェノキシ、−（ＣＨ２）ｘ−置換フェノキシ、−（ＣＨ２）ｘ−ジベンゾフラニル、−（ＣＨ２）ｘ−置換ジベンゾフラニル、−（ＣＨ２）ｘ−カルバゾリル、−（ＣＨ２）ｘ−置換カルバゾリル、−（ＣＨ２）ｘ−１、２、３、４テトラヒドロイソキノリニル、−（ＣＨ２）ｘ−置換１、２、３、４テトラヒドロイソキノリニル、−（ＣＨ２）ｘ−フルオレニル、または−（ＣＨ２）ｘ−置換フルオレニルであり、
ここで、
Ｒ１について定義されるＲ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃは、フェニルまたは置換フェニルであり、
上記に定義される置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ２はさらに、基Ａ：
−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｆ、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ１ｇ）−（ＣＨ２）ｙＲ１ｈ、アリールｏｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｙ−アリール、−（ＣＨ２）ｙ−置換アリール、−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｙ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−置換アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−置換ヘテロアリール、Ｓ−アリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｙアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ置換アリール、Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｙヘテロアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ置換ヘテロアリール；ＮＨ−アリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｙアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｙ置換アリール、ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｙヘテロアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｙ置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ１ｇ）−（ＣＨ２）ｚＲ１ｈから選択される少なくとも１つまたはそれ以上の置換基により置換されてもよく、
ここで、
Ｒ２において定義されるＲ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、またはＲ１ｇは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１ｈは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニルまたは置換チエニルであり、
上記に定義される置換基について定義されるｙは、０または１〜５の整数であり、
ここで、
上記の基Ａにおいて定義される各々の置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｚ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲ１ｋ、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルコキシ、−ＮＲ１ｌＲ１ｍ、−ＳＯ２Ｒ１ｎ、−Ｓ（ＣＨ２）ｚＲ１ｏ、−ＮＲ１ｐＣ（Ｏ）Ｒ１ｑ、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよく、
ここで、
上記の可変数について定義されるｚは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐまたはＲ１ｑは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
Ｚは、
Figure 2013517283
 であり、
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
ｏは、０または１〜５の整数であり、
Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）
に関する。
式（ＩＩＩ）の代表的な化合物には、限定されないが、
１−メチルエチル２−｛４−［（５−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキシレート、
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタノエート、
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル−２−メチルプロパノエート、
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルアセテート、
１−メチルエチル２−｛４−［（５−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−２−ピラジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルシクロプロパンカルボキシレート、
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルプロパノエート
が含まれ得る。
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
Ｙは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲ１ａ、−ＳＲ１ｂまたは−ＯＲ１ｃであり、
Ｒ３は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｆ、−フェニル、−（ＣＨ２）ｘ−フェニル、−（ＣＨ２）ｘ−置換フェニル、−フェニルオキシ、−置換フェニルオキシ、−（ＣＨ２）ｘ−フェニルオキシ、−（ＣＨ２）ｘ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｘ−置換ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ−置換ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｘＮＲＣ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＨ２）ｘＮＲＣ（Ｏ）−置換フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−置換フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−１，４−ベンゾジオキシニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−テトラゾリル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｘフェニル、−ＳＯ２Ｒ１ｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｇ）２、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ１ｈ）−（ＣＨ２）ｘＲ１ｉから選択される１つ以上の置換基であり、
ここで、
上記のＲ１において定義されるＲ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃは、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ｒ３において定義されるＲ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇまたはＲ１ｈは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１ｉは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニルまたは置換チエニルであり、
上記に定義される置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
ここで、
上記のＲ３において定義される各々の置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｋ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲ１ｌ、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１ｍＲ１ｎ、−ＳＯ２Ｒ１ｏ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙＲ１ｐ、−ＮＲ１ｑＣ（Ｏ）Ｒ１ｒ、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよく、
ここで、
上記の可変数について定義されるｙは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑまたはＲ１ｒは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、または置換ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）置換フェニルまたは（ＣＨ２）ｘ−２−オキソ−１−ピロリジニルまたは（ＣＨ２）ｘ−２−オキソ−Ｎ−ピロリジニルであり、
ここで、
ｘは、０または１〜５の整数であり、
上記のＲ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑにおいて定義される各々のフェニルまたは置換フェニル置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｔ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｕ）２−、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよく、
ここで、
上記に定義されるＲ１ｓ、Ｒ１ｔ、Ｒ１ｕは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは置換フェニルである）
に関する。
式（ＩＶ）の代表的な化合物は、限定されないが、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−チエニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（アセチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
［（３−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）オキシ］酢酸、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛２−［（２−クロロエチル）オキシ］エチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−（フェニルオキシ）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−［（２−エチルフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−（フェニルアミノ）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−（フェニルチオ）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛３−（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（２−チエニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（３−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−（４−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−（４−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（２−シアノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−（４−｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（２−メチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（２−ビフェニルイルメチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−クロロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−シアノフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−メチルフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−メチルフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−シアノフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−シアノフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−メチルフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−シアノフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（３−フラニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチル｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（５−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチル｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（２−フラニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（２−チエニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−［４−（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（２−シアノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（３−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−｛４−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−シアノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−シアノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（１，３−ジメチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（アセチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［２−［（シアノメチル）オキシ］−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−［４−（｛１，２，５−トリメチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［２−（４−モルホリニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［２−（４−メチル１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛１−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３，５−ビス（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−クロロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３，５−ビス［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４，５−ビス（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３，５−ジメチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−ヒドロキシ４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（メチルオキシ）−４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−ブロモフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（２−ビフェニルイルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（３−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−フルオロ−３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（４−ビフェニルイルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４’−メチル−４−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４’−クロロ−３−ビフェニルイル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４’−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４’−［（メチルオキシ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［２’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［２’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３’−（メチルオキシ）−２−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−エチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（１−ナフタレニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−エチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−エチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（１−ナフタレニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２−ビフェニルイルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−ビフェニルイルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）フェニル］メチル｝１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル−２−｛４−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
１−メチルエチル−２−（４−｛［２’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル−２−（４−｛［３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル−２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アンモニオ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）ピペラジン−１−イウムジ−マレエート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（４−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛４［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（３−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（４−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］、メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（２−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］、メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロピル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド）、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート第四級ヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
が含まれ得る。
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲ１ａ、−ＳＲ１ｂまたは−ＯＲ１ｃであり、
ここで、
上記のＲ１において定義されるＲ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃは、フェニルまたは置換フェニルであり、
Ａは、
Figure 2013517283
 であり、
ここで、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ２は、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、フェニルまたはチエニルであり、
ここで、Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−ハロ置換アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、３−ピリジニルまたは２−チエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、
フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、
Ｒａは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒｂは、ＮＨ２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、フェニル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、またはピリジニルであり、
ここで、Ｒ５は、以下の置換基：フェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、Ｒ５について定義されるフェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルはさらに、以下の置換基：ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｘ、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、チエニルまたはピペリジニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、
Ｒｘは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
ベンジルオキシ、フェノキシ、置換フェニルは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
ここで、
ｘは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
ここで、
フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）
に関する。
別の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ３は、フェニルまたは２−チエニルであり、ハロゲンは、フルオロまたはクロロから選択される。
別の態様において、本発明は、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｓ）−１−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（（３Ｓ）−１−｛［４−（ｈｅｘイルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｓ）−１−｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｓ）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［［（３Ｓ）−１−（２−ビフェニルイルメチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（（３Ｓ）−１−｛［４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（５−エチル−２−チエニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｓ）−１−［（３−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛３−（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（３−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［［（３Ｓ）−１−（｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛４−［（４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｓ）−１−［（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［［（３Ｓ）−１−（｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート
である化合物またはそれらの薬学上許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
ここで、
ｘは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−ハロ置換アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、３−ピリジニルまたは２−チエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、
フェニルまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、ｙは、０または１〜５の整数である）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩＢ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
ここで、
ｘは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−ハロ置換アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、３−ピリジニルまたは２−チエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、
ｙは、０または１〜５の整数である）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はフェニルであり、かつハロゲンはクロロまたはフルオロから選択される）に関する。
別の態様において、式（ＶＩＩＩ）の代表的な化合物には、限定されないが、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［［（３Ｒ）−１−（｛２−［（３−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［｛（３Ｒ）−１−［（２−｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛３−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［［（３Ｒ）−１−（｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（（３Ｒ）−１−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［（４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［［（３Ｒ）−１−（｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛４−［（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［４−（２−チエニル）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［［（３Ｒ）−１−（４−ビフェニルイルメチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［｛（３Ｒ）−１−［（４’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［（２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［｛（３Ｒ）−１−［（４’−フルオロ−２−ビフェニルイル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［（２’−メチル−２−ビフェニルイル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［３−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート
またはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。
本発明はまた、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ５は、以下の置換基：フェニル、フェノキシ、３−ピリジニルまたは２−チエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、フェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルは、以下の置換基：ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学上許容される塩（式中、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５はフェニルまたはフラニルであり、Ｒ４はＣ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、かつＲ５はＣ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールである）に関する。
式（ＩＸ）の代表的な化合物には、限定されないが、
１−メチルエチル−２−｛（３Ｒ）−３−［（３−ビフェニルイルメチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［５−（２−クロロフェニル）−２−フラニル］メチル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（５−フェニル−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（４−ビフェニルイルメチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（２−チエニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
またはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。
別の態様において、本発明は、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ４は、エチルであり、
Ｒ５は、フェニルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ５は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５はフェニルまたはフラニルである）に関する。
式（Ｘ）の代表的な例には、限定されないが、以下：
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチル｛［４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛３−（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチル｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチル｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛２−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチル｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［（｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
またはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。
別の態様において、本発明は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはフェニルであり、
Ｒ４は、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
Ｒ５は、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ５は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｘ、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、チエニル、ピペリジニルｏｒ−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ１ｈ）−（ＣＨ２）ｘＲ１ｉの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、
Ｒ１ｈは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１ｉは、フェニルまたは置換フェニルであり、
上記に定義される置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
ここで、
上記のＲ１ｉにおいて定義される各々のフェニルまたは置換フェニル置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｋ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｌ）２、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルコキシから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよいか、あるいは
Ｒｘは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
ベンジルオキシ、フェノキシ、置換フェニルは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよく、
ここで、
ｙは、０または１〜５の整数であり、
Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋまたはＲ１ｌは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは置換フェニルである）
に関する。
本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ４はエチルであり、かつＲ５はフェニル、フラニル、チエニル、ピペリジニルまたはピリジニルである）に関する。
式（ＸＩ）の化合物の代表的な例には、限定されないが、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（｛２−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（２−｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［３−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（ｈｅｘイルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−エチル−４−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（２’−クロロ−４−ビフェニルイル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（２−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−２−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（２−フラニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（２−チエニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（３−フラニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（５−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチルアミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（５−エチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（３−フラニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（５−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［１−（３−クロロフェニル）−４−ピペリジニル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（２’−メチル−２−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（｛２−［（３−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛３−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（４，５−ジメチル−２−フラニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル−２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−２−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（３−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
またはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。
別の態様において、本発明の式（Ｉ）から（ＸＩ）にそれぞれ含まれ、かつ定義されるさらなる代表的な化合物には、限定されないが、以下：
１−メチルエチル２−｛４−［（５−エチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（２−エチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（５−エチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（２−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（５−エチル−２−チエニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（３−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（２−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（５−エチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（２−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボン酸、
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルチオ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（フェニルチオ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）チオ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルメチル）チオ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。
別の態様において、本発明の式（Ｉ）〜（ＸＩ）にそれぞれ含まれ、かつ定義されるさらなる代表的な化合物には、限定されないが、以下：
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｓ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタノエート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［２’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アンモニオ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）ピペラジン−１−イウムジ−マレエート
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（１−｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−オキソエチル｝エテニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
またはそれらの薬学上許容される塩に関する。
Ｂ．二量体化合物
概して、本発明は、二量体化合物および対応する二量体の調製方法に関し、ここで、上述の二量体は、上記に定義される本発明の式（Ｉ）〜（ＸＩ）のそれぞれの前駆体、中間体または単量体化合物およびリンカー基Ａを含有する反応物から生成される。
別の態様において、本発明の二量体化合物は、本明細書上記において定義される式（Ｉ）〜（ＸＩ）のそれぞれの対応する前駆体、中間体または単量体化合物の選択に基づいて形成される場合、構造的に対称的または非対称的であってもよい。
一態様において、本発明における使用に好適な場合、リンカー基Ａを含有する反応物には、限定されないが、置換基の標題の段落において上記に定義される以下の官能基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６−アミノアルキル、置換直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６−アミノアルキル直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが含まれ得る。
一態様において、本発明は、式（ＸＩＩ）の二量体化合物：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
ｍは、０または１〜５の整数であり、
Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、
Figure 2013517283
 であり、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
ＲＢは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
ここで、
Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）
に関する。
本発明はまた、式（ＸＩＩ）の二量体化合物（式中、Ａはイソプロピル、ジメチルフェニルまたはフェニルである）に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）の二量体化合物：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
ｍは、０または１〜５の整数であり、
Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｚは、
Figure 2013517283
 であり、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
ここで、
Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）の二量体化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
ｍは、０または１〜５の整数であり、
Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、
Figure 2013517283
 であり、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
ここで、
Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＸＶ）の二量体化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
ｍは、０または１〜５の整数であり、
Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
ＲＫは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａ、−ＯＲａまたは
Figure 2013517283
 であり、
ここで、
Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）
に関する。
別の態様において、本発明は、式（ＸＶＩ）の二量体化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure 2013517283
 （式中、
ｎは、０または１〜５の整数であり、
ｍは、０または１〜５の整数であり、
Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
Ｚは、
Figure 2013517283
 であり、
ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
ＲＢは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
ＲＣは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは−ＯＲｂであり、
ここで、
Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
Ｒｂは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）
に関する。
本発明の別の態様において、式（ＸＩＩ）〜（ＸＶＩ）の代表的な二量体化合物は、以下：
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｓ）−１−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタノエート）ヒドロクロリド、
ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ジベンゾエートヒドロクロリド、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−［ベンゼン−１，４−ジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｓ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
またはそれらの薬学上許容される塩である。
本発明の別の態様において、代表的な二量体化合物は、ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）またはその薬学上許容される塩である。
本発明の別の態様において、代表的な二量体化合物は、ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）またはその薬学上許容される塩である。
別の態様において、本発明の二量体化合物は、本明細書上記において定義される式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）のそれぞれの対応する前駆体、中間体または単量体化合物の選択に基づいて形成される場合、構造的に対称的または非対称的であってもよい。
本発明のこのような二量体のさらなる代表的な実施例には、限定されないが、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｓ）−１−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタノエート）ヒドロクロリド、
ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ジベンゾエートヒドロクロリド、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−［ベンゼン−１，４−ジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｓ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−［（エチルイミノ）ビス（メタンジイルベンゼン−４，１−ジイルメタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジンアミニウム（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎａｍｉｎｉｕｍ）、
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタノエート）第四級ヒドロクロリド、
２，５−ピラジンジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタノエート）ヒドロクロリド、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイルイミノ（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
ビス（１−メチルエチル）２，２’−［２，５−ピラジンジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。
上記に定義される本発明の式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物のそれぞれは、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｉｏｍｅｒ）としての形態で存在してもよい。これらの化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ体および光学活性形態で存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、Ｒ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体のラセミ混合物として、または別個のそれぞれの光学形態で存在してもよく、すなわち、Ｒ（＋）鏡像異性体形態としてまたはＳ（＋）鏡像異性体形態で別々に存在する。これらの個々の化合物、異性体、およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。
置換基の定義
本明細書で使用する、用語「アルキル」は、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の１つ以上により置換されていてもよい、飽和した直鎖もしくは分枝炭化水素部分を表す。例示的なアルキルには、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを指す。
「アルキル」という用語が、他の置換基（例えば「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」、「アリールアルキル」）と組み合わされて使用される場合、「アルキル」という用語は、二価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素ラジカルを含むことを意図する。例えば、ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン基により置換された飽和した直鎖もしくは分枝炭化水素部分を意味することを意図し、ここで、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。代表的なハロアルキルには、限定されないが、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＨＦ２）、ペンタフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＦ３）などが含まれる。例えば、ヒドロキシアルキルは、１つ以上のヒドロキシ基で置換された飽和した直鎖もしくは分枝炭化水素部分を意味することを意図する。
本明細書で使用する、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個且つ３個以下の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝炭化水素部分を指す。例には、エテニルおよびプロペニルが含まれる。
本明細書で使用する、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個且つ３個以下の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖もしくは分枝炭化水素部分を指す。例には、エチニルおよびプロピニルが含まれる。
本明細書で使用する、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の飽和環状炭化水素環を指す。「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素環を指す。本発明に有用な例示的な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
「アルコキシ」とは、酸素結合原子を介して結合したアルキルラジカルを含有する基を指す。「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、酸素結合原子を介して結合される少なくとも１個且つ６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明に有用な例示的な「（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ」基には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。代表的なハロアルコキシには、限定されないが、ジフルオロメトキシ（−ＯＣＨＣＦ２）、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、テトラフルオロエトキシ（−ＯＣＦ２ＣＨＦ２）などが含まれる。
「アルキルチオ−」とは、硫黄結合原子を介して結合されるアルキルラジカル原子を含有する基を指す。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−」という用語は、硫黄結合原子を介して結合される少なくとも１個且つ４個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明に有用な例示的な「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−」基には、限定されないが、メチルチオ−、エチルチオ−、ｎ−プロピルチオ−、イソプロピルチオ−、ｎ−ブチルチオ−、ｓ−ブチルチオ−、ｔ−ブチルチオ−などが含まれる。
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」とは、酸素、窒素または硫黄結合原子をそれぞれ介して結合される飽和した炭素環原子を含有する基を指す。
「アリール」は、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の１つ以上により置換されていてもよい、６〜１０個の炭素環原子を含有し、かつ、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、１つ以上のシクロアルキル環に縮合されていてもよい、芳香族の一価の単環または二環式炭化水素ラジカルを含む基または部分を表す。本発明における使用に好適な代表的なアリール基には、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニルなどが含まれる。
複素環基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０個の環原子を含有し、かつ、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の１つ以上により置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和である、非芳香族の一価の単環または二環式ラジカルを含む基または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの例示的な例には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオールアニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシルなどが含まれる。
一般に、本発明の化合物において、ヘテロシクロアルキル基は、５員および／または６員のヘテロシクロアルキル基（例えば、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニルまたはピラゾリニル、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニル）である。
「ヘテロアリール」は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を含有し、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の１つ以上により置換されていてもよい芳香族の一価の単環または二環式ラジカルを含む基または部分を表す。この用語はまた、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０個の環原子を含有する、ヘテロシクロアルキル環部分に縮合されるアリール環部分を含有し、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の１つ以上により置換されていてもよい、二環式複素環−アリール化合物も含む。ヘテロアリールの例示的な例には、限定されないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キノゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、カルバゾリル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。
一般に、本発明の化合物に存在するヘテロアリール基は、５員および／または６員の単環式ヘテロアリール基である。選択される５員のヘテロアリール基は、１つの窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、１、２または３個のさらなる窒素環原子を含有してもよい。選択される６員のヘテロアリール基は、１、２、３または４個の窒素環ヘテロ原子を含有する。選択される５員または６員のヘテロアリール基には、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルまたはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれる。
「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合する場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、またはＮもしくはＳに結合する場合、オキシド、Ｎ−オキシド、スルホンまたはスルホキシドを形成する。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味すると意図される。
本明細書で使用する、「本発明の化合物」という用語は、任意の形態、すなわち任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸または遊離塩基として、あるいはその薬学上許容される塩として）およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）を含む）、および固体形態（例えば、非結晶質または結晶質形態、特定の多形態、水和物を含む溶媒和物（例えば、一水和物、二水和物および半水和物））ならびに種々の形態の混合物での（上記に定義される）式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ意味する。
本明細書で使用する、「置換されていてもよい」という用語は、限定されないが、アルキル、アリール、ヘテロアリールなどを含んでもよい基が、置換されていなくてもよいか、またはその基が、定義される１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。基が複数の代替の基から選択され得る場合、その選択される基は同じであっても、または異なっていてもよい。
「独立して」という用語は、１つより多い置換基が複数の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基が同じであっても、または異なっていてもよいことを意味する。
本明細書全体を通して与えられる、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）のそれぞれの種々の基および置換基についての代替の定義は、特に、個々におよび１つ以上の化合物種の基として本明細書に開示される各化合物種を説明することを意図する。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組合せを含む。
鏡像異性体、ジアステレオマーおよび多形体
本発明の式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）による化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有してもよく、したがって、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性体あるいはそれらの混合物として存在してもよい。キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基に存在してもよい。式（Ｉ）または本明細書に例示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、その構造は、全ての個々の立体異性体およびそれらの全ての混合物を含むことを意図する。したがって、１つ以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）による化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されてもよい。
１つ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）による化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割されてもよい。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオマー塩、錯体または他の誘導体の形成により、（２）立体異性体に特異的な試薬との選択的反応により、例えば、酵素的酸化または還元により、あるいは（３）キラル環境における（例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上での）、またはキラル溶媒の存在下でのガス液体または液体クロマトグラフィーにより、実施されてもよい。当業者は、所望の立体異性体が、上記の分離手順の１つにより別の化学物質に変換され、さらなる工程が所望の形態を遊離させるのに必要であることを理解するだろう。代替として、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成により、あるいは不斉転換により１つの鏡像異性体を他のものに変換することにより合成されてもよい。開示される化合物またはその塩が構造により命名または描かれる場合、その化合物またはその溶媒和物（特に水和物）を含む塩は、結晶形態、非結晶形態またはそれらの混合物で存在してもよいことは理解されるべきである。化合物またはその塩、もしくはその溶媒和物（特に水和物）はまた、多形（すなわち、異なる結晶形態で発生する能力）を示してもよい。これらの異なる結晶形態は典型的に「多形体」として知られている。構造によって命名または描かれる場合、開示される化合物、またはその溶媒和物（特に水和物）はまた、それらの全ての多形体を含むことが理解されるべきである。多形体は同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記述的特性は異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有してもよい。多形体は典型的に、識別に使用され得る、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示す。当業者は、異なる多形が、例えば、化合物を結晶化／再結晶化するのに使用される状態を変更または調整することによって生成され得ることを理解するだろう。
塩
薬剤における潜在的使用のために、式（Ｉ）〜式（ＸＶＩ）の化合物の塩は好ましくは薬学上許容される塩である。好適な薬学上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６，ｐｐ１−１９に記載されているものが含まれる。
本発明の化合物が塩基（塩基性部分を含有する）である場合、所望の塩形態は、遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）などの有機酸との処理を含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により調製され得る。薬学上許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、無機または有機塩基、好適にはその化合物の遊離塩基形態より高いｐＫａを有する無機または有機塩基での塩の処理を含む、当該技術分野に公知の任意の好適な方法によって調製され得る。
本発明の化合物が酸（酸性部分を含有する）である場合、所望の塩は、無機または遊離塩基、例えばアミン（第１級、第２級、または第３級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などでの遊離酸の処理を含む、当該技術分野に公知の任意の好適な技術により調製され得る。好適な塩の例示的な例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミン、ならびにエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
本発明の特定の化合物は、１つ以上の酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）の等価物と塩を形成してもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論および非化学量論の塩形態を含む。
本発明の化合物は酸および塩基部分の両方を含有してもよいので、薬学上許容される塩は、アルカリ性試薬または酸性試薬のそれぞれでこれらの化合物を処理することによって調製され得る。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の１つの薬学上許容される塩（例えば塩酸塩）の、本発明の化合物の別の薬学上許容される塩（例えばナトリウム塩）への変換を提供する。
溶媒和物
結晶形態である、本発明の化合物またはその塩の溶媒和物に関して、当業者は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子内に組み込まれる、薬学上許容される溶媒和物が形成され得ることを理解するだろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよいか、またはそれらは、結晶格子内に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子内に組み込まれる溶媒である溶媒和物は典型的に「水和物」と称される。水和物には、化学量論水和物および可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物の全てを含む。
純度
本発明の化合物は医薬組成物における使用を意図されるため、それらが各々好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は重量ベースでの重量）で提供されることは容易に理解されるだろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に使用される、より純粋な形態を調製するために使用され得る。
合成スキームおよび調製の一般的方法
