ES2963451T3 - Sal succinato de citisina y uso de este - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a una nueva sal de citisina y a composiciones farmacéuticas que comprenden esa sal. En particular, la invención se refiere a una sal succinato de citisina que muestra una compatibilidad mejorada con los excipientes, lo que permite la preparación de composiciones farmacéuticas estables. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal succinato de citisina y uso de este
La presente invención se relaciona con una nueva sal de citisina. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una nueva sal de citisina.
La citisina es un alcaloide tipo piridina que se sabe que es un potente agonista del receptor nicotínico de acetilcolina. Farmacológicamente, la citisina presenta un alto grado de similitud con la nicotina. Numerosos estudios han indicado que la citisina es útil en el tratamiento de la adicción a la nicotina.
Desde hace varios años se comercializa con la marca Tabex® un producto farmacéutico para dejar de fumar que contiene citisina. El producto Tabex® se comercializa en forma de comprimido de administración oral que comprende 1.5 mg de citisina base libre. Si bien se ha demostrado que el producto es eficaz y ha tenido éxito comercial, la vida útil aprobada del producto es de dos años.
Como reconocerán las personas experimentadas en la técnica, aunque una vida útil de dos años para un producto farmacéutico es generalmente aceptable, impone presión sobre el fabricante y la cadena de suministro en términos de empaquetar, transportar y entregar rápidamente el producto a los usuarios, y también aumenta el riesgo de desperdicio de existencias si se excede la vida útil. Además, cuando el producto se vaya a enviar a territorios con climas de mayor temperatura/humedad (por ejemplo, zonas climáticas ICH III y IV), es posible que se requiera embalaje adicional para proteger el producto y mantener su vida útil.
En la técnica anterior se proponen varias metodologías de formulación para productos que contienen citisina. Por ejemplo, el documento EP1586320 divulga una formulación de dosificación sólida que comprende base libre de citisina. Si bien en ese documento se afirma que la formulación divulgada proporciona una estabilidad mejorada, no hay ninguna sugerencia de que esto pueda lograrse mediante el uso de sales de citisina. De hecho, en ese documento no se divulgan sales de citisina.
El documento WO2014/076680 divulga una formulación que contiene citisina que nuevamente se afirma que mejora la estabilidad de la citisina. Al igual que con el documento EP1586320, no se sugiere utilizar una sal de citisina para mejorar la estabilidad, ni se menciona ninguna sal. En el documento WO2014/076680 se plantea la cuestión de la incompatibilidad entre el ingrediente activo citisina y lactosa. Específicamente, se afirma que la lactosa puede desestabilizar los comprimidos que contienen citisina debido a la presencia de un grupo carboxilo en la molécula de lactosa, que no es completamente inerte químicamente y puede conducir a una reacción de Maillard.
Por consiguiente, existe una necesidad en la técnica de una forma de citisina que sea inherentemente más compatible con excipientes convencionales tales como lactosa.
Los presentes inventores han identificado sorprendente e inesperadamente una nueva sal de citisina que muestra una compatibilidad mejorada con los excipientes y puede formularse con lactosa como excipiente.
Así, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una sal succinato de citisina. En realizaciones de la presente invención, la sal puede estar presente en forma de un solvato o un hidrato. La sal es preferiblemente hidrogenosuccinato de citisina.
Como se mencionó anteriormente, la compatibilidad mejorada de la sal permite la preparación de composiciones farmacéuticas estables. Así, de acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal succinato de citisina y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa. La lactosa puede ser monohidrato de lactosa o lactosa anhidra.
Las composiciones divulgadas aquí pueden ser adecuadas para la administración por cualquier vía conocida en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas abarcadas dentro de este aspecto de la invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal o tópica. En una realización, la composición se puede formular en forma sólida, tal como un comprimido o una cápsula.
En términos de excipientes que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención, estos incluyen agentes de relleno, desintegrantes, agentes conservantes, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) y/o agentes humectantes. Ejemplos de cargas que pueden usarse incluyen lactosa (ya sea anhidra o monohidrato), celulosa, almidón (por ejemplo, almidón de maíz y/o trigo), fosfatos de calcio, manitol y otros conocidos en la técnica.
Los agentes conservantes previenen la contaminación bacteriana o fúngica de la formulación y pueden incluir diversos agentes antibacterianos y antifúngicos como parabenos, clorobutanol, fenol o ácido sórbico.
