CN103588773B - 一种金雀花碱的提取分离方法 - Google Patents

一种金雀花碱的提取分离方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供的一种金雀花碱的提取分离方法，包括以下步骤：提取：将牧马豆种子粉碎，加4-10倍质量的有机溶剂水溶液，回流提取1-4h，提取液浓缩至质量浓度为0.5～1.5g/ml，得到浓缩液；大孔树脂联用分离：采用孔径在130-300A°、比表面积在480-600m2/g的聚苯乙烯型非极性树脂一次分离；采用孔径在50-80A°、比表面积在800-1100m2/g的聚苯乙烯型非极性树脂二次分离；重结晶即得。该方法工艺简单、操作简便、原料来源方法、成本低廉，分离使用的材料再生简单、无毒无污染，适合工业化大生产。

Description

一种金雀花碱的提取分离方法
技术领域
本发明属于中药化学领域，特别涉及一种生物碱的提取分离方法，具体涉及一种金雀花碱的提取分离方法。
背景技术
金雀花碱，其分子式为C11H140N2，分子量为190.24。金雀花碱具有显著的生物活性，临床用金雀花碱0.15%的水溶液静脉注射，抢救因手术和各种创伤引起的反射性呼吸暂停、休克和新生儿窒息。近期研究表明，金雀花碱还具有抗心律失常、抗微生物感染、抗溃疡以及较强的抗癌活性。
现有对金雀花碱提取纯化工艺多是传统工艺。中国专利201010182690.9公开了一种金雀花碱的提取方法，包括CO2超临界提取后通过大孔树脂层析分离、丙酮重结晶、有机溶剂提取、酸化萃取、氧化铝柱或硅胶柱层析、丙酮结晶等工序，工艺复杂，操作繁琐。中国专利201110225551.4公开了披针叶黄华总生物碱和几种高纯度药用物质的分离方法，该发明以披针叶黄华为原料，通过酸水提取、离子树脂吸附、大孔树脂富集得到总生物碱，用高速逆流色谱法和制备液相色谱对总生物碱进行分离纯化，得到高纯度的金雀花碱、黄华碱、鹰爪豆碱和N-甲基金雀花碱，仅能进行实验室小试，难以扩大应用。中国专利201210315804.1公开了一种牧马豆中提取金雀花碱的方法，该发明以牧马豆为提取原料，用有机溶剂脱脂后提取，再用硅胶层析分离，最后重结晶得金雀花碱；然而硅胶层析可能带来二次污染，且纯度并不高。中国专利200910023485.5公开了一种从披针叶黄华种籽中提取金雀花碱和黄华碱的方法，该发明以披针叶黄华种籽为提取原料，将披针叶黄华种籽粉碎、提取、浓缩得浸膏，再用有机溶剂萃取浸膏，酸水溶液反萃取、净化萃取溶剂，同时得到含黄华碱的酸水溶液，此酸水溶液加入碱性试剂碱化，析晶，重结晶，可得到黄华碱产品；萃取过的浸膏碱化后用有机溶液萃取，浓缩，结晶，重结晶，可得到纯度98%以上的金雀花碱产品；该方法工艺复杂，收率不高。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术提取分离金雀花碱纯度低、成本高、污染重、周期长的问题，本发明的目的在于提供一种成本低、纯度高、适于工业应用的金雀花碱的提取分离方法。
技术方案：本发明提供的一种金雀花碱的提取分离方法，包括以下步骤：
（1）提取：将牧马豆种子粉碎，加4-10倍质量的有机溶剂水溶液，回流提取1-4h，提取液浓缩至质量浓度为0.5～1.5g/ml，得到浓缩液；
（2）大孔树脂联用分离：
采用孔径在130-300A°、比表面积在480-600m2/g的聚苯乙烯型非极性树脂一次分离：将浓缩液调pH至8-9，加至大孔树脂柱上静置吸附；依次用5-10倍柱体积的纯化水、5-10倍柱体积的10%-40%的乙醇水溶液洗脱，乙醇洗脱液浓缩至质量浓度为0.5-1.5g/ml，得一次分离浓缩液；