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ作製するためのプロセスに関する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療する方法に関する。
本発明の化合物は、以下のスキーム１〜６に例示した合成手順を用いることによって、または熟練した有機化学者の見解を利用して得られてもよい。
これらのスキーム１〜６に提供される合成は、適切な手順を利用して、本明細書に概説される反応との適合性を達成するために、必要な場合、好適には保護される、定義される種々の異なる官能基を有する、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）にそれぞれ定義される本発明の化合物を製造するのに適用可能である。必要な場合、後の脱保護により、一般に開示される性質の化合物が得られる。スキーム１〜６はそれぞれ、そこに定義されている化合物のみで示しているが、それらは、本発明の化合物を作製するために使用され得るプロセスの例示である。
中間体（本発明の化合物の調製に使用される化合物）もまた、塩として存在してもよい。したがって、中間体に対する参照において、「式（番号）の化合物」という用語は、構造式を有する化合物またはその薬学上許容される塩を意味する。
合成スキーム
スキーム１
Figure 2013517283
 条件：ａ）ＲＯＨ、ｂ）ＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、ｃ）ＲＣＨＯ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ
スキーム１は、上に示した化合物（３）および（４）（式中、Ｘは窒素原子を介してピリジン環に結合される）に係る化合物を調製するための一般的スキームを表す。出発物質として記載している化合物１（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、２−クロロニコチニルクロリド）は商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および／または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。
アルコール溶媒中での２−クロロニコチニルクロリドの処理により、所望のエステル２が生成される。エステル２はさらに、適切なアミンとの反応を介してアミノピリジン３に変換される。Ｘが好適な保護基を含有する場合において、適切な条件下での保護基の除去およびさらに本発明の他の生成物への変換が達成され得る。Ｘ基のアミン官能基の、その後のアルキルアミンＸＹへの後の変換は、還元的アミノ化プロトコルによりＹの適切なアルデヒドを用いて実施され得る。アルキルアミンＸＹへの変換の際に、得られる生成物がさらなる加工処理を必要とし得ることは当業者により理解されるだろう。これには、限定されないが、好適な保護および官能基の操作ならびにアルコール、ハロゲン化アリール、フェノール、アニリン、およびアミンとの反応が含まれる。
スキーム２
Figure 2013517283
 条件：ａ）２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ｎ−ＢｕＬｉ、Ｉ２、ｂ）ＬＤＡ、ＣＯ２、ｃ）ｉ−ＰｒＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ｄ）ＮＲ１Ｒ２，ＤＭＦ、ｅ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＲＢ（ＯＨ）２、（または）ＲＢ（ＯＲ’）２、Ｋ２ＣＯ３
スキーム２は、上記の化合物（９）（式中、Ｘは窒素原子を介してピリジン環に結合され、Ｃ４は置換される）に係る化合物を調製するための一般的スキームを表す。出発物質として記載している化合物５（２−クロロピリジン）は商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および／または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。
２−クロロピリジン（５）の脱プロトン化、その後のヨウ素との反応により、中間体ヨウ化物６が生成される。これはさらに、ＬＤＡを用いる脱プロトン化、その後のＣＯ２でのクエンチによりＣ３酸／Ｃ４ヨウ化物７に変換される。次いで中間体の酸はエステルに変換されて、イソプロピルブロマイドおよび炭酸カリウムでの処理により重要な化合物８が生成される。進行中のこの物質を用いて、連続した２工程により構造９の化合物が得られる。第１の場合において、アミンＸ（ここで、Ｘは好適な保護基を含有してもよい）との反応、その後のＣ４ヨウ化物との反応により、９が得られる（ここで、Ｃ４置換基は最後の工程において変化されてもよい）。代替として、Ｃ４置換基が最初に挿入されてもよく、その後、最後の工程においてＣ２位置の変化を可能にするＣ２アミンＸが組み込まれてもよい。置換基Ｒの挿入は、適切な触媒およびカップリングパートナーを用いて遷移金属により媒介されるカップリングにより達成され得る。このような変換の例として、スキーム１の条件「ｅ」の場合に関して、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｈ３Ｐ、およびＫ２ＣＯ３の存在下でボロン酸エステルまたはボロン酸を用いてＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応が完了され得る。適切な条件下での任意の保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。Ｘ基のアミン官能基の、その後のアルキルアミンＸＹへの後の変換は、還元的アミノ化プロトコルによりＹの適切なアルデヒドを用いて実施され得る。アルキルアミンＸＹへの変換の際に、得られる生成物がさらなる加工処理を必要とし得ることは当業者により理解されるだろう。これには、限定されないが、好適な保護および官能基の操作ならびにアルコール、ハロゲン化アリール、フェノール、アニリン、およびアミンとの反応が含まれる。
スキーム３
Figure 2013517283
 条件：ａ）ＨＣ（ＯＥｔ）３、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ｂ）マロノニトリル、ＨＯＡｃ、ピペリジン、ｃ）濃Ｈ２ＳＯ４、ｄ）５０％ Ｈ２ＳＯ４、ｅ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、ｆ）ＰＯＣｌ３、ｇ）２０％ ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ｈ）ｉ−ＰｒＩ、Ｋ２ＣＯ３、ｉ）ＮＲ１ＮＲ２、ＤＭＦ
スキーム３は、上記に定義される化合物（１８）（式中、Ｘは窒素原子を介してピリジン環に結合され、Ｃ４はメチル基で置換される）に係る化合物を調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物１０（アセトン）は商業的販売者から市販されている。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および／または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。
オルトギ酸トリエチルでのアセトンの処理により、承認されたケトンが生成される。マロノニトリルでの濃縮、およびその後の酸性条件下での環化により、ピリジン１２が生成される。進行中のこの中間体を用いて、中間体の塩化物１７までの変換が、ニトリルの酸への加水分解、酸のメチルエステルへの変換、Ｃ２塩化物を生成するためのＰＯＣｌ３との反応、エステルの酸への加水分解およびその後の酸のイソプロピルエステルへの変換を含む、一連の官能基の操作から得られる。次いで、上記のスキーム３に記載した条件を用いて、化合物１７は本発明の最終生成物に変換され得る。
スキーム４
Figure 2013517283
 条件：ａ）ＲＯＨ、ｂ）ＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、ｃ）ＮａＨ、ＲＢｒ、ｄ）ＲＢｒ、Ｋ２ＣＯ３
スキーム４は、上記に定義される化合物１９（ここで、Ｘは窒素原子を介してピリジン環に結合される）に係る二量体化合物（１９）を調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物１（２−クロロニコチニルクロリド）は商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および／または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。
アルコール溶媒中での２−クロロニコチニルクロリド１の処理により、所望のエステル２が生成される。エステル２はさらに、適切なアミンとの反応によりアミノピリジン３に変換される。Ｘが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。２から３へ変換するために使用されるアミンが３−Ｂｏｃ−アミノピロリジンである場合、アルキル基の挿入が保護基を除去する前に達成される。保護基を除去して、塩基性条件下での適切なベンジルまたは臭化アルキルとの反応により二量体類似体１９の完成が達成され得る。Ｘがピペリジンの場合に関して、二量体類似体は、最初に塩基性条件下で適切なアルデヒドブロミドとの反応により、その後、スキーム１について記載されるように還元的アミノ化により作製され得る。
スキーム５
Figure 2013517283
 条件：ａ）ＲＯＨ、ｂ）ＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、ｄ）ＲＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、ｅ）ＲＢｒ、Ｋ２ＣＯ３
スキーム５は、化合物２１（式中、Ｘは窒素原子を介してピリジン環に結合される）に係る二量体化合物（２１）を調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物１（２−クロロニコチニルクロリド）は商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および／または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。
アルコール溶媒中での２−クロロニコチニルクロリド１の処理により、所望のエステル２が生成される。エステル２はさらに、適切なアミンとの反応によりアミノピリジン３に変換される。２から３への変換に使用されるアミンが３−Ｂｏｃ−アミノピロリジンである場合、Ｎ−アルキル基の挿入は、適切なハロゲン化アルキルを用いて達成され得る。次いでエステルのアルコールへの還元が、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を用いて還元条件下で達成され得る。次いで、塩基性条件下で適切な酸塩化物との反応、またはカップリング試薬の存在下で適切な酸との反応により、エステルの形成が達成される。Ｘが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。保護基を除去して、二量体類似体２１の完了が、塩基性条件下で適切なベンジルまたは臭化アルキルとの反応により、あるいは一部の場合において還元的アミノ化条件下で適切なジアルデヒドとの反応により達成され得る。Ｘがピペリジンの場合に関して、二量体類似体は、最初に塩基性条件下で適切なアルデヒドブロミドとの反応により、その後、スキーム１について記載されるように還元的アミノ化により作製され得る。
スキーム６
Figure 2013517283
 条件：ａ）塩化オキサリル、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ｂ）ＲＯＨ、ＴＥＡ、ｂ）ＲＯＨ、ＤＩＡＤ、Ｐｈ３Ｐ、ｃ）ＲＢｒ、Ｋ２ＣＯ３
スキーム６は、上記に定義される化合物（２７）（式中、Ｘは酸素原子を介してピリジン環に結合される）に係る二量体化合物（２７）を調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物２３（２−ヒドロキシニコチン酸）は商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および／または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。
塩化オキサリルでの２−ヒドロキシニコチン酸２３の処理により、所望の酸塩化物２４が生成される。酸塩化物２４はさらに、トリエチルアミンの存在下で適切なアルコールとの反応によりエステル２５に変換される。次いでフェノールの必要なエーテルへの変換がＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で達成される。Ｘが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。保護基を除去して、二量体類似体２１の完了が、塩基性条件下で適切なベンジルまたは臭化アルキルとの反応により、あるいは一部の場合において還元的アミノ化条件下で適切なジアルデヒドとの反応により達成され得る。代替として、二量体類似体は、最初に塩基性条件下で適切なアルデヒドブロミドとの反応により、その後、スキーム１について記載されるように還元的アミノ化により作製され得る。
スキーム７
Figure 2013517283
 条件：ａ）ＲＯＨ、ｂ）ＮＲ１Ｒ２、ＤＭＦ、ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、ｄ）ＲＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、ｅ）ＲＢｒ、Ｋ２ＣＯ３
スキーム７は、二量体化合物（２８）および（２９）をそれぞれ調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物１（２−クロロニコチニルクロリド）は市販されている。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および／または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。
アルコール溶媒中での２−クロロニコチニルクロリド１の処理により、所望のエステル２が生成される。エステル２はさらに、適切なアミンとの反応によりアミノピリジン３に変換される。２から３への変換に使用されるアミンが３−Ｂｏｃ−アミノピロリジンである場合、Ｎ−アルキル基の挿入は、適切なハロゲン化アルキルを用いて達成され得る。
Ｘが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。保護基を除去して、ベンジルまたは臭化アルキル、あるいはベンジルまたはアルキルアルデヒド、その後、適切なアミン基「Ｗ」との反応により、二量体類似体（２８）の完了が得られる。
代替として、次いでエステルのアルコールへの還元が、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を用いて還元条件下で達成され得る。次いで、塩基性条件下で適切な酸塩化物との反応、またはカップリング試薬の存在下で適切な酸との反応により、エステルの形成が達成される。Ｘが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。保護基を除去して、二量体類似体（２９）の完了がそれぞれ、塩基性条件下で適切なベンジルまたは臭化アルキルとの反応により、あるいは一部の場合において還元的アミノ化条件下で適切なジアルデヒドとの反応により達成され得る。Ｘがピペリジンの場合に関して、二量体類似体は、最初に塩基性条件下で適切なアルデヒドブロミドとの反応により、その後、スキーム１について記載されるように還元的アミノ化により作製され得る。
医薬組成物、投薬形態および投薬計画
本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の新規化合物および式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ含む対応する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、通常、必ずしも必要ではないが、患者に投与される前に医薬組成物に製剤化される。
したがって、本発明は、本発明の化合物と、薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物または製剤に関する。特に、本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）によりそれぞれ定義される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩と、薬学上許容されるアジュバント、担体または賦形剤、および任意に１種以上の他の治療成分とを含んでなる、医薬組成物または製剤に関し得る。
本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物が抽出され得るバルク形態で調製され、充填され得、次いで粉剤、シロップ剤、および注射用液剤などで患者に与えられる。代替として、本発明の医薬組成物は、単位投薬形態で調製され、充填されてもよい。経口適用のために、例えば、１種以上の錠剤またはカプセル剤が投与されてもよい。医薬組成物の用量は、少なくとも１つの治療有効量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物または塩、特にその薬学上許容される塩）を含有する。単位投薬形態で調製される場合、医薬組成物または製剤は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有してもよい。
本明細書に定義される医薬組成物または製剤は典型的に、本発明の１つの化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態において、医薬組成物は、１つより多い本発明の化合物を含有してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、１種以上の追加の薬学上活性な化合物を含んでもよい。
本明細書で使用する、「薬学上許容される賦形剤」とは、所定の形態で含まれるか、または組成物と整合性のある物質、組成物またはビヒクルを意味する。各々の賦形剤は、混合される場合、医薬組成物の他の成分と適合されなければならず、それにより、患者に投与される場合、本発明の化合物の効果を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物において生じる相互作用が回避される。さらに、各々の賦形剤はもちろん、薬学上許容されるように実質的に高純度でなければならない。
好適な薬学上許容される賦形剤は選択される特定の投薬形態に応じて変化する。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、それらが組成物中で役立ち得る特定の機能について選択されてもよい。
例えば、特定の薬学上許容される賦形剤は、単位投薬形態の生成を促進するそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な投薬形態の生成を促進するそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者に投与されると、１つの器官または身体の部分から、別の器官または身体の部分まで本発明の化合物（複数も含む）の運搬または輸送を促進するそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力について選択されてもよい。さらに、医薬組成物、製剤、投薬形態などは、簡便に単位投薬形態で提示されてもよく、薬学の分野において周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。全ての方法は、活性成分と、１種以上の補足的成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、製剤は、均一および密接に活性成分と液体担体または微細に分割された固体担体あるいはその両方とを会合させることにより調製され、次いで必要ならば所望の製剤に生成物を成形する。
好適な薬学上許容される賦形剤には、以下の種類の賦形剤：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、冷却剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、特定の薬学上許容される賦形剤が、１つより多い機能を発揮し得、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する他の製剤の種類に応じて代替の機能を発揮し得ることを理解するだろう。
当業者は、本発明に使用するのに適切な量で好適な薬学上許容される賦形剤を選択できる当該技術分野の知識およびスキルを有する。さらに、薬学上許容される賦形剤を記載し、好適な薬学上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る当業者に利用可能な多くの文献が存在する。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ），Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ），およびＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が含まれる。
本発明の化合物および薬学上許容される賦形剤（複数も含む）は典型的に、所望の投与経路により患者への投与に適合される投薬形態に製剤化される。
本発明に関して、簡便な投薬形態には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、粉剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与；（２）滅菌溶液、懸濁剤、および再構成用の粉剤などの非経口投与；（３）経皮貼布などの経皮投与；（４）座薬などの直腸投与；（５）エアロゾルおよび液剤などの吸入剤；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、泡、およびゲルなどの局所投与、に適合されるものが含まれる。
本発明の医薬組成物または製剤は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野で一般に使用される方法の一部は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
一般に、本発明の医薬組成物は、従来の材料および技術（例えば混合、調合など）を用いて調製される。
「活性剤」という用語は、所望の結果を得るために装置から使用環境中に送達され得る、任意の本発明の化学物質または組成物として本発明の目的のために定義される。
もちろん、組成物中の化合物の割合は、好適な投薬が得られるように、このような治療的に有用な組成物中の有効成分量として変化し得る。
本発明の組成物中に使用される化合物の実際の好ましい投薬は、製剤化される特定の組成物、投与様式、投与される特定の部位および治療される宿主に応じて変化することは理解されるだろう。
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、または吸収可能な食用担体と共に経口投与されてもよいか、あるいはそれらは硬質または軟質シェルカプセル内に封入されてもよいか、あるいはそれらは錠剤内に圧縮されてもよいか、あるいはそれらはダイエット食品などと共に直接組み込まれてもよい。
一態様において、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物はまた、吸入により、すなわち鼻腔内および経口吸入投与により投与されてもよい。エアロゾル製剤または定量噴霧器などのこのような投薬のための適切な投薬形態は、従来技術により調製され得る。
吸入により投与に関して、組成物は、好適な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンまたはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素あるいは他の好適なガスの使用と共に、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾル噴霧提示の形態で送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬形態は、測定された量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。例えば吸入具または吸入器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、本発明の化合物の粉末混合物と好適な粉末基剤（例えばラクトースまたはデンプン）を含有して製剤化されてもよい。
例えば、吸入により肺へ局所送達するための乾燥粉末組成物が、吸入具または吸入器に使用するために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ内、または例えばラミネート加工されたアルミニウムホイル内に提供されてもよい。粉末混合物製剤は通常、本発明の化合物および単糖、二糖または多糖（例えばラクトースまたはデンプン）などの好適な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）を吸入するための粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各々のカプセルまたはカートリッジは通常、任意に別の治療活性成分と共に２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。あるいは、本発明の化合物は賦形剤を有さずに調製されてもよい。
好適には、パッキング／薬剤ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）、複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）および計量吸入器（ＭＤＩ）から成る群より選択されるタイプのものである。
リザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）とは、粉末形態の複数回分（計量されていない用量）の薬剤を含んでなり、リザーバから送達位置へ薬剤を計量するための手段を含むのに好適なリザーバ形態パックを有する吸入器を意味する。かかる計量手段は、例えば、計量カップを含んでなり、この計量カップは、カップにリザーバから薬剤を充填することができる第一の位置から、計量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能とされる第二の位置へと、移動可能である。
複数回投与用乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）とは、複数回分の一定用量（またはその一部）の薬剤を含有する（または、そうでなければ担持する）複数回投与用パック内に薬剤を含んでなる、乾燥粉末形態の薬剤を投薬するのに好適な吸入器を意味する。好ましい態様においては、担体はブリスターパックの形態を有するが、例えば、カプセルベースのパック形態またはプリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵（ｖａｃｕｕｍ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）を含むいずれかの好適な工程により薬剤が塗布されている担体を含んでなることも可能である。
複数回用量送達の場合、製剤は、事前計量（例えば、ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）のように（英国特許第２２４２１３４号、米国特許第６，６３２，６６６号、同５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号および５，５９０，６４５号を参照されたい）またはディスクヘイラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）のように（英国特許第２１７８９６５号、同２１２９６９１号、同２１６９２６５号、米国特許第４，７７８，０５４号、同４，８１１，７３１号、および同５，０３５，２３７号を参照されたい）；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする）、または使用の際に計量（例えば、タービュヘイラー（Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ）のように（欧州特許第６９７１５号を参照されたい）または、米国特許第６，３２１，７４７号に記載の装置のように；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。）することができる。単位用量装置の例としては、ロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（英国特許第２０６４３３６号および米国特許第４，３５３，６５６号を参照されたい；これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。）
ディスカス吸入装置は、それぞれがその中に式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、好ましくは乳糖との組み合わせで含有する吸入可能な製剤を有する複数の容器を画定するように、その長さに沿って間隔のあいた複数の凹部ベースシートと、その凹部を密閉であるが剥離可能に密封する蓋シートから形成される細長いストリップとを含んでなる。好ましくは、かかるストリップは、ロール状に巻き取られるのに十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密封されていない先端部分を有し、かかる先端部分の少なくとも１つが、巻き取り手段に付着するように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートの間の密閉は、それらシートの全幅に亘る。蓋シートは、好ましくは、ベースシートの第一の先端から縦方向に、ベースシートから剥離することができる。
ある態様においては、複数回投与用パックは、乾燥粉末形態の薬剤を収容するための複数のブリスターを含んでなるブリスターパックである。かかるブリスターは、典型的には、そこからの薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。
ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク形状のブリスターパック上に略円形で配置される複数のブリスターを含んでなる。別の態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む細長い形状である。
ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材間に画定される。この一般的なタイプの薬剤パックは、米国特許第５，８６０，４１９号、同５，８７３，３６０号および同５，５９０，６４５号に記載されている。この態様においては、装置は通常、部材を剥離して各薬剤用量にアクセスするための剥離手段を含んでなる解放ステーションを備えている。好適には、かかる装置は、剥離可能な部材がその長さ方向にそって間隔をあけた複数の薬剤容器を画定する細長いシートである場合の使用に適合されており、この装置は、各容器を順番に割り出すための割り出し手段（ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｍｅａｎｓ）を備えている。より好ましくは、かかる装置は、シートの一枚がその中に複数のポケットを有するベースシートであり、もう一枚のシートが蓋シートである場合の使用に適合しており、各ポケットとかかる蓋シートの隣接部分は容器のそれぞれを画定し、この装置は、開放ステーションにおいて蓋シートとベースシートを剥離するための駆動手段を含んでなる。
計量吸入器（ＭＤＩ）とは、噴射剤を基剤とするエアロゾル薬剤製剤を含有するのに好適なエアロゾル容器中に薬剤を含んでなる、エアロゾル形態の薬剤を投薬するのに好適な薬剤ディスペンサを意味する。かかるエアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の薬剤製剤を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブが備えられている。かかるエアロゾル容器は、一般的に、容器を固定した状態に保持しつつバルブを押すか、またはバルブを固定した状態に保持しつつ容器を押すかのいずれかにより解放可能なバルブによって各作動時に所定用量の薬剤を送達するように設計されている。
薬剤容器がエアロゾル容器の場合、バルブは、典型的には、導入口、排出口および解放／閉鎖機構を有するバルブ本体を含んでなり、該導入口を介して薬剤エアロゾル製剤を該バルブ本体内に入れることができ、該排出口を介して該エアロゾルがバルブ本体を出ることができ、該機構によって該排出口を介する流れが制御可能となっている。
バルブはスライドバルブであってよく、ここで解放／閉鎖機構は、封止リングと、封止リングによって受けることができる、投薬通路を有するバルブ軸部とを含んでなり、該バルブ軸部はバルブ閉位置からバルブ開位置まで該リング内にてスライド式に移動可能であり、バルブ本体の内部は投薬通路を介してバルブ本体の外部と連通している。
典型的には、バルブは計量バルブである。典型的な計量される容量は、１０〜１００μｌであり、例えば２５μｌ、５０μｌまたは６３μｌである。好適には、バルブ本体により薬剤製剤量を計量するための計量チャンバーおよび解放／閉鎖機構が画定され、この機構によって導入口を介する計量チャンバーへの流れが制御可能となる。好ましくは、バルブ本体は第二の導入口を介して計量チャンバーと連通しているサンプリングチャンバーを有し、該導入口は解放／閉鎖機構によって制御可能であり、これにより、計量チャンバー内への薬剤製剤の流れを調節できる。
バルブはまた、チャンバーと、チャンバーへと延在していて投薬位置と非投薬位置の間でチャンバーに対して移動可動なバルブ軸部とを有する「自由流動エアロゾルバルブ（ｆｒｅｅ ｆｌｏｗ ａｅｒｏｓｏｌ ｖａｌｖｅ）」を含んでなることができる。バルブ軸部とチャンバーの間によって計量される容量が定義され、且つ非投薬位置と投薬位置間での移動の間にバルブ軸部が連続して：（ｉ）チャンバー内へエアロゾル製剤を自由流動させ、（ｉｉ）バルブ軸部の外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル製剤の閉鎖計量容量を規定し、そして（ｉｉｉ）この閉鎖計量容量を減少させることなく、チャンバー内を該閉鎖計量容量と共に、出口経路と連通するまで移動するように、バルブ軸部はある構成を、そしてチャンバーは内部構成を有し、これにより、計量された用量の加圧エアロゾル製剤の投薬が可能となる。この種のバルブは、米国特許第５，７７２，０８５号に記載されている。更に、本発明の化合物の鼻腔内送達も有効である。
有効な薬理学的経鼻用組成物を処方するには、薬剤を鼻腔の全ての部分（標的組織）に容易に送達され、そこで薬理学的機能を発揮する必要がある。更に、その薬剤が比較的長時間、標的組織と接触したままであるべきである。薬剤が標的組織と接触している時間が長ければ長いほど、鼻道内で鼻から粒子を取り除くように機能する力に抵抗することができなければならない。「粘液線毛クリアランス」と称されるそのような力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入ってから１０〜３０分以内に鼻から粒子を取り除くのに極めて効果的であると認識される。
経鼻用組成物の他の望ましい特性は、使用者を不快にさせる成分を含有してはならないこと、十分な安定性と保存期間特性を有すること、そして、環境に有害と考えられる構成成分、例えばオゾン枯渇剤を含まないことである。
鼻に投与する場合の本発明の製剤のための好適な投与計画においては、患者は、鼻腔を清潔にした後で深く吸入するであろう。その吸入の際、かかる製剤を、片方の鼻孔を手で押さえながら、もう片方の鼻孔に適用するであろう。次いで、この手順をもう片方の鼻孔について反復するであろう。
ある態様においては、本発明の製剤を鼻道へと適用するための手段は、与圧式ポンプの使用である。最も好ましくは、かかる与圧式ポンプは、Ｖａｌｏｉｓ ＳＡ社製ＶＰ７型であろう。十分な力が加わるまでは製剤を放出しないこと、そうでなければ、より小さな用量が適用され得ることを確実にするであろうため、このようなポンプは有益である。与圧式ポンプの他の利点は、スプレーを効果的に噴霧化するための閾値圧力が達成されるまで製剤を放出しないため、スプレーの噴霧化が保障されていることである。典型的には、該ＶＰ７型は、１０〜５０ｍｌの製剤を保持することが可能なボトルと共に使用することができる。典型的には、各スプレーはそのような製剤を５０〜１００μｌ送達するだろう。したがって、ＶＰ７型は、少なくとも１００回分の計量容量を提供することができる。
吸入による肺への局所的送達用のスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または、計量吸入器等の加圧パックから好適な液化噴射剤を用いて送達されるエアロゾルとして処方することができる。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般的に、式（Ｉ）の化合物を、場合により他の治療上活性な成分および好適な噴射剤、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、具体的にはヒドロフルオロアルカン（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン）、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物、との組み合わせで含有することができる。二酸化炭素または他の好適な気体を噴射剤として使用してもよい。かかるエアロゾル組成物は賦形剤を含まないものであってよく、または場合により、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、およびエタノール等の共溶媒等の当該分野で周知の更なる処方用賦形剤を含むことができる。加圧された製剤は、一般的に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉じられ、口金を備えたアクチュエータに装備されたキャニスタ（例えば、アルミニウム製キャニスタ）の中に保持されるであろう。
望ましくは、吸入による投与用の薬剤は、制御された粒子サイズを有する。気管支系内への吸入に最適な粒子サイズは、通常１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超えるサイズを有する粒子は、一般的に、吸入された場合、大き過ぎて末梢気道に到達できない。かかる粒子サイズを得るために、製造の際、活性成分の粒子サイズを微粉化等の従来手段によって小さくすることができる。所望の画分は、空気分級または篩分により分離することができる。好適には、かかる粒子は結晶形態であろう。ラクトース等の賦形剤を使用する場合、一般的に、賦形剤の粒子サイズは、本発明の範囲内にある吸入される薬剤よりもかなり大きくなるだろう。賦形剤がラクトースの場合、それは典型的には粉砕した乳糖として存在し、乳糖粒子の８５％以下が６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上が１５μｍ未満のＭＭＤを有するであろう。
経鼻用スプレー剤は、増粘剤、緩衝塩またはｐＨ調節のための酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗酸化剤等の剤を加えて、水性または非水性のビヒクルを用いて処方することができる。
噴霧による吸入用の液剤は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤等の剤を加えて、水性ビヒクルを用いて処方することができる。これらの液剤は、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌することができ、または非滅菌製品として提供してもよい。
式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物について本明細書に開示される全ての使用方法に関して、毎日の経口投薬計画は好ましくは、全体重の約０．０５〜約８０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０．１〜３０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１回以上、日用量で投与される。例えば、毎日の非経口投薬計画は、全体重の約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであり、１回以上、日用量で投与される。毎日の局所投薬計画は好ましくは、０．０１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日に１〜４回、投与される。毎日の吸入投薬計画は好ましくは、１日あたり約０．０５μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．２μｇ／ｋｇ〜約２０μｇ／ｋｇであり、１回以上、日用量で投与される。
式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩のそれぞれの最適量および個々の投薬間隔は、治療される病態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者により決定され、そのような最適条件は従来技術により決定され得ることは当業者により認識されるだろう。また、治療の最適過程、すなわち、規定される日数について１日あたりに与えられる式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩の投与数は、従来の治療決定試験の過程を用いて当業者により確認されることは、当業者により理解されるだろう。
治療効果を達成するのに必要とされる式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩のそれぞれの量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、治療下の被験体、および治療される特定の障害または疾患により変化するだろう。
本発明の化合物は０．０００５ｍｇ〜４００ｍｇの用量で吸入により投与されてもよい。別の態様において、本発明の化合物は、０．００５ｍｇ〜４０ｍｇの用量、例えば０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇの用量で吸入により投与されてもよい。成人のヒトについての用量範囲は一般に、１日あたり０．０００５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば１日あたり０．０１ｍｇ〜１ｍｇまたは１日あたり０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇである。
投与
本発明の化合物、医薬組成物、または制御放出製剤もしくは剤形についての治療計画はまた、当業者により容易に決定され得る。
本発明の化合物、医薬組成物、または剤形の量は、所望の効果を達成するため、および投与様式に基づいて１日あたりの患者の体重に基づいた有効量の単位投薬形態で与えるために広範囲で変化させてもよい。
本発明の範囲には、その意図される目的を達成するために有効量で含まれる、全ての化合物、医薬組成物、または制御放出製剤もしくは剤形が含まれる。個々の必要性は変化するが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は当業者の範囲内である。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与を含む、任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。
非経口投与とは、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、典型的には注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。
吸入とは、口を介するか、または鼻腔を介するかに関わらず、患者の肺内への投与を指す。一態様において、本発明の医薬組成物、製剤、投薬量、投薬形態または投薬計画は、吸入による投与に適合される。
局所投与には皮膚への塗布が含まれる。
本発明の化合物は、１回または所定の期間、時間間隔を変化させて複数回の用量が投与される投薬計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は１日につき１回、２回、３回または４回投与されてもよい。所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無制限に用量が投与されてもよい。
本発明の化合物についての好適な投薬計画は、その化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分配、および半減期に依存し、当業者により決定され得る。さらに、本発明の化合物に関して、用量が投与される期間を含む、好適な投薬計画は、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の医療歴、併用療法、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および見解内の同様の要因に依存する。好適な投薬計画が、個々の患者が変更を必要とする場合、投薬計画に対するまたは時間経過による患者の反応を考慮して、調整を必要とし得ることは、そのような当業者によりさらに理解されるだろう。
治療方法
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）のそれぞれを、それらを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療するための使用または方法に関する。
本明細書で使用する、「患者」とは、ヒトまたは他の哺乳動物を指す。
一つの態様において、本発明は、喘息、アレルゲン誘導性喘息反応、嚢胞性線維症、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、咳、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺炎症、鼻炎および上気道炎症性疾患（ＵＲＩＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症または気管支肺異形成症から選択される、呼吸器または気道疾患を治療するための使用または方法に関する。本発明の化合物により治療され得る咳の特定の種類には、限定されないが、乾性咳、湿性咳、クループ性の咳、または胸部咳（ｃｈｅｓｔ ｃｏｕｇｈ）が含まれる。
一つの態様において、本発明は、有効量の本発明の式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物、または医薬組成物のそれぞれを、それらを必要とする被験体に投与することを含んでなる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための使用または方法に関する。
別の態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物をそれぞれ、それらを必要とする被験体に投与することを含んでなる、咳を治療するための使用または方法に関する。
本発明に従って調製される化合物、医薬組成物、制御放出製剤または剤形は、ヒトを含む、哺乳動物などの温血動物を治療するために使用され得る。
本発明の投与の方法または使用のいずれかに従って、本明細書に使用される「治療有効量」という用語は、概して、その意味の範囲において、非毒性であるが、所望の治療効果を与えることを示す有意な量の特定の薬物を含む。必要とされる正確な量は、患者の全体的な健康、患者の年齢などの要因に応じて被験体ごとに変化するだろう。
上記のものなどの活性薬物または治療剤または化合物は、本発明の開示または当業者に公知のプロセスもしくは方法のいずれかに教示されるプロセスまたは方法に従って調製され得る。
併用療法
本発明の化合物、または医薬組成物と共に利用される場合、活性薬物または治療剤は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示されるか、またはそれでなければ当業者により決定される投薬量で使用または投与され得る。
本明細書の文脈において、関連薬物の同時投与を参照する場合、「実質的に」という用語は、例えば、薬物が単一の調製物中で混合される実施形態における場合、正確に同時を意味する。他の実施形態において、「実質的に」とは、ある薬物が別の薬物の後に短期間で得られることを意味する場合もあり、ここで、「短期間」とは、薬物がそれらの意図される相乗効果を有し得る期間を意味する。
上述を考慮して、本発明はまた、上記のような本発明の化合物または医薬組成物と、他の活性薬物もしくは治療剤との組合せの同時もしくは共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、または連続投与からなる併用療法にも関し、ここで、そのような投与はまた、当業者により決定される。
さらに、本発明はまた、本発明の化合物、制御放出組成物、剤形または製剤と、上記のものなどの別の活性薬物または治療剤（複数も含む）との相乗的な組合せまたは混合物から形成される組成物、剤形または製剤からなる、本明細書に記載される気道または呼吸器疾患を治療または予防するための併用療法に関し、任意に薬学上許容される担体、希釈剤またはアジュバントを含む。このような上述の組合せ組成物において、本発明の剤形または製剤、活性薬物成分の各々は、治療有効量および相乗的な用量で含有される。
以下に記載する実施例は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものと決して意図されない。
以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定すると意図されるものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物の調製および使用、ならびに方法について当業者に指針を与えるものである。
本発明の特定の実施形態を記載しているが、当業者は、種々の変更および修飾が本発明の精神および範囲から逸脱せずになされ得ることを理解するだろう。本発明の化学化合物またはその薬学上許容される塩の一部は、異なる化学反応での方法または分取処理によって作製され得る。異なる実験手順により調製される化合物の一部の例は、限定されないが、代表的な実施例２２５および４７４、３６８および４６９、３６５および４６８、４０７および４７１などに見出される。
生物学および生物学的アッセイ
本発明の作用機構
咳反射は、管腔残渣のクリアランスを補助することによって潜在的有害性から気道を保護する。気道上皮内で、刺激性知覚迷走神経末端が、咳の刺激の存在から生じる情報を咳の衝動を引き起こす脳幹までを伝送する。咳嗽は、種々の気道疾患において生じ、咳の反応を高め、増大させ得る。多くの場合、乾燥および非生産的と考えられる慢性咳は進行性の不可逆的肺障害に関連し、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において発生する。咳のこの形態の残留感覚および発生頻度は生活の質を患者から奪う。
咳の刺激から生じる神経インパルスの伝播は、少なくとも部分的に、電位依存性Ｎａ＋チャネル（ＮａＶ）を介して媒介される。活動電位の発生はリポカインなどの局所麻酔薬により遮断される。リドカインは神経インパルスを誘発する内向きナトリウム電流を減少させる（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈら，１９９０；Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，１９８７；Ｈｉｌｌｅ，１９６６；Ｔａｙｌｏｒ，１９５９）。実際に、ニューロンのＮａ＋チャネルの遮断は、最も強力かつ十分に記載されている鎮痛剤の原理のうちの１つである（Ｃａｔｔｅｒａｌｌら，２００５）。リドカインである、ｐａｎ−ＮａＶ阻害剤は、気管支観察の間、吐き気および咳を最小化するため（Ｒｅｅｄ，１９９２）、および気道挿管により誘発される術後の咳および咽頭痛を制限するため（Ｄｉａｃｈｕｎら，２００１）に使用される。短期間のリポカインの静脈内投与により、薬物の注入および半減期の期間の両方をはるかに越えて疼痛緩和を生じ得ることを示唆している証拠が存在する（ＭｃＣｌｅａｎｅ，２００７）。広範に調査されているが、その機構はまだ知られていない。１つの可能性は、局所麻酔薬が中枢性感作を阻害する、すなわち、侵害受容器の継続または反復活性化に反応して中枢神経系の興奮性を長期間増加させることである。短時間でさえ知覚神経入力の遮断により、正常な神経機能の修復、予想され得る難治性の乾燥咳に対する同様の長期間の作用が可能となる。
生物学的アッセイ
電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプＮａＶ１．３およびＮａＶ１．７を調節する本発明の化合物の能力は以下のアッセイにより決定され得る。
細胞生物学
ｈＮａＶ１．３チャネルを発現する安定な細胞株を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）トランスフェクション法を用いてｐＣＩＮ５−ｈＮａｖ１．３ベクターでＣＨＯ細胞をトランスフェクトすることにより作製した。ｐＣＩＮ５は、組換えｃＤＮＡが、ＣＭＶプロモーターの下流のネオマイシン選択的マーカーｃＤＮＡに結合するという理由（完全な詳細については、Ｃｈｅｎ ＹＨ，Ｄａｌｅ ＴＪ，Ｒｏｍａｎｏｓ ＭＡ，Ｗｈｉｔａｋｅｒ ＷＲ，Ｘｉｅ ＸＭ，Ｃｌａｒｅ ＪＪ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０００ Ｄｅｃ；１２，４２８１−９を参照のこと）により、組換えタンパク質を発現させるために全てのネオマイシン耐性細胞に予め処理した哺乳動物細胞株を作製するための２シストロン性のベクターである（Ｒｅｅｓ Ｓ．，Ｃｏｏｔｅ Ｊ．，Ｓｔａｂｌｅ Ｊ．，Ｇｏｏｄｓｏｎ Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ Ｓ．＆ ＬｅｅＭ．Ｇ．（１９９６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２０，１０２−１１２を参照のこと）。１０％透析ウシ胎仔血清（ＰＡＡ、Ａ１５−１０７）、１％Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５１４０−１２２）、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１４０−０３５）、２％ＨＴ補足物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、４１０６５−０１２）および４００μｇ／ｍｌのＧ４１８（ＰＡＡ、Ｐ１１−０１２）を加えた、イスコフ改変ダルベッコ培地（Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，２１９８０−０３２）中で細胞を培養した。空気中、５％ＣＯ２を含有する加湿環境中で３７℃にて細胞を増殖させ、維持した。継代のために細胞をＴ１７５培養フラスコから分離し、ヴェルセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１５０４０−０３３）を用いて収集した。
細胞調製
細胞をＴ１７５フラスコ中で６０〜９５％コンフルエンスまで増殖させた。細胞をインキュベーターから取り除き、培地を吸引した。細胞を３ｍｌの加温した（３７℃）ヴェルセンで洗浄し、次いで１．５ｍｌの加温した（３７℃）ヴェルセンを６分間フラスコに加えた。フラスコを、細胞を取り除くために軽くたたき、１０ｍｌの加温した（３７℃）ＤＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１４０４０）を加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで細胞懸濁液を１５ｍｌの遠心分離管に入れ、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを、５ｍｌピペットを用いて５ｍｌの加温した（３７℃）ＤＰＢＳ中で再懸濁して、ペレットを分解させた。
電気生理学
Ｉｏｎｗｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ用のＰａｔｃｈＰｌａｔｅ（商標）ＰＰＣ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、９０００−０９０２）を備えるＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ（商標）平面アレイ電気生理学技術（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を用いて室温にて電流を記録した。刺激プロトコルおよびデータ獲得を、マイクロコンピューター（Ｄｅｌｌ Ｐｅｎｔｉｕｍ４）を用いて実施した。平坦電極穴抵抗（Ｒｐ）を測定するために、１０ｍＶの電圧ステップを各ウェルにわたって印加した。細胞添加前にこれらの測定を実施した。細胞添加後、細胞内のアクセスを達成するために抗生物質アンホテリシン−Ｂ溶液（Ｓｉｇｍａ、Ｐ１１−０１２）循環の前に、８０ｍｓ間、−１００ｍＶ〜−９０ｍＶの電圧ステップを印加することによって密閉試験を実施した。８０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）プレパルス、続いて、漏れ電流を測定するために試験パルス前に保持電位にて８０ｍｓを印加することにより漏れの減算を全ての実験で実施した。−９０ｍＶ〜０ｍＶの保持電位からステッピングした試験パルスを、２０ｍｓ間、印加し、１０Ｈｚの周波数で１０回反復した。全ての実験において、試験パルスプロトコルを化合物の非存在（読み取り前）および存在（読み取り後）下で実施した。読み取り前および読み取り後は、化合物添加、続いて３分のインキュベーションにより分離した。
溶液および薬物
細胞内溶液は、以下（ｍＭにおいて）：Ｋ−グルコネート１００、ＫＣｌ４０、ＭｇＣｌ２ ３．２、ＥＧＴＡ３、ＨＥＰＥＳ ５（ｐＨ７．５に調整した）を含有した。アンホテリシン−Ｂ溶液を、ＤＭＳＯ中の５０ｍｇ／ｍｌストック溶液として調製し、細胞内溶液中で０．１ｍｇ／ｍｌの最終作業濃度に希釈した。外部溶液はダルベッコＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１４０４０）であり、以下（ｍＭにおいて）：ＣａＣｌ２ ０．９０、ＫＣｌ２．６７、ＫＨ２ＰＯ４ １．４７、ＭｇＣｌ．６Ｈ２Ｏ ０．４９３、ＮａＣｌ １３６．９、Ｎａ３ＰＯ４ ８．０６（７．４のｐＨで）を含有した。化合物を１０ｍＭストック溶液としてＤＭＳＯ中で調製し、その後、１：３の連続希釈を実施した。最終的に化合物を０．０５％プルロニック酸を含有する外部溶液中で１：１００に希釈した。
データ解析
記録を分析し、さらなる分析から不適切な細胞を除外するために化合物の非存在下でシール抵抗（＞４０ＭΩ）およびピーク電流振幅（＞２００ｐＡ）の両方を用いてフィルターをかけた。薬物付加前と薬物付加後との間の一対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。データを高コントロール（１％ＤＭＳＯ）および低コントロール（Ｔｏｃｒｉｓ製の０．３μＭテトロドトキシン、１０６９）に正規化した。正規化したデータをＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェアを用いることによって分析した。第１の脱分極パルスにより誘発される電流を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度（緊張性（ｔｏｎｉｃ）ｐＩＣ５０）は、濃度反応データに４パラメーターロジスティック関数を当てはまることによって決定した。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第１０の脱分極パルス対第１の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定した。第１パルスに対する第１０パルスの比を、薬物の非存在下および存在下で計算し、％使用依存性阻害を計算した。データは、緊張性ｐＩＣ５０と同じ方程式を用いて当てはめ、１５％阻害をもたらす濃度（使用依存性ｐＵＤ１５）を計算した。
実施例番号により識別した以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．３に対して５．５以上のｐＵＤ１５を有することを見出した：
３−８，１０−１１，１７，１９−２０，２２−２４，２７，３０，３８，４８，５１−５２，５４−５５，５８−６１，６４，６７−６８，７０，７２−７４，８０，８６，８８，９０−９１，９３−９６，９８，１１１−１１２，１１４−１１９，１２２−１２３，１２５−１２８，１３６，１３９，１４４，１４８，１５２，１６９，１７２−１７３，１７５−１７６，１７９−１８１，１８３，１８７，１８８，１９５，１９７，１９９，２０３−２０４，２１２，２２０−２２３，２２６，２２８−２２９，２３１−２３８，２４４−２４５，２４８，２５０−２５１，２５７，２５８，２６０−２６２，２６４−２６６，２７０−２８２，２８５，２８７，２８９−２９１，２９５−２９６，２９８−２９９，３０１，３０３−３０７，３１０−３１３，３１６，３１９，３２２−３２８，３３０−３３５，３４７，３５２，３５７，３６４−３６６，３６８，３７１，３７３−３７７，３７９−３８６，３８９−３９５，３９９−４０１，４０３−４０４，４０７，４０９−４１２，４１４，４１７，４２３，４２８，４３３，４３６，４３８，４４２，４４７，４４９，４５３，４５５，４６０，４６３，４６４，４６６，４６７，４６８，４７０，４７１，４７５，４７６，４７７，４７８，４７９，４８２，４８３，４８５，４８６，４８８，４８９，４９０，４９１，４９２，４９３，４９４，４９７，４９８，４９９，５００，５０１，５０２，５０３，５０４，５０５，５０８，５１１，５１３，５１４，５１５，５１６，５１７，５１８，５２０，５２２，５２３，５２４，５２７，５２８，５４２。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．７に対して５．５以上のｐＵＤ１５を有することを見出した：
４−８，１０−１１，１４，１９−２０，２３−２４，３０，３８，４８，５１，５２，５４−５５，６０−６１，６４，６７−６８，７０，７２−７４，８１，８５−８６，８８，９０−９１，９３−９５，１１１，１１５−１１８，１２２−１２３，１２５−１２８，１４４，１５２，１６９，１７３，１７６−１７７，１８１，１８３，１９０−１９１，１９９，２０４，２１２，２１６，２２０−２２１，２２６，２３１−２３２，２３４，２３６−２３７，２４４，２５１，２５６−２５７，２６０−２６２，２６５−２６６，２７０−２７１，２７４，２７６−２８０，２８２，２８５，２８７，２８９，２９１，２９５，２９８，２９９，３０３−３０６，３１０−３１１，３１３，３１９，３２２−３２５，３３０，３３２−３３３，３３５，３５７，３６４，３６５，３６８，３７３−３７５，３７７，３７９−３８４，３８６−３８７，３８９，３９１−３９２，３９４−３９５，３９９，４０９−４１０，４１２，４１４，４１７，４１９，４２３，４２５，４３６−４３７，４４２，４４７，４４９，４５３，４６０，４６４，４６７，４６８，４７０，４７１，４７２，４７５，４７６，４７７，４７９，４８２，４８８，４８９，４９０，４９１，４９２，４９３，４９７，５００，５０１，５０２，５０８，５１３，５１４，５１５，５１６，５１７，５１８，５１９，５２０，５２１，５２３，５３０，５３２，５３７，５４２。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．３に対して４〜４．９９のｐＵＤ１５を有することを見出した：
１２，３１，３４，３６−３７，４３，４５−４７，４９−５０，５６，６２，６５−６６，６９，７６−７７，８３，９９−１０４，１０６−１１０，１２４，１２９，１３３，１４３，１４５−１４７，１５０，１５４−１５５，１５８，１６０，１６２，１６４，１６６，１６８，１７０，１８５−１８６，１８９，１９４，１９６，２００，２０８，２１０，２１３，２１５，２１８，２３９０−２４２，２４６，２５２，２５４，２６３，２６８，２９３，３００，３１４−３１５，３１８，３２１，３２９，３３７，３３９，３４１，３４４−３４５，３４８，３５５，３５８，３６１，３６３，３７０，３７８，４０６，４０８，４１６，４１８，４２０，４２２，４２７，４３１−４３２，４３７，４３９，４４１，４４４−４４６，４５０−４５１，４５４，４５６−４５７，４６２，．４７３，４８４，５１０，５３３−５３４，５３８，５３９，５４０。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．３に対して５〜５．９９のｐＵＤ１５を有することを見出した：
１−４，８−１０，１３−１８，２１−２２，２４−２９，３２−３３，３９−４０，４２，４８，５３，５８−５９，６１，６３−６４，７１，７５，７８−８２，８５，８７，８９，９３−９４，９６−９８，１０５，１１１−１１２，１１４，１１６，１１９−１２３，１２６，１３０，１３５−１３６，１３８−１３９，１４１，１４４，１４８−１４９，１５１−１５２，１５６−１５７，１６９，１７１−１８４，１８７−１８８，１９０−１９１，１９３，１９５，１９７，１９９，２０２−２０３，２０５−２０７，２１１−２１２，２１４，２１６，２１９−２３０，２３２−２３６，２３８，２４３−２４５，２４７−２４８，２５０−２５１，２５３，２５５−２６２，２６４，２６６−２６７，２６９−２７９，２８１−２８２，２８４−２８８，２９０−２９２，２９４，２９６−２９７，３０１−３０３，３０６−３０９，３１２−３１３，３１６−３１７，３１９−３２０，３２２−３２３，３２５−３２８，３３１，３３３−３３４，３３６，３４０，３４２，３４６−３４７，３４９−３５４，３５６−３５７，３５９−３６０，３６２，３６４−３６６，３６８，３７１−３７２，３７４−３７７，３８３，３８５−４０５，４０７，４０９−４１４，４１７，４１９，４２３，４２５−４２６，４２８−４３０，４３３−４３６，４３８，４４０，４４３，４４７，４４９，４５３，４５５，４５９−４６１，４６３，４６４，４６５，４６６，４６７，４６８，４７２，４７４，４７５，４７９，４８０，４８１，４８３，４８５，４８６，４８７，４８８，４８９，４９０，４９２，４９３，４９４，４９５，４９６，４９８，４９９，５００，５０２，５０４，５０６，５０７，５０９，５１１，５１２，５１４，５１６，５１７，５１８，５１９，５２１，５２４，５２５，５２６，５２８，５２９−５３１，５３７，５４１。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．３に対して６〜７．５のｐＵＤ１５を有することを見出した：
５−７，１１，１９−２０，２３，３０，３８，５１−５２，５４−５５，６０，６７−６８，７０，７２−７４，８６，８８，９０−９１，９５，１１５，１１７−１１８，１２５，１２７−１２８，２０４，２３１，２３７，２６５，２８０，２８９，２９５，２９８−２９９，３０４−３０５，３１０−３１１，３２４，３３０，３３２，３３５，３７３，３７９−３８２，３８４，４４２，４４７，４６８，４７０，４７１，４７６，４７７，４７８，４８２，４９１，４９７，５０１，５０３，５０５，５０８，５１３，５１５，５２０，５２２，５２３，５２７，５４２。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．３に対して使用依存性効力に関して不活性であることを見出した：
３５，４４，８４，９２，１１３，１３１−１３２，１３４，１３７，１４０，１４２，１５３，１５９，１６１，１６３，１６５，１６７，１９２，１９８，２０１，２０９，２１７，２４９，２８３，３３８，３４３，３６７，３６９，４１５，４２１，４２４，４４８，４５２，４５８，５３２，５３５。
実施例４１および５７はＮａＶ１．３に対する効力について試験しなかった。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．７に対して４〜４．９９のｐＵＤ１５を有することを見出した：
１３，２１，２５−２６，２９，３１，３５−３６，３９，４７，５０，５３，５６，６５，７１，７５，７８−７９，８７，８９，９７，９９−１０２，１０７−１１０，１２１，１２４，１３０，１３３，１３５−１３８，１４２−１４３，１４５，１４７，１５７，１６８，１７０，１７２，１８５，１９８，２０７−２０８，２１０，２１８−２１９，２４０−２４２，２４６，２５２，２８６，３０８，３１２，３１４，３１７−３１８，３２７，３２９，３３１，３４２−３４３，３４６，３５２，３５４，３５９，３６２，３８８，３９８，４０２，４０６，４０８，４２７，４３２−４３３，４４０，４４３，４５６−４５７，４５９，４８０，４８４，４９５，４９８，５０３，５０６，５１２，５２６，５２９，５３９，５４０，５３３−５３４。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．７に対して５〜５．９９のｐＵＤ１５を有することを見出した：
１−４，８−１０，１２，１４−１８，２０，２２，２４，２７−２８，３０，３２−３４，３８，４０，４２，４６，４８，５８−５９，６１−６４，７２−７４，８０−８１，８５，９０，９３−９４，９６，９８，１０３，１０５，１１１−１１２，１１４−１１６，１１８−１２０，１２２−１２３，１２６−１２７，１２９，１３９，１４１，１４４，１４８−１４９，１５１−１５２，１６９，１７１，１７３−１８４，１８８，１９０，１９５，１９７，１９９，２０３，２０６，２１１−２１２，２１４，２１６，２２０−２３９，２４３−２４５，２４７−２４８，２５１，２５３−２６２，２６６，２７０−２７２，２７４−２７８，２８２，２８４−２８５，２８７−２８８，２９０−２９２，２９８−２９９，３０２−３０７，３０９，３１３，３１６，３１９−３２０，３２２−３２３，３２５−３２６，３２８，３３３−３３４，３４０，３４７，３５０，３５７，３６０，３６４−３６６，３６８，３７１，３７３−３７８，３８２−３８３，３８５−３８７，３８９−３９５，３９７，３９９−４０１，４０３−４０５，４０７，４０９−４１０，４１２，４１４，４１７，４１９，４２３，４２５−４２６，４２８−４３０，４３４−４３９，４４１，４４６−４４７，４４９，４５１，４５３，４５５，４６０，４６３，４６４，４６５，４６６，４６７，４６８，４７２，４７４，４７５，４７９，４８１，４８９，４９０，４９３，４９４，４９６，４９７，５００，５０４，５０５，５０７，５０９，５１１，５１３，５１４，５１５，５１６，５１７，５１８，５２０，５２１，５２２，５２３，５２４，５２５，５３０，５３２，５３８，５３７，５４１，５４２。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．７に対して６〜７．５のｐＵＤ１５を有することを見出した：
５−７，１１，１９，２３，５１−５２，５４−５５，６０，６７−６８，７０，８６，８８，９１，９５，１１７，１２５，１２８，１９１，２０４，２６５，２７９−２８０，２８９，２９５，３１０−３１１，３２４，３３０，３３２，３３５，３７９−３８１，３８４，４４２，４６８，４７０，４７１，４７６，４７７，４８２，４８８，４９１，４９２，５０１，５０２，５０８，５１９。
以下の化合物を試験し、ＮａＶ１．７に対して使用依存性効力に関して不活性であることを見出した：
３７，４４，４９，６６，６９，７６−７７，８２−８４，９２，１０４，１０６，１１３，１３１，１３４，１４０，１４６，１５０，１５３−１５６，１５８，１６０，１６２−１６７，１８６−１８７，１８９，１９２−１９４，１９６，２００−２０２，２０５，２０９，２１３，２１５，２１７，２４９−２５０，２８３，２９３，２９６−２９７，３００−３０１，３１５，３２１，３３６−３３９，３４１，３４４−３４５，３４８−３４９，３５１，３５３，３５５−３５６，３５８，３６１，３６３，３６７，３６９−３７０，３７２，３９６，４１１，４１３，４１６，４１８，４２０，４２４，４３１，４４４−４４５，４４８，４５０，４５２，４５４，４５８，４６２，４７３，４７８，４８３，４８５，４８６，４８７，４９９，５１０，５２７，５２８，５３５。
以下の実施例はＮａＶ１．７に対する効力について試験しなかった。
４１，４３，４５，５７，１３２，１５９，１６１，２６３−２６４，２６７−２６９，２７３，２８１，２９４，４１５，４２１−４２２，４６１および５３１。
モルモットの咳の方法