La composición farmacéutica se puede recubrir de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, usando colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
En realizaciones de la invención en las que la composición farmacéutica se proporciona en forma de cápsulas, éstas pueden prepararse mediante cualquier método adecuado. Por ejemplo, dichas cápsulas se pueden preparar mezclando las sales con portadores inertes tales como lactosa o sorbitol y empacándolas en cápsulas de gelatina. En realizaciones de la invención, la composición farmacéutica se proporcionará como una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, un comprimido, una cápsula). La cantidad de sal succinato de citisina en la composición puede variar desde aproximadamente 0.5 mg o aproximadamente 1.0 mg hasta 2.0 mg, 3.0 mg, 5.0 mg o aproximadamente 10 mg. En realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tener una vida útil superior a 2 años cuando se almacenan a 25 °C y a una humedad relativa del 60 % ± 5 %.
Figuras
La Figura 1 muestra cromatogramas de HPLC de citisina a (a) 310 nm y (b) 203 nm.
La Figura 2 muestra cromatogramas de HPLC de ácido succínico a (a) 310 nm y (b) 203 nm.
La Figura 3 muestra cromatogramas de HPLC de succinato de citisina a (a) 310 nm y (b) 203 nm.
La Figura 4 muestra los espectros HR MS de succinato de citisina: (a) ESI+ y (b) ESI-La Figura 5 muestra los espectros MS-MS de succinato de citisina: (a) ESI+ y (b) ESI-La Figura 6 muestra los espectros IR del succinato de citisina: (a) FTIR y (b) FTIR (ATR)
La Figura 7 muestra las determinaciones de pureza máxima utilizando un detector DAD para hidrogenosuccinato de citisina (a) ácido succínico y (b) citisina).
Las diversas realizaciones de la presente invención se explicarán ahora con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de sal succinato de citisina.
Se preparó una mezcla acuosa de citisina y ácido succínico. Los cromatogramas de HPLC para estos materiales de partida se proporcionan en las Figuras 1 y 2. Se añadió acetona y se aisló la sal de succinato de citisina de la mezcla con un rendimiento de aproximadamente el 70 %.
Los materiales de partida (citisina y ácido succínico) y la sal obtenida se caracterizaron utilizando varios métodos analíticos, ver Figuras 1 a 7. Los resultados se presentan en la Tabla 1 a continuación. La pureza cromatográfica de la sal se determinó mediante HPLC y se encontró que era superior al 99.9 % (Figura 3). Como puede verse, la sal de la presente invención se puede producir fácilmente con niveles muy altos de pureza usando procesos de salificación convencionales.
La sal obtenida también se sometió a análisis de espectro de masas de alta resolución (Figura 4), espectroscopia de masas en tándem (Figura 5), espectroscopia IR (Figura 6) y análisis UV/VIS (Figura 7).
Tabla 1 Pruebas de caracterización
Ejemplo 2: Estabilidad de la sal succinato de citisina
Se formularon muestras de sal de succinato de citisina obtenidas en el Ejemplo 1 en formulaciones estándar para investigar su estabilidad y la compatibilidad del API con los excipientes utilizados. El análisis preliminar de estas formulaciones indica que las formulaciones que comprenden sal de succinato son significativamente más estables que aquellas que comprenden base libre de citisina.
Ejemplo 3: tamiz de sal
Se prepararon soluciones madre de formadores de sales ácidas en los disolventes portadores y que tenían las molaridades detalladas en la siguiente tabla:
También se prepararon soluciones madre de citisina API (no sintéticas) en CH3CN y 2-Me-THF. Se disolvieron 2.4 g de citisina en 24 ml de CH3CN se calentó a una temperatura de 40 ° C. Se disolvieron 2.4 g de citisina en 60 ml de 2-Me-THF calentado a una temperatura de 60 ° C.
Se cargaron tubos de 10 ml de capacidad calentados a 40 ° C con 2 ml de solución madre de citisina/CH3CN o 5 ml de solución madre de citisina 2-Me-THF. Luego se añadieron las soluciones madre ácidas a los tubos calentados en cantidades equimolares. Las soluciones se mantuvieron a 40 ° C durante una hora y luego se dejaron enfriar a temperatura ambiente (~18 ° C) durante 18 horas. Donde la formación de sólidos no se produjo espontáneamente, se llevaron a cabo manipulaciones, a saber: i) purga gradual bajo nitrógeno para inducir la cristalización, ii) carga de antidisolvente/triturado, y iii) segunda purga bajo nitrógeno y trituración con 3 ml de TBME y 1 ml de acetona.