采用孔径在50-80A°、比表面积在800-1100m2/g的聚苯乙烯型非极性树脂二次分离：将一次分离浓缩液调pH至8-9，加至大孔树脂柱上静置吸附；依次用4-6倍量柱体积的纯化水、4-6倍量柱体积的10%乙醇、5-10倍量柱体积的15-25%乙醇洗脱，收集15-25%乙醇洗脱液，浓缩、干燥，得固体；
（3）重结晶：将步骤（2）得到的固体在溶剂中重结晶，即得。
其中，步骤（1）中，牧马豆种子粉碎至10-60目；所述有机溶剂为乙醇或甲醇，有机溶剂水溶液的质量百分比浓度为35%-95%。
其中，步骤（2）中，一次分离所使用的聚苯乙烯型非极性树脂为X-5型大孔树脂或AB-8型大孔树脂。
其中，步骤（2）中，大孔树脂在使用前还需要进行预处理，方法为：用高于树脂层10-20厘米的乙醇浸泡3-4小时后放净乙醇洗涤液，用相同方法反复洗涤至乙醇洗涤液在试管中加3倍量水不显浑浊，再用清水洗涤至无乙醇味。
其中，步骤（2）中，一次分离条件：上样量为0.01-0.2倍柱体积，静置吸附时间为10-50分钟，洗脱速度为1-5mL/min。
其中，步骤（2）中，二次分离所使用的聚苯乙烯型非极性树脂为DM18型大孔树脂或DM2型大孔树脂。
其中，步骤（2）中，二次分离条件：上样量为0.01-0.2倍柱体积，静置吸附时间为20-40分钟，洗脱速度为1-3mL/min。
其中，步骤（3）中，溶剂为甲醇、乙醇、乙醚或丙酮；固体与溶剂的用量比为1g：（1-10）ml。
有益效果：本发明提供的金雀花碱的提取分离方法工艺简单、操作简便、原料来源方法、成本低廉，分离使用的材料再生简单、无毒无污染，适合工业化大生产。
具体而言，本发明相对于现有技术具有以下突出的优势：
1.本发明利用不同孔径大孔树脂对物质的吸附能力不同，结合大孔树脂的比表面积，经过大量试验筛选，最终选择了两种孔径和比表面积不同的大孔树脂联用；应用特定的洗脱溶剂体系和特定的洗脱方法，通过柱分离实现高纯度金雀花碱的富集和提取。
2.本方法操作简单，成本低廉，转化率高，大孔树脂可以反复利用，适合于工业化大生产。
3.本方法无毒无污染，完全做到了当今社会所提倡的绿色化学的概念，最终可得到含量在98%以上的金雀花碱。
附图说明
图1为本发明实施例1产物液相图谱。
图2为本发明实施例2产物液相图谱。
图3为本发明实施例3产物液相图谱。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。实施例1
取牧马豆原料100kg进行粉碎，将上述处理所得的原料过10目筛，用8倍质量的浓度为95%的乙醇回流提取1小时，得提取液。浓缩提取液至质量浓度为1.0g/mL，调pH至8.0，上预处理过的X-5型大孔树脂柱(315×1500mm)，上样量为0.1倍柱体积，静置30min，依次用8倍柱体积的纯水、8倍柱体积的10%的乙醇水溶液洗脱，洗脱速度为1.0mL/min，收集10%乙醇洗脱液，再浓缩至质量浓度为1.0g/mL，调pH至9.0，上预处理好的DM18型大孔树脂柱(315×1500mm)，上样量为0.1倍柱体积，静置30min，依次用5倍柱体积的纯水、5倍柱体积的10%乙醇水溶液、8倍柱体积的20%乙醇水溶液洗脱，洗脱速度为1.0mL/min，收集20%乙醇洗脱液浓缩干燥得固体，用无水乙醇溶解，固体与无水乙醇的用量比为1g：5ml，也可以用其他醇代替乙醇，例如甲醇，浓缩至金雀花碱结晶完全，得金雀花碱1.02kg，含量为99.658%，转移率为60.0%。