オスのハートレイ系モルモット（ｎ＝６〜８／群）（６００〜７００ｇｍの範囲の重量）をこの研究に使用した。トランスヂューサーおよび全身プレチスモグラフチャンバー内の空気流を平衡化した後、動物（適切な前処置時間の後）を４つのチャンバーの各々に入れ、それらの新しい環境に約５分間順応させた。クエン酸（０．２Ｍ）を５分間、各チャンバー内で噴霧し、動物をさらに８分、チャンバー内に残しておいた。全体で１３分の間、咳の数をコンピューターソフトウェアにより数えた。ソフトウェアにより各咳の事象を記録し、試験時間（１３分）の間、各動物についてその事象の時間および咳の数を記録する。結果をスプレッドシートにまとめる。
モルモットにおける気管内投与
投薬−動物を、（９５％Ｏ２を用いて５％イソフランで）麻酔し、背臥位にした。次いで薬物／ビヒクルを気管を介して投与する。気管に、鋼性の強制栄養ニードル（１．５インチ、２２ゲージ、小さなボール）を挿管し、２００μｌの投与溶液または懸濁液を送達する。気管内マイクロスプレー適用（溶液のみ）のために、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）（１９ゲージステンレス鋼チュービング、以下の図を参照のこと）デバイスを使用して２００μｌを送達する。典型的に２分以内で起こる回復プロセスの間、動物を視覚的にモニターする。
化合物実施例
概要
他に記載しない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から得て、さらに精製せずに使用した。他に示さない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で表わす。他に示さない限り、全ての反応は、周囲温度にて不活性雰囲気下で実施する。
全ての温度は摂氏度で与え、全ての溶媒和物は最も高い利用可能な純度であり、全ての反応は、必要な場合、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中で無水条件下で実施する。
Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーのために使用した。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル上で実施した。この適用において精製のために使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、予め充填したシリカゲルカラム、２５４ｎｍにてＵＶ波長を有する検出器および種々の溶媒の組合わせを用いて実施した。
分取ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出を用いるＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍまたは質量および可変波長ＵＶ検出の両方を用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムを用いて実施した。種々の逆相カラム、例えばＳｈｉｍａｄｚｕ１５ｕｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８を、精製に使用される条件に応じてカラム支持体を選択して精製に使用した。化合物は、アセトニトリルと水の勾配を用いて溶出する。中性条件は追加の修飾剤を含まずにアセトニトリルと水の勾配を使用し、酸性条件は酸性修飾剤、通常０．０５％〜０．１％ＴＦＡ（アセトニトリルと水の両方に加えた）を使用し、塩基性条件は塩基性修飾剤、通常１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３、０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏまたは０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に加えた）を使用した。
分析ＨＰＬＣは、０．０５または０．１％ＴＦＡ修飾剤（各溶媒に加えた）を含むアセトニトリルと水の勾配で逆相クロマトグラフィーを使用する、可変波長ＵＶ検出を用いるＡｇｉｌｅｎｔシステムを使用して実施した。ＬＣ−ＭＳは、Ａｇｌｉｅｎｔ ６１１０四重極ＬＣ／ＭＳ、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０またはＷａｔｅｒｓを使用して決定した。化合物は、逆相カラム、例えば、低い割合の酸修飾剤（例えば０．０２％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸）を含むアセトニトリルと水の勾配を使用して溶出する、Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄを使用して決定した。
核磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ３ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（δ）で報告、またはＮＭＲ溶媒中に残存するプロトンシグナル（例えば、ＣＤＣｌ３中のＣＨＣｌ３）にキャリブレートする。ＮＭＲのデータについての略語は以下の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、フォックスボロ、マサチューセッツ州、から購入、現在はバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）社が所有）、エムリーオプティマイザー（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社から購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ社、マシューズ、ノースカロライナ州、から購入）マイクロ波加熱器にて行った。
高分子系官能基（酸キレート化剤、塩基キレート化剤、金属キレート化剤等）を含有するカートリッジまたはカラムは、化合物の精密検査（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｗｏｒｋｕｐ）の一部として使用することができる。「アミン」カラムまたはカートリッジは、酸性の反応混合物もしくは生成物を中和または塩基性化するために使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ社より入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．社より入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジが含まれる。
一部の場合において、物質の精製および分析は以下の機器を用いて実施した。
ＬＣ−ＭＳ分析
中間体および実施例のＬＣ／ＭＳは以下の機器および条件を用いて精製した。
液体クロマトグラフ：
システム：ＳＣＬ−１０Ａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒおよび二重ＵＶ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣシステム
オートサンプラー：Ｖａｌｃｏ６ポートインジェクターを備えたＬｅａｐ ＣＴＣ
カラム：Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８ ４０×１ｍｍ）
注入体積：２．０μＬ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ、０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ、０．０１８％ＴＦＡ
勾配：線形
チャネルＡ：ＵＶ２１４ｎｍ
チャネルＢ：ＥＬＳ
ステップ 時間（分） 継続時間（分） 流量（μＬ／分） 溶媒Ａ 溶媒Ｂ
０ ０．００ ０．００ ３００．００ ９５．００ ５．００
１ ０．００ ０．０１ ３００．００ ９５．００ ５．００
２ ０．０１ ３．２０ ３００．００ １０．００ ９０．００
３ ３．２１ １．００ ３００．００ １０．００ ９０．００
４ ４．２１ ０．１０ ３００．００ ９５．００ ５．００
５ ４．３１ ０．４０ ３００．００ ９５．００ ５．００
質量分析計：
機器：ＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０
極性：陽性
獲得モード：プロファイル
分取ＨＰＬＣ
自動化分取ＨＰＬＣ精製は、以下の条件下でＧｉｌｓｏｎ（登録商標）半分取ＨＰＬＣシステムを用いて実施した：
・カラム：７５×３３ｍｍ Ｉ．Ｄ．、Ｓ−５ｕｍ、１２ｎｍ
・流速：３０ｍＬ／分
・注入体積：０．８００ｍＬ
・室温
・溶離液は溶媒ＡおよびＢからなる混合物であった。３種の異なる溶媒の組合せのいずれか１つを使用した：
・ＴＦＡ条件
・溶媒Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸
・ＮＨ４ＯＨ条件
・溶媒Ａ：水中の０．１％ＮＨ４ＯＨ
・溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＮＨ４ＯＨ
・中性条件
・溶媒Ａ：水中の０．１％ＮＨ４ＯＨ
・溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＮＨ４ＯＨ
自動化フラッシュクロマトグラフィー
自動化フラッシュクロマトグラフィー精製を、以下の条件下でＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）パーソナルフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて実施した：
・シリカカートリッジ：
・サイズ、精製される物質の量に応じて４、１２、４０、８０または１２０ｇ
・流速：４〜８５ｍＬ／分の間
・室温
・溶離液は溶媒ＡおよびＢからなる混合物であった：
・溶媒Ａ：ヘキサン
・溶媒Ｂ：酢酸エチル
質量分析自動分取（Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｒｅｐ）ＨＰＬＣ
質量分析自動分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）精製を、以下の条件下でＡｇｉｌｅｎｔ分取ＨＰＬＣ−ＭＳシステムシステムを用いて実施した：
・カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８（２１．２×５０ｍｍ）
・流速：２０ｍＬ／分
・注入体積：９００μＬ
・温度：３０℃
・吸収波長：２３０ｎｍ
・溶離液は溶媒ＡおよびＢからなる混合物であった：
・溶媒Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸
・溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸
単量体および対応する中間体
中間体
中間体１：４，４−ビス（エチルオキシ）−２−ブタノン
Figure 2013517283
 ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５３．８ｇ，３７８．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＨＣ（ＯＥｔ）３（５１．０ｇ，３４４．４ｍｍｏｌ）の冷却（−４０℃）溶液に、１５分間、滴下して加えた。１０分間、−４０℃で攪拌し続けた後、溶液を氷水槽に映し、０℃で２０分間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、アセトン（１０．０ｇ，１７２．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、３０分以上、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６６．７ｇ，５１６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間攪拌し続けたあと、溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を激しく攪拌した混合物に注いだ。有機相を分け、氷冷１ＮＨ２ＳＯ４（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、得られた油を減圧下で蒸留することで精製して（１ｍｍＨｇ，７８−８２℃）、標題化合物（１９．５ｇ，７０．７％）を透明油として得た。これを次の工程で使用した。
中間体２：［３，３−ビス（エチルオキシ）−１−メチルプロピリデン］プロパンジニトリル
Figure 2013517283
 マロノニトリル（２２．７８ｇ，３４４．７１ｍｍｏｌ）を１５分以上少量ずつ酢酸（５．７５ｍＬ，１００．５６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（９．９４ｍＬ，１００．５６ｍｍｏｌ）を含有するＰｈＭｅ（２５０ｍＬ）中の４，４−ビス（エチルオキシ）−２−ブタノン（４６．０３ｇ，２８７．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。攪拌を室温にて一晩続け、得られた暗い赤色溶液を減圧下での蒸留により（１ｍｍＨｇ，１０８℃）直接精製して、粗生成物（４５．３ｇ，７５．７％）を透明油として得た。これを次の工程で使用した。
中間体３：４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2013517283
 化合物［３，３−ビス（エチルオキシ）−１−メチルプロピリデン］プロパンジニトリル（３２．２１ｇ，１５４．６６ｍｍｏｌ）を、反応内容物が３０℃を超えない速度にて、濃縮Ｈ２ＳＯ４（４８．５４ｇ，４９４．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで５０℃まで加熱し、その温度を２時間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、その後Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。生成物を反応混合物から濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（２０．７５ｇ，＞１００％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．４８（ｓ，３Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．３２（ｂｒ，１Ｈ）．
中間体４：４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2013517283
 化合物４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（２．５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに加え、その後５０％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、２０分攪拌し続け、沈殿物を濾過し、乾燥させて、所望生成物（１．８ｇ，６３．１％）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．６０（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１３．０５（ｂｒ，１Ｈ）．
中間体５：メチル４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 化合物４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸（１．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬＭｅＯＨを含有する１００ｍＬ丸底フラスコに加え、その後Ｈ２ＳＯ４（０．６ｍＬ）を滴下して加え、次いで混合物を８０℃にて４時間攪拌した。ＭｅＯＨの溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して所望生成物（１．４ｇ，８０．２％）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．８０（ｂｒ，１Ｈ）．
中間体６：メチル２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 化合物メチル４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（１．４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を８．０ｍＬＰＯＣｌ３を含有する２５ｍＬ丸底フラスコに加え、混合物を３．５時間攪拌し還流させた。ＰＯＣｌ３の試薬を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、水層をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して所望生成物（１．５ｇ，９６．５％）を無色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体７：２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2013517283
 化合物メチル２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（１．３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬＭｅＯＨを含有する５０ｍＬ丸底フラスコに加え、その後２０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、次いで混合物を室温にて１２時間攪拌した。ｐＨ値を４．０に調整し、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏの溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これを直接次の工程で使用した。これを直接次の工程で使用した。
中間体８：１−メチルエチル２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 粗生成物２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸（３．５１ｇ）を、６０ｍＬアセトンを含有する１００ｍＬ丸底フラスコに加え、その後Ｋ２ＣＯ３（８．４８ｇ，６１．３７ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＩ（１０．４３ｇ，６１．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を５６℃で一晩攪拌した。アセトンの溶媒を減圧下で除去し、次いで６０ｍＬＨ２Ｏを加え、水層をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ×３）で除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、所望生成物（３．４ｇ，２工程産物：７７．８％）を無色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９．３，２１．８，７０．３，１２４．３，１３０．８，１４７．６，１４９．６，１６５．５．
中間体９：２−クロロ−３−ヨードピリジン
Figure 2013517283
 Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．３Ｍ，９２．４７ｍＬ，２１２．６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３１．４７ｇ，２２２．８２ｍｍｏｌ）に−２０℃にて滴下して加えた。１時間−２０℃で攪拌後、混合物を−７８℃まで冷却し、次いでテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２−クロロピリジン（２３．００ｇ，２０２．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間−７８℃にて攪拌後、混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のヨード（５３．９８ｇ，２１２．６９ｍｍｏｌ）溶液で処理し、次いで水（２００ｍＬ）を数回に分けて加えた。混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１．０Ｍ塩酸（５０ｍＬ），飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ），ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄した。有機溶媒を除去後、残留物をヘキサンから再結晶化させて、生成物を白色固体（３５．５０ｇ，収率７６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３７（ｍ，１Ｈ）．
中間体１０：２−クロロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2013517283
 ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ（３００ｍＬ）およびｎ−ブチルリチウム（９５．８８ｍＬ，２．３Ｍ，２２０．５１ｍｍｏｌ）中でジイソプロピルアミン（３３．３８ｍＬ，２３５．２１ｍｍｏｌ）を−２０℃にて３０分反応させて調製された溶液）に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨードピリジン（３５．２０ｇ，１４７．０１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて滴下して加えた。混合物を同じ温度にて２時間攪拌し、次いでＣＯ２ガスを２０分導入した。反応物に水（５０ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）を追加してクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶化させて、生成物を黄色固体（３１．６０ｇ，収率７５．８３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体１１：１−メチルエチル２−クロロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボン酸（１５．１７ｇ，５３．５２ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＢｒ（１９．７５ｇ，１６０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２．１９ｇ，１６０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ×４）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮させて、生成物を黄色固体（１６．９０ｇ，収率９７．０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体１２：１−メチルエチル２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（４０．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１６．８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８５ｇ，１３．３６ｍｍｏｌ）、および１−メチルエチル２−クロロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート（２．９ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｈＢ（ＯＨ）２（１．３０ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで溶液を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）上で精製して、生成物（２．０５ｇ，収率８３．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，５Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１．５，７０．３，１２３．４，１２８．３，１２８．９，１２９．０，１２９．５，１３７．０，１４８．１，１４９．９，１５０．６，１６５．４．
中間体１３：１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−クロロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート（３．０ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９１ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｓ２−１（ＱＪ２０８９５１−１２０）（２．０７ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、８０℃にて一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）上で精製して、１．６０ｇのＵＭＳ−１０９−１−１を油として、および、２．４７ｇのＵＭＳ−１０９−１−２を固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．６３（ｍ，６Ｈ），４．５１−４．６６（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５．７，２１．９，２８．７，２８．９，３８．６，４６．９，５０．３，５４．７，７０．６，８０．０，１０６．４，１２０．１，１２２．７，１２８．７，１４８．４，１５３．７，１６８．４．
中間体１４：１−メチルエチル４−ヨード−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−メチルエチル２−クロロ−４−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート（１６．３０ｇ，５０．０７ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジンジヒドロクロリド（１３．７２ｇ，５５．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８４ｇ，１００．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて一晩加熱した。室温まで冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ×４）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去後、残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、３．２ｇの生成物を黄色固体（収率１３．７３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２１．９，４９．１，５３．１，６３．１，７０．２，１０６．１，１２６．０，１２７．３，１２８．４，１２９．３，１３８．０，１４８．２，１５８．３，１６７．８．
中間体１５：１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ピペラジン（３０．２ｇ，３５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０ｍＬ，４０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）を含む５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに加え、溶液を１００℃まで加熱し、１−メチルエチル２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（２０．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を溶液に滴下して加えた。得られた混合物を１００℃にて３０分間攪拌し続け、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。これを、ヘプタンの１％Ｅｔ３Ｎにて２０分以上溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１９．１ｇ，７６．０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．５９分．
中間体１６：１−メチルエチル２−｛４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 酢酸（１８．０７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（８．０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（７５０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモベンズアルデヒド（８３５ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間室温にて攪拌した。次いでＭＰ−シアノホウ化水素（３．３７ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて１２時間攪拌した。ポリマーを濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカートリッジ（４ｇ）上で精製して、３６５ｍｇ所望化合物を得た（収率：２９．０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．８８分．
中間体１７：１−メチルエチル２−｛４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 酢酸（１８．０７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（８．０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（７５０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモベンズアルデヒド（８３５ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間室温にて攪拌した。次いでＭＰ−シアノホウ化水素（３．３７ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて１２時間攪拌した。ポリマーを濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。これを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカートリッジ（４ｇ）上で精製して、６６５ｍｇ所望化合物を得た（収率：５２．８％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．８８分．
中間体１８：１−メチルエチル２−｛４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 酢酸（１８．０７ｍｇ，０．３０）を含むメタノール（８．０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（７５０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモベンズアルデヒド（８３５ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間室温にて攪拌した。次いでＭＰ−シアノホウ化水素（３．３４ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて１２時間攪拌した。ポリマーを濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカートリッジ（４ｇ）上で精製して、６８２ｍｇ所望化合物を得た（収率：５４．２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．９１分．
中間体１９：１−メチルエチル４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ピペラジン（３．５ｇ，１９．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）を含む１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに加え、溶液を１００℃に加熱し、２−クロロ−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート（１．５ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を溶液に滴下して加えた。得られた混合物を１１０℃にて４時間攪拌し続け、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。これを、ヘプタンの１％Ｅｔ３Ｎにて２０分以上溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１．４ｇ，７９．０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．８３分．
中間体２０：１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジン−イル｝−４−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート（９７５ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２８３ｍｇ，２．３２４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬマイクロウェーブバイアル中の１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）に懸濁した。炭酸カリウム（９４４ｍｇ，６．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢｉｏｔａｇｅマイクロウェーブ中で１３０℃にて高設定で２０分加熱した。溶媒を濾過し濃縮して粗生成物を得た。これを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて１０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを溶出するシリカカートリッジ（１２ｇ）上で精製して、８２２．４ｍｇ所望化合物を得た（収率：９０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．１５分．
中間体２１：１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジンｙｌ｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート（８２２．４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．８ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌの溶液に取り込んだ。反応物を室温にて１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、２０分攪拌し、濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、５００ｍｇＳｐｅ−ｅｄＮＨ２−カラムで濾過し、濾過物を濃縮して遊離塩基（６０２ｍｇ，９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．８１分．
中間体２２：１−メチルエチル４−メチル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ピペラジン（１．４１ｇ，１６．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０２ｇ，２３．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）を含む１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに加え、溶液を１２０℃に加熱し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−クロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（１．０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を溶液に滴下して加えた。得られた混合物を１２０℃にて４時間攪拌し続け、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、１％Ｅｔ３Ｎでヘプタンの５％ＡｃＯＥにて２０分以上溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃縮して所望生成物（７２０ｍｇ，５８．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．８７分．
中間体２３：１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
調製物１
Figure 2013517283
 メタノール（１０ｍＬ）中のメチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（４８０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｍエチルアミン（１．３ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（１５．６９ｍｇ，２０ｍｏｌ％）を加え、４時間室温にて攪拌し続けた。シアノホウ化水素ナトリウム（２８７ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌し続けた。メタノールの溶媒を除去し、粗生成物を得た。これを、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いてＡｃＯＥｔの５％ＤＣＭにて２０分以上溶出するシリカカートリッジ（４ｇ）上で精製して、生成物（２１０ｍｇ，４０．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．７３分．
Figure 2013517283
 調製物２
１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２．９４ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２３．５４ｍｌ）中に溶解し、氷槽上で４℃まで冷却し、ＴＨＦ（８．００ｍｌ，１６．００ｍｍｏｌ）中のエチルアミン２Ｍおよび酢酸（０．４５８ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ）を加えた。２０分攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．５４ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。氷槽上で２０分以上攪拌し、次いで２３℃までゆっくりと温め、１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１ＭＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを１ＭＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、茶色油を得た。これを、ジクロロメタンからジクロロメタン中の２ＭＮＨ３を含有する１０％ＭｅＯＨまでとる勾配で８５ｍＬ／分にて３５分以上溶出するシリカカートリッジ（１２０ｇ）上で精製した。所望画分をプールし、濃縮して、標題化合物（２．７４ｇ，６．９１ｍｍｏｌ，８６％収率）を黄色油として得た。Ｌｃｍｓ ｒｔ０．７０［Ｍ＋Ｈ］＝３９７．１．２３℃にてかつＮａＣＮＢＨ３を還元剤とした反応から得られた検出可能な二量体は存在しなかった。
中間体２４：イソプロピル２−クロロニコチネート
Figure 2013517283
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（４０ｇ，２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（９６．７ｇ，７６２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下して加え、その後ＤＭＦ（１ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温にて２時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、これをイソプロパノール（３０．５ｇ，５０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０６ｍＬ，７６２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌し、次いで氷水，ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）に注いだ。合わせた有機層をブラインで洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これを、石油エーテルの１０％酢酸エチルにより溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２００−３００ｕｍ，５００ｇ）により精製した。所望画分を濃縮して、標題化合物４５ｇ（収率：８９％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ／ｚ＝２００．１（Ｍ＋Ｈ），Ｒｅｔ．時間：１．４２分．
中間体２５：（Ｒ）−イソプロピル２−［３−（ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ニコチネート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピル２−クロロニコチネートの溶液（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン（５５８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｅｔ３Ｎ（５００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ｎ−ヘキサンの１０％〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２００−３００ｕｍ，５０ｇ）により精製して、標題化合物７９０ｍｇ（収率：９１％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ／ｚ＝３５０．２（Ｍ＋Ｈ），Ｒｅｔ．時間：１．４８分．
中間体２６：（Ｒ）−イソプロピル２−｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝ニコチネート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−イソプロピル２−［３−（ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ニコチネート（７９０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１８０ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）に加えた。２０分攪拌後、ブロモエタン（７４１ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下して加えた。得られた混合物を室温にて５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。これを、ｎ−ヘキサンの１０％〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２００−３００ｕｍ，８０ｇ）により精製して、標題化合物６６０ｍｇ（収率：７７％）を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ／ｚ＝３７８．０（Ｍ＋Ｈ），Ｒｅｔ．時間：１．８９分．
中間体２７：１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソプロピル２−クロロニコチネート（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．８６６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱し還流させた。溶媒を除去した。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（３．５ｇ，１００％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７５分（ｒｅｔ時間）
中間体２８：１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１．１ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ジクロロメタンで２回抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（７７２ｍｇ，９８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３７分（保持時間）
中間体２９：１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％，１３８ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて５分攪拌した。ＣＨ３Ｉ（４０７ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し続けた。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物（１ｇ，９６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８３分（保持時間）
中間体３０：１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（６７０ｍｇ，９２％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４２分（保持時間）
中間体３１：１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に室温にてＮａＨ（６０％，１３８ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（４４７ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を５分後に加えた。反応混合物を２時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物（１ｇ，９３％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８８分（保持時間）
中間体３２：１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。それをジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（７２０ｍｇ，９８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４８分（保持時間）
中間体３３：（３−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｇ（２．５ｇ，１０４．１７ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン下でヨード（一滴）を加えた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｈＢｒ（１６．３６ｇ，１０４．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、静かに沸騰させ続けた。追加完了後、灰色混合物を１時間攪拌し、還流させた。上述の溶液をアルゴン下で３−ブロモベンズアルデヒド（１９．２７ｇ，１０４．１７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加え、得られた混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（２００−３００ｕｍシリカゲル，１００ｇ，ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出）を介して精製して、所望生成物（２３．５ｇ，８６％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２４６．９（Ｍ−１８＋Ｈ）＋，１．５５分（保持時間）
中間体３４：（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール
Figure 2013517283
 （３−ブロモフェニル）（フェニル）メタノールの一般手順に従って、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｇ（０．２５ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｈＢｒ（１．６４ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（１９．２７ｇ，１０４．１７ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（２．５ｇ，９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２４４．９（Ｍ−１８＋Ｈ）＋，１．５９分（保持時間）
中間体３５：（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニル−２−プロペン−１−オン
Figure 2013517283
 アセトフェノン（３．２５ｇ，２７ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で室温にて攪拌した。水（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．５１ｇ，２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、固体を濾過して回収し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させて、標題生成物（７．５ｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７３分（保持時間）．
中間体３６：１−ブロモ−３−（フェニルメチル）ベンゼン
Figure 2013517283
 ジエチルエーテル中の（３−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール（１０ｇ，３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温にて２４時間攪拌した。１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物をでＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、所望生成物（９．４ｇ，１００％）を黄色油として得た。
中間体３７：１−ブロモ−４−（フェニルメチル）ベンゼン
Figure 2013517283
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール（２．５ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．６ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｅｔ３ＳｉＨ（３．３ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させて、標題化合物（２．３５ｇ，１００％）を黄色油として得た。
中間体３８：１−ブロモ−４−（３−フェニルプロピル）ベンゼン
Figure 2013517283
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルプロパン−２−エン−１−オン（７．５ｇ，２６．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（５ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を５０℃にて１６時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を、ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、標題化合物（６．９６ｇ，９７％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，４Ｈ，１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
中間体３９：３−（フェニルメチル）ベンズアルデヒド
Figure 2013517283
 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−３−ブロモベンゼン（２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で−７８℃にてｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ，３．５ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を−７８℃にて３０分攪拌した。ＤＭＦ（８４９ｍｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温まで温めた。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮して、所望生成物（１．５８ｇ，９９％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．２１（ｍ，９Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
中間体４０：４−（フェニルメチル）ベンズアルデヒド
Figure 2013517283
 ３−（フェニルメチル）ベンズアルデヒドの一般手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ブロモベンゼン（２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ，３．５ｍＬ，８．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８４９ｍｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を、標題化合物（１．５９ｇ，１００％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．２０（ｍ，９Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．
中間体４１：４−（３−フェニルプロピル）ベンズアルデヒド
Figure 2013517283
 ３−（フェニルメチル）ベンズアルデヒドの一般手順に従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（３−フェニルプロピル）ベンゼン（２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ，３．０ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７３８ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（１．５５ｇ，１００％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２０（ｍ，７Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）．
中間体４２：３−（フェニルチオ）ベンズアルデヒド
Figure 2013517283
 Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１６．５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７５ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）および３−ヨードベンズアルデヒド（４００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をスクリューキャップテストチューブに加えた。チューブを真空にし、アルゴン（３サイクル）で裏込した。２−プロパノール（２ｍＬ），エチレングリコール（３．４４ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）およびチオフェノール（１９０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して室温にて加えた。得られた混合物を８０℃にて２０時間加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物（３０２ｍｇ，８２％）を黄色油として得た。
中間体４３：３−ブロモフェニルフェニルメチル硫化物
Figure 2013517283
 アセトン（２０ｍＬ）中の３−ブロモベンゼンチオール（２ｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．２ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ）を加え、その後ＢｎＢｒ（１．８８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、還流させた。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して粗生成物（２．９６ｇ，１００％）を黄色油として得た。これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２１（ｍ，８Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ）．
中間体４４：３−［（フェニルメチル）チオ］ベンズアルデヒド
Figure 2013517283
 ３−（フェニルメチル）ベンズアルデヒドの一般手順に従って、ＴＨＦ中のベンジル（３−ブロモフェニル）スルファン（１ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１．６ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４２７ｍｇ，５．８ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（８１７ｍｇ，１００％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．２２（ｍ，９Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ）．
中間体４５：１−メチルエチル２−｛４−［（４−メルカプトフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌し、濾過した。濾過物を濃縮乾固させて、遊離アミンを得た。上述の残留物をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解し、４−メルカプトベンズアルデヒド（１１６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２滴）を加えた。混合物を室温にて２０分攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を少量加え、得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ水溶液）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２００−３００ｕｍ，１０ｇ，ヘキサンの２５％ＥｔＯＡｃで溶出）を介して精製して、標題化合物（２１５ｍｇ，８３％）を紫色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０８５分（保持時間）．
中間体４６：１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］カルバメート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のイソ酪酸（５００ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて固体Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１２ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間加えた。反応混合物を５０℃にて３０分攪拌した。（３Ｒ）−（＋）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１０５７ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を少量加え、得られた溶液を５０℃にて１時間攪拌した。溶媒を真空内で蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ナトリウムカルボネート（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１．４５ｇ，９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２５分（保持時間）．
中間体４７：１，１−ジメチルエチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］カルバメート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］カルバメート（７００ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウム水素化物（１６４ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５分後、ブロモエタン（０．３０６ｍＬ，４．１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で蒸発させて、標題化合物（７７０ｍｇ，８１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４１分（保持時間）
中間体４８：（３Ｒ）−Ｎ−エチル−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジンアミンヒドロクロリド
Figure 2013517283
 メタノール（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］カルバメート（７７０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて塩化アセチル（１．９２５ｍＬ，２７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で室温にて３０分間攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させて、標題化合物（５９８ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，０．３４分（保持時間）．
中間体４９：１，１−ジメチルエチル４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイソプロピル２−クロロニコチネート（２０ｇ，０．１ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８．６ｇ，０．１ｍｏｌ）の溶液を加熱し還流させた。次いで、トリエチルアミン（１２ｇ，０．１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、１：１５比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムによるカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１０ｇ，２９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８０分（保持時間）．
中間体５０：１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
（調製物１）
Figure 2013517283
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物に飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（７．１３ｇ，１００％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，０．８９分（保持時間）．
（調製物２）
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（８００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に懸濁し、１ＮＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）とともに振り、固体を溶解した。ＥｔＯＡｃを１ＮＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で再度洗浄し、次いで水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮して、１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート遊離塩基を透明油として得た。
中間体５１：１−メチルエチル２−［４−（｛４−［ビス（エチルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（１．５ｇ，６ｍｍｏｌ）および４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（１．２４８ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて１０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（３．８３１ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、１：３０から１：２比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムにより精製して、標題化合物（１．３ｇ，４９％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９３分（保持時間）．
中間体５２：１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
（調製物１）
Figure 2013517283
 アセトン（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［ビス（エチルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（８００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ）の溶液を、８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（６４１ｍｇ，９６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７３分（保持時間）．
（調製物２）
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（４．９９ｇ，２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８．００ｍｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３．９８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．３２ｇ，２４ｍｍｏｌ）を合わせ、５０℃まで５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、１ＭＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で逆抽出し、合わせた抽出物を水（７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して茶色油とした。粗生成物を、８５ｍＬ／分にて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配で３５分以上溶出する、シリカカートリッジ（１２０ｇ）上で精製した。所望画分をプールし、濃縮して、標題化合物を透明黄色油として得た。これを、２３℃にて静置して固体化した（３．５１ｇ，９．５５ｍｍｏｌ，４７．８％収率）。Ｌｃｍｓ ｒｔ０．７８［Ｍ＋Ｈ］＝３６８．３．
（調製物３）
Figure 2013517283
 アセトン（２０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３．５９ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２．５８ｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９７ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで３時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物を０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムによって精製して、標題化合物（３．５３ｇ，６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ），１．１０分（保持時間）．
中間体５３：３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のイソフタル酸アルデヒド（１０ｇ，７４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にてＮａＢＨ４（１ｇ，２６．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を０℃にて１０分攪拌した。１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題生成物（１０ｇ，９９％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０１分（保持時間）．