Luego se llevó a cabo la filtración de los sólidos obtenidos usando una columna de fritado de PTFE y los sólidos obtenidos se secaron a 50 ° C durante 48 horas. Luego se analizaron las propiedades de los productos obtenidos y la siguiente tabla resume el resultado de este tamiz y las propiedades de los productos obtenidos;
Como se puede observar, con los formadores de sales ácidas habituales, ácido acético, ácido ascórbico o ácido benzoico, no se pudieron formar sales adecuadas. Sin embargo, la sal succinato se formó fácilmente y exhibió propiedades ventajosas.
Ejemplo 4: prueba de incompatibilidad con lactosa
Se disolvieron 0.9541 g de citisina en 1 ml de agua y se obtuvo una solución amarilla. Se cargó ácido succínico, 0.5919 g, 1 equivalente, como un sólido en la solución de citisina y se disolvió lentamente con agitación. Se cargó acetona, 10 ml, y se obtuvo una mezcla dividida de solución de citisina/ácido succínico/agua, inferior, y acetona, superior. La trituración de una porción de solución de citisina/ácido succínico/agua con acetona, 10 ml, convirtió la mezcla viscosa en un sólido blanco que sedimentó. La suspensión blanca se cargó en el resto de la mezcla de citisina/ácido succínico/solución de agua/acetona con un enjuague de acetona, 10 ml, y se continuó con la agitación. Esto convirtió la mezcla viscosa de citisina/ácido succínico/agua en una suspensión blanca que se sedimentó cuando se detuvo la agitación. El sólido se aisló por filtración y se secó bajo vacío a 50 ° C duranteca16 horas. Se confirmó que el sólido recuperado era succinato de citisina mediante análisis de 1H RMN.
Recuperación: 1.5463 g, 80.76 % con base en una estequiometría de sal de citisina a ácido succínico de 1:1
La estabilidad de las mezclas binarias de citisina/lactosa y succinato de citisina/lactosa se evaluó en viales a 40 ° C y 75 % de humedad relativa (RH) con las tapas aflojadas a los 9 días.
Las mezclas de muestras y las condiciones de almacenamiento utilizadas se detallan en la Tabla 2 y Tabla 3.
Tabla 2 Mezclas de citisina/lactosa y condiciones de almacenamiento
Tabla 3 Mezclas de succinato de citisina/lactosa y condiciones de almacenamiento
La pureza química de una mezcla de citisina/lactosa fue de 99.83 % de área y una mezcla de succinato de citisina/lactosa fue de 99.68 % de área al inicio del estudio de estabilidad.
Al finalizar el período de prueba de estabilidad, se observaron los siguientes resultados:
Tabla 4 Características de citisina, succinato de citisina, citisina/lactosa y succinato de citisina/lactosa almacenados durante 9 días a 40 ° C y 75 % RH
Como puede verse en los datos de la Tabla 4, cuando está presente en forma de su sal succinato, la citisina se degrada a una rata sustancialmente menor que cuando está presente en forma de base libre. Así, la sal succinato mejora eficazmente la estabilidad de la citisina y facilita su formulación con composiciones que comprenden lactosa.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una sal succinato de citisina, en donde la sal es succinato de hidrógeno de citisina.
2. Un solvato o hidrato de la sal de la reivindicación 1.
3. Una composición farmacéutica que comprende la sal de la reivindicación 1 o reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la composición está en forma de comprimido o cápsula.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es lactosa, almidón de maíz y/o almidón de trigo.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la lactosa se selecciona entre lactosa monohidrato y lactosa anhidra.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3, 5 y 6 , para administración oral, nasal o tópica.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es uno o más de un agente de relleno, desintegrante, agente conservante, lubricante y agente humectante.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-8, que incluye un recubrimiento, por ejemplo, colildona, goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, que comprende además al menos uno de entre un agente edulcorante, saborizante o colorante.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde la composición se proporciona como una forma de dosificación unitaria, comprendiendo dicha forma de dosificación unitaria de 1 a 3 mg de la sal de la reivindicación 1 o reivindicación 2.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde la composición se proporciona en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis unitaria 0.5 mg, 1.0 mg, 3.0 mg, 5.0 mg o 10.0 mg de la sal de una cualquiera de la reivindicación 1 o reivindicación 2.
13. Un método para preparar una formulación como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en donde dicha formulación está en forma de cápsula, comprendiendo el método mezclar hidrógeno succinato de citisina con un portador, por ejemplo, lactosa o sorbitol, para formar una mezcla y empacar la mezcla en una cápsula de gelatina.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12 para uso en el tratamiento de la adicción a la nicotina.
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