该实施例使用的X-5型大孔树脂性能参数如下：
材料：交联聚苯乙烯；
极性：非极性；
平均孔径A：290-300A°；
孔容：1.20-1.24mL/g；
粒径范围：0.315-1.25mm；
含水量：45-60%；
表观密度：0.44-0.487g/mL；
骨架密度1.03-1.078g/mL；
比表面积：500-600m2/g。
该实施例使用的DM18型大孔树脂性能参数如下：
材料：苯乙烯共聚体；
极性：非极性；
平均孔径A：50-60A°；
粒径范围：0.25-0.84mm；
含水量：55-75%；
比表面积：1000-1100m2/g。
产品采用HPLC检测纯度，结果见图1和表1。
表1实施例1的产品纯度
名称 保留时间(min) 峰面积 峰高 含量（%）
金雀花碱 4.078 8574199 602647 99.658
实施例2
取牧马豆原料100kg进行粉碎，将上述处理所得的原料过20目筛，用10倍量浓度为35%的甲醇回流提取3小时，得提取液。浓缩提取液至质量浓度为0.5g/mL，调pH至9.0，上预处理过的AB-8型大孔树脂柱(315×1500mm)，上样量为0.2倍柱体积，静置50min，依次用10倍柱体积的纯水、10倍柱体积的30%的乙醇水溶液洗脱，洗脱速度为3mL/min，收集30%乙醇洗脱液，再浓缩至质量浓度为0.5g/mL，调pH至8.0，上预处理好的DM18型大孔树脂柱(315×1500mm)，上样量为0.2倍柱体积，静置20min，依次用6倍柱体积的纯水、6倍柱体积的10%乙醇水溶液、10倍柱体积的25%乙醇水溶液洗脱，洗脱速度为2mL/min，收集25%乙醇洗脱液浓缩干燥得固体，用乙醚溶解，固体与乙醚的用量比为1g：10ml，浓缩至金雀花碱结晶完全，得金雀花碱1.03kg，含量为99.695%，转移率为60.4%。
该实施例使用的AB-8型大孔树脂性能参数如下：
材料：交联聚苯乙烯；
极性：非极性；
平均孔径A：130-140A°；
孔容：0.73-0.77mL/g；
粒径范围：0.315-1.25mm；
含水量：60-70%；
表观密度：1.05-1.09g/mL；
骨架密度1.13-1.17g/mL；
比表面积：480-520m2/g。
该实施例使用的DM18型大孔树脂性能参数如下：
材料：苯乙烯共聚体；
极性：非极性；
平均孔径A：50-60A°；
粒径范围：0.25-0.84mm；
含水量：55-75%；
比表面积：1000-1100m2/g。
产品采用HPLC检测纯度，结果见图2和表2。
表2实施例2的产品纯度
名称 保留时间(min) 峰面积 峰高 含量（%）
金雀花碱 4.110 8438435 603510 99.695
实施例3
取牧马豆原料100kg进行粉碎，将上述处理所得的原料过60目筛，用4倍量浓度为65%的乙醇回流提取4小时，得提取液。浓缩提取液至质量浓度为1.5g/mL，调pH至8.5，上预处理过的X-5型大孔树脂柱(315×1500mm)，上样量为0.01倍柱体积，静置10min，依次用5倍柱体积的纯水、5倍柱体积的40%的乙醇水溶液洗脱，洗脱速度为5mL/min，收集40%乙醇洗脱液，再浓缩至质量浓度为1.5g/mL，调pH至8.5，上预处理好的DM2型大孔树脂柱(315×1500mm)，上样量为0.01倍柱体积，静置40min，依次用4倍柱体积的纯水、4倍柱体积的10%乙醇水溶液、5倍柱体积的15%乙醇水溶液洗脱，洗脱速度为3mL/min，收集15%乙醇洗脱液浓缩干燥得固体，用丙酮溶解，固体与丙酮的用量比为1g：1ml，浓缩至金雀花碱结晶完全，得金雀花碱0.92kg，含量为98.330%，转移率为53.2%。