中間体５４：１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイソプロピル２−クロロニコチネート（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（４．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱し還流させた。Ｅｔ３Ｎ（２．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、それを一晩攪拌した。溶媒を除去した。残留物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（６ｇ，８６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２６分（保持時間）．
中間体５５：１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（６ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，１．６５ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分攪拌した。反応混合物にヨードエタン（５．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（６．４ｇ，９８．７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４３分（保持時間）．
中間体５６：１−メチルエチル２−｛４−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（８００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンズアルデヒド（０．４８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分攪拌した。ＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯ２）３（１．２ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望生成物（１．２５ｇ，粗生成物）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．８４分（保持時間）
中間体５７：１−メチルエチル２−｛４−［（３−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１．２５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて水（２０ｍＬ）中のＮａＨＳ（１．８ｇ，３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を７５℃にて一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望生成物（１．２ｇ，１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０３分（保持時間）．
中間体５８：１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（３−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（５９０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）および安息香酸（２０３ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３１７ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２２４ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望生成物（７００ｍｇ，９２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７７分（保持時間）．
中間体５９：１−メチルエチル２−｛４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（８００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンズアルデヒド（０．４８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯ２）３（１．２ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗所望生成物（１．１７ｇ）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．１３分（保持時間）．
中間体６０：１−メチルエチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 手順は、１−メチルエチル２−｛４−［（３−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートに類似する。１−メチルエチル２−｛４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１．１７ｇ，３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳ（１．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（１．２ｇ，１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．６１分（保持時間）．
中間体６１：１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 手順は１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートに類似する。１−メチルエチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（７３０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、安息香酸（２５１．５ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７８ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（８００ｍｇ，８５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７６分（保持時間）．
中間体６２：３−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸
Figure 2013517283
 手順は１−メチルエチル２−｛４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートに類似する。１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、３−ホルミル安息香酸（３０１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯ２）３（５５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（７００ｍｇ，９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３０分（保持時間）．
中間体６３：４−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸
Figure 2013517283
 手順は１−メチルエチル２−｛４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートに類似する。１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４−ホルミル安息香酸（３０１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯ２）３（５５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（７００ｍｇ，９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３０分（保持時間）．
中間体６４：３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013517283
 アセトン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４４．２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（４４６．９４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流させ、濾過し、蒸発させて、所望生成物（５６０ｍｇ，１００％）を透明油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５９分（保持時間）．
中間体６５：１−メチルエチル２−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピロリジニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイソプロピル２−ヒドロキシニコチネート（８．２５ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で−５℃にて、トリフェニルホスフィン（１７．９１ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．７５ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１３．２８ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）を、次いで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１００％石油エーテルから石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、所望化合物（９．３６ｇ，５６．４％）を透明油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７２分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８−１．３０（ｄ，６Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）１．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ，２Ｈ）３．５０−３．５２（ｍ，２Ｈ）５．１０−５．１３（ｍ，１Ｈ）５．３７−５．３９（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ）８．０７−８．０９（ｍ，１Ｈ）８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ）．
中間体６６：１−メチルエチル２−｛［（（２Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピロリジニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイソプロピル２−ヒドロキシニコチネート（８．２５ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で−５℃にて、トリフェニルホスフィン（１７．９１ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１３．７５ｇ，６８．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１３．２８ｍＬ，６８．３ｍｍｏｌ）を、次いで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１００％石油エーテルから石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物（８．５８ｇ，３４．６％）を赤色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９０分（保持時間）．
中間体６７：メチル２−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（１０ｇ，０．０６ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１９．３３ｇ，０．１５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温にて４５分攪拌した。溶媒を真空内で除去し、２−クロロニコチノイルクロリドを黄色固体として得た。２−クロロニコチノイルクロリドを、次いでメタノール（３０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１０ｇ，９２％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３６分（保持時間）．
中間体６８：（２−クロロ−３−ピリジニル）メタノール
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル２−クロロニコチネート（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水／氷槽中でＬｉＡｌＨ４（１．１０９ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、３０分攪拌した。次いで反応混合物にＮａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏ（４．７ｇ）を加えた。固体を濾過を介して除去した。濾過物を濃縮して、標題化合物（２．０８ｇ，１００％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ）＋，０．８７分（保持時間）．
中間体６９：２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジン塩化カルボニル
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシニコチン酸（５０ｇ，０．３６ｍｏｌ）および塩化オキサリル（５４．７ｇ，０．４３ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物（５６．６ｇ，１００％）を黄色固体として得た。
中間体７０：１−メチルエチル２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 プロパン−２−オル（１８０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（３０ｍＬ）の溶液に、２−ヒドロキシニコチノイルクロリド（５６．７ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を除去した。水を残留物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（６５ｇ，１００％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０２分（保持時間）．
中間体７１：１，１−ジメチルエチルエチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルバメート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２１０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応混合物にＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）を加え、更に３０分攪拌した。反応混合物を濾過した。濾過物を濃縮して、標題化合物（１．７ｇ，１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋，０．９９分（保持時間）．
中間体７２：（２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチルベンゾアート
Figure 2013517283
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の安息香酸（７３２ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液にオキサリルジクロリド（９１４ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温にて３０分攪拌した。溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解し、１，１−ジメチルエチルエチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルバメート（９６３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ）を加えた。それを室温にて更に２時間攪拌した。反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを、１：１０比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、標題化合物（３６０ｍｇ，２８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４５分（保持時間）．
中間体７３：｛２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝メチルベンゾアート
Figure 2013517283
 ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチルベンゾアート（９１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。それを室温にて２時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物に飽和Ｎａ２ＣＯ３を加え、Ｐｈ≧７に調整し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（６９６ｍｇ，１００％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋，０．９３分（保持時間）．
中間体７４：（２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタン酸
Figure 2013517283
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチルエチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルバメート（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタン酸（１８０．７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５９２．１ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４１８．５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、８：１比率の酢酸エチル中の石油エーテルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望生成物（３４２．８ｍｇ，５２．４％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２９分（保持時間）．
中間体７５：（２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタン酸
Figure 2013517283
 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３，３−ジメチルブタン酸（４６４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液にオキサリルジクロリド（６０９ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温にて３０分間攪拌した。溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、１，１−ジメチルエチルエチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルバメート（６４２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）を加えた。それを室温にて更に２時間攪拌した。反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、濾過した。濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを、１：８比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムにより精製することで、標題化合物（５６０ｍｇ，６７％）を透明油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋，１．５０分（保持時間）．
中間体７６：｛２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝メチル３，３−ジメチルブタン酸
Figure 2013517283
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタン酸（５６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。それを室温にて２時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物に飽和Ｎａ２ＣＯ３を加え、Ｐｈ≧７に調整し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（４２６ｍｇ，１００％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．１６分（保持時間）．
中間体７７：１−メチルエチル２−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）（９．６ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷槽下でＴＦＡ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望化合物（５．５ｇ，７９．１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４７分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８４−２．１３（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ）．
中間体７８：１−メチルエチル２−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）（８．５８ｇ，２６３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷槽下でＴＦＡ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望化合物（６．０ｇ，９６％）を茶色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４６分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１９（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３８（ｍ，１Ｈ）．
中間体７９１−メチルエチル２−｛４−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３８６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）遊離塩基、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）を２０ｍＬバイアル中で合わせ、一緒に５分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシホウ化水素（９８４ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間２３℃にて攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物を黄色油として得た。５４９ｍｇ（８７％）。Ｌｃｍｓ ｒｔ＝０．６６［Ｍ＋Ｈ］＝３５６．２．ＬＣＭＳ８７％により精製した。
中間体８０：１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 メタノール（１００ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１７ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５６．３ｍＬ，２２５ｍｍｏｌ）中の４．０ＭＨＣｌを加えた。反応混合物を２５℃にて１．５時間攪拌した。次いで全ての溶媒を蒸発させ、１６時間、真空ポンプ下で蒸発させて、標題化合物１７ｇを得た。それを中間体として更なる精製をすることなく保管した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋，０．６７分（保持時間）．
中間体８１：［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エチルアミン
調製物１
Figure 2013517283
 １，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２９．１ｍｌ）中に２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（２．３７８ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）を溶解し、氷槽中で４℃まで冷却した。ＴＨＦ（３０．０ｍｌ，６０．０ｍｍｏｌ）中２Ｍエチルアミンを加え、溶液を４℃にて１５分間攪拌し、次いで酢酸（０．８５９ｍｌ，１５．００ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（３．１８ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで２３℃まで温め、１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１ＭＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、相を分け、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出し、合わせたＥｔＯＡｃをそれぞれ５０ｍＬの水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２．７７のオレンジ色残留物を得た。粗生成物を、ジクロロメタンから酢酸エチルまでの勾配で６０ｍＬ／分にて３０分以上溶出する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（８０ｇ）上で精製した。所望画分をプールし、濃縮して、［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エチルアミン（５８６ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ，２０．８２％収率）を透明の明るい黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．３２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２），０．９９−１．１４（ｍ，３Ｈ）．
調製物２：中間体：［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エチルアミン
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ，１８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４７．３ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）中の２Ｍエチルアミンを加え、その後酢酸（１．０８３ｍＬ，１８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４５分間攪拌した。ナトリウムシアノホウ化水素（４．１６ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）を、次いで加え、反応物を室温にて１８時間攪拌した。その後、反応物を５ｍｌ水でクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（２Ｘ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮した。残留物を、１０−５０％のＤＣＭ（１０％ボトルの２ＮＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出する、シリカカラムにより精製することで標題化合物（１．７３ｇ，４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ），０．４６分（保持時間）．
中間体８２２−ブロモ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン
Figure 2013517283
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（９．２１ｍｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４．０１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）（６−ブロモ−３−ピリジニル）メタノール（５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）中のトリエチルアミン（５．５６ｍｌ，３９．９ｍｍｏｌ）を、２３℃にて１６時間攪拌し、次いでより多くのＴＢＤＭＳＣｌ（８．０２ｇ，５３．２ｍｍｏｌ），およびより多くのトリエチルアミン（７．４１ｍｌ，５３．２ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４），窒素流下で５０℃にて濃縮し、次いで高圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の５％ＥｔＯＡｃまでの勾配で溶出する、シリカカートリッジ（８０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製することで、５．６９１５ｇ（７０．８％）の標題化合物を得た。（ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０２／３０４（Ｍ＋Ｈ）＋１．４２（保持時間）．
中間体８３：５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジンカルボアルデヒド
Figure 2013517283
 乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン（４．５４０７ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下でヘキサン（６．６１ｍｌ，１６．５２ｍｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉ２．５Ｍを−７８℃にてゆっくり加えた。４０分後−７８℃にて、乾燥ＤＭＦ（１．２７９ｍｌ，１６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで２３℃まで温めた。溶媒を真空内で除去し、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、窒素流下で５０℃にて濃縮した。粗生成物を、１０％から２０％までのヘキサン中のＥｔＯＡｃで、シリカカートリッジ（８０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製した。所望画分を減圧下で濃縮し、高圧下で乾燥させて、２．８ｇ（７０．５％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋１．１６（保持時間）．
中間体８４：１−メチルエチル２−（４−｛［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（２８．３ｍｌ）中のナトリウムトリアセトキシホウ化水素（５．４１ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）、５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジンカルボアルデヒド（２．８３ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）および１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（２．１２ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）を、１２時間２３℃にて攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を１ＭＮａＯＨ水溶液、水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４．８６８ｇ（１０３％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋１．１４（保持時間）．
中間体８５：１−メチルエチル２−（４−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（４−｛［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（２．８４３７ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．９５５ｍｌ，５．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２３℃にて５時間攪拌し、窒素流下で５０℃にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、窒素流下で５０℃にて濃縮することで、１．４１ｇ（６４％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．７３（保持時間）．
中間体８６：１−メチルエチル２−（４−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（１９４．４ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２（４５．６ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を、２３℃にて１６時間攪拌した。より多くの活性化ＭｎＯ２（９１．２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６日間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、窒素流下で５０℃にて濃縮して、１４１ｍｇ（７３％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋０．７８（保持時間）．
中間体８７：Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−｛［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］メチル｝エタンアミン
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（４３７６μｌ）中の５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジンカルボアルデヒド（２２０ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エタンアミン（３２８ｍｇ，１．７５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（５５６ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌバイアル中で合わせた。混合物を３６時間攪拌した。反応混合物を窒素流下で５０℃にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＯＨ１Ｎ次いで水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、窒素流下で５０℃にて濃縮した。粗生成物をジクロロメタンからジクロロメタン中の５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカカートリッジ（４０ｇ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。所望画分を減圧下で濃縮し、高圧下で乾燥させて、２１３ｍｇ（５８％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋０．７８（保持時間）．
中間体８８：（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メタノール
Figure 2013517283
 Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−｛［５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジニル］メチル｝エタンアミン（２１３ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（８２μｌ，０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２３℃にて１６時間攪拌した。反応物を窒素流下で５０℃にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、窒素流下で５０℃にて濃縮して、１７１．４ｍｇ（１１０％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋０．６５（保持時間）．
中間体８９：６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジンカルボアルデヒド
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（２．８ｍＬ）中の（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メタノール（１７１．４ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２（２９０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を２３℃にて７時間攪拌した。さらに６当量の活性化ＭｎＯ２（２９０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃にて２４時間攪拌した。セライトで濾過し、窒素流下で５０℃にて濃縮し、１０８ｍｇ（６３％）の標題化合物を得た。不純混合物の範囲内でＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．５７（保持時間）。この粗生成物を次の反応を用いた。
中間体９０：中間体エステル１１−メチルエチル２−ホルミルベンゾアート
Figure 2013517283
 ２−ホルミル安息香酸（１ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１．４５８ｍｌ，１９．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中に溶解し、３滴のＤＭＦを加え、混合物を攪拌し、１時間還流させた。揮発性物質を真空内で除去し、残留物をピリジン（０．５４ｍｌ，６．６６ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２．０５３ｍｌ，２６．６ｍｍｏｌ）と合わせ、１時間加熱し還流させた。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗中で振り、ＥｔＯＡｃを分け、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の５％メタノールの勾配で４０ｍＬ／分にて６０分以上溶出する、シリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製して得た（１．２８ｇ，１００％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．９４（保持時間）．
中間体９１：２１−メチルエチル３−ホルミルベンゾアート
Figure 2013517283
 ３−ホルミル安息香酸（０．５ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（０．７２９ｍｌ，９．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中に溶解し、３滴のＤＭＦを加え、攪拌し、１時間還流させた。揮発性物質を真空内で除去し、残留物をピリジン（０．２７ｍｌ，３．３３ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（１．０６ｍｌ，１３．３ｍｍｏｌ）で合わせ、２４時間加熱し還流させた。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗中で振り、ＥｔＯＡｃを分け、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の５％メタノールまでの勾配で４０ｍＬ／分にて６０分以上溶出する、シリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製して得た（７４．６ｍｇ，１２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．９４（保持時間）．
中間体９２：３１−メチルエチル４−ホルミルベンゾアート
Figure 2013517283
 ４−ホルミル安息香酸（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、３滴のＤＭＦを加え、攪拌し、１時間ジクロロメタンを加熱し還流させた。揮発性物質を真空内で除去し、残留物をピリジン（０．８１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（９．６ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）と合わせ、２４時間加熱し還流させた。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗中で振り、ＥｔＯＡｃを分け、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の５％メタノールまでの勾配で４０ｍＬ／分にて６０分以上溶出する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製して、標題化合物（０．３６ｇ，１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．９４（保持時間）．
中間体９３：１−メチルエチル４−ホルミルベンゾアート
Figure 2013517283
 ４−ホルミル安息香酸（１．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、３滴のＤＭＦを加え、攪拌し、１時間ジクロロメタンを加熱し還流させた。揮発性物質を真空内で除去し、残留物をピリジン（０．８１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（９．６ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）と合わせ、２４時間加熱し還流させた。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗中で振り、ＥｔＯＡｃを分け、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の５％メタノールまでの勾配で４０ｍＬ／分にて６０分以上溶出する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製することで、標題化合物（０．３６ｇ，１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．９４（保持時間）．
中間体９４：２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013517283
 ２−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｇ，５．４６ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（２．７３ｍｌ，５．４６ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミン、およびトリエチルアミン（０．７６ｍｌ，５．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２２ｍＬ）中に４℃にて溶解した。得られた溶液を２３℃まで温め、２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンから５０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンまでの勾配で４０ｍＬ／分にて４０分以上溶出する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。所望画分を真空内で濃縮して、標題化合物（５３１．８ｍｇ，４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．６１（保持時間）．
中間体９５：３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013517283
 ３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．４８ｍｌ，４．９６ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミン、ＤＣＭ（２２ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．６９１ｍｌ，４．９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．１ｍＬ）中に４℃にて溶解した。得られた溶液を２３℃まで温め、２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液，Ｈ２Ｏ，および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンから５０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンまでの勾配で４０ｍＬ／分にて４０分以上溶出する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。所望画分を真空内で濃縮して、標題化合物（８６４ｍｇ，８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋０．７９（保持時間）．
中間体９６：４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013517283
 ４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ，４．９６ｍｍｏｌ），ＴＨＦ（４．９６ｍｌ，９．９２ｍｍｏｌ）中のジメチルアミン、ＤＣＭ（１８．４６ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．３８３ｍｌ，９．９２ｍｍｏｌ）を４℃にて溶解した。得られた溶液を２３℃まで温め、２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で濃縮した。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンから５０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンまでの勾配で４０ｍＬ／分にて４０分以上溶出する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いたシリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。所望画分を真空内で濃縮して、標題化合物（８８５ｍｇ，９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋０．７９（保持時間）．
中間体９７：２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013517283
 ＤＣＭ（８．１ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈを、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４２４．６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下で滴下して加えた。反応物を４℃まで温め、２時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌し、次いでジエチルエーテル（６ｍＬ）中の２ＭＨＣｌおよびジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、混合物を２３℃にて１時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分け、有機相を濃縮して、標題化合物（１１２．３ｍｇ，２６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．６６（保持時間）（７０％純度）．
中間体９８：３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013517283
 ＤＣＭ（２０．８７ｍｌ，２０．８７ｍｍｏｌ）中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８７７．６ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下で滴下して加えた。反応物を４℃まで温め、２時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌し、次いでジエチルエーテル（６ｍＬ）中の２ＭＨＣｌおよびジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、混合物を２３℃にて１時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分け、有機相を濃縮して、標題化合物（９２８．２ｍｇ，７２．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．６５（保持時間）（７７％純度）．
中間体９９：４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Figure 2013517283
 ＤＣＭ（１６．８ｍｌ，１６．８０ｍｍｏｌ）中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈを、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（８８５ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下で滴下して加えた。反応物を４℃まで温め、２時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、１０分攪拌し、次いでジエチルエーテル（６ｍＬ）中の２ＭＨＣｌおよびジクロロメタン（６ｍＬ）を加え、混合物を２３℃いて１時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分け、有機相を濃縮して、標題化合物（８０４ｍｇ，５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．７４（保持時間）（７７％純度）．
中間体１００：２，５−ビス（ブロモメチル）ピラジン
Figure 2013517283
 乾燥カルボンテトラクロリド（２００ｍＬ）中の２，５−ジメチルピラジン（２．５０ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８．２３ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペロクサイド（０．５６０ｇ，２．３１２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃にて７３時間加熱した。反応物を冷却し、濾過した。濾過物を濃縮し、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムにより精製して、標題化合物（１．２１ｇ，１９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ），０．６７分（保持時間）．
中間体１０１：１，１−ジメチルエチル３，５−ビス（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013517283
 ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３．２４ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６．１７ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペロクサイド（１．１２０ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を加え、７５℃にて３時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０−７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物（０．３３９ｇ，５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ），１．１２分（保持時間）．
中間体１０２：１，１−ジメチルエチル３，５−ビス｛［［（３Ｒ）−１−（３−｛［（３，３−ジメチルブタノイル）オキシ］メチル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］（エチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
Figure 2013517283
 アセトニトリル（７ｍＬ）および水（０．２４０ｍＬ）中の｛２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝メチル３，３−ジメチルブタン酸（０．２３７ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル３，５−ビス（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１０７ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．１００ｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸カリウム（０．１２５ｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて２１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（２Ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムにより精製して、標題化合物（０．１３８ｇ，２７％）．を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝８３２（Ｍ＋Ｈ），１．０２分（保持時間）．
中間体１０３：１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（８４ｍｌ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（３．４３ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（９．３３ｍｌ，１８．６７ｍｍｏｌ）中の２Ｍエチルアミンおよび酢酸（０．１０７ｍｌ，１．８６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。その後、ナトリウムシアノホウ化水素（２．０５３ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２２時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は反応が未完了であったことを示したので、追加のナトリウムシアノホウ化水素（０．１４７ｇ，２．３３４ｍｍｏｌ）を加え、２２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中の溶解し、水（２Ｘ），ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１０−５０％のＤＣＭ（１０％ボトルの２ＮＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出する、シリカカラムにより精製することで、標題化合物（１．２２ｇ，３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ），０．４４分（保持時間）．
中間体１０４：１，１−ジメチルエチル６−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）および６−ホルミル−２−Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−ジヒドロイソキノリン（０．１３１ｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７μＬ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。ナトリウムシアノホウ化水素（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を次いで加え、２２時間攪拌した。追加のナトリウムシアノホウ化水素（６．３０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、５−５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物（０．１２９ｇ，６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ），０．９９分（保持時間）．
中間体１０５：１−メチルエチル２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート−７ヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １，１−ジメチルエチル６−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（０．１２９ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（５．００ｍｌ，２０．００ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌの溶解し、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮して、標題化合物（０．１６５ｇ，９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ），０．４８分（保持時間）．
中間体１０６：１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４−ホルミルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート−２ＨＣｌ（０．５００ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、１ＮＮａＯＨで抽出して、遊離塩基形態の分子を生成した。水層を２ＸＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．３２５ｇの化合物を遊離塩基油として得た。アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．３２５ｇ，１．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．２１０ｇ，１．０５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４８６ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで６時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物（０．３７９ｇ，６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ），０．７３分（保持時間）．
中間体１０７：１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（８．５７ｍｌ）中の１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４−ホルミルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．３７９ｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．９５８ｍｌ，１．９１７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５５ｍｌ，０．９５８ｍｍｏｌ）中の２Ｍエチルアミンを加え、室温にて１時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（０．１８１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応物を１ｍｌ水でクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で水溶液を抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、標題化合物（０．１５８ｇ，３８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ），０．６０分（保持時間）．
中間体１０８：１−（３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−ピロリジンオン
Figure 2013517283
 １，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．０４３ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジンオン（０．０４６ｍＬ，０．３２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２３ｍＬ，０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、その後トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０８６ｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、１ＮＮａＯＨで洗浄した。層を疎水性相分離カラム上で分け、水層をＤＣＭで抽出した。層を上述のように分け、有機層を濃縮して、標題化合物（６０ｍｇ，７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ），０．５９分（保持時間）。これを更なる精製をすることなく使用した。
中間体１０９：（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メタノール
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１．３６ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中に溶解し、氷槽内で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（０．１０５ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで室温にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示したので、反応物を氷槽内で冷却し、０．５５ｍｌ（０．２２ｍｌ／ｍｍｏｌ）の飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を２０ｍｌＴＨＦとともに加え、３０分間室温にて攪拌した。その後、白色固体を濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムにより精製して、標題化合物（１．０２ｇ，８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ），０．５５分（保持時間）．
中間体１１０：２−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（７ｍＬ）中の２−メチル−３−ヒドロキシメチルピリジン（０．３００ｇ，２．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（０．８４７ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中のＴＬＣ分析は、少量の出発物質アルコールの存在を示した。追加の二酸化マンガン（０．２００ｇ，２．３０１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。反応物をひとかけらのセライトを介して濾過し、過剰ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、高圧で膨張させた。精製を行わなかった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ２．８０（ｓ，３Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６５，４．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）．
中間体１１１：１−メチルエチル２−｛４−［（２−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．０７０ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（０．０６６ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中のＴＬＣ分析は、反応は主に出発物質であったことを示した。追加の７時間後にも変化は観察されなかった。二酸化マンガン（０．０６６ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。ＴＬＣはなんの進捗も示さなかった。溶媒を除去し、反応物をクロロホルム（３．００ｍｌ）中の溶解し、反応物を５０℃まで２時間加熱し、室温にて２日間加熱した。ＴＬＣは、標題化合物が主な構成要素であったことを示した。反応物をひとかけらのセライトを介して濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、０−５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する、シリカカラムにより精製することで、標題化合物（３０ｍｇ，４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ），０．７１分（保持時間）．
中間体１１２：エチル（２Ｅ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−プロパノエート
Figure 2013517283
 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中のナトリウム水素化物（０．７１７ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート（６．３６ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下して加え、０℃にて２０分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ，１８．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて滴下して加えた。次いで反応物を５０℃にて１時間加熱した。その後、それを冷却し、２０ｍｌの飽和塩化アンモニウムでクエンチした。層を分け、水層を２Ｘジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ），１．１８分（保持時間）．標題化合物を、３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−プロパノールの調製物の粗生成物として保管した。
中間体１１３：３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−プロパノール
Figure 2013517283
 水素リチウムアンモニウム（２．１５４ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−プロパノエート（４．３３ｇ，１８．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランを、滴下漏斗を用いて懸濁液に滴下して加え、室温にて４時間攪拌した。次いで反応物を氷槽内で冷却し、１２ｍｌ（０．２２ｍｌ／ｍｍｏｌのＬＡＨ）飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチした。全Ｎａ２ＳＯ４を加えた後に溶液を黄色に変化させ、白色固体を粉砕した。固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残留物を、０−１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物を得た（２つの反応について１．１６ｇ，３２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ），０．８４分（保持時間）．
中間体１１４：３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパナール
Figure 2013517283
 ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−プロパノール（０．１５０ｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中に溶解し、氷槽内で冷却した。次いで４Ａ分子篩を加え、その後、クロロクロム酸ピリジニウム（０．２４０ｇ，１．１１３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。反応物をひとかけらのセライトをで濾過し、過剰ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋Ｈ），０．９１分（保持時間）．標題化合物を、１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロピル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物のための粗生成物として保管した。
中間体１１５：１−メチルエチル２−（４−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
中間体１１６：メチルエチル２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（４０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１．０３ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（０．３００ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニア（１０ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を真空にし、水素で３回パージし、水素バルーン化で１８時間攪拌した。反応物をセライトで濾過し、そのセライトをメタノールで洗浄した。全溶媒を濃縮した。残留物を、０−５０％のＤＣＭ（１０％ボトルの２ＮＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出する、シリカカラムにより精製することで、１−メチルエチル２−（４−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．７１２ｇ，６８％）（ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ），０．５３分（保持時間））、ならびに１−メチルエチル２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．１８５ｇ，１７％）（ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ），０．６７分（保持時間））を得た。
中間体１１７：１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（３−ホルミルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾー１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート−２ＨＣｌ（０．５００ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、１ＮＮａＯＨで抽出して、遊離塩基形態の分子を生成した。水層を４ＸＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．３７２ｇの化合物を遊離塩基油として得た。アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．３７２ｇ，１．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ブロモメチルフェニル）ベンズアルデヒド（０．２６７ｇ，１．３４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５５６ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで４時間加熱した。反応物を霊薬し、濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物（０．３８３ｇ，７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ），０．７２分（保持時間）．
中間体１１８：１−メチルエチル２−（４−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（１２２ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２００ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）を含む丸底ボトルに、ＨＯＡｃ（３２．７ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２３３ｍｇ，１．０８９ｍｍｏｌ）を溶液に追加し、追加の１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を相分離器により分けた。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を除去した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を、残留物に（２９．６ｍｇ，１０．８９ｍｍｏｌ）とともに加えた。得られた溶液を６０℃にて１時間加熱した。溶媒を除去して、１２０ｍｇ（５０．４％）の所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．５７分．
化合物実施例
実施例１
１−メチルエチル２−｛４−［（５−エチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のイソプロピル２−（ピペラジン−１−イル）ニコチネートヒドロクロリド（５０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３０分攪拌した。固体を濾過し、濾過物を濃縮乾固した。この残留物にＤＣＥ（１０ｍＬ）、５−エチル−２−チオフェニカルボキシアルデヒド（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１６ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＥ（５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサンの２０％ＥｔＯＡｃで溶出するプレＴＬＣ上で精製することで、標題化合物（４９ｍｇ，７５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９４分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６１（ｍ，３Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２
１−メチルエチル２−｛４−［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（５−エチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートの一般手順に従って、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のイソプロピル２−（ピペラジン−１−イル）ニコチネートヒドロクロリド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、４，５−ジメチル−２−チオフェニカルボキシアルデヒド（５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＣ（３２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（９４ｍｇ，７２％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３
１−メチルエチル２−｛４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピルイソプロピル２−（ピペラジン−１−イル）ニコチネートヒドロクロリド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（５３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１０分攪拌した。４−エチルベンズアルデヒド（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体ケーキをＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルの１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、カラムクロマトグラフィー（３００−４００ｕｍ，５０ｇ）により精製することで、標題化合物（１０５ｍｇ，８２％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６７−２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４
１−メチルエチル２−｛４−［（２−エチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピル２−（ピペラジン−１−イル）ニコチネートヒドロクロリド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（５３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分攪拌した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮乾固した。この残留物にＤＣＥ（１０ｍＬ）、２−エチルベンズアルデヒド（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＥ（５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物を、２００ｍＬの石油エーテルの１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、カラムクロマトグラフィー（３００−４００ｕｍ，５０ｇ）により精製することで、標題化合物（９７ｍｇ，７６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３１分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 マイクロウェーブバイアル中のイソプロピル２−クロロニコチネート（３３０ｍｇ，１．６５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（６３０ｍｇ，３．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ内で２時間１２０℃にて加熱した。粗生成物を、シリカゲルカラムにより精製することで、遊離塩基生成物を黄色油（３６４ｍｇ，６２％）として得た。それをジオキサン中のＨＣｌ溶液中に溶解し、５分攪拌して、標題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．１５分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０７１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 マイクロウェーブバイアル中のイソプロピル２−クロロニコチネート（３６０ｍｇ，１．８０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（６８６ｍｇ，３．６０７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブ内で２時間２０℃にて加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１０：１比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、遊離塩基生成物を黄色油（３４９ｍｇ，５５％）として得た。次いで、それをジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ溶液中に再溶解し、５分攪拌して、標題生成物を得た。溶媒を譲許して、標題生成物（３４９ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．１５分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例７
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（５−エチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１６８ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）および５−エチルチオフェニ−２−カルボアルデヒド（６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分攪拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物（８０ｍｇ，３２％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０９分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．３６−１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１６８ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）おぴょび４，５−ジメチルチオフェニ−２−カルボアルデヒド（６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物（５０ｍｇ，３０％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４３−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６．５７（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．３６−１．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（２４９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および３−エチルベンズアルデヒド（８９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、それを酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それをＨＰＬＣにより精製することで、標題化合物（１００ｍｇ，２７％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０９分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），１．３６−１．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１３７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−４−エチルベンゼン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱した。それを濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それをプレＨＰＬＣにより精製することで、標題化合物（５０ｍｇ，２５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１０分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（２−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１３７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−２−エチルベンゼン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱した。それを濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それをプレＨＰＬＣにより精製することで、標題化合物（３０ｍｇ，１５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１２分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（５−エチル−２−チエニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１３１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および５−エチルチオフェニ−２−カルボアルデヒド（６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３０分攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物（４０ｍｇ，２１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１３１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および５−エチルチオフェニ−２−カルボアルデヒド（６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３０分攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物（４０ｍｇ，２１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（３−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（２７０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および３−エチルベンズアルデヒド（１２５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９４ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、それを酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。それをプレＨＰＬＣにより精製することで、標題化合物（２００ｍｇ，５１％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，３Ｈ）．
実施例１５
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１３１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−４−エチルベンゼン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それをプレＨＰＬＣにより精製することで、標題化合物（７０ｍｇ，３７％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．３９（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（２−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１３１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−２−エチルベンゼン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを基本的なバッファ条件でのプレＨＰＬＣにより精製することで、標題化合物（１２０ｍｇ，６３％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．５３−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．３５（ｍ，６Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（５−エチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１２５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、５−エチルチオフェニ−２−カルボアルデヒド（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を室温にて３０分攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物（５０ｍｇ，２８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１２５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および４，５−ジメチルチオフェニ−２−カルボアルデヒド（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて３０分攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物（６０ｍｇ，３３％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３１分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５６（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）および３−エチルベンズアルデヒド（１７６ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８３５ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に加え、それを酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを基本的なバッファ条件でのプレＨＰＬＣにより精製することで、標題化合物（２００ｍｇ，３５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．３６（ｍ，７Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．２４−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレートの溶液に、１−（ブロモメチル）−４−エチルベンゼン（１１９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを基本的なバッファ条件でのプレＨＰＬＣにより精製することで、標題化合物（８０ｍｇ，３４％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３５（ｍ，７Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１
１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（２−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１３９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−２−エチルベンゼン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃にて３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを基本的なバッファ条件でプレＨＰＬＣにより精製することで、Ｉ標題化合物（６９ｍｇ，３５％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４２分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．３６（ｍ，７Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 アセトン（１００ｍＬ）中のイソプロピル２−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート（１．８ｇ，５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（１．０１ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させた。それを濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。それを１：８比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、透明油を得た。これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１ＭＨＣｌ内で１０分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物（１ｇ，４３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２７分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．０６−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．１８−５．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．４７（ｍ，９Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−イソプロピル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ニコチネート（４８０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＨＣｌ（ガス）を３０分導入した。溶媒を減圧下で除去した。それをアセトン（２０ｍＬ）中に再溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３５１ｍｇ）および（ブロモメチル）ベンゼン（４３５ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間攪拌し還流させた。固体を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを、１：１０比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムにより精製することで、所望標的（３５０ｍｇ，７５％）を淡黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９９分（保持時間）．
実施例２４
２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボン酸
Figure 2013517283
 メタノール（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−イソプロピル２−（３−（ベンジル（エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ニコチネート（１．３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．４Ｍ／Ｌ，５０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃にて一晩加熱した。溶媒を除去した。残留物をエタノールで３回洗浄し、粗生成物を得た。それを１：１０比率のＭｅＯＨ中のＤＣＭで溶出する、シリカゲルカラムにより精製することで、標題化合物（１．１５ｇ１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．５７−３．４４（ｍ，７Ｈ），３．０７−２．９４５（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例２５
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中のイソプロピル（Ｒ）−イソプロピル２−｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ｝ニコチネート（３．２ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化アセチル（１．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温にて３０分攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を０℃にて３０分攪拌した。白色固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物（２．４ｇ，９０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，０．９４分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．１３（ｍ，４Ｈ），５．１２−４．９０（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２６
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分攪拌し、濾過した。濾過物を濃縮乾固させて、遊離アミンを得た。上述の残留物をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解し，３−ベンジルベンズアルデヒド（６９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２滴）を加え、混合物を室温にて２０分攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を少量を加え、得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ水溶液）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２００−３００ｕｍ，１０ｇ，ヘキサンの２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製することで、遊離塩基の標題化合物（１２０ｍｇ，８１％）を黄色油として得た。ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の遊離塩基の標題化合物（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１Ｍ，３ｍＬ）を加えた。固体を濾過を介して回収し、真空内で乾燥させて、標題化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−６．９８（ｍ，１０Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．０４（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２７
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドの一般手順に従って、１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中でＥｔ３Ｎ（５３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）とともに攪拌して、遊離アミンを得た。これを次いで、４−ベンジルベンズアルデヒド（６９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＣ（２滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と反応させて、遊離塩基の標題化合物（９１ｍｇ，６１％）を透明油として得た。それをＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１Ｍ，１ｍＬ）中で攪拌して、標題化合物（５４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２９分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−６．９９（ｍ，１０Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．０３（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２８
１−メチルエチル２−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および２−フェニルアセトアルデヒド（９６．４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１０分攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、プレＨＰＬＣにより精製することで淡黄色油を得た。これをジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌ内で１０分攪拌した。溶媒を除去し、所望生成物（６２ｍｇ，２２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．０６分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０−１．４９（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），３．４６−４．４５（ｍ，８Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｄ，８Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），１３．５４（ｓ，１Ｈ）．
実施例２９
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドの一般的手順に従って、１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（５３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）中で攪拌して、遊離アミンを得て、次いでそれを４−（３−フェニルプロピル）ベンズアルデヒド（７９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＣ（２滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と反応させて、無色の油として標題化合物（１００ｍｇ，６３％）を得た。それをＨＣｌ（ジエチルエーテル中に１Ｍ、１ｍＬ）中で攪拌して、標題化合物（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．１９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−６．９８（ｍ，８Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３０
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素ナトリウム（６０％，２０．８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、次いでヨードメタン（８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。それをプレＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、遊離塩基の標題化合物（４０ｍｇ，１６．３％）を透明油として得た。その油をジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解した。ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを加え、１０分攪拌した。溶媒を除去し、標題化合物を黄色固体（４０ｍｇ，９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．９５分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６−１．３５（ｍ，１０Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，３Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．５２（ｍ，１２Ｈ），１３．１２（ｓ，１Ｈ）．
実施例３１
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 手順は、１−メチルエチル２−［４−（｛３−［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドと類似する。１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウム水素化物（６０％，１１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および１Ｍジエチルエーテルを反応させて、所望生成物（４０ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．１９分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ３．３１−３．３３（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，９Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．２５−５．２８（ｔ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．５５−７．５７（ｄ，２Ｈ），８．３８−８．３８（ｄ，１Ｈ），８．５８−８．６０（ｄ，１Ｈ）．
実施例３２
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 手順は、１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレートと類似する。３−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（６３．８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５７．８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、遊離塩基の標題化合物（６０ｍｇ，１８．７％）を透明油を得た。その油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解した。ジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを加え、１０分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７９分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＆Ｄ２Ｏ）δ１．２５−１．２６（ｄ，６Ｈ），２．８９−３．４２（ｍ，１２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，４Ｈ），８．０３−８．０５（ｄ，１Ｈ），８．３０−８．３１（ｄ，１Ｈ）．
実施例３３
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 手順は、１−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレートと類似する。４−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（６３．８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５７．８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（６０ｍｇ，１８．７％）を透明油として得た。その油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に溶解し、その溶液にジエチルエーテル中の１ＭＨＣｌを加え、１０分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），３．４７−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．４３（ｍ，６Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，３Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），１３．２５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３４
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 メタノール（５０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（４．５３ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（５６０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。それをＴＨＦ中に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、遊離塩基の標題化合物（４ｇ，８８％）を黄色油として得た。それをエーテル（１０ｍＬ）中に溶解し、エーテル（５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を加えた。それを室温にて１０分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物（３．５ｇ，７０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１．７３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８−１．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）３．４１（ｓ，４Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）４．２８（ｓ，４Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，２Ｈ）７．６３（ｓ，２Ｈ）８．３７（ｓ，２Ｈ）１３．０３（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルチオ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中でＥｔ３Ｎ（１０６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とともに攪拌して、遊離アミンを得た。次いでこれを３−（フェニルチオ）ベンズアルデヒド（２１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＣ（２滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、遊離塩基の標題化合物（３６ｍｇ，１１．５％）を黄色油として得た。それをＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１Ｍ，１ｍＬ）中で攪拌して、標題化合物（３５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２２分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＯＤ）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．４５（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３６
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（フェニルチオ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドの一般手順に従って、１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中でＥｔ３Ｎ（１０６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とともに攪拌して、遊離アミンを得た。次いでこれを、４−（フェニルチオ）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＣ（４滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、遊離塩基の標題化合物（１１０ｍｇ，３５％）を黄色油として得た。それをＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１Ｍ，２ｍＬ）中で攪拌して、標題化合物（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４０分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＯＤ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６１−３．４２（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３７
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）チオ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドの一般手順に従って、１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中でＥｔ３Ｎ（１０６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とともに攪拌して、遊離アミンを得た。次いでこれを、３−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド（１９２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＣ（２滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、遊離塩基の標題化合物（２４２ｍｇ，７５％）を淡黄色油として得た。それ（５０ｍｇ）をＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１Ｍ，２ｍＬ）中で攪拌して、標題化合物（５３ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４２分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＯＤ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．２２（ｍ，９Ｈ），５．３０−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．３２（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３８
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルメチル）チオ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 アセトン（２０ｍＬ）中のイソプロピル２−［４−（４−メルカプトベンジル）ピペラジン−１−イル］ニコチネート（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＢｎＢｒ（５１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて３０分攪拌した。その混合物を濾過した。濾過物を濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中の０％から２５％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、遊離塩基の標題化合物（６５ｍｇ，５２％）を淡黄色油として得た。それ（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中の１Ｍ，１ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて５分攪拌した。溶媒を蒸発乾固させて、標題化合物（３２ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４２分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＯＤ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．２２（ｍ，１０Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．４７（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
実施例３９
１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 エチルエーテル（３０ｍＬ）中のイソプロピル（Ｓ）−イソプロピル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ニコチネート（４．３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルエーテル（１Ｍ，３０ｍＬ）中のＨＣｌを加えた。反応混合物を室温にて３０分攪拌し、次いで蒸発させて、粗生成物を得た。それをエチルエーテルで洗浄した。固体を回収して、標題化合物（４．０ｇ，１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋，０．９５分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｔ，６Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
実施例４０
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（２−フェニルエチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ＤＣＥ（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および４−フェネチルベンズアルデヒド（８４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（３６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）（３９１７０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ水溶液）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをプレＴＬＣ（ｎ−ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（２８ｍｇ）を得た。それをＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１Ｍ，１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１０分攪拌した。固体を濾過を介して回収し、真空内で乾燥させて、標題化合物（２７ｍｇ，１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．４０分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．
実施例４１
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピル２−（ピペラジン−１−イル）ニコチネート（３．８８ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）ａｎｄ３−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２．１１ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（９．９ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、それを酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、２％メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中の１％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、標題化合物（３ｇ，５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）２．０２（ｓ，１Ｈ）２．６３（ｓ，４Ｈ）３．４６−３．４９（ｍ，４Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）４．７０（ｓ，２Ｈ）５．１５−５．２１（ｍ，１Ｈ）６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，４Ｈ）７．９２−７．９５（ｍ，１Ｈ）８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 アセトン（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（８５ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ，１．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて（３Ｒ）−Ｎ−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−エチル−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジンアミン（２３０ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を少量加えた。得られた混合物を２４時間加熱し還流させた。それを室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、．ＥｔＯＡｃで溶出するプレＴＬＣにより精製することで、標題化合物（２６ｍｇ，１１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２１分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．７−（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．２８（ｍ，１４Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，１２Ｈ）．
実施例４３
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（３−ビフェニリルメチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 バイアル中で、アセトアルデヒド（５．３０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）および１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．５ｍｌ）の溶液に酢酸（７．２３ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）とともに加えた。溶液を１時間室温にて攪拌した。次いでＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）３Ｈ（２８２ｍｇ，１．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１２時間攪拌し、その後、シアノホウ化水素ナトリウム（７６ｍｇ，１．２０３ｍｍｏｌ）を加え、内容物を追加の１２時間攪拌した。得られた混合物に３−ビフェニルベンジルアルデヒド（３７．９ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３時間攪拌した。ポリマーを濾過し、粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解し、アセトニトリルおよび０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製する。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、７．６７ｍｇ（％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０５分（保持時間）．
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（３−ビフェニリルメチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒドと反応させて、表Ｉに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表Ｉ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表２
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−｛エチル［（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）プロピル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、表ＩＩに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＩＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表ＩＩＩ
Figure 2013517283
 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３７．５ｍｌ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（６２５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンズアルデヒド（０．２ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈより購入）を含有する２５Ａ−バイアル中に分注し、その後、酢酸（５μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＶＸ−２５００Ｍｕｌｔｉ−ＴｕｂｅＶｏｒｔｅｘｅｒ中で４時間攪拌した。次いでＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）３（８３ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＶＸ−２５００Ｍｕｌｔｉ−ＴｕｂｅＶｏｒｔｅｘｅｒ中で一晩攪拌した。出発物質が残っていたので、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５０．０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を、全ての反応混合物に加えた。これらをＶＸ−２５００Ｍｕｌｔｉ−ＴｕｂｅＶｏｒｔｅｘｅ中で週末以上、攪拌した。
反応混合物をＢｏｈｄａｎミニブロックを用いて濾過し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（絡む：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ１９ｘ１００ｍｍ５μ，移動相：アセトニトリル：水０．１％ＮＨ４ＯＨ，流速：１５ｍｌ／分）を介して精製した。これらを表ＩＩＩに示す。
表ＩＩＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表４
実施例９８
１−メチルエチル２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−（フェニルオキシ）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル４−ヨード−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、フェノール（１２．１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（９．３ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（１．４５ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を、５ｍＬ反応バイアル内のトルエン（３．０ｍＬ）中に加え、次いで混合物を３０分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。一晩１００℃にて攪拌し続けた。Ｐストラトスフェア（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ）ＰＬ−チオールＭＰＳＰＥカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、３０％−１００％のアセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２５分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕｍ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、所望生成物（８．２８ｍｇ，２６．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．００分．
実施例９９
１−メチルエチル４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル４−ヨード−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４１．１ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（１．４５ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を、５ｍＬ反応バイアル内の３．０ｍＬトルエン中に追加し、次いで混合物を３０分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。一晩１０２℃にて攪拌をし続けた。ストラトスフェアＰＬ−チオールＭＰＳＰＥカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、３０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２５分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕｍ分取カラム）により精製した。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、所望生成物（６．４７ｍｇ，２２．３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．８４分．
１−メチルエチル４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル４−ヨード−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を、適切なアリールアニリン（０．１４８ｍｍｏｌ）と反応させて、表ＩＶに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＩＶ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表５
実施例１０９
１−メチルエチル２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−（フェニルチオ）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル４−ヨード−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０２３ｍｇ，５．３７μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３０ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした５ｍＬマイクロウェーブバイアル中に加えた。次いでイソプロパノール（２．０ｍｌ）、エチレングリコール（１３．３４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）およびベンゼンチオール（０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で２０分加熱した。ストラトスフェアＰＬ−チオールＭＰＳＰＥカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、３０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２５分溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕｍ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、所望生成物（３１．６９ｍｇ，６５．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．０３分．
実施例１１０
１−メチルエチル４−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル４−ヨード−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０２３ｍｇ，５．３７μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３０ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした５ｍＬマイクロウェーブバイアルに加えた。次いでイソプロパノール（２．０ｍｌ）、エチレングリコール（１３．３４ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）および２−（メチルオキシ）フェニルヒドロ硫化物（３３．１ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃まで２０分加熱した。ストラトスフェアＰＬ−チオールＭＰＳＰＥカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して、粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、３０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２５分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕｍ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、所望生成物（３８ｍｇ，７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．０８分．
実施例１１１
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２５．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）アミン（０．１２０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８．１ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（１．３４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を、５ｍＬ反応バイアル内の３．０ｍＬトルエン中に加え、次いで混合物を３０分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。１２時間１０５℃にて攪拌し続けた。ストラトスフェアＰＬ−チオールＭＰＳＰＥカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、２０％−９５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１８分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｘ１００ｍｍ，５ｕｍ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮して、所望生成物（８．７５ｍｇ，３１．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．０８分．
実施例１１２
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［２−トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２５．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、［２−トリフルオロメチル）フェニル］アミン（０．１２０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８．１ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（１．３４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を、５ｍＬ反応バイアル内の３．０ｍＬトルエン中に加え、次いで混合物を３０分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。１２時間１０５℃にて攪拌をし続けた。ストラトスフェアＰＬ−チオールＭＰＳＰＥカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中の溶解し、２０％−９５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１８分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｘ１００ｍｍ，５ｕｍ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５度にて濃縮して、所望生成物（１１．４８ｍｇ，３８．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．０７分．