该实施例使用的X-5型大孔树脂性能参数如下：
材料：交联聚苯乙烯；
极性：非极性；
平均孔径A：290-300A°；
孔容：1.20-1.24mL/g；
粒径范围：0.315-1.25mm；
含水量：45-60%；
表观密度：0.44-0.487g/mL；
骨架密度1.03-1.078g/mL；
比表面积：500-600m2/g。
该实施例使用的DM2型大孔树脂性能参数如下：
材料：苯乙烯共聚体；
极性：非极性；
平均孔径A：70-80A°；
粒径范围：0.25-0.84mm；
含水量：55-75%；
比表面积：800-900m2/g。
产品HPLC检测纯度，结果见图3和表3。
表3实施例3的产品纯度
名称 保留时间(min) 峰面积 峰高 含量（%）
金雀花碱 4.108 7344331 534129 98.330

Claims (5)

1.一种金雀花碱的提取分离方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）提取：将牧马豆种子粉碎，加4-10倍质量的有机溶剂水溶液，回流提取1-4h，提取液浓缩至质量浓度为0.5～1.5g/ml，得到浓缩液；其中，所述有机溶剂水溶液为甲醇水溶液或乙醇水溶液；
（2）大孔树脂联用分离：
采用孔径在130-300A°、比表面积在480-600m2/g的聚苯乙烯型非极性树脂一次分离：将浓缩液调pH至8-9，加至大孔树脂柱上静置吸附；依次用5-10倍柱体积的纯化水、5-10倍柱体积的10%-40%的乙醇水溶液洗脱，乙醇洗脱液浓缩至质量浓度为0.5-1.5g/ml，得一次分离浓缩液；其中，一次分离所使用的聚苯乙烯型非极性树脂为X-5型大孔树脂或AB-8型大孔树脂；
采用孔径在50-80A°、比表面积在800-1100m2/g的聚苯乙烯型非极性树脂二次分离：将一次分离浓缩液调pH至8-9，加至大孔树脂柱上静置吸附；依次用4-6倍量柱体积的纯化水、4-6倍量柱体积的10%乙醇、5-10倍量柱体积的15-25%乙醇洗脱，收集15-25%乙醇洗脱液，浓缩、干燥，得固体；其中，二次分离所使用的聚苯乙烯型非极性树脂为DM18型大孔树脂或DM2型大孔树脂；
（3）重结晶：将步骤（2）得到的固体在溶剂中重结晶，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙醚或丙酮，即得。
2.根据权利要求1所述的一种金雀花碱的提取分离方法，其特征在于：步骤（1）中，牧马豆种子粉碎至10-60目；所述有机溶剂为乙醇或甲醇，有机溶剂水溶液的质量百分比浓度为35%-95%。
3.根据权利要求1所述的一种金雀花碱的提取分离方法，其特征在于：步骤（2）中，一次分离条件：上样量为0.01-0.2倍柱体积，静置吸附时间为10-50分钟，洗脱速度为1-5mL/min。
4.根据权利要求1所述的一种金雀花碱的提取分离方法，其特征在于：步骤（2）中，二次分离条件：上样量为0.01-0.2倍柱体积，静置吸附时间为20-40分钟，洗脱速度为1-3mL/min。
5.根据权利要求1所述的一种金雀花碱的提取分离方法，其特征在于：步骤（3）中，固体与溶剂的用量比为1g：（1-10）ml。
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