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［２−トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、アリールアニリン（０．１２ｍｍｏｌ）を適切なボロン酸と反応させて、表Ｖに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表Ｖ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表６
実施例１１８
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２５．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、アニリン（０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８．１ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（１．３４ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を、５ｍＬ反応バイアル内の３．０ｍＬトルエン中に加え、次いで混合物を３０分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。１２時間１０５℃にて攪拌をし続けた。ストラトスフェアＰＬ−チオールＭＰＳＰＥカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、２０％−９５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１８分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮し、所望生成物（１２．８３ｍｇ，４１．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．１６分．
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−｛４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２５．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を、適切なアリールアニリン（０．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、表ＶＩに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＶＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表７
実施例１２５
１−メチルエチル２−［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）およびフラン−２−カルボアルデヒド（０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に酢酸（５．５４ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）とともに溶解した。溶液を１時間室温にて攪拌した。次いでＭＰ−シアノホウ化水素（０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。ポリマーを濾過して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、３０％−９５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１８分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮して、所望生成物（３．６６ｍｇ，９．７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．９７分．
１−メチルエチル２−［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒド（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、表ＶＩＩに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＶＩＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表８
実施例１４８
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（２−フラニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート（２５．０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）およびフラン−２−カルボアルデヒド（０．２１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．５ｍＬ）中に酢酸（１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）とともに溶解した。溶液を１時間室温にて攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（１５．５６ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。ポリマーを濾過し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これをＤＭＳＯ中に溶解し、３０％−９０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１５分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮して、所望生成物（３．３４ｍｇ，１０．８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．９６分．
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（２−フラニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート（２５．０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒド（０．２１２ｍｍｏｌ）と反応させて、表ＶＩＩＩに列挙した実施例を生成した。
Figure 2013517283
 表ＶＩＩＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表９
実施例１６９
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）およびフラン−２−カルボアルデヒド（０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．５ｍＬ）中に酢酸（１．３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）とともに溶解した。溶液を１時間室温にて攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（２３．７９ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。ポリマーを濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解し、４０％−９５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１５分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮して、所望生成物（２７．４ｍｇ，５０．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．０２分．
１−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（３０．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒド（０．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、表ＩＸに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＩＸ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表Ｘ
実施例１８７
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（２４．６３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３１．９ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分室温にて攪拌した。１−メチルエチル２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および４−（エチルオキシ）フェノール（０．０８９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで１２時間室温にて攪拌し続けた。濃縮して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、３５％−９０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１５分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮して、所望生成物（４．３１ｍｇ，１０．８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．１０分．
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を、適切なフェノール（０．０８９ｍｍｏｌ）と反応させて、表Ｘに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表Ｘ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表１１
実施例２０５
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のビス（１−メチルエチル）（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシレート（４１．０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５３．２ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間室温にて撹拌した。１−メチルエチル２−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および４−（エチルオキシ）フェノール（０．０８１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで１８時間室温にて撹拌し続けた。濃縮して粗生成物を得て、これをＤＭＳＯ中に溶解し、４０％−９０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１５分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮して、所望生成物（４．８２ｍｇ，１２．１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：１．００分．
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を、適切なフェノール（０．０８１ｍｍｏｌ）と反応させて、表ＸＩに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表１２
実施例２２２
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（３−フラニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 フェノール１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（２０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびフラン−３−カルボアルデヒド（０．１２６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．５ｍＬ）中に酢酸（３．１ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）とともに溶解した。溶液を１時間室温にて撹拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（１１．１ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。ポリマーを濾過し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これをＤＭＳＯ中に溶解し、４０％−９０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１５分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮して、所望生成物（１２．７３ｍｇ，５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．６４分．
フェノール１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（３−フラニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（２０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒド（０．１２６ｍｍｏｌ）と反応させて、表ＸＩＩに列挙された実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＩＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表１３
実施例２３０
１−メチルエチル４−メチル−２−［４−（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 フェノール１−メチルエチル４−メチル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（２５．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびメチル４−ホルミルベンゾアート（０．２５２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．５ｍＬ）中に酢酸（５．７ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）とともに溶解した。溶液を４時間室温にて撹拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（２０．８８ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。ポリマーを濾過して粗生成物を得た。これをＤＭＳＯ中に溶解し、２５％−８０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１５分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で４５℃にて濃縮して、所望生成物（１６．４６ｍｇ，４２．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．７７分．
フェノール１−メチルエチル４−メチル−２−［４−（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル４−メチル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（２５．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒド（０．２５２ｍｍｏｌ）と反応させて、表ＸＩＩＩに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＩＩＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
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Figure 2013517283
表１４
実施例２５７
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 フェノールバイアル内で，２−［トリフルオロメチル）オキシ］ベンズアルデヒド（４５．１ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）および１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート（２５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．５ｍｌ）中の酢酸（５．７ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を１時間室温にて撹拌した。次いでＭＰ−Ｂ（ＯＡｃ）３Ｈ（１１１ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。ポリマーを濾過し、粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解し、アセトニトリル，水０．１％ＮＨ４ＯＨ．で溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ １９ｘ１００ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製した。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、４．０９ｍｇ（１０．９％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３８．１７（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０分（保持時間）．
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート（２５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒドと反応させて、表ＸＩＶを列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＩＶ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
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表１５
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、表ＸＶに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＶ
Figure 2013517283
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Figure 2013517283
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Figure 2013517283
表１６
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート（２５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、表ＸＶＩに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＶＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
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Figure 2013517283
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表１７
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒドまたはケトンと対応させて、表ＸＶＩＩに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＶＩＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
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Figure 2013517283
Figure 2013517283
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Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
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表１８
１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート（２０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、表ＸＶＩＩＩに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＶＩＩＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
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Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表１９
実施例３９５
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 バイアル内で、１−メチルエチル２−｛４−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）および［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メタノール（０．１２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）にＰｈ３Ｐ（４４．３ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）とともに溶解した。溶液を１５分氷槽を用いて撹拌した。次いでＤＥＡＤ（２６．７μｌ，０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。ポリマーを濾過し、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（基本条件）により精製することで、４．３２ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋，０．９６分．
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って，１−メチルエチル２−｛４−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、適切なアルコールと反応させて表ＸＩＸに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＩＸ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表２０
１−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−｛４−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、適切なアルコールと反応させて、表ＸＸに列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＸ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
Figure 2013517283
表２１
実施例４６３
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（５６．５ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（１３０ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＨＯＡｃ（１７．８４ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１２７ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）を溶液中に加え、追加の１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を相分離器により分けた。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を除去した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，基本）により精製することで、８８ｍｇ（４６．０％）の所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｅｔ．時間：０．７４分．
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、１−メチルエチル２−（４−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（４０．０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を、適切なベンジルアルデヒド（０．１３７ｍｍｏｌ）と反応させて、表１に列挙した実施例を得た。
Figure 2013517283
 表ＸＸＩ
Figure 2013517283
Figure 2013517283
 実施例４６８
１−メチルエチル−２−｛４−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 遊離塩基の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（２７０ｍｇ，１．０８３ｍｍｏｌ）、３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（４９４ｍｇ，２．１６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を２０ｍＬバイアル内で合わせ、５分間一緒に攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６８９ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を覆い、１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液（各２５ｍＬ）で連続して洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、茶色油を得た。分取ｈｐｌｃにより精製した（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、濾過し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分で２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）で精製した）。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、２１７ｍｇ（４３％）の遊離塩基を標題化合物として透明黄色油として得た。Ｌｃｍｓ ｒｔ０．９２［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．０．
上述の遊離塩基（２１７ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．２２８ｍＬ，０．４５６ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌ溶液を加えた。沈殿白色固体を封入バイアル中で３０分攪拌し、次いで濾過し、得られた白色固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、塩酸塩の標題化合物（１２８．４ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，２４％）を白色固体として得た。Ｌｃｍｓ ｒｔ０．９８［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．３．
実施例４６９
１−メチルエチル−２−（４−｛［２’−トリフルオロメチル）−３−ビフェニリル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（２５８ｍｇ，１．０３５ｍｍｏｌ）遊離塩基、２’−トリフルオロメチル）−３−ビフェニルカルボアルデヒド（５１８ｍｇ，２．０７０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５．１ｍＬ）を２０ｍＬバイアル内で合わせ、５分間一緒に攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６５８ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間２３℃にて攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して茶色油を得た。これを、１００％ジクロロメタンから６０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの勾配で３０ｍＬ／分にて３５分以上溶出するシリカカートリッジ（１２ｇ）上で精製した。所望画分をプールし、濃縮して、茶色油を得た。これを分取ｈｐｌｃによりさらに精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮し、１４６ｍｇ（２９％）の標題化合物を透明油として得た。
上述の遊離塩基（１４６ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．１５１ｍＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌの溶液に加えた。沈殿白色固体を封入バイアル中で３０分攪拌し、次いで濾過し、得られた白色固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて二塩酸塩の標題化合物（９８．９ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，１８．２０％収率）を白色固体として得た。Ｌｃｍｓ ｒｔ＝１．０４［Ｍ＋Ｈ］＝４８４．３．
実施例４７０
１−メチルエチル−２−（４−｛［３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２７０ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）および［２−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（１５７ｍｇ，１．１３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３．５ｍｌ）中に溶解し、４℃に冷却し、次いでトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間４℃に冷却しながら攪拌し、次いでジ−イソプロピルアザジカルボキシレート（０．２９９ｍｌ，１．５１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２３℃にて２４時間攪拌し、次いで窒素流下で５０℃にて濃縮し、分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮し、１２０ｍｇ（３３％）の標題化合物の遊離塩基を透明油として得た。物質（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２（ｍＬ）中に溶解し、２Ｍエーテル化ＨＣｌ（０．１５１ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分攪拌し、濾過し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で２４時間乾燥させて（０．２ｍｍＨｇ）、８１ｍｇ（２１％）の単塩酸塩の標題化合物を白色固体として得た。Ｌｃｍｓ ｒｔ１．０２［Ｍ＋Ｈ］＝４７６．４．
実施例４７１
１−メチルエチル−２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（９７２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）および［４−（エチルオキシ）フェニル］メタノール（６２５ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．６ｍｌ）中に溶解し、４℃まで冷却し、次いでトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分濾過し、４℃まで冷却し、次いでジ−イソプロピルアザジカルボキシレート（１．０６ｍｌ，５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２３℃にて２４時間攪拌し、次いで窒素流下で５０℃にて濃縮し、分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で溶解した。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、２１５ｍｇ（１６％）の標題化合物遊離塩基を透明油として得た。物質（２１５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４ｍＬ）中に溶解し、２Ｍエーテル化ＨＣｌ（０．２２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分攪拌し、濾過し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で２４時間乾燥させて（０．２ｍｍＨｇ）、７８ｍｇの標題化合物の単塩酸塩を白色固体として得た。Ｌｃｍｓ ｒｔ１．０８［Ｍ＋Ｈ］＝４９０．３．
実施例４７２
１−メチルエチル−２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−２−ビフェニリル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドを、ＥｔＯＡｃと１ＭＮａＯＨ水溶液との間で分けて遊離塩基に変換した。ＥｔＯＡｃを濃縮して、１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート遊離塩基を明茶色油として得た。
遊離塩基１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（２５４ｍｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）、４’−フルオロ−２−ビフェニルカルボアルデヒド（３６７ｍｇ，１．８３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．５ｍＬ）を、５分間一緒に攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５８２ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間攪拌しし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して茶色油を得た。粗生成物を、ジクロロメタンから６０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンまでの勾配で３０ｍＬ／分にて３５分以上溶出するシリカカートリッジ（１２ｇ）上で部分的に精製した。所望画分をプールし、濃縮し、分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮し、１９７ｍｇの０．４３ｍｍｏｌ（４７％）の遊離塩基の標題化合物を透明油として得た。全サンプルをジエチルエーテル（４ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．２１５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌ水溶液を加えた。得られた混合物を３０分攪拌し、濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、塩酸塩の標題化合物（１４５．５ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ，３１．６％収率）を得た。Ｌｃｍｓ ｒｔ０．９５［Ｍ＋Ｈ］＝４６２．３．
実施例４７３
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１１２ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン塩酸（０．１４８ｍＬ，０．５９３ｍｍｏｌ）中の４Ｍを２０分攪拌した。濾過し、得られた白色固体を追加のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、バイアルに移し、真空内で１８時間乾燥させ（０．１ｍｍ）て、標題化合物（９１ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，６８．６％収率）を得た。Ｌｃｍｓ ｒｔ０．７０［Ｍ＋Ｈ］＝３９７．１．
実施例４７４
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１．６４ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エチルアミン（１．００５ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．３８３ｍｌ，６．６９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１７．４７ｍｌ）中に合わせ、５分攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．４１９ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、１ＭＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）、水（２ｘ３５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２．５３ｇの黄色油として得た。分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、１．６６（６９％）の遊離塩基を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋Ｈ）、０．６４分（保持時間）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．４１（ｍ，７Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ），０．８７−１．１３（ｍ，３Ｈ）．
実施例４７５
１−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アンモニオ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）ピペラジン−１−イウムジ−マレイン酸
Figure 2013517283
 ０．１Ｍのエーテル１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２．２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）および１．０Ｍのメタノールマレイン酸（４４１μｌ，０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液を合わせ、エーテルで１１ｍＬまで希釈し、封入バイアル内で３日間静置いた。濾過して１−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アンモニオ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）ピペラジン−１−イウムジマレイン酸（７２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，４２．２％収率）を明るい褐色結晶体として得た。偏光を用いる顕微鏡分析は分子が複屈折であることを示した。Ｎｍｒ統合は、ジ−マレイン酸を示した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５３９．４（Ｍ＋Ｈ），０．７５分（保持時間）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，４Ｈ），５．０５−５．１６（ｍ，１Ｈ），２．８７−４．４１（ｍ，２６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４７６
１−メチルエチル２−｛４−［（５−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（１．９１４ｍＬ）中の５−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ピリジンカルボアルデヒド１−メチルエチル２−｛４−［（５−ホルミル−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１４１ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エタンアミン（中間体Ｆ）（１４４ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２４３ｍｇ，１．１４８ｍｍｏｌ）を２３℃にて１時間を攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＯＨ１Ｎで洗浄し、水次いでブラインで洗浄した。分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、７９．２ｍｇ（３８％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋０．６９（保持時間）．
実施例４７７
１−メチルエチル２−｛４−［（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（８８２μｌ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（４４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジンカルボアルデヒド（１０８ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１１２ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）、２３℃にて１日攪拌した。反応混合物を窒素流下で５０℃にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＮＮａＯＨ水溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、７０．４ｍｇ（３８％）の標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．６７（保持時間）．
実施例４７８
１−メチルエチル２−｛４−［（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（７４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）中に溶解し次いで４Ｍのジオキサン塩酸（０．１０３ｍＬ，０．４１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２３℃にて１５分攪拌し、次いで濾過し、追加のＥｔ２Ｏで洗浄して、含水固体を得た。物質を４ｍＬバイアルに移動し、０．１ｍｍにて１４時間膨張させて、標題化合物を乾燥固体（３７ｍｇ，４２％）として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋０．７４（保持時間）．
実施例４７９
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（３１３ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル２−ホルミルベンゾアート（３０３ｍｇ，１．５７９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５０２ｍｇ，２．３６８ｍｍｏｌ）を２３℃にて１２時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で５０℃にて蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＮＮａＯＨ水溶液，水，および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、残留物を分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、２２５．６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の遊離塩基を黄色油として得た。
得られた生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル（０．３９４ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌ溶液を加え、得られた含水沈殿物をジエチルエーテルからデカントし、Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥して標題化合物を乾燥白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋０．８０（保持時間）．
実施例４８０
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１５４ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル３−ホルミルベンゾアート（７４．６ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２４７ｍｇ，１．１６５ｍｍｏｌ）を２３℃にて１４時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で５０℃にて蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＮＮａＯＨ水溶液、水、および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、残留物を分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、３８．９ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）の遊離塩基を黄色油として得た。
生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル（０．０６７８ｍｌ，０．１３６ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌ溶液を加え、含水沈殿物をジエチルエーテルからデカントし、Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥させて、３１．７ｍｇ（１２％）の標題化合物を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋０．８１（保持時間）．
実施例４８１
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（４−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（１９７．９ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル４−ホルミルベンゾアート（１９２ｍｇ，０．９９８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３１７ｍｇ，１．４９７ｍｍｏｌ）を２３℃にて１６時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で５０℃にて蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中の溶解し、１ＮＮａＯＨ溶液、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、残留物を分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、１４６．３９ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）の遊離塩基を黄色油として得た。
生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル（０．２６ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌ溶液を加え、得られた含水沈殿物をジエチルエーテルからデカントし、Ｈ２Ｏ中に溶解し、凍結乾燥させて、二塩酸塩の標題化合物（１０１ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，３１．３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋０．８４（保持時間）．
実施例４８２
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中の２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２１７ｍｇ，１．０２３ｍｍｏｌ）および１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（８５ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）を、１６時間２３℃にて攪拌した。反応物を窒素流下で５０℃にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＯＨ水溶液１Ｎで洗浄し，次いで水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、遊離塩基を黄色油（８１ｍｇ，５３％）として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋０．８０（保持時間）．
全ての遊離塩基（８１ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１当量）中の０．０９１ｍｌの２ＭＨＣｌを加えた。得られた白色固体をエーテル中で３０分攪拌した。追加のエーテル（２ｍｌ）を加え、固体をバイアルの壁からへらを用いて減らした。追加の３０分攪拌し、濾過した。白色粉末固体をジエチルエーテルで数回少量ずつ洗浄し、高圧下で１日および一晩乾燥させて、標題化合物（５５．３ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，３６．３％収率）を得た。凍結乾燥により微量の溶媒を除去した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋０．８５（保持時間）．
実施例４８３
１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．３８５ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．９２９ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．５４３ｇ，２．１７８ｍｍｏｌ）を、１２時間２３℃にて攪拌した。追加のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．３８５ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を追加の１２時間２３℃にて攪拌した。反応物を窒素流下で５０℃にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を、ＮａＯＨ水溶液１Ｎで洗浄し、次いで水を洗浄し、次いでブラインを洗浄した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、２９５ｍｇ（３０％）の遊離塩基を黄色油として得た。
全ての遊離塩基（２９５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．３３ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌを加え、得られた白色固体をエーテル中で３０分ン攪拌し、濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、得られた固体を水中に再溶解し、凍結乾燥して残留溶媒を除去することで、塩酸塩の１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（２５５ｍｇ，２４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋０．７６（保持時間）．
実施例４８４
１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．２０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（４０２ｍｇ，１．８８５ｍｍｏｌ）および１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（４７０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を、１２時間室温にて攪拌した。追加のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．２０ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を追加の５時間攪拌した。反応物を窒素流下で５０℃にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａＯＨ水溶液１Ｎで洗浄し，次いで水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、０．７９４ｇ（９４％）の遊離塩基を黄色油として得た。
全ての遊離塩基（０．７９４ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（１当量）中の０．８９０ｍｌの２ＭＨＣｌを加え、得られた白色固体をエーテル中で３０分攪拌し、濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、得られた固体を水中に再溶解し、凍結乾燥し残留溶媒を除去することで、塩酸塩の１−メチルエチル２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（４４０．９ｍｇ，４７．０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋０．８３（保持時間）．
実施例４８５
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．０８１ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１４μｌ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を追加し、２３℃にて１８時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて６時間攪拌した。最後にシアノホウ化水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて２日間攪拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を濃縮して、得られた混合物を、７０％−９０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて８分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）上で精製することで、遊離塩基の標題化合物（４５ｍｇ，３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ），０．６７分（保持時間）．
実施例４８６
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．１０８ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１４μｌ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて１８時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて６時間攪拌した。最後にシアノホウ化水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて２日間攪拌した。次いで３−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．０２７ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて７時間攪拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を濃縮し、得られた混合物を、７０％−９０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて８分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ １５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（６０ｍｇ，４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ），０．６８分（保持時間）．
実施例４８７
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛４［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．１０８ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１４μｌ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて１８時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて６時間攪拌した。最後にシアノホウ化水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて２日間攪拌した。次いで４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（０．０２７ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２３℃にて７時間攪拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を濃縮し、得られた混合物を、７０％−９０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて８分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物．（６４ｍｇ，４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ），０．６９分（保持時間）．
実施例４８８
１１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．２０９ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（０．１０９ｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０７８ｍｌ）を、アルゴン下で１０ｍＬフラスコ内で一緒に溶解し、氷槽上で４℃まで冷却し、酢酸（０．０３０ｍｌ，０．５２７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１６８ｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間攪拌し、氷槽を外し、混合物を２３℃にて１４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＭＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃを１ＭＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄緑油を得た。精製を分取ｈｐｌｃにより実施した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の８０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）上で精製した。）所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、遊離塩基の標題化合物を薄黄色油（１６８ｍｇ，５８％）として得た。
上述の遊離塩基（１６８ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５．９ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（１５２μｌ，０．６０７ｍｍｏｌ）中の４ＭＨＣｌを加えた。混合物を３０分ン攪拌し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、０．１ｍｍにて４時間乾燥させて、白色固体を得た。これを水（３ｍＬ）中の溶解し、凍結乾燥させた。ｗｔ＝１０６ｍｇの標題化合物をジヒドロクロリド（１０６ｍｇ，５５．７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋０．８４（保持時間）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．７５−１１．９４（ｍ，１Ｈ），１１．５１−１１．７０（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０６Ｈｚ，４Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．６１（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．４２（ｍ，１１Ｈ），１．１７−１．４６（ｍ，９Ｈ）．
実施例４８９
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 乾燥メタノール（１５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（実施例４３０）（０．８７６ｇ，２．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．８７６ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２５ｍＬ，０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて６時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（０．４８６ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）を加え、２３℃にて１８時間攪拌した。追加のシアノホウ化水素ナトリウム（０．１３９ｇ，２．２０９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．４３８ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。追加の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．４３８ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１００ｍＬ，１．７４７ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。追加の酢酸（０．１００ｍＬ，１．７４７ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。次いで溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中の溶解し、水で洗浄し、水をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で逆抽出した。合わせた抽出物を水（２Ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（７３９ｍｇ）を得た。化合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の溶解し、ジエチルエーテル（１．３２６ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）（１．９当量）中の２ＭＨＣｌを加え、２時間攪拌し、濃縮し、真空ポンプ下で乾燥させた。次いで固体を２ｍｌ水中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物（７７１ｍｇ，５５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ），０．６９分（保持時間）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，４．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２５，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，４Ｈ），７．４８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．２４，１２．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７５−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．３９（ｍ，７Ｈ），１．１５−１．５６（ｍ，９Ｈ）．
実施例４９０
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンズアルデヒド（８４μｌ，０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７μｌ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（７２ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ），０．７６分（保持時間）．
実施例４９１
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（０．１００ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７μｌ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（７４ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ），０．７５分（保持時間）．
実施例４９２
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および２，６ジフルオロベンズアルデヒド（０．１１４ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７μｌ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮して、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（９０ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ），０．７３分（保持時間）．
実施例４９３
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンズアルデヒド（６５．４μｌ，０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７μｌ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮して、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（７２ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ），０．７２分（保持時間）．
実施例４９４
１−メチルエチル２−［４−（｛２−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート−７ＨＣｌ（０．１６５ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）および２−Ｃｌ，６−Ｆベンズアルデヒド（０．１２１ｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０４８ｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて３６時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物が何も形成されなかったことを示した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＮＮａＯＨで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥あせ、濃縮した。この粗物質をメタノール（３ｍＬ）中の溶解し、２−Ｃｌ，６−Ｆベンズアルデヒド（０．１２１ｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）および酢酸（７μｌ，０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。次いで、シアノホウ化水素ナトリウム（０．０４８ｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、標題化合物が主要構成要素であったことを示した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、６０％−７５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（６３ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ），０．６５分（保持時間）．
実施例４９５
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンズアルデヒド（０．０８８ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が未完了であったことを示した。追加のシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンズアルデヒド（０．０４４ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、４日間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（５０ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ），０．７０分（保持時間）．
実施例４９６
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（３−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および３−クロロベンズアルデヒド（０．０５７ｍＬ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（１９ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ），０．７２分（保持時間）．
実施例４９７
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０５１ｍＬ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（８８ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ），０．６６分（保持時間）．
実施例４９８
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（４−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（０．０７１ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（８３ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ），０．７３分（保持時間）．
実施例４９９
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］
−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および２−クロロベンズアルデヒド（０．０５７ｍＬ，０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１４ｍＬ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５０ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（８７ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ），０．６８分（保持時間）．
実施例５００
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および６−メチル−２−ピリジンカルボアルデヒド（０．０３１ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７．２２μＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０２４ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮して、得られた混合物を、７５％−９５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（３０ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ），０．７８分（保持時間）．
実施例５０１
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロベンジルアミン（０．０６５ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１６ｍｌ，０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５１ｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、７５％−９５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（１０３ｍｇ，７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ），０．７６分（保持時間）．
実施例５０２
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（０．１０６ｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１５８ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、その後１滴のＤＭＦを加え、室温にて２時間攪拌した。溶媒を濃縮した。過剰塩化オキサリルを、ＤＣＭで共沸混合物化し、酸塩化物を高圧下で膨張させた。別個の２０ｍｌバイアル内で、１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）中の溶解した。２，４ルチジン（０．２０８ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、氷槽中で攪拌した。次いで酸塩化物をアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶解し、アミン溶液に加えた。緑色反応物を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３中に溶解した。層を分け、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物を、６０％−７５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物を得た。これは、分けられない混合物であるシスおよびトランスのアミドアイソマーであった（７４ｍｇ，５３％）．アイソマーＡは３２％の混合物であった。またＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ），０．８７分（保持時間）を有した。アイソマーＢは６８％の混合物であった。またＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ），０．９０分（保持時間）を有した。
実施例５０３
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（１．８０３ｍｌ）中の１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（０．０７７ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−Ｃｌ，６−Ｆｌ−ベンズアルデヒド（０．０５８ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）および酢酸（１０．３８μｌ，０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０３４ｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。その後、追加の２−Ｃｌ，６−Ｆｌ−ベンズアルデヒド（０．０２９ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）およびシアノホウ化水素ナトリウム（０．０１１ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応物を１ｍｌ水でクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（２Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（３２ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ），０．７１分（保持時間）．
実施例５０４
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍｌ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（０．０６５ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−ピロリジンオン（０．０６０ｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（０．０１５ｍｌ，０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０５６ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１ＮＮａＯＨで洗浄した。層を疎水性相分離カラム上で分け、水層をＤＣＭで抽出した。層を上述のように分け、有機層を濃縮した。得られた混合物を、６５％−８５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（５７ｍｇ，５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ），０．７０分（保持時間）．
実施例５０５
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中の２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸（０．０１５ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１０．８７μＬ，０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。別個のフラスコ内で、（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メタノール（０．０５０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ，０．１４５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、次いでこれを０℃まで冷却した。酸塩化物溶液をピペットを介して冷却溶液へ移し、室温にて２０時間攪拌した。ＭＳ分析は、未反応の出発物質アルコールの存在を示したので、別のバッチの酸塩化物を、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸（０．０１５ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（１０．８７μＬ，０．１２４ｍｍｏｌ）を加えることで調製し、これを室温にて２時間攪拌した。次いで溶液を直接反応物に加え、２０時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（１９ｍｇ，５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ），０．６４分（保持時間）．
実施例５０６
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタン酸
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．００ｍＬ）中の（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メタノール（０．０５０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、氷槽内で冷却した。次いでｔ−ブチル塩化アセチル（０．０１６ｍＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加のｔ−ブチル塩化アセチル（０．０１６ｍＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて４時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（４７ｍｇ，７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ），０．８２分（保持時間）．
実施例５０７
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル２−メチルプロパノエート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．００ｍＬ）中の（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メタノール（０．０５０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、氷槽内で冷却した。次いでイソブチリルクロリド（０．０１２ｍＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加のイソブチリルクロリド（０．０１２ｍＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて４時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（４７ｍｇ，７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ），０．６９分（保持時間）．
実施例５０８
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルアセテート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．００ｍＬ）中の（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メタノール（０．０５０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）に加え、氷槽内で冷却した。次いで塩化アセチル（８．１０μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加の塩化アセチル（８．１０μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて４時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（４３ｍｇ，７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ），０．６２分（保持時間）．
実施例５０９
１−メチルエチル２−｛４−［（５−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−２−ピラジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
実施例５１０ ４７０：ビス（１−メチルエチル）２，２’−［２，５−ピラジンジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 アセトン（４ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．０５０ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、２，５−ビス（ブロモメチル）ピラジン（０．０５３ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）および［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エチルアミン（０．０３８ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５５ｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで４時間冷却し、次いで室温にて１８時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。得られた混合物を、５０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて２０分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の１−メチルエチル２−｛４−［（５−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−２−ピラジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２９ｍｇ，２６％）（ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ），０．６９分（保持時間））、ならびに、遊離塩基のビス（１−メチルエチル）２，２’−［２，５−ピラジンジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）（２４ｍｇ，１９％）（ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ），０．７４分（保持時間））を得た。
実施例５１１
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルシクロプロパンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．００ｍＬ）中の（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メタノール（０．０５０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、氷槽内で冷却した。次いでシクロプロパン塩化カルボニル（１０．３３μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加のシクロプロパン塩化カルボニル（１０．３３μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて４時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（３７ｍｇ，６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ），０．６７分（保持時間）．
実施例５１２
１−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（３−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エタンアミン（０．０６１ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（０．０１９ｍｌ，０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０８７ｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて２日間攪拌した。次いで藩王物を１ｍｌ水でクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（１０８ｍｇ，７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ），０．６７分（保持時間）．
実施例５１３
（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルプロパノエート
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２．００ｍＬ）中の（２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メタノール（０．０５０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、氷槽内で冷却した。次いでプロピオニルクロリド（９．８９μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。ＭＳ分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加のプロピオニルクロリド（９．８９μＬ，０．１１４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて４時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（４６ｍｇ，８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ），０．６６分（保持時間）．
実施例５１４
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−ピリジンカルボアルデヒド（０．０１５ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（７．２２μＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０５３ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。次いで反応物を１ｍｌ水でクエンチし、溶媒を濃縮した。得られた混合物を、７０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（１６ｍｇ，２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ），０．６１分（保持時間）．
実施例５１５
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジルアミン（０．０３４ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１６ｍｌ，０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５１ｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、７５％−９５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（６８ｍｇ，５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ），０．６４分（保持時間）．
実施例５１６
１−メチルエチル２−｛４−［（２−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝
フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（７ｍｌ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（２−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（０．０４６ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エタンアミン（０．０２８ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（８．６０μｌ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、未反応のアルデヒド出発物質の存在を示した。追加のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０４０ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて６６時間攪拌した。反応物を１ｍｌ水でクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（１０ｍｇ，１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ），０．９６分（保持時間）．
実施例５１７
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロピル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（０．０６６ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）および３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパナール（０．０４７ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（９．５３μＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０２６ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６６時間攪拌した。反応物を１ｍｌ水でクエンチし、溶媒を濃縮し、得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（２つの反応について６５ｍｇ，１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ），０．８２分（保持時間）．
実施例５１８
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝
−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 メタノール（３ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０３０ｍｌ，０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０１６ｍｌ，０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．０５１ｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、６５％−８５％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（６５ｍｇ，５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ），０．６６分（保持時間）．
実施例５１９
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝
−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．０３４２ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．０６８ｍＬ，０．１３６ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体を１ｍｌ水中に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物（３５ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ），０．６８分（保持時間）．
実施例５２０
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（０．０３６３ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．０７５ｍＬ，０．１４９ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体を１ｍｌ水中に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物（３７ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ），０．６８分（保持時間）．
実施例５２１
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．０５８ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（０．０３３ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０７２ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ，０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて３時間攪拌した。溶媒を濃縮した。得られた混合物を、５０％−７０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（７ｍｇ，８％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ），０．８６分（保持時間）．
実施例５２２
１−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（３−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３．００ｍｌ）中の１−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（３−ホルミルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）および［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エチルアミン（０．０５７ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０２２ｍｌ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０８０ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応物を１ｍｌ水でクエンチし、溶媒を濃縮した。得られた混合物を、８０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（９１ｍｇ，６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ），０．６８分（保持時間）．
実施例５２３
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート第４級ヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．０５５ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．１６４ｍＬ，０．３２９ｍｍｏｌ）中の２ＭＨＣｌに加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体を１．５ｍｌ水中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物（６８ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ），０．６９分（保持時間）．
実施例５２４
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ安息香酸（０．０３８ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１２４ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．０７１ｍＬ，０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、６０％−８０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（７３ｍｇ，５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ），０．８０分（保持時間）．
実施例５２５
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝
−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．１００ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸（０．０３３ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１２４ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（０．０７１ｍＬ，０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、６０％−８０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（７３ｍｇ，５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ），０．８０分（保持時間）．
実施例５２６
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．０５０ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中に溶解し、氷槽内で冷却した。ナトリウム水素化物（３．４２ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。次いでテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（０．０３９ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質アルコールの存在を示した。反応物を氷槽内で冷却し、追加のナトリウム水素化物（６．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質アルコールの量が少し減少したことを示した。次いで２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（０．０１５ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌し、５０℃にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は反応に変化が見られないことを示した。反応物を１ｍｌ水で冷却しクエンチした。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、６０％−９０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（２１ｍｇ，３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ），１．００分（保持時間）．
実施例５２７
１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（８９．３６ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭＨＣｌ（０．２６２ｍＬ，０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を窒素下で蒸発させた。固体を１．５ｍｌ水中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物（８９ｍｇ，７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ），０．７１分（保持時間）．
実施例５２８
１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（６９．９６ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭＨＣｌ（０．１２６ｍＬ，０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体を１．５ｍｌ水中に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物を得た。これは分けられない混合物であるシスおよびトランスのアミドアイソマー（８９ｍｇ，７７％）であった。アイソマーＡは３３％の混合物であった。またＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ），０．９６分（保持時間）を有した。アイソマーＢは６７％の混合物であった。またＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ），０．９９分（保持時間）を有した。
実施例５２９
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−イソプロピル２−｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝ニコチネート（５００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌを０℃にて導入し、混合物を室温にて３０分攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトン（２０ｍＬ）中に懸濁し、この混合物にＫ２ＣＯ３（７２９ｍｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を加え、その後α，α′−ジブロモ−ｐ−キシレン（１７４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４８時間攪拌し還流させ、ＴＬＣおよびＬＣＭＳを介してモニタリングした。冷却反応混合物を濾過し、固体ケーキをアセトン（５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を濃縮乾固し、これを、５００ｍＬのヘキサンの２５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２００−３００ｕｍ，５０ｇ）により精製することで、標題化合物（３２５ｍｇ，３８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３３分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３３−１．３７（ｍ，１２Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．６７（ｍ，１４Ｈ），５．１６−５．１９（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，４Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例５３０
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）の一般手順に従って、（Ｒ）−イソプロピル２−｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝ニコチネート（１００ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびα，α′−ジブロモ−ｍ−キシレン（３５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（３０ｍｇ，１８％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３１分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３３−１．３６（ｍ，１２Ｈ）１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．３７−３．６９（ｍ，１４Ｈ）５．１６−５．１９（ｍ，２Ｈ）６．５８−６．６１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ）８．２３−８．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例５３１
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｓ）−１−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
Figure 2013517283
 ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）の一般手順に従って、（Ｓ）−イソプロピル２−｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝ニコチネート（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−イソプロピル２−（３−｛［４−（ブロモメチル）ベンジル］（エチル）アミノ｝ピロリジン−１−イル）ニコチネート（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物（２６ｍｇ，３６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３４分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３３−１．３７（ｍ，１２Ｈ）１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．３８−３．６７（ｍ，１４Ｈ）５．１６−５．１９（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６１（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｓ，４Ｈ）７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ）８．２３−８．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例５３２
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（２６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃にて２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを精製することで標題化合物（５０ｍｇ，１６％）を透明油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０９分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１．６，１２Ｈ）．
実施例５３３
ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタン酸）ヒドロクロリド
Figure 2013517283
 アセトン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（２−（３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル３，３−ジメチルブタン酸（４２６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１７６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱した。Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。それを２時間加熱し還流させた。反応混合物を濾過した。濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを、石油エーテル中の１０％酢酸エチル，４％Ｅｔ３Ｎの混合物で溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物（３００ｍｇ，３６％）を黄色油として得た。それを５ｍＬのエーテル中に溶解し、エーテル（２ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌ溶液を加えた。それを室温にて１０分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物（３１０ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋，１．２８分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３３（ｓ，６Ｈ）３．０１−３．６４（ｍ，１４Ｈ）５．０７−５．１５（ｍ，４Ｈ）６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．７３（ｍ，６Ｈ）８．１５−８．１６（ｍ，２Ｈ）１２．８４（ｓ，１Ｈ）
実施例５３４
ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ジベンゾエートヒドロクロリド
Figure 2013517283
 アセトン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（２−（３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチルベンゾアート（６３０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２５６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱した。Ｋ２ＣＯ３（４０１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。それを２時間加熱し還流させた。反応混合物を濾過した。濾過物を濃縮し、粗生成物を得た。それを石油エーテル中の１４％酢酸エチルおよび５％Ｅｔ３Ｎの混合物で溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物（２８０ｍｇ，３８％）を黄色油として得た。それをエーテル（１０ｍＬ）中に溶解し、エーテル（５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌ溶液を加え、室温にて３０分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物（２９０ｍｇ，９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋，１．３４分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１９−１．２５（ｍ，６Ｈ）２．５９−３．１８（ｍ，８Ｈ）４．１５−４．４９（ｍ，１４Ｈ）５．４７（ｓ，４Ｈ）６．８３（ｓ，２Ｈ）７．４４−８．２３（ｍ，１８Ｈ）１２．７３（ｓ，１Ｈ）
実施例５３５
ビス（１−メチルエチル）２，２’−［ベンゼン−１，４−ジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１７５ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０５５ｍＬ，０．９５３ｍｍｏｌ）、１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（１７８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３０３ｍｇ，１．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した後、それを、基本条件でのＧｉｌｓｏｎ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ，勾配：１５分にて５０％から８０％Ｂ）により精製することで、標題化合物を白色固体（９０ｍｇ，２９．９％）として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋，０．８３分（保持時間）．
実施例５３６
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 アセトン（５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート（２６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。それを６０℃にて２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを精製して標題化合物（５０ｍｇ，１６％）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋，１．０１分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１２Ｈ）．
実施例５３７
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｓ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 １，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２．５３ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（７．８ｇ，１９．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２９ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に周囲温度にて加えた。得られた懸濁液を攪拌した。１７時間後、追加の０．３ｇのアミン出発材料を加えた。約２２時間後、反応懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾過物を濃縮して、８．６３ｇの褐色ガムを得た。これを酢酸エチル中に取り込み、水（２ｘ）で抽出した。次いで有機相をＨＣｌ溶液（ｐＨ１−２）（４ｘ）で抽出した。有機相をブライン（１ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５．９５の透明で明るい茶色液体を得た。これを、約１／２のシリカゲルで満たされた２Ｌフリット漏斗を用いてシリカゲルのプラグに通した。５％，１０％，２０％，３０％，４０％，５０％，および１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配からなる溶媒を用いて、生成物を溶出して、４．０ｇの明確に透明な油（単離物Ａ）を得た。
合わせた酸性水相を６ＮＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．７３ｇの透明で明るい褐色油を得た。これを、約１／２のシリカゲルで満たされた１Ｌフリット漏斗を用いてシリカゲルのプラグに通した。１００％ＤＣＭを溶出剤として用いて、その後１００％酢酸エチルを用いて、０．７１ｇの明確に透明な油（単離物Ｂ）を得た。
合わせた単離物ＡおよびＢを、以下の条件下でのギブソンＨＰＬＣ精製法で精製して３．６７２ｇの透明油を得た。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ３０ｘ１５０ｍｍ５ｕ，移動相：アセトニトリル：水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ，流速：４０ｍｌ／分，勾配：１０分において８０％−１００％．これを１０ｍＬ中のメタノールに取り込み、その後、０．７１１ｇのＬ−酒石酸を加え、懸濁液を攪拌して溶解を完了させた。得られた溶液を濃縮してゲルとした。ゲルをメタノール中に再溶解し、エーテルを加えた。溶液を濃縮して、白色固体に送った。これを約８０ｍＬの水に取り込み、凍結乾燥させて、３．１４ｇの白色固体を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ−６５７．８（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ４）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１２Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．５０−３．６８（ｍ，１０Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．２１（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，４Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２２（ｍ，２Ｈ）．
実施例４２
１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（上記の内容をここに再度記載した）
Figure 2013517283
 アセトン（１０ｍＬ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート（８５ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ，１．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて（３Ｒ）−Ｎ−｛［４−（ブロモメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−エチル−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジンアミン（２３０ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を少量加えた。得られた混合物を２４時間加熱し還流させた。それを室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、ＥｔＯＡｃで溶出するプレＴＬＣにより精製することで、標題化合物（２６ｍｇ，１１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２１分（保持時間）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．６５−６．７−（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．２８（ｍ，１４Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．１４−０．９９（ｍ，１２Ｈ）．
実施例５３８
ビス（１−メチルエチル）２，２’−［（エチルイミノ）ビス（メタンジイルベンゼン−４，１−ジイルメタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 １−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（１．０６ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１１．３７ｍｌ）を２０ｍＬバイアル内で合わせ、次いで２ＭのＴＨＦエチルアミン（２．８８ｍｌ，５．７７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１６５ｍｌ，２．８８ｍｍｏｌ）を２３℃にて加えた。５分攪拌し、次いでシアノホウ化水素ナトリウム（０．６３５ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を封入バイアル内で２３℃にて１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）で希釈し、１ＭＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して油を得た。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の１００％−１０％の２ＭＮＨ３溶液まで勾配で４０ｍＬ／分で３０分以上溶出する、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いるシリカカートリッジ（４０ｇ）上で精製した。２つの生成物を単離した。溶出する第一の化合物は、二量体標題化合物であった。第二の化合物は、上述の実験の遊離塩基の化合物であった。
二量体をさらに分取ｈｐｌｃにより精製した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、濾過し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の５０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で４０ｍＬ／分で２０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８３０ｘ１５０ｍｍ５μ分取カラム）で精製した）。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、標題化合物（８２ｍｇ，３．８％）を、一部が精製された油として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ７４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋０．８０（保持時間）．
実施例５３９
（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジンアミニウム
Figure 2013517283
 ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）（９７．５ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解し、ヨウ化エチル（０．２０ｍＬ，２．４７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、きつく封入した２０ｍＬバイアル内で３日間攪拌した。追加のヨウ化エチル（１ｍＬ）を加えた。混合物を４週間攪拌した。揮発性物を窒素流下で５０℃にて濃縮して、０．１５２ｇの琥珀油を得た。精製を分取ｈｐｌｃにより実施した。（粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、濾過し、０．４５μｍアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）中の３０％ＣＨ３ＣＮから６０％ＣＨ３ＣＮまでの線形勾配で１６ｍＬ／分で１２分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ａｔｌａｎｔｉｓ １９ｘ１５０ｍｍ ５μ分取カラム）で精製した）。所望画分を窒素流下で５０℃にて濃縮して、標題化合物を明るいベージュ固体（１２ｍｇ，９．９５％）として得た。戻値および１００℃のスペクトルは、室温にて回転アイソマーが存在することを支持している。ＮｍｒおよびＣ１３は、提案された単塩構造はまたｌｃｍｓにより示されることを支持している。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ６８５．８（Ｍ）＋０．８０（保持時間）．
実施例５４０
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタン酸）第４級ヒドロクロリド
Figure 2013517283
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル３，５−ビス｛［［（３Ｒ）−１−（３−｛［（３，３−ジメチルブタノイル）オキシ］メチル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］（エチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１３８ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。得られた混合物を、２５％−４５％アセトニトリルから０．１％ＴＦＡを含む水までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて８分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、ＴＦＡ塩の標題化合物を得た。生成物画分をプールし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、分けた。水層を３ＸＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、遊離塩基の標題化合物（８２ｍｇ）を得た。化合物をエーテル（１ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．１６４ｍｌ，０．３２８ｍｍｏｌ）（２．９当量対遊離塩基化合物）中の２ＭＨＣｌを加え、３時間攪拌し、濃縮し、真空ポンプ下で乾燥させた。次いで固体を２ｍｌ水に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物（９７ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋Ｈ），０．８７分（保持時間）．
実施例５４１
２，５−ピラジンジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタン酸）ヒドロクロリド
Figure 2013517283
 アセトニトリル（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の｛２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝メチル３，３−ジメチルブタン酸（０．１００ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）および２，５−ビス（ブロモメチル）ピラジン（０．１２０ｇ，０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．０４２ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。次いで炭酸カリウム（０．０５３ｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（２Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物を、１５％−４５％アセトニトリルから０．１％ＴＦＡを含む水までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて８分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、ＴＦＡ塩の標題化合物を得た。標題化合物を水中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、分けた。水層を３ＸＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、遊離塩基の標題化合物を得た。化合物をエーテル（１．５０ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル（０．１４４ｍＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）（単離された遊離塩基生成物に対して２当量）中の２ＭＨＣｌを加え、室温にて１時間攪拌し、溶媒を濃縮した。次いで固体を２ｍｌ水に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物４６ｍｇ，１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝７４３（Ｍ＋Ｈ），０．６８分（保持時間）．
実施例５４２
ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイルイミノ（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 １，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（６．００ｍｌ）中の１−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド（０．１５０ｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）およびテレフタルジカルボキシアルデヒド（０．０３１ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０２７ｍｌ，０．４６６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１９７ｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、何も生成物が形成されなかったことを示した。次いでＤＩＥＡ（０．２４４ｍｌ，１．３９７ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の形成を示した。追加のテレフタルジカルボキシアルデヒド（１０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．０４９ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、１９時間攪拌した。反応物を１ｍｌ水でクエンチし、溶媒を濃縮し、得られた混合物を、５０％−７０％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で４０ｍＬ／分にて１０分以上溶出するギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ３０Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の標題化合物（１９ｍｇ，６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ），０．６９分（保持時間）．
実施例５１０（ここに再度記載した−生成物の混合物、Ｉｎｃ．Ｄｉｍｅｒ
ビス（１−メチルエチル）２，２’−［２，５−ピラジンジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
Figure 2013517283
 アセトン（４ｍＬ）中の１−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート（０．０５０ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、２，５−ビス（ブロモメチル）ピラジン（０．０５３ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）および［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］エチルアミン（０．０３８ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５５ｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで４時間冷却し、次いで室温にて１８時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。得られた混合物を、５０％−１００％アセトニトリルから０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液までの線形勾配で１８ｍＬ／分にて２０分以上溶出する、ギブソンＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ １９Ｘ１５０ｍｍ ５ｕ分取カラム）により精製することで、遊離塩基の１−メチルエチル２−｛４−［（５−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−２−ピラジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート（２９ｍｇ，２６％）（ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ），０．６９分（保持時間））、ならびに、遊離塩基のビス（１−メチルエチル）２，２’−［２，５−ピラジンジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）（２４ｍｇ，１９％）（ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ），０．７４分（保持時間））を得た。
本発明が本願明細書で上述した実施形態に例示されたものに限定されず、また、その権利が例示した実施形態を保護し、以下の請求項の範囲内の全ての改良も保護することが理解されるだろう。
本願明細書に記載された種々の論文、特許、および他の刊行物の引用は、当該技術分野を含み、参照によりそれらの全ての記載が本願明細書に包含される。

Claims (44)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
    Ａは、
    Figure 2013517283
     であり、
    Ｚは、
    Figure 2013517283
     であり、
    ここで、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    ハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選択され、
    Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルであり、
    Ｒｂは、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１ａ、−（ＣＨ）Ｏ（Ｒ１ｂ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ−Ｒ１Ｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換フェニル、−ＮＯ２、−ＳＨまたは−ＳＲ１ｄであり、
    Ｒｃは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
    Ｒｄは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
    ここで、各々の可変Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＲｅについて、
    Ｒｂについて定義されるハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、またはＲ１ｄは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルである）。
  2. １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−ヨード−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    （Ｒ）−イソプロピル２−［３−（ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル］ニコチネート、
    （Ｒ）−イソプロピル２−｛３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝ニコチネート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １，１−ジメチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］カルバメート、
    １，１−ジメチルエチルエチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］カルバメート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−ヨード−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−メルカプトフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １，１−ジメチルエチル４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［ビス（エチルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    ３−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸、
    ４−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝安息香酸、
    １−メチルエチル２−｛［（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピロリジニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛［（（２Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピロリジニル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １，１−ジメチルエチルエチル｛（３Ｒ）−１−［３−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル｝カルバメート、
    （２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチルベンゾエート、
    ｛２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝メチルベンゾエート、
    （２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタノエート、
    （２−｛（３Ｒ）−３−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタノエート、
    ｛２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル｝メチル３，３−ジメチルブタノエート、
    １−メチルエチル２−｛［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボキシレート
    である化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
  3. 式（ＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ１は、−Ｈ、−ハロゲン、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−フェニル、−置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
    ここで、Ｒ１について定義される場合、
    −ハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり、
    Ｒａは、−フェニルまたは置換フェニルであり、
    Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、
    ここで、アリールは、−フェニルまたは−置換フェニルから選択され、
    ここで、ヘテロアリールは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環、二環または三環複素環芳香族環化合物から選択され、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、
    −Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｃ、アリールまたはヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−（ＣＨ２）ｘ−置換アリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−置換アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−置換ヘテロアリール、Ｓ−アリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｘアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ置換アリール、Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｘ置換ヘテロアリール、ＮＨ−アリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｘアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｘ置換アリール、ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｘヘテロアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｘ置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ１ｄ）−（ＣＨ２）ｘＲ１ｅから選択される基Ａからの１つ以上の置換基によりさらに置換されてもよく、
    ここで、
    上記のＲ２において定義されるＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、またはＲ１ｄは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ１ｅは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニル、または置換チエニルであり、
    上記で定義される置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
    ここで、
    上記の基Ａにおいて定義される各々の置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｇ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲ１ｈ、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルコキシ、−ＮＲ１ｉＲ１ｊ、−ＳＯ２Ｒ１ｋ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙＲ１ｌ、−ＮＲ１ｍＣ（Ｏ）Ｒ１ｎ、アリールもしくはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよく、
    ここで、
    上記の基Ａについて定義される可変数について定義されるｙは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍまたはＲ１ｎは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｚは、
    Figure 2013517283
     であり、
    ここで、
    Ｒｅは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ａｒは、アリールであり、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    ｏは、０または１〜５の整数である）。
  4. 式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲ１ａ、−ＳＲ１ｂまたは−ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、−（ＣＨ２）ｘ−フェニル、フラニル、−（ＣＨ２）ｘフラニル、−チエニル、−（ＣＨ２）ｘチエニル、（ＣＨ２）ｘチアゾールイル、−（ＣＨ２）ｘピラゾールイル、−（ＣＨ２）ｘイソオキサゾリル、−（ＣＨ２）ｘピロリジニル、−（ＣＨ２）ｘピリジニル、−（ＣＨ２）ｘ置換ピリジニル、−（ＣＨ２）ｘピラジニル、−（ＣＨ２）ｘ置換ピラジニル、−フェノキシ、−（ＣＨ２）ｘ−フェノキシ、−（ＣＨ２）ｘ−置換フェノキシ、−（ＣＨ２）ｘ−置換フェノキシ、−（ＣＨ２）ｘ−ジベンゾフラニル、−（ＣＨ２）ｘ−置換ジベンゾフラニル、−（ＣＨ２）ｘ−カルバゾールイル、−（ＣＨ２）ｘ−置換カルバゾールイル、−（ＣＨ２）ｘ−１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニル、−（ＣＨ２）ｘ−置換１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニル、−（ＣＨ２）ｘ−フルオレニル、または−（ＣＨ２）ｘ−置換フルオレニルであり、
    ここで、
    Ｒ１について定義されるＲ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃは、フェニルまたは置換フェニルであり、
    上記で定義される置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ２は、
    基Ａ：
    −Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｆ、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ１ｇ）−（ＣＨ２）ｙＲ１ｈ、アリールまたはヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｙ−アリール、−（ＣＨ２）ｙ−置換アリール、−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｙ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−置換アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｙ−置換ヘテロアリール、Ｓ−アリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｙアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ置換アリール、Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｙヘテロアリール、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ置換ヘテロアリール、ＮＨ−アリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｙアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｙ置換アリール、ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｙヘテロアリール、−ＮＲ（ＣＨ２）ｙ置換ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ１ｇ）−（ＣＨ２）ｚＲ１ｈであり、
    ここで、
    Ｒ２において定義されるＲ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、またはＲ１ｇは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ１ｈは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニルまたは置換チエニルであり、
    上記の置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
    上記の置換基について定義されるｙは、０または１〜５の整数であり、
    ここで、
    上記の基Ａにおいて定義される各々の置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｚ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、−Ｏ（ＣＨ２）ｚＯＲ１ｋ、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルコキシ、−ＮＲ１ｌＲ１ｍ、−ＳＯ２Ｒ１ｎ、−Ｓ（ＣＨ２）ｚＲ１ｏ、−ＮＲ１ｐＣ（Ｏ）Ｒ１ｑ、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよく、
    ここで、
    上記の可変数について定義されるｚは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐまたはＲ１ｑは、Ｈまたは直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｚは、
    Figure 2013517283
     であり、
    ここで、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    ｏは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）。
  5. １−メチルエチル２−｛４−［（５−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（６−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    （２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキシレート、
    （２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル３，３−ジメチルブタノエート、
    （２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチル２−メチルプロパノエート、
    （２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルアセテート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（５−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝−２−ピラジニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    （２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルシクロプロパンカルボキシレート、
    （２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジニル）メチルプロパノエート
    である化合物またはそれらの薬学上許容される塩
  6. 式（ＩＶ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    Ｙは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲ１ａ、−ＳＲ１ｂまたは−ＯＲ１ｃであり、
    Ｒ３は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｆ、−フェニル、−（ＣＨ２）ｘ−フェニル、−（ＣＨ２）ｘ−置換フェニル、−フェニルオキシ、−置換フェニルオキシ、−（ＣＨ２）ｘ−フェニルオキシ、−（ＣＨ２）ｘ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｘ−置換ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ−置換ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｘＮＲＣ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＨ２）ｘＮＲＣ（Ｏ）−置換フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−置換フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−１，４−ベンゾジオキシニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−ナフタレニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｘ−テトラゾリル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（ＣＨ２）ｘフェニル、−ＳＯ２Ｒ１ｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｇ）２、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ１ｈ）−（ＣＨ２）ｘＲ１ｉから選択される１つ以上の置換基であり、
    ここで、
    上記のＲ１において定義されるＲ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃは、フェニルまたは置換フェニルであり、
    Ｒ３において定義されるＲ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇまたはＲ１ｈは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ１ｉは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニル、または置換チエニルであり、
    上記に定義される置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
    ここで、
    上記のＲ３において定義される各々の置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｋ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲ１ｌ、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルコキシ、−ＮＲ１ｍＲ１ｎ、−ＳＯ２Ｒ１ｏ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙＲ１ｐ、−ＮＲ１ｑＣ（Ｏ）Ｒ１ｒ、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよく、
    ここで、上記の可変数について定義されるｙは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑまたはＲ１ｒは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、または置換ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）置換フェニルまたは（ＣＨ２）ｘ−２−オキソ−１−ピロリジニルまたは（ＣＨ２）ｘ−２−オキソ−Ｎ−ピロリジニルであるか、あるいは
    ここで、
    ｘは、０または１〜５の整数であり、
    上記のＲ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐ、Ｒ１ｑまたはＲ１ｒにおいて定義される各々のフェニルまたは置換フェニル置換基はさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｔ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｕ）２−、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよく、
    ここで、
    上記に定義されるＲ１ｓ、Ｒ１ｔ、またはＲ１ｕは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは置換フェニルである）。
  7. １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−チエニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−ニトロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（アセチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    ［（３−｛［４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）オキシ］酢酸、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛２−［（２−クロロエチル）オキシ］エチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−（フェニルオキシ）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−［（３−クロロフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−［（４−シアノフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−｛［２−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−（｛３−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−［（２−エチルフェニル）アミノ］−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−（フェニルアミノ）−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−（フェニルチオ）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］チオ｝−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛３−（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（２−チエニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（３−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−（４−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−（４−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（２−シアノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−（４−｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（２−メチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−フェニル−２−［４−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（２−ビフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−クロロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−シアノフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−メチルフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−メチルフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−シアノフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２，３−ビス（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３−シアノフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−メチルフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−（エチルオキシ）フェニル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−シアノフェニル）オキシ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（３−フラニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチル｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（５−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチル｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（２−フラニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（２−チエニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−［４−（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（２−シアノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（３−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−｛４−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−シアノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−シアノフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］−１−ピペラジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（アセチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［１−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［２−［（シアノメチル）オキシ］−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−［４−（｛１，２，５−トリメチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［２−（１−ピペリジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［２−（４−モルホニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル４−メチル−２−（４−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛１−［３−シアノ−４−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチル）−１−ピペラジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３，５−ビス（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−クロロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３，５−ビス［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−（エチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４，５−ビス（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３，５−ジメチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（メチルオキシ）−４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３，４−ビス［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−ブロモフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（２−ビフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（３−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−フルオロ−３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（４−ビフェニルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（３，４−ジクロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４’−メチル−３−ビフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４’−メチル−４−ビフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４’−クロロ−３−ビフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２，４−ジクロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４’−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ビフェニルイル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４’−［（メチルオキシ）カルボニル］−４−ビフェニルイル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［２’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［２’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３’−（メチルオキシ）−２−ビフェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−エチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（１−ナフタレニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−エチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−エチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（１−ナフタレニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（２−ビフェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−ビフェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝メチル）フェニル］メチル｝１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル−２−｛４−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
    １−メチルエチル−２−（４−｛［２’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル−２−（４−｛［３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル−２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アンモニオ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）ピペラジン−１−イウムジ−マレエート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（４−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（｛４［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（３−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（４−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−メチル−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（２−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロピル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［エチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛エチル［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート第四級ヒドロクロリド１−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［（フェニルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）カルボニル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド
    である化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
  8. １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｓ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
    ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタノエート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［２’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニルイル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アンモニオ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）ピペラジン−１−イウムジ−マレエート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（１−｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−オキソエチル｝エテニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
    である化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
  9. １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートである化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     。
  10. １−メチルエチル２−｛４−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレートである化合物：
    Figure 2013517283
     。
  11. １−［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アンモニオ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）ピペラジン−１−イウムジ−マレエートである化合物：
    Figure 2013517283
     。
  12. 式（Ｖ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲ１ａ、−ＳＲ１ｂまたは−ＯＲ１ｃであり、
    ここで、
    上記のＲ１において定義されるＲ１ａ、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃは、フェニルまたは置換フェニルであり、
    Ａは、
    Figure 2013517283
     であり、
    ここで、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ２は、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
    Ｒ３は、フェニルまたはチエニルであり、
    ここで、Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−ハロ置換アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、３−ピリジニルまたは２−チエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、
    Ｒａは、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒｂは、ＮＨ２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
    Ｒｃは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキル、（ＣＨ２）ｘ−ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ５は、フェニル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、またはピリジニルであり、
    ここで、Ｒ５は、以下の置換基：フェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、Ｒ５について定義されるフェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルはさらに、以下の置換基：ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｘ、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、チエニルまたはピペリジニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、
    Ｒｘは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    上記に定義されるベンジルオキシ、フェノキシ、または置換フェニルは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）。
  13. 式（ＶＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）。
  14. 式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
    Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）。
  15. １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｓ）−１−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（（３Ｓ）−１−｛［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｓ）−１−｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｓ）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［［（３Ｓ）−１−（２−ビフェニルメチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（（３Ｓ）−１−｛［４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（５−エチル−２−チエニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｓ）−１−［（３−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（３−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛３−（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（３−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［［（３Ｓ）−１−（｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（｛４−［（４−メチルフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｓ）−１−［（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［［（３Ｓ）−１−（｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［｛（３Ｓ）−１−［（３−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート
    である化合物またはその薬学上許容される塩。
  16. 式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、１であり、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
    ここで、
    ｘは、０または１〜５の整数であり、
    Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ３は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−ハロ置換アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、３−ピリジニルまたは２−チエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣ（Ｏ）−ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３の少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、ｙは、０または１〜５の整数である）。
  17. １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［［（３Ｒ）−１−（｛２−［（３−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［｛（３Ｒ）−１−［（２−｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛３−［（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［［（３Ｒ）−１−（｛３−［（３，５−ジクロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（（３Ｒ）−１−｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［（４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［［（３Ｒ）−１−（｛４−［（２−アミノ−２−オキソエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛４−［（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［４−（２−チエニル）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［［（３Ｒ）−１−（４−ビフェニルイルメチル）−３−ピロリジニル］（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［｛（３Ｒ）−１−［（４’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［（２’−メチル−３−ビフェニルイル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［｛（３Ｒ）−１−［（４’−フルオロ−２−ビフェニルイル）メチル］−３−ピロリジニル｝（メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（メチル｛（３Ｒ）−１−［（２’−メチル−２−ビフェニルイル）メチル］−３−ピロリジニル｝アミノ）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［３−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［メチル（（３Ｒ）−１−｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−３−ピロリジニル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート
    である化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
  18. 式（ＩＸ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、１であり、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ５は、以下の置換基：フェニル、フェノキシ、３−ピリジニルまたは２−チエニルの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、フェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルは、以下の置換基：ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）、
    別の態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ４はエチルであり、Ｒ５はフェニルまたはフラニルであり、Ｒ４はＣ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、かつＲ５はＣ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールである）に関する。
  19. １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（３−ビフェニルメチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［５−（２−クロロフェニル）−２−フラニル］メチル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（５−フェニル−２−フラニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（４−ビフェニルメチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（２−チエニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
    である化合物またはその薬学上許容される塩。
  20. 式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、１であり、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ４は、エチルであり、
    Ｒ５は、フェニルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ５は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基：ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよい）。
  21. １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［｛［４−｛［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチル｛［４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛３−（メチルオキシ）−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチル｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチル｛［４−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛３−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛２−（メチルオキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［エチル（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｓ）−３−（エチル｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［（｛４−［（４−シアノフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（４−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート
    である化合物またはその薬学上許容される塩。
  22. 式（ＸＩ）の化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、１であり、
    Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはフェニルであり、
    Ｒ４は、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｘ−シクロアルキルであり、
    Ｒ５は、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、
    ここで、Ｒ５は、以下の置換基：直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｘ、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、チエニル、ピペリジニルまたは−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ１ｈ）−（ＣＨ２）ｘＲ１ｉの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、
    Ｒ１ｈは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｒ１ｉは、フェニル、置換フェニルであり、
    上記の置換基について定義されるｘは、０または１〜５の整数であり、
    ここで、
    上記のＲ１ｉにおいて定義される各々のフェニルまたは置換フェニルはさらに、以下：−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｋ）２、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６ハロアルキル、−直鎖もしくは分枝Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルコキシから選択される置換基の１つ以上により置換されてもよいか、あるいは
    Ｒｘは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルであり、
    ベンジルオキシ、フェノキシ、 置換フェニルは、以下の置換基：ハロゲン、−ＣＮ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６−アルコキシの少なくとも１つにより置換されてもよく、
    ここで、
    ｙは、０または１から５の整数であり、
    Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊまたはＲ１ｋは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニルである）。
  23. １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（｛２−［（ジフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（２−｛［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（３−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［｛［３−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−エチル−４−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（２’−クロロ−４−ビフェニルイル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（２−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−３−ビフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−２−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（２−フラニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（２−チエニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（３−フラニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（５−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝メチルアミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−（メチルオキシ）−３−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（５−エチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−フェニル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（３−ピリジニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（３−フラニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（５−メチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（３−ピリジニル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［１−（３−クロロフェニル）−４−ピペリジニル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−３−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（２’−メチル−２−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（｛２−［（３−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［２−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［（｛３−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛３−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（４，５−ジメチル−２−フラニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−４−メチル−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル−２−（（３Ｒ）−３−｛エチル［（４’−フルオロ−２−ビフェニルイル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（４−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［［（３−｛［［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］（エチル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
    である化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
  24. 式（ＸＩＩ）の二量体化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    ｍは、０または１〜５の整数であり、
    Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｚは、
    Figure 2013517283
     であり、
    ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
    ＲＢは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
    ここで、
    ＲＡは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
    Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）。
  25. 式（ＸＩＩＩ）の二量体化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    ｍは、０または１〜５の整数であり、
    Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
    Ｘは、Ｏ、ＮまたはＳであり、
    Ｚは、
    Figure 2013517283
     であり、
    ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
    ここで、
    Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
    Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）。
  26. 式（ＸＩＶ）の二量体化合物：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    ｍは、０または１〜５の整数であり、
    Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
    Ｚは、
    Figure 2013517283
     であり、
    ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
    ここで、
    Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
    Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）。
  27. 式（ＸＶ）の二量体化合物またはその薬学上許容される塩：
    Figure 2013517283
     （式中、
    ｎは、０または１〜５の整数であり、
    ｍは、０または１〜５の整数であり、
    Ａは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、
    Ｚは、
    Figure 2013517283
     であり、
    ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニル、置換フェニル、−ＮＨＲａ、−ＳＲａまたは−ＯＲａであり、
    ＲＢは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
    ＲＣは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、フェニルまたは−ＯＲｂであるか、あるいは
    ここで、
    Ｒａは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、
    Ｒｂは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒｅは、Ｈ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−６アルキルまたはシクロアルキルである）。
  28. ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
    ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｓ）−１−（３−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピリジニル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，３−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
    ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ビス（３，３−ジメチルブタノエート）ヒドロクロリド、
    ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｒ）−３，１−ピロリジンジイル−２，３−ピリジンジイルメタンジイル］ジベンゾエートヒドロクロリド、
    ビス（１−メチルエチル）２，２’−［ベンゼン−１，４−ジイルビス（メタンジイル−４，１−ピペラジンジイル）］ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
    ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（２Ｓ）−１，２−ピロリジンジイルメタンジイルオキシ］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート、
    ビス（１−メチルエチル）２，２’−｛ベンゼン−１，４−ジイルビス［メタンジイル（エチルイミノ）（３Ｓ）−３，１−ピロリジンジイル］｝ジ（３−ピリジンカルボキシレート）
    である化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
  29. １−メチルエチル２−｛４−［（５−エチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（４−エチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛４−［（２−エチルフェニル）メチル］−１−ピペラジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｓ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（５−エチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛［（２−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（５−エチル−２−チエニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（３−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（２−エチルフェニル）メチル］（メチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（５−エチル−２−チエニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｓ）−３−［［（４，５−ジメチル−２−チエニル）メチル］（エチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（４−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（（３Ｓ）−３−｛エチル［（２−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−１−ピロリジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボキシレート、
    ２−｛（３Ｒ）−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−１−ピロリジニル｝−３−ピリジンカルボン酸、
    １−メチルエチル２−｛メチル［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］アミノ｝−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［メチル（フェニルカルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（フェニルチオ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［４−（フェニルチオ）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（｛３−［（フェニルメチル）チオ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−［４−（｛４−［（フェニルメチル）チオ］フェニル｝メチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、
    １−メチルエチル２−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキシレート、
    １−メチルエチル２−［（３Ｒ）−３−（エチル｛［４−（｛エチル［（３Ｒ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝アミノ）−１−ピロリジニル］−３−ピリジンカルボキシレート
    である化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
  30. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学上許容されるアジュバント、賦形剤または担体とを含んでなる、医薬組成物。
  31. 請求項６に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学上許容されるアジュバント、賦形剤または担体とを含んでなる、医薬組成物。
  32. 請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と、少なくとも１種の薬学上許容されるアジュバント、賦形剤または担体とを含んでなる、医薬組成物。
  33. 有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療する方法。
  34. 有効量の請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療する方法。
  35. 有効量の請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療する方法。
  36. 前記呼吸器または気道疾患が、喘息、アレルゲン誘導性喘息反応、嚢胞性線維症、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、咳、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺炎症、鼻炎および上気道炎症性疾患（ＵＲＩＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症または気管支肺異形成症から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法。
  38. 有効量の請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療する方法。
  39. 有効量の請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、咳を治療する方法。
  40. 有効量の請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、咳を治療する方法。
  41. 呼吸器または気道疾患の治療に使用するための請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
  42. 呼吸器または気道疾患の治療に使用するための薬剤の製造における請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
  43. 前記呼吸器または気道疾患が、喘息、アレルゲン誘導性喘息反応、嚢胞性線維症、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、咳、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺炎症、鼻炎および上気道炎症性疾患（ＵＲＩＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症または気管支肺異形成症から選択される、請求項４１または４２に記載の化合物の使用。
  44. 前記呼吸器または気道疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、咳、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺炎症、鼻炎および上気道炎症性疾患（ＵＲＩＤ）、人工呼吸器誘発肺損傷、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症または気管支肺異形成症から選択される、請求項４１または４２に記載の化合物の使用。
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